LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
RASA ALEŠKEVIČIENĖ
KIETŲJŲ ŢELATININIŲ KAPSULIŲ SU IMBIERŲ (Zingiber
officinale L.) ŠAKNŲ SAUSUOJU EKSTRAKTU TECHNOLOGIJA IR
KOKYBĖS TYRIMAI
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovė
Doc. Dr. Saulė Velţienė
2
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
TVIRTINU:
Farmacijos fakulteto dekanė : Ramunė Morkūnienė
KIETŲJŲ ŢELATININIŲ KAPSULIŲ SU IMBIERŲ (Zingiber
officinale L.) ŠAKNŲ SAUSUOJU EKSTRAKTU TECHNOLOGIJA IR
KOKYBĖS TYRIMAI
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovė: Doc. Dr. Saulė Velţienė
Recenzentas :
Darbą atliko: magistrantė Rasa Aleškevičienė
3
TURINYS
ĮVADAS ... 9
DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 10
1. LITERATŪROS APŢVALGA ... 11
1.1 Imbieras……….………11
1.1.2 Imbiero poveikis pykinimui ir vėmimui……….11
1.1.3 Imbiero poveikis artrito gydymui………...12
1.1.4 Antimikrobinis imbiero poveikis………13
1.1.5 Imbiero panaudojimas Ajurvedoje……….13
1.1.6 Imbiero poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai………...13
1.1.7 Imbiero poveikis plaukų augimui………...14
1.1.8 Imbiero vartojimas nutukimo maţinimui………...14
1.1.9 Burnos dţiūvimo maţinimas, naudojant imbiero preparatus……….17
1.1.10 Imbieras kaip priešvėţinis agentas………...17
1.1.11 Priešuţdegiminis imbiero poveikis………...18
1.1.12 Imbiero panaudojimas migrenos gydymui………...18
1.1.13 Imbiero poveikis prostatai………19
1.2 Kapsulės……….19
1.2.2 Kietosios ţelatininės kapsulės………19
1.2.3 Kapsulių gamyba………20 1.2.4 Kapsulių dydţiai……….21 1.2.5 Kapsulių pildymas………...21 1.3 Milteliai……….21 2. TYRIMO METODIKA ... 23 2.1 Tyrimo objektas……….23
2.2 Tyrimo medţiagos ir prietaisai………..23
2.3 Tyrimo metodai……….24
2.3.1 Miltelių technologinių savybių vertinimas. Suberiamasis tankis. Suberiamoji masė…………24
2.3.2 Miltelių technologinių savybių vertinimas. Birumas. Kūgio kampas………25
2.3.3 Miltelių technologinių savybių vertinimas. Carr’s indeksas. Hausner koeficientas…………...26
2.3.4 Miltelių technologinių savybių vertinimas. Miltelių drėgmės kiekis……….…27
4
2.3.6 Kapsulių suirimo testas………...29
2.3.7 Kapsulių stabilumo tyrimas………29
3. REZULTATAI ... 30
3.1 Miltelių birumas, kūgio kampas………30
3.2 Carr’s indeksas. Hausner koeficientas………...32
3.3 Suberiamasis tankis………...32
3.4 Miltelių drėgmės kiekio nustatymas………..33
3.5 Medţiagos kiekio skaičiavimas……….34
3.5 Stabilumo tyrimas………..37
IŠVADOS ... 39
REKOMENDACIJOS ... 40
5
SANTRAUKA
R. Aleškevičienės magistro baigiamasis darbas “Kietųjų ţelatininių kapsulių su imbierų (Zingiber officinale L.) šaknų sausuoju ekstraktu technologija ir kokybės tyrimai” mokslinė vadovė
doc. dr. Saulė Velţienė; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Farmacijos fakulteto, Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra, Kaunas.
Tyrimo tikslas: Nustatyti ir įvertinti miltelių su imbierų šaknų sausuoju ekstraktu sudėtį ir
parinkti kapsuliavimo sąlygas.
Tyrimo uţdaviniai:
1. Nustatyti kokios pagalbinės medţiagos ir kokie jų kiekiai reikalingi norint pagaminti kokybiškas kapsules.
2. Įvertinti pagalbinių medţiagų kiekio įtaką miltelių mišinio su imbierų šaknų sausuoju ekstraktu kapsuliavimui, dozavimo tikslumui.
3. Įvertinti uţpildytų kapsulių stabilumo tyrimus laikymo metu.
Tyrimo objektas: Imbierų (Zingiber officinale L.) šaknų sausasis ekstraktas ir su juo
pagamintos kietosios ţelatininės kapsulės.
Tyrimo metodai: Literatūros analizės metodas taikomas nagrinėjamai temai aprašyti, miltelių
technologinių savybių nustatymas, kapsulių suirimo testas, kapsulių stabilumo tyrimai.
Tyrimo rezultatai : Tyrimo metu pagamintos 4 skirtingų sudėčių kapsulių serijos su imbierų
šaknų sausuoju ekstraktu ir skirtingomis pagalbinėmis medţiagomis. Atlikus stabilumo tyrimus, nustatyta, kurių serijų kapsulės atitinka Europos farmakopėjos kokybės reikalavimus.
Išvados: Tyrimo metu gauti duomenys patvirtina, kad kapsulių kokybei įtakos turi pagalbinių
medţiagų ir jų kiekių parinkimas. Atlikti kapsulių stabilumo tyrimai parodė kokios pagalbinės medţiagos ir kokie jų kiekiai tinkami norint pagaminti kokybiškas kapsules.
Rekomendacijos: Atsiţvelgiant į atliktų tyrimų rezultatus, rekomenduojama rinktis, kaip
pagalbines medţiagas kietųjų ţelatininių kapsulių gamybai su imbierų šaknų sausuoju ekstraktu, silicio dioksidą bei magnio subkarbonatą. Tyrimo metu pasirinktas kalcio oksidas bei magnio stearatas turėjo neigiamą įtaką kapsulių suirimui ir birumui, todėl rekomenduojama jų nesirinkti.
6
SUMMARY
R. Alekskeviciene’s Master's thesis "Technology and quality research of solid gelatine capsules with ginger (Zingiber officinale L.) root dry extract" scientific supervisor associate professor, dr. Saulė Velţienė; Department of Pharmaceutical Technology and Social Pharmacy of the Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Pharmacy, Kaunas.
The aim of research: to determine and evaluate the composition of powder with ginger dry
extract and to select the capsulation conditions.
Objectives of research:
1. To deetermine what kind of auxiliary materials and how much they are needed to produce high-quality capsules.
2. To evaluate the influence of the amount of excipients on the encapsulation of powder mixture with dry ginger extract, dosing accuracy.
3. Assess the stability of the filled capsules during storage.
Object of the research: root dry extract of ginger (Zingiber officinale L.) and hard gelatin
capsules made with it.
Applied research methods: The method of literature analysis is used to describe the subject
matter, determination of technological properties of the powder, capsule disintegration test, capsule stability studies.
Results of research: A series of 4 different capsule formulas with ginger root dry extract and
various auxiliary substances were produced during the study. When testing stability studies, it has been determined which capsules of the series meet the European Pharmacopoeia's quality requirements.
Conclusions: The data obtained during the study confirm that the quality of the capsules is
influenced by the choice of excipients and their amounts. The studies on the stability of the capsules showed which supplements and how much they are suitable for producing high quality capsules.
Recommendations: Based on the results of the study, it is recommended to select as
auxiliaries for the production of solid gelatine capsules ginger root dry extract, silicon dioxide and magnesium subcarbonate. The calcium oxide and magnesium stearate selected during the study had a negative effect on the degradation and bulk of the capsules, so it is advisable not to choose them.
7
PADĖKA
Nuoširdţiai dėkoju Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedrai uţ galimybę atlikti mokslinį tiriamąjį darbą ir svarbiausia magistrinio darbo vadovei doc. dr. Saulei Velţienei kurios kompetencija ir profesionalumas lėmė nuoseklų darbo rašymą, bei padėkoti uţ dėmesį, pastabas, gilią analizę ir dalykiškus patarimus.
8
SANTRUMPOS
CI – Carr’s indeksas 5-HT3 – 5 hidroksitriptaminas NK1 – neurokinino 1 antagonistas MMP – enzimas metaloproteinazė 3 EGF- epidermliojo augimo faktorius KGF- keratinocito augimo faktorius IGF – insulin tipo augimo faktorius TGF- transformuojantis augimo faktorius Acetil –CoA – acetil coanzimas APPAR – peroksizmo proliferatoriaus aktyvintas receptorius CAMP- ciklinis adenozino monofosfatas
NVNU – nesteroidiniai vaistai nuo uţdegimo Ph. Eur – Europos farmakopėja
PPAR -
branduolinių receptorių baltymų grupė, kuri veikia kaip transkripcijos faktoriai, reguliuojantys genų ekspresiją. PPAR vaidina svarbų vaidmenį reguliuojant ląstelių diferencijavimą, vystymąsi ir metabolizmą.SREBP-1c yra transkripcijos faktorius, kuris yra sintezuojamas kaip endoplazminio retikulumo membranos pirmtakas ir kuris reikalauja post-transliacijos pakeitimo, kad gautų savo transkripciniu poţiūriu aktyvią branduolinę formą.
CEBPA genas. CCAAT / baltymo alfa yra transkripcijos faktorius, dalyvaujantis tam tikrų kraujo ląstelių diferencijavimui.
9
ĮVADAS
Tikrasis imbieras ( lot. Zingiber officinale Rosc.) – importuojamas atogrąţų augalas, leidţiamas naudoti Lietuvos farmacijoje. Kultivuojamas Pietryčių Azijos, Pietų Amerikos ir Vakarų afrikos šalyse. Tai imbierinių šeimos nendrinis ţolinis augalas iki 1 m aukščio. Ypatingai vertinama augalo dalis – šakniastiebis (lygus, mėsingas, labai kvapus) dėl jame esančių eterinių aliejų, diarilheptanoidų, arilalkanų, angliavandenių, dervų, krakmolo, vitaminų [2]. Imbiero vartojimas medicinoje gali padėti esant tokiems negalavimams kaip skausmas, pykinimas, virškinimo sutrikimai, peristaltiką, skrandţio sulčių ir seilių išsiskyrimą skatinanti priemonė. Tradicinėje medicinoje imbieras vartojamas įvairiems negalavimams susijusiems su peršalimo simptomais, rankų ir kojų šalimui, artritui ir reumatizmui palengvinti. Saugo širdį ir kraujagysles, neleisdamas formuotis krešuliams ir maţindamas cholesterolio kiekį [3]. Nereikėtų pamiršti ir jo gausaus vartojimo maisto ruošime, kaip prieskoninio augalo, bei ajurvedoje. Tačiau visada reikia vartoti atsakingai ir saikingai, nes vartojant didelėmis dozėmis, gali sukelti rėmenį, pilvo pūtimą, skrandţio negalavimus bei padidinti kraujavimo riziką. Imbieras netinkamas vartoti ţmonėms, turintiems tulţies akmenų, nes skatina tulţies gamybą, bei ţmonėms turintiems opaligę ar uţdegimą, nes imbieras gali uţblokuoti ţarnų nepraeinamumą.
Aptinkama daug mokslinės literatūros apie vaistinius augalus ir iš jų gaminamus vaistinius preparatus. Nuolat diskutuojama kas yra geriau – augalinis ar cheminis vaistinis preparatas. Šiuo metu Lietuvoje didesnę dalį vartojamų vaistų sudaro cheminiai preparatai, tačiau augalinių vaistinių preparatų gausa ir naudojimas – neginčijamas. Jie tampa vis populeriasni, dėl jų maţesnio šalutinio poveikio, lyginant su cheminiais preparatais. Daţnai augaliniai vaistiniai preparatai naudojami prevenciniam ligų gydymui, sveikatos stiprinimui bei išsaugojimui [1]. Pediatrijoje stengiamasi kuo daţniau skirti augalinius vaistinius preparatus, dėl manoma maţesnio šalutinio poveikio ir saugumo.
Vartojant vaistus svarbu ne tik veiklioji medţiaga, bet ir vartojimo būdas. Išanalizavus mokslinę literatūrą prieita išvados, jog vienas populiariausių vaistų vartojimo būdų per burną, o dozuotė – kapsulės. Jas patogu vartoti, lengva nuryti, neturi kvapo ir nejaučiamas nemalonus vaistinių medţiagų skonis. Atsiţvelgiant į šias savybes, darbe gaminama ir analizuojama būtent ši vaistų forma. Gaminant kapsules su imbierų šaknų sausuoju ekstraktu, svarbu laikytis visų reikalavimų atitinkamai parenkant kietos ţelatininės kapsulės dydį, tinkamas pagalbines medţiagas uţtikrinti tikslų dozavimą bei pagamintų kapsulių stabilumą.
10
DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Darbo tikslas: Nustatyti ir įvertinti miltelių su imbierų šaknų sausuoju ekstraktu sudėtį ir
parinkti kapsuliavimo sąlygas.
Darbo uţdaviniai:
1. Nustatyti kokios pagalbinės medţiagos ir kokie jų kiekiai reikalingi norint pagaminti kokybiškas kapsules.
2. Įvertinti pagalbinių medţiagų kiekio įtaką miltelių mišinio su imbierų šaknų sausuoju ekstraktu kapsuliavimui, dozavimo tikslumui.
11
1. LITERATŪROS APŢVALGA
1.1 Imbieras
Tikrasis imbieras (Zingiber officinale Roscoe) priskiriamas imbierinių šeimai (Zingiberaceae). Kultivuojamo daugiamečio vaistinio augalo vaistinė augalinė ţaliava – iškasti ir išdţiovinti šakniastiebiai (Rhizoma Zingiberis). Nevalyti šakniastiebiai yra pilkos spalvos, turi ţiedinius buvusių lapų randus.Valyti šakniastiebiai – baltos spalvos (be kamštinio audinio). Šakniastiebiai būna šakoti, plokšti. Ţaliava kvapi, būdingo deginančio skonio [4]. Priskiriamas eterinius aliejus kaupiančioms augalinėms ţaliavoms. Randama seskviterpenų, α ir β zingiberinas (suteikia kvapą), farnezenas, borneolis, bisabolenas [5].
Eteriniai aliejai, esantys imbieruose, malšina skausmą, o ţarnyne veikia kaip seratonino antagonistai. Imbierų preparatai naudojami jūrligės simptomams slopinti, galvos skausmui, pagiroms, vidurių pūtimui bei ţarnyno spazmams maţinti. Savo chemine sudėtimi ir poveikiu, kai kurie eteriniai aliejai panašūs į aspiriną. Gali sumaţinti pavojų susiaurėti kraujagyslėms ir susirgti ateroskleroze. Imbieras gerina kraujo takumą. Imbierus galima naudoti arbatos pavidalu bei kaip prieskonius patiekalų gamybai. Aromaterapijoje imbieras gali padėti gydant impotenciją. Imbieras buvo naudojamas kinų ir ajurvedos medicinoje ilgiau nei 2500 metų skeleto-raumenų skausmo ir virškinimo trakto ligų gydymui. Imbieras buvo ištirtas pooperacinio pykinimo ir judesio ligos profilaktikai, vertigo ir osteoartrito skausmui gydyti [6].
Tradicinėje medicinoje imbiero milteliai yra skirti tam tikriems negalavimams, tokiems kaip vėmimas, virškinimo sutrikimas, sąnarių ir raumenų skausmas, šaltis. Be to, buvo pranešta apie įvairų farmakologinį poveikį, įskaitant antiemetinį [7], priešuţdegiminį ir antioksidacinį, gliukozės ir lipidų kiekį maţinantį ir priešvėţinį efektus [8].
1.1.2 Imbiero poveikis pykinimui ir vėmimui
Imbieras (Zingiber officinale) tradiciškai naudojamas virškinimo sutrikimams gydyti, pykinimui ir vėmimui gydyti. Imbieras pagreitina skrandţio ištuštinimą ir stimuliuoja skrandţio susitraukimus. Šis poveikis daugiausia susijęs su gingerolių ir šogaolų buvimu bei jų aktyvumu su cholinerginiais M receptoriumi ir serotonerginiais 5 HT ir 5-HT receptoriais. Įvairūs tyrimai sukėlė prieštaringų rezultatų dėl imbiero ekstraktų ir ypač gingerolių, kurie yra lengvai oksiduojamos medţiagos, cheminio nestabilumo. Atliekant dvigubai koduotų, placebu kontroliuojamų atsitiktinių imčių tyrimų sisteminę apţvalgą paaiškėjo galimas imbiero veiksmingumas skirtingos kilmės
12 pykinimo ir vėmimo profilaktikai ir gydymui. Imbieras gali būti kaip alternatyva tradiciniams prokinetiniams vaistams, tokiems kaip domperidonas, levosulpiridas arba metoklopramidas [9].
Pykinimas ir vėmimas yra pagrindinis vėţio gydymo – chemoterapijos- šalutinis poveikis. Kartais sunkus pykinimas ir vėmimas gali sumaţinti gydymo rėţimo laikymąsi, o tai kartu turi įtakos paciento išgyvenamumui. Tikrasis imbieras visame pasaulyje yra plačiai naudojamas prieskonis, naudojamas šimtmečius Indijos, Kinijos, arabų, Tibeto, Unani ir Siddha tradicinės medicinos sistemose, siekiant gydyti įvairius dirgiklius sukeliančius pykinimą ir vėmimą. Ikiklinikiniai tyrimai su eksperimentiniais gyvūnais (šunimis ir ţiurkėmis) parodė, kad įvairūs imbiero ir imbiero sulčių ekstraktai turi antiemetinį poveikį nuo chemoterapijos sukelto pykinimo ir vėmimo [10].
Tačiau tai, ar imbiero vartojimas yra veiksminga priemonė, kyla daug diskusijų. Buvo atlikta sisteminga atsitiktinių imčių kontroliuojamų tyrimų įrodymų perţiūra uţ ar prieš imbiero veiksmingumą dėl pykinimo ir vėmimo. Šeši tyrimai atitiko visus įtraukimo kriterijus. Trijose situacijose esant pooperaciniam pykinimui ir vėmimui, buvo nurodyta, kad imbieras buvo geresnis uţ placebą ir toks pat veiksmingas kaip metoklopramidas. Vis dėlto pooperacinio pykinimo absoliutinio pavojaus sumaţėjimo bendro skaičiaus nustatymas parodė, kad imbiero ir placebo grupės imbiero 1 g prieš pradedant gydymą santykis yra nedidelis (absoliutus rizikos sumaţinimas 0,052 (95% patikimumo intervalas -0,082 iki 0,186). Kitas tyrimas buvo atliktas esant šioms sąlygoms: jūros ligos, rytinio pykinimo ir chemoterapijos sukeltos pykinimo. Pastebėtas imbiero vartojimo pranašumas palygint su placebu [10].
1.1.3 Imbiero poveikis artrito gydymui
Du šimtai šešiasdešimt devyni pacientai, turintys kelio osteoartritą, nuo vidutinio sunkumo iki stipraus skausmo, buvo įtraukti į randomizuotą, dvigubai koduotą, placebu kontroliuojamą daugiacentrių, lygiagrečių grupių 6 savaičių trukmės tyrimą. Pacientai gavo imbiero ekstraktą arba placebą du kartus per parą, o acetaminofenas buvo leidţiamas kaip pagalbinis vaistas [11].
Labai išgrynintas ir standartizuotas sausasis imbiero ekstraktas turėjo statistiškai reikšmingą poveikį kelio osteoartrito simptomų sumaţėjimui [11].
Yra nemţai mokslinių straipsnių, kuriuose aprašomas imbiero ekstrakto vartojimo poveikis kelių osteoartrito gydymui. Visi jie įrodo teigiamą imbiero šakniastiebio poveikio naudą [12, 13].
13
1.1.4 Antimikrobinis imbiero poveikis
Tikslus mechanizmas, atsakingas uţ antimikrobinį imbiero šaknies ekstrakto poveikį, neţinomas; tačiau imbiero fitocheminiai vaistai, ypač gingerolis, 8-gingerolis, 10-gingerolis ir 6-shogaolis, gali veikti kaip 5-hidroksitriptamino (5-HT3) antagonistas, NK1 antagonistas, antihistaminas ir turi prokinetinį poveikį. Apţvalgoje pirmą kartą bandoma spręsti antimikrobinių stebėjimų ir imuninio antiemetinio poveikio vėţio chemoterapijos atsako kintamumą. Taip pat siekiama ištaisyti spragas paskelbtuose tyrimuose ir pabrėţti aspektus, kuriems ateityje reikia tolesnių imbiero tyrimų, kurie būtų naudojami klinikose kaip antimikrobinis agentas [14].
1.1.5 Imbiero panaudojimas Ajurvedoje
Imbierinių šeimos augalai buvo naudojamos tūkstantmečiais Kinijos tradicinėje medicinoje ir Ajurvedoje. Buvo ištirta daugiau nei 100 rūšių, ir nustatyta, kad jų skaičius turi priešuţdegiminį poveikį, įskaitant ciklooksigenazės ir lipoksigenazės veikimo slopinimą, leukotrienų sintezę. Kaip ir kiti augaliniai produktai, imbieras yra farmakologiškai sudėtingas ir gali turėti salicilato, gingerolio, β-karotino, kapsaicino, kofeino rūgšties ir kurkumino [15].
Penkiasdešimt šeši pacientai Kopenhagoje, kuriems buvo radiologiškai patvirtintas kelio osteoartritas, dalyvavo tyrime. Šio dvigubai aklo randomizuoto tyrimo metu jie 6 savaites vartojo placebą arba imbiero ekstraktą ("Eurovita Extract 77", 255 mg per burną du kartus per parą). Tyrėjai padarė išvadą, kad imbieras yra veiksmingas kelio osteoartrito skausmo kontrolei, tačiau būtina moksliškai nustatyti dozės ir ilgalaikio šalutinio poveikių tyrimus. Vėlesni sistemingi sauso imbiero šaknies ekstrakto vartojimo skausmui tyrimai parodė, kad jo veiksmingumas vis dar yra silpnas. Be to, imuninio Ajurvedinio preparato tyrimas nerodo jokio veiksmingo osteoartrito gydymo [15,16].
1.1.6
Imbiero poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai
Imbieras pasireiškia antitromboziniu aktyvumu slopinant trombocitų agregaciją ir tromboksano B2 gamybą in vitro. Širdies ir kraujagyslių ligos yra susijusios su kraujagyslių susiaurėjimu, aterosklerozės, dėl kurios gali pasireikšti krūtinės angina ar širdies priepuolis. Daugelis vaistų skiriami miokardo infarkto gydymui, tačiau jie daţnai yra susiję su daugybe šalutinių poveikių.
14 Todėl svarbu nustatyti pakaitinius vaistus, kurių nepageidaujamas šalutinis poveikis ţenkliai maţesnis. Buvo atliktas tyrimas ir nustatytas imbiero ekstraktas atpalaiduojantis poveikis kiaulių koronarinėse arterijose. Šis tyrimas parodė, kad imbiero ekstraktas pasiţymi ryškiu vazoproteziniu poveikiu ir laisvųjų radikalų šalinimo veikla kiaulių koronarinėse arterijose [17].
1.1.7 Imbiero poveikis plaukų augimui
6-Gingerolis yra pagrindinė veiklioji imbiero sudedamoji dalis. Buvo atliktas tyrimas siekiant įvertinti 6-Gingerol poveikį plaukų augimo mechanizmui. Rezultatai parodė, kad 6-Gingerol ţymiai sumaţino plaukų augimą, palyginti su kontroline grupe. Be to, pelėms gydyti reikia pasirinkti 6-Gingerol koncentraciją 1 mg / ml. Be to, 6-6-Gingerolis (1 mg / ml) ţymiai sumaţino plaukų atstatymo santykį, plaukų folikulų skaičių ir plaukų folikulų ilgį, kurie buvo susiję su padidėjusia MMP2 ir MMP9 ekspresija. Be to, augimo faktoriai, tokie kaip EGF, KGF, VEGF, IGF-1 ir TGF-β, dalyvauja plaukų folikulų ciklo reguliavime ir reguliuoja plaukų augimą. Rezultatai parodė, kad 6-Gingerolis sumaţino EGF, KGF, VEGF ir IGF-1 koncentracijas bei padidino TGF-β koncentraciją. Taigi šis tyrimas parodė, kad 6-Gingerolis gali veikti kaip plauku augimą slopinantis vaistas, sukeldamas MMP2 ir MMP9 išraišką, kuris gali trukdyti plaukų ciklui [18].
1.1.8 Imbiero vartojimas nutukimo maţinimui
Neseniai buvo atsiţvelgta į teigiamą imbiero poveikį nutukimui. Tyrimui atlikti duomenų bazės, įskaitant PubMed, Scopus, "Google scholar” ir "Science Direct", buvo ieškotos nuo 1995 m. Iki 2017 m. geguţės mėn. Perţiūrėti dvidešimt septyni straipsniai (6 in vitro, 17 gyvūnų ir 4 ţmogaus tyrimai).
Pasaulinės nutukimo epidemijos pagrindinės lėtinės ligos yra II tipo cukrinis diabetas, hipertenzija, širdies ir kraujagyslių ligos bei tam tikros rūšies vėţys. Pasaulio sveikatos organizacija pranešė, kad daugiau nei 1,6 mlrd. suaugusiųjų (≥ 15 metų) turi antsvorį ir maţdaug 400 mln. suaugusiųjų yra nutukę [19].
Ankstesnė intervencija nutukimo valdymui yra dietos modifikavimas ir fizinio aktyvumo didinimas. Tačiau tam tikromis aplinkybėmis naudojamas farmakologinis gydymas, toks kaip sibutraminas, orlistatas, penterminas, dietilpropionas ir fluoksetinas .Nepaisant trumpalaikių vaistų nuo nutukimo naudos, yra daug šalutinių reiškinių, kaip piktnaudţiavimo vaistais galimybės, svorio
15 padidėjimas po jų vartojimo nutraukimo ir kai kurie kiti šalutiniai reiškiniai kartu su didelėmis išlaidomis [19].
Manoma, kad imbieras ir jo ekstraktas gali turėti įtakos daugeliui pagrindinių nutukimo poţymių pasitelkiant įvairius mechanizmus, tokius kaip termogenezės ir energijos sąnaudų didinimas, lipolizės padidinimas, dietinių riebalų absorbcijos ţarnyne slopinimas ir apetito kontrolė [19].
Termogenezės ir energijos sąnaudų didinimas: pastebėta, kad imbiero komponentai turi tam tikrą katecholamino atpalaiduojantį poveikį, kuris veikia beta adrenerginius receptorius ir aktyvina simpatinę nervų sistemą, o po to didina baltymo 1 ir termogenezės [19].
Padidėjusi lipolizė: imbiero vartojimas gali padidinti hormonų jautrumo lipazės fermento aktyvumą aktyvinant simpatinę nervų sistemą, todėl padidina riebalinio audinio lipolizę [20].
Lipogenezės ir lipidų kaupimosi slopinimas: buvo pranešta, kad aktyvūs imbiero komponentai gali turėti agonistinį aktyvumą peroksisomų proliferatoriaus aktyvinto receptoriaus sigma / beta ir padidėjusio peroksisomo proliferatoriaus aktyvinto receptoriaus delta priklausomos genų ekspresijos bei maţinti lipidų nusėdimą skeleto raumenyse ir riebaliniame audinyje. Imbiero junginiai taip pat gali sumaţinti kai kurių fermentų, dalyvaujančių lipogenezėje, raišką, pavyzdţiui, riebalų rūgščių sintezę ir acetil-CoA karboksilazę [20].
Adipogenezės slopinimas: pranešta, kad gydymas su aktyviais imbiero komponentais sumaţino adipogenezę adipocitų (3T3-L1), galbūt sumaţindamas su PPARγ susijusių genų ekspresiją (Ahn & Oh, 2012; Tzeng & Liu, 2013). Tačiau yra tam tikrų ginčų dėl agonistinių arba antagonistinių imbiero efektų į PPARγ [21] .
Maisto riebalų absorbcijos ţarnyne slopinimas: pastebėta, kad imbieras galėjo slopinti kasos lipazės fermentą ir sumaţinti dietinių riebalų absorbciją ţarnyne, kuris buvo panašus į orlistato poveikį gyvūnų modelyje [21].
Apetito kontrolė: atrodo, kad imbiero papildai gali sumaţinti apetitą, nors šiai idėjai nėra visiškai pritarta. Buvo pranešta apie dvi prieštaringas hipotezes, susijusias su imbiero veikimo apetitui mechanizmu. Paprastai imbieras moduliuojasi 5-hidroksitriptaminu (5-HT, serotoninu). Buvo pranešta, kad pagrindinė imbiero sudėtis gali kontroliuoti apetitą, galbūt esant prisirišimui prie 5-HT2c receptorių centrinėje nervų sistemoje [22]. Tačiau, remiantis kitomis hipotezėmis, imbieras gali veikti kaip uţkandis per moduliuojamą poveikį ţarnyno 5-HT receptoriams (gali būti 5-HT3), dėl kurio padidėja peristaltika virškinimo trakte ir sumaţėja maisto pernešimo laikas, net ir sumaţinant leptinų kiekį [23].
16
1 paveikslas. Imbiero veikimo mechanizmas [24].
Kai kurie numatytieji imbiero svorį maţinančio poveikio mechanizmai. Aktyvūs imbiero komponentai, kaip vienas iš temperatūros jutiklių, agonistinis poveikis trumpalaikiam receptorių potencialui "vanilloid type 1" (TRPV1) ir sukelia simpatinės nervų sistemos aktyvavimą ir norepinefrino išsiskyrimą. Simpatomimetinis imbiero poveikis riebaliniam audiniui turi tam tikrą reikšmę, tokią kaip didinti baltymų-1 (UCP-1) ir termogenezės atsiejimo išraišką kartu su dideliu cAMP kiekiu, didinančiu hormonams jautrios lipazės (HSL) aktyvumą ir lipolizę. Be to, aktyvūs ingvero komponentai turi agonistinę aktyvumą peroksizmo proliferatoriaus aktyvinto receptoriaus sigma / beta [PPARδ (β)] atţvilgiu ir maţina kai kurių fermentų, dalyvaujančių lipogenezėje, raišką, pavyzdţiui, riebalų rūgščių sintezę ir acetil-CoA karboksilazę skeleto raumenis, kepenis ir riebalinį audinį, galbūt kyla cAMP ir tarpiniai produktai. Vienas iš kitų imbiero veikimo mechanizmų gali būti adipogenezės sumaţėjimas maţinant peroksisomą proliferatorių aktyvintą gama receptorių (PPARγ) išraišką. Imbieras taip pat gali slopinti dietinių riebalų absorbciją ţarnyne, maţindamas lipazės
17 fermentą. Be to, imbieras moduliuojasi 5-hidroksi triptaminu (5-HT, serotoninu) ir jo receptoriumi. Imbieras gali sumaţinti apetitą, galbūt prisidedant prie 5-HT2c receptorių centrinėje nervų sistemoje. Kita vertus, imbieras gali veikti kaip uţkandis per ţarnyno 5-HT3 receptoriu, kaip pavaizduota pirmame paveiksle. [24].
1.1.9 Burnos dţiūvimo maţinimas, naudojant imbiero preparatus
Tyrimo tikslas buvo įvertinti imbiero ţolelių purškalo poveikį maţinant burnos dţiūvimą pacientams, sergantiems II tipo diabetu. Tyrimas buvo atliktas 20 pacientų, sergančių II tipo diabetu, sergantiems burnos dţiūvimu. Kiekvienas pacientas uţpildė savo klausimyną trimis skirtingais laikais (prieš gydymą, po gydymo placebu ir po vaisto vartojimo). Schirmerio bandymas buvo atliekamas, siekiant išmatuoti seilių srautą pacientams. Vaistas ir placebas buvo paruošti kaip burnos purškalai, kuriuose yra ţolelių ekstraktų iš imbiero. Rezultatai parodė imbiero ţolelių purškalas greitai padidino pacientų seilių kiekį. Imbiero ţolelių purškalas gali būti naujas, pigus ir prieinamas gydymas diabetu sergantiems pacientams su burnos dţiūvimu [25].
1.1.10 Imbieras kaip priešvėţinis agentas
Šio tyrimo tikslas buvo įvertinti Zingiber officinale pasta iš Daltono limfomos ascito (DLA) indukuotų navikų Šveicarijos albino pelių. Eksperimentiniai gyvūnai gavo Z. officinale pastos (maţa 100 mg / kg kūno svorio dozė ir didelė 500 mg / kg kūno svorio dozė) 8 dienas iš eilės. Gydant Z. officinale pasta, pastebėtas hemoglobino kiekio padidėjimas, aspartato amino transferazės (AST), alanino aminotransferazės (ALT), šarminės fosfatazės (ALP) ir gama gliutamiltransferazės (γ-GT) kiekio sumaţėjimas. Z. officinale pasta sumaţino uţdegiminius tarpininkus ir citokinų koncentracijas, pvz., Indukuojamą azoto oksidą (iNOS), naviko nekrozės faktoriaus lygį (TNF-α) ir interleukino-1β (IL-1β). Gydymas Z. officinale pasta taip pat ţymiai padidino antioksidacinių fermentų lygį, pvz., Superoksido dismutazę (SOD), katalazę (CAT), sumaţintą glutationą (GSH) ir glutationo transferazę (GST) ir sumaţino lipidų peroksidaciją. Gydymas taip pat padidino vitaminų C ir E koncentraciją gydomiems gyvūnams, palyginti su DLA turinčiu šeimininku. Histopatologiniai tyrimai taip pat patvirtino "Z. officinale paste" apsauginę įtaką DLA. Šiame tyrime nustatyta, kad Z. officinale pasta gali būti naudojama kaip natūralus prieskonis ir stiprus priešvėţinis agentas [26].
18
1.1.11 Priešuţdegiminis imbiero poveikis
Tyrimu buvo siekiama įvertinti Zingiber officinale ir Echinacea angustifolia ekstrakto poveikį (25 mg imbiero ir 5 mg eţiuolės) per 30 dienų uţdegimui ir lėtiniam skausmui, sukeltam kelio osteoartrito (OA). Buvo įvertinti nuoseklūs nesteroidiniai vaistai nuo uţdegimo (NVNU), kuriems pasireiškė lėtinis uţdegimas ir skausmas dėl kelio artrozės (15 asmenų, amţiaus 67,2 ± 7,9, kūno masės indeksas 30,6 ± 7,1, vyrų ir moterų 2/13). Pagrindinis rezultatas buvo nustatyti skausmo sumaţėjimą nuo pirmos iki trisdešimtos dienos pagal Tegnerio Lysholmo kelio balą. Antriniai vertinamieji poţymiai buvo skausmo, su sveikata susijusios gyvenimo kokybės, skausmo analizei vertinimas pagal ShortForm36 (SF-36), antropometrinius parametrus, hidrataciją. Lysholmo skalės (p <0,05), SF-36 (p <0,05) ir sumaţėjusio -0,52 cm kelio apskritimo (kairėje) reikšmės pagerėjo 12,27 balai (p <0,01). Šis bandomasis tyrimas pateikia galimybių ir saugos duomenis, susijusius su labai standartizuotu imbiero ir eţiuolės ekstrakto vartojimu ţmonėms, turintiems kelio OA [27].
1.1.12 Imbiero panaudojimas migrenos gydymui
Migrenos sukeltas skausmas ir daţnumas verčia pacientus imtis įvairių priemonių, kad jų išvengti. Keli tyrimai iki šiol siūlė imbiero darinius migrenos susilpnėjimui. Šio tyrimo tikslas - įvertinti imbiero veiksmingumą, palyginti su gydymu sumatriptanu, dėl abipusio migrenos priepuolio. Šio dvigubai aklo randomizuoto klinikinio tyrimo metu 100 pacientų, kuriems buvo ūminė migrena be auros, buvo atsitiktinai paskiriami imbiero milteliai arba sumatriptanas. Pacientams buvo nustatytas galvos skausmo atsiradimo laikas, jo sunkumas, laiko intervalas nuo galvos skausmo, pradedant vartoti vaistą, ir paciento savęs vertinimas apie atsaką į penkis šalutinius migrenos priepuolius. Pacientų gydymo efektyvumas ir jų noras tęsti jį taip pat buvo įvertintas praėjus 1 mėnesiui po intervencijos. Po dviejų valandų po to, kai vartojo vaistą, vidutiniškai sumaţėjo galvos skausmas. Imbiero miltelių ir sumatriptano veiksmingumas buvo panašus. Klinikiniai neigiami imbiero miltelių poveikiai buvo maţesni nei sumatriptanas. Pacientų pasitenkinimas ir noras tęsti nesiskyrė. Imbiero miltelių veiksmingumas gydant bendrus migrenos priepuolius yra statistiškai panašus į sumatriptaną. Imbieras taip pat kelia geresnį šalutinio poveikio profilį nei sumatriptanas [28].
19
1.1.13 Imbiero poveikis prostatai
Neseniai buvo pranešta, kad imbieras daro teigiamą poveikį spermatozoidų mobilumui ir gyvybingumui ir gali būti naudingas sveikai vyrų reprodukcijai . Geranolis yra monoterpeno junginys, kurio randama imbiere. Įrodyta, kad jis turi priešuţdegiminį ir antioksidacinį poveikį.
Šie tyrimai leidţia manyti, kad prostatos liaukoje gali pasireikšti mikrovaskuliniai pokyčiai dėl oksidacinio streso dėl hiperglikemijos. Jie taip pat rodo, kad imbiero komponentai, t.y. 6-gingerolis, zingeronas ir geranolis, gali apsaugoti prostatos liauką, veikdami kaip antioksidantai ir gerinant bendrą vyrų reprodukcinę būseną. Šio tyrimo tikslas buvo (a) įvertinti 6-gingerolio, zingerono ir geranolio apsauginį poveikį histologiniams pokyčiams prostatos liaukoje; (b) įvertinti 6-gingerolio, zingerono ir geraniolio apsauginį poveikį įvairių oksidacinio streso ţymenų ir kai kurių uţdegiminių citokinų koncentracijų serume lygiui; ir (c) įvertinti 6-gingerolio, zingerono ir geranolio apsauginį poveikį pagrindiniams fibrozės ţymenims, naudojant imunofluorescenciją [29].
***
Mokslinėje literatūroje galima rasti daug sausojo imbiero šaknies ekstrakto indikacijų. Aprašomas jo teigiamas poveikis pykinimo ir vėmimo slopinimui, artrito simptomų maţinimui, širdies ir kraujagyslių sistemai, plaukų augimui nutukimo maţinimui, burnos dţiūvimo maţinimui sergant II tipo cukriniu diabetu bei antimikrobinis ir priešuţdegiminis poveikiai.
1.2 Kapsulės
Kapsulės- tai dozuota įvairios formos ir talpos vaistų forma, turinti kietą ar mikštą apvalkalą. Pagal medţiagą, iš kurios gaminamos kapsulės, jos gali būti skirstomos į minkštąsias, kietąsias ţelatinos kapsules, krakmolo kapsules, nanokapsules, mikrokapsules bei ypatingąsias kapsules. Jų turinys gali būti pastos konsistensijos, skystis ar kieta medţiaga [30].
1.2.2 Kietosios ţelatininės kapsulės
Viena į kitą įlendančios cilindrinės dalys sudaro kietąsias kapsules. Vaistinė medţiaga, daţniausiai milteliai ar granulės, suberiamos į maţesnį cilindrą ir kapsulė uţdaroma. Vaistinėje kapsulės negaminamos, tačiau naudojamos įvairioms birioms medţiagoms fasuoti [30].
20
Vis daţniau vartojama vaistų forma, kadangi jas lengva nuryti, paslepiamas nemalonus kvapas ir skonis.
1.2.3 Kapsulių gamyba
Kietosios kapsulės būna 5 tipų:
a. STANDART – pirmosios, pačios paprasčiausios kapsulės. Sienelės lygios, o korpusas įsimauna į kepurėlę.
b. SNAP-FITTM – kepurėlėje ir korpuse yra įdubimai, kuriais, uţdarant kapsulę kepurėlė tvirtinama prie korpuso.
c. CONI-SNAPTM – kepurėlės turi papildomus susiaurėjimus, neleidţiančius kapsulėms suskilti ar sulinkti jas pildant ar uţdarant.
d. CONI-SNAPTMc – kapsulės turi keturias duobutes, kurios sulaiko tuščių kapsulių atsidarymą transportuojant ar pildant.
e. CONI-SNAP SUPROTM – šio tipo kapsulių negalima atidaryti jų nepaţeidus dėl kepurėlių stipriai uţdengimo korpuso.
Kapsulių gamybos etapai pavaizduoti 2 paveiksle. Parenkamos medţiagos, gaminamas apvalkalas. Parenkamos apvalkalo spalvos, kurios apsaugo medţiagas nuo šviesos poveikio. Daţiklis dedamas į paruoštą apvalkalo masę. Papildomai dedama aromatizuojamųjų medţiagų, konservantų. Apvalkalas gali būti ţenklinamas. Pagamintos kapsulės turi atitikti visus reikalavimus : be mechaninių paţeidimų, vienodo dydţio, uţdaros. Daţniausiai laikoma 200
C temperatūroje, 50% santykinėje drėgmėje [31].
21
1.2.4 Kapsulių dydţiai
Kapsulių dydţio pasirinkimą sąlygoja vaistinės medţiagos dozė ir fizikinės sąvybės. Kapsulės yra gaminamos aštuonių skirtingų dydţių (3 pav.)
Vidutinė kapsulių talpa: 000 - 1,36ml - 950mg,
00 - 0,95ml – 650mg, 0- 0,67ml – 450mg,
1– 0,48ml – 300mg, 3 paveikslas. Kapsulių dydţiai [33]. 2– 0,37ml – 250mg,
3– 0,27ml – 200mg,
4 – 0,2ml – 150mg, 5 – 0,13ml – 100mg.
1.2.5 Kapsulių pildymas
Kapsulių uţpildymui naudojamos pildymo mašinėlės, turinčios nustatytą lizdų skaičių ( 30, 60, 120). Pildant kapsules naudojamos pagalbinės medţiagos : slidinamosios , pildikliai, stabilizatoriai ( manitolis, laktozė). Kapsuliuojant higroskopines medţiagas pridedama aerosilo, magnio karbonato, magnio oksido ( daţniausiai vartojamas, kaip drėgmę absorbuojanti medţiaga ). Pagalbinės medţiagos neturi reaguoti su vaistinėmis medţiagomis. Labai svarbu tinkamai paruošti birią miltelių masę. Išskiriamos pagrindinės kapsulių pildymo stadijos [30] : vaistinės medţiagos svėrimas; pagalbinių medţiagų ruošimas ir kapsulės tūrio parinkimas; vaistinės medţiagos maišymas su pagalbinėmis medţiagomis, tūrio kontrolė, kapsulių pildymas; kokybės kontrolė; fasavimas.
1.3 Milteliai
“Milteliai – kietoji, biri, dozuota arba nedozuota geriamoji arba naudojama išoriškai vaistų
forma.” [34]
Pagal sudėtį milteliai būna paprastieji arba sudėtiniai, pagal dozavimą- dozuoti ir nedozuoti, o pagal vartojimo būdą – geriamieji, injekcijoms bei išorinio naudojimo. Miltelių kokybę reglamentuoja Europos farmakopėja.
22
Miltelių gamybos etapai: smulkinimas, sijojimas, maišymas, dozavimas, pakavimas, ţenklinimas.
Vienas iš miltelių pakavimo būdų yra kietosios ţelatininės kapsulės. Jų pildymas turi būti labia tikslus, atsiţvelgiant į dozes ir atitikti Europos farmakopėjos dozių vienodumo testo reikalavimus. Pagamintų miltelių kokybė vertinama tikrinant miltelių spalvą, skonį, kvapą, vienalytiškumą, birumą, nustatant miltelių dozių masės nuokrypį [34].
23
2. TYRIMO METODIKA
Tyrimo metu buvo parinkti 3 skirtingų rūšių daugiakomponenčiai milteliai ir 1 vienakomponenčiai milteliai, kuriais buvo uţpildytos kietosios ţelatininės kapsulės. Kapsulių uţpildymui buvo naudojama rankinė kapsuliavimo mašinėlė „Capsuline – 15”. Buvo atlikti kapsulių uţpildymui pagamintų miltelių technologinių sąvybių tyrimai bei uţpildytų kietųjų ţelatinos kapsulių kokybės vertinimas. Rezultatų statistiniam apdorojimui naudojama programa - „MS Excel 2016”.
2.1 Tyrimo objektas
Imbierų (Zingiber officinale L.) šaknų sausasis ekstraktas ir su juo pagamintos keturių skirtingų
sudėčių kietosios ţelatininės kapsulės.
2.2 Tyrimo medţiagos ir prietaisai
Darbo metu naudoti prietaisai: Elektroninės svarstyklės „AND”, Japonija;
Kapsulių uţpildymo mašinėlė „Capsuline – 15”, JAV;
Vibracinis prietaisas birumo ir kūgio kampo nustatymui „ERWEKA”, Vokietija;
Tablečių ir kapsulių suirimo ir testavimo įrenginys „SOTAX DT2”.
Dziovinimo spinta “ MEMMERT (Vokietija) 2012m”
Klimatinė spinta Climacell MMM-Group (Medcenter Einrichtugen GmgH, Brno, Čekija) Darbo metu naudotos medţiagos:
Imbierų šaknų sausasis ekstraktas; Kinija;
Magnio subkarbonatas; “Carl Roth” , 2017 m., Vokietija, serijos nr.: 3530.2;
Kalcio oksidas; “Carl Roth” , 2017 m., Vokietija, serijos nr.: CN88.2;
Magnio stearatas; “Carl Roth” , 2017 m., Vokietija, serijos nr.: R18070;
Silicio dioksido milteliai; “Carl Roth” , 2017 m., Vokietija, serijos nr.:0201.2
24
4 paveikslas. Kapsuliavimo mašinėlė. ( asmen. nuotr.)
2.3 Tyrimo metodai
Kapsulių kokybės kontrolei buvo atliemi suirimo ir stabilumo testai. Miltelių technologinėms savybės vertinamos nustatant miltelių birumą, suberiamąjį tankį, Carr’s indeksą, kūgio kampą bei miltelių drėgmės kiekį. Tyrimo metu buvo pagaminta 40 kapsulių iš kiekvienos serijos. 0 dydţio kietosios ţelatininės kapsulės talpa lygi 0,68 ml. Sumaišytų miltelių masė matuojama cilindru.
2.3.1 Miltelių technologinių savybių vertinimas. Suberiamasis tankis. Suberiamoji
masė.
Suberiamoji masė apibūdinama kaip laisvai subertų miltelių tūrio sumaţėjimas, atliekant standartinį sutankinimą ir priklauso nuo miltelių dalelių formos, dydţio, drėgmės ir tankio. Apskaičiavus suberiamąją masę, galima nustatyti matricos tūrį ir vartojamų pagalbinių medţiagų charakteristiką. Suberiamosios masės reikšmė turi būti ne maţesnė kaip 0,3 g/cm3
.
Prietaisų pagalba nustatoma maksimali suberiamoji masė. Pasvėrus 5g tiriamų miltelių (0,001 g tikslumu), jie suberiami į prietaiso matavimo cilindrą. Prieš įjungiant prietaisą nustatoma purtymo amplitudė 150- 200 svyravimų/min. Purtymas trunka 5 – 10 min. Prietaisas išjungiamas, kai miltelių lygis cilindre nusistovi ir nebekinta.
25
𝜌
𝑁𝑚𝑎𝑥=
𝑚𝑉
=
5∙103𝑉
,
kur 𝜌N – suberiamoji masė, suberiamasis tankis, kg/m3 ; m - miltelių masė, kg;
V – miltelių tūris cilindre po supurtymo.
2.3.2 Miltelių technologinių savybių vertinimas. Birumas. Kūgio kampas.
Birumas – tai miltelių savybė išbyrėti iš tam tikros talpos, veikiant sunkio jėgai ir garantuoti tolygų matrices pripildymą. Birumas nustatomas atsiţvelgiant į 30,0 – 100,0 g kiekio miltelių išbyrėjimo greitį iš standartinių geometrinių parametrų (metalinio ar stiklinio) piltuvėlio. Birumui nustatyti naudojamas vokiečių firmos „Erveka” vibracinis prietaisas.
Paveriama 50g mitelių 0,01 tikslumu, suberiama į prietaiso piltuvėlį, tuomet įjungiamas prietaisas. Purtymas trunka 20 sek., tuomet atidaroma uţsklanda ir stebima, per kiek laiko subyra milteliai į surinkimo stiklinę. Birumas turi būti ne maţesnis 4 – 5 g/sek. Bandymas kartojamas 5 kartus.
Birumui apskaičiuoti taikoma formulė:
𝐵
𝑐=
𝑚𝑡−20
,
kur, Bc – birumas, g/sek.; m – pasvertų miltelių masė, kg; t – visas bandymo laikas, sek.; 20 – purtymo laikas, sek.
Bandymų duomenų apskaičiavimui vartojama formulė:
V
c=
Bn
,
kur, Vc – birumas (vidurkis); n – 5 (bandymų skaičius);
26
B – birumas g/s.
Kūgio kampas – tai kampas tarp išbyrėjusių miltelių kūgio ir horizontaliojo paviršiaus. Jam nustatyti naudojamas tas pats prietaisas, kaip ir birumui. Remiantis Eur. Ph. 2.9.36, kuo išbyrėjusių miltelių kampas maţesnis, tuo birumas geresnis (1 lentelė).
1 lentelė. Miltelių birumas pagal kūgio kampą.
Kūgio kampas
(laipsniais) 25-30 31-35 36-40 41-45 46-55 ≥56
Birumas puikus geras vidutinis priimtinas blogas labai blogas
o Jei išbyrėjusių miltelių kampas lygus 25 – 30 o – birumas geras; o Jei išbyrėjusių miltelių kampas iki 60 – 70 o
– milteliai maţai birūs.
2.3.3 Miltelių technologinių savybių vertinimas. Carr’s indeksas. Hausner
koeficientas.
Miltelių birumą apibūdinti galima ir apskaičiuojant Carr’s indeksą bei Hausner koeficientą:
𝐶𝐼 =
𝑇max − 𝑇𝑆 ∗100𝑇𝑚𝑎𝑥
,
(1)
kur, CI – Carr’s indeksas (%);
Ts – medţiagos suberiamasis tankis (g/ml);
Tmax – medţiagos didţiausias suberiamasis tankis (g/ml);
𝐶𝐼 =
𝑞(po supurtymo ) − 𝑞(𝑝𝑟𝑖𝑒 š 𝑠𝑢𝑝𝑢𝑟𝑡𝑦𝑚 ą) ∗100𝑞(𝑝𝑟𝑖𝑒 š 𝑠𝑢𝑝𝑢𝑟𝑡𝑦𝑚 ą)
, (2)
kur, CI – Carr’s indeksas (%);27
𝐻𝑅 =
𝑞(𝑝𝑜 𝑠𝑢𝑝𝑢𝑟𝑡𝑦𝑚𝑜 )𝑞(𝑝𝑟𝑖𝑒 š 𝑠𝑢𝑝𝑢𝑟𝑡𝑦𝑚 ą)
,
kur, HR – Hausner koeficientas,q – medţiagos suberiamasis tankis (g/ml/).
Remiantis Europos farmakopėja ( Eur.Ph.2.9.36 straipsnis) ryšys tarp šių rodiklių ir miltelių birumo pateiktas 2 lentelėje.
2 lentelė. Miltelių birumas pagal Carr’s indeksą ir Hasner koeficientą.
Birumas Puikus Geras Vidutinis Priimtinas Blogas Labai blogas Labai labai blogas Carr’s indeksas (%) <10 11-15 16-20 21-25 26-31 32-37 >38 Hausner koeficientas 1,00-1,11 1,12-1,18 1,19-1,25 1,26-1,34 1,35-1,45 1,46-1,59 >1,60
Vertinant miltelių birumą, atsiţvelginat į pateiktą lentelę, matome, kad norint, jog birumas atitiktų reikalavimus, Carr’s indeksas turėtų būti ne daugiau 21 – 25 %, o Hausner koeficientas ne didesnis kaip 1,26-1,34.
2.3.4 Miltelių technologinių savybių vertinimas. Miltelių drėgmės kiekis.
Nuo miltelių drėgmės kiekio priklauso birumas ir presavimas. Kuo drėgmės kiekis didesnis, tuo birumas maţesnis, dalelių sukibimas tarpusavyje ir su darbiniais prietaiso paviršiais didesnis. Birumui pagerinti atliekamas miltelių dţiovinimas. Jei drėgmės milteltiuose maţai, maţėja dalelių sukibimas, todėl miltelių drėgmė turi būti optimali. Atsveriama 1,0 – 3,0 (tiksli masė) miltelių ir dţiovinama dţiovinimo spintoje esant 100 – 105 oC temperatūrai iki nekintamos masės.
28
2.3.5 Miltelių technologinių savybių vertinimas. Medţiagos kiekio
skaičiavimas.
Medţiagos kiekio skaičiavimą galima suskirstyti į kelis etapus: Bendros miletlių masės apskaičiavimas (g):
𝑀
𝑚= 𝑀 × 𝐷
,
kur, Mm – mišinio masė (g); M – vieno miltelio masė (g); D – dozių skaičius.
Miltelių mišinio tankio apskaičiavimas (g/ml):
𝑇
𝑀=
𝑀𝑚𝑉𝑚
,
kur, TM – miltelių mišinio tankis ( g/ml);Mm – miltelių mišinio masė (g); Vm – miltelių mišinio tūris (g/ml).
Vieno miltelio tūrio apskaičiavimas (ml):
𝑉 =
𝑀𝑇𝑀
,
kur, V - miltelio tūris (ml); M – miltelio masė (g);
TM – miltelių mišinio tankis ( g/ml).
Kapsulės dydţio parinkimas;
Papildomos pagalbinės medţiagos kiekis (ml), jei reikia.
𝑉
𝑝= 𝑉
𝐾− 𝑉 × 𝐷
,
kur, Vp – papildomas pagalbinės medţiagos tūris ( ml); VK – kapsulės tūris (ml);
V – miltelio tūris (ml); D – dozių skaičius.
29
2.3.6 Kapsulių suirimo testas.
Kapsulių suirimo testui buvo naudojamas mentinis prietaisas, aprašytas Europos farmakopėjoje (Ph. Eur. 01/2002, 2.9.3). Jį sudaro cilindrinis indas su pusrutuliniu dugnu ir 1000 ml nominalia talpykla, maišiklis su vertikaliu velenu ir mente bei vandens vonia, kuri palaiko pastovią tirpimo terpės temperatūrą 37 ± 0,5 0
C (5 paveikslas) [35].
5 paveikslas. Tablečių ir kapsulių suirimo ir testavimo įrenginys „SOTAX DT2”. (asmen. nuotr.)
Iš kiekvienos serijos parenkamos keturios kapsulės ir dedamos į atskiras kameras. Uţprogramavus prietaisą, jis paleidţiamas 30 min ir laukiama rezultatų. Pagal Europos farmakopėjos straipsnį 2.9.1 “Tablečių ir kapsulių suirimo laikas”, kapsulės turi suirti ne ilgiau kaip per 30 min, tik tuomet jos atitinka reikalavimus. Bandymas turi būti atliekamas tris kartus.
2.3.7 Kapsulių stabilumo tyrimas
Kapsulių stabilumas vertinamas iškart pagaminus, po 3 mėnesių, po 6 mėnesių, po 9 mėnesių ir po 12 mėnesių. Pagamintos kapsulės visą tiriamą laikotarpį laikomos sandariai uţdarytos atitinkamose talpyklėse klimatinėje spintoje, kur nustatyta atitinkama 25 ± 2 0C temperatūra ir 60 ± 5 % santykinė drėgmė. Kaskart vertinami išvaizdos pokyčiai, fiksuojamas kapsulių suirimo laikas.
30
3. REZULTATAI
Tyrimui buvo parinktos keturios miltelių sudėtys su imbierų šaknų sausuoju ekstraktu pateiktos 3 lentelėje.
3 lentelė. Kapsulių uţpildų sudėtys.
Kapsulių serija 50 kapsulių sudėtis
A1 Imbiero šaknų sausasis ekstraktas 2,0
Magnio subkarbonatas 7,95 Silicio dioksidas 0,05
A2
Imbiero šaknų sausasis ekstraktas 2,0 Kalcio oksidas 7,9
Silicio dioksidas 0,1
A3
Imbiero šaknų sausasis ekstraktas 4,9 Magnio stearatas 5,0
Silicio dioksidas 0,1
A4 Imbiero šaknų sausasis ekstraktas 10,0
Lentelėje pateikiama 10,0 g miltelių mišinio sudėtis. Kaip pagalbinės medţiagos naudojamas kalcio oksidas, magnio stearatas magnio subkarbonatas ir silicio dioksido milteliai. Atlikus skaičiavimus parinktas atitinkamas kapsulių dydis (0). Vienos kapsulės tūris lygus 0,68 ml. Naudojant rankinę kapsuliavimo mašinėlę, kietosios ţelatininės kasulės buvo uţpildytos pagamintų miltelių mišiniais. Kiekvienai serijai pagaminta po 50 kapsulių.
3.1 Miltelių birumas, kūgio kampas.
Iš kiekvienos pagamintų miltelių serijos atsveriama 30 gramų miltelių. Atliekami miltelių technologinių savybių įvertinimo tyrimai, tikrinama miltelių birumas ir kūgio kampas. Išsamūs tyrimo duomenys pateikiami ketvirtoje lentelėje.
31 4 lentelė. Miltelių birumas.
Kapsulių serija Birumas ( g/s) Kūgio kampas (°)
A1 7,2 ±0,01 29±0,02
A2 6,3±0,02 25±0,01
A3 4,2±0,02 31±0,01
A4 5,1±0,02 26±0,01
Tyrimas kartotas 5 kartus (n = 5)
Visose serijose kūgio kampas neviršija 300, todėl miltelių birumas yra geras. Vibraciniu prietaisu atlikus miltelių mišinio birumo tyrimą ir apskaičiavus birumą – matome, kad geriausias birumas A1 serijos, kur pagalbinė medţiaga pasirinktas magnio subkarbonatas. Blogiausias birumas A3 serijos miltelių mišinio, į kurio sudėtį įeina magnio stearatas.
Pateikti rezultatai ketvirtoje lentelėje rodo, kad miltelių birumas pagal kųgio kampą A1, A2 ir A4 serijose yra puikus, o A3 serijoje geras. Galime daryti išvadą, jog A3 serijoje, kur miltelių mišinio sudėtyje yra magnio stearato birumas yra blogiausias, nes magnio stearatas lėtina miltelių birumą. Grafikas pateikiamas 6 paveiksle.
6 paveikslas. Birumo vertinimas
Atlikus eksperimentą nustatyta, kad A1 serijos miltelių birumas lygus 7,2 g/s, A2 serijos miltelių birumas lygus 6,3 g/s, A3 serijos miltelių birumas lygus 4,2 g/s, A4 serijos miltelių birumas lygus 5,1 g/s. 7.2 6.3 4.2 5.1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A1 A2 A3 A4 B ir u m as (g/s) Serija Birumas (g/s)
32
3.2 Carr’s indeksas. Hausner koeficientas.
Nustatyta, kad A1 serijos miltelių birumas pagal Carr’s indeksą ir Hausner koeficientą yra geras, A2 serijos miltelių birumas – vidutinis, A3 ir A4 serijos miltelių birumas – priimtinas. Skaičiavimai pateikiami 5 lentelėje.
5 lentelė. Birumas pagal Carr’s indeksą ir Hausner koeficientą.
Tyrimas kartotas 5 kartus (n =5)
3.3 Suberiamasis tankis.
Atlikus eksperimentą galima teigti, kad kuo rodiklių reikšmės maţesnės, tuo geresnės miltelių birumo savybės. A3 serijos miltelių suberiamasis tankis maţesnis uţ 0,3, todėl neatitinka reikalavimų. Tinkamiausias suberiamasis tankis A4 serijoje. A4 serijoje nebuvo naudojamos jokios pagalbinės medţiagos, tik imbierų šaknų sausojo ekstrakto milteliai. Rezultatai pateikiami 6 lentelėje
Serija
A1
A2
A3
A4
Carr's indeksas (%)
14,5 ± 0,02
18 ±0,01
24 ± 0,01
21± 0,01
Hausner koeficientas
1.17±0,001
1.22±0,001
1.31±0,001
1.26±0,001
33
6 lenelė. Miltelių suberiamasis tankis ir didţiausias suberiamasis tankis.
Tyrimas kartotas 5 kartus ( n=5)
3.4
Miltelių drėgmės kiekio nustatymas.
Tyrimas buvo atliekamas tol, kol nusistovėjo pastovi miltelių masė . Matome, kad A4 serijos miltelių masė nekito. A1, A2, A3 serijos miltelių masė sumaţėjo nuo 1,0 gramo iki 0,9 gramo. Kuo drėgmės kiekis didesnis, tuo birumas maţesnis, jei drėgmės milteliuose maţai, maţėja dalelių sukibimas, todėl miltelių drėgmė turi būti optimali. Tyrimo rezultatai pateikiami 7 paveiksle.
7 paveikslas. Drėgmės kiekis milteliuose
Miltelių serija
A1
A2
A3
A4
Miltelių suberiamasis
tankis (g/cm
3)
0,47±0,001
0,45±0,001
0,29±0,001
0,41±0,001
Didţiausias miltelių
suberiamasis tankis
(g/cm
3)
0,55±0,001
0,55±0,001
0,38±0,001
0,55±0,002
0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 0 30 50 60 70 Sv o ri s (g) Laikas (min) Drėgmės kiekio nustatymas A1 A2 A3 A434
3.5 Medţiagos kiekio skaičiavimas.
Tyrimo metu buvo pagaminta 4 skirtingų sudėčių eksperimentinių kapsulių. Kiekvienai serijai po 50 kapsulių. 0 dydţio kietosios ţelatininės kapsulės talpa lygi 0,68 ml. Tuščios kapsulės masė 0,1 g. Naudojama po 10 atsitiktinai parinktų eksperimentinių kapsulių iš kiekvienos serijos. A1 serijos kapsulių rezultatai pateikiami 7 lentelėje.
7lentelė. A1 serijos kapsulių vienodumo nustatymas.
n=5
Atlikus eksperimentus, galima teigti, kad A1 serijos kapsulės atitinka Europos farmakopėjos kapsulių masės vienodumo reikalavimus. Kai vidutinė kapsulės masė yra didesnė arba lygi 300 mg, galimas masės nuokrypis yra 7,5 proc.
A2 serijos kapsulių vienodumo tyrimo rezultatai pateikiami 8 – oje lentelėje. A2 serijos kapsulės atitinka Europos farmakopėjos kapsulių masės vienodumo reikalavimus.
A1 serijos kapsulės numeris 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Uţpildytos kapsulės masės vidurkis (g) 0,450 ± 0,001 0,430 ± 0,002 0,450 ± 0,002 0,450 ± 0,001 0,445 ± 0,001 0,440 ± 0,001 0,440 ± 0,002 0,450 ± 0,001 0,450 ± 0,001 0,440 ± 0,001 Maksimali uţpildytos kapsulės masė (g) 0,45 ± 0,001 0,43 ± 0,001 0,45± 0,001 0,45 ± 0,001 0,44 ± 0,001 0,44± 0,001 0,44 ± 0,001 0,45 ± 0,001 0,45 ± 0,001 0,44 ± 0,001 Minimali uţpildytos kapsulės masė (g) 0,44 ± 0,002 0,42 ± 0,001 0,44 ± 0,002 0,44 ± 0,001 0,43 ± 0,002 0,43 ± 0,001 0,43 ± 0,001 0,44 ± 0,001 0,44 ± 0,001 0,44 ± 0,001
35 8 lentelė. A2 serijos kapsulių vienodumo nustatymas.
n=5
Tyrimas buvo kartojamas 5 kartus. Tikslus kapsulių uţpildymas priklauso nuo vaistinės medţiagos kiekio , birumo, drėgmės. Matome, kad uţpildytų, atsitiktinai parinktų kapsulių masės vidurkis yra labia panašus. Nuokrypis maţas.
A3 serijos kapsulių vienodumo nustatymo rezultai pateikiami 9 lentelėje. Reikia atkreipti dėmesį, jog kapsulių masė ţenkliai skiriasi nuo kitų serijų kapsulių masės. A3 serijos kapsulių sudėtyje, kaip pagalbinė medţiaga buvo naudojama magnio stearatas. Jis, kaip medţiaga, yra labai lengvas, todėl kapsulės masė yra maţesnė, nei kitų serijų kapsulių.
A2 serijos kapsulės numeris 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Uţpildytos kapsulės masės vidurkis (g) 0,420±0,001 0,420±0,001 0,420±0,001 0,410±0,002 0,415±0,001 0,420±0,002 0,420±0,001 0,410±0,001 0,410±0,001 0,420±0,001 Maksimali uţpildytos kapsulės masė (g) 0,42±0,001 0,42±0,001 0,42±0,001 0,41±0,001 0,42±0,002 0,42±0,001 0,42±0,001 0,41±0,002 0,41±0,001 0,42±0,001 Minimali uţpildytos kapsulės masė (g) 0,41±0,001 0,41±0,001 0,41±0,001 0,4±0,001 0,41±0,001 0,41±0,001 0,41±0,001 0,4±0,001 0,4±0,001 0,41±0,001
36 9 lentelė. A3 serijos kapsulių vienodumo nustatymas.
n=5
Atlikus tyrimą, galima teigti, A3 serijos kapsulės atitinka Europos farmakopėjos kapsulių masės vienodumo reikalavimus. Šešios iš dešimties kapsulių svėrė 0,35 g, o likusios nuo 0,33 g iki 0,34 g.
10 lentelė. A4serijos kapsulių vienodumo nustatymas.
n=5 A3 serijos kapsulės numeris 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Uţpildytos kapsulės masės vidurkis (g) 0,350±0,001 0,330±0,001 0,350±0,001 0,350±0,001 0,335±0,001 0,350±0,001 0,340±0,001 0,350±0,001 0,350±0,001 0,340±0,001 Maksimali uţpildytos kapsulės masė (g) 0,35±0,001 0,33±0,001 0,35±0,001 0,35±0,001 0,34±0,001 0,35±0,001 0,34±0,001 0,35±0,001 0,35±0,001 0,34±0,001 Minimali uţpildytos kapsulės masė (g) 0,34±0,001 0,32±0,001 0,34±0,001 0,34±0,001 0,33±0,001 0,34±0,001 0,33±0,001 0,34±0,001 0,34±0,001 0,34±0,001 A4 serijos kapsulės numeris 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Uţpildytos kapsulės masės vidurkis (g) 0,450±0,001 0,450±0,002 0,450±0,001 0,450±0,002 0,450±0,001 0,450±0,001 0,450±0,001 0,450±0,001 0,450±0,001 0,445±0,001 Maksimali uţpildytos kapsulės masė (g) 0,45±0,002 0,45±0,001 0,45±0,001 0,45±0,002 0,44±0,001 0,45±0,001 0,45±0,002 0,45±0,001 0,44±0,002 0,44±0,002 Minimali uţpildytos kapsulės masė (g) 0,44±0,002 0,44±0,001 0,44±0,002 0,44±0,001 0,43±0,001 0,44±0,002 0,44±0,001 0,44±0,002 0,43±0,001 0,43±0,001
37
A4 serijos kapsulės atitinka Europos farmakopėjos kapsulių masės vienodumo reikalavimus. Tyrimo metu į A4 serijos kapsulių sudėtyje nenaudojamos jokios pagalbinės medţiagos – A4 serijos kapsulių sudėtyje audojamas grynas imbierų šaknų sausasis ekstraktas.
3.5 Stabilumo tyrimas.
Tyrimo metu kapsulių stabilumas buvo vertinamas po 3 mėnesių, po 6 mėnesių ir po 12 mėnesių. Pagamintos kapsulės visą tiriamą laikotarpį laikomos sandariai uţdarytos stikliniuose indeliuose klimatinėje spintoje, kur nustatyta atitinkama 25±2°C temperatūra ir 60±5% santykinė drėgmė. Tyrimo eigoje buvo vertinami išvaizdos pokyčiai bei kapsulių suirimo laikas.
Suirimo testas buvo atliekamas keturis kartus: pagaminus kapsules, po 3 mėn, po 6 mėn ir po 12 mėn. Gauti rezultatai pateikiami 11 lentelėje.
11 lentelė. 12 mėnesių kapsulių stabilumo tyrimų duomenys
Pakuotė: 10 kapsulių
Laikymo sąlygos: temperatūra 25±2°C, drėgmė 60±5%
Serija A1 A2 A3 A4 Pagaminus, suirimo laikas (min) 14 49 30 11 Po 3 mėn, suirimo laikas (min) 13 51 31 11 Po 6 mėn, suirimo laikas (min) 15 50 30 13 Po 12 mėn, suirimo laikas (min) 15 51 30 14
Savybės (spalva) Atitinka Atitinka Atitinka Atitinka Eksperimento metu atlikti 5 matavimai (n=5)
38
Greičiausiai suiro A4 serijos kapsulės visų bandymų metu. Jose nebuvo naudojamos jokios pagalbinės medţiagos, kurios galėtų pailginti kapsulių irimo laiką. Gauti duomenys pateikiami 8 paveiksle. A1 serijos kapsulių suirimo laikas taip pat tinkamas.
8 paveikslas. Suirimo testo duomenys
p˂0,05
Kapsulių sudėtį įeinantis magnio subkarbonatas maţai įtakojo suirimo laiką. Ilgiausias kapsulių suirimo laikas pastebimas A2 serijoje, jų irimo laikas ilgesnis nei 30 minučių ir jos neatitinka Europos farmakopėjos keliamų reikalavimų. Kaip pagalbinė medţiaga A2 serijoje buvo naudojamas kalcio oksidas, todėl galime daryti išvadą, jog jis lėtina kapsulių irimo laiką. Magnio stearatas, kuris įeina į A3 serijos kapsulių sudėtį, taip pat ţenkliai prailgino kapsulių suirimo laiką, tačiau pirmo,antro ir ketvirto bandymų atlikimo metu irimo laikas atitiko Europos farmakopėjos keliamus reikalavimus.
14 50 30 12 0 20 40 60 A1 A2 A3 A4 La ikas (m in ) Serija
Vidutinis kapsulių suirimo laikas (min)
Vidutinis kapsulių suirimo laikas (min)
39
IŠVADOS
1. Tyrimo metu nustatyta, kad pagalbinių medţiagų parinkimas ir jų kiekis įtakoja kapsulės kokybę. Kaip pagalbinės medţiagos atitinkamais kiekiais buvo parinkta : silicio dioksidas, kalcio oksidas, magnio stearatas ir magnio subkarbonatas.
2. Tyrimo metu įvertinus kiek ir kokių pagalbinių medţiagų naudoti, nustatyta, kad pagalbinių medţiagų kiekis turi reikšmingą įtaką miltelių mišinio su imbiero šaknų sausuoju ekstraktu kapsuliavimui ir dozavimo tikslumui.
3.Tyrimo metu atlikus pagamintų kapsulių kokybės tyrimus ir įvertinus stabilumo tyrimus laikymo metu, nustatyta, kad didţiausią įtaką kapsulių stabilumui ir suirimo laikui turi tinkamas pagalbinių medţiagų ir jų kiekio pasirinkimas.
40
REKOMENDACIJOS
Atsiţvelgiant į atliktų tyrimu rezultatus, rekomenduojama rinktis, kaip pagalbines medţiagas kietųjų ţelatininių kapsulių gamybai su imbierų šaknų sausuoju ekstraktu, silicio dioksidą bei magnio subkarbonatą. Tyrimo metu pasirinktas kalcio oksidas bei magnio stearatas turėjo neigiamą įtaką kapsulių suirimui ir birumui, todėl rekomenduojama, kaip pagalbinių medţiagų jų nesirinkti.
41
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Laimutė Jonaitienė, Ona Ragaţinskienė, Edita kizevičienė, Jurgita Daukšienė. Augaliniai vaistiniai preparatai ir maisto papildai ţmogaus sveikatai. ISSN 1822-1823 Ţmogaus ir gamtos sauga 2015 – 1 dalis, ASU.
2. S.M. Kalasauskienė, Maistiniai augalai gydymui,kosmetikai,kulinarijai.Vilnius 2007. P 349-349.
3. Roger Digest. Didţioji ţolelių knyga. Vilnius 2009, p 62.
4. Janulis V. , Puodţiūnienė G., Barsteigienė Z. Morfologiniai ir anatominiai vaistinių augalinių ţaliavų poţymiai. Kaunas, 2001, p. 41.
5. Kalvėnienė Z., Ramanauskienė K., Velţienė S., Savickas A., Briedis V. Tonizuojanti farmacinė kompozicija. Tonizuojanti farmacinė kompozicija. 2003, LT 2002 047 A
6. J. Zittlau. N. Kriegisch, D. P. Heink e. Didţioji namų vaistinė. Kaunas, 2008. P 107, 131, 137, 142, 172, 408.
7. Haniadka R, Rajeev AG, Palatty PL, Arora R, Baliga MS. Zingiber officinale (ginger) as an anti-emetic in cancer chemotherapy: a review. 2012 May;18(5):440-4. doi: 10.1089/acm.2010.0737. Epub 2012 Apr 27. [Cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22540971
8. Edwards SE, da Costa Rocha I, Williamson EM, Heinrich M. Ginger Zingiber officinale Roscoe. Phytopharmacy: An Evidence-Based Guide to Herbal Medicinal Products. 2015 Feb 17:164, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą: https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/10408398.2011.553751
9. Pereira MM, Haniadka R, Chacko PP, Palatty PL, Baliga MS. Zingiber officinale Roscoe (ginger) as an adjuvant in cancer treatment: a review. Journal of BU ON.: official journal of the Balkan Union of Oncology. 2011;16(3):414-24, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą: http://europepmc.org/abstract/med/22006742
10. Giacosa, A., Morazzoni, P., Bombardelli, E., Riva, A., Bianchi Porro, G., & Rondanelli. Can nausea and vomiting be treated with ginger extract. 2015, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25912592
Haniadka, R., Rajeev, A. G., Palatty, P. L., Arora, R., & Baliga, M. S. Zingiber officinale (ginger) as an anti-emetic in cancer chemotherapy. 2012, [cituota
11. Altman, R. D., & Marcussen, K. C. Effects of a ginger extract on knee pain in patients with osteoarthritis. 2001, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
42
12. Bliddal H, Rosetzsky A, Schlichting P, Weidner MS, Andersen LA, Ibfelt HH, Christensen K, Jensen ON, Barslev J. A randomized, placebo-controlled, cross-over study of ginger extracts and ibuprofen in osteoarthritis. Osteoarthritis and Cartilage. 2000 Jan 1;8(1):9-12, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10607493
13. Ernst E, Pittler MH. Efficacy of ginger for nausea and vomiting: a systematic review of randomized clinical trials. British journal of anaesthesia. 2000 Mar 1;84(3):367-71, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10793599
14. Dugasani S, Pichika MR, Nadarajah VD, Balijepalli MK, Tandra S, Korlakunta JN. Comparative antioxidant and anti-inflammatory effects of [6]-gingerol,[8]-gingerol,[10]-gingerol and [6]-shogaol. Journal of ethnopharmacology. 2010 Feb 3;127(2):515-20, [cituota 2017 gruodţio mėn.]. Prieiga per internetą: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378874109006448
15. Chopra A, Saluja M, Tillu G, Venugopalan A, Sarmukaddam S, Raut AK, Bichile L, Narsimulu G, Handa R, Patwardhan B. A randomized controlled exploratory evaluation of standardized Ayurvedic formulations in symptomatic osteoarthritis knees: a Government of India NMITLI Project. Evidence-based complementary and alternative medicine. 2011;2011, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20981160
16. De Silva V, El-Metwally A, Ernst E, Lewith G, Macfarlane GJ. Evidence for the efficacy of complementary and alternative medicines in the management of osteoarthritis: a systematic review. Rheumatology. 2010 Dec 17;50(5):911-20, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21169345
17. Wu HC, Horng CT, Tsai SC, Lee YL, Hsu SC, Tsai YJ, Tsai FJ, Chiang JH, Kuo DH, Yang JS. Relaxant and vasoprotective effects of ginger extracts on porcine coronary arteries. International journal of molecular medicine. 2018 Jan 11, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29328426
18. HOU C, MIAO Y, JI H, WANG S, LIANG G, ZHANG Z, HONG W. 6-Gingerol inhibits hair cycle via induction of MMP2 and MMP9 expression. Anais da Academia Brasileira de Ciências. 2017 Dec;89(4):2707-17, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29267793 19. WILEY online library.USA [Internet]
43
20. Yu F, Okamoto S, Harada H, Yamasaki K, Misawa N, Utsumi R. Zingiber zerumbet CYP71BA1 catalyzes the conversion of α-humulene to 8-hydroxy-α-humulene in zerumbone biosynthesis. Cellular and molecular life sciences. 2011 Mar 1;68(6):1033-40, [cituota 2017 gruodţio mėn.]. Prieiga per internetą: https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-010-0506-4
21. Mahmoud RH, Elnour WA. Comparative evaluation of the efficacy of ginger and orlistat on obesity management, pancreatic lipase and liver peroxisomal catalase enzyme in male albino rats. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013 Jan 1;17(1):75-83, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą:
https://pdfs.semanticscholar.org/cf84/5b6c797e627b12879a65015ad05eef9e178a.pdf
22. Attari VE, Ostadrahimi A, Jafarabadi MA, Mehralizadeh S, Mahluji S. Changes of serum adipocytokines and body weight following Zingiber officinale supplementation in obese women: a RCT. European journal of nutrition. 2016 Sep 1;55(6):2129-36, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą: https://link.springer.com/article/10.1007/s00394-015-1027-6
23. Shalaby MA, Saifan HY. Some pharmacological effects of cinnamon and ginger herbs in obese diabetic rats. Journal of intercultural ethnopharmacology. 2014 Oct;3(4):144, [cituota 2017 gruodţio mėn.]. Prieiga per internetą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4576807/ 24. Ebrahimzadeh Attari V, Malek Mahdavi A, Javadivala Z, Mahluji S, Zununi Vahed S, Ostadrahimi A. A systematic review of the anti‐obesity and weight lowering effect of ginger (Zingiber officinale Roscoe) and its mechanisms of action. Phytotherapy Research. 2018 Apr;32(4):577-85, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ptr.5986
25. Mardani H, Ghannadi A, Rashnavadi B, Kamali R. The Effect of ginger herbal spray on reducing xerostomia in patients with type II diabetes. Avicenna journal of phytomedicine. 2017 Jul;7(4):308, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28884081
26. Rubila S, Ranganathan TV, Sakthivel KM. Protective Effect of Zingiber officinale Against Dalton’s Lymphoma Ascites Tumour by Regulating Inflammatory Mediator and Cytokines. Applied biochemistry and biotechnology. 2016 Dec 1;180(8):1482-96, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
Prieiga per internetą: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27435276
27. Rondanelli M, Riva A, Morazzoni P, Allegrini P, Faliva MA, Naso M, Miccono A, Peroni G, Degli Agosti I, Perna S. The effect and safety of highly standardized Ginger (Zingiber officinale) and Echinacea (Echinacea angustifolia) extract supplementation on inflammation and chronic pain in NSAIDs poor responders. A pilot study in subjects with knee arthrosis. Natural product research. 2017 Jun 3;31(11):1309-13, [cituota 2017 gruodţio mėn.].
