Lietuvos sveikatos mokslų universitetas

(1)

Lietuvos sveikatos mokslų universitetas Medicinos akademija, Medicinos fakultetas

Onkologijos – hematologijos klinika

INGA STONKUTĖ

SKIRTINGŲ INDUKCINIŲ GYDYMO REŽIMŲ EFEKTYVUMO PALYGINIMAS, GYDANT MIELOMINE LIGA SERGANČIUS PACIENTUS

Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistrinis darbas

Darbo vadovė: Gyd. Milda Rudžianskienė

(2)

2

TURINYS

1. SANTRAUKA ... 3

2. ABSTRACT ... 4

3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5

5. SANTRUMPOS ... 6

6. SĄVOKOS ... 7

7. ĮVADAS ... 8

9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10

Epidemiologija... 10

Klinikiniai mielominės ligos sindromai ... 10

Pagrindiniai ML tipai... 11

Diagnostiniai kriterijai ... 11

Indukcinis mielominės ligos gydymas pacientams, kurie yra tinkami autoKKLT ... 12

Indukcinis gydymas proteosomų inhibitoriais ... 12

Indukcinis gydymas bendamustinu ... 13

Autologinė kraujo kamieninių ląstelių transplantacija ... 14

10. TYRIMO METODIKA ... 15

11. REZULTATAI IR REZULTATŲ APTARIMAS ... 16

I. Atsako į indukcinį gydymą vertinimas prieš autoKKLT ... 16

II. Atsako į indukcinį gydymą vertinimas po autoKKLT ... 17

III. Gydymo trukmės ir chemoterapijos ciklų palyginimas ... 20

IV. Atsako į gydymą palyginimas skirtingų tipų mielominės ligos pacientams ... 22

12. IŠVADOS ... 25

(3)

3

1. SANTRAUKA

Inga Stonkutė. Skirtingų indukcinių gydymo režimų efektyvumo palyginimas, gydant pacientus, kuriems buvo naujai diagnozuota mielominė liga.

Darbo tikslas: įvertinti atsaką į gydymą, skiriant skirtingus indukcinius gydymo režimus prieš autologinę kraujodaros kamienių ląstelių transplantaciją (autoKKLT) ir po jos pacientams, sergantiems mielomine liga (ML).

Darbo uždaviniai: 1. Palyginti atsaką į gydymą, skiriant skirtingus indukcinius gydymo režimus prieš autoKKLT. 2. Palyginti atsaką į gydymą po autoKKLT, kai buvo skirti skirtingi indukciniai gydymo režimai. 3. Palyginti indukcinio gydymo trukmę bei chemoterapijos ciklų skaičių, skiriant skirtingus indukcinio gydymo režimus. 4. Palyginti indukcinių gydymo režimų veiksmingumą pacientams, kuriems nustatyta IgA tipo mielominė liga. 5. Palyginti indukcinių gydymo režimų veiksmingumą pacientams, kuriems nustatyta IgG tipo mielominė liga. 6. Palyginti indukcinių gydymo režimų veiksmingumą pacientams, kuriems nustatyta lengvųjų grandinių tipo mielominė liga.

Darbo metodika: Analizuota suaugusiųjų, mielomine liga sergančiųjų pacientų medicininė dokumentacija 2014 – 2016 metais. Analizuoti 19 pacientų, gydytų LSMUL KK Hematologijos skyriuje bortezomibo – ciklofosfamido – deksametazono (CyBorDex) režimu, duomenys, bei 34 pacientų, gydytų Leipcigo Universiteto Klinikų Hematologijos skyriuje bendamustino – prednizolono – bortezomibo (BPV) indukciniu režimu, duomenys.

Rezultatai: Iš 34 pacientų, kuriems buvo taikytas BPV režimas, prieš autoKKLT sCR pasiekė 8,82 proc., CR – 17,65 proc., VGPR – 45,00 proc. pacientų, o iš 19 tirtųjų, kuriems buvo skirtas CyBorDex režimas CR siekė 15,00 proc., VGPR – 41,18 proc. Po autoKKLT BPV grupėje sCR siekė 23,53 proc., CR – 23,53 proc., VGPR – 41,18 proc., o CyBorDex grupėje CR siekė 26,32 proc., VGPR – 31,58 proc. Bendrojo atsako į gydymą skirtumas tarp grupių nebuvo statistiškai reikšmingas prieš autoKKLT (p>0,05) bei vertinant atskirų mielominės ligos tipų (IgA, IgG, lengvųjų grandinių) atvejus grupėse (p>0,05), tačiau buvo statistiškai reikšmingas po autoKKLT (p<0,05) ir parodė BPV režimo pranašumą. BPV grupėje gydymo trukmė buvo 125,09 ± 6,30 (SE) dienos, o CyBorDex grupėje - 271,95 ± 28,95 (SE) dienos. BPV grupėje paciento gydymui buvo skirti 2,5 ± 0,16 (SE) chemoterapijos ciklai, o CyBorDex grupėje - 5,4 ± 0,41(SE) ciklai. Skirtumai buvo statistiškai reikšmingi (p<0,001).

Išvados: BPV ir CyBorDex gydymo režimai buvo lygiaverčiai, vertinant pacientų atsaką į gydymą prieš autoKKLT ir atskirų mielominės ligos tipų atvejus. BPV režimas buvo pranašesnis, vertinant atsaką į gydymą po autoKKLT. BPV režimu teigiamas atsakas į gydymą buvo pasiektas per trumpesnį gydymo laiką, atsakui pasiekti reikėjo mažiau chemoterapijos ciklų.

(4)

4

2. ABSTRACT

Inga Stonkute. A comparative study of the effect of two different induction therapies for patients with newly diagnosed multiple myeloma.

Aim of the study: to evaluate the response to treatment with different induction therapies before the autologous hematopoietic cell transplantation (HCT) and after it for patients with multiple myeloma. Goals of the study: 1. To compare the response to treatment with different induction therapies before the autologous HCT. 2. To compare the response to treatment after the autologous HCT. 3. To compare the duration of the induction therapies and the quantity of the chemotherapy cycles. 4. To compare the effect of the induction therapies on patients with IgA type multiple myeloma. 5. To compare the effect of the induction therapies on patients with IgG type multiple myeloma. 6. To compare the effect of the induction therapies on patients with light chain type multiple myeloma.

Methods: Analysis of the medical data of adult myeloma patients from 2014 – 2016. We analysed data of 19 patients from the Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics Department of Haematology who received bortezomib, cyclophosphamide and dexamethasone (CyBorDex) induction therapy; and data of 34 patients from the Leipzig University Clinics Department of Haematology who received bendamustine, prednisone and bortezomib (BPV) induction therapy.

Results: Out of 34 patients who received BPV induction therapy, before the autologous HCT, sCR was reached by 8,82%, CR – 17,6%, VGPR – 45,00% of the patients, and from the 19 patients, who were treated with CyBorDex, CR was reached by 15,00%, VGPR – 41,18%. After the autologous HCT, in the BPV group sCR was 23,53%, CR – 23,53% and VGPR – 41,18%, while in the CyBorDex group CR reached 26,32%, VGPR – 31,58%. Combined response rates between the groups proved no statistical significance before the autologous HCT (p>0,05) as well as when evaluated between the patients with different types (IgA, IgG, light chain) of myeloma (p>0,05), however a statistically significant result was reached when comparing the response rates after the autologous HCT (p<0,05) and showed the superiority of the BPV therapy. The duration of the therapy was 125,09 ± 6,30 (SE) days in the BPV group with 2,5 ± 0,16 (SE) chemotherapy cycles required to reach a positive response while the duration in the CyBorDex group was 271,95 ± 28,95 (SE) days with 5,4 ± 0,41(SE) cycles required. The results showed statistical significance (p<0,001).

Conclusions: the BPV ir CyBorDex induction therapies proved to be equally effective before the autologous HCT and in the cases of different types of myeloma. The BPV therapy was superior to the CyBorDex therapy after the autologous HCT. The BPV was also superior to the CyBorDex therapy in terms of the shorter duration of the treatment and less chemotherapy cycles required.

(5)

5

3. INTERESŲ KONFLIKTAS

Autoriui interesų konflikto nebuvo.

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

(6)

6

5. SANTRUMPOS

ML – mielominė liga, t.p. dauginė mieloma.

autoKKLT – autologinė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija.

LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikos. BPV – gydymo režimas, bendamustino, prednizolono ir bortezomibo kombinacija.

CyBorDex – gydymo režimas, ciklofosfamido, bortezomibo ir deksametazono kombinacija. sCR – labai stipri pilnoji remisija.

CR – pilnoji remisija.

VGPR – labai gera dalinė remisija. PR – dalinė remisija.

MR – minimali remisija. KMI – kūno masės indeksas.

PET/CT – pozitronų emisijos tomografija su kompiuterine tomografija. MRT – magnetinio rezonanso tomografija.

(7)

7

6. SĄVOKOS

Autologinė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija – kaulų čiulpų transplantacijos rūšis, kai donoras yra pats pacientas.

Imunoglobulinai – sudėtiniai baltyminiai glikoproteinai, kuriuos gyvūnų ar žmogaus organizme gamina ir išskiria plazminės ląstelės.

Indukcinė chemoterapija – pacientui skiriamas intensyvus gydymas chemoterapiniais preparatais, siekiant ligos remisijos prieš kitą gydymo stadiją, šiuo atveju prieš autoKKLT.

Laisvosios lengvosios gradinės – tai imunoglobulinų struktūrinės dalys, randamos laisvos kraujo plazmoje, išskiriamos į lambda (λ) ir kappa lengvąsias (κ) grandines.

(8)

8

7. ĮVADAS

Mielominė liga charakterizuojama kaip neoplazminė proliferacija plazminių ląstelių, kurios gamina monokloninius imunoglobulinus. Mielominė liga, nors dažnai vertinama kaip reta patologija, sudaro šiek tiek daugiau nei 10% piktybinių hematologinių patologijų [4]. Mielominė liga yra nustatoma visų rasių žmonėms, visose pasaulio geografinėse vietovėse, pasaulyje dėl mielominės ligos ar jos komplikacijų suskaičiuojama apie 101 000 mirčių per metus [27]_{. Dėl nespeficinių ligos simptomų,} kuriais pasireiškia mielominė liga, apsunkinama tiek ligos diferencinė diagnostika, tiek greitas ir efektyvus pradinis mielominės ligos gydymas. Net 10 – 20 proc. naujai diagnozuotų mielominės ligos atvejų per pirmuosius du mėnesius nuo diagnozės nustatymo pasibaigia letaliai [28]_{. Todėl itin svarbu} klinikiniame darbe yra toliau tobulinti ankstyvąją mielominės ligos diagnostiką bei ieškoti efektyvių gydymo strategijų ilgalaikėms ir tvirtoms mielominės ligos remisijoms pasiekti.

Nepaisant daugelio įvairių gydymo strategijų, mielominė liga vis dar laikoma neišgydoma, todėl nuolat yra tobulinamos indukcinei chemoterapijai skiriamų medikamentų kombinacijos, dozės ir skyrimo laikas, po kurių vėliau pacientams vieną ar netgi keletą kartų yra atliekama autologinė kraujo kamieninių ląstelių transplantacija. Vieni geriausių gydymo rezultatų yra stebimi, kai indukcinei chemoterapijai naudojamų vaistų kombinacijose yra vartojamas proteosomų inhibitorius, bortezomibas [2]_{. Šiuo metu dažnai indukciniam mielominės ligos gydymo etapui bortezomibas yra skiriamas} kombinacijoje su ciklofosfamidu ir deksametazonu [29]_{, tokia gydymo strategija dažnai taikoma ir} Lietuvoje. Kitas, ne taip plačiai taikomas, tačiau efektyvus ir saugus mielominės ligos indukcinio gydymo režimas yra bortezomibo kombinacija su bendamustinu ir prednizolonu [23]_.

Siekiant geriausių mielominės ligos gydymo rezultatų, svarbu sekti ir patikimai vertinti bei tarpusavyje lyginti įvairias mielominės ligos gydymo strategijas. Šio darbo tikslas yra įvertinti ir palyginti atsaką į mielominės ligos gydymą, pacientams skiriant du anksčiau minėtuosius indukcinius gydymo režimus prieš autologinę kraujo kamieninių lastelių transplantaciją (autoKKLT) ir po jos.

(9)

9

8. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: įvertinti atsaką į gydymą, skiriant skirtingus indukcinius gydymo režimus prieš

autologinę kraujo kamieninių lastelių transplantaciją (autoKKLT) ir po jos pacientams, sergantiems mielomine liga (ML).

Darbo uždaviniai:

1. Palyginti atsaką į gydymą, skiriant skirtingus indukcinius gydymo režimus prieš autoKKLT. 2. Palyginti atsaką į gydymą po autoKKLT, kai buvo skirti skirtingi indukciniai gydymo režimai. 3. Palyginti indukcinio gydymo trukmę bei chemoterapijos ciklų skaičių, skiriant skirtingus indukcinio

gydymo režimus.

4. Palyginti indukcinių gydymo režimų veiksmingumą pacientams, kuriems nustatyta IgA tipo mielominė liga.

5. Palyginti indukcinių gydymo režimų veiksmingumą pacientams, kuriems nustatyta IgG tipo mielominė liga.

6. Palyginti indukcinių gydymo režimų veiksmingumą pacientams, kuriems nustatyta lengvųjų grandinių tipo mielominė liga.

(10)

10

9. LITERATŪROS APŽVALGA

Mielominė liga buvo žinoma jau nuo Antikos laikų. Pirmasis išlikęs gerai aprašytas ir dokumentuotas atvejis yra iš 1844-ųjų metų, kai mielominę ligą aprašė Samuel Solly [1]_{. Nors mielominę} ligą ilgus metus tyrinėjo daugybė garsių mokslininkų bei gydytojų, geriausiai tarp jų žinomi mielominės ligos tyrimų pradininkai, Henry Bence Jones bei profesorius Otto Kahler, tačiau didžiausias šuolis mielominės ligos gydyme pasiektas peržengus 1990-uosius metus, kai mielominės ligos gydymui buvo pradėtas taikyti kombinuotas indukcinis chemoterapinis gydymas su autologinių kamieninių kraujodaros ląstelių reinfuzija. Pradėjus taikyti naują gydymo taktiką ir tiriant vis naujas chemines medžiagas indukciniam gydymui, mielominės ligos pacientų išgyvenamumas padvigubėjo [2]_.

Epidemiologija

Pasaulyje per metus priskaičiuojama apie 154 000 mielominės ligos atvejų ir apie 101 000 mirties dėl mielominės ligos atvejų [3]. Literatūros duomenimis, mielominė liga sudaro apie 1% visų vėžinių susirgimų ir šiek tiek daugiau nei 10% piktybinių hematologinių patologijų Jungtinėse Amerikos Valstijose [4]. Europoje stebimi panašūs paplitimo rodikliai, remiantis Jungtinėje Karalystėje publikuota studija, mielominės ligos dažnis yra 5,44 atvejai 100 000 gyventojų [5]_{. Šią tendenciją patvirtina ir} Lietuvos Vėžio Registro duomenys, paskutiniais turimais duomenimis, 2012 metais Lietuvoje užregistruoti 166 mielominės ligos atvejai [6]_.

Mielominė liga yra vyresnių žmonių liga. Amžiaus mediana ligos diagnozavimo metu yra 66 metai ir tik 2% pacientų mielominė liga diagnozuojama prieš 40-tuosius gyvenimo metus [7]_{. Mielominė} liga šiek tiek dažniau yra diagnozuojama vyrams nei moterims (1,4 : 1 santykiu), rizika susirgti ML taip pat auga, didėjant paciento KMI [7, 8]_.

Klinikiniai mielominės ligos sindromai

Simptomai, kuriuos patiria daugine mieloma sergantys pacientai, dažniausiai yra tiesiogiai sukeliami plazminių ląstelių infiltracijos į kaulus ar kitus organus arba dėl lengvųjų grandinių sukeliamo inkstų pažeidimo. 2003 metais Jungtinėse Amerikos Valstijose atlikta retrospektyvinė 1027 pacientų analizė atskleidė dažniausių klinikinių sindromų pasiskirstymą sergantiesiems ML. Studijos metu nustatyta, kad normocitinė normochrominė anemija yra dažniausiai pasireiškiantis klinikinis dauginės mielomos sindromas ir buvo rasta 73% pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota mielominė liga. Ligos eigoje ar tam tikroje gydymo stadijoje, anemija buvo nustatyta net iki 97% visų pacientų ir kliniškai pasireiškė odos bei gleivinių blyškumu, silpnumu, greitu nuovargiu fizinės veiklos metu. 58% tirtųjų

(11)

11 dauginės mielomos pacientų diagnozės nustatymo metu pasireiškė kaulų skausmas, dažniausiai krūtinės ar nugaros srityje. Inkstų pažeidimas rastas 48% tirtųjų pacientų, jiems diagnozės nustatymo metu buvo stebimi padidėję serumo kreatinino rodikliai [7]_{. Dvi pagrindinės inkstų funkcijos nepakankamumo} priežastys sergant ML dažniausiai yra lengvųjų grandinių sukelta nefropatija ir hiperkalcemija [9]_. Hiperkalcemija pasireiškia maždaug 28% dauginės mielomos pacientų ir net 13% atvejų gali reikalauti skubaus gydymo. 24% tirtųjų pacientų taip pat buvo nustatytas svorio nukritimas, pusei šių pacientų jis buvo didesnis nei 9kg. 5% ar mažiau atvejų pacientams ligos diagnozavimo metu buvo nustatytos parestezijos, hepatomegalija, splenomegalija, limfadenopatija ir febrili kūno temperatūra [7]_{. Diagnozės} nustatymo metu pacientams dažnai nustatomos ir bakterinės infekcijos, kurias lemia tam tikra imuninė parezė, sukelta tinkamai funkcionuojančių imunoglobulinų trūkumo. Daug rečiau dėl padidėjusios bendrojo baltymo koncentracijos kraujo serume ML pacientams gali būti nustatomas hiperviskozitetinis sindromas, pasireiškiantis galvos skausmu, svaigimu, regos sutrikimais. [2].

Pagrindiniai ML tipai

Robert A. Kyle atliktoje retrospektyvinėje mielominės ligos pacientų analizėje buvo patvirtinta,

kad didžiosios dalies mielominės ligos pacientų – net 97% jų - piktybinės plazminės ląstelės gamina ir išskiria monokloninį M baltymą. Serumo imunofiksacijos būdu buvo nustatytas toks M baltymo ir mielominės ligos tipų dažnis: IgG – 52%, IgA – 21 %, Kappa ar Lambda lengvųjų grandinių – 16%, IgD – 2%, IgM – 0,5% [7]_{. Kappa lengvųjų grandinių mielomos tipas yra predominuojantis izotipas, lyginant} su lambda santykiu 2:1, išskyrus retus IgD mielomos atvejus, kuriems dažnesnė Lambda lengvųjų grandinių sekrecija [7, 10]_.

Esant vieno iš imunoglobulinų kiekio padidėjimui, pavyzdžiui pacientui sergant IgG tipo ML, 73% pacientų buvo nustatytas IgA ir IgM imunoglobulinų kiekio sumažėjimas serume [7]_. Retrospektyvinėje analizėje, 2014 metais atliktoje Graikijoje, buvo įrodyta, kad pacientai, kurių su mieloma nesusiję imunoglobulinų kiekiai kraujo serumo išliko normalūs, t.y. nesumažėjo didėjant patologinio M imunoglobulinio kiekiui, po taikyto gydymo turėjo geresnius išgyvenamumo rodiklius, palyginus su pacientais, kurių kiti imunoglobulinų kiekiai kraujyje buvo sumažėję (vidutinis išgyvenamumas 55 mėnesiai vs. 41,5 mėnesio, p < 0,001) [11]_.

Diagnostiniai kriterijai

2014 metais tarptautinė mielominės ligos darbo grupė atnaujino diagnostinius mielomos kriterijus [12]. Jiems priklauso vienas būtinasis kriterijus: ≥10% plazminių ląstelių kaulų čiulpuose ar

(12)

12 biopsijos metu histologiškai patvirtinta ekstramedulinė plazmocitoma. Kartu diagnozei būtinas bent vienas iš šių CRAB kriterijų ar mielomą nurodančių įvykių (myeloma defining-event):

• Hiperkalcemija – serumo kalcio kiekis >2.75 mmol/L (>11mg/dL);

• Inkstų nepakankamumas – kreatinino klirensas <40 mL ar serumo kreatinino padidėjimas >177µmol/L (>2mg/dL);

• Anemija – hemoglobino kiekis kraujyje <100g/L;

• Kaulų pažeidimai – vienas ar keli osteoliziniai židiniai, nustatyti atliekant kaulų rentgenogramas, kompiuterinės tomografijos ar PET/CT tyrimais;

• 60% ar didesnis plazminių ląstelių židinys kaulų čiulpuose [4, 12]_;

• ≥ 100 lengvųjų grandinių santykis, atsižvelgiant į tai, kad su mieloma susijusių lengvųjų grandinių kiekis serume siekia bent 100 mg/L [12, 13]_;

• Daugiau nei 1 židininis pažeidimas ≥ 5mm, stebimas MRT tyrimo metu [12, 15]_.

Indukcinis mielominės ligos gydymas pacientams, kurie yra tinkami autoKKLT

Indukcinis gydymas – tai pradinis kombinuotojo mielominės ligos gydymo etapas, po kurio pacientams tikimasi atlikti autologinę kamieninių kaulų čiulpų ląstelių transplantaciją. Indukcinei mielominės ligos chemoterapijai yra naudojama daug įvairių medikamentų bei jų kombinacijų, pagrindinės medikamentų grupės, taikomos mielominės ligos indukciniam gydymui, yra imunomoduliaciniai medikamentai (pvz.: talidomidas, lenalidomidas), proteosomų inhibitoriai (pvz.: bortezomibas) ir daug kitų. Indukcinės chemoterapijos gydymas paprastai trunka nuo dviejų iki keturių mėnesių, priklausomai nuo pasiekiamo atsako ir paciento tinkamumo autoKKLT.

Indukcinis gydymas proteosomų inhibitoriais

Proteosomų inhibitorius bortezomibas vis dažniau naudojamas kombinacijose su kitais chemoterapiniais preparatais mielominės ligos indukciniam gydymui. Bortezomibo kombinacija su ciklofosfamidu ir deksametazonu (vadinama CyBorDex ar CyBorD schema) buvo gerai toleruojama pacientų ir parodė gerą efektyvumą gydant pirmą kartą diagnozuotą mielominę ligą [16]_.

Randomizuotame EVOLUTION tyrime 140 pacientų buvo skirta bortezomibo (V) ir deksametazono (d) indukcinė chemoterapija su ciklofosfamidu (C) arba padidinta ciklofosfamido doze. Iš pacientų, gavusių indukcinę CyBorDex terapiją, 41% pasiekė labai gerą dalinę remisiją, 22% pasiekė pilną remisiją, o vienų metų išgyvenamumas be ligos progresijos (progression free survival) buvo 93%.

(13)

13 Iš pacientų, gavusių CyBorDex chemoterapiją su padidintomis ciklofosfamido dozėmis, 53% pasiekė labai gerą dalinę remisiją, 47% pasiekė pilną remisiją, o vienų metų išgyvenamumas be ligos progresijos (progression free survival) buvo 100% [17].

Ispanijoje atliktas PETHEMA indukcinės chemoterapijos su bortezomibu ir deksametazonu tyrimas, pacientams buvo skirti 6 chemoterapijos ciklai, bortezomibą ir deksametazoną skiriant skirtingomis dienomis. Tyrimas parodė, kad iš 40 tirtųjų pacientų, kuriems buvo naujai diagnozuota mielominė liga, 42,5% buvo pasiekta dalinė remisija, 10% pacientų pasiekė labai gerą dalinę remisiją ir 12,5% - pilną remisiją [18].

2010 metais publikuotoje studijoje buvo palyginti indukcinės chemoterapijos rezultatai 480 mielomos pacientams, vienai pacientų grupei randomizuotai skiriant bortezomibą su deksametazonu (Vd), o kitai pacientų grupei – vinkristiną, doksorubiciną ir deksametazoną (VAd). Postindukciniai rezultatai parodė, kad iš pacientų, kuriems buvo skirtas Vd vs. VAd gydymas, labai gerą dalinę remisiją pasiekė atitinkamai 37,7% vs. 15,1%, pilną remisiją pasiekė atitinkamai 14,8% vs. 6,4% pacientų [19]_.

Indukcinis gydymas bendamustinu

Bendamustinas – antineoplazinis, alkilinantis preparatas, hematologinių patologijų chemoterapiniams deriniams naudojamas jau seniai. Nauja jo paskirtis – indukcinis mielominės ligos gydymas, atsirado tik paskutinį dešimtmetį, mokslininkams beieškant efektyvesnių agentų indukcinei chemoterapijai, kurie turėtų kiek įmanoma mažesnį toksinį poveikį kaulų čiulpams, ruošiant pacientą postindukcinei autologinei kaulų čiulpų transplantacijai. Bendamustino efektyvumą įrodo ir mokslininkų atliktos studijos [20]_.

Rytų Vokietijos Hematologijos ir Onkologijos tyrimų grupės atliktame randomizuotame multicentriniame tyrime, trečioje tyrimo fazėje buvo tiriamas bendamustino efektyvumas ir toleravimas pacientams su naujai diagnozuota ML, lyginant mielominės ligos gydymą bendamustino ir prednizolono chemoterapija vienoje grupėje, bei melfalano ir prednizolono efektyvumą kitoje grupėje. Grupėje pacientų, gavusių gydymą bendamustinu ir prednizolonu, buvo pasiekti ženkliai geresni pilnų remisijų rezultatai (32% vs. 13%, P < 0,01), lyginant su grupe, kuri gavo gydymą melfalanu ir prednizolonu. Taip pat pažymėtina, kad pacientai, sulaukę gydymo bendamustinu, pilną ar dalinę remisiją pasiekė ir greičiau (6,8 chemoterapijos ciklai vs. 8.6, p < 0,02), lyginant su tais, kurie buvo gydomi melfalanu [21].

2015 metais Mateos et al. paskelbė tyrimo, kuriame buvo tikrinama bendamustino kombinacijos su bortezomibu efektyvumas ir saugumas mielominės ligos indukciniam gydymui, rezultatus. Bendamustino, bortezomibo ir prednizolono kombinacinė chemoterapija buvo skirta 60

(14)

14 naujai diagnozuotų mielominės ligos pacientų indukciniam gydymui. 84% tirtųjų buvo pasiekta dalinė ar geresnė remisija, 24% iš jų – pilna remisija [22]_.

Pönisch et al. pristatė panašius duomenis, tirdami bendamustino ir bortezomibo kombinacijos

su prednizolonu efektyvumą 49 pacientams su naujai diagnozuota ML su normalia ar sumažėjusia inkstų funkcija. Dalinė ar geresnė remisija buvo pasiekta 82% pacientų su 5 pilnomis remisijomis (CR), 9 beveik pilnomis remisijomis (nCR) ir 12 labai gerų dalinių remisijų (VGPR). Tirtųjų PFS (progression

free survival) po 12 mėnesių buvo 92% pacientų, su normalia inkstų funkcija, ir 83% pacientų, su

sumažėjusia inkstų funkcija [23]_.

Autologinė kraujo kamieninių ląstelių transplantacija

Autologinė kraujo kamieninių ląstelių transplantacija yra laikoma mielominės ligos gydymo standartu pacientams iki 70 metų amžiaus. Ji taikoma tiek naujai diagnozuotiems pacientams, tiek pacientams su mielominės ligos recidyvais. Svarbu pažymėti, kad nei indukcinė chemoterapija, nei autoKKLT pilnai mielominės ligos neišgydo, tačiau bendras pacientų, gydytų autologine kraujo kamieninių ląstelių transplantacija, išgyvenamumas yra ženkliai didesnis, lyginant su tais pacientais, kurie buvo gydomi tik chemoterapija [24].

Mayo klinikoje, Jungtinėse Amerikos Valstijose, 2000 – 2007 metais atliktoje studijoje, kurioje buvo tirti 716 pacientų, sergančių ML ir sulaukę autologinės kamieninių kraujo ląstelių transplantacijos. Po procedūros, 100 dienų išgyvenamumo rodiklis mažos rizikos mielominės ligos pacientams siekė 99,5%, didelės rizikos mielominės ligos pacientų – 97,2%. Bendrasis 100 dienų išgyvenamumo rodiklis tirtajai pacientų grupei siekė 98,9% [24]_.

Palumbo et al. atliktame tyrime buvo tirti 273 mielominės ligos pacientai. Pacientams buvo

skirta indukcinė chemoterapija lenalidomidu ir deksametazonu. Vėliau randomizuotu būdu atrinktajai vienai grupei buvo skirta autoKKLT su didelių dozių melfalano konsolidacija, o kitai – konsolidacinė terapija su melfalanu, lenalidomidu ir deksametazonu. Po pakartotinio ištyrimo, pacientų po autoKKLT išgyvenamumas be ligos progresijos buvo ženkliai geresnis (43 mėnesiai vs. 22 mėnesiai), o bendras išgyvenamumas po keturių metų siekė 82% vs. 65% [25]_.

(15)

15

10. TYRIMO METODIKA

Atlikta retrospektyvinė palyginamoji LSMUL KK Hematologijos skyriaus ir Leipcigo Universitetinių Klinikų Hematologijos skyriaus pacientų ambulatorinių kortelių 2014 03 01 – 2016 10 01 laikotarpio duomenų analizė. Tyrimui atrinktos abiejų lyčių suaugusiųjų pacientų, kuriems LSMUL KK ir Leipcigo Universitetinių Klinikų hematologijos skyriuose buvo naujai diagnozuota mielominė liga ir jos gydymui skirta indukcinė chemoterapija su autoKKLT. Atrinktiesiems pacientams LSMUL KK Hematologijos skyriuje mielominės ligos gydymui buvo skirtas CyBorDex indukcinis chemoterapijos režimas. Iš jų analizuota 19 pacientų, kuriems prieš autoKKLT skirtas indukcinis gydymas ciklofosfamidu, bortezomibu ir deksametazonu, kortelių. Atrinktiesiems pacientams iš Leipcigo Universiteto Klinikų mielominės ligos gydymui buvo skirtas BVP indukcinis chemoterapinis režimas. Iš jų išanalizuota 34 pacientų, kuriems prieš autoKKLT skirtas indukcinis gydymas bendamustinu, bortezomibu ir prednizolonu, kortelės. Vertinta ML sergančių pacientų laboratorinių tyrimų duomenys (hemoglobino, kalio jonų, kalcio jonų, kreatinino šlapalo, IgG, IgM, IgA β-2 mikroglobulino, M baltymo, laisvųjų grandinių kiekis kraujo serume), plazminių ląstelių kiekis kaulų čiulpuose, indukcinio gydymo schema, paskyrimo laikas, trukmė, chemoterapijos ciklų skaičius, paskirtos autologinės kaulų čiulpų ląstelių transplantacijos schema ir laikas. Pacientų atsakas į gydymą vertintas ir objektyvizuotas remiantis Tarptautinės Mielomos Darbo Grupės (International Myeloma

Working Group) nustatytais atsako į gydymą kriterijais [26].

Tyrimo duomenų statistinei analizei buvo naudojama SPSS (angl. Statistical Package for Social

Science) programos 22 versija. Dviejų pacientų grupių tyrimo duomenų palyginimui ir jų skirtumų

statistiniam reikšmingumui įvertinti buvo naudojamas Mann-Whitney neparametrinis kriterijus, apskaičiuota p reikšmė. Laikyta, kad skirtumai statistiškai reikšmingi, jei gauta p reikšmė mažesnė už pasirinktą reikšmingumo lygmenį 0,05.

(16)

16

11. REZULTATAI IR REZULTATŲ APTARIMAS

I. Atsako į indukcinį gydymą vertinimas prieš autoKKLT

Naudojant Mann-Whitney statistinį kriterijų buvo apskaičiuota, ar dviejų pacientų grupių, kurioms taikytos BVP ir CyBorDex schemų indukcinės chemoterapijos, atsakas į gydymą yra panašaus lygio.

Apskaičiavus gauta, kad BPV pacientų grupėje pilnoji remisija (CR) siekė 17,65 proc. vs. 15,0 proc. CyBorDex grupės pacientų. Labai gera dalinė remisija (VGPR) bei dalinė remisija (PR) dažniau buvo pasiektos taikant CyBorDex schemą (VGPR – 45,0 proc. vs. 41,18 proc., PR – 35,0 proc. vs. 26,47 proc.), tačiau skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi. CyBorDex grupėje sCR tipo remisijų nustatyta nebuvo dėl duomenų trūkumo. Kloninių mielomos ląstelių nebuvimas kaulų čiulpuose yra būtinas kriterijus sCR remisijai patvirtinti [26], kadangi LSMUL KK šių kloninių mielomos ląstelių nustatymas tėkmės citometru kaulų čiulpų punktate kol kas nėra atliekamas, pacientai galėjo būti priskirti tik CR remisijos grupei. Rezultatai vaizduojami 1 lentelėje ir 1 paveiksle.

Tokius gautus rezultatus galima palyginti su užsienyje atliktomis studijomis. Randomizuotos

EVOLUTION studijos rezultatais, 22% mielomine liga sergančių pacientų, kuriems buvo skirtas

gydymas pagal CyBorDex schemą, pasiekė pilną remisiją (CR), o 41% - labai gerą dalinę remisiją (VGPR)[17]_{. Prancūzijoje Moreau et al. atliktoje randomizuotoje studijoje, kurioje buvo tirti 199} pacientai, sergantys mielomine liga, indukcinio gydymo vien bortezomibu ir deksametazonu rezultatai siekė 13% CR ir tik 36% CR + VGPR bendrai, vertinant gydymo rezultatus prieš autoKKLT[30]_{. Rytų} Vokietijos Hematologijos ir Onkologijos tyrimų grupės atliktame randomizuotame multicentriniame tyrime iš 68 pacientų, gavusių gydymą bendamustinu ir prednizolonu, 32% pacientų pasiekė pilnąją remisiją (CR) po indukcinio gydymo prieš autoKKLT[21]_.

1 lentelė. Atsako į gydymą palyginimas BPV ir CyBorDex režimų indukcinio gydymo pacientų

grupėms prieš autoKKLT

BPV CyBorDex

sCR 8,82 proc. _–

CR 17,65 proc. 15,00 proc.

VGPR 45,00 proc. 41,18 proc.

(17)

17

1 pav. Atsako palyginimas BPV ir CyBorDex schemų indukcinio gydymo pacientų grupėms

prieš autoKKLT

Tyrimo metu taip pat palyginta, ar bendrasis atsakas (pilnasis ir dalinis) į skirtingus indukcinio gydymo režimus skyrėsi. Kaip matoma 2 lentelėje, šiose dviejose pacientų grupėse atsakas į indukcinį chemoterapinį gydymą statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p – 0,363, p > 0,05), todėl galima daryti išvadą, kad gydymo režimai yra lygiaverčiai.

2 lentelė. Atsako palyginimas prieš autoKKLT skirtingais būdais gydytų pacientų grupėse

Pacientų grupė N Mann-Whitney

vidutiniai rangai P reikšmė 1 pacientų grupė - BPV indukcinis gydymas 34 28,91

0,363 2 pacientų grupė - CyBorDex indukcinis gydymas 19 25,10

N – pacientų skaičius.

II. Atsako į indukcinį gydymą vertinimas po autoKKLT

Vertinant atsako į gydymą abiejose pacietų grupėse rezultatus po autoKKLT, buvo stebima, kad BPV pacientų grupėje CR po autoKKLT siekė 23,53 proc. vs. 26,3 proc. CyBorDex grupės pacientų.

(18)

18 VGPR dažniau po autoKKLT buvo pasiekta BPV pacientų grupėje (41,18 proc. vs. 31,58 proc.), o PR dažniau buvo pasieka taikant CyBorDex schemą (42,11 proc. vs. 11,76 proc.). Kloninių mielomos ląstelių nebuvimas kaulų čiulpuose yra būtinas kriterijus sCR remisijai patvirtinti [26]_{, kadangi LSMUL} KK šių kloninių mielomos ląstelių nustatymas tėkmės citometru kaulų čiulpų punktate kol kas nėra atliekamas, pacientai galėjo būti priskirti tik CR remisijos grupei. Šie rezultatai vaizduojami 3 lentelėje ir 2 paveiksle.

3 lentelė. Atsako palyginimas BPV ir CyBorDex schemų indukcinio gydymo pacientų grupėms

po autoKKLT BPV CyBorDex sCR 23,53 proc. – CR 23,53 proc. 26,32 proc. VGPR 41,18 proc. 31,58 proc. PR 11,76 proc. 42,11 proc.

(19)

19 Vertinant bendrojo atsako abiejose pacietų grupėse rezultatus po autoKKLT, pastebima, kad pirmoje pacientų grupėje, kai buvo taikytas BPV indukcinis gydymas, buvo pasiektas geresnis atsakas į gydymą nei tų pacientų, kurie prieš autoKKLT buvo gydomi CyBorDex schemos indukcine chemoterapija (p reikšmė – 0,011, p < 0,05) (4 lentelė). Galima daryti išvadą, kad gydymo režimai, juos vertinant po autoKKLT, nėra lygiaverčiai. BVP gydymo režimas šiuo atveju vertinamas kaip pranašesnis už CyBorDex gydymo režimą.

Literatūros duomenimis, jau minėtos Moreau et al. atliktame tyrime, iš 199 pacientų, kuriems buvo taikytas indukcinis bortezomibu ir prednizolonu bei autoKKLT, pilnosios bei labai geros dalinės remisijos (CR + VGPR) siekė 58% vs. 74%, kuriuos po autoKKLT pasiekė pacientai, indukciniam gydymui gavę bortezomibo ir prednizolono kombinacinį gydymą su talidomidu[30]_{. Pönisch et al.} Leipcigo klinikoje atliktų ankstesniųjų tyrimų duomenys parodė, kad iš 35 naujai diagnozuotų mielominės ligos pacientų, po indukcinio gydymo BPV schema ir autoKKLT du pacientai pasiekė sCR, penki pacientai – CR, vienuolika pacientų pasiekė VGPR ir trylika – PR[31].

4 lentelė. Atsako palyginimas po autoKKLT skirtingais būdais gydytų pacientų grupėse

Tyrimo metu patvirtinta ir autoKKLT teigiamas poveikis, siekiant tvirtesnės ligos remisijos. Vertinant atsaką į gydymą prieš ir po autoKKLT, pastebima abiems režimams būdinga tendencija, kad po autoKKLT kiekvienoje pacientų grupėje padaugėja pacientų su pilnąja remisija (sCR, CR). Taikant BVP indukcinio gydymo režimą, tvirtos pilnosios remisijos po autoKKLT išauga nuo 8,82 proc. (pasiektųjų iki autoKKLT) iki 23,23 proc., tuo tarpu pilnosios remisijos išauga nuo 17,65 proc. iki 23,53 proc. Taikant CyBorDex indukcinio gydymo režimą pilnosios remisijos išauga nuo 15,00 proc. iki 26,32 proc. Detaliai šie rezultatai vaizduojami 5 lentelėje.

(20)

20

5 lentelė. BPV ir CyBorDex režimų pasiekto atsako į gydymą palyginimas prieš ir po autoKKLT

Prieš autoKKLT Po autoKKLT

BPV CyBorDex BPV CyBorDex

sCR 8,82 proc. – 23,53 proc. –

CR 17,65 proc. 15,00 proc. 23,53 proc. 26,32 proc.

VGPR 45,00 proc. 41,18 proc. 41,18 proc. 31,58 proc.

PR 35,00 proc. 26,47 proc. 11,76 proc. 42,11 proc.

III. Gydymo trukmės ir chemoterapijos ciklų palyginimas

Tyrimo metu buvo nustatyta, kad pacientams, kuriems taikytas CyBorDex indukcinis gydymas, buvo skirta vidutiniškai 2,9 daugiau chemoterapijos ciklų negu tiems pacientams, kuriems taikytas BPV indukcinis gydymas (2,5 vs. 5,4 chemoterapijos ciklai). Šie skirtumai tarp grupių statistiškai reikšmingi (p < 0,001) (6 lentelė).

Remiantis literatūros duomenimis, anksčiau minėtame EVOLUTION tyrime, pacientams pagal CyBorDex schemą buvo skirti 4 gydymo ciklai[17]_{. Pönisch et al. 2006-ųjų metų duomenimis,} pacientams, kuriems indukcinis gydymas buvo skiriamas tik su bendamustinu ir prednizolonu, gydymo atsakui pasiekti prireikė maždaug 6,8 ciklų[21].To paties autoriaus 2014-ųjų metų tyrimo duomenimis, kai 35 mielomos pacientams buvo taikyta BPV schema, indukciniam gydymui prireikė vidutiniškai 2 chemoterapijos ciklų[31]_.

6 lentelė. Chemoterapijai skirtų ciklų palyginimas skirtingais būdais gydytų pacientų grupėse

Pacientų grupė N M SD SE Mann-Whitney

vidutiniai rangai P reikšmė 1 pacientų grupė - BPV indukcinis

gydymas 34 2,5 0,92 0,16 18,28

<0,001 2 pacientų grupė -CyBorDex

indukcinis gydymas 19 5,4 1,81 0,41 43,18

N – pacientų skaičius. M – vidutiniškai grupei taikytų chemoterapijos ciklų kiekis. SD – vidutinis nuokrypis. SE – vidutinė paklaida.

Palyginus vidutinę indukcinio gydymo trukmę (laikas, nuo pirmojo indukcinės chemoterapijos ciklo iki autoKKLT) dviejose pacientų grupėse gauta, kad pacientai, kuriems buvo taikyta CyBorDex indukcinio gydymo schema, buvo gydyti vidutiniškai 147 dienomis ilgiau negu tie pacientai, kuriems taikytas BPV indukcinis gydymas. Bendra gydymo trukmė BPV indukcinio gydymo pacientų grupėje

(21)

21 siekė 125 dienas, o pacientų grupėje, kuriai buvo taikyta indukcinė chemoterapija pagal CyBorDex schemą – 272 dienas. Šie skirtumai tarp grupių statistiškai reikšmingi (p < 0,001) (7 lentelė, 3 pav.).

7 lentelė. Indukcinio gydymo trukmės palyginimas skirtingais būdais gydytų pacientų grupėse

Pacientų grupė N M SD SE Mann-Whitney

vidutiniai rangai P reikšmė 1 pacientų grupė - BPV indukcinis

gydymas 34 25,09 36,75 6,30 18,01

<0,001 2 pacientų grupė - CyBorDex

indukcinis gydymas 19 71,95 26,21 28,95 43,08

N – pacientų skaičius. M – vidutiniškai grupei taikytų chemoterapijos ciklų kiekis. SD – vidutinis nuokrypis. SE – vidutinė paklaida.

3 pav. Indukcinio gydymo trukmės palyginimas skirtingais būdais gydytų pacientų grupėse

Kadangi 4 lentelėje vaizduojami tyrimų rezultatai jau parodė, jog atsakas į gydymą po autoKKLT buvo pranašesnis tų pacientų, kuriems buvo taikytas BPV gydymo režimas, galima teigti, kad taikant BPV indukcinį režimą, geresnis atsakas į gydymą yra pasiekiamas greičiau ir tam prireikia mažiau chemoterapijos ciklų.

(22)

22 IV. Atsako į gydymą palyginimas skirtingų tipų mielominės ligos pacientams

Siekiant palyginti indukcinio gydymo režimo veiksmingumą pacientams, kuriems buvo nustatyta IgA tipo mielominė liga, buvo apskaičiuota, ar šių pacientų, gydytų pagal BVP ir CyBorDex schemas, atsakas yra panašaus lygio. Statistinė analizė atlikta naudojant Mann-Whitney rangų sumų kriterijų. BPV indukcinio gydymo grupėje pacientų, kuriems nustatyta IgA tipo mielominė liga, buvo 11, o CyBorDex grupėje – 4 pacientai. 8 lentelėje vaizduojama, kaip pasiskirstė atsakas į gydymą prieš ir po autoKKLT pacientams su IgA tipo ML.

8 lentelė. IgA tipo ML pacientų atsako į indukcinį gydymą palyginimas

sCR 0 proc. – 36,36 proc. –

PR 9,09 proc. 0 proc. 9,09 proc. 25,00 proc.

Yra matoma tendencija, kad pacientams, kuriems taikytas BVP gydymo režimas, pasiekiamas geresnis atsakas į gydymą tiek ir po indukcinio gydymo, ir po autoKKLT, tačiau statistiškai reikšmingų skirtumų tarp šių grupių nustatyti nepavyko (p > 0,05), todėl gydymo režimai šiuo atveju vertinami kaip lygiaverčiai (9 ir 10 lentelės).

9 lentelė. IgA tipo ML pacientų atsako į indukcinį gydymą prieš autoKKLT palyginimas

10 lentelė. IgA tipo ML pacientų atsako į gydymą po autoKKLT palyginimas

(23)

23 Taip pat buvo apskaičiuota, ar IgG tipo ML sergančių pacientų, gydytų BVP ir CyBorDex indukciniai režimais, atsakas po indukcinio gydymo ir po autoKKLT yra panašaus lygio. BPV indukcinio gydymo grupėje pacientų, kuriems nustatyta IgG tipo mielominė liga buvo 17, o CyBorDex grupėje – 12 pacientų.

11 lentelėje vaizduojama, kaip pasiskirstė atsakas į gydymą prieš ir po autoKKLT pacientams su IgG tipo ML.

11 lentelė. IgG tipo ML pacientų atsako į indukcinį gydymą palyginimas

sCR 5,88 proc. – 11,76 proc. –

PR 35,29 proc. 58,33 proc. 17,65 proc. 54,55 proc.

Yra matoma tendencija, kad pacientams, kuriems taikytas BVP gydymo režimas, pasiekiamas geresnis atsakas į gydymą tiek ir tik po indukcinio gydymo, ir po autoKKLT, tačiau statistiškai reikšmingų skirtumų tarp šių grupių nustatyti nepavyko (p > 0,05), todėl gydymo režimai šiuo atveju vertinami kaip lygiaverčiai (12 ir 13 lentelės).

12 lentelė. IgG tipo ML pacientų atsako į indukcinį gydymą palyginimas

13 lentelė. IgG tipo ML pacientų atsako į gydymą po autoKKLT palyginimas

(24)

24 Siekiant palyginti indukcinio gydymo režimo veiksmingumą prieš ir po autoKKLT pacientams, kuriems buvo nustatyta lengvųjų grandinių tipo mielominė liga, buvo apskaičiuota, ar šių pacientų grupių, kurioms buvo taikytos BVP ir CyBorDex chemoterapijos režimai, atsakas yra panašaus lygio. BPV indukcinio gydymo grupėje pacientų, kuriems nustatyta lengvųjų grandinių tipo mielominė liga buvo 6, o CyBorDex grupėje – 4 pacientai.

14 lentelėje vaizduojama, kaip pasiskirstė atsakas į gydymą prieš ir po autoKKLT pacientams, sergantiems lengvųjų grandinių tipo mielomine liga.

14 lentelė. Lengvųjų grandinių tipo ML pacientų atsako į indukcinį gydymą palyginimas

sCR 33,33 proc. – 33,33 proc. –

CR 0 proc. 0 proc. 33,33 proc. 25,00 proc.

PR 33,33 proc. 25,00 proc. 0 proc. 25,00 proc.

Kaip ir ankstesniuose pavyzdžiuose, yra matoma tendencija, kad pacientams, kuriems taikytas BVP gydymo režimas, pasiekiamas geresnis atsakas į gydymą tiek ir tik po indukcinio gydymo, ir po autoKKLT, tačiau statistiškai reikšmingų skirtumų tarp šių grupių nustatyti nepavyko (p>0,05), todėl gydymo režimai šiuo atveju vertinami kaip lygiaverčiai (15 ir 16 lentelės).

15 lentelė. Lengvųjų grandinių tipo ML pacientų atsako į indukcinį gydymą palyginimas

16 lentelė. Lengvųjų grandinių tipo ML pacientų atsako į gydymą po autoKKLT palyginimas

(25)

25

12. IŠVADOS

1. Abiejose pacientų grupėse atsakas į gydymą prieš autoKKLT statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p > 0,05).

2. Atsakas į gydymą po autoKKLT buvo geresnis grupėje, kuriai buvo skirtas BVP indukcinio gydymo režimas (p < 0,05).

3. Pacientai, kuriems buvo taikyta BVP indukcinio gydymo schema, buvo gydyti trumpiau negu tie, kuriems taikytas CyBorDex indukcinis gydymas (p < 0,001). Pacientams, kuriems taikytas BVP indukcinis gydymas, buvo skirta mažiau chemoterapijos ciklų negu tiems, kuriems taikytas CyBorDex indukcinis gydymas (p < 0,001).

4. Palyginus indukcinio gydymo BVP ir CyBorDex režimų veiksmingumą pacientams, kuriems buvo nustatyta IgA tipo mielominė liga, atsakas į gydymą nesiskyrė (p > 0,05).

5. Palyginus indukcinio gydymo BVP ir CyBorDex režimų veiksmingumą pacientams, kuriems buvo nustatyta IgG tipo mielominė liga, atsakas į gydymą nesiskyrė (p > 0,05).

6. Palyginus indukcinio gydymo BVP ir CyBorDex režimų veiksmingumą pacientams, kuriems buvo nustatyta lengvųjų grandinių tipo mielominė liga, atsakas į gydymą nesiskyrė (p > 0,05).

(26)

26

13. LITERATŪROS SĄRAŠAS

[1] Kyle RA, Steensma DP. History of multiple myeloma. Recent Results Cancer Res. 2011;183:3-23. doi: 10.1007/978-3-540-85772-3_1.

[2] Cairoli A, Duchosal MA. Multiples Myelom: Diagnostik und therapeutische Perspektiven. Schweiz Med Forum 2013;13(38):746-751.

[3] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin 2017; 67:7. [4] Smith A, Howell D, Patmore R, et al. Incidence of haematological malignancy by sub-type: a report from the Haematological Malignancy Research Network. Br J Cancer 2011; 105:1684.

[5] Sant M, Allemani C, Tereanu C, et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: results of the HAEMACARE project. Blood 2010; 116:3724.

[6] Nacionalinis vėžio institutas: Lietuvos vėžio registras, 2012 [database on the internet] [cited April 2017]. Available from: http://www.nvi.lt/?page_id=3261&lang=lt.

[7] Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003; 78:21.

[8] Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, et al. Body Fatness and Cancer. Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med 2016; 375:794.

[9] Hutchison CA, Batuman V, Behrens J, et al. The pathogenesis and diagnosis of acute kidney injury in multiple myeloma. Nat Rev Nephrol 2011; 8:43.

[10] Matta GM, Battaglio S, Dibello C, et al. Polyclonal immunoglobulin E levels are correlated with hemoglobin values and overall survival in patients with multiple myeloma. Clin Cancer Res 2007; 13:5348.

[11] Kastritis E, Zagouri F, Symeonidis A, et al. Preserved levels of uninvolved immunoglobulins are independently associated with favorable outcome in patients with symptomatic multiple myeloma. Leukemia 2014; 28:2075.

[12] Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15:e538.

[13] Larsen JT, Kumar SK, Dispenzieri A, et al. Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma. Leukemia 2013; 27:941.

(27)

27 [14] Rajkumar SV, Merlini G, San Miguel JF. Haematological cancer: Redefining myeloma. Nat Rev Clin Oncol 2012; 9:494.

[15] Hillengass J, Fechtner K, Weber MA, et al. Prognostic significance of focal lesions in whole-body magnetic resonance imaging in patients with asymptomatic multiple myeloma. J Clin Oncol 2010; 28:1606.

[16] Jagannath S, Durie BG, Wolf J, et al. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 129:776. [17] Kumar S, Flinn I, Richardson PG, et al. Randomized, multicenter, phase 2 study (EVOLUTION) of combinations of bortezomib, dexamethasone, cyclophosphamide, and lenalidomide in previously untreated multiple myeloma. Blood 2012; 119:4375.

[18] Rosiñol L, Oriol A, Mateos MV, et al. Phase II PETHEMA trial of alternating bortezomib and dexamethasone as induction regimen before autologous stem-cell transplantation in younger patients with multiple myeloma: efficacy and clinical implications of tumor response kinetics. J Clin Oncol 2007; 25:4452.

[19] Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28:4621.

[20] Eur J Haematol. 2015 Nov;95(5):377-88. doi: 10.1111/ejh.12609. Epub 2015 Jul 14. Bendamustine in multiple myeloma. Gentile M1, Vigna E1, Recchia AG1, Morabito L2, Mendicino F1, Giagnuolo G1, Morabito F1.

[21] Pönisch W, Mitrou PS, Merkle K, et al. Treatment of bendamustine and prednisone in patients with newly diagnosed multiple myeloma results in superior complete response rate, prolonged time to treatment failure and improved quality of life compared to treatment with melphalan and prednisone — a randomized phase III study of the East German Study Group of Hematology and Oncology (OSHO). J Cancer Res Clin Oncol 2006;132:205–12.

[22] Mateos MV, Oriol A, Rosiñol L, et al. Bendamustine, bortezomib and prednisone for the treatment of newly diagnosed multiple myeloma patients: results of a prospective phase 2 Spanish/Pethema trial. Haematologica 2015. pii: haematol.2015.124818.

[23] Pönisch W, Holzvogt B, Plötze M, et al. Bendamustine and prednisone in combination with bortezomib (BPV) in the treatment of patients with newly diagnosed/untreated multiple myeloma. J Cancer Res Clin Oncol2014;140:1947–56.

(28)

28 [24] Gertz MA, Ansell SM, Dingli D, et al. Autologous stem cell transplant in 716 patients with multiple myeloma: low treatment-related mortality, feasibility of outpatient transplant, and effect of a multidisciplinary quality initiative. Mayo Clin Proc 2008; 83:1131.

[25] Palumbo A, Cavallo F, Gay F, et al. Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med 2014; 371:895.

[26] Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol 2016; 17:e328.

[27] Global Burden of Disease Cancer Collaboration, Fitzmaurice C, Allen C, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups, 1990 to 2015: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol 2016.

[28] Kariyawasan CC, Hughes DA, Jayatillake MM, Mehta AB. Multiple myeloma: causes and consequences of delay in diagnosis. QJM 2007; 100:635.

[29] UK myeloma forum. British Committee for Standards in Haematology. Diagnosis and management of multiple myeloma. Br J Haematol 2001; 115:522.

[30] Moreau P, Avet-Loiseau H, Facon T, et al. Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib, thalidomide plus dexamethasone as induction treatment before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2011; 118:5752.

[31] Poenisch W, Ploetze M, Holzvogt B, et al. Stem cell mobiliza-tion and autologous stem cell transplantation after pretreat-ment with bendamustine, prednisone and bortezomib (BPV)in newly diagnosed multiple myeloma. J Cancer Res ClinOncol 2015.