1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS RADIOLOGIJOS KLINIKA
Asta Zielinska
6 kursas, 10 grupė
LINIJINĖS STRUKTŪROS GADOLINIO KONTRASTINĖS
MEDŽIAGOS DEPOZITŲ SANKAUPOS GALVOS
SMEGENYSE
Baigiamasis magistro darbas (Vientisųjų studijų programa- medicina)
Darbo vadovė:
Prof. Rymantė Gleiznienė
Konsultantas:
Prof. Antanas Vaitkus
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAI ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI ... 10
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
10.1. Gadolinio pagrindu pagaminta kontrastinė medžiaga ... 11
10.2. Gadolinio depozitai magnetinio rezonanso tomografijos vaizduose ... 11
10.3. Histologiniai tyrimai ... 13
10.4. Gadolinio sankaupos kūno audiniuose ... 14
10.5. Gadolinio depozitų kaupimosi mechanizmas. ... 15
10.5.1. Transmetalizacija ... 15 10.5.2. Metalų nešikliai ... 15 10.5.3. Glimfatinė sistema ... 16 11. TYRIMO METODIKA ... 17 12. REZULTATAI ... 20 13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 27 14. IŠVADOS ... 30 15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 31 16. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 32
3
1. SANTRAUKA
Asta Zielinska
Linijinės struktūros gadolinio kontrastinės medžiagos depozitų sankaupos galvos smegenyse.
Tikslas: Ištirti nejoninės linijinės struktūros kontrastinės medžiagos gadolinio depozitų
kaupimąsi galvos smegenų struktūrose pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, esant normaliai inkstų funkcijai.
Uždaviniai: Įvertinti SI skirtumą MRT prieškontrastiniuose ašiniuose T1W sekų vaizduose
dantytajame ir uodeguotajame branduoliuose, blyškiajame kamuolyje ir gumbure prieš paskiriant linijinės struktūros Gd kontrastinę medžiagą, po pirmos, antros ir >6 gadodiamido dozių. Įvertinti priklausomybę nuo gadodiamido dozės ir jo paskyrimų laiko.
Metodika: Atlikta retrospektyvinė 16 vaikų, sergančių išsėtine skleroze, kurie 2013-2018
metais buvo tirti ir gydyti LSMUL KK, smegenų struktūrų SI analizė ašiniuose MR T1W sekų vaizduose po pirmo, antro, trečio ir 7-8 tyrimų ir įvertinta koreliacija su gadodiamido doze ir paskyrimų laiku. Statistiškai reikšmingi skirtumai buvo nustatyti, kai p<0.05.
Rezultatai: Po gadodiamido paskyrimo, SI dantytajame branduolyje (p<0.001),
blyškiajame kamuolyje (p=0.001) ir gumbure (p=0.039) statistiškai reikšmingai skyrėsi, tačiau nesiskyrė uodeguotame branduolyje (p=0.144). Paskyrus >6 gadodiamido dozes, SI reikšmingai skyrėsi visose tirtose smegenų srityse (p=0.005). SI padidėjimas statistiškai reikšmingai nekoreliuoja su gadodiamido paskyrimų skaičiumi, sumine kontrastinės medžiagos doze, laiku tarp pirmo ir paskutinio MR tyrimo ar vidutiniu laikotarpiu tarp atliktų MR tyrimų, naudojant gadolinio kontrastinę medžiagą (r= -0.320- 0.451, p > 0.05).
Išvados: Paskyrus nejoninę linijinę gadolinio kontrastinę medžiagą SI MR vaizduose
skyrėsi dantytajame branduolyje, blyškiajame kamuolyje ir gumbure. SI po >6 gadodiamido dozių skyrėsi visose tirtose smegenų struktūrose. Hiperintesiniai pakitimai nepriklauso nuo gadodiamido dozės ar paskyrimų laiko.
Rekomendacijos: Europos vaistų agentūra rekomenduoja naudoti tik makrociklinės
struktūros gadolinio turinčias kontrastines medžiagas, mažiausiomis veiksmingomis dozėmis.
4
2. SUMMARY
Asta Zielinska
Accumulation of Linear Gadolinium- based Contrast Agents Deposits in the Brain. Objective: To determine non-ionic linear structure gadolinium- based contrast agents
(GBCA) accumulation in the brain structures in patients with normal renal function.
Research tasks: To assess signal intensity (SI) difference in axial MRI T1- weighted
images in the dentate nucleus, globus pallidus, thalamus and caudate nucleus before GBCA administration, after first, second and >6 gadodiamide doses and to asses correlation with the number of GBCA‘s administrations, total amount, time between first and last MRI or mean interval between MRIs.
Methods: In this retrospective studies we analysed 16 children with multiple sclerosis. We
assessed SI of the dentate nucleus, globus pallidus, thalamus and caudate nucleus in the T1- weighted images after first, second, third and 7-8 MRIs and evaluated the correlation of the changes with the number of gadodiamide administrations, total amount, time between first and last MRI or mean interval between MRIs. Statistically significant differences were estimated if p < 0.05.
Results: After GBCA administrations mean SI in the dentate nucleus (p<0.001), globus
pallidus (p=0.001) and thalamus (p=0.039) were statistically significantly different but not in the caudate nucleus (p= 0.144). After > 6 gadodiamide doses SI was significantly different in all analysed structures (p= 0.005). SI is not significantly correlated with the number of GBCA‘s administrations, total amount, time between first and last MRI or mean interval between MRIs (r= -0.320- 0.451, p > 0.05).
Conclusions: Administration of non-ionic linear GBCA makes difference in SI of dentate
nucleus, globus pallidus and thalamus. SI after > 6 gadodiamide doses was different in all analysed brain structures. Hyperintensities were not dependent on GBCA‘s dose or the time of administrations.
Recommendations: European Medicines Agency (EMA) recommends using the smallest
5
3. PADĖKA
Dėkoju savo baigiamojo magistro darbo vadovei prof. Rymantei Gleiznienei už patarimus, kantrybę, paskirtą laiką, pagalbą vertinant radiologinius vaizdus ir kitą pagalbą studijų laikotarpiu.
4. INTERESŲ KONFLIKTAI
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6
6. SANTRUMPOS
CNS- centrinė nervų sistema
EMA- Europos vaistų agentūra (ang. European Medicines Agency) ES- Europos Sąjunga
GBCA- gadolinio pagrindu pagaminta kontrastinė medžiaga (ang.
gadolinium- based contrast agent)
Gd- gadolinis
HEB- hematoencefalinis barjeras
ICP-AES- induktyviai susietos plazmos masių spektrometrijos metodas K/m - kontrastinė medžiaga
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos MRT – magnetinio rezonanso tomografija
NSF- nefrogeninė sisteminė fibrozė p – reikšmingumo lygmuo SI- signalo intensyvumas T – Tesla
TLK – 10 – AM – tarptautinė statistinė ligų ir sveikatos sutrikimų klasifikacija, dešimtasis pataisytas ir papildytas leidimas Australijos modifikacija
7
7. SĄVOKOS
Magnetinio rezonanso tomografija – medicininis vaizdinis radiologinis diagnostikos
metodas, skirtas nustatyti anatominius bei fiziologinius pasikeitimus sveikame ar sergančiame organizme.
Nefrogeninė sisteminė fibrozė – tai liga, dėl kurios sustorėja oda ir jungiamasis audinys. Tesla – tarptautinės vienetų sistemos magnetinės indukcijos vienetas.
8
8. ĮVADAS
Magnetinio rezonanso tomografija (MRT) tai neinvazinis tyrimo metodas, kurio metu sukuriamas pastovus, stabilus ir homogeniškas magnetinis laukas [1]. Kontrastavimas leidžia išgauti papildomą informaciją apie patologiją. Dažniausiai naudojamos gadolinio pagrindu sukurtos, į veną leidžiamos, kontrastinės medžiagos. Jos kaupiasi įvairiose organizmo struktūrose ir dėl paramagnetinio poveikio keičia jų signalo intensyvumą. Dažniausiai kontrastinės medžiagos kaupimas būdingas įvairiems patologiniams procesams (navikai, išeminiai insultai, abscesai, uždegimai ir kt.) [2]. Didžiausias MRT privalumas, lyginant jį su kitais diagnostiniais metodais, tokiais kaip kompiuterinė tomografija ar skaitmeninė substrakcinė angiografija, yra tas, kad tyrimo metu nenaudojama jonizuojanti spinduliuotė, be to, gaunami ryškesni vaizdai. MRT turi didesnes vaizdavimo galimybes, bei naudojamos saugesnės kontrastinės medžiagos, kurių pagrindinė sudedamoji dalis yra ne jodas, o gadolinis [3]. Duomenys rodo, jog MRT tyrimų dažnis nuolat didėja ne tik Europoje, bet ir visame pasaulyje [4].
Esant sutrikusiai inkstų funkcijai, kontrastinė medžiaga yra kontraindikuotina, kadangi gali sukelti nefrogeninę sisteminę fibrozę (NSF). Šios ligos ir gadolinio pagrindu pagamintų kontrastinių preparatų ryšys buvo nustatytas 2006 metais [5]. Tačiau naujausių tyrimų duomenimis, kontrastinės medžiagos, pagamintos gadolinio pagrindu, gali kauptis centrinėje nervų sistemoje (CNS), esant normaliai inkstų funkcijai ir sudaryti gadolinio (Gd) depozitus. Sankaupos yra matomos MR vaizduose kaip padidėjęs signalo intensyvumas ašiniame T1W režime [6]. Atliktų tyrimų duomenimis, gadolinis dažniausiai kaupiasi dantytajame branduolyje ir blyškiajame kūne po nejoninės linijinės cheminės struktūros gadolinio pagrindu pagamintos kontrastinės medžiagos paskyrimo [7], tačiau depozitai gali susidaryti ir kitose smegenų struktūrose [8]. Mokslininkai pastebėjo, kad gadolinio kaupimasis gali priklausyti nuo kontrastinės medžiagos paskyrimų skaičiaus [9]. Klinikinė depozitų reikšmė ir įtaka CNS nėra dar patvirtinta [10].
LSMU KK kontrastavimui yra naudojamas nejoninė linijinė kontrastinė medžiaga- gadodiamidas (Omniscan®- GE Healthcare AS, Oslo, Norvegija). Kadangi šios medžiagos šalutiniai reiškiniai kelia mokslininkams daug klausimų, remiantis atliktais tyrimais, nusprendėme tiksliau išnagrinėti šią temą. Šio baigiamojo magistro darbo tikslas yra
9
išsiaiškinti, ar nejoninė linijinė gadolinio pagrindu pagaminta kontrastinė medžiaga kaupiasi smegenų struktūrose po pakartotinų jos paskyrimų ir įvertinti gadolinio depozitų sąsają su kontrastinės medžiagos paskyrimų skaičiumi praeityje ar laikotarpiu tarp atliktų MR tyrimų.
10
9. DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Ištirti nejoninės linijinės struktūros kontrastinės medžiagos gadolinio depozitų kaupimąsi galvos smegenų struktūrose LSMU KK Radiologijos klinikos pacientams, sergantiems išsėtine skleroze, esant normaliai inkstų funkcijai.
Darbo uždaviniai:
1. Įvertinti signalo intensyvumo skirtumą MRT ašiniuose T1W sekų vaizduose dantytajame branduolyje, blyškiajame kamuolyje, gumbure ir uodeguotajame branduolyje prieš paskiriant linijinės struktūros gadolinio kontrastinę medžiagą, po pirmos ir po antros dozės.
2. Išanalizuoti signalo intensyvumo pokytį smegenų struktūrose po 6 ir daugiau gadodiamido dozių lyginant su MR vaizdais prieš paskiriant kontrastinę medžiagą. 3. Įvertinti ryšį tarp signalo intensyvumo padidėjimo tirtose smegenų struktūrose ir
gadodiamido paskyrimų skaičiaus, suminės kontrastinės medžiagos dozės, laiko tarp pirmo ir paskutinio MR tyrimo ar vidutinio laikotarpio tarp atliktų MR tyrimų, naudojant linijinę gadolinio kontrastinę medžiagą.
4. Išsiaiškinti pakartotino linijinės struktūros gadolinio kontrastinės medžiagos paskyrimo magnetinio rezonanso tomografijos tyrimo metu pacientams, sergantiems išsėtine skleroze ir esant normaliai inkstų funkcijai, įtaką tirtoms smegenų struktūroms.
11
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1. Gadolinio pagrindu pagaminta kontrastinė medžiaga
Gadolinis (Gd) yra pagrindinė, MRT naudojamos kontrastinės medžiagos, sudedamoji dalis. Šis elementas priklauso sunkiųjų metalų grupei, jo atominė masė- 64. Stabili oksidacinė gadolinio joninė forma yra trivalentė (+3), kaip ir kitų lantanidų cheminės grupės metalų. Gd jonas pasižymi labai panašiomis joninėmis savybėmis kaip Ca+2, todėl
Gd+3 konkuruodamas su kalcio jonais gali toksiškai veikti visas biologines sistemas, kurioms kalcio jonai būtini normaliam funkcionavimui. Be to, Gd+3 pasižymi žymiai geresniu giminingumu kalcio fermentams. Gadolinio pagrindu pagaminta kontrastinė medžiaga susideda iš gadolinio jonų ir chelatuotos medžiagos, kuri tvirtai suriša Gd joną, sumažina jo laisvą kiekį organizme ir neleidžia pasireikšti toksiniam poveikiui [11–13]. Todėl klinikinėje praktikoje naudojami keli Gd pagrindu pagamintos kontrastinės medžiagos tipai, tenkinantys šias sąlygas. Pagal cheminę struktūrą skiriamos pagrindinai dvi rūšys: linijinė (nepatvari, linkusi kauptis) ir makrociklinė (stabilesnė forma). Gd chelatai gali turėti skirtingų termodinaminių ir kinetinio stabilumo savybių, todėl skirstomi į joninius ir nejoninius [14]. Stabiliausia kontrastinės medžiagos forma, kurią galima pasirinkti, yra joninė makrociklinė. Tai ypač svarbu klinikinėje praktikoje, kadangi linijinė nejoninė struktūra yra siejama su Gd depozitais smegenyse [11–13].
10.2.Gadolinio depozitai magnetinio rezonanso tomografijos vaizduose
Pirmą kartą sąsaja tarp padidėjusio signalo intensyvumo (SI) MRT smegenų vaizduose ir pakartotinų gadolinio kontrastinės medžiagos preparatų paskyrimų buvo pastebėta 2014 metais. Kanda ir kiti palygino 19 tiriamųjų su normalia inkstų funkcija, kuriems bent 6 kartus buvo suleista kontrastinė medžiaga, su kontroline 16 pacientų grupe (> 6 MRT be kontrastinio preparato). SI vidurkiai išmatuoti nekontrastiniuose ašiniuose T1W sekų vaizduose dantytajame branduolyje ir blyškiajame kamuolyje. Tyrimo
12
duomenimis, minėtų struktūrų padidėjęs SI reikšmingai koreliuoja su Gd kontrastinės medžiagos suleidimų skaičiumi (p<0.001). Kontrolinės grupės SI buvo reikšmingai mažesnis, nei tiriamųjų grupėje (p<0.001) [6]. Anksčiau hiperintensiniai pakitimai smegenyse buvo siejami su išsėtinės sklerozės išraiška [15], spindulinio gydymo sukeltais pakitimais [16], kepenų funkcijos sutrikimais [17], Wilsono liga [18], mangano toksiškumu [19], kalcinatais [20], hemodializėmis [21] ar 1 tipo neurofibromatoze [22]. Detaliai išnagrinėjus pacientų anamnezės duomenis ir ligos istorijas, bei neradus anksčiau minėtų patologijų paaiškėjo, jog visiems pacientams buvo paskirtos pakartotinos Gd kontrastinės medžiagos dozės [6]. Pagarsėjus Kanda ir kitų rezultatams, atlikta daugybė mokslinių tyrimų, norint išsiaiškinti iškeltą hipotezę. Kiti moklininkai nustatė, jog mažiau patvari, linijinės struktūros kontrastinė medžiaga, yra linkusi kauptis dantytajame branduolyje ir tai nėra susiję su pagrindinės ligos išraiška [23].
Nors atliktų tyrimų rezultatų klinikinė reikšmė nėra dar aiški, vaikų ligų gydytojai nerimsta. Iškyla klausimų, ar augimo ir vystymosi laikotarpyje, kai smegenyse vyksta aktyvūs mielinacijos, augimo, nervinių ląstelių diferenciacijos procesai, vaikų smegenys nėra labiau jautrios Gd depozitams. Brendimo laikotarpyje prieškaktinėje žievėje vyksta sinapsių proliferacija, todėl šis momentas yra kritinis įvairių toksinų poveikiui [24]. Roberts ir bendraautoriai pateikė 13 metų mergaitės klinikinį atvejį, kuriai kontrastinė medžiaga, pagaminta Gd pagrindu (gadopentetato dimegluminas), buvo suleista 6 kartus, penkių metų laikotarpyje. Tuomet pacientės inkstų veikla buvo normali, atmestos gretutinės ligos, tiriamos smegenų struktūros - be pakitimų. Po 4 kontrastinės medžiagos dozių MR vaizduose buvo stebimas švelnus hiperintensyvumas dantytojo branduolio srityje. Atlikus 6 kontrastinius tyrimus - ryškiai matėsi padidėjęs intensyvumas dantytajame branduolyje ir blyškiajame kamuolyje. Padarytos išvados, jog SI minėtose struktūrose reikšmingai stiprėja, didėjant kontrastinės medžiagos dozių skaičiui (p=0.048) [11]. Miller ir kiti taip pat aprašė įdomų vaiko atvejį. Dvylikos metų laikotarpyje, pacientui buvo atlikti 35 MRT su linijinės struktūros Gd kontrastine medžiaga. Visuose MR vaizduose buvo matuojamas SI kitimas dantytajame ir uodeguotajame branduoliuose, gumbure, blyškiajame kamuolyje ir tilte. Vertinant, ryškiausias intensyvumo padidėjimas buvo stebimas jau antrame ir trečiame MR vaizde dantytojo branduolio srityje. Po 13-15 Gd kontrastinės medžiagos dozių, pašviesėjimas atsirado blyškiajame kamuolyje ir gumbure. Tilte ir uodeguotame branduolyje hiperintesyvių pokyčių vizualiai nesimatė [25]. Kitų tyrimų duomenys rodo,
13
kad Gd kaupimasis nėra susijęs su kontrastinės medžiagos dozių skaičiumi, koncentracija, pacientų amžiumi ar laiku tarp pirmos ir paskutinės Gd kontrastinės medžiagos dozės [8].
Radbruch ir kiti norėjo įsitikinti, kurios cheminės struktūros Gd kontrastinė medžiaga yra iš tikrųjų labiau linkusi kauptis smegenyse. Mokslininkai sudarė dvi pacientų grupes (n=50). Visiems tiriamiesiems kontrastinė medžiaga, pagaminta Gd pagrindu, buvo suleista bent 6 kartus. Pirmoje grupėje naudota tik linijinės struktūros medžiaga (gadopentetato dimegluminas), antroje - tik makrociklinė forma (gadoterato megluminas). SI skirtumas išmatuotas dantytajame branduolyje ir blyškiajame kamuolyje. Rezultatai parodė, jog vartojant linijinį preparatą SI yra statistiškai didesnis, nei pakartotinai vartojus makrociklinės struktūros Gd kontrastinę medžiagą (p<0.001) [26]. Tai parodo, jog hiperintesyvūs pokyčiai, randami smegenyse, yra susiję su Gd depozitais, kurie susidaro nuosekliai vartojant linijinės struktūros Gd kontrastinę medžiagą, bet nėra susiję su makrocikline preparato forma. Be to, nustatyta, kad labai didelės suminės Gd kontrastinės medžiagos dozės (39-59) gali sukelti kompleksinį Gd depozitų pasiskirstymą. Ryškiausi buvo randami dantytajame branduolyje, blyškiajame kamuolyje, juodojoje medžiagoje, mažesni - užpakalinėje gumburo dalyje, raudonajame branduolyje, keturkalnyje, viršutinėse smegenėlių kojytėse, uodeguotajame branduolyje, visame gumbure ir kiaute (p<0.005) [27].
10.3.Histologiniai tyrimai
Nuo pat kontrastinės medžiagos, pagamintos Gd pagrindu vartojimo pradžių, kildavo įtarimų, dėl jos kaupimosi kūno audiniuose. Vis dėlto, kol neatsirado pirmi moksliniais tyrimais pagrįsti įrodymai, tikslesni ir kryptingi tyrimai buvo riboti.
Pradėjus Gd depozitus sieti su hiperintensiniais signalo pakitimais įvairiose galvos smegenų struktūrose, būtina buvo diferencijuoti jų priežastį. Kadangi žinome, jog kalcis, manganas, geležis, lipidai ir kitos medžiagos gali taip pat kauptis ir sukelti panašius pokyčius MR vaizduose [28], reikėjo atmesti kitas galimybes ir įrodyti, jog tai yra Gd depozitai. Tiksliausias būdas tai padaryti yra histologinis audinių ištyrimas. Todėl McDonald ir kiti autopsijos metu ištyrė 23 pacientus. Visų tiriamųjų inkstų funkcija buvo normali. 13 iš jų buvo suleista Gd pagrindu pagaminta kontrastinė medžiaga bent 4 kartus, o
14
10 pacientų- nei karto. Audinių mėginiai paimti iš dantytojo branduolio, blyškiojo kamuolio, gumburo ir tilto. Kontrolinėje grupėje Gd kiekis buvo neišmatuojamai mažas, tiriamojoje - visose struktūrose rasta 0.1-58.8µg Gd viename audinio grame. Didėjant kontrastinės medžiagos dozei, stiprėjo SI MR prieškontrastiniuose T1W sekos vaizduose. Taip pat tiriamojoje grupėje paaiškėjo, jog Gd praeina hematoencefalinį barjerą ir kaupiasi kapiliarų endotelyje bei nervinio audinio intersticiume. Nors nustatyta Gd depozitų smegenų audinyje, tačiau nepastebėta jokių kitų histologinių pakitimų [10]. Kanda ir kiti, autopsijos metu, įvertino 10 lavonų Gd koncentraciją penkiose galvos smegenų struktūrose (blyškiajame kamuolyje, dantytajame branduolyje, baltoje smegenėlių medžiagoje, kaktinės skilties žievėje, kaktinės skilties baltojoje medžiagoje). Linijinės struktūros Gd kontrastinė medžiaga buvo suleista bent 2 kartus penkiems pacientams, likusieji sudarė kontrolinę grupę. Pacientų anamnezėje nėra buvę inkstų funkcijos sutrikimo. Gd koncentracija buvo reikšmingai padidėjusi visuose tiriamosios grupės mėginiuose, ypač dantytajame branduolyje ir blyškiajame kamuolyje, lyginant su kontroline grupe [29]. Šių tyrimų rezultatai leidžia teigti, jog reikšmingas Gd koncentracijos padidėjimas gali atsirasti smegenų mėginiuose nepriklausomai nuo inkstų funkcijos.
Tyrimai su žiurkėmis patvirtina, kad SI pakitimas dantytojo branduolio T1W sekų vaizduose stebimas tik gadodiamidu (linijinis) paveiktuose gyvūnuose, o gadoterato meglumino (makrociklinis) ar hiperosmoliarinio fiziologinio tirpalo - ne. Suminė Gd koncentracija buvo 14 kartų didesnė suleidus gadodiamidą, nei gadoterato megluminą [30].
10.4.Gadolinio sankaupos kūno audiniuose
Gibby ir kiti išnagrinėjo 19 pacientų kaulinio audinio mėginius, naudojant induktyviai susietos plazmos masių spektrometrijos metodą (ICP-AES). Prieš klubo sąnario operaciją, pacientams buvo atliekamas MRT su Gd kontrastine medžiaga – Omniscan® (linijinė struktūra) arba ProHance® (makrociklinė). Mėginiuose nustatyta metalo depozitų: linijinės struktūros Gd chelatas susikaupė 4 kartus labiau nei makrociklinis [31]. Kiti mokslininkai nustatė, jog gadolinis gali kauptis odoje [32], kauluose [33] ar kepenyse [34]. Šių tyrimų rezultatai rodo, jog pakartotinai naudojant linijinės struktūros kontrastinę
15
medžiagą, Gd depozitai gali kauptis įvairiuose kūno audiniuose, nepriklausomai nuo inkstų funkcijos.
10.5.Gadolinio depozitų kaupimosi mechanizmas. 10.5.1. Transmetalizacija
Gd kaupimosi smegenyse mechanizmas nėra dar tiksliai žinomas. Kadangi paaiškėjo, jog chelato struktūra turi įtakos depozitų koncentracijai, manoma, jog dechalacija atlieka taip pat svarbų vaidmenį. Frenzel ir kiti įvertino Gd pagrindu pagamintos kontrastinės medžiagos dechalacijos greitį žmogaus serume in vitro, po 15 inkubacinio periodo dienų, 37˚C temperatūroje. Paaiškėjo, kad dechalacijos greitis pasiskirstė atitinkamai: nejoninė linijinė Gd kontrastinė medžiaga (20%) > joninė linijinė (1.1%) >> makrociklinė (<0.1%) [35].
Kiti metalo jonai, galintys konkuruoti su Gd dėl chelatacijos, gali sukelti transmetalizacijos procesą t.y. Gd dechalaciją, dalyvaujant kitam endogeniniam metalo jonui (Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Fe3+ ir Zn2+). Laisvi Fe3+ ir Cu2+ organizmo kraujyje randami labai mažais kiekiais. Na+, K+, Mg2+, Cu2+ nelabai geba chelatuoti Gd kontrastinę medžiagą. Tačiau spėjama, jog Zn2+ gali turėti didelę įtaką transmetalizacijai [13].
10.5.2. Metalų nešikliai
Hematoencefalinis barjeras (HEB) atskiria cirkuliuojantį kraują nuo smegenų audinio. HEB yra sudarytas iš glaustai susijungusių smegenų endotelinių ląstelių. Pro šį barjerą pasyviai difunduoja vanduo, kai kurios dujos ir riebaluose tirpios molekulės. Smegenų funkcijai būtinos medžiagos - gliukozė, aminorūgštys ir metalai - patenka su nešikliais, esančiais kapiliarų endotelyje. Manoma, jog specifiniai metalų nešikliai yra atsakingi už transportą ir viduląstelinį metalų paskirstymą. Tačiau mechanizmai, leidžiantys metalams praeiti HEB ir įeiti į smegenų audinį, nėra dar tiksliai žinomi. Nešikliai nėra
16
visada specifiški konkrečiam metalui, bet gali transportuoti chemiškai panašius metalus, kaip kadmis ar švinas [36].
MRT ir autopsijos rezultatai parodo, jog Gd gali praeiti per HEB ir kauptis smegenyse. Ypač didelės Gd koncentracijos sankaupos stebėtos dantytajame branduolyje, blyškiajame kūne ir gumbure [13]. Tyrimai rodo, jog šiose srityse gali kauptis ir kitos medžiagos - geležis ar kalcis [20]. Tai leidžia įtarti, kad Gd greičiausiai nėra transportuojamas pasyviuoju būdu, bet kitais biologiniais mechanizmais, pvz. metalo nešikliais [36].
10.5.3. Glimfatinė sistema
Glimfatinė sistema tai smegenų perivaskulinis kelias, kuris transportuoja mažos molekulinės masės medžiagas iš galvos smegenų skysčio į tarpląstelinį skystį. Glimfatinė sistema gali taip pat pernešti Gd pagrindu pagamintą kontrastinę medžiagą į smegenis [37]. Iliff ir kiti įvertino pelių MR vaizdus. Gd kontrastinė medžiaga buvo suleista į povoratinklinį tarpą. Pro pamatinę arteriją ji pateko į smegenų parenchimą [38]. Kiti mokslininkai taip pat pastebėjo SI padidėjimą žievėje, baltojoje smegenų medžiagoje, povoratinkliniame ir perivaskuliniame tarpuose. Tai leidžia teigti, kad Gd kontrastinė medžiaga pateko į šias smegenų sritis [39, 40]. Šie rezultatai rodo, kad esant normaliai inkstų funkcijai, intraveniškai suleista, Gd pagrindu pagaminta kontrastinė medžiaga, per glimfatinę sistemą gali pasiekti smegenis.
Vis dėlto, sąsaja tarp smegenų struktūrų hiperintensinių pakitimų T1W režime ir Gd pagrindu pagamintos kontrastinės medžiagos patekimo į smegenis per glimfatinę sistemą, nėra aiški. Ši sistema pasyviai perneša visas mažos molekulinės masės medžiagas, todėl abi Gd kontrastinės medžiagos rūšys, tiek linijinė, tiek makrociklinė, turėtų patekti į smegenis vienodai. Tačiau SI pokyčiai skiriasi priklausomai nuo cheminės Gd kontrastinės medžiagos struktūros. Todėl manoma, jog Gd depozitai smegenyse greičiausiai yra susiję su glimfatinės sistemos prasiplėtimu [39].
17
11. TYRIMO METODIKA
Atlikta retrospektyvinė 16 pacientų, sergančių išsėtine skleroze, kurie 2013-2018 metais buvo tirti ir gydyti LSMUL KK Vaikų neurologijos skyriuje, ligos istorijų analizė. Nagrinėti amžiaus, lyties, svorio, klinikinės diagnozės, inkstų funkcijų rodiklių, paskirtos kontrastinės medžiagos dozės ir laiko, MRT vaizdų duomenys. Tyrimo protokolas buvo patvirtintas LSMU bioetikos centro komiteto posėdyje ir gautas komiteto leidimas atlikti minėtą tyrimą (Nr. BEC-MF-416).
Darbas vykdytas keliais etapais. Prieš organizuojant tyrimą buvo išanalizuota mokslinė literatūra gadolinio kaupimosi smegenyse ir būdingų pokyčių MRT vaizduose, tema. Mokslinės literatūros paieška buvo atliekama elektroninėse duomenų bazėse: Medline (PubMed), BMJ group, The Cochrane Library, Wiley online library, Science direct. Literatūra buvo renkama LSMU bibliotekoje. Duomenų bazėse literatūros paieška atlikta panaudojant reikšminių žodžių grupę: gadolinio depozitai smegenyse, gadolinio kaupimasis smegenyse, gadolinio pagrindu pagaminta kontrastinė medžiaga (gadolinium deposition in brain, gadolinium accumulation in brain, gadolinium deposits, GBCA).
Tyrimo pradžioje suformuluota problema, parengtas planas – iškeltas tyrimo tikslas, uždaviniai ir parinkti tyrimo metodai. Planuojant mokslinį darbą, pasirinktas retrospektyvinis tyrimo būdas. Duomenys buvo renkami 2017.02- 2018.04. Tyrimui buvo nustatyti pacientų įtraukimo ir atmetimo kriterijai.
Įtraukimo į tyrimą kriterijai:
1. Pacientai, kurių diagnozė pagal TLK – 10 - AM yra U80.2- Išsėtinė sklerozė; 2. Visi MR tyrimai buvo atlikti LSMU KK Radiologijos klinikoje;
3. Jaunesni, kaip 18 metų pacientai pirmo MR tyrimo metu;
4. Atlikta bent 3 MR tyrimai naudojat nejoninės linijinės struktūros gadolinio kontrastinę medžiagą (gadodiamidą);
Atmetimo kriterijai:
1. Smegenų spindulinė terapija anamnezėje;
18
gumburo ar dantytojo, udeguotojo branduolių srityse;
3. Diagnozuota įgimta metabolinė liga, kepenų pažeidimas, neurofibromatozė; 4. Hemodializė, peritoninė dializė ar visiška parenterinė mityba anamnezėje; 5. Sumažėjęs aGFG (<60mL/min/1.73m2).
Galvos smegenų MRT tyrimai atlikti 1,5 Teslos (T) galingumo magnetinio rezonanso tomografu Siemens Avanto. Visiems tiriamiesiems gadolinio pagrindu pagaminta kontrastinė medžiaga buvo suleista standartine doze - 1ml/5kg, bent 2 kartus, į veną. LSMU KK Radiologijos klinikoje yra naudojama nejoninė linijinė gadolinio pagrindu pagaminta kontrastinė medžiaga - gadodiamidas (Omniscan®). Duomenys buvo analizuojami MR vaizduose, ašinėse T1W sekose, FOV 188x250mm, Flip/TI 30/0, NEX 1.0, TR/TE 30/11; pjūvio storis 3mm. Ištyrimui pasirinkta keturios smegenų struktūros: dantytasis branduolys, blyškusis kamuolys, gumburas ir uodeguotasis branduolys. Šių sričių vidutinis signalo intensyvumas (SI) buvo išmatuotas žymint struktūras rankiniu būdu, naudojant Cedara duomenų archyvavimo sistemą. Norint išgauti tikslesnį rezultatą, veiksmai atlikti du kartus. Pacientų MR vaizdai buvo vertinami po pirmo MRT tyrimo - kaip atskaitos taškas, po antro ir trečio tyrimo. Kontrastinės medžiagos suleidimų skaičius buvo prilygytas kontrastinių MR tyrimų skaičiui atliktų prieš paskutinį MR tyrimą. Vidutinė trukmė tarp kontrastinių MR tyrimų buvo paskaičiuota padalijant laiką (savaitėmis) tarp pirmo ir paskutinio MR tyrimo iš suminio Gd pagrindu pagamintos kontrastinės medžiagos paskyrimų skaičiaus. Iš tiriamųjų išskirtas 10 pacientų pogrupis, kuriems gadodiamido kontrastinė medžiaga buvo suleista bent 6 kartus. Šios imties MR vaizdai buvo analizuojami pirmo ir paskutinio tyrimo metu.
Pabaigus duomenų rinkimą, toliau buvo vykdomas teorinis ir statistinis gautos medžiagos apdorojimas ir interpretavimas. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojantis programų paketu „SPSS 23.0 for Windows“ bei „Microsoft Excel 2010“ programa. Kiekybinių požymių, netenkinančių normalinio skirstinio sąlygų, reikšmės trijose priklausomose grupėsė lygintos taikant neparametrinį Frydmano kriterijų, dviejose priklausomose grupėse - neparametrinį Vilkoksono kriterijų. Abiejų neparametrinių kriterijų taikymo rezultatai aprašyti, pateikiant kiekybinio požymio reikšmių medianą (vidurkį, minimalią - maksimalią reikšmes) lyginamosiose tyrimo imtyse. Spirmeno koreliacijas koeficientas taikytas norint įvertinti ryšio tarp dviejų kiekybinių požymių, netenkinančių
19
normalinio skirstinio sąlygų, stiprumą. Stebėti skirtumai bei priklausomybės tarp požymių buvo laikyti statistiškai reikšmingais, kai apskaičiuotasis reikšmingumo lygmuo (p - reikšmė) buvo mažesnis nei pasirinktasis reikšmingumo lygmuo (α= 0.05).
20
12. REZULTATAI
Į tiriamąją grupę įtraukta 16 vaikų. Grupę sudarė po lygiai 8 mergaitės (50%) ir 8 berniukai (50%). Jų kūno svorio mediana pirmo MR tyrimo metu buvo 65kg (min - 57kg, max - 110kg). Gadolinio pagrindu pagaminta kontrastinė medžiaga buvo dozuojama atsižvelgiant į kūno svorį. Suminio gadodiamido kontrastinės medžiagos kiekio mediana buvo 87.5ml (min- 23ml, max- 131ml). Kontrastinės medžiagos paskyrimų skaičius svyravo nuo 2 iki 7 kartų (mediana - 6). Intervalas tarp pirmo ir paskutinio MR tyrimų buvo nuo 1,5 iki 4 metų (mediana - 3 metai), o vidutinė trukmė, tarp atliktų MR tyrimų varijavo nuo 14 iki 20 savaičių (mediana - 20 savaičių). Imties charakteristikos apibendrinimas pateiktas 1 lentelėje.
1 lentelė. Tiriamosios grupės charakteristika (n=16)
KRITERIJUS TIRIAMIEJI (n=16)
Mediana (vidurkis)
min max
Kūno svoris, pirmo MR tyrimo metu, kg 65.00 (70.218) 57.00 110.00 Gd kontrastinės medžiagos paskyrimų skaičius 6 (5.5) 2 7 Suminis kontrastinės medžiagos kiekis, ml 87.500
(78.594)
23.0 131.0 Intervalas tarp pirmo ir paskutinio MR tyrimo,
metais
3 (2.75) 1.5 4 Vidutinis intervalas tarp MR tyrimų,
savaitėmis
20 (20) 14 24
Smegenų struktūrų signalo intensyvumo medianos pirmo MR tyrimo metu, t.y. prieš suleidžiant kontrastinę medžiagą buvo: dantytajam branduolyje 195.950 (vidurkis - 201.525, min - 189.4, max - 221.8), blyškiajame kamuolyje 207.100 (vidurkis - 209.550, min - 194.1, max - 231.2), gumbure 192.350 (vidurkis - 196.688, min - 185.0, max - 215.8) ir uodeguotajame branduolyje 179.650 (vidurkis - 183.544, min - 170.1, max - 206.5). SI medianos po pirmos gadodiamido injekcijos: dantytajam branduolyje 204.150 (vidurkis- 205.494, min - 190.4, max - 222.0), blyškiajame kamuolyje 214.500 (vidurkis - 213.538,
21
min- 197.2, max - 228.4), gumbure 193.600 (vidurkis - 194.913, min - 182.1, max - 214.5) ir uodeguotajame branuolyje 180.250 (vidurkis - 183.019, min - 172.3, max - 201.5). Po dviejų Gd kontrastinės medžiagos injekcijų, SI medianos buvo atitinkamai: dantytajam branduolyje 208.700 (vidurkis - 213.175, min - 197.2, max - 231.1), blyškiajame kamuolyje 218.200 (vidurkis - 221.075, min - 202.0, max - 246.8), gumbure 200.150 (vidurkis - 205.006, min- 188.1, max - 227.4) ir uodeguotajame branuolyje 196.900 (vidurkis - 187.188, min - 173.0, max - 206.3). Duomenys pateikti 2 lentelėje.
2 lentelė. Tirtų smegenų struktūrų SI reikšmės
Smegenų struktūros SI 1 MRT, prieš gadodiamido suleidimą SI 2 MRT, po 1 gadodiamido injekcijos SI 3MRT, po 2 gadodiamido injekcijų media na
min max media na
min max media na min max Dantytasis branduoly s 195.9 50 189. 4 221. 8 204.1 50 190. 4 222. 0 208.7 00 197. 2 231. 1 Blyškusis kūnas 207.1 00 194. 1 231. 2 214.5 00 197. 2 228. 4 218.2 00 202. 0 246. 8 Gumburas 192.3 50 185. 0 215. 8 193.6 00 182. 1 214. 5 200.1 50 188. 1 227. 4 Uodeguota sis branduoly s 179.6 50 170. 1 206. 5 180.2 50 172. 3 201. 5 196.9 00 173. 0 206. 3
Darbe buvo iškelta ir tikrinama hipotezė: ar tiriamų smegenų struktūrų signalo intensyvumas yra vienodas prieš suleidžiant gadodiamidą, po pirmos ir po antros dozės.
Remiantis gautais duomenimis, suleidus gadodiamidą, vidutinis SI dantytajame branduolyje statistiškai reikšmingai skyrėsi (p< 0.001). Atlikus porinius palyginimus nustatyta, jog statistiškai reikšmingas SI skirtumas buvo stebimas tarp pirmo MRT tyrimo (be kontrastinės medžiagos) ir 3 MRT tyrimo (p< 0.001) bei tarp antro ir trečio MRT vaizdo (p=0.008). Tačiau SI tarp 1 MRT ir 2 MRT statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0.472). Gauti tyrimo rezultatai rodo, jog visų tiriamųjų grupėje (n=16) signalo intensyvumas dantytajame branduolyje didėja, paskyrus linijinės struktūros gadolinio turinčią kontrastinę medžiagą. Tačiau duomenys leidžia įtarti, jog SI šioje smegenų struktūroje nesikeičia po
22
vienos gadodiamido dozės, bet suleidus jo bent 2 kartus. Tai įrodo, jog gadolinio depozitai kaupiasi dantytajame branduolyje. Tuo tarpu uodeguotame branduolyje SI statistiškai reikšmingai nesiskyrė pirmo MR tyrimo metu ir paskyrus gadolinio pagrindu pagamintą kontrastinę medžiagą (p= 0.144). Šie rezultatai leidžia teigti, jog gadolinis nesikaupia uodeguotame branduolyje po 2 gadodiamido dozių. Blyškiajame kamuolyje, paskyrus kontrastinę medžiagą, SI reikšmingai skyrėsi (p=0.001). Poriniuose palyginimuose pastebėta, jog statistiškai reikšmingas SI skirtumas buvo tarp pirmo ir trečio MR tyrimo (p<0.001), tačiau šios srities SI pirmame ir antrame ar antrame ir trečiame MR tyrimuose statistiškai reikšmingai nesiskyrė (atitinkamai- p= 0.231 ir p=0.126). Tyrimo rezultatai parodo, kad gadolinis kaupiasi blyškiajame kamuolyje bent po 2 linijinės struktūros kontrastinės medžiagos paskyrimų. Suleidus gadodiamidą, SI gumbure statistiškai reikšmingai skyrėsi (p = 0.039). Tačiau poriniuose palyginimuose statistiškai reikšmingas SI skirtumas buvo stebimas tik tarp antro ir trečio MR tyrimų. Remiantis tyrimo rezultatais galime teigti, kad gadolinio depozitai gumbure susidaro po pakartotinų gadodiamido injekcijų.
Tyrime išskirtas 10 pacientų pogrupis, kuriems gadodiamidas buvo suleistas 6 ir daugiau kartų. Imtį sudarė 4 mergaitės (40%) ir 6 berniukai (60%). Jų kūno svorio mediana pirmo MR tyrimo metu buvo 66kg (min- 60.5, max- 110kg). Kontrastinės medžiagos paskyrimų skaičius buvo 6 arba 7 kartai (mediana- 7 kartai). Suminio gadodiamido kontrastinės medžiagos kiekio mediana buvo 90.5ml (min- 84ml, max- 131ml). Laikas tarp pirmo ir paskutinio MR tyrimų svyravo nuo 3 iki 4 metų (mediana- 3 metai), o vidutinis intervalas tarp atliktų MR tyrimų buvo nuo 18 iki 24 savaičių (mediana- 20 savaičių). Šio pogrupio charakteristikos apibendrinimas pateiktas 3 lentelėje.
3 lentelė. Tiriamosios imties charakteristika (n=10)
KRITERIJUS TIRIAMIEJI (n=10)
Mediana (vidurkis)
min max
Kūno svoris, pirmo MR tyrimo metu, kg 66.00 (74.250)
60.5 110.00 Gd kontrastinės medžiagos paskyrimų skaičius 7 (6.6) 6 7 Suminis kontrastinės medžiagos kiekis, ml 90.500
(97.850)
23
Intervalas tarp pirmo ir paskutinio MR tyrimo, metais
3 (3.4) 3 4 Vidutinis intervalas tarp MR tyrimų, savaitėmis 20 (21) 18 24
Smegenų struktūrų signalo intensyvumo medianos pirmo MR tyrimo metu (prieš suleidžiant kontrastinę medžiagą) buvo: dantytajam branduolyje 195.200 (vidurkis- 200.560, min- 189.4, max- 221.2), blyškiajame kamuolyje 207.650 (vidurkis- 208.770, min - 194.1, max - 227.4), gumbure 192.050 (vidurkis- 195.510, min- 188.5, max- 207.5) ir uodeguotajame branuolyje 180.550 (vidurkis- 183.130, min- 170.1, max- 200.5). Paskutiniuose šios imties MR vaizduose (7- 8 MR tyrimas) SI tirtose smegenų srityse buvo: dantytajam branduolyje 220.700 (vidurkis- 220.750, min- 208.6, max- 229.1), blyškiajame kamuolyje 226.300 (vidurkis- 223.560, min- 204.3, max- 233.9), gumbure 211.100 (vidurkis- 211.760, min- 201.8, max- 225.0) ir uodeguotajame branuolyje 194.850 (vidurkis - 196.380, min- 181.3, max- 212.3).
Visų tirtų smegenų sričių SI medianų skirtumas tarp pirmo MR tyrimo, t.y. prieš gadodiamido suleidimą ir paskutinio MR tyrimo, t.y. suleidus > 6 linijinės struktūros gadolinio kontrastinės medžiagos dozes, nėra lygus 0. Tai reiškia, jog signalo intensyvumo medianos statistiškai reikšmingai skiriasi (p= 0.005). Apibendrinimas pateiktas 1 paveiksle. Šie rezultatai parodo, jog suleidus daugiau, kaip šešias gadolinio pagrindu pagamintos kontrastinės medžiagos, gadolinio sankaupos susidaro dantytajame ir uodeguotame branduoliuose, blyškiajame kamuolyje ir gumbure. Anksčiau minėtuose rezultatuose matėme, jog paskyrus 2 gadodiamido dozes, dantytasis branduolys nepasižymėjo reikšmingais SI pokyčiais.
24
Pav 1. Tirtų smegenų struktūrų signalo intensyvumo medianų skirtumas tarp pirmo ir paskutinio MRT (p= 0.005)
Paaiškinimai: 10 pacientų imtyje, kuriems gadodiamidas buvo suleistas 6 ar daugiau kartų.
Signalo intensyvumo padidėjimas smegenų struktūrose statistiškai reikšmingai nekoreliuoja su gadodiamido paskyrimų skaičiumi, sumine kontrastinės medžiagos doze, laiku tarp pirmo ir paskutinio MR tyrimo ar vidutiniu laikotarpiu tarp atliktų MR tyrimų, naudojant gadolinio kontrastinę medžiagą (r = -0.320 - 0.451, p > 0.05). Remiantis šiais tyrimo duomenimis galime teigti, jog gadolinio kaupimasis nepriklauso nuo kontrastinės medžiagos dozės ar paskyrimo laiko. Nors šio tyrimo rezultatai rodo, jog paskyrus 1 gadodiamido dozę, gadolinis nesikaupė nei vienoje smegenų struktūroje, tačiau po 6 dozių - visose. Tokie rezultatai gali būti klaidingai neigiami dėl mažos tiriamųjų imties.
2 paveiksle pateikti MRT vaizdai, kuriuose vizualiai matomas dantytajo branduolio srities pašviesėjimas, po pakartotinų nejoninės linijinės struktūros gadolinio kontrastinės medžiagos paskyrimų. 0 50 100 150 200 250 Dantytasis branduolys Blyškusis kamuolys Gumburas Uodeguotasis branduolys pirmas MRT paskutinis MRT
25
a)
b)
26
2 pav. MRT vaizdai nekontrastinėse ašinėse T1W sekose
Paaiškinimai: Rodyklėmis pažymėtos to paties paciento dantytojo branduolio sritys pirmo
(a), ketvirto (b) ir paskutinio- septinto (c) MRT metu nekontrastinėse ašinėse T1W sekose. Paskutiniame vaizde (c) matomas padidėjęs signalo intensyvumas (pašviesėjimas) dantytajame branduolyje.
27
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Lietuvoje nėra dar publikuotų tyrimų, su kuriais galėtume palyginti gautus rezultatus, tačiau užsienyje jau atlikta nemažai studijų šia tema. Yuri Errante ir kiti savo tyrimo metu nustatė tiesinę priklausomybę tarp hiperintensinių pokyčių T1W režime dantytajame branduolyje ir Gd linijinės struktūros kontrastinės medžiagos paskyrimų skaičiaus praeityje. Tyrime dalyvavo pacientai su normalia inkstų funkcija: 38 ligoniai sergantys išsėtine skleroze ir 37 pacientai su metastazėmis smegenyse. Visiems tiriamiesiems bent 2 kartus buvo atlikta MRT su gadodiamido (linijinė struktūra) kontrastine medžiaga. Pastebėti SI pokyčiai dantytajame branduolyje buvo palyginti tarp pacientų, kuriems atlikta iki 6 kontrastinių MRT ir daugiau, kaip 6 tyrimai. Rezultatai rodo, kad abiejose tiriamųjų grupėse - tiek išsėtinės sklerozės (p< 0.001), tiek smegenų metastazės tiriamųjų imtyse (p< 0.01) - statistiškai reikšmingas SI padidėjimas buvo stebimas atlikus daugiau kaip 6 MRT su Gd kontrastine medžiaga. Tačiau SI pokyčiai tiriamųjų pogrupyje su <6 MRT nebuvo statistiškai reikšmingi. Taip pat nustatyta tiesinė priklausomybė tarp gadolinio depozitų ir paskirtų kontrastinės medžiagos dozių (P< 0.001). Tai rodo, kad hiperintensiniai pakitimai T1W režime dantytajame branduolyje nėra susiję su išsėtinės sklerozės išraiška, o su gadolinio depozitais [23].
Houchun ir bendraautoriai ištyrė 21 vaiko MRT vaizdus, kuriems buvo suleista Gd kontrastinė medžiaga 5-37 kartus. Palyginimui buvo sudaryta panašaus amžiaus kontrolinė pacientų grupė, kuriems niekada nebuvo suleista kontrastinė medžiaga, pagaminta Gd pagrindu. Rezultatai parodė, jog SI padidėjo visiems tiriamosios imties pacientams, lyginant pirmą ir paskutinį MR vaizdą. Pokyčiai buvo ypač ryškūs dantytajame branduolyje ir blyškiajame kūne (p< 0.0001). SI buvo reikšmingai didesnis tiriamųjų grupėje, nei kontrolinėje (p< 0.01). Hiperintensyvumo laipsnis statistiškai reikšmingai nebuvo susijęs su kontrastinės medžiagos dozių skaičiumi ar koncentracija, pacientų amžiumi ar laiku tarp pirmos ir paskutinės linijinės struktūros Gd kontrastinės medžiagos dozės [8].
Zhang ir kiti norėjo įsitikinti, kokią reikšmę turi labai didelės suminės Gd kontrastinės medžiagos dozės. Tyrėjams pavyko surinkti 13 pacientų, kuriems iš viso buvo suleista nuo 39 iki 59 dozių, Gd linijinės struktūros kontrastinės medžiagos. Ryškūs hiperintensiniai pokyčiai MR ašiniuose T1W režimo vaizduose rasti dantytajame
28
branduolyje, blyškiajame kūne, juodojoje medžiagoje, mažesni- užpakalinėje gumburo dalyje, raudonajame branduolyje, keturkalnyje, viršutinėse smegenėlių kojytėse, uodeguotajame branduolyje, visame gumbure ir kiaute (p<0.005) [27]. Tokie rezultatai parodo, kad didelės linijinės strktūros Gd kontrastinės medžiagos dozės gali sukelti kompleksinį Gd depozitų pasiskirstymą.
Vergauwen ir bendraautoriai tyrė 32 pacientus, sergančius įgimtais smegenų navikų sindromais. Mokslininkai nustatė, kad gadolinio kaupimasis dantytajame branduolyje ir blyškiajame kamuolyje didėja priklausomai nuo atliktų kontrastinių MR tyrimų praeityje, naudojant linijinės struktūros gadolinio kontrastines medžiagas (gadopentato dimegluminą, gadodiamidą, gadobenato dimegluminą) [9].
Young Jin Ryu ir kiti norėjo nustatyti SI pokyčius dantytajame branduolyje ir blyškiajame kamuolyje po daugybinių gadolinio pagrindu pagamintų kontrastinės medžiagos paskyrimų vaikams ir palyginti juos tarp linijinio ir makrociklinio kontrastinio preparato. Visiems tiriamiesiems MRT buvo atliktas bent 4 kartus: 41 pacientui su linijine, 51- su makrocikline kontrastine medžiaga. Kaip ir tikėtasi, SI statistiškai reikšmingai padidėjo abiejose smegenų struktūrose tik linijinio preparato imtyje (p< 0.001). Paskirtų kontrastinės medžiagos dozių skaičius buvo stipriai susijęs su SI skirtumais [7].
Stojanov ir kiti tyrė sąryšį tarp suminės gadobutrolio dozės ir SI dantytajame branduolyje ir blyškiajame kūne pas pacientus, sergančius išsėtine skleroze. Remiantis gautais rezultatais galime teigti, jog SI statistiškai reikšmingai skyrėsi abiejose smegenų struktūrose (p<0.001 ir p= 0.025) po dauginių kontrastinės medžiagos paskyrimų. Tai buvo susiję su dozių skaičiumi (ρ=0.263, p=0.046) ir priklausė nuo laikotarpio tarp atliktų kontrastinių MR tyrimų (p=0.017, p=0.037). Pastebėta, kad ta pati suminė gadobutrolio dozė, suleista per trumpesnį laiko tarpą sukelia didesnius hiperintensinius pakitimus smegenų struktūrose [41].
Quattrocchi ir bendraautoriai išanalizavo 102 pacientų, sergančių meningioma, MR vaizdus. Kontrastavimui buvo naudojamas gadodiamidas. Statistiškai reikšmingas SI padidėjimas buvo stebimas dantytajame branduolyje po >6 kontrastinės medžiagos paskyrimų (P < 0.01). Tačiau imtyje, kurioje atlikta < 6 MR skenavimai - reikšmingų SI pokyčių nebuvo (P= 0.74) [42].
Užsienio mokslininkų rezultatai nevisiškai sutampa su mūsų tyrimo duomenimis. Remiantis literatūros apžvalga ir kitų mokslininkų studijomis, po mažiau, kaip 6 linijinės
29
gadolinio kontrastinės medžiagos paskyrimų, gadolinio depozitai yra randami histologiniuose smegenų mėginiuose. Mūsų rezultatai rodo, kad SI statistiškai reikšmingai skiriasi dantytajame branduolyje, blyškiajame kamuolyje ir gumbure jau po 2 gadodiamido dozių. Literatūroje, po daugiau, kaip 6 kontrastinio preparato injekcijų, SI intensyvumo pokyčiai stebimi dantytajame branduolyje ir blyškiajame kamuolyje. Mūsų tyrimo rezultatai sutampa su šiais pastebėjimais. Mes ištyrėme, jog tokie pakitimai atsiranda taip pat gumbure ir uodeguotame branduolyje. Užsienio mokslininkai dažniausiai šių struktūrų netyrė, kadangi jose gadolinio koncentracijos padidėjimas buvo stebimas tik autopsijos metu ar skiriant labai dideles kontrastinio preparato dozes. Prieštaringi rezultatai atsiranda dėl koreliacijų su gadolinio pagrindu pagamintos kontrastinės meždiagos paskyrimų skaičiumi, sumine doze, laiku tarp pirmo ir paskutinio MR tyrimo ar vidutiniu laikotarpiu tarp atliktų MR tyrimų. Įvairių studijų rezultatai rodo skirtingas priklausomybes, tačiau dažniausiai galime pastebėti, kad didėjant kontrastinės medžiagos dozių skaičiui, didėja gadolinio koncentracija smegenų struktūrose, ypač dantytajame branduolyje ir blyškiajame kamuolyje. Remiantis mūsų tyrimo duomenimis, priklausomybės nėra. Tokie rezultatų neatitikimai gali būti susiję su mažomis tiriamųjų imtimis.
30
14. IŠVADOS
1. Signalo intensyvumas MR ašiniuose T1W sekų vaizduose statistiškai reikšmingai skyrėsi dantytajame branduolyje (p< 0.001), blyškiajame kamuolyje (p=0.001) ir gumbure (p= 0.039) paskyrus nejoninę linijinę gadolinio kontrastinę medžiagą. Lyginant su MR vaizdais prieš paskiriant gadodiamidą, uodeguotame branduolyje signalo intensyvumas statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0.144).
2. Signalo intensyvumas po 6 ar daugiau linijinės kontrastinės medžiagos, pagamintos gadolinio pagrindu, dozių statistiškai reikšmingai skyrėsi visose tirtose smegenų struktūrose: dantytajame ir uodeguotame branduoliuose, blyškiajame kūne ir gumbure (p=0.005).
3. Signalo intensyvumo padidėjimas tirtose smegenų srityse statistiškai reikšmingai nepriklauso nuo gadodiamido paskyrimų skaičiaus, suminės kontrastinės medžiagos dozės, laiko tarp pirmo ir paskutinio MR tyrimo ar vidutinio laikotarpio tarp atliktų MR tyrimų, naudojant gadolinio kontrastinę medžiagą (r=-0.320 - 0.451, p> 0.05).
4. Pakartotini linijinės struktūros gadolinio kontrastinės medžiagos paskyrimai MRT metu pacientams, sergantiems išsėtine skleroze ir esant normaliai inkstų funkcijai sukelia signalo intensyvumo padidėjimą dantytajame, uodeguotame branduoliuose, blyškiajame kamuolyje ir gumbure. Tai leidžia teigti, jog gadolinis kaupiasi ir sudaro depozitus minėtose smegenų struktūrose.
31
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Europos vaistų agentūra (ang. EMA) ir Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos 2018 m. sausio mėn. 30 d. išleido atnaujintas rekomendacijas dėl gadolinio turinčių kontrastinių medžiagų naudojimo. Patvirtinta, kad panaudojus linijinės struktūros gadolinio turinčius preparatus, smegenų audiniuose susikaupia didesnis gadolinio kiekis, nei naudojant makrociklinės struktūros medžiagas. Nėra jokių įrodymų, kad šis reiškinys yra pakenkęs pacientams.
2. Kadangi ilgalaikė rizika nėra žinoma, rekomenduojama sustabdyti į veną vartojamų linijinės struktūros medžiagų registracijos pažymėjimų galiojimą Europos Sąjungoje (ES), išskyrus gadokseto ir gadobeno rūgščių, kurias ir toliau galima naudoti tik atliekant kepenų vaizdinius tyrimus.
3. Makrociklinės struktūros kontrastinės medžiagos išliks rinkoje.
4. Sveikatos priežiūros specialistai turi naudoti gadolinio turinčias kontrastines medžiagas tik tuomet, kai būtinos diagnostinės informacijos negalima gauti tyrimais be kontrasto.
5. Rekomenduojama visada naudoti mažiausią dozę, kurią naudojant diagnostikos tikslais, pakankamai kontrastuojama [43].
32
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Canadian Institute for Health Information, Medical Imaging in Canada, 2007 (Ottawa, Ont.: CIHI, 2008) [cited 2018 May 7]; Available from:
https://secure.cihi.ca/free_products/MIT_2007_e.pdf
2. Einarsdottir H, Karlsson M, Wejde J, Bauer HC. Diffusion-weighted MRI of soft tissue tumours. Eur Radiol 2004;14:959-63.
3. Cleemput I, Van Wilder P. History of health technology assessment in Belgium. Int J Technol Assess Health Care. 2009;25:82–7.
4. Ariste R, Fortin G. Could MRI and CT Scanners Be Operated More Intensively in Canada? Healthc Policy [Internet]. Longwoods Publishing; 2007 [cited 2018 May 7];3:e113-20. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19305746 5. Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministro įsakymas dėl Dėl Lietuvos
Respublikos sveikatos apsaugos ministro 2005 m. balandžio 27 d. įsakymo nr. V-304 "Dėl iš privalomojo sveikatos draudimo fondo biudžeto lėšų apmokamų brangiųjų tyrimų ir procedūrų sąrašo ir bazinių kainų patvirtinimo" pakeitimo. Valstybės žinios. 2008. Nr. V-426
6. Kanda T, Ishii K, Kawaguchi H, Kitajima K, Takenaka D. High Signal Intensity in the Dentate Nucleus and Globus Pallidus on Unenhanced T1-weighted MR Images:
Relationship with Increasing Cumulative Dose of a Gadolinium-based Contrast Material. Radiology [Internet]. 2014;270:834–41. Available from:
http://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.13131669
7. Ryu YJ, Choi YH, Cheon JE, Lee WJ, Park S, Park JE, et al. Pediatric Brain: Gadolinium Deposition in Dentate Nucleus and Globus Pallidus on Unenhanced T1-Weighted Images Is Dependent on the Type of Contrast Agent. Invest Radiol. 2018;53:246–55.
8. Hu HH, Pokorney A, Towbin RB, Miller JH. Increased signal intensities in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted images: evidence in children undergoing multiple gadolinium MRI exams. Pediatr Radiol [Internet]. Pediatric Radiology; 2016;46:1590–8. Available from: http://dx.doi.org/10.1007/s00247-016-3646-3
9. Vergauwen E, Vanbinst A-M, Brussaard C, Janssens P, De Clerck D, Van Lint M, et al. Central nervous system gadolinium accumulation in patients undergoing periodical contrast
33
MRI screening for hereditary tumor syndromes. Hered Cancer Clin Pract [Internet]. BioMed Central; 2018 [cited 2018 Mar 1];16:2. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29312473
10. McDonald RJ, McDonald JS, Kallmes DF, Jentoft ME, Murray DL, Thielen KR, et al. Intracranial Gadolinium Deposition after Contrast-enhanced MR Imaging. Radiology [Internet]. 2015;275:772–82. Available from:
http://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.15150025
11. Roberts DR, Holden KR. Progressive increase of T1 signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images in the pediatric brain exposed to multiple doses of gadolinium contrast. Brain Dev [Internet]. The Japanese Society of Child Neurology; 2016;38:331–6. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.braindev.2015.08.009
12. Sherry AD, Caravan P, Lenkinski RE. Primer on gadolinium chemistry. J Magn Reson Imaging. 2009;30:1240–8.
13. Kanda T, Oba H, Toyoda K, Kitajima K, Furui S. Brain gadolinium deposition after administration of gadolinium-based contrast agents. Jpn J Radiol. Springer Japan; 2016;34:3–9.
14. Laurent S, Elst L Vander, Muller RN. Comparative study of the physicochemical properties of six clinical low molecular weight gadolinium contrast agents. Contrast Media Mol Imaging. 2006;1:128–37.
15. Roccatagliata L, Vuolo L, Bonzano L, Pichiecchio A, Mancardi GL. Multiple Sclerosis: Hyperintense Dentate Nucleus on Unenhanced T1-weighted MR Images Is Associated with the Secondary Progressive Subtype. Radiology [Internet]. 2009;251:503–10. Available from: http://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2511081269
16. Kasahara S, Miki Y, Kanagaki M, Yamamoto A, Mori N, Sawada T, et al. Hyperintense dentate nucleus on unenhanced T1-weighted MR images is associated with a history of brain irradiation. Radiology. 2011;258:222–8.
17. Brunberg JA, Kanal E, Hirsch W, Thiel DH Van. Chronic Acquired Hepatic Failure: Am J Neuroradiol. 1991;12:909–14.
18. Kim TJ, Kim IO, Kim WS, Cheon JE, Moon SG, Kwon JW, et al. MR imaging of the brain in Wilson disease of childhood: findings before and after treatment with clinical correlation. Am J Neuroradiol [Internet]. 2006;27:1373–8. Available from:
34
http://eutils.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/eutils/elink.fcgi?dbfrom=pubmed&id=16775300&retm ode=ref&cmd=prlinks
19. Shin YC, Kim E, Cheong HK, Cho S, Sakong J, Kim KS, et al. High signal intensity on magnetic resonance imaging as a predictor of neurobehavioral performance of workers exposed to manganese. Neurotoxicology. 2007;28:257–62.
20. Henkelman RM, Watts JF, Kucharczyk W. High signal intensity in MR images of calcified brain tissue. Radiology [Internet]. 1991;179:199–206. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1848714
21. Da Silva CJ, Da Rocha AJ, Jeronymo S, Mendes MF, Milani FT, Maia ACM, et al. A preliminary study revealing a new association in patients undergoing maintenance
hemodialysis: Manganism symptoms and T1 hyperintense changes in the basal ganglia. Am J Neuroradiol. 2007;28:1474–9.
22. Martin-Duverneuil N, Idbaih a, Hoang-Xuan K, Donadieu J, Genereau T, Guillevin R, et al. MRI features of neurodegenerative Langerhans cell histiocytosis. Eur Radiol.
2006;16:2074–82.
23. Errante Y, Cirimele V, Mallio CA, Lazzaro V Di, Zobel BB, Quattrocchi CC. Ovid Progressive Increase of T1 Signal Intensity of the Dentate Nucleus on Unenhanced Magnetic Resonance Images Is Associated With Cumulative Doses of Intravenously Administered Gadodiamide in Patients . 2014;49:685–90.
24. Stein J. In Harm ’ s Way : Toxic Threats to Child Development. 2002;23.
25. Miller JH, Hu HH, Pokorney A, Cornejo P, Towbin R. MRI Brain Signal Intensity Changes of a Child During the Course of 35 Gadolinium Contrast Examinations. Pediatrics [Internet]. 2015;136:e1637–40. Available from:
http://pediatrics.aappublications.org/cgi/doi/10.1542/peds.2015-2222
26. Radbruch A, Weberling LD, Kieslich PJ, Eidel O, Burth S, Kickingereder P, et al. Gadolinium Retention in the Dentate Nucleus and Globus Pallidus Is Dependent on the Class of Contrast Agent. Radiology [Internet]. 2015;275:783–91. Available from: http://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2015150337
27. Zhang Y, Cao Y, Shih GL, Hecht EM, Prince MR. Extent of Signal Hyperintensity on Unenhanced T1-weighted Brain MR Images after More than 35 Administrations of Linear Gadolinium-based Contrast Agents. Radiology [Internet]. 2017;282:516–25. Available from: http://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2016152864
35
28. Ginat DT, Meyers SP. Intracranial Lesions with High Signal Intensity on T1-weighted MR Images: Differential Diagnosis. RadioGraphics [Internet]. 2012;32:499–516. Available from: http://pubs.rsna.org/doi/10.1148/rg.322105761
29. Kanda T, Fukusato T, Matsuda M, Toyoda K, Oba H, Kotoku J, et al. Gadolinium-based Contrast Agent Accumulates in the Brain Even in Subjects without Severe Renal
Dysfunction: Evaluation of Autopsy Brain Specimens with Inductively Coupled Plasma Mass Spectroscopy. Radiology [Internet]. 2015;276:228–32. Available from:
http://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2015142690
30. Robert P, Lehericy S, Grand S, Violas X, Fretellier N, Ideé JM, et al. T1-Weighted Hypersignal in the Deep Cerebellar Nuclei after Repeated Administrations of Gadolinium-Based Contrast Agents in Healthy Rats: Difference between Linear and Macrocyclic Agents. Invest Radiol. 2015;50:473–80.
31. White GW, Gibby WA, Tweedle MF. Comparison of Gd(DTPA-BMA) (Omniscan) versus Gd(HP-DO3A) (ProHance) relative to gadolinium retention in human bone tissue by inductively coupled plasma mass spectroscopy. Invest Radiol. 2006;41:272–8.
32. Roberts DR, Lindhorst SM, Welsh CT, Maravilla KR, Herring MN, Braun KA, et al. High levels of gadolinium deposition in the skin of a patient with normal renal function. Invest Radiol. 2016;51:280–9.
33. Murata N, Gonzalez-Cuyar LF, Murata K, Fligner C, Dills R, Hippe D, et al. Macrocyclic and other non-group 1 gadolinium contrast agents deposit low levels of gadolinium in brain and bone tissue: Preliminary results from 9 patients with normal renal function. Invest Radiol. 2016;51:447–53.
34. Maximova N, Gregori M, Zennaro F, Sonzogni A, Simeone R, Zanon D. Hepatic Gadolinium Deposition and Reversibility after Contrast Agent – enhanced MR Imaging of. Radiology. 2016;281:418–26.
35. Frenzel T, Lengsfeld P, Schirmer H, Hütter J, Weinmann HJ. Stability of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 degrees C. Invest Radiol [Internet]. 2008;43:817–28. Available from:
http://meta.wkhealth.com/pt/pt-
core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0020- 9996&volume=43&issue=12&spage=817%5Cnpapers://130b0a38-e6ae-4e67-895d-8e0d50420a8b/Paper/p20306
36
intestine and brain: Their involvement in metal-associated neurotoxicities. Hum Exp Toxicol. 2007;26:221–9.
37. Jessen NA, Finmann Munk AS, Lundgaard I, Nedergaard M. The Glymphatic System – A Beginner’s Guide Nadia. Neurochem Res. 2015;40:2583–99.
38. Iliff JJ, Lee H, Yu M, Feng T, Logan J, Nedergaard M, et al. Brain-wide pathway for waste clearance captured by contrast-enhanced MRI. J Clin Invest. 2013;123:1299–309. 39. Eide PK, Ringstad G. MRI with intrathecal MRI gadolinium contrast medium
administration: a possible method to assess glymphatic function in human brain. Acta Radiol Short Reports [Internet]. 2015;4:205846011560963. Available from:
http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/2058460115609635
40. Naganawa S, Nakane T, Kawai H, Taoka T. Gd-based Contrast Enhancement of the Perivascular Spaces in the Basal Ganglia. Magn Reson Med Sci [Internet]. 2017;16:61–5. Available from: https://www.jstage.jst.go.jp/article/mrms/16/1/16_mp.2016-0039/_article 41. Stojanov DA, Aracki-Trenkic A, Vojinovic S, Benedeto-Stojanov D, Ljubisavljevic S. Increasing signal intensity within the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1W magnetic resonance images in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: correlation with cumulative dose of a macrocyclic gadolinium-based contrast agent, gadobutrol. Eur Radiol. 2016;26:807–15.
42. Quattrocchi CC, Mallio CA, Errante Y, Cirimele V, Carideo L, Ax A, et al.
Gadodiamide and dentate nucleus T1 hyperintensity in patients with meningioma evaluated by multiple follow-up contrast-enhanced magnetic resonance examinations with no
systemic interval therapy. Invest Radiol. 2015;50:470–2.
43. Gadolinio turinčios kontrastinės medžiagos: atnaujintos rekomendacijos po peržiūros, susijusios su gadolinio kaupimusi smegenyse ir kituose audiniuose. Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba prie Lietuvos Respublikos Sveikatos Ministerijos. 2018. Internetinė prieiga: http://www.vvkt.lt.
