LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS GASTROENTEROLOGIJOS KLINIKA
Raimundas Karčauskas
KEPENŲ LIGŲ: NEALKOHOLINIO STEATOHEPATITO IR KITOS KILMĖS
KEPENŲ CIROZĖS RYŠYS SU SARKOPENIJA IR METABOLINIU SINDROMU
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo mokslinis vadovas: Prof. Jūratė Kondrackienė
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. PADĖKA ... 5
3. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
5. SANTRUMPOS ... 6
6. SĄVOKOS ... 7
7. ĮVADAS ... 8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
9.1. Metabolinis sindromas: apibrėžimas, diagnostiniai kriterijai. ... 10
9.2. Nealkohoholinė suriebėjusių kepenų liga: apibrėžimas, patogenezė, klinikinės formos (steatozė, steatohepatitas, KC), diagnostika. ... 10
9.3. Nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos ryšys su sarkopenija ir metaboliniu sindromu. ... 12
9.4. Kitos kilmės kepenų cirozės ryšys su sarkopenija... 13
9.5. Sarkopenija: sąvoka, diagnostiniai būdai ir kriterijai. ... 13
10. TYRIMO METODIKA ... 15
11. REZULTATAI ... 17
11.1. Tirtųjų kontigentas. ... 17
11.2. Sarkopenijos klinikinių kriterijų (ARDJ, RMI) ir KMI įvertinimas ir šių dydžių palyginimas tarp kepenų ligomis sergančių ir sveikų asmenų kontrolinės grupių. ... 17
11.3. Metabolinio sindromo klinikinių kriterijų įvertinimas skirtingose grupėse ir jų palyginimas tarp grupių... ... 21
11.4. Netiesioginių serologonių fibrozės nustatymo metodų įvertinimas tarp skirtingomis ligomis sergančių pacientų ir jų palyginimas, bei sąsajų su sarkopenijos požymiais nustatymas. ... 26
12. Rezultatų aptarimas ... 28
13. Išvados ... 30
14. Praktinės rekomendaciijos ... 31
LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 32
1. SANTRAUKA
RAIMUNDAS KARČAUSKAS
Kepenų ligų: nealkoholinio steatohepatito ir kitos kilmės kepenų cirozės ryšys su sarkopenija ir metaboliniu sindromu.
Darbo tikslas - įvertinti kepenų ligų: nealkoholinio steatohepatito ir kitos kilmės kepenų cirozės sąsajas su sarkopenija ir metaboliniu sindromu.
Uždaviniai:
1. Įvertinti LSMUL KK gastroenterologijos klinikos ir ambulatorinių pacientų sergančių nealkoholiniu steatohepatitu ar kitos kilmės kepenų ciroze sarkopenijos požymius
2. Įvertinti LSMUL KK gastroenterologijos klinikos ir ambulatorinių pacientų sergančių nealkoholiniu steatohepatitu ar kitos kilmės kepenų ciroze metabolinio sindromo kriterijus. 3. Išsiaiškinti LSMUL KK gastroenterologijos klinikos ir ambulatorinių pacientų sergančių
nealkoholiniu steatohepatitu ar kitos kilmės kepenų ciroze, sarkopenijos ir kepenų netiesioginių serologinių fibrozės nustatymo metodų sąsajas.
Metodika: Tyrimo tipas – kokybinis ir kiekybinis stebėjimo analitinis momentinis tyrimas. Anoniminės anketinės apklausos ir fizinio tyrimo būdu kūno sudėties analizatoriumi OMRON BF-511 T, hidrauliniu dinamometru, centimetrine juostele ištirti LSMUL KK gastroenterologijos klinikos ir ambulatoriniai pacientai, sergantys nealkoholiniu steatohepatitu ar kitos kilmės kepenų ciroze ir kontrolinė grupė (N=90). Duomenys buvo analizuojami naudojant IBM SPSS v25.0 for Windows programą. Statistiškai reikšmingu laikytas toks rezultatas, kai paklaidos tikimybė p<0,05. Iškeltos hipotezės apie kiekybinių kintamųjų ryšius buvo patikrintos taikant Kolmogorov-Smirnov kriterijų. Dydžių, kurių skirstinys nebuvo normalus, vidurkiai buvo palyginti taikant parametrinius Student-t ir dispersinę analizę ANOVA. Normalių dydžių vidurkiai buvo palyginti taikant neparametrinius Mann-whitney ir Krusskall-wallis kriterijus. Ryšys tarp kiekybinių dydžių įvertintas pagal koreliacijos koeficientą. Kokybinių dydžių ryšiui nustatyti taikytas Pirsono Chi kvadrato testas (χ2).
Tyrimo rezultatai. Vyrų, sergančių kepenų ciroze, ARDJ yra mažesnė 23,4 kg lyginant su NASKL ir 25,5 kg lyginant su kontroline grupe (p<0,001). Moterų sergančių NASKL ir kepenų ciroze, ARDJ atitinkamai yra mažesnė 14,5 kg ir 17,3 kg lyginant su kontroline grupe (p<0,001). Vyrų sergančių kepenų ciroze, RMI yra mažesnis 1,5 kg/m2 lyginant su kontroline grupe (p=0,005). Vyrų sergančių NASKL, KMI yra atitinkamai 7,7 kg/m2 ir 5,7 kg/m2 didesnis, nei sergančių kepenų ciroze ir kontrolinės grupės (p<0.001). Moterų, sergančių kepenų ciroze, RMI mažesnis 0,6 kg/m2 lyginant su kontroline grupe (p=0,005). Moterų, sergančių NASKL, KMI yra didesnis 7,8 kg/m2 ir 8,1 kg/m2, lyginant su sergančiais kepenų ciroze ir kontroline grupe (p<0,001). Metabolinis sindromas dažniau pasireiškė NASKL, lyginant su kepenų cirozės ir kontroline grupe (p<0,001). Pacientams sergantiems NASKL dažniau pasireiškė metabolinio sindromo kriterijai (liemens apimties, TG ir DTL cholesterolio, arterinio kraujo spaudimo padidėjimas, DTL sumažėjimas, angliavandenių apykaitos sutrikimas) (p<0,05). Sarkopenija, dažniau pasireiškė tarp pacientų su pažengusia kepenų fibroze F3-F4 (54,8 proc.) lyginant su F0-F2 (p=0,025). Išvados. Kitos kilmės kepenų cirozė ir NASKL yra susijusios su sarkopenija. NASKL siejama su metaboliniu sindromu. Netiesioginiai serologiniai fibrozės nustatymo metodai turi ryšį su sarkopenija. Praktinės rekomendacijos. Ištirti sergančius kepenų ciroze dėl sarkopenijos. Jei sarkopenija diagnozuota imtis priemonių jos korekcijai. Pacientus, sergančius NASKL, ištirti dėl metabolinio sindromo. Informuoti visuomenę apie metabolinio sindromo sukeliamas problemas, komplikacijas, korekciją, profilaktiką. Taikyti netiesioginius serologinius fibrozės nustatymo metodus (NFB), kaip prognostinį veiksnį įvertinti, ar nėra pažengusios kepenų fibrozės, sarkopenijos ir kaip indikaciją kepenų biopsijai.
SUMMARY
Liver diseases: non-alcoholic steatohepatitis and other cause liver cirrhosis coherence with sarcopenia and metabolic syndrome.
Aim – to evaluate the link between liver diseases: non-alcoholic steatohepatitis and other cause liver cirrhosis with sarcopenia and metabolic syndrome.
Objectives:
1. To evaluate sarcopenia symptoms of LSMUL KK gastroenterology clinic‘s and outpatient patients‘ with non-alcoholic steatohepatitis and other cause liver cirrhosis.
2. To evaluate metabolic syndrome criteria of LSMUL KK gastroenterology clinic‘s and outpatient patients‘ with non-alcoholic steatohepatitis and other cause liver cirrhosis.
3. To find out link between sarcopenia and non-invasive serological assessment methods of liver fibrosis of LSMUL KK gastroenterology clinic‘s and outpatient patients‘ with non-alcoholic steatohepatitis and other cause liver cirrhosis.
Metthods: Type of study – quantitative and qualitative analytical instantaneous analysis of observation. LSMUL KK gastroenterology clinic‘s and outpatient patients‘ with non-alcoholic steatohepatitis and other cause liver cirrhosis were examined using anonymous questionnaire survey, bioelectrical impedance analizator OMRON BF-511 T, measuring tape, hydraulic dynamometer (N=90). The data was analyzed using IBM SPSS v25.0 for Windows. Probability of error p<0.05 defines the statistically significant result. The hypotheses about the relationship between quantitative variables were checked using Kolmogorov-Smirnov criteria. Not normal distribution variables‘ means were compared using parametric Student-t and dispersive anlysis ANOVA. Normal distribution variables‘ means were compared using non-parametric Mann-whitney and Krusskall-wallis criteria. Correlation coefficient was used to evaluate link between quantitative variables. Pearson Chi square test (χ2) was used to evaluate link between qualitative variables.
Results. Arm strenght of men with liver cirrhosis were 23,4 kg and 25,5 kg lesser compared to men with NAFLD and control group (p<0,001). Arm strength of women with NAFLD and liver cirrhosis were 14,5 kg and 17,3 kg lesser compared to control group (p<0,001). SMI of men with liver cirrhosis were 1,5 kg/m2 lesser compared to control group (p<0,001). BMI of men with NAFLD were 7,7 kg/m2 and 5,7 kg/m2 bigger compared to men with liver cirrhosis and control group (p<0,001). SMI of women with liver cirrhosis were 0,6 kg/m2 lesser compared to control group (p=0,005). BMI of women with NAFLD were 7,8 kg/m2 ir 8,1 kg/m2 bigger compared to women with liver cirrhosis and control group (p<0,001). Metabolic syndrome was more frequently diagnosed in group of patients with NAFLD, compared to group of patients with liver cirrhosis and control group (p<0,001). Metabolic syndrome criteria was more frequent in patients with NAFLD (p<0,05). Patients with significant liver fibrosis (F3-F4) were more often diagnosed with sarcopenia, than patients with non-significant fibrosis (F0-F2) (p=0,025).
Conclusions. Other cause liver cirrhosis and NAFLD is linked with sarcopenia. NAFLD is related to metabolic syndrome. Non-invasive serological assessment methods of liver fibrosis are related to sarcopenia.
Practical recomendations. Patients with liver cirrhosis should be checked for sarcopenia. Patients with NALFD should be checked for metabolic syndrome. Inform society about problems, complications, correction and prophylaxis of metabolic syndrome. Non-invasive serological assessment methods of liver fibrosis should be used as prognostic factor for advanced liver fibrosis, sarcopenia and as indication for liver biopsy.
2. PADĖKA
Dėkoju savo darbo vadovei prof. Jūratei Kondrackienei už konsultacijas ir pagalbą. Taip pat doc. dr. R. Kregždytei už pamokas ir pagalbą atliekant statistinę duomenų analizę.
3. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą tyrimui išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras, leidimo nr. BEC-MF-451, išdavimo data 2018 07 10 (1 priedas).
5. SANTRUMPOS
NASKL – nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga. RI – rezistentiškumas insulinui
NCEP ATPIII – Nacionalinės cholesterolio švietimo programos suaugusiųjų gydymo gairės III (angl. National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III)
IDF – tarptautinė diabeto federacija (angl. International Diabetes Federation) PSO – pasaulio sveikatos organizacija
LRR – laisvos riebalų rūgštys RR – riebalų rūgštys
NASH – nealkoholinis steatohepatitas
NFB – nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos fibrozės balas FIB4 – Fibrozės 4 indeksas
KMI – kūno masės indeksas CD – cukrinio diabetas CRB - C reaktyvusis baltymas
EWGSOP2 – Europos senų žmonių sarkopenijos darbo grupė 2 (angl. European Working Group on Sarcopenia in Older People)
RMI – raumenų masės indeksas
ARDJ – abiejų rankų dilbio jėgos vidurkis TG – trigliceridai
6. SĄVOKOS
1) Kepenų cirozė – apibūdinama, kaip pažengusi kepenų fibrozės stadija, kurios metu formuojasi, atskirti ir inkapsuliuoti fibrozinėmis pertvaromis, regeneraciniai mazgai [46].
2) Kepenų fibrozė – apibūdinama, kaip per didelis kolageno kiekis ekstraląstelinėje matricoje, kurį produkuoja pažeidimo suaktyvinti miofibroblastai [9].
3) Metabolinis sindromas – yra abibūdinamas, kaip daugybė tarpusavyje susijusių fiziologinių, biocheminių, klinikinių ir metabolinių faktorių, kurie tiesiogiai padidina aterosklerotinių kardiovaskulinių ligų, antro tipo cukrinio diabeto ir mirtingumo riziką [1] .
4) Nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga – tai kepenų liga turinti keletą formų nuo paprastos steatozės iki steatohepatito ar kepenų fibrozės, cirozės, neesant piknaudžiavimo alkoholiu [26].
5) NASH – tai nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos formą, kurios metu kepenyse prie esančios steatozės prisideda uždegimas [24].
6) Rezistentiškumas insulinui- yra apibūdinamas, kaip periferinių audinių nepakankamas atsakas į insuliną [10].
7) Sarkopenija – tai progresuojantis ir generalizuotas raumenų masės ir funkcijos praradimas, kurio eteiologija yra sudėtinga, susidenta is daugybės faktorių tarpusavio sąveikos [20].
7. ĮVADAS
Nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga (NASKL) yra diagnozuojama apie ketvirtadaliui populiacijos vakarų šalyse ir yra vis reikšmingesnė sergamumo ir mirtingumo priežastis pasaulyje [37, 38]. Neseniai atlikti tyrimai Europoje ir JAV nustatė, kad, NASKL sąlygotas hepatitas ir dėl to atsiradusi fibrozė, yra svarbiausias prognostinis veiksnys ligos komplikacijoms ir mirtingumui [37, 38]. Žvelgiant giliau, metabolinis sindromas yra laikomas pagrindine NASKL priežastimi [10]. Būtent šio sindromo metu, pasireiškiantis nutukimas ir rezistentiškumas insulinui (RI) kartu su NASKL, laikomi pagrindiniais veiksniais atsirasti ir progresuoti kepenų pažeidimui iki fibrozės, cirozės ir jos komlikacijų [24]. Todėl svarbu įvertinti ar pacientas, sergantis NASKL, neturi išreikštų metabolinio sindromo požymių [19].
Taip pat, apžvelgiant naujausių tyrimų duomenis, rasta, kad sarkopenija, savo patogeneziniu mechanizmu, yra susijusi su NASKL ir metaboliniu sindromu [23]. Sarkopenija laikomas patologinis sindromas, kurio metu yra netenkama raumeninės masės ir sumažėja pacientų jėga [20]. Anksčiau buvo manoma, kad šis sindromas yra tiesiog senėjimo proceso dalis [23]. Tačiau, atliekamos naujausios studijos, nurodo, kad tarp NASKL, diagnozuotos kliniškai ar kompiuterinės tomografijos metu, ir šios ligos fibrozės laipsnio, nustatyto netiesioginių serologinių fibrozės diagnostikos metodų pagalba ar histologinio tyrimo metu, yra tiesioginis ryšys su sarkopenija ir jos sunkumo laipsniu [23, 39]. Nemažiau svarbu ir tai, kad sarkopenija yra susijusi su kepenų ciroze, išskiriant kaip pagrindinius veiksnius, nepakankamą mitybą, sergant galutinės stadijos kepenų ligomis, bei patofiziologinius mechanizmus, išsivysčius kepenų nepakankamumui [24]. Atliktuose tyrimuose su pacientais, sergančiais kepenų ciroze, nustatyta, kad sarkopenija tiesiogiai didina mirtingumą [23].
Šio tyrimo tikslas įvertinti kepenų ligų: nealkoholinio steatohepatito ir kitos kilmės kepenų cirozės sąsajas su sarkopenijos pagrindiniais požymiais, bei metabolinio sindromo diagnostiniais kriterijais.
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas - įvertinti kepenų ligų: nealkoholinio steatohepatito ir kitos kilmės kepenų cirozės sąsajas su sarkopenija ir metaboliniu sindromu.
Tyrimo uždaviniai:
1. Įvertinti LSMUL KK gastroenterologijos klinikos ir ambulatorinių pacientų, sergančių nealkoholiniu steatohepatitu ar kitos kilmės kepenų ciroze, sarkopenijos požymius. 2. Įvertinti LSMUL KK gastroenterologijos klinikos ir ambulatorinių pacientų, sergančių
nealkoholiniu steatohepatitu ir kitos kilmės kepenų ciroze, metabolinio sindromo kriterijus. 3. Išsiaiškinti LSMUL KK gastroenterologijos klinikos ir ambulatorinių pacientų, sergančių
nealkoholiniu steatohepatitu ar kitos kilmės kepenų ciroze, sarkopenijos ir kepenų netiesioginių serologinių fibrozės nustatymo metodų sąsajas.
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1. Metabolinis sindromas: apibrėžimas, diagnostiniai kriterijai.
Metabolinis sindromas tai grupė sutrikimų apimanti tokias patologijas kaip centrinio tipo nutukimas, rezistentiškumas insulinui ir/ar diabetas, aterogeninė dislipidemija, arterinė hipertenzija, hiperkoaguliacija ir hiperurikemija [1]. Vienu iš pagrindinių veiksnių išsivystyti NASKL laikomas būtent rezistentiškumas insulinui [10]. Atsižvelgus į tai, visi pacientai, kuriems yra įtariamas NASKL, turėtų būti tiriami dėl metabolinio sindromo [19]. Tuo pačiu tai ir svarbus ligos progresavimo prognostinis veiksnys [19]. RI taip pat yra svarbus veiksnys raumenų baltymų netekimui ir sarkopenijos išsivystimui [24, 30]. Norint diagnozuoti šį sindromą, šiuo metu yra naudojama keletas skirtingų kriterijų, kuriuos pasiūlė nacionalinės cholesterolio švietimo programos suaugusiųjų gydymo gairės III (NCEP ATPIII) (angl. National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III), Tarptautinė diabeto federacija (IDF) (angl. International Diabetes Federation) ir Pasaulio sveikatos organizacija (PSO). Atliekamam tyrimui naudojami NCEP ATPIII kriterijai, kuriais metabolinis sindromas diagnozuojamas jei atitinka 3 iš 5 jų pateiktų kriterijų:
pilvinis nutukimas, kuris yra nustatomas pamatavus liemens apimtį (vyrams >104cm, moterims >88cm.)
Padidėjęs serumo trigliceridų (TG) kiekis (>1,7 mmol/l) arba pacientas vartoja vaistus, sumažinti jų kiekį.
Sumažėjęs serumo didelio tankio lipoproteinų (DTL) cholesterolio kiekis vyrams <1 mmol/l, moterims <1,3 mmol/l arba vartojami vaistai, dėl jo sumažėjusio kiekio.
Arterinis kraujo spaudimas ≥130/85 mmHg, arba vartojami vaistai, arterinei hipertenzijai. Padidėjęs plazmos gliukozės kiekis ≥5.6 mmol/L, arba vartojami vaistai dėl padidėjusio
gliukozės kiekio [2, 3].
9.2. Nealkohoholinė suriebėjusių kepenų liga: apibrėžimas, patogenezė, klinikinės formos (steatozė, steatohepatitas, KC), diagnostika.
NASKL laikoma pačia dažniausia lėtine kepenų liga pasaulyje ir tampa vis dažnesne indikacija kepenų tranplantacijai [26]. Ši liga, vienu autorių teigimu, tai lipidų metabolizmo sutrikimas, kitų – vertinama kaip metabolinio sindromo išraiška, kartu su esama kepenų steatoze ir neesant piktnaudžiavimo alkoholiu [4]. NASKL turi keletą formų pradedant nuo steatozės iki nealkoholinio steatohepatito (NASH), vėliau fibrozės ir cirozės, kuri gali progresuoti iki kepenų nepakankamumo ir hepatoceliulinės karcinomos
[26]. Maždaug trečdaliui pacientų, su kepenų steatoze, išsivysto NASH. Jis nustatomas atsiradus hepatoceliuliniui pažeidimui, todėl ši forma yra susijusi su polinkiu progresuoti į kepenų cirozę ir atsirasti jos komplikacijoms [24].
Pagrindine NASKL priežastimi laikomas dėl metabolinio sindromo atsiradę pokyčiai organizme: arterinė hipertenzija, dislipidemija, centrinis nutukimas, rezistentiškumas insulinui ar diabetas [7]. Šiuo metu yra remiamasi dvejomis skirtingomis NASKL patogenezės teorijomis [10]. Pirmoji iš jų „two hits hypothesis“, išskirianti, kad sėdimas gyvenimo būdas, didelį kiekį riebalų turinti dieta, nutukimas ir rezistentiškumas insulinui, veikia kaip pirminis smūgis (angl. first hit). Veikiant tokiems faktoriams yra įjautrinanamos kepenys antriniam smūgiui (angl. second hit), kuris aktyvuoja uždegimines kaskadas ir fibrogenezę [10]. Tačiau ši teorija negali iki galo paaiškinti pokyčių vykstančių kepenyse, todėl laikoma pasenusia [10]. Kita teorija yra vadinama daugybinių smūgių hipoteze (angl. multiple-hit hipothesis), kurioje teigiama, kad dietos ypatumai, aplinkos ir genetiniai faktoriai, gali sukelti rezistentiškumą insulinui, nutukimą, adipocitų proliferaciją ir pakitimus žarnų mikrobiotoje [9]. Rezistentiškumas insulinui, kaip pagrindinis rizikos veiksnys, suaktyvina lipolizę riebaliniame audinyje, sukeldamas nuolatinį padidėjusį laisvų riebalų rūgščių (LRR) srautą į kepenis [28]. Tuo pačiu pasireiškia kompensacinė hyperinsulinemija, kuri steatotiškuose hepatocituose, sutrikdo gliukoneogenezės slopinimą, sumažina glikogeno sintezę, padidina LRR patekimą ir lipogenezę, todėl sutrinka trigliceridų transportas ir slopinama riebalų beta-oksidacija [9, 11, 28]. To pasekmė, kad riebalai susikaupia kepenyse trigliceridų pavidalu, sukeldami steatozę [9, 28]. Dėl didelio LRR, laisvo cholesterolio ir kitų lipidų metabolitų kiekio, steatotiškuose hepatocituose, pasireiškia mitochondrijų disfunkcija suaktyvėja riebalų rūgščių (RR) oksidacija kepenyse. To pasekoje išsisikiria laisvo deguonies radikalai, kurie sukelia lipidų peroksidaciją ir atsiranda endoplazminio tinklo stresas [9, 24]. Taip prasideda uždegiminis procesas kepenyse, kuris kartu su oksidaciniu stresu, yra laikomas pagrindiniu veiksniu išsivystyti NASH [24]. Šiam uždegiminiam procesui tapus lėtiniu yra sukeliamas tiesioginis kepenų pažeidimas ir progresuojanti kepenų fibrozė, kurios metu kepenyse pradeda gamintis ir kauptis ekstraceliulinė matrica iš aktyvuotų kepenų miofibroblastų [12, 29]. Progresuojant fibrozei pakinta kepenų architektonika, susidaro mazginės regeneracijos židiniai ir išsivysto kepenų cirozė [13].
NASKL diagnostika yra sudėtinga, susidedanti iš kelių etapų: pirma reikėtų žinoti kada reiktų įtarti NASKL. Ši užduotis ne iš lengvųjų, nes dauguma pacientų, sergančių NASKL, paprastai neturi simptomų arba jie būna nežymūs, tokie kaip nuovargis ar pilvo diskomfortas ir, tik retai, manifestuoja kaip pažengusi kepenų liga [15]. Antra, įtarus NASKL, diagnozė nustatoma atitikus keturiems kriterijams. Pirmasis iš jų - patvirtinta hepatinė steatozė radiologinio ar histologinio tyrimo duomenimis [7].
Pradedama tirti nuo neinvazinių radiologinių tyrimų, iš kurių kaip pirmo pasirinkimo metodas klinikinėje praktikoje rekomenduojamas ultragarsas [15]. Taip pat šiems pacientams rekomenduojama atlikti FibroScan elastografiją, kadangi esama įrodymų, kad tai naudingas tyrimas nustatyti ar atmesti pažengusią kepenų fibrozę [17]. Kaip bebūtų kepenų biopsija ir histologinis tyrimas išlieka auksiniu standartu diagnuozojant NASKL [14]. Verta paminėti, kad tai pats tiksliausias tyrimo metodas, nustatant steatozę, uždegimo laipsnį ir fibrozės stadiją ir vienintelis leidžiantis atskirti steatozę, nuo hepatito [16]. Todėl kepenų biopsija turėtų būti atlikta NASKL sergantiems pacientams, kuriems išlieka nuolatos padidėjusios aminotransferazės ir yra diagnozuotas metabolinis sindromas [18, 19]. Fibrozės stadiją taip pat galima įvertinti taikant netiesioginius fibrozės nustatymo metodus, tokius kaip NASKL fibrozės balas (NFB) (angl. NAFLD Fibrosis score) arba FIB4 – Fibrozės 4 indeksas (FIB4) (angl. Fibrosis – 4) [48]. Atsižvelgiant į antrąjį kriterijų, reikia išsiaiškinti, ar nėra ir nebuvo didelio alkoholio vartojimo anamnezėje, tai būtina norint atmesti alkoholinės kepenų ligos galimybę [7]. Pereinant prie trečiojo kriterijaus, išsiaiškiname, ar nėra kitų priežasčių galinčių sukelti steatozę [7]. Dažnai makrovezikulinę steatozę gali sukelti per didelis alkoholio vartojimas, hepatitas C, Wilsono liga, lipodistrofija, badavimas, parenterinė mityba, abetalipoproteinemija, vaistai (amiodaronas, metotreksatas, tamoxifenas, kortikosteroidai) [16]. Mikrovezikulinę steatozę skatina atsirasti REYE sindromas, vaistai (valproatai, antivirusiniai vaistai), HELLP sindromas, retai ir pats nėštumas [16, 18]. Galiausiai vertiname ketvirtą kriterijų, išsiaiškindami, ar pacientas neserga kitomis lėtinėmis kepenų ligomis: hemochromatoze, autoimuniniu hepatitu, kitais lėtiniais virusiniais hepatitais ir WILSONO liga [7, 18]. Labai svarbu pacientą tikslingai ištirti, norint išsiaišinkinti ar pacientas atitinka kriterijus [16]. Pirmiausiai pradėdami nuo išsamios anamnezės, vėliau atlikdami biocheminius kraujo tyrimus, įvertindami kepenų fermentų, bendro baltymo, albumino, bendro ir tiesioginio bilirubino, feritino, ceruplazmino, hepatitų antikūnių kiekius, diferencijuoti tarp kitų galimų patlogijų [16]. Taip pat reikia ištirti pacientą dėl metabolinio sindromo išsiaiškinant: kūno masės indeksą (KMI), liemens apimtį, gliukozės kiekį kraujyje arba surinkti cukrinio diabeto (CD) anamnezę, arterinį kraujo spaudimą arba vaistų padidėjusiam arteriniam kraujo spaudimui vartojimą, kraujo išplėstinę lipidogramą [16].
9.3. Nealkoholinės suriebėjusios kepenų ligos ryšys su sarkopenija ir metaboliniu sindromu. Neseniai buvo atrastas ryšys tarp sarkopenijos, NASKL ir metabolinio sindromo patofiziologinių mechanizmų [23, 24, 26]. Buvo nustatyta, kad šių būklių patogenezėje dalyvauja tie patys veiksniai kaip: rezistentiškumas insulinui, padidėjęs uždegiminis atsakas, miokinai, sekretuojami skeleto raumenų, miostatinai, adiponektinas, vitamino D trūkumas ir fizinis nejudrumas [27]. Riebaliniame audinyje, RI suaktyvina lipolizę sukeldama nuolatinį LRR paleidimą į kepenis [24]. Dideli LRR kiekiai inhibuoja
augimo hormono/insulino augimo faktoriaus-1 ašį, kuri normaliai saugo nuo su amžiumi susijusio raumenų netekimo ir padeda regeneruoti raumenims [24, 28]. RI sukelia kompensacinę hiperinsulinemiją, kuri steatotiškuose hepatocituose, sutrikdo gliukoneogenezės slopinimą, sumažina glikogeno sintezę, padidina LRR patekimą ir lipogenezę, pakeičia trigliceridų transportavimą ir inhibuoja beta-oksidacija. Visi šie pokyčiai sukelia trigliceridų susikaupimą raumenyse (myosteatozę) ir kepenyse (steatozę) [24, 29]. Gliukoneogenzės suaktyvinimas esant RI, pasunkina proteolizę ir sukelia raumeninio audinio netekimą [24]. Suaktyvėjusi RR oksidacija kepenyse skatina laisvųjų deguonies radikalų išsiskyrimą, kurie sukelia lipidų peroksidaciją ir nuslopina prouždegiminių citokinų sintezę [24]. Todėl, tokių kaip TNFalfa ir TGFbeta citokinų kiekiai, sergant NASKL dažnai yra padidėję [24]. Pastarieji citokinai, stimuliuodami baltymų katabolizmą, skatina raumenų masės netekimą ir sarkopeniją [24, 32]. Sergantiems NASKL su sarkopenija pacientams pasireiškia lėtinis uždegimas, su padidėjusiu C reaktyvaus baltymo (CRB) kiekiu [24, 31]. Yra įrodymų, kad padidėjęs CRB kiekis koreliuoja su steatozės dažniu [24].
9.4. Kitos kilmės kepenų cirozės ryšys su sarkopenija.
Sarkopenija dažnai pasireiškia kaip kepenų cirozės komplikacija ir pasekmė. Ši liga susijusi su pacientų, sergančių kepenų ciroze, padidėjusiu hospitalizacijos, dekompensacijos ir mirtingumo dažniu [25]. Pagrindiniai veiksniai nurodomi, kaip nepakankama mityba, nejudrumas ir patfiziologiniai pokyčiai [24]. Padidėjus myostatino baltymų sintezės ir regeneracijos inhibitoriaus kiekiui, aktyvuojami du pagrindiniai skeleto raumenų proteolitiniai keliai: ubikvitino proteosomos ir autofagijos sukeltos proteolizės [24, 33, 34]. Myostatino receptorius Activin IIbr, buvo rastas kepenų stelatinėse ląstelėse (angl. stellate cells), todėl manoma, kad šis paminėtas miokinas taip gali sukelti ir kepenų pažeidimą. Myostatinas taip pat nulemia sumažėjusią adiponektino sekreciją [24]. Tai yra svarbus veiksnys, nes adiponektino receptorių yra raumenyse, jie reguliuoja insulino signalus ir padidina riebalų rūgščių oksidaciją, todėl sutrikus jų funkcijai pasireiškia raumenų katabolizmas [35].
9.5. Sarkopenija: sąvoka, diagnostiniai būdai ir kriterijai.
Sarkopenija yra progresuojantis ir generalizuotas skeletinių raumenų sunykimas, susijęs su dažnesnėmis neigiamomis pasekmėmis, įskaitant kritimus, lūžius, fizinę negalią ir mirštamumą. Pagal Europos senų žmonių sarkopenijos darbo grupę 2 (EWGSOP2) (angl. European Working Group on Sarcopenia in Older People), sumažėjusi raumenų jėga yra pirminis šios ligos parametras [20]. Sarkopenijos diagnozė patvirtinama jei yra sumažėjusi raumenų kiekybė ar kokybė [20]. Sunkia liga laikoma, kai yra nustatomi visi šie požymiai: sumažėjusi jėga, raumenų kiekybė ar kokybė ir fizinis pajėgumas [20]. O radus bent 1 iš šių požymių yra tik tikėtina sarkopenijos diagnozė [20]. Pagrindinis
sarkopenijos požymis (skeleto raumenų jėga), nustatomas matuojant rankiniu dinamometru rankos dilbio raumenų sugriebimo jėgą [40]. Kadangi yra įrodymų, kad ji koreliuoja su kitų kūno raumenų grupių jėga [40]. Atliktuose tyrimuose pastebima, kad būtent sumažėjusi sugriebimo jėga, yra labai susijusi su ilgesnėmis hospitalizacijomis, savarankiškumo sumažėjimu, gyvenimo kokybės suprastėjimu ir mirtimi [40, 41]. Jei pacientas dėl rankų negalios neatlieka minėto tyrimo, autoriai siūlo rinktis kėdės atsistojimo testą ir įvertinti jų kojų jėgą [42]. Skeletinei raumenų masei arba kokybei nustatyti yra naudojami šie tyrimai: magnetinio rezonanso tyrimas (MRT), kompiuterinė tomografija (KT), dvigubos energijos rentgeno spindulių absorbtimetrija (DXA) ir viso kūno skeletinės raumenų masės bioelektrinės varžos analizė (BVA) [20]. MRT ir KT yra laikomi auksiniu standartu įvertinti raumeninei masei dėl savo tikslumo, tačiau retai naudojami dėl didelių tyrimo kaštų ir mažo prieinamumo [43]. Dažniausiai dėl savo mobilumo ir kainos klinikinėje praktikoje yra naudojams BVA [20]. Fiziniam pajėgumui įvertinti, naudojami eisenos greičio, SPPB (angl. Short Psysical Performance Battery), TUG (angl. Timed-Up and Go) testai [20, 21]. Dažniausiai naudojamas eisenos greičio testas, nes jis yra greitas, saugus ir tikslus [44]. Išsiaiškinus visus duomenis, svarbu nustatyti, ar pacientai atitinka sarkopenijos kriterijus pagal EWGSOP2: dilbio raumenų jėga vyrams <27 kg, moterims <16kg, raumeninės masės indeksas vyrams <7kg/m2, moterims <6kg/m2, eisenos greitis <0,8 m/s [20]. Nes sarkopenijos požymių pasireiškimas yra siejamas su padidėjusiu neįgalumu, sergamumu ir mirtingumu [22].
10.
TYRIMO METODIKA
Tyrimo planavimas (organizavimas): 2017 m. lapkričio mėn. parašyta baigiamojo magistrinio darbo anotacija, nustatyti tyrimo tikslai, uždaviniai, pasirinkta metodika ir pradėtas sudarinėti literatūros sąrašas. 2017 m. gruodžio mėn. sudarytas literatūros sąrašas, pradėta literatūros analizė. 2018 m. gegužės mėn. sudaryti klausimai tyrimui, gauta įranga. 2018 m. liepos mėn. kreiptasi į LSMU Bioetikos centrą norint užtikrinti, kad tyrimas bus vykdomas laikantis etikos principų. LSMU Bioetikos centras, įvertinęs tiriamojo darbo anotaciją, tiriamojo asmens informavimo formą, tiriamojo asmens informuoto sutikimo formą išdavė leidimą atlikti tyrimą. Tyrimas buvo vykdytas 2018 m. rugsėjo - gruodžio mėn. Prieš atliekant tyrimą, tiriamieji buvo supažindinti su tyrėju, tyrimo tikslu, uždaviniais bei kur bus naudojami gauti tyrimo rezultatai.
Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka (populiacija, imtis)
Tyrimo metu buvo atrinkti ir ištirti 25 LSMULKK poliklinikos pacientai, sergantys nealkoholine suriebėjusių kepenų liga ir 30 stacionarizuotų LSMULKK gastroenterologijos skyriaus pacientų, sergančių kitos kilmės kepenų ciroze. Taip pat buvo ištirta kontrolinė grupė, kurią sudarė 35 panašaus amžiaus ir sveiki asmenys.
Tyrimo metodai
Pacientai buvo tiriami dėl metabolinio sindromo pasireiškimo, naudojant NCEP ATPIII kriterijus. Metabolinis sindromas buvo diagnozuotas, jei atitinka 3 iš 5 kriterijų:
1. Liemens apimtis matuojant centrimetrine juostele: vyrams >104cm (moterims >88cm). 2. Padidėjęs serumo TG kiekis >1,7 mmol/l arba pacientas vartoja vaistus, sumažinti jų kiekį.
3. Sumažėjęs serumo DTL cholesterolio kiekis: vyrams <1 mmol/l, moterims <1,3 mmol/l arba vartojami vaistai, dėl jo sumažėjusio kiekio.
4. Arterinis kraujo spaudimas padidėjęs ≥130/85 mmHg, arba vartojami vaistai, dėl arterinės hipertenzijos.
5. Padidėjęs plazmos gliukozės kiekis ≥5.6 mmol/L, arba vartojami vaistai dėl padidėjusios gliukozės kiekio [2,3].
Siekiant išsiaiškinti sarkopenijos pasireiškimą, visiems asmenims buvo tiriama raumenų masė, raumenų jėga ir eisenos greitis. Pirmiausia šiam tyrimui naudotas kūno sudėties analizatorius OMRON BF-511 T, kurio veikimo principas pagrįstas bioelektrinės varžos analizės metodu. Juo išmatuotas
tiriamųjų svoris, nustatyta raumeninė masė procentais ir kūno masės indeksas. Gautą raumeninę masę dalinant iš paciento ūgio kvadratu, apskaičiuotas raumenų masės indeksas (RMI). Išmatuoti dilbio raumenų jėgą, buvo naudojamas hidraulinis dinamometras, juo įvertinta abiejų rankų spaudimo jėga kilogramais. Siekiant pateikti apibendrintus rezultatus, sudėta abiejų rankų jėga, tada ji buvo padalinta iš dviejų ir gautas abiejų rankų dilbio jėgos vidurkis (ARDJ). Eisenos greičiui įvertinti, pacientų buvo prašoma atlikti 4 metrų ėjimo testą ir nustatyta, kiek metrų per sekundę gali įveikti pacientas. Sarkopenijai diagnozuoti buvo taikyti EWGSOP2 kriterijai: vyrų (moterų) ARDJ <27kg (<16kg), EG <0,8 m/s, RMI <7 kg/m2 (6kg/m2) [20]. Radus 1 kriterijų diagnozė laikyta tikėtina, 2 kriterijus patvirtinta, 3 kriterijus sunkia sarkopenija [20]. Nemažiau buvo svarbu surinkti anamnezę apie pacientų alkoholio vartojimo ir mitybos įpročius (greitą svorio mažėjimą, badavimą), kitas ligas (hipotirozę, hiperlipidemiją) ir operacijas (išplėstinė plonųjų žarnų rezekcija, gastroplastika morbidiniam nutukimui gydyti), kad atmesti galimas antrines kepenų suriebėjimo priežastis. Buvo išsiaiškinti bendro kraujo, biocheminio kraujo (bendras baltymo, albumino, ALT, AST, feritino) ir krešumo (protrombino komplekso) atliktų tyrimų rezultatai nustatyta ar pacientai neserga kitomis ligomis, galinčiomis sukelti steatozę. Apskaičiuoti netiesioginiai serologiniai kepenų fibrozės nustatymo metodai: FIB-4, NFB siekiant įvertinti sąsajas su sarkopenija. NFB buvo apskaičiuotas naudojant formulę: -1.675 + 0.037 * amžius (metai) + 0.094 * KMI (kg/m2 ) + 1.13 * sutrikusi angliavandenių apykaita (taip = 1, ne = 0) + 0.99 * AST/ALT santykis – 0.013 * trombocitų skaičius (x 109 /L) – 0.66 * albuminas (g/dL) [48]. Balas <-1.455 buvo laikomas, kaip pazengusios fibrozės nebuvimas, balas >0.675 buvo laikomas kaip pažengusi fibrozė. Balas tarp -1.455 ir 0.675 buvo laikomas tarpiniu. FIB4 buvo apskaičiuotas nauduojant formulę amžius (metai) * AST / trombocitų skaičius (x 109 /L) / SQRT (ALT). Indeksas 3.25 buvo laikomas pažengusia fibroze. Indeksas nuo 1.45 iki 3.25 buvo laikomas tarpiniu [48].
Duomenų analizės metodai
Duomenys buvo analizuojami naudojant IBM SPSS v25.0 for Windows programą. Statistiškai reikšmingu laikytas toks rezultatas, kai paklaidos tikimybė p<0,05. Analizuoti kiekybiniai dydžiai (ARDJ, RMI, KMI, liemens apimtis, DTL cholesterolio, TG kiekiai) jų skirstinių normališkumas tikrintas Kolmogorov-Smirnov kriterijumi. Dydžių, kurių skirstinys nebuvo normalus vidurkiai buvo palyginami taikant parametrinius kriterijus, Student-t ir dispersinę analizę ANOVA. Dydžiai, kurių skirstinys buvo normalus palyginti taikant šiuos neparametrinius kriterijus Mann-whitney ir Krusskall-wallis. Ryšys tarp kiekybinių dydžių buvo įvertintas apskaičiuojant koreliacijos koeficiantą. Kokybinių dydžių palyginimui tarp ligų taikytas Chi-kvadrato kriterijus.
11.
REZULTATAI
11.1. Tirtųjų kontigentas.
Tyrime dalyvavo LSMUL KK gastroenterologijos klinikos ir ambulatorijos pacientai, iš viso buvo ištirta 90 asmenų. Tiriamieji buvo suskirstyti į 3 grupes. Pirmąją grupę sudarė pacientai, sergantys NASKL, jų buvo daugiau nei ketvirtadalis tiriamųjų dalies (27,8 proc.; n=25), šioje grupėje buvo 52 proc. (n=13) vyrų ir 48 proc. (n=12) moterų. Antroji grupė, sergantieji kepenų ciroze, kurią sudarė trečdalis tiriamųjų 33,3 proc. (n=30), iš jų 56,7 proc. (n=17) vyrų ir 43,4 proc. (n=13) moterų. Tada trečioji - sveikų asmenų kontrolinė grupė, kurią sudarė 38,9 proc. (n=35) visų tiriamųjų pacientų, iš jų atrinkta 51,4 proc. (n=18) vyrų ir 48,6 proc. (n=17) moterų. Amžius tarp lyginamųjų grupių skyrėsi nežymiai: sergančių NASKL 24 – 78 metai (vidurkis 48,7 ± 16,1), sergančių kepenų ciroze 38 – 75 metai (vidurkis 53 ± 8,5), sveikų asmenų kontrolinėje grupėje 29 – 70 metai (vidurkis 50,5 ± 10).
11.2. Sarkopenijos klinikinių kriterijų (ARDJ, RMI) ir KMI įvertinimas ir šių dydžių palyginimas tarp kepenų ligomis sergančių ir sveikų asmenų kontrolinės grupių.
Įgyvendinant pirmąjį darbo uždavinį, siekta įvertinti LSMUL KK gastroenterologijos klinikos ir ambulatorinių pacientų, sergančių nealkoholiniu steatohepatitu ar kitos kilmės kepenų ciroze, sarkopenijos požymius. Buvo ištirta pacientų ARDJ, eisenos greitis bei nustatyti RMI ir KMI. Įvertinti pacientai pagal EWGSOP – 2 kriterijus į tikėtiną, diagnozuotą ir sunkią sarkopeniją.
Analizuojant duomenis atsižvelgta į EWGSOP - 2 rekomendacijas. Kadangi juose nurodoma, kad vyrų ir moterų sarkopenijos diagnostinių kriterijų dydžiai skiriasi ir norint, kad gauti atsakymai tinkamai atspindėtų lyginamus rezultatus, tiriamieji buvo suskirstyti pagal lytį ir ligą.
Pirmiausia nustatyta ir palyginta pacientų ARDJ. Vyrų, sergančių NASKL, ARDJ buvo 54,1 ± 9,2 kg, kepenų ciroze - 30,7 ± 9,4 kg ir kontrolinėje grupėje - 56,2 ± 6 kg. Palyginus, išmatuotus vyrų ARDJ rezultatus, tarp skirtingos ligos ir kontrolinės grupės, nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys. Vyrų, sergančių kepenų ciroze, ARDJ yra mažesnė 23,4 kg lyginant su NASKL ir 25,5 kg lyginant su kontroline grupe (p<0,001). Vertinant moteris, sergančių NASKL, ARDJ buvo išmatuota 23,9 ± 7,7 kg, kepenų ciroze - 21,1 ± 6,3 kg ir kontrolinėje grupėje - 38,4 ± 2,8 kg. Išanalizavus ARDJ tarp moterų grupių, nustatyta, kad moterų, sergančių NASKL ir kepenų ciroze, ARDJ atitinkamai yra mažesnė 14,5 kg ir 17,3 kg lyginant su kontroline grupe (p<0,001) (11.2.1 pav.).
*p<0,001 lyginant su sergančiais NASKL ir kontroline grupe; **p<0,001 lyginant su sergančiais kepenų ciroze ir NASKL
11.2.1 pav. Vyrų ir moterų abiejų rankų dilbio jėgos (ARDJ) pasiskirstymas tarp pacientų, sergančių kepenų ciroze, NASKL ir kontrolinės grupės
Toliau nustatyti ir palyginti pacientų RMI ir KMI. Vyrų, sergančių NASKL, RMI nustatytas 8,6 ± 2,1 kg/m2 ir KMI 31 ± 8 kg/m2, sergančiųjų kepenų ciroze - RMI 7.9 ± 1,1 kg/m2 ir KMI 23,4 ± 2,4 kg/m2 ir sveikų vyrų kontrolinėje grupėje RMI buvo 9,4 ± 0,4 kg/m2; KMI 25,4 ± 2,5 kg/m2.
Išanalizavus kiekybinių dydžių (RMI ir KMI) duomenis, nustatyta, kad vyrų sergančių kepenų ciroze, RMI yra mažesnis 1,5 kg/m2 lyginant su kontroline grupe (p=0,005), o pacientų, sergančių NASKL, KMI yra atitinkamai 7,7 kg/m2 ir 5,7 kg/m2 didesnis, nei sergančių kepenų ciroze ir kontrolinės grupės (p<0.001). Analizuojant moterų RMI tarp skirtingų ligos grupių, buvo nustatyta, kad moterų, sergančių kepenų ciroze, RMI mažesnis 0,6 kg/m2 lyginant su kontroline grupe (p=0,005). Apžvelgiant gautus KMI rezultatus tarp moterų, buvo pastebėta, kad moterų, sergančių NASKL, KMI yra didesnis, lyginant su sergančiais kepenų ciroze ir kontroline grupe (atitinkamai 7,8 kg/m2 ir 8,1 kg/m2;p<0,001). Duomenys palyginantys KMI ir RMI dydžius tarp tiriamųjų ligų ir kontrolinės grupės, atsižvelgiant į lytį, pateikiami 11.2.2. pav. 30.7* 21.1 54.1 23.9 56.2 38.4** 0 10 20 30 40 50 60 Vyrai Moterys k g Sergantys kepenų ciroze Sergantys NASKL Kontrolinė grupė
*p=0,005 lyginant su kontroline grupe; p<0,001 lyginant sergančiais kepenų ciroze ir kontroline grupe 11.2.2 pav. Vyrų ir moterų kūno masės indekso (KMI) ir raumeninės masės indekso (RMI) pasiskirstymas tarp pacientų, sergančių kepenų ciroze, NASKL ir kontrolinės grupės
Pagal ankščiau apžvelgtus rezultatus, buvo įvertinta, ar tiriamosios grupės atitinka EWGSOP - 2 sarkopenijos kriterijus. Vertinant pagal pirmąjį, ARDJ kriterijų (ARDJ <27kg), jį atitiko beveik ketvirtadalis vyrų, sergančių kepenų ciroze (23,5 proc.). Minėtas kriterijus statistiškai reikšmingai dažniau pasireiškė šioje grupėje lyginant su pacientų, sergančių NASKL, ir sveikų asmenų kontroline grupe (p=0,019) (11.2.1 lentelė).
11.2.1 lentelė. Tirtųjų vyrų pasiskirstymas, pagal EWGSOP2 abiejų rankų dilbio jėgos (ARDJ) kriterijų, atsižvelgiant į ligos pasireiškimą
Liga
ARDJ kriterijaus pasireiškimo dažnis tarp skirtingų
ligų ir kontrolinės grupės vyrų (proc.) Reikšmingumas
<27kg >27kg
NASKL 0,0 100,0
χ2 = 7,957, p=0,019
Kepenų cirozė 23,5* 76,5
Kontrolinė grupė 0,0 100,0
*p<0,05 lyginant su NASKL ir kontroline grupe
Vertinant moterų ARDJ kriterijaus (ARDJ <16kg) pasireiškimą, nustatyta, kad jį atitiko beveik ketvirtadalis, sergančių kepenų ciroze (23,1 proc.), ir šeštadalis, sergančių NASKL (16,7 proc.). Tačiau tarp moterų, minėto požymio pasireiškimui, statistinės reikšmės nenustatyta.
23.4 7.9* 24.4 6.9* 31** 8.6 32.2** 7.2 25.4 9.4 24.1 7.5 0 5 10 15 20 25 30 35
KMI (vyrų) RMI (vyrų) KMI (moterų) RMI (moterų)
k g/ m 2 Sergantys kepenų ciroze Sergantys NASKL Kontrolinė grupė
Analizuojant antrajį, RMI kriterijų (RMI <7kg/m2), išsiaiškinta, kad jį atitiko 7,7 proc. vyrų sergančių NASKL ir ketvirtadalis pacientų, sergančių kepenų ciroze (23,5 proc.), kontrolinėje sveikų vyrų grupėje nebuvo atitinkančių šį kriterijų. Atlikus statistinę analizę, statistiškai reikšmingo požymio pasireiškimo skirtumo tarp tiriamųjų grupių nebuvo. Tiriant RMI kriterijaus (RMI <6kg/m2) pasireiškimą moterims, nerasta nei vienos pacientės atitinkančios šį kriterijų.
Išanalizavus trečiojo, eisenos greičio kriterijaus (eisenos greitis <0,8m/s) pasireiškimą, išsiaiškinta, beveik pusei vyrų, sergančių kepenų ciroze (47,1 proc.), eisenos greitis suletėjęs. Tai statistiškai reikšmingai dažniau lyginant su pacientais, sergančiais NASKL, ir sveikais kontrolinės grupės tiriamaisiais (p<0,001) (11.2.4 lentelė).
11.2.4 lentelė. Tiriamųjų vyrų pasiskirstymas, vertinant EWGSOP2 eisenos greičio kriterijų, atsižvelgiant į ligos pasireiškimą
Liga
Eisenos greičio pasireiškimo kriterijus tarp
skirtingų ligų ir kontrolinės grupės vyrų (proc.) Reikšmingumas
<0,8m/s >0,8m/s
NASKL 0,0 100,0
χ2 = 17,506, p<0,001
Kepenų cirozė 47,1* 52,9
Kontrolinė grupė 0,0 100,0
* p<0,05 Lyginant su NASKL ir kontroline grupe
Analizuojant eisenos greičio kriterijaus pasireiškimą moterims, nustatyta, kad šį kriterijų atitiko daugiau nei pusė tiriamųjų, sergančių kepenų ciroze (61,5 proc), ir 8,3 proc. pacienčių, sergančių NASKL. Kontrolinėje tiriamųjų grupėje šis kriterijus nepasireiškė. Išanalizavus duomenis nustatyta, kad šį kriterijų statistiškai reikšmingai dažniau atitiko pacientės, sergančios kepenų ciroze, lyginant su sergančiomis NASKL ar sveikų moterų kontroline grupe (p<0,001). (11.2.5 lentelė).
Išanalizavus gautus ARDJ, RMI, eisenos greičio rezultatus, pacientai buvo įvertinti pagal EWGSOP - 2 . Nustatyta, kad bent vieną iš pastarųjų kriterijų atitikusių ir tikėtiną sarkopenijos diagnozę turinčių, buvo šeštadalis, sergančių NASKL (16 proc.) ir daugiau nei trečdalis, sergančių kepenų ciroze (36,7 proc). Pacientų, kurie atitiko bent du kriterijus iš trijų, su patvirtinta sarkopenijos diagnoze, nustatyta šeštadalis su kepenų ciroze (16,7 proc.). Sunki sarkopenija, kai pacientas atitinka tris kriterijus, diagnozuota 6,7 proc. pacientų, sergančių kepenų ciroze.
11.2.5 lentelė. Tiriamųjų moterų pasiskirstymas, vertinant EWGSOP2 eisenos greičio kriterijų, atsižvelgiant į ligos pasireiškimą
Liga
Eisenos greičio pasireiškimo kriterijus tarp
skirtingų ligų ir kontrolinės grupės moterų (proc.) Reikšmingumas
<0,8m/s >0,8m/s
NASKL 8,3 91,7
χ2 = 18,280, p<0,001
Kepenų cirozė 61,5* 38,5
Kontrolinė grupė 0,0 100,0
*p<0,05 lyginant su NASKL ir kontroline grupe
11.3. Metabolinio sindromo klinikinių kriterijų įvertinimas skirtingose grupėse ir jų palyginimas tarp grupių.
Įgyvendinant antrąjį darbo uždavinį, siekta įvertinti LSMUL KK gastroenterologijos klinikos ir ambulatorinių pacientų, sergančių nealkoholiniu steatohepatitu ir kitos kilmės kepenų ciroze, metabolinio sindromo kriterijus. Siekiant išsiaiškinti, ar pacientai atitinka NCEP ATPIII metabolinio sindromo klinikinius kriterijus, buvo išmatuota liemens apimtis, nustatyti DTL ir TG kiekiai kraujo plazmoje bei sužinota, ar pacientai neserga arterine hipertenzija, neturi angliavandenių apykaitos sutrikimų.
Išanalizuotas kiekybinių metabolinio sindromo dydžių (liemens apimties, DTL cholesterolio ir TG) pasiskirtymas tarp tirtųjų grupių. Pirmiausia nustatyta vidutinė liemens apimtis. Pacientų, sergančiųjų NASKL, liemens apimtis 107,5 ± 9,3 cm, sergančių kepenų ciroze - 101,1 ± 16,4 cm ir sveikų asmenų kontrolinėje grupėje - 86,1 ± 10.8 cm. Palyginus liemens apimtis, nustatyta, kad kontrolinės grupės liemens apimtis buvo statistiškai reikšmingai mažesnė atitinkamai 21,4 cm ir 15,0 cm lyginant su pacientais sergančiais NASKL ir kepenų ciroze (p<0.001) (11.3.1 pav.).
*p<0,001 lyginant su sergančiųjų NASKL ir kepenų ciroze grupėmis
11.3.1 pav. Liemens apimties dydžių pasiskirstymas tarp pacientų sergančių kepenų ciroze, NASKL ir kontrolinės grupės
Analizuojant DTL cholesterolio kiekio kraujo plazmoje duomenis, buvo palygintas skirtumas tarp tirtųjų grupių. Atitinkamai vidutinis DTL cholesterolio kiekis kraujo plazmoje, sergantiems NASKL, buvo 0,97 ± 0,15 mmol/l, pacientams su kepenų ciroze - 0,74 ± 0,19 mmol/l ir kontrolinės grupės - 1,34 ± 0,15 mmol/l. Lyginant skirtumą tarp minėtų grupių, išsiaiškinta, kad kontrolinės grupės DTL cholesterolio lygis yra statistiškai reikšmingai didesnis 0,6 mmol/l lyginant su sergančiais kepenų ciroze ir 0,37 mmol/l su sergančiais NASKL (p<0,001).
Išanalizavus TG kiekio kraujo plazmoje rezultatus, buvo palygintas skirtumas tarp tirtųjų grupių. Vidutinis TG kiekis kraujo plazmoje tarp pacientų sergančių NASKL buvo 2,94 ± 1,11 mmol/l, kepenų ciroze 0,75 ± 0,17 mmol/l ir kontrolinės grupės 1,19 ± 0,22 mmol/l. Minėtais duomenimis išsiaiškinta, kad NASKL grupės TG kiekis yra statistiškai reikšmingai didesnis 1,75 mmol/l lyginant su sveikų asmenų kontroline ir 2,19 mmol/l su sergančiųjų kepenų ciroze grupėmis (p<0,001) (11.3.2. pav.).
107.48 101.13 86.11* 0 20 40 60 80 100 120 Liemens apimtis cm Sergantys NASKL Sergantys Kepenų ciroze Kontrolinė grupė
*p<0,001 lyginant su sergančiųjų NASKL ir kepenų ciroze grupėmis; **p<0,001 lyginant sergančių kepenų ciroze ir sveikų asmenų kontroline grupe.
11.3.2 pav. DTL cholesterolio ir TG kiekio pasiskirstymas kraujo plazmoje tarp pacientų sergančių kepenų ciroze, NASKL ir kontrolinės grupės
Norint išsiaiškinti, ar pacientai atitinka NCEP ATPIII metabolinio sindromo klinikinius kriterijus, reikia pacientų duomenų apie liemens apimtį, DTL ir TG kiekius kraujo plazmoje bei papildomai išsiaiškinti, ar pacientai neserga arterine hipertenzija ir neturi angliavandenių apykaitos sutrikimų. Pirmiausia išanalizuotas liemens apimties kriterijus (vyrams >104 cm, moterims >88 cm), nustatyta, kad bendrai jį atitiko beveik pusė tirtųjų (45,6 proc.). Įvertinus kriterijaus pasireiškimą tarp tirtųjų grupių, nustatyta, beveik visi pacientai, sergantys NASKL (96 proc.), daugiau nei pusė, sergančių kepenų ciroze (53,3 proc.) ir tik 2,9 proc. sveikų kontrolinės grupės asmenų atitiko minėtą kriterijų. Išsiaiškinta, kad padidėjusi liemens apimtis, beveik du kartus dažniau nustatyta tarp pacientų, sergančių NASKL, negu su kepenų ciroze ir daugiau negu trisdešimt kartų dažniau lyginant su kontroline grupe (p<0,001) (11.3.2 lentelė).
11.3.2 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas, vertinant NCEP ATPIII metabolinio sindromo liemens apimties padidėjimo kriterijų, atsižvelgiant į ligos pasireiškimą
Liga Liemens apimties požymio pasiskirstymas (proc.) Reikšmingumas >104(88) cm <104(88) cm
NASKL 96,0* 4,0
χ2 = 52,108, p<0,001
Kepenų cirozė 53,3** 46,7
Kontrolinė grupė 2,9 97,1
*p<0,05 lyginant su kepenų cirozės ir kontroline grupe; **p<0,05 lyginant su kontroline grupe 0.97 2.94** 0.74 0.75 1.34* 1.19 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 DTL TG m m ol /l Sergantys NASKL Sergantys Kepenų ciroze Kontrolinė grupė
Toliau analizuojamas antrasis, metabolinio sindromo TG padidėjimo kraujo plazmoje kriterijus, kuriame nurodoma, kad TG turėtų būti daugiau nei 1,7 mmol/l. Minėtas kriterijus pasireiškė visiems, sergantiems NASKL, o tarp pacientų, sergančių kepenų ciroze, ir sveikų asmenų kontrolinės grupės šio kriterijaus pasireiškimo nestebima (p<0,05) (11.3.2 lentelė).
11.3.2 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas, vertinant NCEP ATPIII metabolinio sindromo TG padidėjimo kraujo plazmoje kriteriju, atsižvelgiant į ligos pasireiškimą
Liga TG kiekio kraujo plazmoje nustatymas (proc.) Reikšmingumas >1,7 mmol/l <1,7mmol/l
NASKL 100,0* 0,0
χ2 = 90,000, p<0,001
Kepenų cirozė 0,0 100,0
Kontrolinė grupė 0,0 100,0
*p<0,001 lyginant su kepenų cirozės ir kontroline grupe
Vertinant trečiajį, metabolinio sindromo angliavandenių apykaitos sutrikimo kriterijų, reikia išsiaiškinti ar pacientas turi bent vieną iš trijų požymių: gliukozės koncentracija kraujo plazmoje viršija 5,6 mmol/l, pacientas serga cukriniu diabetu ar nevartoja medikamentų, reguliuoti gliukozės kiekį kraujo plazmoje. Minėtą kriterijų atitiko 16,7 proc. visų pacientų. Analizuojant pasireiškimą skirtingose grupėse, nustatyta, kad šį kriterijų atitiko du trečdaliai pacientų, sergančių NASKL (60 proc.), o tarp sergančių kepenų ciroze ir kontrolinės grupės sveikų asmenų požymis nestebėtas (p<0,05) (11.3.3 lentelė).
11.3.3 lentelė tiriamųjų pasiskirstymas, vertinant NCEP ATPIII metabolinio sindromo anlgiavandenių apykaitos sutrikimo kriteriju, atsižvelgiant į ligos pasireiškimą
Liga
Angliavandenių apykaitos sutrikimo kriterijaus
pasireiškimas (proc.) Reikšmingumas
Atitiko Neatitiko
NASKL 60,0* 40,0
χ2 =46,800, p<0,001
Kepenų cirozė 0,0 100,0
Kontrolinė grupė 0,0 100,0
*p<0,05 lyginant su kepenų cirozės ir kontroline grupe
Siekiant išsiaiškinti ar tiriamieji atitinka ketvirtąjį, metabolinio sindromo DTL cholesterolio kraujo plazmoje kriterijų, įvertinta ar jis buvo vyrams mažiau negu 1 mmol/l, moterims mažiau negu 1,3 mmol/l. Pastarajį kriterijų atitiko 63,3 proc. visų tiriamųjų. Išanalizavus požymio pasireiškimą tarp
skirtingų grupių, nustatyta, kad jį atitiko 84 proc. pacientų, sergančių NASKL, net visi tiriamieji su kepenų ciroze ir 17,1 proc. sveikų asmenų tiriamosios kontrolinės grupės. Statistiškai reikšmingai minėto kriterijaus neatitinka sveiki kontrolinės grupės asmenys, lyginant su sergančiais NASKL ir kepenų ciroze (p<0,05) (11.3.4 lentelė).
11.3.4 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas, vertinant NCEP ATPIII metabolinio sindromo DTL cholesterolio sumažėjimo kraujo plazmoje kriteriju, atsižvelgiant į ligos pasireiškimą
Liga
DTL cholesterolio kiekio kraujo plazmoje nustatymas
(proc.) Reikšmingumas <1 (1,3) mmol/l >1 (1,3) mmol/l NASKL 84,0 16,0 χ2 = 54,123, p<0,001 Kepenų cirozė 100,0 0,0 Kontrolinė grupė 17,1 82,9*
*p<0,05 lyginant su kepenų cirozės ir NASKL
Penktuoju, metabolinio sindromo padidėjusio arterinio kraujo spaudimo kriterijumi, siekta įvertinti, ar tiriamiesiems yra bent vienas iš šių požymių: arterinis kraujo spaudimas >130/85 mmHg, pacientai serga arterine hipertenzija ar vartoja vaistus jos gydymui. Nustatyta, kad šį kriterijų atitiko 34,4 proc. visų tirtųjų. Įvertinus duomenis tarp skirtingų grupių, rasta, kad beveik visi, sergantys NASKL (92 proc.), 3,3 proc. tiriamųjų su kepenų ciroze ir penktadalis kontrolinės grupės (20 proc.), atitinka šį kriterijų. Pacientams, sergantiems NASKL, žymiai dažniau pasireiškia šis kriterijus, lyginant su sergančiais kepenų ciroze ir kontrolinės grupės asmenimis (p<0,05) (11.3.6 lentelė).
11.3.6 lentelė tiriamųjų pasiskirstymas, vertinant NCEP ATPIII metabolinio sindromo padidėjusio arterinio kraujo spaudimo kriteriju, atsižvelgiant į ligos pasireiškimą
Liga
Padidėjusio arterinio kraujo spaudimo kriterijaus
pasireiškimas (proc.) Reikšmingumas
Atitiko Neatitiko
NASKL 92,0* 8,0
χ2 =52,770, p<0,001
Kepenų cirozė 3,3 96,7
Kontrolinė grupė 20,0 80,0
Siekiant įvertinti ar pacientams gali būti diagnozuotas metabolinis sindromas, stebėta ar jie atitinka 3 ir daugiau NCEP ATPIII kriterijų. Analizuojant minėto sindromo pasireiškimą, atsižvelgiant į tiriamasias grupes, rasta, kad statistiškai reikšmingai visi pacientai, sergantys NASKL, turi šį sutrikimą, o kepenų ciroze sergančių ir kontrolinės sveikų asmenų grupėse šis sutrikimas nebuvo diagnozuotas (p<0,001) (11.3.7 lentelė).
11.3.7 lentelė tiriamųjų pasiskirstymas, vertinant ≥3 NCEP ATPIII metabolinio sindromo kriterijų atitikimą, atsižvelgiant į ligos pasireiškimą
Liga NCEP ATPIII kriterijų pasireiškimas (proc.) Reikšmingumas
≥3 <3
NASKL 100,0* 0,0
χ2 =90,000, p<0,001
Kepenų cirozė 0,0 100,0
Kontrolinė grupė 0,0 100,0
*p<0,05 lyginant su kepenų cirozės ir kontroline grupe
11.4. Netiesioginių serologonių fibrozės nustatymo metodų įvertinimas tarp skirtingomis ligomis sergančių pacientų ir jų palyginimas, bei sąsajų su sarkopenijos požymiais nustatymas.
Įgyvendinant trečiąjį darbo uždavinį, siekta išsiaiškinti LSMUL KK gastroenterologijos klinikos ir ambulatorinių pacientų, sergančių nealkoholiniu steatohepatitu ar kitos kilmės kepenų ciroze, sarkopenijos ir kepenų netiesioginių serologinių fibrozės nustatymo metodų ryšį. Todėl iš pacientų, sergančių kepenų ligomis, surinkti biocheminio kraujo laboratorinių tyrimų duomenys, pagal kuriuos apskaičiuoti NFB ir FIB4.
Analizuojant duomenis ir siekiant, kad gauti atsakymai tinkamai atspindėtų lyginamus rezultatus, tiriamieji buvo suskirstyti pagal ligą, neįtraukiant kontrolinės grupės. Išanalizavus duomenis nustatyta, kad vidutinis NFB, pacientų, sergančių NASKL, buvo -0,86 ± 1,79 ir FIB4 1,54 ± 1,29. O pacientų, sergančių kepenų ciroze, NFB nustatytas 2,45 ± 1,82, FIB4 8,6 ± 5,9. Palyginus (Mann-Whitney test) netiesioginius kepenų fibrozės markerius tarp grupių nustatyta, kad sergančių kepenų ciroze NFB ir FIB4 yra statistiškai reikšmingai didesni (p<0,001). Duomenys palyginantis netiesioginių fibrozės markerių dydžius tarp tiriamųjų ligų grupių pateikiami 11.4.1 pav.
*p<0,05 lyginant su NASKL grupe
11.4.1 pav. Netiesioginių kepenų fibrozės markerių NASKL fibrozės balo (NFB) ir Fibrozės 4 indekso (FIB-4) pasiskirtymas tarp pacientų sergančių kepenų ciroze ir NASKL
Išanalizavus duomenis, naudojant Pearson koreliacijos koeficientą, buvo nustatytos sąsajos tarp netiesioginių serologinių fibrozės diagnostikos metodų ir sarkopenijos požymių kiekybinių dydžių. Rastas netiesioginis vidutinio stiprumo ryšys tarp NFB ir ARDJ (rxy= -0,383; p=0,004). Vertinant FIB4 nustatytas beveik vidutinio stiprumo ryšys su ARDJ (rxy=-0,287; p=0,034) ir silpsnesnis ryšys su RMI (rxy=-0,285; p=0,035). Tada tiriamieji buvo suskirstyti į fibrozės laipsnio grupes pagal NFB: nėra pažengusios kepenų fibrozės (F2); tarpinė grupė; pažengusi kepenų fibrozė (F3-F4). Tarp pacientų, sergančių NASKL, F0-F2 nustatyta dviems penktadaliams pacientų (40,0 proc.), tarpinėje grupėje buvo daugiau nei trečdalis (36 proc.) ir ketvirtadalis pacientų priklausė pažengusios kepenų fibrozės grupei. Šeštadalis sergančiųjų kepenų ciroze atitiko tarpinę grupę (16,7 proc.), o dauguma turėjo pažengusią kepenų fibrozę (83,3 proc.). Išanalizuotas sarkopenijos pasireiškimas, atsižvelgiant į kepenų fibrozės grupes pagal NFB. Išsiaiškinta, kad iš visų pacientų, kuriems nustatyta sarkopenija, dažniausiai ji pasireiškė tarp pacientų su pažengusia kepenų fibroze (54,8 proc.) lyginant su F0-F2 (p=0,025) (11.4.1 lentelė).
11.4.1 lentelė tiriamųjų pasiskirstymas, sarkopenijos pasireiškimą, atsižvelgiant į kepenų fibrozės laipsnį
Kepenų fibrozės laipsnis, pagal NAFLD fibrosis
score
Sarkopenijos pasireiškimas (proc.)
Reikšmingumas Pasireiškė Nepasireiškė F0-F2 10,0 90,0 χ2=7,356, p=0,025 Tarpinė grupė 28,6 71,4 F3-F4 54,8* 45,2
*p<0,05 lyginant su tarpine ir F0-F2 grupe.
-0.86 1.54 2.45* 8.6* -2 0 2 4 6 8 10 NFB FIB-4 Sergantys NASKL Sergantys Kepenų ciroze
12.
REZULTATŲ APTARIMAS
Atlikto tyrimo metu sarkopenija buvo patvirtinta 16,7 proc., o tikėtina diagnozė - 36,7 proc. pacientų su kepenų ciroze ir 16 proc. su NASKL. Palyginus minėtus rezultatus su Japonijoje atliktu tyrimu išsiaiškinta, kad sarkopenija buvo patvirtinta beveik trečdaliui (27 proc.) sergančiųjų kepenų ciroze ir tai beveik du kartus dažniau nei mūsų atliktame tyrime [46]. Dažnesnis sarkopenijos pasireiškimas, sergantiems NASKL, pastebėtas ir B. K. Koo ir kt. atliktame tyrime, jame net 21 proc. pacientų diagnozuota ši būklė [31].
Tyrime buvo įvertinti sarkopenijos požymiai tarp skirtingų tirtųjų grupių. ARDJ statistiškai reikšmingas sumažėjimas buvo rastas tarp vyrų bei moterų, sergančių kepenų ciroze, ir tik moterų, sergančiųjų NASKL, lyginant su kontroline grupe. Panašus rezultatai stebimi T. Hanai ir kt. Japonijoje atliktame tyrime, kuriame, sergančių kepenų ciroze, aptiktas ARDJ ryškus sumažėjimas, atitinkamai vyrų - 28 kg ir moterų - 18 kg [46]. Išanalizavus RMI ir KMI tarp tiriamųjų grupių, buvo rasta, kad pacientų, sergančių kepenų ciroze, RMI yra statistiškai reikšmingai mažesnis, o sergančiųjų NASKL, KMI statistiškai reikšmingai didesnis lyginant su kontroline grupe. Tačiau B. K. Koo, D. Kim ir kt. atliktame tyrime RMI skirtumas tarp kepenų cirozės ir kontrolinės grupės nebuvo statistiškai reikšmingas. Bet kalbant apie kontrolinės grupės vyrų ir moterų KMI (24,2 ± 2,66 kg/m2) ir lyginant su pacientų, sergančių NASKL (26,72 ± 3,06 kg/m2), nustatyta, kad jis buvo reikšmingai didesnis [31]. Įvertinus eisenos greičio kriterijų, išsiaiškinta, kad pacientai, sergantys kepenų ciroze, statistiškai reikšmingai lėtesni, o sergantys NASKL nesiskiria lyginant su kontroline grupe. Tokia tendencija buvo pastebėta ir Tao-Chun Peng, Li-Wei Wu ir kt. atliktame tyrime, kuriame nustatyta, kad pacientų, sergančių NASKL, ir sveikų asmenų eisenos greičių skirtumas nebuvo reikšmingas [47].
Tyrimo metu metabolinis sindromas buvo diagnozuotas statistiškai reikšmingai dažniau pacientams, sergantiems NASKL, lyginant su kepenų cirozės ir kontroline grupe. S. Ballestri, S. Zona ir kt. atliktoje meta-analizėje, aptiktas tiesioginis stiprus ryšys tarp NASKL ir metabolinio sindromo pasireiškimo [45]. Įvertinus metabolinio sindromo kriterijus atskirai, nustatyta, kad pacientams, sergantiems NASKL, statistiškai reikšmingai dažniau rastas liemens apimties, arterinio kraujo spaudimo ir TG kiekio padidėjimas, DTL cholesterolio kiekio sumažėjimas ir angliavandenių apykaitos sutrikimas. Lyginant su kitų šalių tyrimų apie NASKL duomenimis, atliktais Švedijoje, Prancūzijoje, Kinijoje, Italijoje buvo stebimi panašūs rezultatai. Pagal kriterijus padidėjusi liemens apimtis nustatyta 71,1 proc., arterinio kraujo spaudimo padidėjimas 57 proc., TG kiekio padidėjimas 52 proc., DTL cholesterolio kiekio sumažėjimas 9,3 proc., angliavandenių apykaitos sutrikimas 44,1 proc., pacientų sergančių NASKL [17, 23, 31, 37].
Atliktame tyrime išsiaiškinta, kad didesnis fibrozės laipsnis yra susijęs su sarkopenijos pasireiškimu. Panašūs rezultatai stebėti S. Petta, S. Ciminnsi ir kt. Italijoje atliktame tyrime apie sarkopenijos ryšį su pažengusia kepenų fibroze, tarp pacientų, sergančių NASKL, buvo nustatyta, kad didesnė fibrozės stadija, lemia dažnesnį sarkopenijos pasireiškimą. Atitinkamai 14,2 proc. tiriamųjų buvo diagnozuota sarkopenija nepažengusios fibrozės grupėje F0-F2 ir 38 proc. pažengusios fibrozės grupėje F3-F4 [23].
13.
IŠVADOS
1. Sarkopenija buvo patvirtinta 16,7 proc., o tikėtina diagnozė rasta 36,7 proc. pacientų, sergančių kepenų ciroze, ir 16 proc. pacientų su NASKL. Pacientų, sergančių kepenų ciroze, jėga ir raumeninė masė mažesnė, eisenos greitis lėtesnis, o sergančių NASKL, tik moterų jėga ir eisenos greitis statistiškai reikšmingai mažesni lyginant su kontroline grupe.
2. Metabolinis sindromas pasireiškė statistiškai reikšmingai dažniau pacientams, sergantiems NASKL, lyginant su sergančiais kitos kilmės kepenų ciroze ir sveikų asmenų kontroline grupe. 3. Nustatyta, kad netiesioginiais serologiniais fibrozės nustatymo metodais (NFB ir FIB-4)
apskaičiuotas kepenų fibrozės laipsnis yra susijęs su pacientų jėgos sumažėjimu ir sarkopenijos raiška.
14.
PRAKTINĖS REKOMENDACIIJOS
1. Pacientai sergantys kepenų ciroze, turi būti ištirti dėl sarkopenijos. Jei sarkopenija diagnozuota įvertinti, pacientų fizinį aktyvumą, skatinti pacientus judėti, atlikti mankštas pagal jų galimybes. Įvertinti mitybą, esant reikalui ir galimybėms, ją koreguoti, paskirti papildų, paaiškinti tinkamos mitybos naudą.
2. Pacientus sergančius NASKL ištirti dėl metabolinio sindromo kriterijų ir jų komplikacijų. Nustačius juos, išaiškinti apie tinkamą jų korekciją ir to svarbą.
3. Norint, kad sumažėtų pacientų sergančių NASKL, svarbu informuoti visuomenę apie nutukimo, netinkamos mitybos, mažo fizinio aktyvumo sukeliamas sveikatos problemas ir komplikacijas. 4. Taikyti netiesioginius serologinius fibrozės nustatymo metodus (NFB), kaip prognostinį veiksnį
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Maggi S, Crepaldi G. Metabolic syndrome. Oxford Textbook of Geriatric Medicine [Prieiga per internetą]. Oxford, UK; 2017. Adresas:
http://oxfordmedicine.com/view/10.1093/med/9780198701590.001.0001/med-9780198701590-chapter-65
2. Meigs JB. The metabolic syndrome (insulin resistance syndrome or syndrome X) - UpToDate [Prieiga per internetą]. UpToDate. [žiūrėta 2019 m. balandžio 15 d.]. Adresas: https://www- uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/the-metabolic-syndrome-insulin-resistance-
syndrome-or-syndrome-x?search=metabolic%20syndrome%20criteria&topicRef=1529&source=see_link
3. Grundy Scott M. Metabolic Syndrome Pandemic. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2008 Apr 1;28(4):629–36.
4. Kaniak BCB, Cunha GM da, Choi J-Y, Sirlin CB. Steatosis, Steatohepatitis, Nonalcoholic Fatty Liver Disease, and Nonalcoholic Steatohepatitis. Gastrointestinal Imaging [Prieiga per internetą]. Oxford, UK; 2015. Adresas:
http://oxfordmedicine.com/view/10.1093/med/9780199759422.001.0001/med-9780199759422-chapter-52
5. Sheth SG, Chopra S. Epidemiology, clinical features, and diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in adults - UpToDate [Prieiga per internetą]. UpToDate. [žiūrėta 2019 m. balandžio 15 d.]. Adresas: https://www-uptodate-com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/epidemiology-clinical-
features-and-diagnosis-of-nonalcoholic-fatty-liver-disease-in-adults?search=non%20alcoholic%20fatty%20liver%20disease&source=search_result&selectedTitl e=1~128&usage_type=default&display_rank=1
6. Tendler DA. Pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease - UpToDate [Prieiga per internetą]. UpToDate. [žiūrėta 2019 m. balandžio 15 d.]. Adresas: https://www-uptodate-
com.ezproxy.dbazes.lsmuni.lt/contents/pathogenesis-of-nonalcoholic-fatty-liver-disease?search=non%20alcoholic%20fatty%20liver%20disease&source=search_result&selectedTi tle=3~128&usage_type=default&display_rank=3
7. Hassan K, Bhalla V, Ezz El Regal M, A-Kader HH. Nonalcoholic fatty liver disease: A comprehensive review of a growing epidemic. World J Gastroenterol. 2014 Sep 14;20(34):12082– 101.
Hepatology. 2018 Feb 1;68(2):280–95.
9. Buzzetti E, Pinzani M, Tsochatzis EA. The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Metabolism. 2016 Aug 1;65(8):1038–48.
10. Peverill W, Powell LW, Skoien R. Evolving Concepts in the Pathogenesis of NASH: Beyond Steatosis and Inflammation. International Journal of Molecular Sciences. 2014 May;15(5):8591– 638.
11. Bugianesi E, Moscatiello S, Marchesini MFC and G. Insulin Resistance in Nonalcoholic Fatty Liver Disease [Prieiga per internetą]. Current Pharmaceutical Design. 2010 [žiūrėta 2019 m. balandžio 15 d.]. Adresas: https://doi.org/10.2174/138161210791208875
12. Schuppan D, Surabattula R, Wang XY. Determinants of fibrosis progression and regression in NASH. Journal of Hepatology. 2018 Feb 1;68(2):238–50.
13. Koch LK, Yeh MM. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD): Diagnosis, pitfalls, and staging. Annals of Diagnostic Pathology. 2018 Dec 1;37:83–90.
14. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology. 2012 Jun;142(7):1592–609.
15. Machado MV, Cortez-Pinto H. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease. A critical appraisal. Journal of Hepatology. 2013 May 1;58(5):1007–19.
16. Wilkins T, Tadkod A, Hepburn I, Schade RR. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Diagnosis and Management. AFP. 2013 Jul 1;88(1):35–42.
17. Wong VW-S, Vergniol J, Wong GL-H, Foucher J, Chan HL-Y, Bail BL, ir kt. Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2010 ;51(2):454–62.
18. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, ir kt. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology. Gastroenterology. 2012 Jun 1;142(7):1592–609.
19. Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Meta-analysis: natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease severity. Ann Med. 2011 Dec ;43(8):617–49.
20. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, Boirie Y, Bruyère O, Cederholm T, ir kt. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing. 2019 Jan 1;48(1):16–31.
21. Mijnarends DM, Meijers JMM, Halfens RJG, ter Borg S, Luiking YC, Verlaan S, ir kt. Validity and Reliability of Tools to Measure Muscle Mass, Strength, and Physical Performance in Community-Dwelling Older People: A Systematic Review. Journal of the American Medical Directors Association. 2013 Mar ;14(3):170–8.
22. Dodds RM, Syddall HE, Cooper R, Benzeval M, Deary IJ, Dennison EM, et al. Grip Strength across the Life Course: Normative Data from Twelve British Studies. Vina J, editor. PLoS ONE. 2014 Dec 4;9(12):e113637. Petta S, Ciminnisi S, Marco VD, Cabibi D, Cammà C, Licata A, ir kt. Sarcopenia is associated with severe liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2017 ;45(4):510–8.
23. Bhanji RA, Narayanan P, Allen AM, Malhi H, Watt KD. Sarcopenia in hiding: The risk and consequence of underestimating muscle dysfunction in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2017 ;66(6):2055–65.
24. Bhanji RA, Carey EJ, Yang L, Watt KD. The Long Winding Road to Transplant: How Sarcopenia and Debility Impact Morbidity and Mortality on the Waitlist. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2017 Oct ;15(10):1492–7.
25. Eliades M, Spyrou E, Agrawal N, Lazo M, Brancati FL, Potter JJ, ir kt. Meta-analysis: vitamin D and non-alcoholic fatty liver disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2013 ;38(3):246– 54.
26. Merli M, Dasarathy S. Sarcopenia in non-alcoholic fatty liver disease: Targeting the real culprit? Journal of Hepatology. 2015 Aug 1;63(2):309–11.
27. Kalyani RR, Corriere M, Ferrucci L. Age-related and disease-related muscle loss: the effect of diabetes, obesity, and other diseases. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2014 Oct 1;2(10):819–29.
28. Martín-Domínguez V, González-Casas R, Mendoza-Jiménez-Ridruejo J, García-Buey L, Moreno-Otero R. Pathogenesis, diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Revista Española de Enfermedades Digestivas. 2013 Aug ;105(7):409–20.
29. Guillet C, Boirie Y. Insulin resistance: a contributing factor to age-related muscle mass loss? Diabetes Metab. 2005 Dec ;31 Spec No 2:5S20-25S26.
30. Koo BK, Kim D, Joo SK, Kim JH, Chang MS, Kim BG, ir kt. Sarcopenia is an independent risk factor for non-alcoholic steatohepatitis and significant fibrosis. Journal of Hepatology. 2017 Jan 1 ;66(1):123–31.
31. Phillips T, Leeuwenburgh C. Muscle fiber specific apoptosis and TNF-α signaling in sarcopenia are attenuated by life-long calorie restriction. The FASEB Journal. 2005 Jan 21;19(6):668–70.
