Paulina Šimaitytė 6 kursas, 15 grupė

1

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS KARDIOLOGIJOS KLINIKA

Paulina Šimaitytė

6 kursas, 15 grupė

IŠEMINĖS ŠIRDIES LIGOS BE OBSTRUKCINĖS VAINIKINIŲ

ARTERIJŲ LIGOS PASIREIŠKIMAS PACIENTAMS, SERGANTIEMS

GRETUTINĖMIS LĖTINĖMIS UŽDEGIMINĖMIS LIGOMIS

Baigiamasis magistro darbas (Vientisųjų studijų programa- medicina)

Darbo vadovė: dr. Daiva Pentiokinienė

2

TURINYS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7

6. SANTRUMPOS ... 8

7. SĄVOKOS ... 10

8. ĮVADAS ... 11

9. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI ... 12

10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 13

10.1. Išeminė širdies liga ... 13

10.2 Išeminės širdies ligos rizikos veiksniai ... 14

10.3. Išeminės širdies ligos patogenezė ir etiologija ... 15

10.4. Uždegiminiai markeriai kardiovaskulinių ligų rizikos prognozavimui ... 16

10.5. Uždegiminio proceso įtaka aterogenezei ... 18

10.6. Autoimuninio proceso įtaka aterogenezei ... 19

10.7. Sisteminės reumatologinės ligos ir išeminė širdies liga ... 20

10.8 Burnos infekcija ir išeminė širdies liga ... 22

11. TYRIMO METODIKA ... 25

12. REZULTATAI ... 31

12.1. Pirmos tiriamųjų grupės įvertinimas ... 31

12.2. Antros tiriamųjų grupės įvertinimas ... 35

12.3.Tiriamųjų grupių palyginimas tarpusavyje ir su kontroline grupe ... 38

13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 43

14. IŠVADOS... 46

15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 47

3

1. SANTRAUKA

Paulina Šimaitytė

Išeminės širdies ligos be obstrukcinės vainikinių arterijų ligos pasireiškimas pacientams, sergantiems gretutinėmis lėtinėmis uždegiminėmis ligomis

Tikslas: Išsiaiškinti, kaip lėtinės uždegiminės ligos veikia išeminės širdies ligos išsivystymą ir pasireiškimą. Uždaviniai: Įvertinti išeminės širdies ligos pasireiškimą, sergantiesiems reumatoidiniu artritu ir

periodontitu; palyginti vainikinių arterijų stenozės dydį tarp sergančiųjų reumatoidiniu artritu ir periodontitu; nustatyti išeminės širdies ligos pasireiškimo skirtumus tarp sergančiųjų reumatoidiniu artritu arba periodontitu ir kontrolinės imties pacientų.

Metodika: Atliktas retrospektyvinis atvejo-kontrolės tyrimas, į kurį įtraukti 258 asmenys. Buvo surinktos dvi tiriamųjų grupės: 67 reumatoidiniu artritu ir išemine širdies liga sergantys pacientai bei 58 periodontitu ir išemine širdies liga sergantys asmenys, taip pat buvo sudaryta 133 asmenų kontrolinė grupė. Į tyrimą įtraukti asmenys, kurie nuo 2017 metų sausio iki 2019 metų liepos mėnesio buvo gydyti Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Kardiologijos, Reumatologijos arba Dantų ir burnos klinikose. Duomenys tyrimui gauti nagrinėjant pacientų popierines medicinines ligos istorijas ir informaciją iš Kauno klinikų informacinių sistemų. Skirtumai tarp grupių laikyti statistiškai reikšmingais, kai p<0,05.

Rezultatai: Nustatyta, kad reumatoidinio artrito aktyvumo indeksas DAS28 ir dėl periodontito iškritusių ar pašalintų dantų skaičius statistiškai reikšmingai teigiamai koreliuoja su bendru vainikinių arterijų stenozavimu (p=0,032, r=0,362 ir p=0,022, r=0,418). Vertinant reumatoidiniam artritui skiriamų priešuždegiminių vaistų įtaką išeminės širdies ligos vystymuisi, nustatyta, kad pacientų, vartojusių biologinę terapiją, vainikinių arterijų stenozavimas buvo mažesnis nei nevartojusių (p=0,005). Tiriamųjų grupių pacientai statistiškai reikšmingai dažniau nei kontrolinės grupės asmenys skundėsi netipiniais krūtinės anginos simptomais (p=0,028) ir mažiau jų sirgo miokardo infarktu (p<0,05), be to, jiems buvo nustatyta daugiau difuzinių vainikinių arterijų stenozavimų (p=0,026).

Išvados: Sergantiesiems reumatoidiniu artritu ir periodontitu išeminė širdies liga dažniau pasireiškė mikrovaskuline disfunkcija arba difuziniu vainikinių arterijų stenozavimu, koronarų stenozės laipsnis didėjo progresuojant lėtinei uždegiminei ligai. Išeminės širdies ligos pasireiškimas tarp sergančiųjų reumatoidiniu artritu ir periodontitu nesiskyrė.

4

Praktinės rekomendacijos: Pacientams, sergantiems lėtine uždegimine liga, turėtų būti kuo anksčiau taikomas pagrindinės ligos gydymas ir vykdoma kardiovaskulinių ligų prevencija. Gydant sergančiuosius reumatoidiniu artritu prioritetas turėtų būti teikiamas biologinei terapijai.

5

2. SUMMARY

Paulina Simaityte

Ischemic Heart Disease Without Obstructive Coronary Artery Disease In Patients With Concomitant Chronic Inflammatory Diseases

Objective: To find out how chronic inflammatory diseases affect the development and manifestation of ischemic heart disease.

Research tasks: To evaluate the manifestation of ischemic heart disease in rheumatoid arthritis and periodontitis patients; to compare coronary artery stenosis depending on chronic inflammatory disease, and to determine how the manifestation of ischemic heart disease in rheumatoid arthritis and periodontitis patients differs from the control patients.

Methods: A retrospective case-control study involving 258 individuals was performed. Two study groups were collected, the first one consisted of 67 patients with rheumatoid arthritis and ischemic heart disease, and the second one – of 58 patients with periodontitis and ischemic heart disease. 133 patients, who suffered only from ischemic heart disease were assigned to the control group. The study included patients who were treated at the Clinics of Cardiology, Rheumatology or Dental and Oral of Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno Klinikos from January 2017 to July 2019. Data for the study were obtained by analyzing patients' paper medical history and information from Kaunas klinikos information systems. Statistically significant differences between groups were confirmed when p <0.05.

Results: The rheumatoid arthritis activity index DAS28 and the number of due to periodontitis lost or removed teeth were found to be statistically significantly positive correlated with total coronary artery stenosis (p = 0.032, r = 0.362 and p = 0.022, r = 0.418). Coronary artery disease was less advanced in rheumatoid arthritis patients treated with biologic therapy (p = 0.005). Patients of the study groups were statistically significantly more likely than controls to have atypical symptoms of angina pectoris (p = 0.028), were less likely to be treated for myocardial infarction (p = 0.0001), and had more diffuse coronary artery stenoses (p = 0.026).

Conclusions: In patients with rheumatoid arthritis and periodontitis, ischemic heart disease was more common with microvascular dysfunction or diffuse coronary stenosis, and the degree of coronary stenosis increased with the progression of chronic inflammatory disease. The manifestation of ischemic heart disease did not differ between patients with rematoid arthritis and periodontitis.

6

main disease and prevention of cardiovascular disease as early as possible. Biotherapy should be a priority in the treatment of patients with rheumatoid arthritis.

7

3. PADĖKA

Nuoširdžiai dėkoju savo baigiamojo magistro darbo vadovei dr. Daivai Pentiokinienei už patarimus, skirtą laiką, pagalbą renkant pacientus ir vertinant gautus rezultatus.

4. INTERESŲ KONFLIKTAI

Autoriui interesų konflikto nebuvo.

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

8

6. SANTRUMPOS

AH – arterinė hipertenzija AKS – arterinis kraujo spaudimas

ang. – angliškai – pateikiami pavadinimai ar kita informacija anglų kalba AS – ankilozinis spondilitas

bFGF – bazinis fibroblastų augimo faktorius (ang. Basic fibroblast growth factor) BL – Behčeto liga

CD – cukrinis diabetas

djCRB – didelio jautrumo C-reaktyvinis baltymas DTL – didelio tankio lipoproteinai

EKG – elektrokardiograma

eNOS – endotelio azoto oksido sintazė

GWAS viso genomo asociacijos tyrimas (ang. Genome-wide association study) ICAM-1 – tarpląstelinės adhezijos molekulė-1 (ang. Intercellular adhesion molecule-1) IL – interliaukinas

iNOS – indukuojama azoto oksido sintazė

IŠL – išeminė širdies liga

KA – krūtinės angina KL – Krono liga

KMI – kūno masės indeksas KS – kairysis skilvelis

KT – kompiuterinė tomografija LIL – lėtinė inkstų liga

Lp-PLA2 – su lipoproteinu susijusi fosfolipazė A2 (ang. Lipoprotein-associated phospholipase A2)

MCP-1 – monocitų chemotaksinis baltymas 1 (ang. Monocyte chemoattractant protein-1) MI – miokardo infarktas

MMP9 – matrikso metalopeptidazė 9 (ang. Matrix metallopeptidase 9)

mRNR – matricinė ribonukleinė rūgštis

MTL – mažo tankio lipoproteinai

9

NO– azoto oksidas

OK – opinis kolitas

oxMTL – oksiduoti mažo tankio lipoproteinai

PGF-1α – prostaglandinas F-1α

PsA – psoriazinis artritas RA – reumatoidinis artritas

ROS – aktyvios deguonies formos (ang. Reactive oxygen species) SKA – stabili krūtinės angina

SNPs – vieno nukleotido polimorfizmas (angl. Single-nucleotide polymorphism) SPECT – vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija

SPSS – statistinių duomenų apdorojimo kompiuterinė programa (ang. Statistical Package for Social Science)

SRV – sisteminė raudonoji vilkligė SSc – sisteminė sklerozė

SSj – Sjogreno sindromas ŠN – širdies nepakankamumas

TNFα – naviko nekrozės faktorius alfa (angl. Tumor necrosis factor alpha) UŽL – uždegiminė žarnų liga

VA – vainikinė arterija

VAA – vainikinių arterijų angiografija VAJO – vainikinių arterijų jungčių operacija

10

7. SĄVOKOS

DAS28 indeksas (ang Disease actvivity score) – indeksas, naudojamas reumatoidinio artrito aktyvumui įvertinti, jis skaičiuojamas pagal formulę, apimančią sutinusių ir skausmingų sąnarių skaičių (išvis vertinami 28 sąnariai), CRB arba ENG koncentraciją, paciento asmeninį savo būklės vertinimą [1].

Išeminė širdies liga – patologinis procesas, apibūdinantis aterosklerozinių plokštelių formavimąsi vainikinėse širdies kraujagyslėse, siaurinant jų spindį ar sukeliant pilną obstrukciją. Dažniausiai ligos eiga yra lėtinė progresuojanti, pradžioje net kliniškai nepasireiškianti, tačiau įvykus aterosklerozinės plokštelės plyšimui ar erozijai gali sukelti ūmų koronarinį sindromą [2].

Koronarinės tėkmės rezervas (ang. Coronary flow reserve) – santykis tarp kraujo tėkmės vainikinėmis arterijomis ramybėje ir maksimalios įmanomos tėkmės (esant fiziniam ar farmakologiniam stresui). Tai parodo vainikinių arterijų pajėgumą išsiplėsti ir padidinti kraujo tėkmę esant padidėjusiam miokardo metaboliniam poreikiui. Šio rezervo apskaičiavimas leidžia vertinti vainikinių arterijų stenozavimus, galimą miokardo išemiją ar pacientų, sergančių širdies nepakankamumu, prognozę [3–5].

Mikrovaskulinė disfunkcija – neobstrukcinės išeminės širdies ligos tipas, sukeltas sutrikusio širdies aprūpinimo krauju smulkiomis širdies kraujagyslėmis (epikardinėmis prearteriolėmis, intramiokardinėmis arteriolėmis ir subendokardiniais kapiliarais). Ji diagnozuojama atmetus kitas įmanomas patologijas, kai yra krūtinės anginos simptomai, koronarinės tėkmės rezervas <2,5 ir nesant vazospazmo [6].

11

8. ĮVADAS

Remiantis Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis, išeminė širdies liga (IŠL) visame pasaulyje yra pagrindinė mirties priežastis [7]. Tradiciniai IŠL rizikos veiksniai yra arterinė hipertenzija (AH), dislipidemija, cukrinis diabetas (CD), nutukimas, mažas fizinis aktyvumas, rūkymas, tačiau paskutiniais metaisišskiriami nauji kardiovaskulinės rizikos veiksniai, ypač moterims: anemija, metabolinis sindromas, C-reaktyvinio baltymo (CRB), kreatinino, šlapalo, šarminės fosfatazės, apolipoproteino koncentracijų padidėjimas, inkstų funkcijos sutrikimas [8,9]. Tai patvirtinama ir 2018 metų Europos kardiologijos draugijos gairėse, kur kaip naujas papildomas rizikos veiksnys išskiriamas nuolatos kraujyje padidėjęs CRB kiekis [10].

Be to, tyrimais nustatyta, kad tiek autoimuniniai, tiek kiti lėtiniai uždegiminiai procesai reikšmingai veikia visuose aterosklerozės vystymosi etapuose [11–13]. 2018 metų Europos širdies asociacijos gairėse pateiktoje ketvirtoje miokardo infarkto (MI) klasifikacijoje teigiama, kad viena iš širdies išemijos ir MI priežasčių yra deguonies poreikio ir aprūpinimo juo neatitikmas, sukeliamas koronarų mikrovaskulinės disfunkcijos ir difuzinio vainikinių arterijų (VA) stenozavimo su stabiliomis aterosklerotinėmis plokštelėmis [10]. Tiriant pacientus, sergančius lėtinėmis uždegiminėmis ligomis, jiems nustatoma padidėjusi IŠL rizika, tačiau nerandama stambių, VA obturuojančių, plyšusių ar sklerozavusių aterosklerozinių plokštelių, kas leidžia daryti prielaidą, jog sisteminės ligos yra atsakingos už difuzinę, lėtai progresuojančią aterosklerozę ir mikrovaskulinę disfunkciją [14].

Kardiovaskulinių mokslų profesorius iš St George’s universiteto Londone Juan Carlos Kaski teigia, kad mikrovaskulinė krūtinės angina (KA), pacientams sukelianti būdingus simptomus, dažnai lieka nediagnozuota, nes, atliekant angiografiją, nėra randama pokyčių [15,16]. Šios patologijos patogenezę profesorius aiškina dviem mechanizmais: arba sutrikusia kraujagyslių vazodilatacine funkcija didėjant metaboliniam poreikiui, arba vazospazmais, kurie lemia miokardo aprūpinimo deguonimi sumažėjimą net nesant stambių VA obstrukcijos [15,16]. Vazospazmai nėra siejami su lėtinių uždegiminių ligų įtaka, tačiau sutrikusi kraujagyslių vazodilatacija gali būti aiškinama lėtinių uždegiminių ligų sukeltu endotelio stenozavimu ir to nulemtais tolesniais procesais: medijos-intimos storio pokyčiu, kraujagyslių elastingumo praradimu bei VA kalcifikacija [14,17–19].

Literatūroje plačiai nagrinėjamas visų lėtinių uždegiminių ligų poveikis IŠL išsivystymui, tačiau šiame tyrime vertinama reumatoidinio artrito ir periodontito įtaka, siekiant palyginti autoimuninio proceso ir bakterijų sukelto lėtinio uždegimo poveikį kardiovaskulinei sistemai.

12

9. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI

Darbo tikslas.

Išsiaiškinti, kaip lėtinės uždegiminės ligos veikia išeminės širdies ligos išsivystymą ir pasireiškimą.

Darbo uždaviniai:

1. Įvertinti išeminės širdies ligos pasireiškimą sergantiesiems reumatoidiniu artritu ir periodontitu. 2. Palyginti vainikinių arterijų stenozės dydį tarp sergančiųjų reumatoidiniu artritu ir periodontitu. 3. Nustatyti išeminės širdies ligos pasireiškimo skirtumus tarp sergančiųjų išemine širdies liga ir

13

10.

LITERATŪROS APŽVALGA

10.1. Išeminė širdies liga

Išemine širdies liga apibūdinama daug skirtingų procesų, pažeidžiančių širdies, epikardo kraujagyslių bei aortos struktūrą ir sistolinę bei diastolinę kairio skilvelio (KS) funkcijas. Nors plačiausiai ši patologija suprantama kaip širdies raumens kraujotakos ir aprūpinimo deguonimi sutrikimas, nulemtas dalinai ar visiškai obturuotų VA, tačiau neretai, ypač pacientams, sergantiems CD, lėtinėmis uždegiminėmis ar kitomis sisteminėmis ligomis, IŠL pasireiškia be obstrukcinės VA ligos [16,20]. Tai patvirtina ir 2019 metų Europos širdies asociacijos pateiktos lėtinių koronarinių sindromų diagnostikos ir gydymo gairės, kuriose yra išskiriami šeši lėtinės IŠL scenarijai: 1) pacientai su įtariama IŠL ir stabilios KA simptomais bei dusuliu; 2) pacientai su naujai atsiradusiu ŠN ar KS funkcijos sutrikimu; 3) asimptominiai ir simptominiai pacientai su mažiau nei metus stabilizavusiais simptomais po ūmaus kardiovaskulinio įvykio ar revaskulizacijos; 4) asimptominiai ir simptominiai pacientai su daugiau nei metus stabilizavusiais simptomais po ligos diagnozavimo ar revaskulizacijos; 5) pacientai su KA ir įtariamais vazospazmais ar mikrovaskuline liga; 6) asimptominiai pacientai, kuriems IŠL įtarta atliekant profilaktinį patikrinimą [1]. Pacientams, sergantiems lėtinėmis uždegiminėmis ligomis, IŠL dažniausiai vystosi pagal penktą Europos širdies asociacijos pateiktą scenarijų, jiems IŠL ar sumažėjusį koronarinės tėkmės rezervą sukelia mikrovaskulinė disfunkcija arba nepilnai spindį obturuojančios, difuzinės, tačiau stabilios VA atreosklerozinės plokštelės [21]. Mikrovaskulinę disfunkciją lemia sumažėjęs širdies aprūpinimas krauju per arterioles ir kapiliarus (visas kraujagysles, nematomas vainikinių arterijų angiografijoje (VAA)), o dėl skirtingo anatominio kraujagyslių išsidėstymo ir reaktyvumo moterims ji pasireiškia dažniau nei vyrams [6,22]. Kadangi smulkių kraujagyslių pakitimai sukelia būdingus KA simptomus, dusulį bei naujai atsiradusius ŠN ar KS disfunkciją, bet apie 40% atvejų, atliekant VAA, nebūna nustatomos koronarų obstrukcijos, patologija vadinama mikrovaskuline angina [23,24]. Camici ir Crea [25] suklasifikavo mikrovaskulinės disfunkcijos pasireiškimą į keturis tipus: 1) disfunkcija be VA obstrukcijos ir miokardo ligos; 2) disfunkcija be VA obstrukcijos, bet su miokardo liga; 3) disfunkcija kartu su VA obstrukcija; 4) jatrogeninė mikrovaskulinė disfunkcija. Tai, kad mikrovaskulinė disfunkcija pasireiškia ir kartu su obstrukcine VA liga, paaiškina, kodėl beveik 20% pacientų po sėkmingai atliktos revaskulizacijos vis dar jaučia KA simptomus [26,27]. Mikrovaskulinės anginos patvirtinimui atliekami neinvaziniai vaizdiniai tyrimai (vieno fotono emisijos kompiuterinė tomografija (SPECT), širdies ultragarsinis tyrimas, širdies magnetinis rezonansas), kurie leidžia nustatyti perfuzijos defektus ir miokardo kontrakcijos sutrikimus [26].

14

Dažniausiai šio tipo IŠL eiga yra lėtinė, o jos progresavimas priklauso nuo rizikos veiksnių kontrolės, gyvenimo būdo korekcijos, konservatyvaus gydymo taktikos ir atliktos revaskulizacijos efekto [2].

10.2 Išeminės širdies ligos rizikos veiksniai

IŠL išsivystymas yra siejamas su daug modifikuojamų ir nemodifikuojamų rizikos veiksnių: amžiumi (ypač daugiau nei 48 metai ar moterims – postmenopauzinis periodas), vyriška lytimi, šeimine anamneze (laikoma teigiama, jei pirmos-trečios kartos giminaičiai – moterys iki 65 metų, vyrai iki 55 metų – sirgo IŠL), kurie priskiriami prie nemodifikuojamų veiksnių, bei dislipidemija (bendras cholesterolis, mažo tankio lipoproteinai (MTL), didelio tankio lipoproteinai (DTL). ApoB/ApoA1), arterine hipertenzija (AH), CD, lėtine inkstų liga (LIL), uždegiminėmis ligomis, metaboliniu sindromu, nutukimu, sėsliu gyvenimo būdu, rūkymu, hipodinamija, hiperhomocisteinurija, hiperurikemija, menopauze, geriamaisiais kontraceptikais, socialiniais, ekonominiais ir psichologiniais faktoriais, kurie priskiriami prie modifikuojamų rizikos veiksnių [17,28,29]. Dažniausiai išskiriami rizikos faktoriai yra amžius, lytis, CD, AH, rūkymas, nutukimas, hipercholesterolemija, o genetinė predispozicija laikoma vienu pagrindinių, nuo kitų nepriklausomu rizikos veiksniu ir IŠL pasireiškimas su paveldėjimu yra siejamas 40-60% visų atvejų [28,30]. Nepaisant to, paskutiniais metais patvirtinti nauji kardiovaskulinės rizikos veiksniai, siejami su lėtinėmis uždegiminėmis ligomis, tai pristatyta ir 2018 metų Europos kardiologijos draugijos gairėse, kur kaip naujas papildomas rizikos veiksnys išskiriamas nuolatos kraujyje padidėjusi CRB koncentracija [8– 10]. Siekiant išsiaiškinti modifikuojamų rizikos veiksnių poveikį IŠL pasireiškimui, Michael S. Garshick ir kolegų [31] atliktame retrospektyviniame tyrime buvo lyginti IŠL sergantys jauno-vidutinio amžiaus (50 ± 6 metai) ir vyresni (65 ± 7,5 metai) pacientai. Tyrime nustatyta, kad tarp jaunesnių pacientų buvo daugiau vyrų (p<0,05), daugiau iš jų buvo aktyviai rūkantys (p<0,05), turėjo antsvorį (p<0,05), patyrė asmeninį ir finansinį stresą (p<0,05), bet to, valgė mažiau vaisių, daržovių ir žuvies (p<0,05), tačiau statistiškai reikšmingai mažiau jų sirgo AH (p<0,05) ir turėjo šeiminę MI anamnezę (p<0,05). Kitų tradicinių rizikos veiksnių, tokių kaip hipercholesterolemija (p=0,15) ir CD (p=0,27), pasireiškimas tarp amžiaus grupių nesiskyrė [31]. Tyrimo rezultatai rodo, kad su gyvenimo būdu, fiziniu aktyvumu ir patiriamu stresu susiję rizikos veiksniai daugiausiai įtakos turi IŠL atsiradimui jaunesniame amžiuje, nepriklausomai nuo genetinės predispozicijos ir tradicinių rizikos veiksnių, tokių kaip CD, hiperlipidemija, AH. Tai rodo, kad koreguojant rizikos veiksnius, susijusius su kasdieniais įpročiais, galima išvengti IŠL ankstyvo atsiradimo ir pavėlinti

15

jos pasireiškimą. Tai patvirtina ir CARDIA studija [31,32], kuri tyrė IŠL išsivystymą jauniems žmonėms ir nustatė, kad gyvenimo būdo pakeitimas sulaukus 20 metų koreliuoja su mažesne IŠL pasireiškimo rizika po 30 metų.

10.3. Išeminės širdies ligos patogenezė ir etiologija

Tiek IŠL, sukeltos aterosklerozinėmis plokštelėmis dalinai ar pilnai obturuotų VA, tiek IŠL, sukeltos mikrovaskulinės disfunkcijos, pagrindinė priežastis, provokuojanti ir tolesnių procesų vystymąsi, yra endotelio disfunkcija [17,23,33]. Endotelio pažeidimų, lemiančių jo disfunkciją, atsiradimą paskatina prieš tai minėti rizikos veiksniai (hiperlipidemija, AH, rūkymas, hemodinamikos sutrikimas, CD, CRB padidėjimas ir kita) [34]. Šis sutrikimas pasireiškia azoto oksido (NO) ir prostaciklino trūkumu bei endotelino-1, angiotenzino II, plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus-1 koncentracijos padidėjimu, tai lemia vazodilatacijos sumažėjimą ir vazokonstrikcijos išryškėjimą [34]. Be to, įvykus kraujagyslės endotelio pažeidimui prie sienelės prikimba monocitai bei T limfocitai, šį procesą skatina pritraukiančios molekulės, pavyzdžiui, selektinai (E-selektinas, P-selektinas), ląstelių adhezinės molekulės (ang. intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), ang. vascular cell adhesion molecule-1 (Vcam-1)) ir integrinai [34]. Prilipę monocitai migruoja į poedotelinį sluoksnį, ten, stimuliuojami makrofagų kolonijų formavimo faktoriaus, virsta makrofagais ir išskiria augimo faktorius, citokinus bei aktyvias deguonies formas (ROS) [35]. Dėl endotelio pažeidimo vietose padidėjusio laidumo plazmos komponentams didelis kiekis MTL molekulių gali prasiskverbti į pažeistą vidinį arterijos sluoksnį ir ten oksiduotis, oksiduotas MTL (oxMTL) molekules atpažįsta makrofagų paviršiaus receptoriai ir suima jas, tada vyksta lipoproteinų cholesterolio hidrolizė bei reesterifikacija, kaupiasi lipidų lašeliai, susidaro vadinamosios putotosios ląstelės (ang. foam cells), kurių sankaupos intimoje sudaro lipidinius ruoželius [35,36] (1 paveikslas). Oksiduojantis MTL molekulėms yra disreguliuojama su lipoproteinais susijusi fosfolipazė-22, tai skatina prouždegiminių mediatorių išsiskyrimą, iš kurių IL-1, IL-6 ir naviko nekrozės faktorius (TNFα), kepenyse ir pačioje kraujagyslėje skatina CRB produkciją [34,37]. Makrofagų išskiriamų medžiagų koncentracijos padidėjimas ir lipidinio ruoželio susiformavimas skatina lygiųjų raumenų ląstelių migraciją į kraujagyslės intimą, jų proliferaciją, kolageno, elastinių skaidulų, proteoglikanų produkciją bei tolesnį makrofagų kaupimąsi [17,34]. Aplink lipidinius ruoželius susidaręs jungiamasis audinys juos apsupa ir sudaro aterosklerozinės plokštelės fibrozinį stogelį [35]. Didėjant aterosklerozinei plokštelei ir plečiantis poendoteliniam tarpui didėja deguonies poreikis, tačiau sumažėja aprūpinimas juo ir tai sukelia kraujagyslės sienelės audinių

16

hipoksiją. Dėl šios priežasties bei makrofagų išskiriamų proteolizinių fermentų įvyksta makrofagų bei putotųjų ląstelių apoptozė bei kitų plokštelės struktūrų nekrozė [17,38]. Susidaręs detritas, neląsteliniai riebalų lašeliai ir cholesterolio kristalai sudaro lipidinę aterosklerozinės plokštelės šerdį (ateromą) [35]. Susidarius aterosklerozinei plokštelei, dėl vykstančio uždegiminio proceso, kai padaugėja TNFα, ROS ir lipopolisacaharidų, lygiųjų raumenų ląstelės išskiria į osteoblastus panašius markerius, kaip alkalino fosfatazę, kas sukelia kraujagyslių sienelės kalcifikaciją [39–41]. Formuojantis aterosklerozinei plokštelei ir vykstant kraujagyslės kalcifikacijai sumažėja vainikinės arterijos spindis, elastingumas, sutrinka širdies raumens kraujotaka, tai sukelia neatitikimą tarp deguonies poreikio ir aprūpinimo juo, kas lemia būdingų IŠL simptomų atsiradimą [17,42].

10.4. Uždegiminiai markeriai kardiovaskulinių ligų rizikos prognozavimui

Nustatyta, kad iš uždegiminių mediatorių su išemine širdies liga gali būti siejami šie: CRB, IL-6, IL-7, IL-8, IL-18 ir eritrocitų nusėdimo greitis, o padidėjęs lipoproteinų fosfolipazės A2 kiekis laikomas nepriklausomu kardiovaskulinių įvykių prognostiniu veiksniu [37,43,44]. Daugiausiai iš uždegiminių mediatorių yra žinoma apie CRB. Šio baltymo koncentracijos padidėjimas su kardiovaskulinių ligų rizika yra siejamas keliais aspektais: 1) pacientams su diagnozuota IŠL CRB koncentracijos pokyčiai leidžia

17

prognozuoti ateities kardiovaskulinių įvykių riziką; 2) aukšta CRB koncentracija yra siejama su blogesne prognoze pacientams, sergantiems ūmiais koronariniais sindromais; 3) CRB taip pat vertinamas kaip staigios širdinės mirties prognostinis rodiklis [37,45,46]. Remiantis Amerikos širdies asociacijos ir Ligų kontrolės centro rekomendacijomis, kardiovaskulinių ligų rizika vertinama pagal didelio jautrumo c-reaktyvinio baltymo (djCRB) koncentraciją, jei koncentracija yra iki 1 mg/l – rizika maža, 1-3 mg/l – rizika vidutinė, daugiau nei 3 mg/l – rizika didelė, tačiau jei djCRB koncentracija yra >10 mg/l, ji negali būti naudojama vertinti kardiovaskulinių ligų rizikai [34,47]. Norint vertinti kardiovaskulinių ligų riziką pagal djCRB, pacientas bent dvi savaites prieš tyrimą negali būti turėjęs jokių aktyvių uždegiminių procesų (traumos, infekcijos), taip pat negali būti sergantis onkologinėmis ar autoimuninėmis ligomis [34]. Didžiausias CRB kiekis yra sintezuojamas kepenyse, tačiau per paskutinius du dešimtmečius paaiškėjo, kad taip pat ir kitose organizmo vietose gali būti gaminamas šis uždegiminis markeris: neuronuose – sergant Alzheimerio liga, inkstų kanalėlių ląstelėse – vykstant ūmiam uždegimui (pavyzdžiui, transplantato atmetimui), taip pat ir vainikinių arterijų lygiųjų raumenų ląstelėse – esant lėtiniam uždegimui ir skatinant kitiems uždegiminiams mediatoriams [47–49]. Tačiau, siekiant vertinti kardiovaskulinių ligų riziką, reikia atkreipti dėmesį, kad uždegiminiai faktoriai padidėti gali ne tik dėl tiesioginės vainikinių arterijų pažaidos, jų kalcifikacijos ar to rizikos, bet ir dėl kitų rizikos veiksnių, kurie lemia šias pažaidas. Pavyzdžiui, Hamirani ir kolegų publikuotoje sisteminėje apžvalgoje [50] buvo vertinamas ryšys tarp vainikinių arterijų kalcifikacijos ir CRB koncentracijos. Į metaanalizę buvo įtraukta 12 tyrimų ir nustatyta, kad visose analizuotose studijose ryšys tarp uždegiminių faktorių (CRB, fibrinogeno, MMP-9, MCP-1, rezistino, Lp-PLA2, IL-6, TNF-α ir bFGF) ir vainikinių arterijų kalcifikacijos yra silpnas ir beveik visais atvejais paaiškinamas sąryšiu su kitais rizikos veiksniais. Pavyzdžiui, viename iš šių straipsnių buvo aprašytas Hunt ir kolegų atliktas tyrimas, kuriame lyginta 188 karininkų, kurių vainikinių arterijų kalcifikacija buvo padidėjusi (CAC score > 0), su karininkais, kurių vainikinės arterijos buvo nepažeistos. Tyrime nustatyta, kad djCRB padidėjimas susijęs su aukštesniu kūno masės indeksu (KMI), padidėjusiomis MTL, homocisteino ir fibrinogeno koncentracijomis, bet nepriklauso nuo vainikinių arterijų kalcifikacijos (vainikinių arterijų kalcifikacija susieta tik su aukštesnėmis MTL ir cholesterolio koncentracijomis) [50,51]. Be to, vertinant studijas pastebėta, kad didesnė prognostinė uždegiminių faktorių reikšmė nustatoma moterims, tačiau tyrime tai aiškinama didesniu moterų nutukimu ir KMI [50]. Tai rodo, kad nors CRB yra geras prognostinis markeris IŠL, tačiau jo koncentracijai įtakos turi ir tradiciniai kardiovaskulinių ligų rizikos veiksniai. Tai patvirtinama ir Viktorijos S. Marsche bei kolegų sisteminėje apžvalgoje [52], apimančioje 15 studijų ir vertinančioje pacientų, sergančių bipoliniu sindromu, uždegiminių faktorių ryšį su

18

IŠL pasireiškimu. Tyrime aprašyta, kad penkiose iš penkiolikos studijų [53–57] aptikta, jog padidėjęs KMI ir didesnė liemens apimtis yra statistiškai reikšmingai susiję su padidėjusia CRB koncentracija, taip pat apžvalgoje aprašytas ryšys tarp metabolinio sindromo buvimo ir CRB padidėjimo [52]. Be to, yra veiksnių, kurie gali mažinti CRB koncentraciją: svorio kritimas, statinų, fibratų, glitazonų ir aspirino vartojimas [13].

10.5. Uždegiminio proceso įtaka aterogenezei

Nustatyta, kad uždegiminiai markeriai yra svarbūs ne tik kaip IŠL prognostinis rodiklis, bet ir patys tiesiogiai prisideda prie aterogenezės proceso vystymosi. In vitro atliekami tyrimai parodė, kad CRB matricinės ribonukleino rūgšties (mRNR) molekulių buvo atrasta žmogaus aterosklerozinėje plokštelėje ir kraujagyslės endotelio ląstelėje [34,47,58]. Manoma, kad vienas svarbiausių faktorių, skatinančių aterosklerozės progresavimą, yra oxMTL, kurie priklauso nuo oksidacinio streso, skatinamo ROS padidėjimo, bei antioksidacino azoto oksido (iNO) kiekio ir endotelio NO sintetazės (eNOS) aktyvumo sumažėjimo [59]. Atlikti tyrimai įrodo, kad padidėjusi CRB koncentracija turi įtakos abiems šiems veiksniams. Pavyzdžiui, Senthil K. Venugopal ir kolegų atliktame tyrime [60] buvo vertinta CRB įtaka eNOS – fermentui, svarbiam NO sintezei žmogaus kraujagyslių endotelio ląstelėse. Rezultatai parodė, kad CRB lėmė eNOS aktyvumo sumažėjimą aortos endotelinėse ląstelėse [34,60]. Be to, šie radiniai buvo patvirtinti kitų mokslininkų venų endotelio ląstelėse [34,61]. Apibendrinus gautus rezultatus aišku, kad CRB padidėjimas blokuoja NO sintezę ir nuo jo priklausomus procesus, tai yra vazodilataciją, angiogenezę, taip pat skatina endotelinių ląstelių apoptozę, o visi šie procesai lemia tolesnį endotelio disfunkcijos progresavimą ir veikia proaterogeniškai ir prouždegimiškai [34]. Be to, Dejavar su kolegomis [62] pademonstravo, kad padidėjusi CRB koncentracija tiek aortos, tiek koronarinių arterijų endotelio ląstelėse skatina pasireikšti IL-8, kuris lemia didesnę monocitų adheziją. Kituose tyrimuose nustatyta, kad CRB koncentracijos įtaka angiotenzino-1 receptoriams kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse smarkiai veikia aterosklerozės formavimąsi, nes, didėjant prisijungimo taškų, aktyvuojama daugiau angiotenzino II ir išsiskiria ROS, o tai skatina kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių migraciją ir proliferaciją bei didina kolageno ir elastino sintezę, kas skatina tolesnį aterosklerozinės plokštelės formavimąsi [34,63–65]. Nepaisant to, Wensley F. ir kolegų atliktoje atsitiktinių imčių metaanalizėje [66], apimančioje 47 tyrimus iš 15 valstybių ir beveik 200 000 dalyvių, buvo nustatyta, kad pacientų, kurie genetiškai turi didesnę CRB koncentraciją, rizika susirgti IŠL nėra didesnė nei bendros populiacijos. Tačiau kitoje studijoje, tiriant IL-6 receptorių kiekio įtaką IŠL vystymuisi, buvo nustatyta, kad pacientai, kurie genetiškai turėjo mažiau IL-6

19

receptorių (todėl mažiau aktyvaus IL-6 ir mažiau kraujyje cirkuliuojančio CRB) buvo mažiau linkę sirgti IŠL [67,68]. Šie du tyrimai leidžia daryti išvadą, kad uždegimą reguliuojantys citokinai ir jų įtaka CRB sintezei taip pat yra svarbūs IŠL vystymuisi [69].

10.6. Autoimuninio proceso įtaka aterogenezei

Tyrimais patvirtintas tiek ląstelinės, tiek humoralinės imuninių sistemų elementų – T ir B limfocitų – poveikis aterosklerozinės plokštelės formavimuisi, skirtingi T ir B limfocitų stimuliuojami citokinai buvo rasti VA aterosklerozinėse plokštelėse: IFN-γ, TNF-α, IL-12, IL-1, IL-17, IL-10, TGF-β [59,70]. Kaip ir veikiant uždegimui, taip ir autoimuniniams procesams, vienas iš labiausiai skatinamų aterogenezės procesų yra MTL oksidacija ir oxMTL poveikis. T limfocitai, išskirdami citokinus (daugiausiai CD4+ ir CD8+) skatina B limfocitų proliferaciją, o jie sintezuoja IgG prieš oxMTL[59,71]. Šių autoantikūnų koncentracija pacientams, sergantiems autoimunine reumatologine liga buvo nustatyta didesnė nei kontrolinės grupės sveikiems dalyviams [72,73]. Tyrimais rodo, kad būtent IgG anti-oxMTL/oxMTL kompleksas yra stiprus uždegiminis aktyvatorius širdies kraujagyslėse [59,74]. Nors nėra išaiškinta priežastis, tačiau B limfocitų tipo (B1 ir B2) poveikis šiam procesui skiriasi: B1 limfocitai mažina aterosklerozės vystymąsi, o B2 limfocitai veikia proaterogeniškai [59] (2 paveikslas). Kiti imuninio proceso elementai, antifosfolipidiniai antikūnai (antikardiolipinai (aCL) ir anti-β2-glikoproteinai (aβ2GPI)) taip pat siejami su miokardo perfuzijos sutrikimais. W. Plazak ir kolegų atliktame tyrime [75] buvo vertinama lėtinio uždegimo ir autoimuninio proceso įtaka VA kalcifikacijai SRV sergantiems pacientams. Į tyrimą įtraukta 60 pacientų, neturinčių IŠL anamnezės, o VA vertintos atliekant SPECT ir multidetekcinę kompiuterinę tomografiją. Tyrime nustatyta, kad 61,6% pacientų buvo rasti patologiniai VA pakitimai, 50% pacientų diagnozuoti miokardo perfuzijos defektai, o 21% – koronarų kalcifikacija [75]. Tyrime pastebėta, kad pacientai su aterosklerozinėmis VA plokštelėmis ar perfuzijos defektais turėjo didesnę autoimunizaciją, tai rodo didesnė IgG prieš aCL ir aβ2GPI koncentracija, taip pat šiems pacientams buvo nustatyta daugiau pačių aCL [75]. Be to, apskaičiuota, kad esant padidėjusiai šių IgG koncentracijai (aCL IgG >20 RU/ml ar aβ2GPI IgG >3 RU/ml) VA kalcifikacijos rizika yra 4,1 kartus didesnė [75]. Šie rezultatai gali būti aiškinami tuo, kad antifosfolipidiniai antikūnai yra siejami su širdies mikrokraujagyslių tromboze, kas gali nulemti perfuzijos defektų atsiradimą [75–77]. Gauti duomenys leidžia daryti išvadas, kad, vystantis ir sunkėjant autoimuninei ligai, didėja ir VA bei kitų širdies kraujagyslių pažeidimo rizika.

20

10.7. Sisteminės reumatologinės ligos ir išeminė širdies liga

Sistemines reumatologines ligas sukelia autoimuninės sistemos suaktyvėjimas, o jos pasireiškia lėtiniu uždegiminiu procesu organizme, todėl IŠL vystymasis yra skatinamas dviem skirtingais mechanizmais. Autoimuninės sistemos suaktyvėjimą ir reumatologinių ligų išsivystymą lemia tiek genetiniai, tiek aplinkos faktoriai, o jų paplitimas bendroje populiacijoje yra gana aukštas ir siekia apie 28% [14,78]. Sisteminės reumatologinės ligos apima daug skirtingų patologijų: reumatoidinį artritą (RA), psoriazinį artritą (PsA), ankilozinį spondilitą (AS), SRV, sisteminę sklerozę (SSc), Sjogreno sindromą (SSj) ir Behčeto ligą (BL). Plačiausiai literatūroje ištyrinėtas RA, SRV ir SS poveikis kardiovaskulinės sistemos patologijoms [26,73] (3 paveikslas).

Pav. 2. B limfocitų įtaka aterogenezei [59]

21

Kaip ir bendroje populiacijoje, sergant šiomis ligomis VA aterosklerozės vystymasis yra nepastebimas procesas iki ūmių kardiovaskulinių įvykių, todėl yra svarbu vertinti ikiklinikinį patologijos pasireiškimą, prognozuoti jos vystymąsi ateityje ir koreguoti kitus rizikos veiksnius [14]. G. L. Erre ir kolegų atliktoje sisteminėje apžvalgoje-metaanalizėje [14], į kurią buvo įtrauktas 21 tyrimas, lygintas koronarinės tėkmės rezervas tarp pacientų, sergančių sistemine reaumatologine liga (n=709) ir tarp sveikos kontrolinės grupės (n=579). Tyrime nustatyta, kad koronarinės tėkmės rezervas buvo statistiškai reikšmingai mažesnis pacientų populiacijoje nei kontrolinėje grupėje, be to, statistiškai reikšmingai jis buvo mažesnis pacientų, sergančių nepriklausoma autoimumine liga (RA, SSc, SSj ar SRV) nei pacientų, turinčių mišrią autoimuninę patologiją (autoimuninį ir autouždegiminį procesus: PsA, AS, BL) [14]. Šie rezultatai leidžia daryti prielaidą, kad galbūt autoimuninis procesas yra netgi svarbesnis veiksnys, lemiantis vainikinių arterijų endotelio disfunkciją ir aterosklerozės vystymąsi, nei lėtinis sisteminis uždegimas [14,59,79]. Toliau vertinant uždegiminių markerių (CRB, eritrocitų nusėdimo greičio), arterinio kraujo spaudimo (AKS), ŠSD, cholesterolio, trigliceridų, MTL, DTL, KMI ir amžiaus įtaką koronarinės tėkmės rezervui, tarp grupių statistiškai reikšmingų skirtumų nenustatyta [14]. Tai rodo, kad tradiciniai kardiovaskuliniai rizikos veiksniai nėra pagrindinės pacientų, sergančių sisteminėmis reumatologinėmis ligomis, mirštamumo ir mirtingumo priežastys [14,80]. Sumažėjęs koronarinės tekmės rezervas pacientams, sergantiems sistemine reumatologine liga, žymi sumažėjusį koronarų vazodilatacinį pajėgumą ir hemodinamikos pokytį dėl vainikinių arterijų stenozės, difuzinės aterosklerozės ar mikrovaskulinės disfunkcijos [14,81]. Nors nė vienoje iš į sisteminę apžvalgą įtrauktų studijų pacientams nebuvo atlikta VAA, tačiau duomenų apie hemodinamiškai reikšmingą VA aterosklerozę taip pat nebuvo (neigiama koronarinė KT, nebuvo kardiovaskulinių rizikos veiksnių ir ūmių įvykių anamnezėje), tai leidžia daryti išvadą, kad šiems pacientams hemodinamikos pakitimus labiausiai sukelia mikrovaskulinė disfunkcija [14]. Uždegiminio ir autoimuninio proceso įtaka IŠL išsivystymui pagrįsta ir tyrimais, nagrinėjančiais atskirai skirtingų sisteminių reumatologinių ligų poveikį kardiovaskulinei sistemai. Pavyzdžiui, nustatyta, kad aterosklerozinė IŠL reikšmingai veikia pacientus, sergančius SRV [82,83], o ankstesnis šių ligų pasireiškimas ir greitesnis jų vystymasis nei bendroje populiacijoje yra pagrindinė pacientų, sergančių SRV, mirties priežastis [29]. 20-39 metų amžiaus pacientai, sergantys SRV, lyginant su bendra populiacija, turi 16 kartų didesnę mirties nuo IŠL riziką, be to, padidėjęs mirtingumas, susijęs su IŠL, buvo nustatytas tiek pirmais, tiek antrais metais po SRV diagnozavimo [29,84,85]. Panašūs rezultatai gauti ir tiriant pacientus, sergančius RA. Nustatyta, kad, lyginant su sveika populiacija, šiems pacientams kardiovaskulinis mirtingumas padidėja iki 50% [86,87]. Siekiant tiksliau išsiaiškinti RA poveikį IŠL vystymuisi yra

22

atliekamos tiek retrospektyvinės, tiek prospektyvinės studijos. Han su kolegomis [88] atliko retrospektyvinį vienmomentį skerspjūvio tyrimą, kuriame vertino 28 208 pacientų, sergančių RA, medicininius dokumentus ir rezultatus lygino su 112 832 kontroliniais pacientais. Tyrime nustatyta, kad pacientams, sirgusiems RA, dažniau buvo diagnozuota IŠL, lyginant su kontroline grupe [88]. J. A. Avina-Zubieta ir kolegų atliktoje metaanalizėje, į kurią įtraukta 14 tyrimų (41 490 pacientų) [86] buvo vertinta pacientų, sergančių RA, kardiovaskulinių ligų rizika, lyginant su bendra populiacija. Studijoje nustatyta, kad sergant RA bendra kardiovaskulinių ligų rizika padidėja 48%, o MI rizika (10 tyrimų, 3178 pacientai) padidėja 68%, ligų pasireiškimas nepriklauso nuo lyties [86]. Kitoje J. Lindhardsen ir kolegų atliktoje kohortinėje studijoje [89] nustatyta, kad pacientams, sergantiem RA, MI pasireiškimas buvo panašus kaip sveikų, tik 10 metų vyresnių imtį atitinkančių pacientų. Tai rodo, kad RA ankstina IŠL ir su ja susijusių ūmių būklių pasireiškimą. Be to, IŠL išsivystymo prognozė priklauso ir nuo sisteminės reumatologinės ligos trukmės, ligos formos, kitų organų pažeidimo (pavyzdžiui, inkstų ir LIL išsivystymo), kontrolės, komplikacijų, gretutinių ligų (sumažėjusio kaulų tankio, depresijos), taip pat vaistų šalutinio poveikio [29,86]. Ligos aktyvumo įtaką IŠL pasireiškimui patvirtina Solomon Dh. ir kolegų atliktas tyrimas [90], jame beveik 25 000 pacientų, sergančių RA, buvo suskirstyti į grupes pagal ligos aktyvumą ir stebėti 2,7 metus. Studijoje nustatyta, kad pacientai, kurie buvo remisijoje ar sirgo mažo aktyvumo RA turėjo 60% mažesnę IŠL pasireiškimo riziką, nei pacientai, kurie kentėjo nuo didelio aktyvumo RA [90]. Vertinant vaistų įtaką, nustatyta, kad gliukokortikoidų ir nesteroidinių vaistų nuo uždegimo reguliarus vartojimas dar labiau didina kardiovaskulinę riziką [73,91]. Nors steroidiniai vaistai mažina uždegiminį procesą ir turėtų slopinti VA aterogenezę, tačiau jų sukeliamas nepageidaujamas poveikis skatina tradicinių rizikos veiksnių vystymąsi (adipozito, dislipidemijos, AH, CD, metabolinio sindromo) ir taip dar labiau prisideda prie koronarų pažaidos [29,69,73,86]. Gliukokortikoidų kaip monoterapijos naudojimas kardiovaskulinių įvykių riziką didina 50% [73,92]. Nepaisant to, metotreksatas ir kiti ligą modifikuojantys medikamentai veikia priešingai ir mažina IŠL pasireiškimo riziką, šis teigiamas efektas siejamas su sisteminio uždegimo kontrole [73,93,94].

10.8 Burnos infekcija ir išeminė širdies liga

Dažniausia lėtinė uždegiminė burnos liga yra periodontitas (kitaip parodontozė) – tai dantį supančių ir palaikančių žandikaulyje struktūrų (dantenų, periodonto raiščio, kaulo alveolės, danties šaknies cemento) liga. Skaičiuojama, kad ji nustatoma maždaug 20-50% bendros populiacijos ir yra pagrindinė

23

dantų praradimo priežastis [95,96]. Šią patologiją ir lėtinį uždegiminį procesą sukelia dantenų apnašose kolonizuojančios bakterijos, neišgydyti kariesas arba gingivitas [96]. Epidemiologiniais tyrimais nustatytas reikšmingas ryšys tarp periodontito ir kardiovaskulinių ligų (IŠL, cerebrovaskulinės ligos ir periferinių arterijų ligos) [96,97]. Statistiškai reikšmingai didesnė IŠL rizika pacientams, sergantiems periodontitu, nustatyta keliose gerai kontroliuotuose tyrimuose, kurie buvo nepriklausomi nuo kitų rizikos veiksnių, o lyginant pagal amžių ir lytį pastebėta, kad rizika didesnė vyrams ir jaunesniems žmonėms [96–101]. Šios sąsajos pasireiškimas patogenetiškai aiškinamas tuo, kad pažeidus dantenas mikroorganizmai, sukeliantys periodontitą patenka į sisteminę kraujotaką ir lemia bakteremiją. Kitų mokslininkų manoma, kad dendritinės ląstelės fagocituoja periodontito sukėlėjus ligos pažeistuose regionuose ir išnešioja juos po kraujotaką, kol bakterijos nusėda ant kraujagyslių sienelių [102]. Tai, kad bakterijos pasiekia širdies koronarus, įrodo IŠL sirgusių pacientų aterosklerotinėse VA plokštelėse rastos periodontitą sukeliančios bakterijos. Z. Armingohar ir kolegoms [103] tiriant aterosklerozinių plokštelių mikrobiomą pacientams, sirgusiems periodontitu, rasta 84 skirtingos bakterijų rūšys, o kontrolinės grupės dalyvių plokštelėse – tik 18 rūšių. Panašiai ir Ohki su kolegomis savo tyrime [104] išskyrė tris skirtingus periodontitą sukeliančius mikroorganizmus, kuriuos rado MI turėjusių žmonių koronaruose: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis ir Treponema denticola. Tai leidžia daryti prielaidą, kad periodontito patogenai gali prisidėti ne tik prie aterosklerozės vystymosi, bet ir prie aterosklerozinės plokštelės nestabilumo ir MI pasireiškimo [95]. Be to, periodontitą sukeliančios bakterijos taip pat veikia trombocitų agregaciją, didina uždegiminių mediatorių (TNF-α, IL) sintezę aterosklerozinėje plokštelėje, o šie mediatoriai, kaip žinoma, iš bendros aterosklerozės patogenezės, prisideda prie tolesnio aterosklerozės progresavimo ir plokštelių plyšimo [105,106]. Taigi, šiais tyrimais įrodomas tiesioginis periodontitą sukeliančių bakterijų poveikis aterosklerozės vystymuisi, o kitas mechanizmas, prisidedantis prie IŠL atsiradimo ir progresavimo, yra organizme nuolat esantis lėtinis uždegimas. Teigiama, kad bakterijos kolonizavimasis ateromoje yra pakankamas stimulas, kad aktyvuotųsi uždegiminė kaskada [96,103]. Taip pat ir dėl nuolat padidėjusi CRB koncentracija veikia aterogenezės procesą (4 paveikslas) [95,107]. X. Shuai ir kolegų atliktoje metaanalizėje [95], į kurią įtraukta 22 tyrimai, gauta statistiškai reikšminga teigiama koreliacija tarp periodontito ir miokardo infarkto (tai patvirtinama 14-oje studijų atskirai), be to, nustatyta, kad pacientų, sergančių parodontoze arterijos yra standesnės nei sveikų tiriamųjų. O. Vedin ir kolegų tyrime [106] vertinama, kiek pacientai turi dantų ir kaip tai siejasi su kardiovaskulinių ligų rizika. Į tyrimą įtraukti 15 828 pacientai (iš 39 šalių), turintys IŠL anamnezę, o jų stebėjimo vidurkis buvo 3,7 metai. Nors žmonės dantis gali prarasti ir dėl kitų priežasčių, pavyzdžiui, karieso, tačiau parodontozė yra pagrindinė priežastis,

24

kuri ypač ryškėja su amžiumi. Nustatyta, kad pacientai, kurie buvo praradę daugiau dantų (arba išvis jų nebeturėjo) turėjo 27% didesnę riziką kraujagysliniams įvykiams, nei tie kurie turėjo 26-32 dantis [106]. Be to, atliekant tyrimus nustatyta, kad periodontitas ir jį sukeliantys mikroorganizmai ne tik tiesiogiai didina IŠL atsiradimo riziką, bet ir veikia tradicinius kardiovaskulinius rizikos veiksnius. Pavyzdžiui, R. Górskos ir kolegos atliktoje studijoje [105] aiškinamasi periodontito įtaką šiems veiksniams. Į studiją įtraukta 417 pacientų (92 moterys, 325 vyrai), o rezultatai patvirtino, kad ši burnos uždegiminė liga turi įtakos AH, CD ir klubų-juosmens santykiui [105].

25

11.

TYRIMO METODIKA

Atliktas retrospektyvinis atvejo-kontrolės tyrimas, į kurį įtraukti 258 asmenys. Siekiant nustatyti IŠL pasireiškimą pacientams, sergantiems autoimuninių mechanizmų arba lėtinio bakterinio proceso sukelta lėtine uždegimine liga, buvo surinktos dvi tiriamųjų grupės. Pirmą tiriamųjų grupę sudarė 67 RA ir IŠL sergantys pacientai, antrą tiriamųjų grupę – 58 periodontitu ir IŠL sergantys pacientai. Taip pat pagal atitikimo modelį buvo sudaryta 133 asmenų, kurie sirgo IŠL, bet nesirgo jokia lėtine uždegimine liga, kontrolinė grupė. Sudarant kontrolinę grupę su tiriamosiomis grupėmis ji buvo sutapatinta pagal pacientų amžių, lytį, KMI, gretutines ligas. Buvo atsižvelgta taip pat ir į rūkymą bei šeiminę anamnezę, tačiau dėl duomenų trūkumo pilnai sutapatinti pagal šiuos veiksnius nebuvo įmanoma. Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kurie nuo 2017 metų sausio iki 2019 metų liepos mėnesio gydyti stacionare arba ambulatoriškai Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės (LSMUL) Kauno klinikų (KK) Kardiologijos klinikoje, Reumatologijos klinikoje ar Dantų ir burnos klinikoje. Pirmiausia buvo surinkti visi pirmosios grupės pacientai, gydyti per tiriamąjį laikotarpį, vėliau, remiantis gautos imties pacientų skaičiumi, buvo surinkta panašaus dydžio antroji tiriamųjų grupė ir didesnė kontrolinė grupė. Tiek tiriamųjų grupių, tiek kontrolinės imties duomenų 40% atvejų buvo surinkta iš stacionarinių ligos istorijų, 60% – iš ambulatorinių kortelių, pacientai buvo renkami atsitiktine tvarka. Nagrinėtos pacientų popierinės medicininės ligos istorijos ir duomenys iš KK informacinių sistemų, buvo registruoti šie rodikliai: amžius, lytis, svoris, ūgis, kardiologiniai nusiskundimai, lėtinių uždegiminių ligų pasireiškimas, išsivystymas, aktyvumas ir trukmė, taip pat kiti rizikos veiksniai ir gretutinės ligos (AH, CD, dislipidemija, rūkymas, šeiminė anamnezė, CRB), vartojami medikamentai, VAA ir širdies echoskopijos tyrimų rezultatai. Tyrimo protokolas buvo patvirtintas LSMU bioetikos centro komiteto posėdyje ir gautas komiteto leidimas atlikti tyrimą (Nr. BEC-MF-213).

Darbas buvo suskirstytas į kelis etapus. Prieš pradedant tyrimą buvo analizuojama mokslinė literatūra lėtinių uždegiminių ligų įtakos IŠL pasireiškimui tematika. Paieška buvo vykdoma elektroninėse duomenų bazėse: Medline (PubMed) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), Wiley Online Library (https://onlinelibrary.wiley.com), Science Direct (https://www.sciencedirect.com), UpToDate (https://www.uptodate.com). Minėtose duomenų bazėse paieška vykdyta naudojantis reikšminių žodžių grupėmis ir jas kombinuojant: išeminė širdies liga, vainikinių arterijų stenozavimas, mikrovaskulinė disfunkcija, lėtinis uždegiminis procesas, autoimuninis procesas, reumatoidinis artritas, periodontitas, burnos infekcija (ang. ischaemic heart disease, coronary artery disease, coronary microvascular dysfunction, chronic coronary syndrome, chronic inflammation, autoimmune diseases, rheumatoid arthritis,

26 oral inflammation, chronic periodontitis).

Tyrimo pradžioje suformuluota problema, parengtas planas – iškeltas tyrimo tikslas, uždaviniai ir parinkti tyrimo metodai. Planuojant mokslinį darbą, pasirinktas retrospektyvinis tyrimo būdas.

Kardiologiniai simptomai buvo vertinti kaip tipiniai KA simptomai (spaudimas, sunkumas, veržimas krūtinėje, susiję su fiziniu krūviu), taip pat buvo įvertintas dusulys, širdies ritmo sutrikimai ir netipiniai simptomai (aštrus, duriantis, nuo fizinio krūvio nepriklausomas krūtinės skausmas, tik silpnumas, nepastovus AKS, pykinimas, vėmimas, skausmas epigastriume, galvos svaigimas) [108]. Pacientai, sergantys SKA buvo suskirstyti į keturias grupes pagal Kanados kardiologų draugijos KA klasifikaciją, kuri remiasi patiriamais simptomais: I funkcinės klasės KA nustatoma, kai simptomus sukelia neįprastai didelis fizinis krūvis; II funkcinės klasės – kai simptomus sukelia didelis, bet ligoniui įprastas fizinis krūvis (ėjimas ≥500 metrų, lipimas į 2-3-ią aukštą, fizinis krūvis esant šaltam orui ar pavalgius); III funkcinės klasės – kai simptomus sukelia nedidelis ar vidutinis fizinis krūvis (ėjimas 100-500 metrų, lipimas į 1-2-ą aukštą, ligonis vengia fizinės įtampos); IV funkcinės klasės – kai simptomai atsiranda ramybėje ar esant labai mažam fiziniam krūviui (einant iki 100 metrų, vaikštant kambaryje) [109]. Skirstymas buvo atliktas remiantis gydančių gydytojų diagnoze arba paciento nusiskundimais ir ligos anamneze. Taip pat buvo įvertinti kardiovaskuliniai rizikos veiksniai: rūkymas, AH, dislipidemija, CD, LIL šeiminė anamnezė. Renkant duomenis buvo traktuojama, kad pacientas rūkantis, jei jis rūkė atliekant tyrimą arba jau buvo nustojęs rūkyti, tačiau anamnezėje rūkė ≥10 metų. Duomenų apie rūkymą ir šeiminę anamnezę rinkimas buvo apribotas dėl nepilnai užpildytos medicininės dokumentacijos: tik 50,5% atvejų buvo pateikti duomenys apie rūkymą, 38,2% – apie šeiminę anamnezę. Dislipidemija buvo vertinta atsižvelgiant į tai, ar ši liga jau yra diagnozuota pacientui, ir į lipidogramos rezultatus: bendro cholesterolio koncentracija >5 mmol/l arba MTL >3 mmol/l, arba DTL <1 mmol/l vyrams, <1,2 mmol/l moterims, arba trigliceridų koncentracija >1,7 mmol/l. Vertinant AH taip pat buvo tikrinama, ar liga pacientui jau yra diagnozuota, arba vertinami AKS matavimų rezultatai. Tokiu atveju laikyta, kad pacientas serga, jei dviejų matavimų sistolinis kraujo spaudimas nustatytas >140 mmHg, o diastolinis >90 mmHg. Pagrindinės gretutinės pacientų ligos nustatytos šios: bronchinė astma, lėtinė obstrukcinė plaučių liga, podagra, insultas anamnezėje, periferinių arterijų aterosklerozė, onkologiniai susirgimai, osteoporozė, obstrukcinė miego apnėja, prie kitų ligų, jų neklasifikuojant, buvo priskirtos skydliaukės patologijos (n=8), psichikos sutrikimai (n=4), Alzheimerio liga (n=3), žvynelinė (n=3), antinksčių nepakankamumas (n=1), pilvo aortos aneurizma (n=1), krūtinės aortos aneurizma (n=1), geltonosios dėmės degeneracija (n=1), epilepsija (n=1).

27

protokole rašoma, kad stenozės <50%, laikyta, kad yra 35% stenozė), taip pat buvo apskaičiuota visų VA stenozių suma (sudedant procentinius VA stenozių dydžius) ir išreikšta kaip bendras VA stenozavimas. Be to, buvo nustatytas stenozuotų kraujagyslių skaičius ir įvertintas stenozavimo išplitimas. IŠL laikyta difuzine, jei vienos kraujagyslės (priekinės nusileidžiančiosios, kairiosios apsukinės ar dešiniosios vainikinių arterijų) ≥3 segmentuose buvo nustatytos hemodinamiškai reikšmingos (>70%) stenozės [110]. Taip pat buvo peržiūrėti širdies ultragarsinio tyrimo rezultatai, įvertinta sutrikusi sistolinė ir diastolinė funkcijos. Sistolinė funkcija traktuota kaip sutrikusi, jei kairio skilvelio išmetimo frakcija nustatyta <50% [111,112].

Renkant duomenis buvo vertintas lėtinių uždegiminių ligų išsivystymas, trukmė ir gydymo priemonės. RA išsivystymas buvo nustatytas pagal:

1. Ligos stadiją (nustatoma, remiantis rentgeno tyrimu) [1]: I. Subchondrinė epifizių osteoporozė.

II. Kiek susiaurėjęs sąnario plyšys, pavienės erozijos.

III. Siauras sąnario plyšys, gausios erozijos, dalinis sąnario išnirimas. IV. Ankilozė.

2. Funkcijos nepakankamumą (nustatoma, remiantis paciento apklausa, apžiūra, funkcijos įvertinimu) [1]:

I. Pacientas gali atlikti visus įprastus judesius.

II. Pacientas gali apsitarnauti, išlikęs profesinis darbingumas, riboti laisvalaikio judesiai. III. Pacientas gali apsitarnauti, bet ribotos profesinė ir laisvalaikio veiklos.

IV. Ribotos įprastinė apsitarnavimo, profesinė ir laisvalaikio veiklos.

3. RA uždegiminį aktyvumą (nustatomas, remiantis laboratoriniais tyrimais ir klinika) [1]: I. Minimalus aktyvumas – sąnariai nežymiai patinę, mažai skausmingi, rytinis sąstingis iki

valandos, ENG ̴ 20 mm/val, DAS28 <3,2.

II. Vidutinis aktyvumas – ryškūs artrito simptomai, rytinis sąstingis trunka kelias valandas, anemija, subfebrili temperatūra, ENG – 30-40 mm/val, DAS28 – 3,2-5,1, neretai būna vaskulitas, vidaus organų pažeidimas.

III. Didelis aktyvumas – nuolatiniai stiprūs daugelio sąnarių skausmai ir patinimas, iki pietų trunkantis sąstingis, sisteminis ligos pobūdis, ryški anemija, ENG >50 mm/val, DAS28 >5,1.

28

skaičius – 90, kuo jų mažiau, tuo judėjimo funkcija yra blogesnė.

Periodontito išsivystymas buvo nustatytas, remiantis dėl periodontito savaime iškritusių ar pašalintų dantų skaičiumi ir poreikiu atlikti dantų protezavimą [106,108]. Nors dantys gali iškristi ir dėl kitų priežasčių, tačiau pacientams, sergantiems periodontitu, jie dažniausiai iškrenta dėl šios ligos, todėl buvo laikyta, kad kuo daugiau yra iškritusių ar pašalintų dantų, tuo uždegiminis procesas yra aktyvesnis, o pati liga labiau išsivysčiusi [107].

Tiriamosios grupės sudarytos remiantis tiksline atranka. Vertinta 125 suaugusių pacientų medicininiai dokumentai, asmenys atrinkti pagal įtraukimo kriterijus:

1. Pacientai, sergantys reumatoidiniu artritu ar periodontitu ir išemine širdies liga, tiriamuoju laikotarpiu (nuo 2017 metų sausio iki 2019 metų liepos) gydyti LSMUL KK stacionare ar ambulatoriškai.

2. Vyresni nei 18 metų asmenys.

3. Asmenys, nesergantys kitomis lėtinėmis uždegiminėmis ligomis. 4. Pacientai, kuriems lėtinė uždegiminė liga pasireiškė anksčiau nei IŠL.

Kontrolinė grupė (KG) taip pat sudaryta remiantis tiksline atranka. Vertinta 133 suaugusių asmenų, atitikusių žemiau įvardintus įtraukimo kriterijus:

1. Pacientai, sergantys tik išemine širdies liga ir per tiriamąjį laikotarpį (nuo 2017 metų sausio iki 2019 metų liepos ) ambulatoriškai arba stacionare gydyti LSMUL KK.

2. Vyresni nei 18 metų asmenys.

3. Nesergantys jokiomis lėtinėmis uždegiminėmis ligomis.

Kontrolinės grupės asmenys su tiriamaisiais sutapatinti sociologiniu ir medicininiu aspektais, atsižvelgiant ir į kardiovaskulinius rizikos veiksnius (amžius, KMI, AH, CD, LIL), išeminės širdies ligos pasireiškimą bei į kitus požymius (1 lentelė).

RA sergantys pacientai (n=67) Periodontitu sergantys pacientai (n=58) Kontrolinė grupė (n=133) p reikšmė Amžiaus vidurkis 68,26 (26,5) 67,29 (9,76) 69,87 (11,76) 0,739 KMI vidurkis 28,35 (4,73) 28,95 (6,09) 28,42 (4,56) 0,225 Vyrų skaičius 21 (31,3%) 23 (39,7%) 63 (47,4%) 0,091 Sergantys CD 14 (20,89%) 10 (17,24%) 28 (21,05%) 0,821

29

*Prie MI pacientų buvo priskiriami ir tie, kurie duomenų rinkimo laikotarpiu buvo stacionarizuoti dėl MI, ir tie, kurie jau anamnezėje buvo prasirgę MI.

**Duomenų apie rūkymą ir šeiminę anamnezę rinkimas buvo apribotas dėl nepilnai užpildytos medicininės dokumentacijos: 50,5% atvejų buvo pateikti duomenys apie rūkymą, 38,2% – apie šeiminę anamnezę.

Baigus duomenų rinkimą, toliau buvo vykdomas teorinis ir statistinis gautos medžiagos apdorojimas ir interpretavimas.

Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis programų paketu „IBM SPSS statistics 23“ bei „Microsoft Excel 2010“ programa. Shapiro - Wilk kriterijus naudotas siekiant patikrinti, ar duomenys tenkina normaliojo skirsnio sąlygas. Buvo apskaičiuoti požymių dažniai, tolydžiųjų dydžių vidurkiai su standartiniu nuokrypiu.

Kiekybiniai, normaliojo skirsnio sąlygas tenkinantys duomenys tarp dviejų nepriklausomų imčių, besiskiriančių vienu požymiu, lyginti naudojant Stjudento t kriterijų, o tarp kelių (>2) imčių – vienfaktorinės dispersinės analizės kriterijų – ANOVA. Šių kriterijų rezultatai aprašyti pateikiant kiekybinio požymio reikšmių vidurkius, o skliausteliuose nurodant standartinius nuokrypius lyginamosiose imtyse.

Kiekybinių požymių, netenkinančių normaliojo skirsnio sąlygų (viena iš imčių <30 ar duomenys išsidėstę ne pagal Gauso dėsnį) arba ranginių požymių reikšmės dviejose nepriklausomose grupėse lygintos neparametriniu Mano-Vitnio kriterijumi dviems nepriklausomoms imtims, o tarp kelių (>2) imčių – ranginiu Kruskalio Voliso kriterijumi. Šių neparametrinių kriterijų taikymo rezultatai aprašyti pateikiant kiekybinio požymio reikšmių medianą (minimalią-maksimalią reikšmes) lyginamosiose tyrimo imtyse.

Kokybinio požymio reikšmių pasiskirstymo homogeniškumas lyginamosiose grupėse tikrintas taikant χ2 požymių homogeniškumo kriterijų. Rezultatai aprašyti, pateikiant kokybinio požymio reikšmių dažnį bei santykinį dažnį lyginamosiose imtyse.

Pirsono koreliacijos koeficientas taikytas norint įvertinti ryšio tarp dviejų kiekybinių požymių,

Sergantys AH 64 (95,5%) 49 (84,48%) 116 (87,22%) 0,116 Sergantys dislipidemija 43 (64,2%) 49 (84,48%) 11 (84,96%) 0,001 MI* 24 (35,82%) 19 (32,76%) 73 (54,89%) 0,007 SKA 39 (58,21%) 37 (63,79%) 49 (38,84%) 0,001 NKA 4 (5,97%) 2 (3,49%) 11 (8,27%) 0,455 LIL 8 (11,94%) 4 (6,70%) 9 (6,76%) 0,425

Teigiama šeiminė anamnezė** 6 (8,96%) 15 (25,86%) 42 (31,58%) 0,275

30

tenkinančių normaliojo skirstinio sąlygas, stiprumą. Kai požymis netenkino normaliojo skirsnio sąlygų, ryšio stiprumo įvertinimui taikytas Spirmeno koreliacijos koeficientas.

Stebėti skirtumai tarp požymių buvo laikyti statistiškai reikšmingais, kai apskaičiuotas reikšmingumo lygmuo (p-reikšmė) buvo mažesnis nei pasirinktasis reikšmingumo lygmuo (α = 0.05).

31

12.

REZULTATAI

12.1. Pirmos tiriamųjų grupės (sergančiųjų RA) įvertinimas

Pirmą tiriamųjų grupę (sergančiųjų RA) sudarė 67 suaugusieji: 46 moterys (68,7%) ir 21 vyras (31,3%). Lyginant amžių tarp grupių, statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta (p=0,170), įvertinus reumatoidinio artrito diagnozavimo amžių, statistiškai reikšmingo skirtumo tarp lyčių taip pat nenustatyta (p=0,383). Moterų diagnozės nustatymo amžiaus mediana 57,5 (29-87) metai, o vyrų – 58 (32-83) metai. Vertinant tiriamųjų svorio ir ūgio santykį, nustatyta, kad vyrų KMI mediana buvo 32,5 (23,12-37,04) kg/m2_,

o moterų – 26,56 (20,82-36,06 )kg/m2_{, palyginus šiuos rezultatus gautas statistiškai reikšmingas skirtumas}

(p=0,027), įrodantis, kad vyrai buvo labiau nutukę nei moterys.

Vertinant IŠL rizikos veiksnius pirmoje tiriamųjų grupėje, nustatyta, kad 8 pacientai (11,94%) sirgo LIL, 43 (64,18%) – dislipidemija, 64 (95,52%) - AH, 14 (20,89%) – CD (1 asmuo (7,14%) – 1 tipo CD, 13 asmenų (92,86%) – 2 tipo CD) , 6 (8,96%) turėjo teigiamą šeiminę anamnezę, 5 (7,46%) – rūkė. Įvertinus IŠL pasireiškimą tiriamiesiems, turintiems nurodytus rizikos veiksnius, buvo nustatyta, kad VA stenozavimas nesiskyrė priklausomai nuo to, ar pacientas sirgo CD, LIL ar dislipidemija (p>0,05). IŠL pirmojoje tiriamųjų grupėje pasireiškė taip: 24 pacientai (35,82%) tyrimo atlikimo laikotarpiu ar anamnezėje sirgo MI, 4 pacientai (5,97%) – nestabilia krūtinės angina (NKA), 39 (58,21%) – stabilia krūtinės angina (SKA). Vertinant kardiologinius simptomus nustatyta, kad 62 pacientai (92,5%) skundėsi tipiniu krūtinės skausmu, 54 (87,1%) iš jų skausmas buvo susijęs su fiziniu krūviu, 18 pacientų (26,87%) kentėjo nuo dusulio, 6 (9%) – nuo širdies ritmo sutrikimų. 8 pacientai (11,9%) turėjo netipinę simptomatiką. Iš 39 SKA sirgusių pacientų vienam (2,56%) buvo nustatyta I funkcinės klasės KA, 27-iems (69,23%) – II funkcinės klasės KA, 11-ai (28,1%) – III funkcinės klasės KA, IV funkcinės klasės KA nebuvo nustatyta. 41 RA pacientui (61,2%) atlikta VAA, 33 iš jų (80,5%) nustatytos hemodinamiškai reikšmingos stenozės. 21 pacientui (51,22%) nustatytas difuzinis vainikinių arterijų stenozavimas, o 16 (39,02%) sirgo trijų vainikinių arterijų liga. 7 (10,4%) pacientams atlikta VAJO. Didžiausios vainikinės arterijos stenozės vidurkis – 78,97 (26,43)%, bendro vainikinių arterijų stenozavimo (išreikšto procentų suma) vidurkis – 321,83 (216,28)%. Trims pacientams (4,48%) iš pirmos tiriamųjų grupės VAA buvo atlikta kelis kartus (daugiausiai – keturi kartai vienam pacientui) dėl su ūmia kardiovaskuline patologija susijusių simptomų, tačiau nė vieną kartą nebuvo nustatyta hemodinamiškai reikšmingų stenozių. Šeši pacientai (8,95%) skundėsi išlikusia ryškia IŠL simptomatika po sėkmingai atliktos VAA su hemodinamiškai reikšmingų stenozių stentavimu.

32

Vertinant amžių, kada atlikta pirmoji VAA nustatyta, kad moterų amžiaus mediana buvo 68 (51-88) metai, o vyrų – 63 (40-83) metai, statistiškai reikšmingo skirtumo tarp imčių nenustatyta (p=0,22). Palyginus tiek labiausiai pažeisto segmento stenozės laipsnius, tiek bendrą stenozių sumą tarp lyčių, statistiškai reikšmingų skirtumų taip pat negauta (p=0,257 ir p=0,914), difuzinių IŠL atvejų skaičius pagal lytį taip pat nesiskyrė statistiškai reikšmingai (p=0,189).

Iš pirmosios grupės 47 pacientai (70,15%) sirgo seropozityviu RA, 12 (17,91%) – seronegatyviu, apie 8 atvejus (11,94%) duomenų nebuvo. Priešuždegiminius vaistus vartojo 56 pacientai (83,58%), biologinę terapiją – 17 (25,37%). Vidutinė ligos trukmė – 11,37 (8,86) metai, palyginus tarp lyčių nustatyta, kad moterų ligos trukmės mediana 11 (1-40) metų, vyrų – 6 (0-25) metai, moterys tyrimo atlikimo laikotarpiu RA sirgusios buvo statistiškai reikšmingai ilgiau nei vyrų (p=0,003) (5 paveikslas).

Vertinant sergančiųjų RA gretutines ligas, nustatyta, kad 39 pacientai (58,21%) turėjo gretutinių ligų, buvo diagnozuoti šie susirgimai: 11 (16,42%) osteoporozės atvejų, 10 (14,93%) – bronchinės astmos, 8 (11,94%) – onkologinių ligų, 4 (4,2%) – podagros, 3 (4,48%) – insulto, 2 (2,99%) – lėtinės obstrukcinės plaučių ligos, 2 (2,99%) – obstrukcinės miego apnėjos, 1 (1,49%) – periferinių arterijų aterosklerozės. 24 pacientai (61,54%) sirgo viena iš išvardytų ligų, 5 (12,82%) – dvejomis, vienas (2,56%) – trejomis, 10 pacientų (25,64%) sirgo kitomis ligomis. Palyginus gretutinėmis ligomis sergančių ir nesergančių pacientų

33

VA stenozes (bendrą VA stenozavimą, išreikštą procentų suma, ir didžiausią VA stenozę), statistiškai reikšmingų skirtumų tarp grupių nenustatyta (p=0,799 ir p=0,899).

Įvertinus ryšio stiprumą tarp uždegiminių markerių ir VA stenozavimo nustatyta, kad CRB ir ENG statistiškai reikšmingai nekoreliuoja su bendru VA stenozavimu ir didžiausia VA stenoze (p>0,05), tačiau tarp RA aktyvumo indekso DAS28 ir bendro vainikinių arterijų stenozavimo, išreikšto procentų suma, gauta statistiškai reikšminga teigiama koreliacija (p=0,032, r=0,364) (6 paveikslas), vertinant labiausiai pažeisto segmento procentą (didžiausią VA stenozę), statistiškai reikšminga koreliacija nenustatyta (p=0,76).

Įvertinus VA stenozes (bendrą VA stenozavimą procentais, didžiausios stenozės procentą) grupėse pagal RA išsivystymą, nustatyta, kad skirtingose RA stadijos ir funkcijos nepakankamumo laipsnių grupėse VA stenozavimas nesiskyrė (p>0,05), tačiau RA aktyvumo laipsnių grupėse bendras VA stenozavimas (išreikštas procentų suma) skyrėsi ir statistiškai reikšmingai (p=0,002). Jis buvo didesnis aukštesnio RA aktyvumo laipsnio grupėse: pacientų, kuriems diagnozuotas I laipsnio RA, bendro VA stenozavimo vidurkis buvo 126,67 (135,12) %, II laipsnio – 255,08 (169,8) %, III laipsnio – 503,9 (237,94) %. Atlikus porinius ANOVA kriterijaus palyginimus, nustatyta, kad I RA aktyvumo laipsnio grupės bendro VA stenozavimo procentais vidurkis statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo III laipsnio (p=0,014), II laipsnio – nuo III laipsnio (p=0,004). Statistiškai reikšmingai nesiskyrė tik I ir II laipsnio grupių vidurkiai (p=0,822).

34

Vertinant VA stenozavimo skirtumus pagal vartojamus RA gydymui skirtus medikamentus (priešuždegiminius vaistus bendrai, gliukokortikoidus, biologinę terapiją), statistiškai reikšmingas bendro VA stenozavimo (išreikšto procentų suma) skirtumas (p=0,005) nustatytas tik priklausomai nuo biologinės terapijos: pacientų, kurie vartoja biologinę terapiją (nepriklausomai nuo vaisto: Rituksimabas, Infliksimabas, Etanerceptas, Tocilizumabas, Adalimumabas, Glilumabas) bendro VA stenozavimo vidurkis buvo 152,27 (156,6) %, o kurie nevartoja – 367,26 (216,49) % (7 paveikslas). Į bendrą priešuždegiminių vaistų grupę priskiriami nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, gliukokortikoidai, biologinė terapija ir kiti ligą modifikuojantys vaistai (sulfasalazinas, hidroksichlorochinas, metotreksatas, leflunomidas).

Palyginus stacionarizavimo trukmę kardiologijos skyriuje grupėse pagal RA išsivystymą, nustatyta, kad skirtingose RA stadijos ir funkcijos nepakankamumo laipsnių grupėse stacionarizavimas kardiologijos skyriuje nesiskyrė (p>0,05), tačiau RA aktyvumo laipsnių grupėse stacionarizavimo trukmė skyrėsi ir pacientai, kurie sirgo didesnio aktyvumo laipsnio RA statistiškai reikšmingai (p=0,02) ilgiau buvo gydomi stacionare dėl IŠL. Pacientų, sergančių I laipsnio RA stacionarizavimo trukmės vidurkis buvo 3 (3,94) dienos, II laipsnio – 6,8 (2,57) dienos, III laipsnio – 13,79 (11,94) dienų. Atlikus porinius ANOVA kriterijaus palyginimus, nustatyta, kad I RA aktyvumo laipsnio grupės stacionarizavimo trukmės vidurkis statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo III laipsnio (p=0,045). Statistiškai reikšmingai nesiskyrė I ir II laipnio grupių vidurkiai (p=0,125) bei II ir III laipsnio grupių vidurkiai (p=0,078).

35

12.2. Antros tiriamųjų grupės (sergančiųjų periodontitu) įvertinimas

Antrą tiriamųjų grupę (sergančiųjų periodontitu) sudarė 58 suaugusieji: 35 moterys (60,34%) ir 23 vyrai (39,65%).Lyginant amžių tarp grupių, nustatyta, kad moterys buvo statistiškai reikšmingai vyresnės už vyrus (p=0,043), jų amžiaus mediana buvo 71 (47-88) metai, vyrų – 66 (29-79) metai. Įvertinus periodontito diagnozavimo amžių, taip pat nustatyta, kad moterims periodontitas buvo diagnozuotas statistiškai reikšmingai vyresniame amžiuje (p=0,018) nei vyrams, moterų diagnozės nustatymo amžiaus mediana – 66 (44-79) metai, o vyrų – 60 (26-74) metai. Vidutinė ligos trukmė – 6,26 (4,14) metai (8 paveikslas).

Vertinant tiriamųjų svorio ir ūgio santykį, nustatyta, kad moterų KMI mediana buvo 27,45 (17,93-42,17) kg/m2, o vyrų – 28,4 (22,47-54,48) kg/m2, palyginus šiuos rezultatus statistiškai reikšmingo skirtumo nenustatyta (p=0,553).

Iš antros grupės pacientų 4 (6,9%) sirgo LIL, 49 (84,48%) – dislipidemija, 49 (84,48%) – AH, 10 (17,24%) – 2 tipo CD, 15 (25,86%) turėjo teigiamą šeiminę anamnezę, 8 (13,79%) – rūkė. Palyginus IŠL pasireiškimą, buvo nustatyta, kad VA stenozavimas nesiskyrė priklausomai nuo to, ar pacientas sirgo CD, LIL ar dislipidemija (p>0,05). Vertinant IŠL pasireiškimą antroje tiriamųjų grupėje, buvo nustatyta, kad 19