1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
UROLOGIJOS KLINIKA
Gustas Sasnauskas
Persistuojančio prostatos specifinio antigeno po radikalios prostatektomijos reikšmė ilgalaikiams onkologiniams rezultatams
Baigiamasis magistrinis darbas
Mokslinis vadovas: Prof. Daimantas Milonas
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAI ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
10.1. Prostatos vėžio eigos prognostiniai veiksniai ... 10
10.2. Prostatos specifinio antigeno svarba pacientų stebėjimui ... 10
10.3. Persistuojantis prostatos specifinis antigenas ... 11
10.4. Persistuojančio prostatos specifinio antigeno reikšmė onkologiniams rezultatams ... 11
11. TYRIMO METODIKA ... 14
11.1. Tyrimo objektas ir metodai ... 14
11.2. Pacientų grupavimas ... 14
11.3. Statistinės duomenų analizės metodai ... 14
12. REZULTATAI ... 16
12.1. Bendri tiriamųjų duomenys ... 16
12.2. Prostatos vėžio klinikiniai parametrai grupėse ... 16
12.3. Prostatos vėžio patologiniai parametrai grupėse ... 17
12.4. Prostatos vėžio ilgalaikiai pooperaciniai rezultatai grupėse ... 18
12.5. Išgyvenamumo rodikliai grupėse... 19
12.6. Prostatos vėžio eigos prognostiniai faktoriai ... 22
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 23
14. IŠVADOS ... 25
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 26
3
1. SANTRAUKA
PERSISTUOJANČIO PROSTATOS SPECIFINIO ANTIGENO PO RADIKALIOS
PROSTATEKTOMIJOS REIKŠMĖ ILGALAIKIAMS ONKOLOGINIAMS REZULTATAMS Darbo autorius: Gustas Sasnauskas
Tyrimo tikslas: Nustatyti prostatos vėžiu sergančių pacientų prostatos specifinio antigeno (PSA) persistavimo po radikalios prostatektomijos (RP) įtaką ilgalaikiams onkologiniams rezultatams.
Uždaviniai: Įvertinti persistuojančio PSA ryšį su agresyvią ligos eigą prognozuojančiais klinikiniais ir patologiniais prostatos vėžio parametrais, įtaką pacientų išgyvenamumo rodikliams bei vertę prognozuojant blogus onkologinius rezultatus.
Metodai: Atliktas retrospektyvinis tyrimas iš medicininės dokumentacijos ir esamos duomenų bazės. Į tyrimą įtraukti 1552 pacientai, kuriems LSMUL KK Urologijos klinikoje 2001-2019 m. atlikta RP, 4-12 savaitę po RP atliktas PSA tyrimas ir taikytas tolimesnis ligos stebėjimas. Analizuotas persistuojančio PSA ryšys su klinikiniais ir patologiniais prostatos vėžio parametrais, jo įtaka išgyvenamumui be biocheminio atkryčio, išgyvenamumui be metastazių, vėžiui specifiniam išgyvenamumui ir bendram išgyvenamumui. Nustatyta persistuojančio PSA vertė prognozuojant blogą ligos eigą, ji palyginta su kitų veiksnių verte. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS Statistics 20.0 programinį paketą. Taikytas Chi kvadrato testas, t testas, Kaplan-Meier metodas su log-rank testu bei multivariacinė Cox regresinė analizė.
Rezultatai: Persistuojantis PSA nustatytas 19,1 % pacientų. Nustatyta 14,1 % mirčių, 2,8 % pacientų mirė nuo vėžio. Persistuojantis PSA buvo susijęs su didesniu priešoperacinio PSA vidurkiu, dažnesne klinikine T3 stadija, dažnesnėmis klinikinėmis 3, 4 ir 5 Gleason laipsnių grupėmis (GG), dažnesne patologine T3b stadija, dažnesnėmis patologinėmis 3, 4, 5 GG, metastazėmis sritiniuose limfmazgiuose ir dažnesniu teigiamu rezekciniu kraštu (visi p<0,001). Grupėje su persistuojančiu PSA 10 m. laikotarpiu nustatytas mažesnis išgyvenamumas be biocheminio atkryčio (21,2 % vs 72,1 %, p<0,001), be metastazių (77,9 % vs 95,2 %, p<0,001), vėžiui specifinis išgyvenamumas (86,2 % vs 92,1 %, p<0,001) ir bendras išgyvenamumas (71,1 % vs 85,0 %, p<0,001). Persistuojantis PSA prognozavo tolimųjų metastazių atsiradimą (ŠS 3,1, p<0,001), mirtį (ŠS 2,2, p<0,001) ir buvo pats stipriausias veiksnys prognozuojant mirtį nuo vėžio (ŠS 9,7, p<0,001).
Išvados: PSA persistavimas po RP yra jautrus prognostinis veiksnys blogiems onkologiniams rezultatams.
4
2. SUMMARY
SIGNIFICANCE OF PERSISTENT PROSTATE-SPECIFIC ANTIGEN AFTER RADICAL PROSTATECTOMY FOR LONG-TERM ONCOLOGICAL OUTCOMES
Author: Gustas Sasnauskas
Aim of the study: To determine the impact of persistent prostate-specific antigen (PSA) after radical prostatectomy (RP) for long-term oncological outcomes.
Objectives: To evaluate the relation of persistent PSA to aggressive clinical and pathological parameters of prostate cancer, impact on patients survival, and the value of predicting poor oncological outcomes. Methods: Retrospective analysis of medical documentation and existing database was carried out. A total of 1552 patients who were treated for prostate cancer by RP at the Hospital of LUHS Kaunas Clinics Urology clinic from 2001 to 2019, had a PSA test 4-12 weeks after RP and complete follow-up data were included in the study. The relation of persistent PSA with clinical and pathological cancer parameters and its impact on biochemical relapse-free survival, metastasis-free survival, cancer-specific survival, and overall survival was analyzed. The value of persistent PSA predicting poor outcomes was determined and compared to other cancer parameters. Statistical analysis was done using SPSS Statistics 20.0 software. Chi-square test, t-test, Kaplan-Meier method with log-rank test, and multivariable Cox regression analysis was used.
Results: Persistent PSA was detected in 19.1 % of patients. There were 14.1 % deaths, 2.8 % were cancer-related deaths. Persistent PSA was associated with higher pre-operative PSA mean, more frequent clinical T3 stage, 3, 4, and 5 clinical Gleason Grade Groups (GG), more frequent pathological T3 stage, 3, 4, and 5 pathological GG, lymph node metastases, and positive surgical margins (all p<0.001). In the patient group with PSA persistence, there was a lower 10-year biochemical relapse-free survival (21.2 % vs 72.1 %, p<0.001), metastasis-free survival (77.9 % vs 95.2 %, p<0.001), cancer-specific survival (86.2 % vs 92.1 %, p<0.001), and overall survival (71.1 % vs 85.0 %, p<0.001). Persistent PSA predicted distant metastases (HR 3.1, p<0.001) and death (HR 2.2, p<0.001), and was the strongest predictor of cancer-related death (HR 9.7, p<0.001).
5
3. PADĖKA
Nuoširdžiai dėkoju darbo moksliniam vadovui prof. dr. Daimantui Milonui už pagalbą atliekant tyrimą ir rašant baigiamąjį magistrinį darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAI
Interesų konflikto tyrimo metu nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
2020 m. vasario 25 d. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras pritarė tiriamojo darbo vykdymui (BEC-MF-270).
6
6. SANTRUMPOS
EAU – Europos urologų asociacija (angl. European Association of Urology)
GG – Gleason laipsnių grupę (angl. Grade Group) pagal ISUP (angl. International Society of Urological
Pathology)
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universisteto (angl. Lithuanian University of Health Sciences,
LUHS) ligoninė Kauno klinikos
p – statistinės klaidos tikimybė PI – pasikliautinasis intervalas PSA – prostatos specifinis antigenas RP – radikali prostatektomija ŠS – šansų santykis
7
7. SĄVOKOS
Adjuvantinis gydymas – papildomas gydymas taikomas po standartinio gydymo.
Bendras išgyvenamumas – laikas nuo ligos diagnozavimo arba gydymo pradžios iki mirties nuo bet kokios priežasties.
Biocheminis atkrytis – ligos atkrytis, apibrėžtas kaip PSA koncentracija serume ≥0,2 ng/ml 2 tyrimus iš eilės po RP.
Gelbstintis gydymas (angl. salvage therapy) – papildomas gydymas esant ligos atkryčiui po taikyto standartinio gydymo.
Gleason balų suma (angl. Gleason score) – prostatos vėžio diferenciacijos laipsnio vertinimo sistema, kuomet mikroskopiškai vertinama vėžinių ląstelių struktūra ir sudedami dviejų labiausiai paplitusių struktūrų balai.
Gleason laipsnių grupė (angl. Gleason Grade Group, GG) – prostatos vėžio diferenciacijos laipsnio vertinimo sistema, kuomet mikroskopiškai vertinama vėžinių ląstelių struktūra ir, pagal dviejų labiausiai paplitusių struktūrų balus, vėžys suskirstomas į rizikos grupes nuo 1 iki 5.
Neoadjuvantinis gydymas – papildomas gydymas taikomas prieš standartinį gydymą.
Prostatos specifinis antigenas (PSA) – glikoproteinas gaminamas prostatos audinio. PSA yra jautrus kraujo serume aptinkamas prostatos vėžio žymuo, naudojamas skriningui bei pacientų stebėjimui po gydymo.
Radikali prostatektomija – prostatos vėžiui gydyti naudojama operacija, kurios metu pašalinama visa prostata, audiniai aplink ją ir sėklinės pūslelės. Gali būti atliekama atviru, laparoskopiniu arba roboto asistuojamu būdu.
Teigiamas rezekcinis kraštas (angl. positive surgical margins) – tai pooperacinis vėžio parametras, kuomet patologinio tyrimo metu, ties rezekciniu kraštu, aptinkamos vėžinės ląstelės.
Vėžiui specifinis išgyvenamumas – laikas nuo ligos diagnozavimo arba gydymo pradžios iki mirties nuo vėžio.
8
8. ĮVADAS
Prostatos vėžys yra antras dažniausias vyrų vėžys pasaulyje po plaučių vėžio, GLOBOCAN 2018 m. duomenimis sudarantis 13,5 % visų naujų vėžio atvejų tarp vyrų [1]. Lietuvoje 2015 m. prostatos vėžio paplitimas buvo 221,8 atv./100 tūkst. gyventojų, jis sudarė 16,8 % visų piktybinių susirgimų abiejų lyčių populiacijoje ir buvo dažniausiai diagnozuotas vėžys. Vyrų pupuliacijoje šis navikas sudarė 31,8 % visų piktybinių susirgimų. Prostatos vėžys Lietuvoje buvo antras po plaučių vėžio pagal mirtingumą nuo vėžio vyrų tarpe – iš visų vyrų onkologinių mirčių mirtis nuo prostatos vėžio sudarė 11,7 % [2]. Dėl šios ligos didelio dažnio, yra atlikta daug mokslinių tyrimų apie jos gydymą. Prostatos vėžys radikaliai gali būti gydomas spindulių terapija arba chirurgiškai, atliekant radikalią prostatektomiją (RP) [3,4]. Vietiniam ir vietiškai išplitusiam vėžiui, dėl gerų ilgalaikių onkologinių rezultatų, dažnai pasirenkama atlikti RP [5,6]. Po operacijos visi pacientai yra stebimi rutiniškai atliekant prostatos specifinio antigeno (PSA) koncentracijos kraujo serume tyrimus. Kadangi prostatos audinys yra vienintelis organizme, gaminantis šį glikoproteiną, po operacijos jis turėtų būti neaptinkamas arba aptinkamas labai mažomis koncentracijomis. Dabartinės Europos urologų asociacijos (European
Association of Urology, EAU) gairės rekomenduoja atlikti pirmąjį PSA tyrimą praėjums 3 mėnesiams
po RP [7]. Atsiradus biocheminiam atkryčiui, kuris apibrėžiamas kaip PSA koncentracija serume ≥0,2 ng/ml randama 2 tyrimuose iš eilės po RP, padidėja tolimųjų metastazių bei mirties nuo vėžio rizika [8,9]. Tačiau dar visai neseniai EAU gairėse nebuvo aprašyta kokią taktiką pasirinkti, kuomet PSA koncentracija po operacijos išlieka nežymiai padidėjusi. Per paskutinius 2 dešimtmečius atliktose studijose buvo pastebėtas ryšys tarp nežymiai padidėjusio pooperacinio PSA – įvardijamo kaip persistuojantis PSA – ir blogesnių ligos išeičių. Naujausiuose moksliniuose straipsniuose, taip pat ir EAU gairėse, jau yra pripažįstama, jog persistuojantis PSA prognozuoja blogesnius onkologinius rezultatus [7,10–13]. Prostatos vėžiui esant aktualiai problemai Lietuvoje, siekėme išsiaiškinti, ar persistuojantis PSA turi įtakos ilgalaikiams onkologiniams rezultatams šioje populiacijoje.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Nustatyti prostatos vėžiu sergančių pacientų PSA persistavimo po RP įtaką ilgalaikiams onkologiniams rezultatams.
Darbo uždaviniai:
1. Įvertinti persistuojančio PSA ryšį su agresyvią ligos eigą prognozuojančiais klinikiniais ir patologiniais prostatos vėžio parametrais.
2. Įvertinti persistuojančio PSA įtaką pacientų išgyvenamumui be biocheminio atkryčio, išgyvenamumui be metastazių, vėžiui specifiniam išgyvenamumui ir bendram išgyvenamumui.
3. Nustatyti persistuojančio PSA vertę prognozuojant blogus onkologinius rezultatus ir palyginti ją su kitais prostatos vėžio eigos prognostiniais veiksniais.
10
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1. Prostatos vėžio eigos prognostiniai veiksniai
Neišplitęs prostatos vėžys yra heterogeniška liga, galinti pasireikšti nuo vangios, neagresyvios eigos iki greitai progresuojančio vėžio, lemiančio mirtį. Buvo sukurta keletas klasifikacijos sistemų, siekiant suskirstyti pacientus į prostatos vėžio rizikos grupes, taip padedant parinkti tinkamą gydymą. Iki gydymo dažniausiai naudojama rizikos stratifikavimo schema sujungia klinikinės stadijos, PSA ir Gleasono balų duomenis. Naudojant šią schemą pacientai yra stratifikuojami į mažos rizikos (klinikinė T1-2a stadija, PSA ≤10 ng/ml ir klinikinio Gleason balų suma ≤6), vidutinės rizikos (klinikinė T2b stadija arba PSA >10, bet ≤20 ng/ml, arba klinikinio Gleason balų suma 7), bei didelės rizikos (klinikinė stadija 2c ir aukštesnė arba PSA ≥20 ng/ml, arba klinikinio Gleason balų suma ≥8) grupes. Šios rizikos grupės koreliuoja su pacientų 10 m. išgyvenamumu be ligos atsinaujinimo po radikalios prostatektomijos: mažos rizikos 83%, vidutinės rizikos 46%, didelės rizikos 29% [14].
Po operacijos, įvertinus patologinius radinius, T stadija bei Gleason balų suma neretai pasikeičia. Patologiniai vėžio parametrai tampa tikslesniais prognozuojant ligos eigą [15–23]. EAU įvardija histologinę struktūrą pagal Gleason kaip stipriausią ligos prognostinį veiksnį [18]. Prostatos vėžį skirstant į histologinės struktūros variantus galima naudoti Gleason balų sumą arba naujesnę sistemą – Gleason laipsnių grupę (Grade Group, GG) pagal ISUP (International Society of Urological Pathology) [24]. GG sistema pasižymi didesniu jautrumu skirstant prostatos vėžį į rizikos grupes [25]. Įvairūs autoriai pripažįsta, jog aukšta GG yra susijusi su dažnesniu biocheminiu ligos atkryčiu bei blogesnėmis onkologinėmis išeitimis [9,18,19,21–23,26]. Kitas svarbus pooperacinis prognostinis veiksnys yra naviko vietinis išplitimas ir tai apibūdinanti patologinė T stadija pagal TNM (Tumor, Node, Metastases) klasifikaciją. Yra išskiriamos pT1 pT2, pT3a, pT3b ir pT4 stadijos, susijusios su skirtingais pacientų onkologiniais rezultatais [16,27]. Teigiamas rezekcijos kraštas yra nepriklausomas blogos eigos prognostinis veiksnys [20]. Vyresnis pacientų amžius yra siejamas su agresyvesniu prostatos vėžiu [28]. Pastaruoju metu, persistuojantis PSA yra vertinamas kaip dar vienas veiksnys galintis prognozuoti ligos progresavimą.
10.2. Prostatos specifinio antigeno svarba pacientų stebėjimui
Pirmasis apsilankymas gydymo įstaigoje po RP yra labai svarbus pacientų stebėjimui. Jo metu diagnozuojamos su gydymu susijusios komplikacijos, suteikiama informacija apie patologinius radinius bei suteikiama pagalba pacientui susitaikant su nauja situacija. PSA koncentracijos įvertinimas yra
11 rutininis tyrimas pacientų stebėjimui po prostatos vėžio operacinio gydymo. Pagal EAU rekomendacijas, neturintys simptomų pacientai turėtų būti stebimi surenkant ligai specifinę anamnezę ir atliekant serumo PSA tyrimą [29]. Šis tyrimas turėtų būti atliekamas 3, 6 ir 12 mėnesiais po operacijos, tada kas 6 mėnesius iki 3 metų, ir tada kasmet [29]. PSA koncentracijos padidėjimas po RP beveik visuomet reiškia ligos progresavimą [30,31]. PSA padidėjimas serume >0,2 ng/ml 2 tyrimus iš eilės po RP įvardijamas kaip biocheminis atkrytis [8].
10.3. Persistuojantis prostatos specifinis antigenas
Prostatos vėžio chirurginio gydymo pagrindinis uždavinys yra visiškas pirminio naviko pašalinimas. PSA pusinės eliminacijos periodas organizme yra 1,5-3,1 dienos, todėl po sėkmingos RP praėjus keletai dienų, PSA turėtų būti neaptinkamas kraujyje arba aptinkamas labai mažomis koncentracijomis [29,32]. Tačiau 3,1-31,4 % pacientų PSA išlieka aptinkamas po operacijos [10– 12,33,34]. PSA persistavimas po RP gali būti susijęs su likusiu naviku, mikrometastazėmis organizme arba išlikusiu gerybiniu prostatos audiniu [13,34]. Literatūroje persistuojantis PSA apibūdinamas kaip PSA koncentracija serume >0,1 ng/ml nustatyta 4-8 savaitėmis po RP.
10.4. Persistuojančio prostatos specifinio antigeno reikšmė onkologiniams rezultatams
Persistuojančio PSA reikšmė pradėta tyrinėti paskutiniame dvidešimtmetyje. Pirmoji didelės imties studija, kurioje buvo siekiama išsiaiškinti persistuojančio PSA įtaką prostatos vėžio progresavimui po RP, buvo publikuota 2004 m. Rogers ir kiti [35]. Buvo pastebėta, jog PSA persistavimas yra geriausias prognostinis veiksnys greitam tolimųjų metastazių išsivystymui nuspėti. Naujesnių studijų rezultatai patvirtino PSA persistavimo reikšmę ir kitiems onkologiniams rezultatams. Moreira ir kiti [36] 2009 m. studijoje, į kurią buvo įtraukti 1156 pacientai, persistuojantis PSA buvo nustatytas 25 % pacientų. Šiame tyrime jis buvo apibrėžtas kaip PSA >0,03 ng/ml 4-24 savaitę po RP. Persistuojantis PSA buvo susijęs su dažnesniais agresyvios prostatos vėžio eigos klinikiniais bei patologiniais parametrais: didesniu priešoperacinio PSA vidurkiu (p<0,001), dažnesniu metastazavimu į limfmazgius (p=0,006), dažnesnėmis patologinėmis T3a ir T3b stadijomis (abiejų p<0,001), dažnesne patologinio Gleason 8-10 balų suma (p<0,001), dažnesniu teigiamu rezekcijos kraštu (p<0,001). Persistuojančio PSA grupėje buvo reikšmingai mažesnis 5 m. išgyvenamumas be biocheminio atkryčio (36 % vs 72 %, p<0,001) bei bendras išgyvenamumas (63 % vs 80 %, p=0,041). Persistuojantis PSA
12 buvo vienas stipriausių prognostinių veiksnių nuspėjant biocheminį atkrytį (šansų santykis (ŠS) 2,19, p<0,001) ir bendrą išgyvenamumą (ŠS 1,46, p=0,013).
Kumar ir kiti [12] 2016 m. paskelbto didelės imties tyrimo kohortoje buvo 5300 pacientų, kuriems dėl prostatos vėžio buvo atlikta roboto asistuojama RP. Persistuojantis PSA, apibrėžtas kaip PSA >0,1 ng/ml 6 savaitės po gydymo, buvo nustatytas 3,1 % pacientų. Persistuojantis PSA buvo reikšmingai susijęs su agresyvią ligos eigą prognozuojančiais klinikiniais ir patologiniais parametrais. Biocheminis ligos atkrytis persistuojančio PSA grupėje pasireiškė dažniau (52,5 % vs 7,9 %, p=0,01) ir greičiau (8,9 mėn. po RP vs 21,1 mėn. po RP, p=0,01). Pacientams su persistuojančiu PSA buvo dažniau taikoma adjuvantinė spindulių terapija (9,7 % vs 4,3 %, p=0,02) ar hormonų terapija (5,3 % vs 1,5 %, p=0,03).
Garcia-Barreras ir kiti [11] 2017 m. studijoje dalyvavo 2500 pacientų, kurie dėl prostatos vėžio buvo gydyti roboto asistuojama RP. Persistuojantis PSA, apibrėžtas kaip PSA >0,1 ng/ml 6 savaitės po RP, buvo nustatytas 9,2 % pacientų. Jis buvo susijęs su agresyvią ligos eigą prognozuojančiais veiksniais. Persistuojančio PSA grupėje nustatytas dažnesnis ryšys ne tik su agresyviausiomis 4 ir 5 patologinėmis GG, bet ir su 3 patologine GG (50,2 % vs 24,4 %, p<0,001). Šioje grupėje 19,2 % pacientų prireikė gelbstinčios terapijos, o 16,5 % išsivystė ligos atkrytis, matomas radiologiniuose tyrimuose.
Preisser ir kiti [10] 2019 m. paskelbė iki šiol didžiausios imties tyrimo rezultatus šia tema. Tyrime buvo vertinami duomenys iš 11604 pacientų, kuriems dėl prostatos vėžio atlikta atvira arba roboto asistuojama RP. Iš visų tyrime dalyvavusių pacientų, 8,8 % buvo nustatytas persistuojantis PSA. Palyginus pacientų su persistuojančiu PSA ir be persistuojančio PSA grupes, buvo gauti panašūs rezultatai į prieš tai aprašytų studijų rezultatus: pacientų grupėje su persistuojančiu PSA buvo daugiau agresyvią prostatos vėžio eigą prognozuojančių parametrų. Tolimieji tyrimo rezultatai parodė, jog 15 metų po RP persistuojančio PSA grupėje buvo mažesnis pacientų išgyvenamumas be metastazavimo (53,0 % vs 93,2 %, p<0,001), taip pat ir vėžiui specifinis išgyvenamumas (75,5 % vs 96,2 %, p<0,001) bei bendras išgyvenamumas (64,7 % vs 81,2 %, p<0,001). Multivariacinė Cox regresinė analizė parodė, jog persistuojantis PSA yra stiprus nepriklausomas prognostinis veiksnys prostatos vėžio metastazavimui (ŠS 3,59, p<0,001), mirčiai (ŠS 1,86, p<0,001) ir vėžiui specifinei mirčiai (ŠS 3,15, p<0,001).
Wiegel ir kiti [13] atsitiktinių imčių tyrime, kuriame dalyvavo 388 pacientai sergantys vietiškai išplitusiu (pT3-T4, pN0 stadijų) prostatos vėžiu, persistuojantis PSA po RP nustatytas 20,1 % pacientų. Pacientams su persistuojančiu PSA buvo nustatytas mažesnis 10 m. išgyvenamumas be metastazių (67 % vs 83 %, p<0,001) ir mažesnis 10 m. bendras išgyvenamumas (68 % vs 84 %, p=0,002).
Didelių imčių retrospektyviniuose tyrimuose persistuojantis PSA buvo vienbalsiai pripažintas kaip reikšmingas parametras, bloginantis pacientų prognozę. Keletas mažesnių imčių studijų, lyginusių persistuojančio PSA pacientų grupę su grupe be persistuojančio PSA, gavo panašius rezultatus
13 [33,37,38]. Kitose studijose į imtį buvo įtraukiami tik pacientai turintys prostatos vėžio metastazes limfmazgiuose [39,40]. Pavyzdžiui, Bianchi ir kiti [40] tyrime dalyvavo 319 tokių pacientų. Jiems buvo atlikta radikali prostatektomija su išplėstine limfonodektomija. Persistuojantis PSA, apibrėžtas kaip PSA >0,1 ng/ml 6 savaitės po RP, buvo nustatytas 26 % pacientų. Grupės su persistuojančiu PSA patologinės T stadijos ir priešoperacinis PSA reikšmingai nesiskyrė nuo grupės be persistuojančio PSA, tačiau patologinio Gleason 8-10 balų suma buvo didesnė persistuojančio PSA grupėje. Šioje grupėje taip pat buvo dažnesnis teigiamas rezekcinis kraštas. Grupėje su persistuojančiu PSA buvo dažnesnis 8 m. ligos atkrytis (69,0 % vs 11,6 %, p<0,001) bei dažnesnis 8 m. vėžiui specifinis mirštamumas (15,5 % vs 4,2 %, p=0,002).
Reikia paminėti, jog ne visiems pacientams, kuriems nustatomas persistuojantis PSA, įvyksta ligos atkrytis. Xiang ir kiti [41] nustatė, jog pacientams, kurių PSA koncentracija 6-8 savaitę po radikalios prostatektomijos buvo >0,1 ng/ml, bet <0,2 ng/ml ir kuriems nebuvo taikyta gelbstinti spindulių terapija, per 5 m. biocheminis atkrytis išsivystė 50 % atvejų. Grupėje, kurioje buvo taikytas gydymas gelbstinčia spindulių terapija, išgyvenamumas be biocheminio atkryčio 5 metų laikotarpiu buvo 96,2 %.
Nors ir buvo siūloma įvairūs PSA lygmenys ir laikotarpiai po operacijos apibrėžiant persistuojantį PSA (PSA >0,03 ng/ml; 0,1-0,2 ng/ml; 0,1-0,4 ng/ml ir kt.), EAU gairėse rekomenduojama peristuojančiu PSA laikyti pirmojo PSA tyrimo koncentraciją >0,1 ng/ml 4-8 savaitę po operacijos.
14
11. TYRIMO METODIKA
11.1. Tyrimo objektas ir metodai
Į tyrimą buvo įtraukti pacientai, kuriems Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų Urologijos klinikoje 2001-2019 m. dėl histologiškai patvirtinto prostatos vėžio atlikta RP ir taikytas tolimesnis ligos stebėjimas. Į tyrimo imtį nebuvo įtraukti pacientai, kuriems buvo taikytas neoadjuvantinis arba adjuvantinis prostatos vėžio gydymas, taip pat tie, kuriems 4-12 savaitę po operacijos nebuvo atliktas PSA tyrimas.
Atlikta retrospektyvinė duomenų analizė iš šių pacientų medicininės dokumentacijos ir Urologijos klinikoje esamos duomenų bazės. Surinkta informacija apie pacientų demografinius, klinikinius bei patologinius duomenis: amžių, priešoperacinio PSA koncentraciją, pooperacinių PSA tyrimų koncentracijas, klinikinę bei patologinę T stadiją, metastazes limfmazgiuose, tolimąsias metastazes, klinikinę bei patologinę Gleason grupę, teigiamą rezekcinį kraštą, limfonodektomijos taikymą, gelbstinčios spindulių arba hormonų terapijos taikymą, biocheminį atkrytį ir laiką iki biocheminio atkryčio, mirtį, mirtį nuo vėžio ir laiką iki mirties.
11.2. Pacientų grupavimas
Pacientų imtis buvo suskirstyta į dvi grupes pagal PSA persistavimą. Persistuojantis PSA buvo apibrėžtas kaip pirmasis PSA tyrimas 4-12 sav. po RP, kuomet PSA koncentracija kraujo serume buvo ≥0,1 ng/ml. Pirmąją grupę sudarė pacientai su PSA persistavimu, antrąją grupę – pacientai be PSA persistavimo.
11.3. Statistinės duomenų analizės metodai
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS Statistics 20.0 (IBM, Armonkas, Niujorkas, JAV) programinį paketą.
Kokybiniai parametrai, tokie kaip klinikinė ir patologinė T stadija, GG, limfonodektomijos taikymas, metastazės limfmazgiuose, teigiamas rezekcijos kraštas, biocheminis atkrytis, gelbstinčio gydymo taikymas, tolimosios metastazės, mirtis ir mirtis dėl vėžio, tarp grupių palyginti naudojant Chi kvadrato testą. Kiekybiniai dydžiai, tokie kaip priešoperacinis PSA, laikas iki biocheminio atkryčio ir laikas iki tolimųjų metastazių, išreikšti vidurkiu (M) ir standartiniu nuokrypiu (±SN). Tarp grupių jie
15 palyginti naudojant nepriklausomų kintamųjų t testą. Biocheminis atkrytis buvo apibrėžtas kaip PSA koncentracija serume ≥0,2 ng/ml 2 tyrimus iš eilės po RP. Išgyvenamumo rodikliai, tokie kaip išgyvenamumas be biocheminio atkryčio, išgyvenamumas be metastazių, vėžiui specifinis išgyvenamumas bei bendras išgyvenamumas, tarp grupių palyginti naudojant Kaplan-Meier analizę. Jos patikimumas įvertintas log-rank testu. Kiekybinių ir kokybinių parametrų kaip prognostinių faktorių reikšmė išgyvenamumo rodikliams įvertinta multivariacine Cox regresine analize. Rezultatai laikyti statistiškai reikšmingais, jei p reikšmė buvo <0,05.
16
12. REZULTATAI
12.1. Bendri tiriamųjų duomenys
Į tyrimo imtį buvo įtraukti 1552 pacientai. Pacientų atranka pavaizduota 1 paveiksle. Pacientų amžiaus vidurkis operacijos metu buvo 63,3 m. (±6,4 m.). Persistuojantis PSA nustatytas 297 (19,1 %) pacientams. Pacientų stebėjimo laiko po operacijos vidurkis buvo 80,73 mėn. (95 % PI 77,11-84,36 mėn).
1 pav. Pacientų atranka į tyrimo imtį
12.2. Prostatos vėžio klinikiniai parametrai grupėse
Lyginant kokybinius prostatos vėžio klinikinius parametrus tarp grupių su persistuojančiu PSA ir be persistuojančio PSA pastebėta, jog persistuojančio PSA grupė buvo susijusi su agresyvią ligos eigą prognozuojančiais parametrais: didesniu priešoperacinio PSA vidurkiu, dažnesne klinikine T3 stadija ir dažnesnėmis 3, 4 ir 5 GG (visos p reikšmės <0,001). Tuo tarpu klinikinė T1 stadija ir 1 GG
Visi pacientai, kuriems 2001-2019 metais LSMUL Kauno klinikose
atlikta RP n = 2613
Galutinė pacientų imtis n = 1552
Neįtraukti į imtį dėl 4-12 sav. PSA tyrimo duomenų nebuvimo
n = 938
Neįtraukti į imtį dėl taikyto neoadjuvantinio ir/ar adjuvantinio
gydymo n = 123
17 persistuojančio PSA grupėje buvo aptinkamos rečiau (abi p reikšmės <0,001). Rezultatai pateikti 1 lentelėje.
1 lentelė. Klinikiniai (priešoperaciniai) parametrai ir jų pasiskirstymo palyginimas tarp grupės su persistuojančiu PSA ir grupės be persistuojančio PSA
Parametras Iš viso Grupėje su
persistuojančiu PSA
Grupėje be
persistuojančio PSA p vertė Amžius M, m. (±SN) 63,29 (6,44) 63,00 (6,66) 63,36 (6,39) 0,398 Priešoperacinis PSA M, ng/ml (±SN) 8,38 (6,47) 11,39 (9,66) 7,67 (5,21) <0,001 cT1, n (%) 442 (28,5) 54 (18,2) 388 (30,9) <0,001 cT2, n (%) 902 (58,1) 164 (55,2) 738 (58,8) >0,05 cT3, n (%) 208 (13,4) 79 (26,6) 129 (10,3) <0,001 1 GG, n (%) 885 (57,2) 128 (43,2) 757 (60,5) <0,001 2 GG, n (%) 470 (30,4) 96 (32,4) 347 (30,0) >0,05 3 GG, n (%) 75 (4,8) 25 (8,4) 50 (4,0) <0,001 4 GG, n (%) 81 (5,2) 23 (7,8) 58 (4,6) <0,001 5 GG, n (%) 36 (2,3) 24 (8,1) 12 (1,0) <0,001
cT – klinikinė T stadija pagal TNM klasifikaciją, GG – Gleason laipsnių grupė (angl. Gleason Grade
Group), M – vidurkis, PSA – prostatos specifinis antigenas
12.3. Prostatos vėžio patologiniai parametrai grupėse
Palyginus prostatos vėžio patologinius parametrus tarp grupių su persistuojančiu PSA ir be persistuojančio PSA, persistuojančio PSA grupė buvo susijusi su dažnesne patologine T3b stadija, dažnesnėmis 3, 4 ir 5 GG bei dažnesniu teigiamu rezekcijos kraštu (visos p reikšmės <0,001). Šios grupės pacientams buvo dažniau atliekama limfonodektomija ir dažniau aptinkamos metastazės limfmazgiuose (abi p reikšmės <0,001). Geresnės prognozės parametrai, tokie kaip patologinė T2 stadija ir 1 bei 2 GG, persistuojančio PSA grupėje buvo aptinkamos rečiau (visos p reikšmės <0,001). Rezultatai pateikti 2 lentelėje.
18
2 lentelė. Patologiniai (pooperaciniai) parametrai ir jų pasiskirstymo palyginimas tarp grupės su persistuojančiu PSA ir grupės be persistuojančio PSA
Parametras Iš viso Grupėje su
persistuojančiu PSA
Grupėje be
persistuojančio PSA p vertė
pT2, n (%) 995 (64,2) 126 (42,4) 869 (69,4) <0,001 pT3a, n (%) 424 (27,4) 94 (31,6) 330 (26,3) >0,05 pT3b, n (%) 131 (8,5) 77 (25,9) 54 (4,3) <0,001 1 GG, n (%) 430 (27,8) 48 (16,2) 382 (30,6) <0,001 2 GG, n (%) 779 (50,4) 118 (39,8) 661 (52,9) <0,001 3 GG, n (%) 155 (10,0) 39 (13,2) 116 (9,3) <0,001 4 GG, n (%) 89 (5,8) 34 (11,5) 55 (4,4) <0,001 5 GG, n (%) 93 (6,0) 57 (19,3) 36 (2,7) <0,001 LNE, n (%) 601 (38,7) 173 (58,2) 428 (34,1) <0,001 N1, n (%) 71 (11,2) 53 (29,1) 18 (4,0) <0,001 R1, n (%) 478 (33,1) 137 (49,8) 341 (29,2) <0,001
GG – Gleason laipsnių grupė (angl. Gleason Grade Group), LNE – limfonodektomija, N1 – naviko metastazės sritiniuose limfmazgiuose, PSA – prostatos specifinis antigenas, pT – patologinė T stadija pagal TNM klasifikaciją, R1 – teigiamas rezekcijos kraštas
12.4. Prostatos vėžio ilgalaikiai pooperaciniai rezultatai grupėse
Palyginus kokybinius ilgalaikius prostatos vėžio pooperacinius rezultatus tarp grupių su persistuojančiu PSA ir be persistuojančio PSA buvo nustatyta, jog persistuojančio PSA grupėje buvo daugiau biocheminių atkryčių, tolimųjų metastazių, mirčių ir mirčių nuo vėžio (visos p reikšmės <0,001). Šioje grupėje buvo trumpesnis laiko vidurkis iki biocheminio atkryčio (p<0,001) ir tolimųjų metastazių (p=0,003). Rezultatai pateikti 3 lentelėje.
3 lentelė. Ilgalaikiai pooperaciniai rezultatai ir jų palyginimas tarp grupės su persistuojančiu PSA ir grupės be persistuojančio PSA
Parametras Iš viso Grupėje su
persistuojančiu PSA
Grupėje be
persistuojančio PSA p vertė
BCR, n (%) 423 (27,3) 209 (70,6) 214 (17,1) <0,001
Laikas iki BCR,
M, mėn. (±SN) 54,48 (50,29) 26,27 (42,13) 61,10 (49, 77) <0,001
19
MTS, n (%) 79 (5,1) 49 (16,6) 30 (2,4) <0,001
Laikas iki MTS,
M, mėn. (±SN) 59,74 (45,13) 47,09 (43,98) 78,30 (40,74) 0,003
Mirtis, n (%) 211 (14,1) 65 (22,6) 146 (12,1) <0,001
Mirtis nuo vėžio, n (%) 41 (2,8) 29 (10,1) 12 (1,0) <0,001 BCR – biocheminis atkrytis, MTS – tolimosios metastazės, M – vidurkis, PSA – prostatos specifinis antigenas, SN – standartinis nuokrypis, ST/HT – gelbstintis gydymas spindulių arba hormonų terapija 12.5. Išgyvenamumo rodikliai grupėse
Išgyvenamumo rodikliai tarp grupių su persistuojančiu PSA ir be persistuojančio PSA buvo palyginti naudojant Kaplan-Meier analizę ir log-rank testą. Persistuojančio PSA grupėje buvo nustatytas mažesnis 5 ir 10 m. išgyvenamumas be biocheminio atkryčio, išgyvenamumas be metastazių, vėžiui specifinis išgyvenamumas ir bendras išgyvenamumas (visos p reikšmės <0,001). 5 ir 10 m. išgyvenamumo rodiklių rezultatai pateikiami 4 lentelėje. Išgyvenamumo kreivės pateikiamos 2-5 paveiksluose.
4 lentelė. Kaplan-Meier analizės rezultatai vertinant pacientų išgyvenamumą be biocheminio atkryčio, išgyvenamumą be metastazių, vėžiui specifinį išgyvenamumą ir bendrą išgyvenamumą
grupėje su persistuojančiu PSA ir grupėje be persistuojančio PSA
Parametras Grupėje su persistuojančiu PSA Grupėje be persistuojančio PSA Log-Rank testo p vertė 5 m. BFS 28,4 % 82,5 % <0,001 10 m. BFS 21,2 % 72,1 % 5 m. MFS 86,5 % 98,3 % <0,001 10 m. MFS 77,9 % 95,2 % 5 m. VSI 94,0 % 99,8 % <0,001 10 m. VSI 86,2 % 98,1 % 5 m. BI 88,7 % 96,6 % <0,001 10 m. BI 71,1 % 85,0 %
BFS – išgyvenamumas be biocheminio atkryčio, BI – bendras išgyvenamumas, MFS – išgyvenamumas be metastazių, PSA – prostatos specifinis antigenas, VSI – vėžiui specifinis išgyvenamumas
20
2 pav. Kaplan-Meier analizės kreivė, vaizduojanti 10 m. išgyvenamumo be biocheminio atkryčio dažnį pacientams be persistuojančio PSA ir pacientams su persistuojančiu PSA
3 pav. Kaplan-Meier analizės kreivė, vaizduojanti 10 m. išgyvenamumo be metastazių dažnį pacientams be persistuojančio PSA ir pacientams su persistuojančiu PSA
p<0,001
21
4 pav. Kaplan-Meier analizės kreivė, vaizduojanti 10 m. vėžiui specifinio išgyvenamumo dažnį pacientams be persistuojančio PSA ir pacientams su persistuojančiu PSA
5 pav. Kaplan-Meier analizės kreivė, vaizduojanti 10 m. bendro išgyvenamumo dažnį pacientams be persistuojančio PSA ir pacientams su persistuojančiu PSA
p<0,001
22 12.6. Prostatos vėžio eigos prognostiniai faktoriai
Naudojant multivariacinę Cox regresinę analizę buvo įvertinta įvairių prostatos vėžio parametrų prognostinė vertė išgyvenamumui be metastazių, vėžiui specifiniam išgyvenamumumi bei bendram išgyvenamumui. Pastebėta, jog patikimu blogos prognozės veiksniu išgyvenamumui be metastazių buvo 3, 4 ir 5 patologinės GG, metastazės limfmazgiuose, teigiamas rezekcijos kraštas bei persistuojantis PSA. Blogos prognozės veiksniu vėžiui specifiniam išgyvenamumui buvo amžius, 5 patologinė GG, metastazės limfmazgiuose, teigiamas rezekcijos kraštas ir persistuojantis PSA. Persistuojantis PSA stipriausiai prognozavo blogą vėžiui specifinį išgyvenamumą (ŠS 9,7, 95 % PI 3,12-29,93, p<0,001). Bendro išgyvenamumo prognostiniais veiksniais buvo amžius, patologinė T3a stadija, 5 patologinė GG, metastazės limfmazgiuose, teigiamas rezekcijos kraštas ir persistuojantis PSA. Rezultatai pateikti 5 lentelėje.
5 lentelė. Multivariacinė Cox regresinė analizė, nuspėjanti tolimųjų metastazių atsiradimą, vėžiui specifinį mirtingumą ir bendrą mirtingumą
Parametras
Tolimosios metastazės Mirtis nuo prostatos vėžio Mirtis
ŠS 95% PI p reikšmė ŠS 95% PI p reikšmė ŠS 95% PI p reikšmė Amžius 1,0 0,97-1,06 0,4 1,1 1,04-1,21 0,005 1,1 1,06-1,14 <0,001 Priešoperacinis PSA 1,0 0,95-1,00 0,06 1,0 0,93-1,01 0,2 1,0 0,97-1,02 0,6
pT2 Palyginamoji grupė Palyginamoji grupė Palyginamoji grupė
pT3a 0,9 0,37-1,99 0,7 0,8 0,21-3,21 0,8 0,5 0,29-1,00 0,05
pT3b 1,5 0,64-3,70 0,3 2,7 0,77-9,57 0,1 1,4 0,73-2,70 0,3
1 pGG Palyginamoji grupė Palyginamoji grupė Palyginamoji grupė
2 pGG 2,8 0,74-10,25 0,1 0,8 0,16-3,73 0,8 0,9 0,55-1,62 0,8 3 pGG 11,4 2,85-46,02 0,001 1,6 0,15-18,22 0,7 1,1 0,39-2,96 0,9 4 pGG 6,1 1,42-25,98 0,015 3,7 0,78-17,35 0,1 1,0 0,44-2,37 0,9 5 pGG 21,5 5,38-86,30 <0,001 5,3 1,14-24,82 0,03 2,2 1,02-4,72 0,043 pN (N0 vs N1) 2,7 1,37-5,27 0,004 4,0 1,39-11,63 0,01 2,2 1,10-4,49 0,027 R (R0 vs R1) 2,0 1,06-3,72 0,033 4,2 1,29-13,41 0,02 1,6 1,01-2,54 0,047 Persistuojantis PSA (Yra vs Nėra) 3,1 1,64-5,80 <0,001 9,7 3,12-29,93 <0,001 2,2 1,41-3,44 0,001
pGG – patologinė Gleason laipsnių grupė (angl. Gleason Grade Group), PI – pasikliautinasis intervalas, pN – metastazės limfmazgiuose, PSA – prostatos specifinis antigenas, pT – patologinė T stadija pagal TNM klasifikaciją, R – rezekcijos kraštas, ŠS – šansų santykis
23
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Mūsų tyrimo rezultatai yra panašūs į kitų studijų rezultatus – persistuojantis PSA buvo susijęs su agresyvią eigą prognozuojančiais prostatos vėžio parametrais, dažnesniu atkryčiu, tolimųjų metastazių išsivystymu bei trumpesniu išgyvenamumu.
Mūsų studijoje 19,1 % tiriamųjų turėjo persistuojantį PSA. Tai yra šiek tiek didesnė dalis pacientų nei Preisser ir kiti [10], Garcia-Barreras ir kiti [11] ar Kumar ir kiti [12] studijose, kuriose persistuojantis PSA buvo aptiktas iki 9,2 % pacientų. Tačiau kituose tyrimuose persistuojančio PSA grupėje buvo 26-34,6 % pacientų [33,37,40].
Vertinant klinikinių prostatos vėžio parametrų skirtumus tarp grupių galima pastebėti, jog agresyvesnę ligos eigą prognozuojantys parametrai (didesnė priešoperacinio PSA koncentracija, klinikinė T3 stadija, 3, 4, ir 5 GG) buvo dažnesni persistuojančio PSA grupėje (visos p reikšmės <0,001). Panaši tendencija buvo pastebėta ir Kumar ir kiti [12], Preisser ir kiti [10], Garcia-Barreras ir kiti [11] bei Moreira ir kiti [36] studijose. Patologiniai vėžio parametrai taip pat skyrėsi tarp grupių: persistuojančio PSA grupėje buvo aptinkama daugiau agresyvių parametrų, tokių kaip patologinė T3b stadija, 3, 4 ir 5 GG, metastazės sritiniuose limfmazgiuose bei teigiamas rezekcijos kraštas (visos p reikšmės <0,001). Panašūs patologinių parametrų skirtumai tarp grupių aprašomi ir kitose didelių imčių studijose [10–12,36]. Kai kuriuose tyrimuose [10,33,36] buvo rasta sąsaja tarp persistuojančio PSA ir dažnesnės patologinės T3a stadijos, tačiau mūsų studijoje šis ryšys nebuvo statistiškai reikšmingas.
Ilgalaikiai pooperaciniai rezultatai parodė, jog PSA persistavimas yra susijęs su dažnesniu ir ankstesniu biocheminiu atkryčiu (p<0,001). Tačiau svarbu paminėti, jog ne visi pacientai su PSA persistavimu ligos eigoje patyrė biocheminį atkrytį: mūsų studijoje 29,4 % pacientų persistuojančio PSA grupėje per vidutinį 7 metų stebėjimo laikotarpį biocheminio atkryčio nebuvo. Kumar ir kiti [12] tyrime 47,5 % pacientų su persistuojančiu PSA per 3 metus išliko be biocheminio atkryčio, o Xiang ir kiti [41] tyrime – 50 % pacientų per 5 metus. Tolimosios metastazės mūsų tyrime buvo dažniau ir anksčiau aptinkamos pacientų grupėje su persistuojančiu PSA. Tokius rezultatus galima pastebėti ir Kim ir kiti [39] bei Preisser ir kiti [10] studijose. Mūsų tyrime persistuojančio PSA grupėje buvo taip pat nustatyta daugiau mirčių ir mirčių nuo vėžio – tai buvo būdinga ir kitose studijose [10,40].
Mūsų atliktame tyrime visi išgyvenamumo rodikliai (10 m. išgyvenamumas be biocheminio atkryčio, 10 m. išgyvenamumas be metastazių, 10 m. vėžiui specifinis išgyvenamumas ir 10 m. bendras išgyvenamumas) buvo mažesni pacientų grupėje su persistuojančiu PSA (visos p reikšmės <0,001). Preisser ir kiti [10] studijoje išgyvenamumo rodikliai buvo apskaičiuoti ilgesniame laikotarpyje ir buvo panašūs į mūsų studijos rezultatus: persistuojančio PSA grupėje buvo mažesnis 15 m. išgyvenamumas be metastazavimo (p<0,001), vėžiui specifinis išgyvenamumas (p<0,001) bei bendras išgyvenamumas (p<0,001). Rezultatai buvo panašūs ir Moreira ir kiti [36] studijoje: persistuojančio PSA grupėje buvo
24 mažesnis 5 m. išgyvenamumas be biocheminio atkryčio (p<0,001) bei bendras išgyvenamumas (p=0,041).
Mūsų studijoje metastazių atsiradimą geriausiai prognozavo 5 patologinė GG (ŠS 21,5, p<0,001), 4 ir 3 patologinės GG taip pat buvo stiprūs blogos eigos prognostiniai veiksniai. Tuo tarpu PSA persistavimas buvo ketvirtoje vietoje prognozuojant metastazių atsiradimą (ŠS 3,1, p<0,001). Mirtį geriausiai prognozavo persistuojantis PSA (ŠS 2,2, p<0,001), 5 GG (ŠS 2,2, p=0,043) ir metastazės limfmazgiuose (ŠS 2,2, p=0,027). Tačiau svarbu paminėti, jog prognozuojant mirtį nuo vėžio persistuojantis PSA buvo pats stipriausias prognostinis veiksnys (ŠS 9,7, p<0,001), beveik dvigubai stipresnis už 5 patologinę GG (ŠS 5,3, p=0,03). Preisser ir kiti [10] studijoje metastazių atsiradimą geriausiai prognozavo patologinė T3b naviko stadija (ŠS 3,9, p<0,001), tačiau PSA persistavimas buvo nedaug silpnesnis prognostinis veiksnys (ŠS 3,6, p<0,001), kaip ir 3-5 patologinės GG (ŠS 3,6, p<0,001). Persistuojantis PSA buvo stipriausias veiksnys prognozuojant mirtį (ŠS 1,9, p<0,001). Mirtį nuo vėžio geriausiai prognozavo patologinė T3b stadija (ŠS 4,0, p<0,001), 3-5 patologinės GG (ŠS 3,4, p<0,001) ir persistuojantis PSA (ŠS 3,2, p<0,001). Nors šiame tyrime persistuojantis PSA nebuvo stipriausias veiksnys mirčiai nuo vėžio prognozuoti, jis nedaug atsiliko nuo agresyviausių prostatos vėžio parametrų prognostinės vertės. Persistuojantis PSA ir kitose, mažesnių imčių, studijose buvo vienas stipriausių prognostinių veiksnių prognozuojant biocheminį atkrytį, metastazių atsiradimą, mirtį ir mirtį nuo vėžio [33,36,37,40,42].
25
14. IŠVADOS
1. PSA persistavimas po RP buvo susijęs su agresyvesnio prostatos vėžio parametrais, tokiais kaip didesnis priešoperacinis PSA vidurkis, aukštesnė T stadija, aukštesnė GG, metastazės sritiniuose limfmazgiuose bei teigiamas rezekcinis kraštas (visos p reikšmės <0,001).
2. PSA persistavimas po RP buvo susijęs su mažesniu 5 ir 10 m. išgyvenamumu be biocheminio atkryčio, 5 ir 10 m. išgyvenamumu be metastazių, 5 ir 10 m. vėžiui specifiniu išgyvenamumu bei 5 ir 10 m. bendru išgyvenamumu (visos p reikšmės <0,001).
3. Persistuojantis PSA prognozavo tolimųjų metastazių atsiradimą (ŠS 3,1, p<0,001), mirtį (ŠS 2,2, p<0,001) ir buvo pats stipriausias veiksnys prognozuojant mirtį nuo vėžio (ŠS 9,7, p<0,001).
26
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Rekomenduojame prostatos vėžiu sergantiems pacientams pirmąjį PSA tyrimą atlikti po RP praėjus 4-8 savaitėms ir vertinti PSA persistavimą kaip papildomą ligos eigos prognostinį veiksnį.
27
16. LITERATŪROS ŠALTINIAI
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2018 Nov 1;68(6):394–424.
2. Nacionalinis vėžio institutas. Sergamumo ir mirtingumo rodikliai Lietuvoje 2015 metais. 2015. https://www.nvi.lt/naujausi-duomenys/
3. Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, Mason M, Metcalfe C, Holding P, et al. 10-Year Outcomes after Monitoring, Surgery, or Radiotherapy for Localized Prostate Cancer. N Engl J Med. 2016 Oct 13;375(15):1415–24.
4. Moris L, Devos G, Van den Broeck T, Milonas D, Albersen M, Berghen C, et al. Current and emerging therapies for localized high-risk prostate cancer. Vol. 21, Expert Review of Anticancer Therapy. Taylor and Francis Ltd.; 2020.
5. Wallis CJD, Saskin R, Choo R, Herschorn S, Kodama RT, Satkunasivam R, et al. Surgery Versus Radiotherapy for Clinically-localized Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Vol. 70, European Urology. Elsevier B.V.; 2016. p. 21–30.
6. Fahmy O, Khairul-Asri MG, Hadi SHSM, Gakis G, Stenzl A. The Role of Radical Prostatectomy and Radiotherapy in Treatment of Locally Advanced Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Vol. 99, Urologia Internationalis. S. Karger AG; 2017. p. 249–56.
7. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. 2020. https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/
8. Van den Broeck T, van den Bergh RCN, Arfi N, Gross T, Moris L, Briers E, et al. Prognostic Value of Biochemical Recurrence Following Treatment with Curative Intent for Prostate Cancer: A Systematic Review. Vol. 75, European Urology. Elsevier B.V.; 2019. p. 967–87.
9. Venclovas Z, Jievaltas M, Milonas D. Significance of Time Until PSA Recurrence After Radical Prostatectomy Without Neo- or Adjuvant Treatment to Clinical Progression and Cancer-Related Death in High-Risk Prostate Cancer Patients. Front Oncol. 2019 Nov 22;9:1286.
10. Preisser F, Chun FKH, Pompe RS, Heinze A, Salomon G, Graefen M, et al. Persistent Prostate-Specific Antigen After Radical Prostatectomy and Its Impact on Oncologic Outcomes. Eur Urol. 2019 Jul 1;76(1):106–14.
11. García-Barreras S, Rozet F, Nunes-Silva I, Srougi V, Sanchez-Salas R, Barret E, et al. Predictive factors and the important role of detectable prostate-specific antigen for detection of clinical recurrence and cancer-specific mortality following robot-assisted radical prostatectomy. Clin Transl Oncol. 2018 Aug 1;20(8):1004–10.
28 and oncological outcomes of persistently elevated prostate-specific antigen in patients following robot-assisted radical prostatectomy. J Robot Surg. 2017 Mar 1;11(1):37–45.
13. Wiegel T, Bartkowiak D, Bottke D, Thamm R, Hinke A, Stöckle M, et al. Prostate-specific antigen persistence after radical prostatectomy as a predictive factor of clinical relapse-free survival and overall survival: 10-year data of the ARO 96-02 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;91(2):288–94.
14. D’Amico A V., Whittington R, Malkowicz SB, Weinstein M, Tomaszewski JE, Schultz D, et al. Predicting prostate specific antigen outcome preoperatively in the prostate specific antigen era. J Urol. 2001 Dec;166(6):2185–8.
15. Savdie R, Horvath LG, Benito RP, Rasiah KK, Haynes AM, Chatfield M, et al. High Gleason grade carcinoma at a positive surgical margin predicts biochemical failure after radical prostatectomy and may guide adjuvant radiotherapy. BJU Int. 2012 Jun;109(12):1794–800. 16. Ettel M, Kong M, Lee P, Zhou M, Melamed J, Deng FM. Modification of the pT2 substage
classification in prostate adenocarcinoma. Hum Pathol. 2016 Oct 1;56:57–63.
17. Cimadamore A, Scarpelli M, Raspollini MR, Doria A, Galosi AB, Massari F, et al. Prostate cancer pathology: What has changed in the last 5 years. Urol J. 2020 Feb;87(1):3–10.
18. Epstein JI, Egevad L, Amin MB, Delahunt B, Srigley JR, Humphrey PA. The 2014 international society of urological pathology (ISUP) consensus conference on gleason grading of prostatic carcinoma definition of grading patterns and proposal for a new grading system. Am J Surg Pathol. 2016;40(2):244–52.
19. Chalieopanyarwong V, Attawettayanon W, Kanchanawanichkul W, Pripatnanont C. The prognostic factors of biochemical recurrence-free survival following radical prostatectomy. Asian Pacific J Cancer Prev. 2017 Sep 1;18(9):2555–9.
20. Ploussard G, Agamy MA, Alenda O, Allory Y, Mouracade P, Vordos D, et al. Impact of positive surgical margins on prostate-specific antigen failure after radical prostatectomy in adjuvant treatment-naïve patients. BJU Int. 2011 Jun;107(11):1748–54.
21. McGuire BB, Helfand BT, Loeb S, Hu Q, O’Brien D, Cooper P, et al. Outcomes in patients with Gleason score 8-10 prostate cancer: Relation to preoperative PSA level. BJU Int. 2012 Jun;109(12):1764–9.
22. Sabolch A, Feng FY, Daignault-Newton S, Halverson S, Blas K, Phelps L, et al. Gleason Pattern 5 is the greatest risk factor for clinical failure and death from prostate cancer after dose-escalated radiation therapy and hormonal ablation. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Nov 15;81(4). 23. Ikeda M, Amano N, Sakata Y, Honda T, Tachibana T, Hirano S, et al. Gleason pattern 5 is a
possible pathologic predictor for biochemical recurrence after laparoscopic radical prostatectomy. Asian Pacific J Cancer Prev. 2019;20(3):783–8.
29 24. Epstein JI, Egevad L, Amin MB, Delahunt B, Srigley JR, Humphrey PA. The 2014 international society of urological pathology (ISUP) consensus conference on gleason grading of prostatic carcinoma definition of grading patterns and proposal for a new grading system. Am J Surg Pathol. 2016;40(2):244–52.
25. Milonas D, Muilwijk T, Venclovas Z, Devos G, Joniau S. Benefits and harms of the new prostate cancer grade grouping on the prediction of long-term oncological outcomes in patients after radical prostatectomy. Int J Urol. 2021;
26. Milonas D, Venclovas Ž, Gudinaviciene I, Auskalnis S, Zviniene K, Jurkiene N, et al. Impact of the 2014 International Society of Urological Pathology Grading System on Concept of High-Risk Prostate Cancer: Comparison of Long-Term Oncological Outcomes in Patients Undergoing Radical Prostatectomy. Front Oncol. 2019 Nov 19;9.
27. Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumours, 8th Edition. 2016. 191–194 p.
28. Milonas D, Venclovas Z, Jievaltas M. Age and aggressiveness of prostate cancer: Analysis of clinical and pathological characteristics after radical prostatectomy for men with localized prostate cancer. Cent Eur J Urol. 2019;72(3):240–6.
29. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, Briers E, Cumberbatch MG, De Santis M, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part 1: Screening, Diagnosis, and Local Treatment with Curative Intent. Eur Urol. 2017 Apr 1;71(4):618–29.
30. Horwitz EM, Thames HD, Kuban DA, Levy LB, Kupelian PA, Martinez AA, et al. Definitions of biochemical failure that best predict clinical failure in patients with prostate cancer treated with external beam radiation alone: A multi-institutional pooled analysis. In: Journal of Urology. Lippincott Williams and Wilkins; 2005. p. 797–802.
31. Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Dotan ZA, Bianco FJ, Lilja H, et al. Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: A proposal for a standardized definition. J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24(24):3973–8.
32. Semjonow A, Hamm M, Rathert P. Half-life of prostate-specific antigen after radical prostatectomy: The decisive predictor of curative treatment? Eur Urol. 1992;21(3):200–5. 33. Spratt DE, Dai DLY, Den RB, Troncoso P, Yousefi K, Ross AE, et al. Performance of a Prostate
Cancer Genomic Classifier in Predicting Metastasis in Men with Prostate-specific Antigen Persistence Postprostatectomy. Eur Urol. 2018 Jul 1;74(1):107–14.
34. Ploussard G, Staerman F, Pierrevelcin J, Saad R, Beauval JB, Roupret M, et al. Predictive factors of oncologic outcomes in patients who do not achieve undetectable prostate specific antigen after radical prostatectomy. J Urol. 2013;190(5):1750–6.
30 in patients who fail to achieve an undetectable prostate-specific antigen level after undergoing radical prostatectomy. Cancer. 2004 Dec 1;101(11):2549–56.
36. Moreira DM, Presti JC, Aronson WJ, Terris MK, Kane CJ, Amling CL, et al. Natural History of Persistently Elevated Prostate Specific Antigen After Radical Prostatectomy: Results From the SEARCH Database. J Urol. 2009 Nov;182(5):2250–6.
37. Audenet F, Seringe E, Drouin SJ, Comperat E, Cussenot O, Bitker MO, et al. Persistently elevated prostate-specific antigen at six weeks after radical prostatectomy helps in early identification of patients who are likely to recur. Vol. 30, World Journal of Urology. World J Urol; 2012. p. 239– 44.
38. Schmidt-Hegemann NS, Fendler WP, Ilhan H, Herlemann A, Buchner A, Stief C, et al. Outcome after PSMA PET/CT based radiotherapy in patients with biochemical persistence or recurrence after radical prostatectomy. Radiat Oncol. 2018 Mar 2;13(1).
39. Kim JK, Jeong CW, Ku JH, Kim HH, Kwak C. Prostate specific antigen (PSA) persistence 6 weeks after radical prostatectomy and pelvic lymph node dissection as predictive factor of radiographic progression in node-positive prostate cancer patients. J Cancer. 2019;10(10):2237– 42.
40. Bianchi L, Nini A, Bianchi M, Gandaglia G, Fossati N, Suardi N, et al. The Role of Prostate-specific Antigen Persistence after Radical Prostatectomy for the Prediction of Clinical Progression and Cancer-specific Mortality in Node-positive Prostate Cancer Patients. Eur Urol. 2016 Jun 1;69(6):1142–8.
41. Xiang C, Liu X, Chen S, Wang P. Prediction of Biochemical Recurrence Following Radiotherapy among Patients with Persistent PSA after Radical Prostatectomy: A Single-Center Experience. Urol Int. 2018 Jul 1;101(1):47–55.
42. Kim JK, Jeong CW, Ku JH, Kim HH, Kwak C. Prostate specific antigen persistence 6 weeks after radical prostatectomy and pelvic lymph node dissection as predictive factor of radiographic progression in node-positive prostate cancer patients. J Cancer. 2019;10(10):2237–42.
