LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
FARMACIJOS FAKULTETAS
UGNĖ PATRICIJA BALTRUŠYTĖ
TIKRŲJŲ IMBIERŲ (ZINGIBER OFFICINALE ROSC.) ŠAKNŲ MILTELIŲ
TABLEČIŲ TECHNOLOGIJA
Magistro baigiamasis darbas
Vientisųjų studijų programa „Farmacija“, valstybinis kodas 6011GX003 Studijų kryptis „Farmacija“
Darbo vadovas
Prof. habil. dr. Arūnas Savickas
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
TVIRTINU:
Farmacijos fakulteto dekanė prof. dr. Ramunė Morkūnienė
Data
TIKRŲJŲ IMBIERŲ (ZINGIBER OFFICINALE ROSC.) ŠAKNŲ MILTELIŲ TABLEČIŲ TECHNOLOGIJA
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas
Prof. habil. dr. Arūnas Savickas Data
Recenzentas Darbą atliko
Magistrantė Ugnė Patricija Baltrušytė
Data Data
TURINYS
SANTRAUKA 5
SUMMARY 6
SANTRUMPOS 7
ĮVADAS 8
DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI 10
1. LITERATŪROS APŢVALGA 11
1.1. Tikrasis imbieras (Zingiber officinale Rosc.), jo paplitimas bei morfologiniai poţymiai 11 1.2. Tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) šakniastiebių cheminė sudėtis 12 1.3. Tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) šakniastiebių panaudojimas ir farmakologinis
poveikis 14
1.3.1.tikrųjų imbierų vaidmuo pykinimo ir vėmimo valdyme 14
1.3.2.antimikrobinis tikrųjų imbierų poveikis 16
1.3.3.priešuţdegiminis tikrųjų imbierų poveikis 17 1.4. Tablečių apibrėţimas, klasifikacija ir farmakopėjiniai kokybės vertinimo metodai 18
1.5. Tablečių gamyba 19
1.5.1.tablečių gamyba tiesioginio presavimo metodu 20
1.5.2.tablečių gamyba granuliuojant 20
2. TYRIMO METODIKA 22
2.1. Tyrimo objektas 22
2.2. Tyrime naudotos medţiagos ir prietaisai 22
2.3. Tikrųjų imbierų miltelių technologinis vertinimas 23
2.3.1.miltelių frakcinės sudėties nustatymas 23
2.3.2.birumo ir kūgio kampo nustatymas 23
2.3.3.suberiamojo tankio nustatymas 24
2.4. Pagalbinių medţiagų parinkimas ir miltelių mišinių gamyba 25 2.5. Tabletuojamųjų mišinių drėgnasis granuliavimas 26 2.6. Tikrųjų imbierų miltelių mišinių tabletavimas 27
2.7. Tablečių kokybės vertinimas 27
2.7.1.tablečių išvaizdos vertinimas 27
2.7.3.nedengtų tablečių tvirtumas nusitrynimui 28
2.7.4.tablečių tvirtumas spaudimui 28
2.7.5.tablečių suirimo testas 29
2.7.6.bendro fenolinių junginių kiekio nustatymas 29
2.7.7.tablečių stabilumo tyrimas 30
2.8. Duomenų analizės metodai 30
3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS 31
3.1. Tikrųjų imbierų miltelių technologinės savybės 31 3.2. Tikrųjų imbierų miltelių mišinių birumo ir takumo vertinimas 32 3.3. Granuliuotų miltelių mišinių technologinių savybių vertinimas 33
3.4. Pagamintų tablečių kokybės vertinimas 35
3.4.1.tablečių išvaizda ir vidutinė masė 36
3.4.2.tablečių atsparumas nusitrynimui 37
3.4.3.tablečių tvirtumas spaudimui 37
3.4.4.tablečių suirimas 38
3.4.5.bendras fenolinių junginių kiekis tikrųjų imbierų milteliuose ir pagamintose tabletėse 39 3.4.6.tikrųjų imbierų miltelių tablečių stabilumo tyrimas 40
4. IŠVADOS 42
5. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS 43
6. LITERATŪROS SĄRAŠAS 44
SANTRAUKA
U.P. Baltrušytės magistro baigiamasis darbas „ Tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) šaknų miltelių tablečių technologija“. Mokslinis vadovas prof. habil. dr. A. Savickas; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Farmacijos fakulteto Vaistų technologijų ir socialinės farmacijos katedra. – Kaunas, 2021.
Tyrimo tikslas - Parinkti tinkamą gamybos technologiją ir pagaminti tabletes su tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) šaknų milteliais bei patikrinti jų kokybę. Tyrimo uţdaviniai - nustatyti technologinius tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) šaknų miltelių parametrus, sudaryti tinkamą tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) šaknų miltelių tablečių sudėtį, laboratorijoje pritaikyti tablečių gamybos technologiją ir sąlygas, įvertinti pagamintų tablečių kokybę vadovaujantis tablečių kokybės reikalavimais bei apibendrinti gautus rezultatus. Tyrimo objektas – tabletės su tikrųjų imbierų (Zingiber
officinale Rosc.) šaknų milteliais.
Tyrimo metodika – vadovaujantis farmakopėjiniais metodais įvertintos technologinės tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) miltelių savybės. Bendras fenolinių junginių kiekis milteliuose ir tabletėse nustatytas spektrofotometrijos metodu naudojant Folin-Ciocalteu reagentą. Atsiţvelgiant į gautus rezultatus parinktos pagalbinės medţiagos, vertintas šių medţiagų, sumaišytų kartu su tikrųjų imbierų milteliais, birumas. Tyrimas tęsiamas su mišiniu, parodţiusiu geriausią rezultatą. Tabletės gamintos drėgnojo granuliavimo būdu, naudojant penkis skirtingus granuliavimo skysčius. Pagamintų tablečių kokybė vertinta vadovaujantis farmakopėjoje nurodytais metodais.
SUMMARY
Final Master‘s thesis by U.P.Baltrušytė „Ginger (Zingiber officinale Rosc.) root powder tablets technology“. Supervisor prof. habil. dr. A. Savickas; Department of Pharmaceutical Technologies and Social Pharmacy at the Faculty of Pharmacy, Lithuanian University of Health Sciences. – Kaunas, 2021.
The aim of this study is to select the right production technology to produce uncoated ginger (Zingiber officinale Rosc.) root powder tablets and perform their qualitative analysis. The objectives of thesis are to evaluate the technological properties of ginger (Zingiber officinale Rosc.) root powder, to select the right composition of excipients and produce ginger (Zingiber officinale Rosc.) root powder tablets and, after that, to use the correct production technology in the laboratory and evaluate the quality of produced ginger root powder tablets. The object of this study is tablets with ginger (Zingiber officinale Rosc.) root powder.
Methodology – technological properties of ginger root powder were evaluated using pharmacopeial methods. Total amount of phenolic compounds in powder and produced tablets were determined spectrophotometrically using Folin-Ciocalteu reagent. Based on obtained results excipients were selected and the flowability of their mixtures with ginger root powder was evaluated. Studies were continued with the mixture, that showed the best results. Tablets were produced using wet granulation technique. To assess produced tablets quality, pharmacopeial methods were used.
SANTRUMPOS
5-HT – serotonino receptorius (5-HT3, 5-HT4) GAE – galo rūgšties ekvivalentas
NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uţdegimo COX-1 – ciklooksigenazė-1
COX-2 – ciklooksigenazė-2 5-LOX – 5-lipoksigenazė
ĮVADAS
Dėl sąlyginai didelio saugumo, tyrimais įvertinto efektyvumo ir maţesnio kiekio nepageidaujamų reakcijų lyginant su cheminiais vaistais, šiuolaikiniame pasaulyje gyvenantys ţmonės vis daţniau nusprendţia rinktis augalinius vaistinius preparatus. Šių preparatų augalinės ţaliavos į moderniąją mediciną atkeliauja iš įvairių šalių liaudies ar tradicinės medicinos atšakų. Seniausi dokumentai, įrodantys augalinių preparatų naudojimą datuojami 2800 metų iki Kristaus. XX amţiuje rinkoje atsirado daugiau nei 100 vaistinių preparatų, sukurtų laikantis tradicinės ir liaudies medicinos principų [1].
Tikrieji imbierai (Zingiber officinale Rosc.) bei jų šakniastiebiai, kaip augalinė vaistinė ţaliava, nėra išimtis. Šie augalai kinų ir ajurvedos medicinose naudojami jau ne vieną amţių. Šie augalai naudoti tokioms ligoms kaip peršalimas, galvos ar raumenų skausmas, dispepsija, pykinimas, astma ir daugeliui kitų gydyti, o šiuolaikinėje Indijoje vis dar yra tokie pat svarbūs ir plačiai vartojami kaip ir prieš tūkstančius metų [2,8]. Dėl imbierų, kaip ţaliavos, gausos ir nedidelės kainos, atliekama nemaţai mokslinių tyrimų, siekiant tiksliai įvertinti šių augalų sudėtyje esančius ir biologinį poveikį sukeliančius junginius ir taip nustatyti imbierų, kaip vaistinės augalinės ţaliavos reikšmę ţmogaus organizmui [2].
Šiuolaikiniai tyrimai patvirtina, jog imbierai pasiţymi priešuţdegiminiu, antioksidantiniu, antimikrobiniu, pykinimą ir vėmimą slopinančiu poveikiu. Dėl priešuţdegiminių savybių pasireiškia gastroprotekcinės, hepatoprotekcinės ir neuroprotekcinės tikrųjų imbierų savybės. Šios tikrųjų imbierų šakniastiebių savybės priklauso nuo farmakologinį aktyvumą sukeliančių junginių, esančių imbierų sudėtyje – pagrinde tai gingeroliai ir šogaoliai, kurių kiekis augale skiriasi priklausomai nuo kultivavimo sąlygų ar pačių šakniastiebių būsenos [3,4,5].
Dėl paprastumo jas gaminant, pigios gamybos, nesudėtingo gabenimo ir laikymo bei lengvo dozavimo pacientams, tabletės yra viena daţniausiai naudojamų ir jau daugelį metų išlieka populiariausia farmacine forma. Bene 40% visų pagaminamų vaistų pasaulyje sudaro būtent tabletės. Norint pagaminti tabletę, veiklioji medţiaga, kelios veikliosios medţiagos ar jų mišinys su pagalbinėmis medţiagomis suspaudţiamas ir gaunama norimos formos bei dydţio tabletė. Tai atliekama šias medţiagas presuojant tiesiogiai, visgi neretai pasirenkama sausoji ar drėgnoji granuliacija, taip pagerinant norimų sutabletuoti medţiagų mišinio savybes [6,7].
DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Darbo tikslas:
Parinkti tinkamą gamybos technologiją ir pagaminti tabletes su tikrųjų imbierų (Zingiber
officinale Rosc.) šaknų milteliais bei patikrinti jų kokybę. Darbo uţdaviniai:
1. Nustatyti technologinius tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) šaknų miltelių parametrus. 2. Sudaryti tinkamą tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) šaknų miltelių tablečių sudėtį. 3. Laboratorijoje pritaikyti tablečių gamybos technologiją ir sąlygas.
1. LITERATŪROS APŢVALGA
1.1. Tikrasis imbieras (Zingiber officinale Rosc.), jo paplitimas bei morfologiniai
poţymiai
Tikrasis imbieras (Zingiber officinale Rosc.) – imbierinių (Zingiberaceae) šeimai priklausantis augalas, turintis platų panaudojimą pasaulyje. Šiam augalui pavadinimą Zingiber officinale 1807 metais suteikė anglų botanikas William Roscoe (1753-1831). Genties pavadinimas Zingiber yra kilęs iš Sanskrito kalbos ţodţio „srngaveram“, reiškiančio „rago formos“ [8].
Manoma, jog indai bei kinai imbierą, kaip tonizuojančią ţaliavą, augina jau daugiau nei 5000 metų, juo gydydami daugelį negalavimų ir ligų. Kaip kvapioji medţiaga imbieras buvo naudojamas dar tada, kai istorija nebuvo oficialiai aprašinėjama. Prieš daugiau nei 2000 metų imbieras buvo labai svarbi mainų dalis tarp Indijos ir Romos imperijos, kurioje jis buvo gerbiamas dėl savo medicininių savybių. Net ir po Romos imperijos griuvimo imbieras išliko populiaria bei geidţiama preke Europoje [3].
Kadangi tai yra tropinis augalas, jis prisitaikęs augti subtropinio klimato vietose, kuriose yra šilta ir drėgna. Augalas laisvai neauga, tikroji jo kilmės vieta nėra ţinoma, dėl to daţniausiai šie augalai yra kultivuojami pramoninėms reikmėms. Tikrieji imbierai auginami tokiose šalyse kaip Kinija, Nepalas, Indija, Bangladešas, Taivanas, Jamaika, o didţiausias augintojas pasaulyje - Indija, kurioje imbieras auginamas beveik visose valstijose [9].
Tai daugiametis augalas, uţaugantis maţdaug iki 1 metro aukščio. Jo stiebas storas ir lapuotas, maţdaug 60 cm aukščio. Lapai smailūs, lancetiškos formos, maţdaug 20 cm ilgio ir 1.5-2 cm pločio. Augalas ţydi gelsvais ţiedais, turinčiais violetinius galus bei ţaliai geltonas paţiedes. Pramonėje yra naudojami šio augalo šakniastiebiai. Jie būna stori, maţdaug 7-15 cm ilgio ir 1-1.5 cm pločio, gumbuoti, šakoti, ţvynuoti, mėsingi, aromatingi, spalva kinta nuo baltos, geltonos ir varijuoja iki rudos [8,10]. 1 paveiksle pavaizduota: 1 - tikrojo imbiero augalas, 2 - jo šakniastiebiai.
1 2
1 pav. Tikrojo imbiero augalas ir šakniastiebiai [11]
Tikrųjų imbierų vaistinė augalinė ţaliava yra šakniastiebiai, kurie Europos farmakopėjoje apibūdinami kaip išdţiovinti, nesmulkinti arba susmulkinti šakniastiebiai su pilnai ar dalinai pašalinta ţieve. Pasiţymi charakteringu ir aromatingu kvapu bei aitriu, deginančiu skoniu. Nesmulkinti šakniastiebiai gali būti maţdaug 5-10 cm ilgio, 1.5-3 cm ar 4 cm pločio ir 1-1.5 cm storio. Išorinis tikrųjų imbierų šakniastiebių paviršius, priklausomai nuo kultivavimo sąlygų, varijuoja nuo šviesiai iki tamsiai rudos spalvos ir yra padengtas ţieve. Šakniastiebių milteliai varijuoja nuo šviesiai geltonos iki rusvos spalvos [12].
1.2. Tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) šakniastiebių cheminė sudėtis
Imbierų šakniastiebiai kaupia nemaţą kiekį biologiškai aktyvių medţiagų. Juose randama apie 60-70% angliavandenių, 9% baltymų, 3-8% skaidulų, 3-6% riebalinių aliejų, 2-3% lakiųjų eterinių aliejų, 8% nedegių medţiagų („ash“). Lakiųjų eterinių aliejų sudėtyje randami dideli kiekiai terpenoidų, daugiausia - seksviterpenų, kurių pagrindinis yra -zingiberenas bei maţesni kiekiai kitų seksviterpenų - β-seskvifelandreno, β-bisaboleno ir -farnezeno. Taip pat aptinkami maţesni kiekiai monoterpenų, tokių kaip β-felandrenas, kamfenas, cineolis, geraniolis, citralis, diterpenų bei imbiero glikolipidų [13,14].
kiekiai [8]-gingerolio ir [10]-gingerolio. Dţiovintiems imbierų šakniastiebiams aitrumą suteikia nelakūs fenilpropanoidų dariniai iš gingerolių, ţinomi kaip šogaoliai, o pagrindinis jų – [6]-šogaolis. Imbierų šakniastiebių dţiuvimo proceso metu taip pat susidaro maţiau aitrus ketonas zingeronas, pasiţymintis saldţiai aitriu aromatu [13,14,15].
Biologinio ir fiziologinio tikrųjų imbierų šakniastiebių poveikio buvimui svarbiausi junginiai yra [6]-gingerolis, [6]-šogaolis, [6]-paradolis, [6]-gingerdiolis, gingeronas A, zingeronas, diarilheptanai, heksahidrokurkuminas ir jo dariniai. Skirtingi šių darinių kiekiai ir veikimas priklauso nuo šakniastiebių būsenos [16]. Švieţiuose imbierų šakniastiebiuose randamas didelis kiekis gingerolių, o dţiovintuose – maţesni kiekiai gingerolių ir daug didesni kiekiai šogaolių [3]. 2 paveiksle pavaizduoti pagrindiniai imbierų šakniastiebiams biologinį poveikį suteikiantys junginiai: 1 – [6]-gingerolis, 2 – [6]-šogaolis, 3 – [6]-paradolis.
1 2 3
2 pav. Pagrindinių biologinį poveikį imbierų šakniastiebiams suteikiančių junginių formulės Bendras fenolinių junginių kiekis, priklausomai nuo to, ar tiriami švieţi ar dţiovinti imbierų šakniastiebiai, kokiu būdu jie dţiovinti ir koks pasirinktas ekstrakcijos būdas, gali svyruoti nuo 0,44 iki 13,83 mg/g galo rūgšties ekvivalentų (GAE). Polifenoliniams junginiams, randamiems tikrųjų imbierų šakniastiebiuose, priklauso (+)-katechinas, galo rūgštis, 3,4-dihidroksibenzoinė rūgštis, 1,2-dihidroksibenzenas [17,18]. 3 paveiksle pavaizduotos kai kurių polifenolinių junginių struktūrinės formulės: 1 – (+)-katechinas, 2 – galo rūgštis.
1 2
1.3. Tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) šakniastiebių panaudojimas ir
farmakologinis poveikis
Tikrųjų imbierų šakniastiebiai pasiţymi įvairiomis etnomedicininėmis bei maistinėmis vertėmis, dėl kurių pasaulyje plačiai naudojamas kaip prieskonis, kvapioji medţiaga bei vaistaţolė [9]. Dėl didelės maistinės vertės imbierų šakniastiebiai yra vieni daţniausiai vartojamų maisto pagardų pasaulyje. Kaip prieskonis imbieras naudojamas įvairiausių patiekalų ir gėrimų gamyboje. Imbiero eterinis aliejus naudojamas kosmetikos ir parfumerijos pramonėje [3,16]. Imbierų šakniastiebiai tūkstančius metų yra naudojami tradicinėse Ajurvedos, Siddhos, kinų, arabų, afrikiečių, karibiečių medicinose įvairių ligų, tokių kaip pykinimas, vėmimas, astma, kosulys, apetito praradimas, vidurių uţkietėjimas ar skausmas, gydyme [9]. Į Indijos Ajurvedos, Indijos bei Kinijos Liaudies Respublikos farmakopėjas vis dar yra įtraukiamos monografijos apie sausą, švieţią imbierą bei jo šakniastiebius [14].
Tikrųjų imbierų šakniastiebiai pasiţymi plačiu poveikių spektru. Dėl imbierų šakniastiebių sudėtyje esančių fenolinių junginių, imbierai pasiţymi antimikrobiniu, antidiabetiniu, inkstus ir kepenis apsaugančiu, priešvėţiniu, analgetiniu, priešuţdegiminiu, imunomoduliaciniu, antioksidantiniu poveikiu [9]. Imbierų eterinis aliejus pasiţymi priešvėţinėmis, analgetinėmis savybėmis, priešuţdegiminiu, antioksidantiniu poveikiu bei antimikrobinėmis savybėmis, dėl kurių gali būti naudojamas kaip konservantas maisto pramonėje ar kaip medicininė priemonė odos grybeliniams ir bakteriniams susirgimams gydyti [19].
Vartojant peroraliai ir tinkamomis dozėmis, imbieras yra gerai toleruojamas, tačiau vartojant didesnėmis nei 5 g/dieną dozėmis gali padidėti nepageidaujamų poveikių atsiradimo rizika. Daţniausiai pasireiškia tokie simptomai kaip nemalonus jausmas pilvo srityje, rėmuo, viduriavimas, ar į pipirų sukeliamą dirginantį jausmą panašūs pojūčiai burnoje ir gerklėje. Jautrią odą turintiems asmenims gali sukelti dermatitą [15].
1.3.1. tikrųjų imbierų vaidmuo pykinimo ir vėmimo valdyme
didelius kiekius vandens ir elektrolitų. Šiems simptomams lengvinti vartojama vaistų grupė, vadinamieji antiemetikai, yra efektyvūs gydyti daugelį aukščiau išvardintų būklių, visgi juos vartojant ilgą laiką ar pakartotinai, pasireiškia nepageidaujami šalutiniai poveikiai. Dėl šios prieţasties jų vartojimas yra ribojamas ir yra ieškoma veiksmingos augalinės alternatyvos šiems simptomams lengvinti [20].
Tikrieji imbierai įvairių šalių tradicinėje medicinoje, kaip pykinimą ir vėmimą slopinanti priemonė, vartojami jau daugiau nei 2000 metų. Šie augalai pasiţymi antiemetiniu poveikiu prieš įvairius dirgiklius, galinčius iššaukti pykinimą ir vėmimą [20,21]. Manoma, jog antiemetinis imbiero poveikis pasireiškia dėl antagonistinio gingerolių ir šogaolių veikimo į cholinerginius M receptorius bei seratoninerginius 5-HT3 ir 5-HT4 receptorius [22].
2013 m. paskelbtame straipsnyje buvo atliekama sistematinė 5-ių atsitiktinių imčių, kontroliuojamų tyrimų apţvalga bei meta-analizė, siekiant įvertinti imbiero, kaip antiemetiko, veiksmingumą kontroliuojant chemoterapijos sukeltą pykinimą ir vėmimą. Viso tyrimuose dalyvavo 872 pacientai, sergantys vėţiu. Jie buvo suskirstyti į 3 grupes – vartojančius imbierą, metoklopramidą bei placebo, kaip kontrolinę grupę. Įvertinus tyrimuose gautus rezultatus buvo nustatyta, jog ūmaus pykinimo ir vėmimo daţnumas bei stiprumas tarp imbierą vartojusios ir kontrolinės grupės statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Taigi, šios apţvalgos rezultatai nesuteikė pakankamų įrodymų, jog imbieras galėtų būti naudojamas chemoterapijos sukeltam pykinimui ir vėmimui slopinti, kadangi atlikti tyrimai neparodė jokio ryšio su imbiero vartojimu ir pykinimo bei vėmimo daţnio ir sunkumo maţinimu [21]. Visgi kitame, 2013 metais atliktame tyrime su 744 vėţiu sergančiais pacientais, kuriems paskirta chemoterapija ir gydomais 5-HT3 receptorių antagonistais, vietoj jo skiriant arba placebo, arba 0,5 g, 1,0 g ar 1,5 g imbiero, visose imbierą vartojusiose grupėse buvo pastebėtas statistiškai reikšmingas ūmaus pykinimo sunkumo sumaţėjimas lyginant su placebo grupe. Didţiausias pokytis buvo pastebėtas tose grupėse, kurioms buvo skiriama 0,5 g ir 1,0 g imbiero per dieną [23].
Pagal Europos Vaistų Agentūros HMPC monografiją (European Union herbal monograph on
Zingiber officinale Roscoe, rhizoma EMA/HMPC.296580/2021), judesio (kelionių) ligos sukeliamam
pykinimui ir vėmimui gydyti pagal „gerai nusistovėjusį naudojimą“ rekomenduojama vartoti 1-2 g imbiero per dieną [25].
1.3.2. antimikrobinis tikrųjų imbierų poveikis
Imbiero eterinių aliejų, ekstraktų ir oleorezinų antimikrobinis aktyvumas priklauso nuo jų cheminės sudėties, ekstrakcijai naudojamo tirpiklio ir taikomo metodo. Šiam aktyvumui įtakos turi fenoliniai junginiai bei jų sinergistiniai santykiai su imbierų šakniastiebių sudėtyje randamais seksviterpenais ir monoterpenais. Kadangi dauguma šioms grupėms priskiriamų junginių nėra tirpūs vandenyje, vandeniniai ekstraktai pasiţymi maţesniu antimikrobiniu aktyvumu nei eteriniai aliejai, organiniai ekstraktai ar oleorezinai. Pats svarbiausias junginys, nuo kurio koncentracijos priklauso imbierų eterinio aliejaus priešgrybelinis ir antibakterinis poveikis yra eugenolis [26].
Poveikis pasireiškia dėl to, jog aktyvūs junginiai geba keisti mikroorganizmų plazmos membranų pralaidumą ir takumą [27]. Hidrofobiniai junginiai, sąveikaudami su lipofilinėmis mikroorganizmų membranos dalimis ir mitochondrijomis, sutrikdo jų vientisumą ir funkciją, t.y. elektronų transportavimą, maistinių medţiagų pasisavinimą, baltymų ir nukleino rūgšties sintezę bei fermentų aktyvumą. Be to, šie junginiai gali sukelti mikroorganizmui būtinų molekulių „nuotekį“ ir inhibuoti jonų pernašą. Tad junginiai, paveikdami mikroorganizmų ląsteles, geba sukelti jų slopinimą [26].
4 pav. Tikrųjų imbierų ekstraktų ir eterinio aliejaus antibakterinis aktyvumas [28] Iš 4 pav. pateiktų duomenų matyti, jog imbiero ekstraktai efektyviau veikė gramteigiamas bakterijas (Staphylococcus aureus, Streptococcus sp.) – plačiausia inhibicijos zona siekė 28 mm, nei gramneigiamas (Escherichia coli, Klebsiella sp., Salmonella sp., Serratia marcescens, Vibrio cholerae) – plačiausia inhibicijos zona siekė 20 mm. Tai galėjo įvykti dėl skirtingų gramteigiamų ir gramneigiamų bakterijų ląstelių sienelių struktūrų. Plačiausias antibakterinio aktyvumo spektras tyrime buvo nustatytas etanoliniam imbiero ekstraktui, nes tik jo atveju buvo slopinamas visų tyrime naudotų bakterijų augimas. Inhibicijos zonų diametras siekė nuo 11 iki 28 mm. Tai galėjo įvykti dėl etanolio buvimo organiniu tirpikliu, dėl ko geriau tirpo imbiero sudėtyje esančios organinės medţiagos, o tai darė įtaką tokių junginių kaip zingeronas, gingeroliai ir šogaoliai, kurie yra reikalingi imbiero antimikrobiniam aktyvumui pasireikšti, atsipalaidavimui ir poveikio atsiradimui [28].
Galima teigti, jog ateityje, atlikus daugiau tyrimų, imbieras galėtų būti naudojamas kaip natūrali antimikrobinė medţiaga, ja pakeičiant tam naudojamas sintetines medţiagas ir farmacijos ir maisto pramonėje [26].
1.3.3. priešuţdegiminis tikrųjų imbierų poveikis
prostaglandinų sintezę inhibuodamas ciklooksigenazę-1 (COX-1) ir ciklooksigenazę-2 (COX-2), o taip pat, inhibuodamas 5-lipoksigenazę (5-LOX), slopina leukotrienų biosintezę. Pastaroji savybė skiria imbierą nuo NVNU, o buvimas dvigubu inhibitoriumi suteikia geresnes terapines savybes bei pasiţymi maţesniu kiekiu nepageidaujamų reakcijų nei NVNU [34]. Farmakologinio imbiero poveikio atsiradimui įtakos turi tokie junginiai kaip gingeroliai, šogaoliai bei kiti struktūriškai panašus junginiai. Jie taip pat geba inhibuoti uţdegimą sukeliančių citokinų, tokių kaip interleukinas-1 (IL-1), navikų nekrozės faktorius alfa (TNF- ) ir IL-8, sintezę [29].
Danijoje buvo atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo 28 pacientai sergantys reumatoidiniu artritu, 18 pacientų sergančių osteoartritu bei 10 pacientų, kuriems pasireiškė įvairios kilmės raumenų skausmai. Tiriant pacientus, sergančius reumatoidiniu artritu ir osteoartritu ir vartojusius imbierą nuo 3 mėnesių iki 2,5 metų, buvo nustatyta, jog 75% pacientų sumaţėjo skausmas ir uţdegimas, taip pat nepasireiškė jokie nepageidaujami šalutiniai poveikiai. Visi asmenys, kuriems buvo pasireiškę raumenų skausmai teigė, jog vartojant imbierą skausmas sumaţėjo reikšmingai. Taigi imbierų preparatai galėtų būti vartojami ne tik reumatoidinio artrito bei osteoartrito simptomų lengvinimui bet ir maţinant raumenų skausmą po sudėtingų treniruočių [30].
Nedidelio laipsnio uţdegimas pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu gali sukelti įvairias lėtines komplikacijas. 2013 metais paskelbtame straipsnyje buvo atliekamas atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo bent 2 metus 2 tipo cukriniu diabetu sergantys asmenys, taip siekiant įvertinti tikrųjų imbierų poveikį prieš uţdegimą skatinančius citokinus (IL-6 ir TNF- ). Gauti rezultatai parodė, jog imbierų preparatai reikšmingai sumaţino TNF- kiekį lyginant su kontroline grupe, tačiau reiškmingų pakitimų IL-6 lygyje uţfiksuota nebuvo. Tai leido daryti prielaidą, jog sergantieji 2 tipo cukriniu diabetu, vartodami imbierų preparatus, maţintų atsiradusį uţdegimą ir taip sumaţintų galimą lėtinių diabeto komplikacijų atsiradimo riziką [31].
1.4. Tablečių apibrėţimas, klasifikacija ir farmakopėjiniai kokybės vertinimo
metodai
tirpumo ir kitų parametrų priklausomai nuo jų gamybos ir vartojimo būdo. Dėl savo paprastumo, pigios gamybos, neblogo stabilumo ir nesudėtingo pakavimo, gabenimo ir laikymo bei lengvo dozavimo pacientams, tabletės yra viena populiariausių vaisto formų visame pasaulyje. Maţdaug 40% visų vaistinių preparatų yra pagaminami būtent tablečių forma. Tabletės gali būti klasifikuojamos keliais būdais. Pagal jų vartojimą tabletės klasifikuojamos į:
Oralines, praryjamas, geriamąsias tabletes (presuotas; daugkartinio presavimo; dengtas įvairiais apvalkalais);
Tabletes, vartojamas burnos ertmėje (skruostines, polieţuvines, pastiles, kramtomąsias); Tabletes, vartojamas kitais būdais (implantacines, makšties tabletes);
Tabletes, vartojamas tirpalams gaminti (šnypščiančiąsias, naudojamas gaminti injekcinius tirpalus) [13,14,15].
Tabletės taip pat gali būti klasifikuojamos ir pagal jų gaminimo būdą:
suslėgtąsias (tiesiogiai slegiant tabletuojamą masę, slegiant drėgnąja granuliacija pagamintą masę, slegiant sausąja granuliacija pagamintą masę)
neslėgtąsias (trituracinės, pagamintos lydymo ar liejimo būdu) [6,7,32].
Nedengtų tablečių kokybė privalo atitikti Europos farmakopėjoje keliamus kokybės reikalavimus – tirpumo ir suirimo, dilumo, atsparumo spaudimui testus, taip pat vertinamas tablečių masės ir turinio vienodumas. Siekiant įvertinti šiuos tablečių kokybės parametrus, remiamasi kietų vaisto formų suirimo testo (Ph. Eur. 01/2020:20901) tirpumo testo (Ph. Eur. 01/2016:20903), nedengtų tablečių dilumo (Ph. Eur. 01/2010:20907), tablečių atsparumo traiškymui (Ph. Eur. 01/2008:20908), vienadozių preparatų masės (Ph.Eur. 01/2008:20905) ir turinio (Ph. Eur. 01/2017:20906) vienodumo metodais, nurodytais Europos farmakopėjoje [12].
1.5. Tablečių gamyba
milteliai granuliuojami dvejais būdais – sausuoju arba drėgnuoju. Tad galima išskirti tris pagrindinius tablečių gamybos būdus slegiant – tiesioginį presavimą, sausąjį ir drėgnąjį granuliavimą [32,33,34].
Tipiniai tablečių technologinio proceso ţingsniai yra šie – svėrimas, malimas, granuliavimas ir dţiovinimas, maišymas ir slidinimas, presavimas ir dengimas apvalkalu [34].
1.5.1. tablečių gamyba tiesioginio presavimo metodu
Tiesioginis presavimas yra tablečių gamybos metodas, kurio metu presuojami negranuliuoti milteliai [7]. Tiesioginis presavimas, kaip tablečių gamybos būdas, daţnai pasirenkamas dėl jo efektyvumo, greitumo ir paprastumo. Gamybos etapai yra keli – tai vienos ar kelių veikliųjų medţiagų maišymas su pasirinktomis pagalbinėmis medţiagomis bei presavimas tabletavimo mašinomis, o jokių papildomų ţingsnių šio proceso metu atlikti nėra būtina. Taikant tiesioginį presavimą galima naudoti medţiagas, kurios yra jautrios karščiui ar drėgmei. Tokių medţiagų naudojimas drėgnosios granuliacijos metu būtų grieţtai draudţiamas dėl šio proceso metu naudojamos temperatūros ar granuliuojančiųjų skysčių. Visgi šis metodas yra tinkamas tik tiems milteliams, kurie pasiţymi gerais slėgimo parametrais bei birumu. Dėl šios prieţasties yra ypatingai svarbu tinkamai parinkti pagalbines medţiagas tam, kad būtų gautas kokybės reikalavimus atitinkantis produktas [33,34].
Svarbiausi technologiniai miltelių parametrai, į kuriuos labai svarbu atkreipti dėmesį norint tiesiogiai presuoti tabletes yra miltelių homogeniškumas, jų tikimybė išsisluoksniuoti, birumas, suspaudimo, trinties ir sukibimo parametrai [33].
1.5.2. tablečių gamyba granuliuojant
toksinį poveikį ir kitus su šiuo procesu susijusius pavojus bei pagerinti galutinio produkto išvaizdą [35,36].
Tablečių gamybos metu granuliavimo procesui turi būti skiriama daugiau laiko lyginant su tiesioginiu presavimu. Kyla didesnė rizika produktą teršiančių medţiagų atsiradimui, produkto praradimui granuliavimo, dţiovinimo ar sijojimo etapų metu. Dėl to, lyginant su tiesioginiu presavimu, gali padidėti tablečių gamybos kaina [32].
Pats granuliacijos procesas gali būti išskiriamas į du tipus – sausąjį ir drėgnąjį. Sausosios granuliacijos proceso metu, siekiant pagerinti sausų miltelių dalelių aglomeraciją, naudojamas mechaninis suspaudimas arba tankinimas. Šis procesas taikomas tokiems milteliams ar jų mišiniams, kurių sudėtyje esančios medţiagos yra jautrios drėgmei ar negali būti veikiamos aukštesne temperatūra, kuri reikalinga granules dţiovinant. Lyginant su drėgnu granuliavimu, šis procesas yra trumpesnis ir pigesnis [35]. Drėgnosios granuliacijos metu naudojamas granuliavimo skystis, palengvinantis dalelių aglomeraciją susidarant šlapiai masei. Įpiltas granuliavimo skystis dar prieš dţiovinimą suriša drėgnas miltelių daleles kapiliarinėmis ir klampos jėgomis. Pagaminus šlapią masę, sudarytą iš veikliosios ar kelių veikliųjų medţiagų, pagalbinių medţiagų bei granuliuojamojo skysčio, ji sijojama, o tuomet dedama dţiovinti. Dţiovinimo metu susiformuoja nuolatinės jungtys, kurių pagalba susidaro aglomeratai. Masę išdţiovinus, granulės sijojamos per sietus iki reikiamo dalelių dydţio. Po šio ţingsnio, dedamas slidiklis ar pudruojama siekiant pagerinti gautų granulių birumą. Tik tuomet pagamintas granuliatas yra presuojamas į tabletes [32,36]. Nors drėgnasis granuliavimas yra bene daţniausiai ir plačiausiai naudojamas granuliacijos procesas farmacijos industrijoje, jis turi ir savų privalumų, ir savų minusų. Drėgnojo granuliavimo metu sumaţėja dulkių išsiskyrimas, hidrofobiniai paviršiai verčiami labiau hidrofiliniais, gerėja miltelių ar jų mišinių birumas, didėja jų tankis. Tačiau - technologinis tablečių gamybos procesas apsunkinamas dėl didesnio technologinių etapų skaičiaus, įvairiais proceso vykdymo etapais atsiranda didesnė patiriamų technologinių nuostolių atsiradimo tikimybė, proceso metu negalima naudoti jautrių drėgmei ar termolabilių medţiagų, drėgnojo granuliavimo metu padidėja bet koks jau esantis nesuderinamumas tarp naudojamų medţiagų, o pats procesas yra brangus dėl atliekamo papildomo darbo, reikalingos vietos, laiko, energijos ir kitų specifinių priemonių naudojimo [36].
2. TYRIMO METODIKA
2.1. Tyrimo objektas
Tyrimo objektas – tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) šakniastiebių milteliai ir iš jų, kartu su pasirinktomis pagalbinėmis medţiagomis, pagamintos tabletės.
2.2. Tyrime naudotos medţiagos ir prietaisai
Tyrimui naudotos medţiagos:
Tikrųjų imbierų (Zingiber officinale Rosc.) milteliai (Tasty home „Malti imbierai“, Kinija); Išgrynintas vanduo (LSMU laboratorija, Lietuva);
Magnio stearatas (Shaanxi Guanjie Technology Co. Ltd, Kinija); Magnio karbonatas (AppliChem, Vokietija);
Polivinilpirolidonas (Nomeco, Danija);
Silicifikuota mikrokristalinė celiuliozė „Prosolv SMCC HD 90“ (JRS Pharma, Vokietija); Etanolis 96,6 % („Stumbras“, Lietuva)
10% šelako tirpalas (LSMU laboratorija, Lietuva) Bulvių krakmolas (Alojas, Latvija);
Standartinis Folin – Ciocalteu reagentas (Sigma Aldrich, Vokietija); Natrio karbonatas (Sigma – Aldrich Chemie GmbH, Šveicarija).
Tyrime naudoti prietaisai:
Grūstuvai, piestelės (Duran Group, Vokietija);
Matavimo mėgintuvėliai ir kolbos (Duran Group, Vokietija);
Laboratorinės analizinės svarstyklės (0,001 tikslumu) (Precisa, Šveicarija);
Vibracinis prietaisas miltelių birumui ir kūgio kampui nustatyti (ERWEKA, Vokietija); Sietų rinkinys granuliavimui (RETSCH, Vokietija);
Dţiovinimo spinta (Memmert GmbH + Co. KG, Vokietija); Hidraulinis presas (Specac, Jungtinė Karalystė);
Prietaisas tvirtumui nustatyti SOTAX HT1 (SOTAX, Šveicarija); Prietaisas dilumui nustatyti SOTAX FT2 (SOTAX, Šveicarija); Automatinės pipetės (Eppendorf AG, Vokietija);
Spektrofotometras (Shimadzu Europa GmbH, Vokietija).
2.3. Tikrųjų imbierų miltelių technologinis vertinimas
Tyrimui atlikti pasirinkti iš anksto iki smulkių miltelių sumalti tikrųjų imbierų šakniastiebių milteliai. Prieš pasirenkant pagalbines medţiagas ir pagaminant tabletes, atliktas miltelių technologinių parametrų vertinimas - nustatytas miltelių birumas, kūgio kampas, suberiamoji masė. Atsiţvelgus į gautus rezultatus pasirinktos pagalbinės medţiagos ir tinkama gamybos technologija.
2.3.1. miltelių frakcinės sudėties nustatymas
Turimiems milteliams atliktas sietų testas (Ph. Eur. 01/2008:20912), siekiant nustatyti jų frakcinę sudėtį. Milteliai sijoti per keturis sietus, kurių angelių dydis nuo 560 μm iki 125 μm. Atsverta 30 g miltelių, jie suberti ant stambiausio sieto ir sijoti 5 min, sijotuvui vibruojant 300–400 kartų/min. greičiu. Ant kiekvieno sieto likę milteliai pasverti ir paskaičiuotas kiekvienos frakcijos kiekis, atsiţvelgiant į sijoti pasvertos ţaliavos kiekį (30 g).
2.3.2. birumo ir kūgio kampo nustatymas
Šiuo tyrimu nustatomas miltelių (arba granulių) byrėjimas iš piltuvėlio (Ph. Eur. 01/2008:20916). Pasverta 30 g tiriamosios medţiagos ir supilta į vibracinio prietaiso piltuvėlį. Vienu metu įjungiamas prietaisas ir chronometras, milteliai 20 sekundţių purtomi. Po 20 sekundţių piltuvėlio sklendė atidaryta ir matuota, per kiek laiko iš piltuvėlio į surinkimo indą išbyrės visi milteliai. Bandymas kartotas tris kartus ir apskaičiuotas gautų rezultatų vidurkis. Birumas turi būti ne maţesnis nei 4–5 g/s ir yra apskaičiuojamas pagal šią formulę:
Bc – birumas, (g/s);
m – tyrimui pasvertų miltelių masė, (g); t – visas tyrimo laikas, (s);
20 – purtymo laikas, (s).
Bandymų duomenų vidurkis skaičiuojamas pagal formulę:
𝑉𝑐 =Σ𝐵 𝑛 n – bandymų skaičius (šiuo atveju – 3).
1 lentelė. Birumo vertinimas pagal kūgio kampą Birumas Kūgio kampas
(laipsniais) Puikus 25-30 Geras 31-35 Vidutinis 36-40 Pakenčiamas 41-45 Blogas 46-55 Labai blogas 56-65 Labai labai blogas >66
Laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampas nustatytas to paties tyrimo metu. Kūgio kampas matuotas tarp išbyrėjusių miltelių kūgio ir horizontalaus paviršiaus, ant kurio milteliai išbyrėjo. Birumas vertintas pagal 1 lentelę, sudarytą remiantis Ph. Eur. 01/2010:20936 2.9.36.-1.
2.3.3. suberiamosios masės nustatymas
Suberiamoji masė matuota SOTAX TD1 prietaisu, ant kurio platformos pritvirtintas sugraduotas 100 ml cilindras. Į cilindrą supiltas tikslus pasvertas tiriamosios medţiagos kiekis ir nustatytas pradinis tūris. Įvesta miltelių masė ir tūris, kurį ta masė uţima, nustatyti parametrai ir prietaisas įjungiamas. Miltelių tūris fiksuotas prietaise po 10, 490, 750 ir 1250 sutankinimų (arba iki tada, kai miltelių kiekis cilindre nebekinta). Po paskutinio sutankinimo įvedus galutinį nekintamą tūrį, prietaisas pateikia sutankintą masę (Tap density), laisvai suberiamą masę (Init density), suspaudimo indeksą (Compressibility index) ir Hausnerio koeficientą (Hausner ratio). Miltelių suberiamoji masė gali būti apskaičiuota ir iš formulės:
𝜌𝑚𝑎𝑥 𝑁 =
𝜌𝑚𝑎𝑥
𝑁 – suberiamoji masė, (g/cm 3);
m – į cilindrą subertų miltelių masė, (g);
V – miltelių tūris cilindre po supurtymo, (cm3).
Atlikus šį tyrimą, pagal gautas suspaudimo indekso ir Hausnerio koeficiento reikšmes, įvertintas miltelių birumas. Jis vertintas naudojantis Europos farmakopėjoje pateikta lentele (Ph. Eur. 01/2010:20936), o milteliai laikomi tinkamais tabletavimui, jei jų birumas yra puikus, geras arba vidutinis. Remiantis Ph. Eur. 01/2010:20936 2.9.36.-2. sudaryta 2 lentelė, pagal kurią vertintas turimų miltelių birumas.
2 lentelė. Birumas pagal suspaudimo indeksą ir Hausnerio koeficientą Suspaudimo
indeksas, % Birumas koeficientas Hausnerio
1-10 Puikus 1.00-1.11 11-15 Geras 1.12-1.18 16-20 Vidutinis 1.19-1.25 21-25 Pakenčiamas 1.26-1.34 26-31 Blogas 1.35-1.45 32-37 Labai blogas 1.46-1.59 >38 Labai labai blogas >1.60
2.4. Pagalbinių medţiagų parinkimas ir miltelių mišinių gamyba
Įvertinus tikrųjų imbierų miltelių technologines savybes, pasirinktos pagalbinės medţiagos, siekiant suteikti tabletuojamam mišiniui būtinas technologines savybes ir gaminamų tablečių kokybę. Tabletuojamiems mišiniams gaminti panaudotos šios pagalbinės medţiagos:
Magnio karbonatas – tablečių uţpildas, sudarantis tabletės masę;
Magnio stearatas – medţiaga, apsauganti nuo mišinio prilipimo prie tabletavimo mašinos puansonų;
Prosolv SMCC HD 90 – mikrokristalinės celiuliozės (tablečių uţpildas) ir bevandenio koloidinio silicio dioksido (ardomoji medţiaga) mišinys;
Polivinilpirolidonas – ardomoji medţiaga, uţtikrinanti tinkamą tablečių suirimą ir didinanti veikliosios medţiagos išskyrimo greitį.
1 mišinys 2 mišinys 3 mišinys
Imbierų milteliai 50% Imbierų milteliai 50% Imbierų milteliai 50% Magnio karbonatas 49% Prosolv 49% Polivinilpirolidonas 25% Magnio stearatas 1% Magnio stearatas 1% Magnio karbonatas 25%
Pasirinkus nurodytas sudėtis, atsverti reikalingi medţiagų kiekiai ir milteliai sumaišyti grūstuvėje remiantis sudėtinių miltelių maišymo taisyklėmis iki vienalytės masės. Pagaminus miltelių mišinius, įvertintas jų birumas, kūgio kampai ir suberiamieji tankiai. Atsiţvelgiant į gautus rezultatus toliau buvo nuspręsta dirbti su 1 mišiniu.
2.5. Tabletuojamųjų mišinių drėgnasis granuliavimas
Įvertinus pasirinktų mišinių technologines savybes ir siekiant jas pagerinti, nuspręsta tabletes gaminti drėgnojo granuliavimo metodu. Granuliavimo skysčiais pasirinkti penki skirtingi tirpalai – 20% polivinilpirolidono vandeninis tirpalas, 10% polivinilpirolidono etanolinis tirpalas, 20% polivinilpirolidono etanolinis tirpalas, 10% šelako tirpalas ir 5% krakmolo kleisteris.
Gaminant granuliatus, tikrųjų imbierų milteliai sumaišyti su pagalbinėmis medţiagomis grūstuvėse laikantis sudėtinių miltelių maišymo taisyklių. Tuomet ant miltelių mišinio po truputį piltas granuliavimo skystis. Milteliai, esantys grūstuvėje, maišyti piestele, siekiant uţtikrinti tolygų granuliavimo skysčio pasiskirstymą ir tolygų miltelių sudrėkinimą. Granuliavimo skystis piltas ir milteliai maišyti tol, kol pasiekta reikiama konsistencija – paėmus granuliuojamos masės gabalėlį ir numetus jį iš 15-20 cm aukščio, gabalėlis nesubyrėjo. Procesas kartotas su visais granuliavimo skysčiais bei fiksuota, kokie kiekiai jų buvo panaudoti mišinio granuliavimui: 20% polivinilpirolidono vandeninio tirpalo – 37,5 ml, 10% polivinilpirolidono etanolinio tirpalo - 35 ml, 20% polivinilpirolidono etanolinio tirpalo 35 ml, 10% šelako tirpalo – 25 ml ir 5% krakmolo kleisterio – 30 ml.
2.6. Tikrųjų imbierų miltelių mišinių tabletavimas
Tabletuojamas 1 mišinys, kuris pagamintas su visais granuliavimo skysčiais. Visų pirma pasverta po 12 g kiekvieno tabletuojamo mišinio ir hidrauliniu presu supresuota po 15 kiekvieno pagaminto granuliato tablečių (vienos tabletės masė – 0,8 g). Pagamintoms tabletėms atlikti atsparumo nusitrynimui tyrimai, po kurių tabletuoti tabletavimo mašina, įvertinus visų pagamintų tablečių kokybę, pasirinktas 1 mišinys su 5 % krakmolo kleisteriu kaip granuliavimo skysčiu. Pasverta 20 g šio tabletuojamojo mišinio, jis supiltas į tabletavimo mašinos piltuvą ir tabletuota. Viso pagamintos 98 tabletės. Pagamintos tabletės vertintos vizualiai, jos įdėtos į plačiakakles talpykles bei su jomis atlikti tolimesni tyrimai.
2.7. Tablečių kokybės vertinimas
Pagaminus tabletes, atliktas jų kokybės vertinimas. Nustatyta vidutinė tablečių masė, dilumas, atsparumas traiškymui, suirimo testas, vertintas fenolinių junginių kiekis tikrųjų imbierų milteliuose ir pagamintose tabletėse. Atsiţvelgus į gautus rezultatus, įvertinta ar tabletės yra tinkamos vartoti.
2.7.1. tablečių išvaizdos vertinimas
Apţiūrėta 20 pagamintų tablečių. Vizualiai vertinta ar tabletės taisyklingos formos, lygiais kraštais, neįtrūkusios. Taip pat ţiūrėta ar pagamintos tabletės turi švelnų ir vienalytį paviršių. Pagamintų tablečių išvaizda pateikiama 7 pav.
2.7.2. tablečių vidutinė masė
Norint nustatyti vidutinę tablečių masę, atsitiktinai pasirinkta 20 tablečių. Visos 20 tablečių pasvertos kartu (0.001 g tikslumu). Apskaičiuota vidutinė vienos tabletės masė ir leistinas nuokrypis:
𝑚 =Σ 𝑛 1 𝑚 𝑛 = 𝑚1 + 𝑚2 + ⋯ + 𝑚𝑖 𝑛
Atsiţvelgiant į vidutinę vienos tabletės masę, leidţiami tokie procentiniai nuokrypiai: Jei tablečių masė 80 mg ar maţiau - 10%;
Jei > 80 mg ir < 250 mg - 7.5%;
Jei 250 mg - 5% (Ph. Eur. 01/2008:20905, 2.9.5.-1).
2.7.3. nedengtų tablečių tvirtumas nusitrynimui
Testas atliekamas siekiant įvertinti ar dėl mechaninio poveikio tablečių paviršius yra paţeidţiamas. Tvirtumas nusitrynimui nustatytas specialiu prietaisu - friabiliatoriumi, sudarytu iš 200 mm skersmens būgno. Jo viduje yra 12 mentelių, pritvirtintų 20 kampu.
Paimta 10 tablečių, nuo jų nuvalytos dulkės. Tabletės pasvertos 0.001 g tikslumu. Prietaisas įjungtas 5 minutėms arba 100 būgno apsisukimų (sukimosi greitis – 20 aps./min.). Tuomet tabletės išimamos, nuo jų nuvalomos dulkės ir vėl sveriamos 0.001 g tikslumu. Atsparumas nusitrynimui (P) skaičiuotas pagal formulę:
𝑃 = 100 −𝐺𝐻 − 𝐺𝐾
𝐺𝐻 𝑥100%
Tablečių nusitrynimas (U) apskaičiuotas pagal formulę:
𝑈 = 𝐺𝐻 − 𝐺𝐾
𝐺𝐻 𝑥100%
Formulėse GH – pradinis tablečių svoris (g), GK – svoris po nusitrynimo (g).
Jei tablečių atsparumas nusitrynimui daugiau nei 97%, o nusitrynimas ne didesnis nei 3%, tabletės atitinka reikalavimus (Ph. Eur. 01/2010:20907).
2.7.4. tablečių tvirtumas spaudimui
prietaiso dalį ir skaldyta. Nustatyta jėga, reikalinga sutraiškyti tabletei. Tyrimas atliktas su 10 tablečių, skaičiuotas gautų rezultatų vidurkis. Tvirtumas spaudimui turi būti 30 – 40 N (Ph. Eur 01/2008:20908).
2.7.5. tablečių suirimo testas
Tablečių suirimas tikrinamas rankiniu būdu, kolboje. Joje yra 50 ml vandens, kurio temperatūra viso tyrimo metu siekia 37 ± 2 C. Tabletė dėta į kolbą, kuri judinta 1 – 2 kartus per sekundę. Nedengtos tabletės turi suirti ne ilgiau nei per 15 minučių. (Ph. Eur. 04/2011:20901).
2.7.6. bendro fenolinių junginių kiekio nustatymas
Bendras fenolinių junginių kiekis tikrųjų imbierų milteliuose ir pagamintose tabletėse įvertinamas UV spektrofotometrijos metodu. Tyrimo metu atliekama spalvinė reakcija naudojant Folin – Ciocalteu reagentą.
Visų pirma paruošta 50 ml darbinio Folin – Ciocalteu reagento: Folin – Ciocalteu reagentas praskiestas distiliuotu vandeniu santykiu 1:9. Tuomet paruoštas 7,5% natrio karbonato tirpalas – 3,75 g natrio karbonato ištirpinti 50 ml distiliuoto vandens.
Siekiant nustatyti bendrą fenolinių junginių kiekį tikrųjų imbierų milteliuose, paruoštas etanolinis ekstraktas. Pasverta 0,1 g tikrųjų imbierų miltelių ir ekstrahuota 10 ml 96% etanolio 1 valandą kambario temperatūroje ir centrifūguota. Tuomet paimta 0,1 ml tirpalo ir 96% etanoliu praskiesta iki 10 ml. Nustatant bendrą fenolinių junginių kiekį pagamintose tabletėse, į miltelius sutrinta 0,1 g tablečių. Tuomet, kaip ir tikrųjų imbierų milteliams, atliktas ekstrahavimas.
Į mėgintuvėlį pilta 1,25 ml Folin – Ciocalteu reagento, 0,25 ml tiriamojo tirpalo ir 1 ml 7,5% natrio karbonato tirpalo. Tirpalas sumaišytas. Jis nusidaţė ţalia spalva. Mišinys laikytas tamsoje, kambario temperatūroje 1 valandą, iki kol tirpalo spalva pakito į melsvą. Tuomet spektrofotometru matuota mišinio absorbcija esant 765 nm bangos ilgiui. Kaip palyginamasis tirpalas naudotas 96% etanolis.
tikrųjų imbierų milteliuose ir pagamintose tabletėse. Rezultatai pateikiami galo rūgšties ekvivalento miligramais viename grame (GAE mg/g).
5 pav. Kalibracinė etaloninių galo rūgšties tirpalų kreivė
2.7.7. tablečių stabilumo tyrimas
Pagamintos tabletės laikytos klimatinėje spintoje esant 38 1 C temperatūrai ir 75 5% santykinei drėgmei, kambario temperatūroje ir šaldytuve (2-8 C). Tablečių stabilumas vertintas praėjus 2 mėnesiams po pagaminimo. Tikrinta, ar nepasikeitė jų išvaizda, vidutinė masė, tvirtumas nusitrynimui, tvirtumas spaudimui, suirimas ir bendras fenolinių junginių kiekis jose.
2.8. Duomenų analizės metodai
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant Microsoft Office Excel 2016 programą. Tyrimai kartoti tris kartus, išvestas gautų rezultatų vidurkis. Atliekant duomenų analizę, duomenys yra patikimi, jei p ≤ 0,05. y = 13.134x R² = 0.9824 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1 0.12 0.14 0.16 Su ger ti s 765 nm, abs
3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
3.1. Tikrųjų imbierų miltelių technologinės savybės
Prieš pasirenkant pagalbines medţiagas ir gamybos technologiją, buvo svarbu įvertinti tikrųjų imbierų miltelių technologines savybes. Turimi milteliai (6 pav.) buvo smulkūs, limpantys prie indo sienelių ir labai dulkantys.
6 pav. Tikrųjų imbierų milteliai
Atliekant sietų testą, įvertinta miltelių frakcinė sudėtis. Gauti rezultatai pateikti 4 lentelėje. 4 lentelė. Tikrųjų imbierų miltelių frakcinė sudėtis
Dalelių dydis, μm >560 >450 >224 >180
Miltelių kiekis 1,007 g 0,676 g 6,100 g 16,220 g 5,242 g Frakcijos dydis 3,36% 2,25% 20,33% 54,07% 17,47% Nustatyta, jog tyrimui paimti milteliai nėra homogeniški, kadangi pro visus sietus prabyrėjo įvairūs jų kiekiai. Iš 30 g tikrųjų imbierų miltelių, daugiausia prabyrėjo pro sietą, kurio angelių dydis 180 μm – 54,07%. Tyrimo gale liko nepasverta 2,52 % tyrimui paimtos miltelių masės, o tai reiškia, jog tyrimo metu milteliai labai dulkėjo ir atliekamų svėrimų metu galimai pateko į aplinką.
Vertinant miltelių birumą ir kūgio kampą (5 lentelė), milteliai labai prastai byrėjo per prietaiso piltuvėlį, lipo prie jo kraštų. Birumas buvo 0,689 0,001 g/s – daug maţesnis, nei pageidautina (4-5 g/s). Atsiţvelgiant į kūgio kampą ir vertinant 5 lentelėje pateiktus duomenis remiantis 2 lentele, tikrųjų imbierų miltelių birumas – labai blogas. Pagal gautus suspaudimo indekso ir Hausnerio koeficiento rodiklius, miltelių birumas yra labai blogas (vertinta remiantis 3 lentele). Suberiamasis tankis turėtų būti ne maţesnis nei 0.3 g/cm3, tad gautas 0,59 g/ cm3 atitiko keliamus reikalavimus.
Įvertinus tikrųjų imbierų miltelių technologinius parametrus nustatyta, jog milteliai nėra tinkami tiesioginiam presavimui, todėl buvo nuspręsta parinkti pagalbines medţiagas ir įvertinti paruoštų mišinių technologinius parametrus.
3.2. Tikrųjų imbierų miltelių mišinių birumo ir takumo vertinimas
Pasirinkus pagalbines medţiagas, eksperimentiniu būdu sudarytos 3 receptūros. Nustatyta, kurios pagalbinės medţiagos geriausiai padidina mišinio birumą. Pagaminta po 50 g mišinių, kuriuose imbierų miltelių buvo po 25 g.
7 pav. Tikrųjų imbierų miltelių ir pagalbinių medžiagų mišinių birumas
Iš 7 pav. pateiktų duomenų galima matyti, jog viena pagalbinių medţiagų kompozicija padėjo pasiekti reikalaujamą ne maţesnį nei 4-5 g/s birumą (p 0,05) ir tai buvo 1 mišinio pagalbinės medţiagos – magnio stearatas ir magnio karbonatas. Likę mišiniai pagerino pradinį tikrųjų imbierų miltelių birumą, kuris buvo 0,689 0,001 g/s, tačiau nepadėjo pasiekti reikalingo 4-5 g/s birumo. Tiriant pagamintų mišinių
5.24 3.63 3.61 0 1 2 3 4 5 6
1 mišinys 2 mišinys 3 mišinys
B ir u m as g/ s
birumą kartu buvo vertinamas ir išbyrėjusių miltelių kūgio kampas. Pagal jį, vertinant miltelių birumą galima teigti, jog 1 mišinys pasiţymėjo puikiu birumu – jo kūgio kampas buvo 25 , o likę du mišiniai – geru birumu – 2 ir 3 mišinių kūgio kampas buvo 32 .
6 lentelė. Tikrųjų imbierų miltelių mišinių birumas ir suberiamoji masė Miltelių
mišinio nr. Suspaudimo indeksas, %
Hausnerio koeficientas Birumas Suberiamoji masė g/cm3 1 11,36 1,128 Geras 0,641 2 14,29 1,167 Geras 0,694 3 19,23 1,238 Vidutinis 0,595
Nustačius miltelių mišinių Hausnerio koeficientą ir suspaudimo indeksą, buvo vertinamas jų birumas (6 lentelė). Visų mišinių suberiamosios masės atitiko reikalavimus (buvo ne maţesni nei 0,3 g/cm3).
1 mišinio birumas ir suberiamoji masė buvo tinkamiausi, tad buvo nutarta toliau dirbti būtent su šiuo mišiniu, siekiant išbandyti kuo daugiau granuliuojamųjų skysčių taip įvertinant, kuris bus tinkamiausias pagaminti kokybiškas tabletes, sudėtyje turinčias 50% tikrųjų imbierų miltelių.
3.3. Granuliuotų miltelių mišinių technologinių savybių vertinimas
Tiesioginio tikrųjų imbierų miltelių mišinių presavimo nuspręsta atsisakyti dėl netenkinančio pastarųjų birumo. Tabletes nuspręsta gaminti drėgnosios granuliacijos būdu siekiant išvengti tokių problemų kaip miltelių prilipimas prie tabletavimo mašinos piltuvėlio sienelių, atsiradusių netikslumų tablečių masėje, kurie gali atsirasti dėl netinkamo miltelių birumo tabletuojant mišinius tiesiogiai. Granuliavimui pasirinkti 5 skirtingi tirpalai – 20% vandeninis polivinilpirolidono tirpalas, 10% ir 20% etanolinis polivinilpirolidono tirpalas, 10% šelako tirpalas bei 5% krakmolo kleisteris. Pagaminus
granuliatus patikrintas jų birumas, suberiamasis tankis, o gauti rezultatai palyginti su duomenimis, gautais prieš granuliavimą.
etanoliniu polivinilpirolidono tirpalu – jame kūgio kampas padidėjo 2 iki 27 . Remiantis 2 lentele, visų granuliuotų miltelių mišinių birumas pagal kūgio kampą išliko puikus.
8 pav. 1 miltelių mišinio ir granuliatų birumo palyginimas
Nustačius visų granuliuotų mišinių suberiamąją masę, ji palyginta su 1 mišinio rezultatu, gautu prieš granuliaciją. Visų granuliatų suberiamoji masė buvo maţesnė nei mišinio iki granuliacijos (9 pav., p 0,05).
Granuliuotų miltelių mišinių suberiamosios masės sumaţėjo nuo 0,81 iki 0,94 karto, visgi
reikalavimus atitiko, nes buvo didesnės nei 0,3 g/cm3. Didţiausia suberiamąja mase po tyrimo pasiţymėjo mišinys su 5% krakmolo kleisteriu – 0,604 g/cm3. Maţesnė suberiamoji masė galėjo atsirasti dėl maţesnį tūrį uţimančių granulių.
Įvertinus technologinius granuliatų parametrus, tinkamais tabletuoti pripaţinti visi pagaminti granuliatai, kadangi pasiţymėjo pakankamu birumu, birumai pagal kūgio kampą taip pat buvo puikūs, suberiamoji masė atitiko reikalavimus.
3.4. Pagamintų tablečių kokybės vertinimas
Pagaminus tabletes iš pasirinktų granuliatų, buvo atliktas jų kokybės vertinimas. Pradţioje, naudojant hidraulinį presą (2000-3000 kg slėgis), pagaminta po 15 tablečių su kiekvienu granuliuojamu skysčiu, tačiau patikrinus jų atsparumą nusitrynimui (7 lentelė), vienintelės atitikusios reikalavimus buvo tos tabletės, kurių milteliai buvo granuliuoti 5% krakmolo kleisteriu. Nuspręsta atsparumo nusitrynimui tyrimo reikalavimų neatitikusių tablečių negaminti, o tabletavimo mašina tabletuoti bei tolimesnius kokybės tyrimus atlikti su 1 mišinio + 5% krakmolo kleisterio granuliuotų miltelių mišinių tabletėmis.
polivinilpirolidono tirpalas (3000 kg) 1 mišinys + 20% etanolinis polivinilpirolidono tirpalas (3000 kg) 7,998 -* -* -* 1 mišinys + 10% šelako tirpalas (2000 kg) 7,964 7,807 1,97 98,03 1 mišinys + 5% krakmolo kleisteris (2000 kg) 7,790 7,727 0,81 99,19
*tabletės subyrėjo, tad nebuvo įmanoma išmatuoti tyrimo rezultatų
3.4.1. tablečių išvaizda ir vidutinė masė
Buvo apţiūrėta pagamintų tablečių išvaizda – tabletės (10 pav.) šviesiai rusvos, smėlinės spalvos, lygiu, švelniu paviršiumi be jokių įtrūkimų.
10 pav. Tikrųjų imbierų miltelių tabletės
8 lentelė. Tablečių vidutinė masė 20 tablečių masė, g Vidutinė vienos tabletės masė, g Leistinas nuokrypis (±7,5%), g Tablečių, viršijusių leistiną nuokrypį, kiekis, n 1 mišinys + 5% krakmolo kleisteris 4,334 0,217 0,201-0,233 0
Vertinant 20 tablečių vidutinę masę, nė viena tabletė nebuvo nei maţesnė, nei didesnė uţ leistiną nuokrypį.
3.4.2. tablečių atsparumas nusitrynimui
Nedengtų tablečių dilumas (atsparumas nusitrynimui) nustatytas friabiliatoriumi. Apţiūrėta ar po testo nepasikeitė tablečių forma. 9 lentelėje pateikiami tyrimo rezultatai – tablečių masė prieš ir po tyrimo, jų nusitrynimas ir atsparumas nusitrynimui.
9 lentelė. Tablečių atsparumas nusitrynimui 10 tablečių svoris
prieš tyrimą, g 10 tablečių svoris po tyrimo, g Dilumas % nusitrynimui, % Atsparumas 1 mišinys + 5%
krakmolo kleisteris 2,214 2,195 0,85 99,25
1 mišinio granuliato naudojant 5% krakmolo kleisterį tablečių atsparumas nusitrynimui buvo didesnis nei 97%, o dilumas – maţesnis nei 3%. Taigi, remiantis šiais rezultatais galima teigti, jog šios tabletės atitiko tablečių dilumui keliamus reikalavimus.
3.4.3. tablečių tvirtumas spaudimui
11 pav. Nedengtų tablečių tvirtumas spaudimui
Remiantis 11 pav. duomenimis (p 0,05), iš 1 mišinio granuliato naudojant 5% krakmolo kleisterį tablečių tvirtumas spaudimui buvo normos ribose, todėl galima teigti, jog tirtos tabletės atitinka tablečių kietumui keliamus reikalavimus ir gali būti laikomos kokybiškomis.
Atliekant tablečių tvirtumo spaudimui tyrimą, buvo nustatomi ir pagamintų tablečių diametrai. Iš 1 mišinio granuliato naudojant 5% krakmolo kleisterį pagamintų tablečių diametras – 9,07 mm.
3.4.4. Tablečių suirimas
Tyrimo tikslas – nustatyti, ar pagamintos tabletės suyra per nedengtoms tabletėms pagal reikalavimus nustatytą, 15 minučių, suirimo laiką. Tabletė įdėta į kolbą su 50 ml vandeniu, kurio temperatūra viso tyrimo metu palaikyta 37 2 C. Kolba rankomis judinta 1-2 kartus per sekundę greičiu, matuotas laikas, per kurį tabletė visiškai suiro. Testas vykdytas su 3 pagamintomis tabletėmis. Tyrimo rezultatai pateikiami 10 lentelėje.
10 lentelė. Tablečių suirimo laikas 1 tabletės suirimo laikas 2 tabletės suirimo laikas 3 tabletės suirimo laikas Vidutinis suirimo laikas Ar atitinka reikalavimus (< 15 min)? 1 mišinys + 5 % krakmolo kleisteris
Tirtų tablečių suirimo laikas atitiko tablečių suirimui keliamus reikalavimus, nurodytus Europos farmakopėjoje (p 0,05).
3.4.5. Bendras fenolinių junginių kiekis tikrųjų imbierų milteliuose ir pagamintose
tabletėse
Bendras fenolinių junginių kiekis tikrųjų imbierų milteliuose ir tabletėse nustatytas atlikus reakciją su Folin – Ciocalteu reagentu. Gautų tirpalų absorbcija pamatuota spektrofotometrijos metodu, kuomet bangos ilgis 765 nm. Bendras fenolinių junginių kiekis išreiškiamas galo rūgšties ekvivalentais (GAE, mg/g).
12 pav. Pagamintose tabletėse esančio bendro fenolinio junginių kiekio palyginimas su tikrųjų imbierų milteliais
kiekis pagamintose tabletėse galėjo būti maţesnis nei prognozuota dėl gamybos metu galimai atsiradusio dozavimo netikslumo.
3.4.6. Tikrųjų imbierų miltelių tablečių stabilumo tyrimas
Po tablečių pagaminimo praėjus 2 mėnesiams buvo atlikti tyrimai siekiant įvertinti, kaip laikant jas klimatinėje spintoje (38 1 C temperatūroje, esant 75 5% santykinei drėgmei), šaldytuve (2-8 C temperatūroje) ir kambario temperatūroje pasikeitė tablečių išvaizda, vidutinė masė, dilumas, tvirtumas spaudimui, suirimo laikas ir bendras fenolinių junginių kiekis.
Nustatyta, jog tablečių išvaizda per 2 mėnesius nepakito nė vienu atveju. Ištyrus vidutinę tablečių masę, visomis laikymo sąlygomis joje buvo uţfiksuoti pokyčiai – laikant klimatinėje spintoje vidutinė tablečių masė padidėjo nuo 0.217 iki 0.225 g, laikant šaldytuve ir kambario temperatūroje masė sumaţėjo, atitinkamai nuo 0.217 iki 0.214 ir 0.209 g. Tablečių tvirtumas spaudimui sumaţėjo laikant kambario temperatūroje ir klimatinėje spintoje, nuo 38N iki 36N ir 20N atitinkamai, o laikant šaldytuve – tvirtumas spaudimui padidėjo – nuo 38N iki 40N. Tablečių atsparumas nusitrynimui laikant kambario temperatūroje ir šaldytuve nepasikeitė, tačiau laikant klimatinėje spintoje sumaţėjo – nuo 99.2% iki 97.9%. Po 2 mėnesių tablečių suirimo laikas statistiškai reikšmingai pakito tik jas laikant klimatinėje spintoje – nuo 2 min 51 s iki 7 min 6 s, tačiau vis tiek atitiko Europos farmakopėjoje tablečių suirimui taikomus laiko reikalavimus. Tablečių kokybės rezultatai, gauti praėjus 2 mėnesiams, pateikiami 11 lentelėje.
11 lentelė. Imbierų miltelių tablečių tyrimo rezultatai po 2 mėnesių Tabletės Išvaizda Vidutinė masė, g spaudimui, N Tvirtumas
Atsparumas nusitrynimui, % Suirimo laikas, min Laikytos kambario temperatūroje Nepakito 0,209 0,002 36 0,3 99,2 0,05 3 0.02 Laikytos
klimatinėje spintoje Nepakito 0,225 0,001 20 0,3 97,9 0,05 7 0.04 Laikytos šaldytuve Nepakito 0,214 0,002 40 0,5 99,2 0,05 3 0.02
praėjus 2 mėnesiams ir laikant šaldytuve tapo 0,214, tvirtumas suspaudimui padidėjo 1,05 karto, atsparumas nusitrynimui taip pat nepasikeitė, suirimo laikas taip pat statistiškai reikšmingai nepasikeitė. Visos tabletės, net ir laikytos skirtingomis sąlygomis, praėjus 2 mėnesiams po jų gamybos ir toliau atitiko tablečių kokybei keliamus reikalavimus (p 0,05).
Taip pat pakartotinai atliktas tyrimas siekiant patikrinti fenolinių junginių pokyčius skirtingomis sąlygomis laikytose tabletėse. Gauti rezultatai pavaizduoti 13 pav.
13 pav. Bendro fenolinių junginių kiekio pokytis nuo pagaminimo praėjus 2 mėnesiams
Visomis sąlygomis laikytose tabletėse buvo uţfiksuotas bendras fenolinių junginių kiekio sumaţėjimas. Po 2 mėnesių didţiausias bendro fenolinių junginių kiekio sumaţėjimas uţfiksuotas tabletėse, laikytose klimatinėje spintoje: šiose tabletėse fenolinių junginių nustatyta 0,48 0,01 mg/g GAE maţiau, nei tik pagaminus tabletes, laikant kambario temperatūroje – 0,33 0,01 mg/g GAE, laikant šaldytuve – 0,08 0,03 mg/g GAE. Bendro fenolinių junginių kiekio pokytis didţiausias taip pat buvo tabletėse, laikytose klimatinėje spintoje – 90,9% pradinio bendro fenolinių junginių kiekio, laikant tabletes kambario temperatūroje per 2 mėnesius bendras fenolinių junginių kiekis sumaţėjo iki 92,8%, laikant šaldytuve – 98,2% pradinio kiekio. Tabletes laikant kambario temperatūroje ir klimatinėje spintoje bendro fenolinių junginių kiekio pokytis buvo statistiškai reikšmingas, laikant tabletes šaldytuve, šio pokyčio skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p 0,05).
Stabilumo tyrimai parodė, kad visomis sąlygomis laikytos tabletės, praėjus 2 mėnesiams nuo pagaminimo atitiko visus keliamus reikalavimus ir yra kokybiškos, tačiau tolimesniuose tyrimuose reikėtų apsvarstyti tablečių laikymo sąlygų svarbą.
4.6 4.52 4.27 4.18 3.9 4 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7
Po pagaminimo Laikant šaldytuve Laikant kambario temperatūroje Laikant klimatinėje spintoje GAE , m g/ g
4. IŠVADOS
1. Atlikus birumo ir suberiamojo tankio tyrimus nustatyta, jog tikrųjų imbierų šakniastiebių milteliai neatitinka Europos farmakopėjoje milteliams keliamų reikalavimų. Miltelių birumas, remiantis suspaudimo indeksu (31,91%) ir Hausnerio koeficientu (1,469) laikytinas labai blogu. Miltelių birumas (0,689 0,001 g/s) buvo maţesnis nei 4-5 g/s (p 0,05).
2. Sudarius 3 skirtingas tikrųjų imbierų miltelių mišinių receptūras su pagalbinėmis medţiagomis, kuriose visais atvejais imbierų šakniastiebių miltelių buvo 50%, atlikti miltelių mišinių kokybės tyrimai parodė, jog geriausiomis savybėmis pasiţymėjo 1 mišinys su magnio karbonatu ir magnio stearatu kaip pagalbinėmis medţiagomis. Visi parametrai – birumas (5,24 0,2 g/s), suberiamasis tankis (0,64 g/cm3) atitiko Europos farmakopėjoje milteliams keliamus reikalavimus, o birumas, remiantis suspaudimo indeksu (11,36%) ir Hausnerio koeficientu (1,128) laikytinas geru. Dėl to gaminti tabletes nuspręsta būtent su šiuo mišiniu (p 0,05).
3. Tiesioginis tablečių presavimas buvo nepriimtinas dėl netenkinančių miltelių mišinio savybių, tad siekiant pagerinti birumą ir uţtikrinti sklandų tabletavimo procesą buvo atliekamas drėgnasis granuliavimas 5 skirtingais tirpalais. Tolimesnius tyrimus nuspręsta tęsti naudojant 5% krakmolo kleisterį, nes su kitais granuliuojamaisiais skysčias gamintos tabletės neatitiko Europos farmakopėjoje tablečių dilumui keliamų reikalavimų.
5. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Atliekant tolimesnius tyrimus reikėtų paįvairinti gaminamų tablečių sudėtis tam, kad tikrųjų imbierų miltelių kiekis jose būtų didesnis nei 50%. Taip pageidaujamam terapiniam poveikiui pasireikšti reikėtų maţesnio kiekio tablečių. Siekiant padidinti bendrą fenolinių junginių kiekį vienoje tabletėje būtų galima apsvarstyti tikrųjų imbierų miltelių ekstrahavimą ir jo įtraukimą į tablečių sudėtis.
6. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Pandey M, Debnath M, Gupta S, Chikara SK. Phytomedicine: An ancient approach turning into future potential source of therapeutics. Journal of Pharmacognosy and phytotherapy. 2011 Mar;3(3):27-37
2. Li H, Liu Y, Luo D, Ma Y, Zhang J, Li M, Yao L, Shi X, Liu X, Yang K. Ginger for health care: An overview of systematic reviews. Complementary therapies in medicine. 2019 Aug 1;45:114-23.
3. Bode AM, Dong Z. The amazing and mighty ginger. Herbal medicine: Biomolecular and clinical aspects. 2011 Mar 28;2.
4. Khodaie L, Sadeghpoor O. Ginger from ancient times to the new outlook. Jundishapur journal of natural pharmaceutical products. 2015 Feb;10(1).
5. Bhandari R, Sethiya JP. A Pharmacological Investigation of Zingiber Officinale. International Journal of Research & Review. 2018;5(10):465-9
6. Allen Jr. L.V, Popovich N.G., Ansel H.C. Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems. China: Lippincott Williams and Wilkins; 2011.
7. Briedis V., Grinevičius J., Savickas A., Švambaris L.K. Vaistų technologija (ketvirtasis tomas). Kaunas: KMU spaustuvė; 2002
8. Banerjee S, Mullick HI, Banerjee J, Ghosh A. Zingiber officinale:‘a natural gold’. Int J Pharmaceutical Bio-Sci. 2011;2:283-94.
9. Kumar G, Karthik L, Rao KB. A review on pharmacological and phytochemical properties of Zingiber officinale Roscoe (Zingiberaceae). Journal of Pharmacy Research. 2011 Sep;4(9):2963-6. 10. Imtiyaz S, Rahman K, Sultana A, Tariq M, Chaudhary SS. Zingiber officinale Rosc.: A traditional
herb with medicinal properties. Tang [Humanitas Medicine]. 2013;3(4):26-1.
11. McCormick and company. Prieiga per internetą: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Ginger-plant-flower-root.png#filelinks
12. European Pharmacopeia. 10th ed. Strasbourg: Council of Europe; 323-333,335-337,343,346,387-389,398-400,937-938,1450, 2020
13. Srinivasan K. Ginger rhizomes (Zingiber officinale): A spice with multiple health beneficial potentials. PharmaNutrition. 2017 Mar 1;5(1):18-28.
15. Akram M, Shah MI, Usmanghan K, Mohiuddin E, Sami A, Asif M, Shah SA, Ahmed K, Shaheen G. Zingiber officinale roscoe (A medicinal plant). Pakistan Journal of Nutrition. 2011;10(4):399-400.
16. Nair KP. Pharmacology and nutraceutical uses of ginger. InTurmeric (Curcuma longa L.) and Ginger (Zingiber officinale Rosc.)-World's Invaluable Medicinal Spices 2019 (pp. 519-539). Springer, Cham.
17. Ghafoor K, Al Juhaimi F, Özcan MM, Uslu N, Babiker EE, Ahmed IA. Total phenolics, total carotenoids, individual phenolics and antioxidant activity of ginger (Zingiber officinale) rhizome as affected by drying methods. Lwt. 2020 May 1;126:109354.
18. An K, Zhao D, Wang Z, Wu J, Xu Y, Xiao G. Comparison of different drying methods on Chinese ginger (Zingiber officinale Roscoe): Changes in volatiles, chemical profile, antioxidant properties, and microstructure. Food chemistry. 2016 Apr 15;197:1292-300.
19. Munda S, Dutta S, Haldar S, Lal M. Chemical analysis and therapeutic uses of ginger (Zingiber officinale Rosc.) Essential Oil: A Review. Journal of essential oil bearing plants. 2018 Jul 4;21(4):994-1002.
20. Palatty PL, Haniadka R, Valder B, Arora R, Baliga MS. Ginger in the prevention of nausea and vomiting: a review. Critical reviews in food science and nutrition. 2013 Jan 1;53(7):659-69.
21. Jiyeon Lee RN, Heeyoung Oh RN. Ginger as an antiemetic modality for chemotherapy-induced nausea and vomiting: a systematic review and meta-analysis. InOncology nursing forum 2013 Mar 1 (Vol. 40, No. 2, p. 163-70). Oncology Nursing Society.
22. Lete I, Alluέ J. The effectiveness of ginger in the prevention of nausea and vomiting during pregnancy and chemotherapy. Integrative medicine insights. 2016 Jan;11:IMI-S36273.
23. Ryan JL, Heckler CE, Roscoe JA, Dakhil SR, Kirshner J, Flynn PJ, Hickok JT, Morrow GR. Ginger (Zingiber officinale) reduces acute chemotherapy-induced nausea: a URCC CCOP study of 576 patients. Supportive care in cancer. 2012 Jul;20(7):1479-89.
24. Thomson M, Corbin R, Leung L. Effects of ginger for nausea and vomiting in early pregnancy: a meta-analysis. The Journal of the American Board of Family Medicine. 2014 Jan 1;27(1):115-22 25. Committee on Herbal Medicinal Products. Community herbal monograph on Zingiber officinale
Roscoe, rhizoma. London: European Medicines Agency. 2012 Mar 27.
