LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS CHIRURGIJOS KLINIKA
Rugilė Varnaitė
DIFERENCIJUOTAS SKYDLIAUKĖS VĖŽYS:
DAUGIAŽIDINIŠKUMAS IR JĮ LEMIANTYS VEIKSNIAI
BAIGIAMASIS MAGISTRINIS DARBAS
Darbo vadovas: m. dr. Albertas Daukša
2
TURINYS
SANTRAUKA...3
SUMMARY...4
INTERESŲ KONFLIKTAS...5
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS...5
SANTRUMPOS...6 SĄVOKOS...7 ĮVADAS...8 DARBO TIKSLAS...9 DARBO UŽDAVINIAI...9 1. LITERATŪROS APŽVALGA...10 2. TYRIMO METODIKA...13 3. REZULTATAI...16
3.1. Gerai diferencijuoto skydliaukės vėžio paplitimas...16
3.2. Papilinės karcinomos daugiažidiniškumo ryšys su amžiumi ir lytimi...18
3.3. Papilinės karcinomos histologinių variantų ryšys su daugiažidiniškumu...19
3.4. Papilinės karcinomos daugiažidiniškumo sąsaja su gretutinėmis skydliaukės patologijomis...20
3.5. Skydliaukės vėžio T kategorijos (TNM klasifikacija) įtaka daugiažidiniškumo pasireiškimui...20
3.6. Daugiažidininės papilinės karcinomos ryšys su blogos prognozės rizikos veiksniais...22
3.7. Daugiažidininės papilinės skydliaukės karcinomos bendro naviko diametro įtaka ligos stadijos pasikeitimui ir santykis su ją lemiančiais veiksniais...24
4. REZULTATŲ APTARIMAS...28
5. IŠVADOS...31
3
SANTRAUKA
Rugilė Varnaitė, darbo vadovas m. dr. Albertas Daukša
Diferencijuotas skydliaukės vėžys: daugiažidiniškumas ir jį lemiantys veiksniai
Tyrimo tikslas. Įvertinti veiksnius, turinčius įtakos daugiažidininio diferencijuoto skydliaukės
vėžio pasireiškimui.
Darbo uždaviniai. 1. Nustatyti daugiažidininio gerai diferencijuoto skydliaukės vėžio paplitimo dažnį. 2. Įvertinti pacientų klinikinių ir naviko morfologinių savybių įtaką daugiažidininio gerai diferencijuoto skydliaukės vėžio pasireiškimui. 3. Įvertinti gerai diferencijuoto daugiažidininio skydliaukės vėžio sąsajas su skydliaukės vėžio blogos prognozės rizikos veiksniais. 4. Nustatyti daugiažidininio skydliaukės vėžio bendro diametro (BND) įtaką ligos stadijos pokyčiui. 5. Įvertinti skydliaukės vėžio BND sąsajas su blogos prognozės skydliaukės vėžio rizikos veiksniais.
Tyrimo metodas. Retrospektyvinis tyrimas, vertinant pacientų ligos istorijų duomenis ligonių,
kuriems nustatytas skydliaukės vėžys (TLK-10-AM: C73) ir atliktos skydliaukės operacijos 2012.01.01 – 2016.12.31 laikotarpyje, LSMUL Kauno klinikų Chirurgijos klinikoje. 548 pacientų ligos atvejai. Tyrime vertinti diferencijuoto skydliaukės vėžio veiksniai, turintys įtakos daugiažidiniškumo pasireiškimui. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS programą.
Rezultatai. Daugiažidiniškumas nustatytas 23,5 % diferencijuoto skydliaukės vėžio atvejams ir
buvo išimtinai būdingas papilinei karcinomai. Dauginiai navikiniai židiniai dažniausiai nustatyti abiejose skydliaukės skiltyse. Daugiažidininė papilinė karcinoma (DPK) reikšmingai susijusi su vyresniu pacientų amžiumi (p=0,012), ≥ 45 metų grupėje - 26,7 %. Daugiažidiniškumas susijęs su klasikiniu karcinomos variantu - 29,0 %, (p=0,026), labiau pažengusia T3 vėžio stadija (p=0,021), dažnesniu skydliaukės kapsulės peraugimu (p=0,009), plitimu limfagyslėmis (p=0,014), metastazavimu į limfmazgius (p=0,008). Vertinant bendrą daugiažidininių navikų diametrą (BND), daugiau nustatyta T2 vėžio ligos, dažnesnis metastazavimas į kaklo limfmazgius - T2 kategorijoje (p=0,019).
Išvados. Daugiažidininis gerai diferencijuotas skydliaukės vėžys nustatytas 23,5 % atvejų ir išskirtinai būdingas papilinei skydliaukės karcinomai. Vyresnis nei 45 metų amžius reikšmingai (p=0,012) susijęs su daugiažidininės papilinės karcinomos pasireiškimu. Daugiažidiniškumas reikšmingai (p=0,026) dažniau nustatytas klasikinio papilinio skydliaukės vėžio histologinio varianto atvejais ir sudarė 29,0 %. Pažengusi skydliaukės vėžio ligos stadija susijusi su daugiažidininės papilinės karcinomos pasireiškimu. Daugiažidiniškumas reikšmingai susijęs su blogos prognozės rizikos veiksniais: vėžio plitimu limfagyslėmis (p=0,014), skydliaukės kapsulės peraugimu (p=0,009) ir metastazavimu į sritinius kaklo limfmazgius (p=0,008). Bendras naviko diametras reikšmingai pakeičia skydliaukės vėžio ligos stadijos vertinimą ir yra svarbus skydliaukės dauginių navikų vertinimo veiksnys.
4
SUMMARY
Authors. Rugilė Varnaitė, m. dr. Albertas DaukšaDifferentiated thyroid carcinoma: multifocality and associated factors
The purpose of research is to evaluate risk factors of multifocal differentiated thyroid cancer. Work tasks.1. To determine the frequency of multifocal well-differentiated thyroid cancer. 2.
To evaluate the influence of patients' clinical features and tumor morphology on the manifestation of multifocal well-differentiated thyroid cancer. 3. To assess the relationship between well-differentiated multifocal thyroid cancer and cancer risk predictors leading to a bad cancer prognosis. 4. To determine the effect of multifocal thyroid cancer total tumor diameter (TTD) on the change of disease stage. 5. To assess thyroid cancer TTD interactions with thyroid cancer risk factors which lead to poor prognosis.
Methodology. A retrospective research of medical records of patients diagnosed and operated on for thyroid cancer (ICD-10-AM: C73) was caried out from 2012.01.01 to 2016.12.31 in LUHS Hospital department of Surgery. The study included 548 patients. During the research were analyzed the affect of the risk factors of differentiated thyroid cancer was anlyzed on the occurance of multifocality. Statistical analysis was performed using SPSS statystical program.
Results. Multifocality rate was 23.5% (n=129) of differentiated thyroid cancer cases.
Multifocality was characterized by papillary thyroid carcinoma. Multiple tumor foci were commonly found in both thyroid lobes. Multifocal papillary thyroid carcinoma (MPTC) was significantly associated with an older patient age (p=0,012): in ≥ 45 age group detected for - 26,7 % of patients. Multifocality manifestation was associated with classic papillary carcinoma variant - 29,0 %, (p=0,026). MPTC was related to the more advanced stage of cancer (p=0,021) – T3. Papillary thyroid multifocality was significantly correlated with extrathyroidal extension (p=0,009), lymphovascular invasion (p=0,014), lymph node metastasis (p=0,008). According to the total tumor diameter (TTD) for multifocal carcinoma, higher rate of tumors was found in category T2 and significantly higher rate of regional cervical lymph nodes metastasis set in T2 category (p=0,019).
Conclusions. Multifocal well-differentiated thyroid cancer is detected in 23.5% of cases and is
exclusively characteristic of papillary thyroid carcinoma. A higher than 45 years of age is significantly (p=0,012) associated with multiple papillary carcinoma. Multifocality was significantly (p=0,026) more common in the case of the histological variant of the classical thyroid cancers – 29,0%. An advanced stage of thyroid cancer is associated with multiple papillary carcinoma. Multifactority is significantly related to the risk factors for poor prognosis: the prevalence of lymphovascular invasion (p=0,014), extrathyroidal extension (p=0,009), and lymph node metastasis (p=0,008). The total tumor diameter significantly changes the evaluation of the thyroid cancer stage and is an important factor in the evaluation of thyroid multiple tumors.
5
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorių interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Bioetikos centras 2017 m. gegužės 26 d. išdavė tyrimui pritarimą, kurio numeris yra BEC-MF-447.
6
SANTRUMPOS
DPK – daugiažidininė papilinė karcinoma.
7
SĄVOKOS
Vėžys, navikas, karcinoma - pakitusių ir neribotai besidauginančių ląstelių darinys.
Gerai diferencijuotas navikas – brandžių ląstelių navikas, primenantis nepakitusias tos srities ląsteles. Daugiažidininis navikas – du ar daugiau atskirus, ribotus, apibrėžtus židinius tame pačiame organe turintis vėžys.
Tiroidektomija – tai skydliaukės pašalinimo operacija.
Hemitiroidektomija – tai skydliaukės vienos skilties pašalinimo operacija. Atkrytis – išgydyto vėžio pasikartojimas.
Limfonodektomija – limfmazgių pašalinimas.
Klasikinė papilinė skydliaukės karcinoma – papilinės karcinomos histologinis variantas, kai bent vieno navikinio židinio diametras >1 cm.
Mikrokarcinoma – navikas, kurio židinio, arba didžiausio židinio diametras ≤1 cm.
Hiperplastinis mazgas - vienos ar kelių skydliaukės zonų pernelyg didelis augimas, struktūrine ir/ar funkcine transformacija, aiškiomis ribomis atsidalinusi nuo aplinkinės skydliaukės parenchimos. Gūžys - padidėjusi skydliaukė, esant normaliai hormonų gamybai.
Lėtinis autoimuninis (Hašimoto) tiroiditas - autoimuninis susirgimas, susidarę autoantikūnai žaloja skydliaukės audinį, todėl gaminama mažiau hormonų, išsivysto hipotiroidizmas.
Ekstratiroidinis – esantis už skydliaukės ribų.
TNM - klasifikacija kuria aprašomas piktybinio naviko išplitimas ir nustatoma stadija.
Bendras daugiažidininių navikų diametras – visų nustatytų daugiažidininio naviko židinių diametrų (didžiausio matmens) suma.
8
ĮVADAS
Gerai diferencijuota skydliaukės karcinoma – tai dažniausiai pasitaikantis endokrininės sistemos vėžys, kuris sudaro 1 - 2 % visų navikinių susirgimų [1]. Sergamumas skydliaukės vėžiu Lietuvoje didėja jau keletą metų – atitinkamai po 4,6 % ir 7,1 % tarp vyrų ir moterų [2]. Vėžio registro duomenimis, kiekvienais metais diagnozuojama apie 300 naujų skydliaukės vėžio atvejų. 2012 metais Lietuvoje sergamumas skydliaukės vėžiu siekė 11,6 naujų atvejų 100 000 gyventojų, mirtingumas - 0,9/100 000 gyventojų per metus [3]. Tų pačių metų duomenimis, Europoje sergamumas skydliaukės vėžiu siekė 10,43/100 000 gyventojų, mirtingumas – 0,57/100 000 gyventojų per metus [4].
Skydliaukės vėžiu dažniau serga moterys, nei vyrai (5,3:1). Vėžio pasireiškimą lemiančiais veiksniai išskiriami: jodo deficitas arba jo perteklius, šeimyninė skydliaukės vėžio anamnezė, jonizuojanti spinduliuotė [5]. Diferencijuoto vėžio dažniausia histologinė forma susijusi su daugiažidiniškumu yra papilinė karcinoma, kuri 12 - 87 % atvejų turi ne vieną, bet kelis atskirus židinius [6, 7]. Papildomi dauginiai židiniai būna mažesni nei pirminis navikas, todėl dažnai apie jų egzistavimą sužinoma tik ištyrus pašalintą skydliaukės audinį [8]. Atlikti tyrimai rodo, kad daugiažidiniškumas yra susijęs su blogesne vėžio prognoze: agresyvesne ligos stadija, plitimu skydliaukėje ir už jos ribų, metastazavimu į sritinius kaklo limfmazgius, dažnesniais ligos atkryčiais bei reikalingu pakartotiniu operaciniu gydymu [9, 10, 11]. Dėl dažnai pasireiškiančių papilinės karcinomos dauginių židinių būtinas didesnės apimties operacinis gydymas – tiroidektomija [12]. Daugiažidininių skydliaukės karcinomų vėžio stadijos nustatymas, vertinant tik vieną didžiausią navikinį židinį, yra nepakankamas. Pateikiami duomenys, jog apskaičiuojamas bendras daugiažidininių navikų diametras didina ligos stadiją, kuri savo ruožtu lemia blogesnę ligos eigą bei agresyvesnio gydymo poreikį [13].
Mūsų tyrimo metu siekėme nustatyti daugiažidininio skydliaukės vėžio paplitimo dažnį, daugiažidiniškumui būdingas klinikines ir morfologines ypatybes, bei veiksnius, susijusius su dauginių židinių pasireiškimu, vertinant pacientų klinikinius ir naviko morfologinius duomenis po taikyto operacinio gydymo LSMUL Kauno klinikų Chirurgijos klinikoje, kuriems buvo nustatytas gerai diferencijuotas skydliaukės vėžys.
9
DARBO TIKSLAS
Įvertinti veiksnius, turinčius įtakos daugiažidininio gerai diferencijuoto skydliaukės vėžio pasireiškimui.
DARBO UŽDAVINIAI
1. Nustatyti daugiažidininio gerai diferencijuoto skydliaukės vėžio paplitimo dažnį. 2. Įvertinti pacientų klinikinių ir naviko morfologinių savybių įtaką daugiažidininio gerai
diferencijuoto skydliaukės vėžio pasireiškimui.
3. Įvertinti gerai diferencijuoto daugiažidininio skydliaukės vėžio sąsajas su skydliaukės vėžio blogos prognozės rizikos veiksniais.
4. Nustatyti daugiažidininio skydliaukės vėžio bendro diametro (BND) įtaką ligos stadijos pokyčiui.
5. Įvertinti skydliaukės vėžio BND sąsajas su blogos prognozės skydliaukės vėžio rizikos veiksniais.
10
LITERATŪROS APŽVALGA
Gerai diferencijuotos skydliaukės karcinomos sudaro 97 % visų skydliaukės piktybinių navikų. Dažniausiai nustatomos diferencijuoto skydliaukės vėžio formos: papilinė skydliaukės karcinoma (64 – 85 %), folikulinė skydliaukės karcinoma (6 – 12 % atvejų) [7, 14]. Papilinei karcinomai būdingi histologiniai variantai, kurių pasireiškimas yra skirtingas. Dažniausiai 44,9 – 56,8 % nustatomas klasikinis papilinis histologinis variantas, rečiau folikulinis 17,6 – 32,9 % atvejų, bei papilinis mikrokarcinomos histologinis variantas 11,4 – 27,8 % [14, 15]. Dėl dažnesnio plitimo limfagyslėmis ir skydliaukės kapsulės peraugimo, klasikinis ir folikulinis papilinės karcinomos histologiniai variantai reikalauja radikalesnio operacinio gydymo pasirinkimo [9]. Tuo tarpu papilinėms mikrokarcinomoms rečiau būdingas plitimas limfagyslėmis, skydliaukės kapsulės peraugimas, metastazavimas į sritinius kaklo limfmazgius ir retesnis atkryčių pasireiškimas, todėl šis histologinis variantas laikomas palankiausia vėžio forma prognozės atžvilgiu [16]. Jungtinių Amerikos Valstijų duomenimis, 1990 – 2011 metų laikotarpyje sergamumas skydliaukės vėžiu išaugo nuo 4,9/100 000 iki 14,7/100 000 gyventojų per metus. Visą šį laikotarpį mirtingumas ženkliai nekito, išliko panašus - 0,5 iš 100 000 gyventojų per metus [17]. Išskiriami sergamumo didėjimo, atkryčių pasireiškimo rizikos veiksniai: pacientų lytis, amžius, vėžiui būdingas daugiažidiniškumas, plitimas limfagyslėmis, skydliaukės kapsulės peraugimas, pasireiškimas abiejose skydliaukės skiltyse, metastazavimas į konkrečią kaklo limfmazgių grupę [18].
Gerai diferencijuotos papilinės ir folikulinės skydliaukės karcinomos gali pasireikšti keliais atskirais ribotais navikiniais židiniais. Ši savybė vadinama daugiažidiniškumu. Dažniausiai, 12 – 87 % atvejų, daugiažidiniškumas siejamas su papiline skydliaukės karcinoma [6, 7]. Šio histologinio tipo daugiažidininiai navikai 22,7 - 60,7 % atvejų nustatomi abiejose skydliaukės skiltyse [8, 19]. Vertinant, jog dauginiai židiniai bus išplitę visame skydliaukės audinyje, turi būti pasirenkamas didesnės apimties operacinis gydymas – tiroidektomija [20]. Atlikti tyrimai rodo, kad daugiažidininiai skydliaukės navikai susijęs su blogesne vėžio prognoze: agresyvesne ligos stadija, plitimu skydliaukėje ir už jos ribų, metastazavimu į sritinius kaklo limfmazgius, dažnesniais ligos atkryčiais bei reikalingu pakartotiniu operaciniu gydymu [9, 10, 11].
Daugiažidiniškumas gali būti siejamas su įvairiais veiksniais. Soh-Ching ir bendraautoriai nustatė reikšmingą amžiaus įtaką daugiažidininės papilinės karcinomos (DPK) pasireiškimui, 56,7 % vyresnių pacientų buvo nustatyta DPK [21]. Priešingus pastebėjimus pateikia Qu ir bendraautoriai. Jų atliktame tyrime jaunesnis pacientų amžius buvo susijęs su dažnesniu DPK pasireiškimu: tris ir daugiau židinius turintys pacientai buvo jaunesni, nei tie, kuriems nustatytas vienas navikinis židinys [22]. Kitų autorių teigimu, pacientų amžius neturėjo įtakos dažnesniam DPK pasireiškimui [10].
11 Daugiažidiniškumas gali būti siejamas su lytimi. Vertinant daugiažidiniškumo pasireiškimo dažnį tarp vyrų ir moterų nustatyta, jog didesnei daliai vyrų – 43,1 %, nei moterų – 32,7 %, buvo dažniau nustatoma DPK [23]. Kitų autorių atliktuose tyrimuose DPK ir lyties priklausomybė nebuvo nustatyta: ir vyrams, ir moterims daugiažidiniškumas pasireiškė panašiai, atitinkamai 34,0 % ir 33,2 % atvejų [19].
Daugiažidiniškumas siejamas su histologiniais papilinės karcinomos variantais. Daugiažidininiai navikai dažniau nustatyti klasikinio varianto papilinėms karcinomoms (36,8 %), nei mikrokarcinomoms (27,0 %) [24]. Kitų autorių teigimu, folikulinio varianto navikai susiję su dažnesniu daugiažidiniškumo pasireiškimu. Šiam histologiniam variantui dauginiai navikai nustatyti reikšmingai dažniau nei papilinių mikrokarcinomų atveju [25]. Kitame tyrime vertinant papilinės karcinomos histologinius variantus, nebuvo gautas histologinio varianto ir daugiažidiniškumo ryšys, (p=0,885): daugiažidiniškumas pasireiškia panašiai tiek klasikinių karcinomų, tiek papilinių mikrokarcinomų atvejais [26]. Kiti histologiniai papilinio skydliaukės vėžio variantai: aukštųjų ląstelių, difuzinis sklerozuojantis, solidinis, hialinizuojantis trabekulinis, insuliarinis, oksifilinių ląstelių, - yra potencialiai agresyvesni, tačiau jų ryšys su daugiažidiniškumo pasireiškimu nenustatytas [16, 27].
Daugiažidiniškumas dažnai siejamas su gretutine skydliaukės patologija. Kelis navikinius židinius turinti papilinė karcinoma dažniausiai nustatoma šalinant hiperplastinius skydliaukės audinio mazgus [28]. Atsitiktinai diagnozuojamų DPK pasireiškimas buvo susijęs tiek su vienu, tiek su keliais skydliaukės audinio hiperplastiniais mazgais. Šiuo atveju, dažnesnis daugiažidininio papilinio vėžio pasireiškimas nustatytas dauginiams hiperplastiniams mazgams [29]. Kiti autoriai nustatė reikšmingą atsitiktinai diagnozuojamų hiperplastinių skydliaukės audinio mazgų ir DPK ryšį. Kartu su DPK, 55,2 % atvejų, skydliaukės audinyje rasti ir hiperplastiniai mazgai [8]. Kitame tyrime atsitiktinai nustatytų DPK dažnis, pašalinus daugiažidininį gūžį, siekė 6,1 %, tačiau hiperplastiniai mazgai nebuvo susiję su dažnesniu DPK pasireiškimu [30]. Cordioli ir kiti atliktame tyrime patvirtino Hašimoto tiroidito ir DPK ryšį: DPK ir Hašimoto tiroiditas nustatytas 33 %, tik DPK - 12% atvejų [31]. Kitiems autoriams nepavyko įrodyti DPK ir Hašimoto tiroidito ryšio. DPK su Hašimoto tiroiditu ir be šio tiroidito pasireiškė panašiai [32].
Skydliaukės vėžio prognozę lemia įvairūs veiksniai: skydliaukės kapsulės peraugimas, vėžio plitimas limfagyslėmis, pasireiškimas abiejose skydliaukės skiltyse, metastazavimas į regioninius kaklo limfmazgius, kurie gali būti siejami su daugiažidiniškumu. Dauginių židinių pasireiškimas susijęs su dažnesniu plitimu už skydliaukės ribų. Skydliaukės kapsulės peraugimas nustatytas 67 % DPK atvejų [24]. Tam ir bendraminčiai nustatė dažnesnį plitimą limfagyslėmis bei skydliaukės kapsulės peraugimą susijusį su DPK [18]. Kiti autoriai vertino veiksnius lemiančius dažnesnį naviko pasireiškimą abiejose skydliaukės skiltyse. Daugiažidiniškumas buvo vienintelis reikšmingas veiksnys šiam išplitimui [33]. Kitame tyrime 78,7 % DPK nustatytas reikšmingai dažnesnis plitimas į priešingą skydliaukės skiltį, nei nustatomas dominuojantis navikinis židinys [34]. Tyrėjai pastebėjo, kad 28,2 % DPK yra susijusios su
12 dažnesniu metastazavimu į sritinius kaklo limfmazgius. Reikšmingas rezultatas nustatytas vertinant DPK įtaka metastazavimui tiek į centrinę, tiek į šoninę kaklo limfmazgių grupes [35]. Kiti autoriai įrodė DPK ir metastazavimo į centinės kaklo dalies limfmazgius bei plitimo limfagyslėmis ryšį: metastazavimas į centrinę kaklo limfmazgių grupę nustatytas 52,1 % daugiažidininių papilinių skydliaukės karcinomų, plitimas limfagyslėmis – 32,8 %, o šie abu veiksniai - 82,1 % DPK atvejų [21].
Daugiažidiniškumo pasireiškimas siejamas su vėžio stadija. T3 vėžio stadijoje buvo susijusi su dažnesniu DPK pasireiškimu, o T1a stadija dažniau nustatyta vieno židinio navikams [35]. Kiti autoriai nustatė labiau pažengusios (T2-T4) vėžio stadijos ryšį dažnesniam DPK pasireiškimui [36]. Įrodytas TNM klasifikacijos netikslumas, vertinant daugiažidininius navikus – neatsižvelgiama į bendrą navikinių židinių dydį. Teigiama, jog ne tokiai pažengusiai vėžio stadijai priskiriami DPK atvejai gali būti potencialiai agresyvesni [34, 37]. DPK pasireiškimas T1a vėžio stadijoje, kai bendra daugiažidininių navikų diametrų suma siekia 1 – 2 cm, susijęs su dažnesniu navikinių masių metastazavimu į sritinius kaklo limfmazgius [37]. Panašius rezultatus pateikia Liu ir kiti, didesnė bendra naviko diametrų suma DPK atveju, susijusi su dažnesniu metastazavimu į kaklo limfmazgius bei plitimu limfagyslėmis [38].
Daugiažidininių navikų kilmė lieka neaiški. Vieni autoriai teigia, kad daugiažidininiai navikai yra nepriklausomi, kilę iš atskirų pirmtakinių ląstelių, kitų manymu – tai išplitusios pirminio naviko metastazės [39, 40]. Nagrinėjant DPK atvejus, identiška genetinė kilmė nustatyta 85,7 % į abi skydliaukės skiltis išplitusiems ir 80 % į limfmazgius metastazavusiems navikams [41]. Priešingus pastebėjimus pateikė kiti autoriai, jų tyrime 75% daugiažidininių navikų buvo genetiniu požiūriu skirtingi [40]. DPK gali būti tiek atskirų nepriklausomų navikų, tiek pirminio naviko metastazių rezultatas, dažnai lydimas pasireiškimu sritiniuose kaklo limfmazgiuose, tai svarbu prisiminti renkantis tinkamą operacinį gydymą [39].
Apibendrinant, literatūros duomenimis daugiažidininių navikų pasireiškimas yra susijęs su vyriška lytimi, vyresniu pacientų amžiumi, klasikiniu papilinės karcinomos histologiniu variantu, folikuliniu papiliniu histologiniu variantu, hiperplastiniais mazgais, autoimuniniu (Hašimoto) tiroiditu, plitimu į abi skydliaukės skiltis, dažnesniu išplitimu limfagyslėmis, skydliaukės kapsulės peraugimu, metastazavimu į sritinius kaklo limfmazgius bei labiau pažengusia vėžio stadija. Duomenų apie daugiažidininio skydliaukės vėžio analizę Lietuvoje nėra.
13
TYRIMO METODIKA
Retrospektyvinis tyrimas, vertinant pacientų ligos istorijų duomenis, kuriems nustatytas skydliaukės vėžys (TLK-10-AM): C73 ir atliktos skydliaukės operacijos nuo 2012 m. sausio 1d. iki 2016 m. gruodžio 31 d. LSMUL Kauno klinikų Chirurgijos klinikoje. Pagal C73 diagnozės kodą gauti 688 atvejai: 83,7 % (n=576) nustatytas gerai diferencijuotas skydliaukės vėžys, 7,4 % (n=51) – blogai diferencijuotas skydliaukės vėžys, 4,1 % (n=28) – skydliaukė be vėžinių pakitimų, 4,1 % (n=28) – limfonodektomija įtarus vėžio pasikartojimą, 0,7 % (n=5) – skydliaukės vėžio atkrytis.
Į tyrimą įtraukti tik tiek atvejai, kuriems diagnozuotas pirminis gerai diferencijuotas skydliaukės vėžys, atlikta tiroidektomija arba hemitiroidektomija. Tiroidektomijos sudarė 89,8 % (n=517), hemitiroidektomijos - 10,2 % (n=59) tirtų diferencijuoto vėžio atvejų. Pirminės hemitiroidektomijos atliktos 39 pacientams, 20 - pakartotinės. Diferencijuoti skydliaukės navikai buvo dviejų histologinių tipų - papilinio ir folikulinio. Pagal skydliaukės navikinių židinių skaičių, tiriamųjų populiacija suskirstyta į dvi grupes: vieną grupę sudarė vieno židinio navikai, kitą - daugiažidininiai, turinys du ar daugiau navikinius židinius. Pacientai buvo suskirstyti į dvi grupes pagal amžių – <45 m. ir ≥45 m. Toks skirstymas pasirinktas, nes vyresnis nei 45 metai amžius yra susijęs su blogesne vėžio prognoze – didesne atkryčių bei mirčių nuo vėžio tikimybe. Papilinio ir folikulinio navikų piktybiškumo laipsnis nustatytas remiantis TNM klasifikacijos 8 leidimu, pagal kurį T – atspindi pirminio naviko dydį, N – sritinių limfmazgių grupę, M – atokiąsias metastazes. Vertindami navikų metastazavimą į sritinius kaklo limfmazgius, atvejus suskirstėm į dvi grupes: 1 grupė - nenustatytas metastazavimas (Nx, N0a, N0b), 2 grupė – patvirtinti metastatiniai limfmazgiai (N1a arba N1b).
Vertinta pacientų lytis, amžius, vieno židinio ir daugiažidininių navikų kiekis, histologiniai karcinomų variantai, vėžio stadija, sritiniai kaklo limfmazgiai, atokiosios metastazės, skydliaukės kapsulės peraugimas ir plitimas limfagyslėmis atskirai papilinio (1 lentelė) ir folikulinio (2 lentelė) vėžio atvejais.
14
1 lentelė. Papilinės skydliaukės karcinomos charakteristika
Charakteristikos 1 židinys (n=419) ≥2 židiniai (n=129)
Lytis Vyrai 53 (12,6 %) 18 (14,0 %) Moterys 366 (87,4 %) 111 (86,0 %) Amžius Vidutinis amžius (metais) 50,37 ± 14,613 53,91 ± 13,615 <45 metai 160 (38,2 %) 34 (26,4 %) ≥45 metai 259 (61,8 %) 95 (73,6 %) Histologiniai papilinės skydliaukės karcinomos variantai Klasikinis papilinis variantas 93 (22,2 %) 38 (29,5 %) Papilinis mikrokarcinomos variantas 193 (46,1 %) 45 (34,9 %) Folikulinis papilinis variantas 33 (7,9 %) 13 (10,1 %) Blogą prognozę lemiantys variantai 100 (23,8 %) 33 (25,7 %) T kategorija T1a 145 (34,6 %) 29 (22,5 %) T1b 71 (16,9 %) 26 (20,2 %) T2 24 (5,7 %) 1 (0,8 %) T3a 3 (0,7 %) 2 (1,6 %) T3b 176 (42,0 %) 71 (55,0 %) N kategorija Nenustatyti metastatiniai limfmazgiai 380 (90,7 %) 106 (82,2 %) Nustatyti metastatiniai limfmazgiai 39 (9,3 %) 23 (17,8 %) M kategorija M0 419 (76,5 %) 129 (23,5 %) M1 0 0 Skydliaukės kapsulės peraugimas Taip 176 (42,0 %) 71 (55,0 %) Ne 243 (58,0 %) 58 (45,0 %) Plitimas limfagyslėmis Taip 151 (36,0 %) 62 (48,1 %) Ne 268 (64,0 %) 67 (51,9 %)
15
2 lentelė. Folikulinės skydliaukės karcinomos charakteristika
Charakteristikos Pacientų skaičius (procentai)
Lytis Vyrai 6 (21,4 %)
Moterys 22 (78,6 %)
Amžius
Vidutinis amžius (metais) 48,32 ±15,604
<45 metai 14 (50,0 %)
≥45 metai 14 (50,0 %)
Navikiniai židiniai Vienas navikinis židinys 28 (100 %) Daugiažidininiai navikai 0 (0 %) Histologiniai
variantai
Klasikinis folikulinis 18 (64,3 %) Oksifilinių ląstelių variantas 10 (35,7 %)
T kategorija T1a 4 (14,3 %) T1b 2 (7,1 %) T2 14 (50,0 %) T3a 6 (21,4 %) T3b 2 (7,1 %) N kategorija Nx 26 (92,9 %) N0a 2 (7,1 %) M kategorija M0 28 (100 %) M1 0 Skydliaukės kapsulės peraugimas Taip 2 (7,1 %) Ne 26 (92,9 %) Plitimas limfagyslėmis Taip 12 (42,9 %) Ne 16 (57,1 %)
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS programos paketą. Rezultatai aprašyti pateikiant kiekybinių dydžių vidurkio reikšmę su standartiniu nuokrypiu. Kokybinių požymių tarpusavio priklausomumui vertinti naudotas chi kvadrato (χ²) kriterijus. Rezultatai laikyti statistiškai reikšmingi, kai p<0,05.
16
3. REZULTATAI
3.1. Gerai diferencijuoto skydliaukės vėžio paplitimas
Tiriamųjų imtį sudarė 576 pacientai: 499 moterys ir 77 vyrai. Nustatytas vyrų ir moterų santykis 1:6,4. Moterų amžiaus vidurkis 51,07±14,625, vyrų – 51 ± 13,814 metai.
Nustatyti 576 gerai diferencijuoto skydliaukės vėžio atvejai. Folikulinė karcinoma nustatyta 28 pacientams (4,9 %), papilinė – 548 (95,1 %). Vertintas vieno ir daugiau nei dviejų navikinių židinių pasiskirstymas tarp papilinės ir folikulinės karcinomų (3 lentelė).
3 lentelė. Vieno židinio ir daugiažidininių navikų pasiskirstymas tarp papilinės ir folikulinės karcinomų
Navikinių židinių grupės
Folikulinis skydliaukės karcinoma Papilinis skydliaukės karcinoma
Atvejai Procentai Atvejai Procentai
1 židinys 28 100 % 419 76,5 %
2 ir > židinių 0 0 % 129 23,5 %
Vienas židinys papilinės karcinomos atveju 76,5 % (n=419) buvo nustatomas vienoje skydliaukės skiltyje. Folikulinė karcinoma visiems tiriamiesiems pasireiškė vienu židiniu vienoje skydliaukės skiltyje (100 %; n=28) (4 lentelė).
4 lentelė. Papilinės ir folikulinės karcinomų židinių pasiskirstymas skydliaukės skiltyse
Pasiskirstymas skydliaukės
skiltyse
Papilinė karcinoma Folikulinė karcinoma
1 židinys 2 ir > židinių 1 židinys
Atvejai Procentai Atvejai Procentai Atvejai Procentai Vienoje skydliaukės skiltyje 419 76,5 % 34 6,2 % 28 100 % Abiejose skydliaukės skiltyse 0 0 % 95 17,3 % 0 0%
Folikulinių skydliaukės karcinomų atveju, buvo rastas tik vienas naviko židinys, todėl vertinant daugiažidiniškumą detaliau nagrinėti tik papilinės karcinomos atvejai. Šių karcinomų atveju, navikinių židinių skaičius svyravo nuo 1 iki 8. Dažniausiai buvo nustatomas 1 navikinis židinys – 419 (76,5 %)
17 atvejų, o daugiažidiniškumas nustatytas – 129 (23,5 %) atvejų. Vertinant daugiažidiniškumą, dažniausiai nustatyti 2 navikiniai židiniai – 81 (14,8%) atvejų, o didžiausias židinių skaičius buvo 8 navikiniai židiniai (1 pav).
1 pav. Navikinių židinių procentinė išraiška gerai diferencijuotos papilinės skydliaukės karcinomos atveju
Daugiažidininiai navikai gali būti nustatomi vienoje arba abiejose skydliaukės skiltyse. Dažniau daugiažidiniškumas nustatytas abiejose skydliaukės skiltyse – 95 (73,6 %) atvejų, nei vienoje skiltyje – 34 (26,4 %). Abiejose skydliaukės skiltyse dažniausiai nustatyti 2 navikiniai židiniai – 40,3 %, bei 3 navikiniai židiniai – 19,4 %, vienoje skydliaukės skiltyje dažniausiai – 2 navikiniai židiniai 22,5 % visų atvejų (2 pav).
2 pav. Navikinių židinių pasiskirstymas vienoje ir abiejose skydliaukės skiltyse
76.5% (n=419) 14.8% (n=81) 4.7% (n=26) (n=12)2.2% (n=6)1.1% (n=1)0.2% (n=2)0.4% (n=1)0.2% 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
1 židinys 2 židiniai 3 židiniai 4 židiniai 5 židiniai 6 židiniai 7 židiniai 8 židiniai
Pro ce n ta i, %
2 židiniai 3 židiniai 4 židiniai 5 židiniai 6 židiniai 7 židiniai 8 židiniai
1 skiltis, proc. 22.5 0.8 1.6 0.8 0 0.8 0
Abi skiltys, proc. 40.3 19.4 7.8 3.9 0.8 0.8 0.8
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Pro ce n ta i, %
18 3.2. Papilinės karcinomos daugiažidiniškumo ryšys su amžiumi ir lytimi
Daugiažidininio papilinio skydliaukės vėžio atveju nustatytas vyrų ir moterų santykis 1:6,7. Vyrų amžiaus vidurkis 51,34±13,96 m., moterų – 51,18±14,54 m., vidutinis amžius reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
Iki 45 metų amžiaus grupę sudarė 177 (32,3 %), ≥ 45 metų grupę – 371 (67,7 %) pacientai. Daugiažidiniškumas nustatytas reikšmingai dažniau ≥ 45 metų amžiaus pacientams (p=0,012) (3 pav).
3 pav. Vieno ir ≥ 2 navikinių židinių pasiskirstymas tarp amžiaus grupių
Vertinant lyties sąsajas su daugiažidiniškumu, priklausomybė nenustatyta (p=0,7). Pagal lytį daugiažidiniškumas pasireiškia panašiai ir vyrams 25,4% (n=18), ir moterims 23,3% (n=111) (4 pav).
4 pav. Vieno ir ≥ 2 navikinių židinių pasiskirstymas pagal lytį 83.1 % (n=147) 73.3 % (n=272) 16.9 % (n=30) 26.7 % (n=99) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
iki 45 metų ≥45 metų
Pro ce n ta i, % 1 židinys ≥2 židiniai 76.7 % (n=366) 74.6 % (n=53) 23.3 % (n=111) 25.4 % (n=18) 0 20 40 60 80 100 Moterys Vyrai Pro ce n ta i, %
p=0,7
1 židinys 2≥ židinių19 3.3. Papilinės karcinomos histologinių variantų ryšys su daugiažidiniškumu
Tyrimo metu nustatyti šie papilinės karcinomos histologiniai variantai: klasikinis papilinis - 238 (43,4 %), papilinės mikrokarcinomos variantas - 131 (23,9 %), folikulinis papilinis variantas - 46 (8,4 %) bei blogą ligos prognozę lemiantis histologinis variantas – 133 (24,4 %) atvejų.
Papilinės mikrokarcinomos histologinis variantas laikomas palankiausia vėžio forma prognozės atžvilgiu. Todėl daugiažidiniškumą lyginome tarp papilinės mikrokarcinomos ir kitų histologinių papilinio skydliaukės vėžio variantų. Blogą prognozę lemiančius papilinės karcinomos histologinius variantus: difuzinį sklerozuojantį, aukštųjų ląstelių, oksifilinių ląstelių, papilinį – solidinį, hialinizuojantį trabekulinį, su židininiu insuliariniu komponentu apjungėme į vieną grupę.
Mūsų tyrimo metu klasikiniam papiliniam karcinomos variantui daugiažidiniškumas nustatytas reikšmingai dažniau nei papiliniam mikrokarcinomos variantui. Klasikiniam papiliniam karcinomos variantui daugiažidiniškumas nustatytas 29,0 % (n=38), papiliniam mikrokarcinomos histologiniam variantui – 18,9 % (n=45), skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,026) (5 pav).
5 pav. Vieno ir ≥ 2 navikinių židinių pasiskirstymas tarp papilinės mikrokarcinomos ir klasikinio papilinės karcinomos variantų
Daugiažidiniškumas folikulinio ir blogą prognozę lemiančių papilinės karcinomos histologinių variantų atveju nepasireiškė dažniau nei papilinės mikrokarcinomos atveju (p>0,05) (5 lentelė).
5 lentelė. Daugiažidiniškumo pasireiškimas tarp atitinkamų papilinės karcinomos histologinių variantų
Lyginami histologiniai variantai
Atvejai
daugiažidiniškumo Procentinė išraiška p reikšmė Mikrokarcinoma/ Folikulinis
variantas 45/13 18,9 % /28,3 % 0,150
Mikrokarcinoma/ Blogą prognozę
lemiantys variantai 45/33 18,9 %/ 24,8 % 0,181 81.1 % (n=193) 71 % (n=93) 18.9 % (n=45) 29 % (n=38) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Mikrokarcinoma ≤ 1 cm. Klasikinis variantas > 1 cm.
Pro ce n ta i, % 1 židinys 2 ≥ židinių
20 3.4. Papilinės karcinomos daugiažidiniškumo sąsaja su gretutinėmis skydliaukės patologijomis
Papilinių karcinomų atveju 38,1 % (n=209) pacientų nebuvo nustatyta jokia gretutinė skydliaukės patologija. Autoimuninis (Hašimoto) tiroiditas nustatytas 27,0 % (n=148), hiperplastiniai skydliaukės audinio mazgai - 25,5 % (n=140), skydliaukės adenoma - 8,4 % (n=46), difuzinė tirotoksinė struma - 0,7 % (n=4), sarkoidozė – 0,2 % (n=1) pacientų.
Vertindami daugiažidiniškumo ir gretutinių skydliaukės patologijų sąsają, atskirai lyginome atvejus, kuriems nebuvo nustatyta jokia papildoma skydliaukės patologija su tais, kurie papildomą patologiją turėjo.
Nei vienos gretutinės skydliaukės patologijos atveju daugiažidiniškumas nepasireiškė dažniau nei tada, kai nenustatyta jokia gretutinė skydliaukės patologija (p>0,05) (6 lentelė).
6 lentelė. Daugiažidiniškumo pasireiškimas tarp atvejų, kuriems nepasireiškė jokia papildoma skydliaukės patologija ir tarp tų, kuriems nustatyta gretutinė skydliaukės patologija
Be papildomos patologijos/ papildoma patologija Atvejai daugiažidiniškumo Procentinė išraiška p reikšmė Be papildomos patologijos/ Autoimuninis tiroiditas 49/43 23,4 % / 29,1% 0,233 Be papildomos patologijos/ Hiperplastiniai mazgai 49/24 23,4 % / 17,1% 0,156
Be papildomos patologijos/ Adenoma 49/12 23,4 % / 26,1 % 0,704 Be papildomos patologijos/ Difuzinė
tirotoksinė struma 49/0 23,4 % / 0 % 0,270
Be papildomos patologijos/ Sarkoidozė 49/1 23,4 % / 100 % 0,073
3.5. Skydliaukės vėžio T kategorijos (TNM klasifikacija) įtaka daugiažidiniškumo pasireiškimui
Pagal TNM klasifikaciją T3b skydliaukės vėžio stadijai dažniausiai yra būdingas daugiažidiniškumas - 13 % (n=71) atvejų. T2 – 0,2 % (n=1) ir T3a – 0,4 % (n=2) stadijoms daugiažidiniškumas buvo nustatomas rečiausiai (6 pav).
21
6 pav. Skydliaukės vėžio T kategorijos pasireiškimas 1 židinio ir ≥ 2 židinių grupėse
Daugiažidiniškumą palyginome tarp T1a ir T1b bei T3a ir T3b skydliaukės vėžio stadijų. Tyrimo metu T1b stadija dažniau nei T1a nustatyta daugiažidininiams navikams. T1a stadija nustatyta 16,9 % (n=29), T1b - 26,8 % (n=26) tirtų atvejų, skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,047) (7 pav).
7 pav. 1 židinio ir ≥ 2 navikinių židinių pasiskirstymas pagal T1a ir T1b kategorijas
T3a ir T3b vėžio stadijose daugiažidiniškumas pasireiškė vienodai (p=0,583). T3a - 40 % (n=2), ir T3b – 27,7% (n=71) tirtų atvejų.
Norėdami įvertinti pirminio naviko dydžio (T) įtaką daugiažidiniškumo pasireiškimui skydliaukės vėžio - T1a ir T1b stadijas sujungėme į bendrą T1 stadijų grupę, dėl lokalizacijos skydliaukėje ir navikų dydžio ≤2 cm. T3a ir T3b sujungėme į bendrą T3 grupę dėl navikų dydžio (>4 cm arba naviko plitimo tik kaklo raumenyse). T1 grupę sudarė 55 atvejai (10 %), T3 grupę – 73 (13,4 %) visų papilinės karcinomos atvejų.
26.5 % (n=145) 13 % (n=71) 4.4 % (n=24) 0.5 % (n= 3) 32.1 % (n=176) 5.3 % (n=29) 4.7 % (n=26) 0.2 % (n=1) 0.4 % (n=2) 13 % (n=71) 0 5 10 15 20 25 30 35 T1a T1b T2 T3a T3b Pro ce n ta i, % 1 židinys 2 ≥ židinių 83.3 % (n=145) 73.2 % (n=71) 16.7 % (n=29) 26.8 % (n=26) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 T1a T1b Pro ce n ta i, % 1 židinys 2 ≥ židinių
22 Toliau daugiažidiniškumą lyginome tarp T1 ir T2 kategorijų, T2 ir T3 kategorijų bei T1 ir T3. Mūsų tyrimo metu T1 stadija dažniau nei T2 nustatyta daugiažidininiams navikams. T1 stadija nustatyta 20,3 % (n=55), T2 stadija - 4,0 % (n=1) atvejų, skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,047) (8 pav).
Tyrimo metu T3 stadija dažniau nei T2 nustatyta daugiažidininiams navikams. T2 stadija - 4,0 % (n=1), T3 – 29,0 % (n=73), skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,007) ( 8pav).
Atlikus tyrimą, T3 stadija dažniau nei T1 nustatyta daugiažidininėms papilinėms karcinomoms. T1 stadija - 20,3 % (n=55), T3 – 29,0 % (n=73), skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,021) (8 pav).
8 pav. 1 židinio ir ≥ 2 navikinių židinių pasiskirstymas pagal lygintas T vėžio ligos stadijas
3.6. Daugiažidininės papilinės karcinomos ryšys su blogos prognozės rizikos veiksniais
Skydliaukės kapsulės peraugimas, plitimas limfagyslėmis, naviko išplitimas į sritinius kaklo limfmazgius yra laikomi skydliaukės vėžio blogos prognozės rizikos veiksniais. Tyrimo metu siekėme nustatyti daugiažidiniškumo ir šių veiksnių ryšį.
Mūsų tyrimo metu skydliaukės kapsulės peraugimas buvo susijęs su daugiažidiniškumu. Skydliaukės kapsulės nesiekiantys daugiažidininiai navikai nustatyti 19,3 % (n=58), ją peraugantys – 28,7 % (n=71), skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,009) (9 pav).
79.7 % (n=216) 96 % (n=24) 96 % (n=24) 71 % (n=179) 79.7 % (n=216) 71 % (n=179) 20.3 % (n=55) 4 % (n=1) 4 % (n=1) 29 % (n=73) 20.3 % (n=55) 29 % (n=73) 0 20 40 60 80 100 120 T1 T2 T2 T3 T1 T3 Pro ce n ta i, % 1 židinys ≥2 židinių p=0,047 p=0,021 p=0,007
23
9 pav. 1 židinio ir ≥ 2 navikinių židinių pasiskirstymas pagal tai ar navikas nesiekia skydliaukės kapsulės, ar ją perauga
Tyrimo metu naviko plitimas limfagyslėmis buvo susijęs su daugiažidiniškumu. Nepasireiškęs plitimas limfagyslėmis (LV0) nustatytas 20,0 % (n=67) daugiažidininių navikų atveju, pasireiškęs plitimas limfagyslėmis (LVI) – 29,1 % (n=62), skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,014) (10 pav).
10 pav. 1 židinio ir ≥ 2 navikinių židinių pasiskirstymas pagal tai ar navikas plinta limfagyslėmis ar ne
Mūsų tyrimo metu patvirtinti metastatiniai limfmazgiai daugiažidininiams navikams nustatyti dažniau. Nepatvirtinti metastatiniai limfmazgiai nustatyti 21,8 % (n=106) daugiažidininių navikų, patvirtinti metastatiniai limfmazgiai - 37,1 % (n=23), skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,008) (11 pav). 80.7 % (n=243) 71.3 % (n=176) 19.3 % (n=58) 28.7 % (n=71) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Nesiekia skydliaukės kapsulės Perauga skydliaukės kapsulę
Pro ce n ta i, % 1 židinys 2 ≥ židinių 70.9 % (n=151) 80 % (n=268) 29.1 % (n=62) 20 % (n=67) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Neplinta limfagyslėmis Plinta limfagyslėmis
Pro ce n ta i, % 1 židinys 2 ≥ židinių
24
11 pav. Metastatinių limfmazgių grupių pasiskirstymas pagal 1 židinio ir ≥ 2 navikinius židinius
3.7. Daugiažidininės papilinės skydliaukės karcinomos bendro naviko diametro įtaka ligos stadijos pasikeitimui ir santykis su ją lemiančiais veiksniais
Mūsų tyrimo metu TNM stadijas skaičiavome pagal bendrą naviko diametrą (BND), kurį gavome susumuodami kiekvieno daugiažidininio naviko visų židinių skersinius matmenis. Pagal gautą BND nustatėme naują skydliaukės vėžio T kategoriją remiantis TNM 8 leidimu.
Nustatėme, kad perskaičiavus BND persiskirstė T kategorijos: padaugėjo T2 ir T3a kategorijų navikų, sumažėjo T1a ir T1b navikų, o T3b kategorija nekito. Daugiau nustatyta T2 kategorijos: padidėjo nuo 0,2 % (n=1) iki 3,5 % (n=9). Sumažėjo: T1a kategorijos nuo 5,3 % (n=29) iki 2,4 % (n=13), bei T1b kategorijos nuo 4,7 % (n=26) iki 4 % (n=22) (12 pav).
12 pav. Skydliaukės vėžio T kategorijos pasiskirstymas pagal perskaičiuotą bendrą naviko diametrą (BND) daugiažidininių navikų atveju
78.2 % (n=380) 62.9 % (n=39) 21.8 % (n=106) 37.1 % (n=23) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1 gr. (Nx, N0a, N0b) 2 gr. (N1a, N1b) Pro ce n ta i, % 1 židinys 2 ≥ židinių 5.3 % (n=29) 4.7 % (n=26) 0.2 % (n=1) 0.4 % (n=2) 13 % (n=71) 2.4 % (n=13) 4 % (n=22) 3.5 % (n=19) 0.7 % (n=4) 13 % (n=71) 0 2 4 6 8 10 12 14 T1a T1b T2 T3a T3b Pro ce n ta i, %
25 Kadangi T1a, T1b ir T2 kategorijos persiskirstė, toliau vertinome ar pakito blogos prognozės rizikos veiksnių (naviko plitimo limfagyslėmis, limfmazgiais, skydliaukės kapsulės peraugimo) pasireiškimas prieš BND ir po BND perskaičiavimo.
Mūsų tyrimo metu, apskaičiavus BND, dažniau pasireiškiantis plitimas limfagyslėmis buvo susijęs su T1b kategorija. T1a vėžio stadijoje plitimas limfagyslėmis nustatytas 19,6 % (n=31), T1b vėžio stadijoje - 33,3 % (n=31), skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,015) (13 pav).
13 pav. Papilinio skydliaukės vėžio plitimo limfagyslėmis pasireiškimas pagal perskaičiuotą bendrą naviko diametrą (BND) T1a ir T1b stadijose
Pagal perskaičiuotą BND, papilinių karcinomų plitimo limfagyslėmis tarp T1a ir T2 bei T1b ir T2 priklausomybė nenustatyta (p>0,05) (7 lentelė).
7 lentelė. Papilinio skydliaukės vėžio plitimo limfagyslėmis pasireiškimas pagal perskaičiuotą BND skirtingose T kategorijose
T kategorijos
Atvejai plitimo limfagyslėmis
(LVI) Procentinė išraiška p reikšmė
T1a/T2 31/12 19,6 %/ 27,9 % 0,240
T1b/T2 31/12 33,3 %/ 27,9 % 0,527
Perskaičiavus BND, papilinių karcinomų atveju, dažniau nustatomi metastatiniai limfmazgiai buvo susijęs su T2 vėžio stadija. T1b vėžio stadijoje metastazavimas į sritinius kaklo limfmazgius nustatytas 3,2 % (n=3), T2 vėžio stadijoje - 14 % (n=6), skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,019) (14 pav). 80.4 % (n=127) 66.7 % (n=62) 19.6 % (n=31) 33.3 % (n=31) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 T1a T1b Pro ce n ta i, % LV0 LVI
26
14 pav. Papilinio skydliaukės vėžio metastatinių limfmazgių pasireiškimas pagal apskaičiuotą BND T1b ir T2 kategorijose
Pagal perskaičiuotą BND, papilinių karcinomų metastatinių limfmazgių (N1) dažnesnio pasireiškimo tarp T1a ir T1b bei tarp T1a ir T2 priklausomybė nenustatyta (p>0,05) (8 lentelė).
8 lentelė. Papilinio skydliaukės vėžio metastazavimo į regioninius kaklo limfmazgius (N1) pasireiškimas pagal perskaičiuotą BND skirtingose T kategorijose
T kategorijos Atvejai patvirtintų metastatinių limfmazgių (N1) Procentinė išraiška p reikšmė T1a/T1b 10/3 6,3 %/ 3,2 % 0,284 T1a/T2 10/6 6,3 %/ 14 % 0,101
Norėdami įvertinti, ar daugiažidininių papilinių skydliaukės karcinomų bendro naviko diametro (BND) perskaičiavimas nustatant T kategoriją yra naudingas, palyginome kaip rizikos veiksniai (naviko plitimas limfagyslėmis, metastazavimas į sritinius kaklo limfmazgius) pasireiškia T1a, T1b, T2 kategorijose, nustatytose pagal didžiausio navikinio židinio skersinį matmenį.
Papilinių karcinomų dažniau pasireiškiantis plitimas limfagyslėmis buvo susijęs su T1b stadija. T1a vėžio stadijoje plitimas limfagyslėmis nustatytas 20,1 % (n=35), T1b vėžio stadijoje – 35,1 % (n=34), skirtumas buvo statistiškai reikšmingas (p=0,007) (15 pav).
96.8 % (n=90) 86 % (n=37) 3.2 % (n=3) 14 % (n=6) 0 20 40 60 80 100 120 T1b T2 Pro ce n ta i, % N0 N1
27
15 pav. Papilinio skydliaukės vėžio plitimo limfagyslėmis pasireiškimas T1a ir T1b kategorijose
Papilinių karcinomų plitimo limfagyslėmis ir T kategorijų priklausomybė, nei tarp T1a ir T2, nei T1b ir T2, nenustatyta (p>0,05) (9 lentelė).
9 lentelė. Plitimo limfagyslėmis pasireiškimas (LVI) tarp skirtingų papilinių karcinomų T kategorijų
T kategorijos
Atvejai plitimo limfagyslėmis
(LVI) Procentinė išraiška p reikšmė
T1a/T2 35/6 20,1 %/ 24 % 0,653
T1b/T2 34/6 35,1 %/ 24 % 0,294
Papilinių karcinomų metastatinių limfmazgių ir T kategorijų priklausomybė, nei tarp T1a ir T1b, nei T1a ir T2, nei T1b ir T2, nenustatyta (p>0,05) (10 lentelė).
10 lentelė. Metastazavimo į sritinius kaklo limfmazgius (N1) pasireiškimas tarp skirtingų papilinių karcinomų T kategorijų
T kategorijos
Atvejai patvirtintų metastatinių
limfmazgių (N1) Procentinė išraiška p reikšmė
T1a/T1b 12/4 6,9 %/ 4,1 % 0,353
T1a/T2 12/3 6,9 %/ 12 % 0,366
T1b/ T2 4/3 4,1 %/ 12 % 0,131
Nustatėme, kad perskaičiavus BND, T2 kategorijoje reikšmingai dažniau pasireiškė metastazavimas į sritinius kaklo limfmazgius nei T1b (p=0,019), o vertinant T kategoriją pagal didžiausią navikinio židinio dydį, tokia priklausomybė tarp T2 ir T1b nenustatyta (p=0,131).
79.9 % (n=139) 64.9 % (n=63) 20.1 % (n=35) 35.1 % (n=34) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 T1a T1b Pro ce n ta i, % LV0 LVI
28
4. REZULTATŲ APTARIMAS
Literatūros apžvalgose nurodomas 12 – 87 % daugiažidiniškumo pasireiškimas siejamas su papiline skydliaukės karcinoma [6, 7]. Mūsų atliktame tyrime nustatytas daugiažidininių navikų dažnis siekė 23,5 %, visi daugiažidininiai navikai buvo papilinio histologinio tipo (n=129). Didesnei daliai daugiažidininių papilinių karcinomų (DPK) nustatyti du navikiniai židiniai, jų dažnis 14,8 %, didžiausias židinių skaičius buvo aštuoni. Abiejose skydliaukės skiltyse nustatyta 73,6 % DPK. Tian ir bendraautorių atliktame tyrime plitimas į priešingą, nei pirminis navikinis židinys, skydliaukės skiltį nustatytas 78,7 % DPK [34]. Kituose tyrimuose DPK pasireiškimas abiejose skydliaukės skiltyse buvo skirtingas, svyravo nuo 22,7 iki 60,7 % [8, 19]. Šį platų plitimo į priešingą skydliaukės skiltį diapazoną galėjo lemti skirtingo dydžio populiacijos, skirtingi geografiniai regionai bei tiriamųjų pacientų sudėtis. Daugiažidininės papilinės karcinomos rizikos veiksniais išskiriamas pacientų amžius ir lytis [9, 21]. Mūsų atliktame tyrime kaip rizikos veiksnį DPK pasireiškimui pavyko išskirti vyresnį pacientų amžių: iki 45 metų grupėje daugiažidiniškumas nustatytas 16,9 %, o ≥ 45 metų grupėje - 26,7 % pacientų. Tiriamųjų suskirstymas į amžiaus grupes buvo pasirinktas ne veltui. Vyresnis nei 45 metų amžiaus pacientai siejami su blogesne skydliaukės vėžio prognoze – didesne atkryčių bei mirčių nuo vėžio tikimybe. Nustatėme, jog lytis neturėjo įtakos dažnesniam dauginių židinių pasireiškimui. Tai galėjo lemti, jo mūsų tiriamoje populiacijoje vyrų buvo kur kas mažiau nei kituose tyrimuose. Džepina ir kitų autorių tyrime statistinė reikšmę daugiažidininės papilinės karcinomos pasireiškimui turėjo vyriška lytis [23]. Soh-Ching ir bendraautorių tyrime didžiąją dalį pacientų, kuriems nustatyta DPK sudarė moterys, tačiau statistiškai reikšmingas skirtumas tarp lyties ir daugiažidiniškumo nestebėtas. Pacientai, kuriems nustatyta DPK buvo 4 metais vyresni, nei tie, kuriems diagnozuotas tik vienas papilinės karcinomos židinys, sulyginus abi grupes išryškėjo statistiškai reikšmingas vyresnio amžiaus skirtumas [21]. Galbūt šiam skirtumui įtakos turėjo tai, jog atliktuose tyrimuose ne visi pacientai turėjo galimybę ankstyvai skydliaukės vėžio diagnostikai – ultragarsiniam skydliaukės tyrimui ir aspiracinei biopsinei punkcijai įtariant piktybinį mazgą. Vertinti pacientai nuo 1977 iki 2013 metų, todėl skydliaukės vėžys buvo nustatomas tik vyresniame amžiuje, apčiuopos būdu nustatant padidėjusius skydliaukės mazgus.
Daugiažidiniškumo pasireiškimas siejamas su histologiniais papilinės karcinomos variantais [24, 25]. Mūsų tyrimo metu daugiažidiniškumas reikšmingai dažniau nustatytas klasikinio papilinio varianto navikams 29,0 %, negu papilinėms mikrokarcinomoms 18,9 %. Vertindami ligos istorijų duomenis, pastebėjome tendenciją, jog didelei daliai pacientų nebuvo atlikta tinkama skydliaukės vėžio diagnostika, nepavyko rasti prieš operacinės skydliaukės audinio biopsijos duomenų. Pacientai buvo operuojami nustačius didesnius navikinius židinius. Folikulinis papilinis ir blogą prognozę lemiantys
29 histologiniai variantai nebuvo susiję su dažnesniu daugiažidiniškumo pasireiškimu. Pyo ir bendraautorių atliktame tyrime 58,1 % daugiažidininių navikų buvo papilinės mikrokarcinomos, 41,9 % - klasikinės papilinės karcinomos. Vertinant daugiažidiniškumo pasireiškimą, klasikinio varianto karcinomos buvo susijusios su dažnesniu dauginių židinių pasireiškimu [24]. Kitų autorių tyrime nustatyti 308 daugiažidininės papilinės karcinomos atvejai, iš kurių 71,4 % buvo klasikinio varianto, 23,4 % - papilinio folikulinio, 2,3 % - aukštųjų ląstelių, 2,9 % - kito papilinės karcinomos histologinio varianto. Nei vienas histologinis variantas nebuvo susijęs su dažnesniu daugiažidiniškumo pasireiškimu [19]. Mūsų atlikto tyrimo duomenys galėjo nesutapti dėl nevienodo rizikos veiksnių pasireiškimo. Lietuvoje yra pakankamas jodo kiekis, todėl folikulinis skydliaukės vėžys išsivysto ir yra diagnozuojamas labai retais atvejais.
Daugiažidiniškumas dažnai siejamas su gretutine skydliaukės patologija. Pašalinus hiperplastinius skydliaukės audinio mazgus statistiškai reikšmingai dažniau nustatomos daugiažidininės, nei vieno židinio papilinės karcinomos [28]. Cordioli ir kiti nustatė statistiškai reikšmingą Hašimoto tiroidito įtaką dažnesniam DPK pasireiškimui [31]. Mūsų atliktame tyrime gretutinė skydliaukės patologija nebuvo rizikos veiksnys daugiažidiniškumo pasireiškimui. Daugiažidiniškumas pasireiškė panašiai tiek nustačius Hašimoto tiroiditą, hiperplastinius skydliaukės audinio mazgus, adenoma ar sarkoidozę, tiek nesant jokiai gretutinei skydliaukės patologijai. Tokie rezultatai galėjo būti dėl mažos pacientų imties ir reto gretutinių skydliaukės patologijų pasireiškimo mūsų tirtoje populiacijoje. Kitų autorių tyrimuose didesniam pacientų skaičiui buvo nustatomas tiek Hašimoto tiroiditas, tiek hiperplastiniai skydliaukės audinio mazgai. Huang ir bendraminčių tyrime gretutinė skydliaukės patologija dažniau pasireiškė vieno židinio papilinės karcinomos, negu daugiažidininio vėžio grupėje [10]. Carvalho ir kitų atliktame tyrime Hašimoto tiroiditas neturėjo įtakos dažnesniam daugiažidiniškumo pasireiškimui [32].
Daugiažidininės papilinės karcinomos pasireiškimas siejamas su vėžio stadija. Mūsų tyrimo metu daugiažidininiams navikams dažniausiai nustatyta T3b skydliaukės vėžio stadija – 13 % visų papilinės karcinomos atvejų. Nustatėme, jog didesnė skydliaukės vėžio stadija buvo reikšmingai susijusi su dažnesniu daugiažidiniškumo pasireiškimu. Gauti rezultatai sutampa su kitų autorių atliktais tyrimais. Genpeng ir kitų atliktame tyrime daugiažidininiai papilinio histologinio tipo navikai buvo reikšmingai susiję su labiau pažengusia T vėžio stadija [36]. Pyo ir bendraautorių atliktame tyrime rezultatai buvo lyginami tarp daugiažidininių ir vieno židinio papilinių karcinomų. Taip pat gautas statistinis reikšmingumas tarp pažengusios T vėžio stadijos ir daugiažidiniškumo [24].
Daugiažidininė skydliaukės karcinoma siejama su skydliaukės kapsulės peraugimu, plitimu limfagyslėmis, metastazavimu į regioninius kaklo limfmazgius. Mūsų tyrimo metu daugiažidiniškumas papilinės karcinomos atveju buvo reikšmingai susijęs su dažnesniu skydliaukės kapsulės peraugimu, plitimu limfagyslėmis ir metastazavimu į regioninius kaklo limfmazgius. Skydliaukės kapsulės
30 peraugimas nustatytas 28,7 %, plitimas limfagyslėmis - 29,1 %, metastazavimas į sritinius kaklo limfmazgius - 37,1 % DPK atvejų. Pyo ir bendraautorių tyrime 67 % DPK nustatytas ekstratiroidinis plitimas, 62 % - metastazavimas į sritinius kaklo limfmazgius. Daugiažidiniškumas buvo susijęs su dažnesniu plitimu už skydliaukės ribų bei metastazavimu į sritinius kaklo limfmazgius [24]. Soylu ir kitų autorių tyrime daugiažidininiai navikai buvo reikšmingai susiję su dažnesniu metastazavimu į centrinę kaklo limfmazgių grupę, plitimu limfagyslėmis [42]. Li ir kitų tyrime statistiškai reikšmingas skirtumas stebėtas tarp daugiažidiniškumo ir dažnesnio metastazavimo į centrinę kaklo limfmazgių grupę [43]. Mūsų tyrimas pagrindžia kitų mokslininkų išvadas, kad daugiažidiniškumas yra susijęs su blogos prognozės rizikos veiksniais: dažnesniu skydliaukės kapsulės peraugimu, plitimu limfagyslėmis ir metastazavimu į regioninius kaklo limfmazgius.
Bendras navikinių židinių diametras (BND) gali būti naudojamas siekiant tiksliau įvertinti daugiažidininių navikų agresyvumą [34]. Tyrimo metu, nustatėme, jog BND keičia daugiažidininių navikų stadiją ir yra reikšmingai susijęs su dažnesniu rizikos veiksnių pasireiškimu. Vertinant BND, daugiau daugiažidininių papilinių karcinomų atvejų priskirta T2 kategorijai (pokytis nuo 0,2 % iki 3,5 %), nei T1a ir T1b kategorijoms. Reikšmingai dažnesnis metastazavimas į sritinius kaklo limfmazgius nustatytas padidėjusioje T2 kategorijoje – 14 % atvejų, nei T1b – 3,2 %, vertinant tik pirminio navikinio židinio diametrą šis ryšys nenustatytas. Mūsų duomenys sutampa su kitų autorių rezultatais, jog vertinat daugiažidininių navikų vėžio stadiją, reikia vertinti ne tik didžiausia naviką, bet ir kitus, mažesnius. Tam ir kitų tyrime statistiškai reikšmingas skirtumas stebėtas tarp didesnio bendro daugiažidininių karcinomų diametro ir dažnesnio metastazavimo į sritinius kaklo limfmazgius [37]. Pyo ir kitų tyrime gautas statistinis reikšmingumas tarp didesnio daugiažidininių navikų bendro židinių diametro ir dažnesnio metastazavimo į sritinius kaklo limfmazgius [24].
Atlikus tyrimą, galime patvirtinti kitų tyrėjų išvadas: daugiažidiniškumas papilinės karcinomos atveju siejamas su agresyvesne vėžio forma, reikalaujančia didesnės apimties operacinio gydymo – tiroidektomijos. Dėl daugiažidiniškumui būdingo didesnio plitimo skydliaukėje ir už jos ribų, turi būti taikomas radikalesnis skydliaukės aplinkinių audinių pašalinimas.
31
5. IŠVADOS
1. Daugiažidininis gerai diferencijuotas skydliaukės vėžys nustatytas 23,5 % atvejų ir išskirtinai būdingas papilinei skydliaukės karcinomai.
2. Vyresnis nei 45 metų amžius reikšmingai (p=0,012) susijęs su daugiažidininės papilinės karcinomos pasireiškimu.
3. Daugiažidiniškumas reikšmingai (p=0,026) dažniau nustatytas klasikinio papilinio skydliaukės vėžio histologinio varianto atvejais ir sudarė 29,0 %.
4. Pažengusi skydliaukės vėžio ligos stadija susijusi su daugiažidininės papilinės karcinomos pasireiškimu.
5. Daugiažidiniškumas reikšmingai susijęs su blogos prognozės rizikos veiksniais: vėžio plitimu limfagyslėmis (p=0,014), skydliaukės kapsulės peraugimu (p=0,009) ir metastazavimu į sritinius kaklo limfmazgius (p=0,008).
6. Bendras naviko diametras reikšmingai pakeičia skydliaukės vėžio ligos stadijos vertinimą ir yra svarbus skydliaukės dauginių navikų vertinimo veiksnys.
32
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Agate L, Lorusso L, Elisei R. New and old knowledge on differentiated thyroid cancer epidemiology and risk factors. J Endocrinol Invest. 2012;35(6 Suppl):3-9
2. Ulinskas K, Mišeikytė-Kaubrienė E, Smailytė G. Thyroid cancer in lithuania: survival influencing factors and trends. Medicinos teorija ir praktika. 2016; T. 22 (Nr. 1), 39–45
DOI:10.15591/mtp.2016.006
3. Nacionalinis vėžio institutas (LT). Vėžys Lietuvoje 2012 metais. Nacionalinis vėžio institutas Vėžio kontrolės ir profilaktikos centras Vėžio registras. 2015. Internetinė prieiga: http://www.nvi.lt/uploads/pdf/Vezio%20registras/Vezys_lietuvoje_2012.pdf
4. ECIS – European Cancer Information System. European Union. 2018. Prieiga internete: https://ecis.jrc.ec.europa.eu.
5. Pundzius J, Chirurgija II tomas. Specialioji dalis, „Vitea Litera“ 2013; 9:395-396
6. Iida F, Yonekura M, Miyakawa M. Study of intraglandular dissemination of thyroid cancer. Cancer [Internet]. 1969 Oct;24(4):764-71
7. Yi-Li Zhou, Er-li Gao, Wei Zhang, Han Yang, Gui-Long Guo, Xiao-Hua Zhang et al. Factors predictive of papillary thyroid micro-carcinoma with bilateral involvement and central lymph node metastasis: a retrospective study. World Journal of Surgical Oncology. 2012 May 19; 10:67. DOI: 10.1186/1477-7819-10-67
8. So YK, Kim MW, Son YI. Multifocality and bilaterality of papillary thyroid
microcarcinoma. Clinical and Experimental Otorhinolaryngology. 2015 Jun; Vol. 8, No. 2: 174-178. DOI: 10.3342/ceo.2015.8.2.174
9. Kim KJ, Kim SM, Lee YS, Chung WY, Chang HS, Park CS. Prognostic significance of tumor multifocality in papillary thyroid carcinoma and its relationship with primary tumor size: a retrospective study of 2,309 consecutive patients. Annals of Surgical Oncology. 2015 Jan;22:125–131. DOI: 10.1245/s10434-014-3899-8
10. Huang G, Tian X, Li Y, Ji F. Clinical characteristics and surgical resection of multifocal papillary thyroid carcinoma: 168 cases. International journal of clinical and experimental medicine. 2014 Dec 15;7(12):5802-7
11. Joseph R.K, Edirimanne S, Eslick D. G. Multifocality as a prognostic factor in thyroid cancer: a meta-analysis. International journal of surgery. 2018 Feb;50,121–125. DOI:
https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2017.12.035
12. Mitchell A L, Gandhi A, Scott-Coombes D, Perros P. Management of thyroid cancer: united kingdom national multidisciplinary guidelines. The Journal of Laryngology & Otology. 2016; 130 (Suppl. 2), S150–S160
33 13. Lu Z, Sheng J, Zhang Y, Deng J, Li Y, Lu A et al. Clonality analysis of multifocal
papillary thyroid carcinoma by using genetic profiles. J Pathol. 2016; 239: 72–83. DOI: 10.1002/path.4696
14. Shah AA, Jain PP, Dubey AS, Panjwani GN, Shah HA. A study of clinicopathological characteristics of thyroid carcinoma at a tertiary care center. J Cancer Res Ther. 2018
Jan-Mar;14(2):357-360. DOI: 10.4103/0973-1482.180611
15. Calangiu C, Simionescu C, Stepan A, Parnov M, Cercelaru L. The assessment of prognostic histopatholgical parameters depending on histological patterns of papillary thyroid carcinoma. Current health sciences journal. 2014 Jan;40(1):37-41. DOI: 10.12865/CHSJ.40.01.06
16. Lukas J, Hitnausova B, Jiskra J, Syrucek M. Tumor aggressiveness risk factors in the differentiated thyroid carcinoma. Bratislava medical journal. 2016; 117 (2):91–93.
DOI:10.4149/BLL_2016_018
17. Davies L, Morris G.T. L, Haymart M, Chen Y.A, Goldenberg D, Morris J et al. American association of clinical endocrinologists and american college of endocrinology disease state clinical review: the increasing incidence of thyroid cancer. Endocr Pract. 2015 Jun;21(6):686–696.
DOI:10.4158/EP14466
18. Glikson E, Alon E, Bedrin L, Talmi YP. Prognostic factors in differentiated thyroid cancer revisited. Israel medical association journal. 2017 Feb;19(2):114-118
19. Tam AA, Özdemir D, Çuhacı N, Başer H, Aydın C, Yazgan AK et al. Association of multifocality, tumor number, and total tumor diameter with clinicopathological features in papillary thyroid cancer. Endocrine. 2016 Sep;53(3):774-83. DOI: 10.1007/s12020-016-0955-0
20. Price K. A, Randle W. R, Schneider F. D, Sippel S. R, Pitt C. S. Papillary thyroid microcarcinoma: decision-making, extent of surgery, and outcomes. J Surg Res. 2017 Oct; 218: 237– 245. DOI:10.1016/j.jss.2017.05.054
21. Soh-Ching Ng, Sheng-Fong Kuo, Szu-Tah Chen, Chuen Hsueh, Bie-Yu Huang, and Jen-Der Lin. Therapeutic outcomes of patients with multifocal papillary thyroid microcarcinomas and larger tumors. International Journal of Endocrinology. 2017 May 17;Volume 2017, Article ID 4208178, 8 page
22. Qu N, Zhang L, Ji Q, Zhu Y, Wang Z, Shen Q et al. Number of tumor foci predicts prognosis in papillary thyroid cancer. BMC Cancer. 2014;14, 914. DOI: 10.1186/1471-2407-14-914
23. Dzˇepina D, Zurak K, Petric V, Cˇ upic H. Pathological characteristics and clinical perspectives of papillary thyroid cancer: study of 714 patients. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2014;271:141–148. DOI: 10.1007/s00405-013-2472-6
34 24. Jung-Soo Pyo, Jin Hee Sohn, Guhyun Kang, Dong-Hoon Kim, Jisup Yun. Total surface area is useful for differentiating between aggressive and favorable multifocal papillary thyroid carcinomas. Yonsei Med J. 2015;56(2):355-361
25. Singhal S, Sippel S R, Chen H, Schneider F D. Distinguishing classical papillary thyroid microcancers from follicular-variant microcancers. J Surg Res. 2014 Jul; 190(1): 151–156. DOI: 10.1016/j.jss.2014.03.032
26. Karatzas T, Vasileiadis I, Kapetanakis S, Karakostas E, Chrousos G, Kouraklis G. Risk factors contributing to the difference in prognosis for papillary versus micropapillary thyroid
carcinoma. The American Journal of Surgery. 2013 Oct; 206:586-593
27. Herrera M, Hay D I, Wu C.S. P, Goellner R. Jh, Ryan J. J, Ebersold R. J et al. Hürthle cell (oxyphilic) papillary thyroid carcinoma: a variant with more aggressive biologic behavior. World Journal of Surgery. 1992 Jul;16(4):669-74; DOI: 10.1007/BF02067351
28. Kaliszewski K, Diakowska D, Strutyńska-Karpińska M, Wojtczak B, Domosławski P, Balcerzak W. Clinical and histopathological characteristics of patients with incidental and
nonincidental thyroid cancer. Archives of medical science. 2017;13, 2: 390–395. DOI: https://doi.org/10.5114/aoms.2016.59579
29. Provenzale A. M, Fiore E, Ugolini C, Torregrossa L, Morganti R, Molinaro E et al. ‘Incidental’ and ‘non-incidental’ thyroid papillary microcarcinomas are two different entities. Eur J Endocrinol. 2016 Jun;174(6):813-20. DOI: 10.1530/EJE-15-1223
30. Kaliszewski K, Strutyńska-Karpińska M, Zubkiewicz-Kucharska A, Wojtczak B, Domosławski P, Balcerzak W et al. Should the prevalence of incidental thyroid cancer determine the extent of surgery in multinodular goiter? PloS One. 2016 Dec 22;11(12):e0168654. DOI:
10.1371/journal.pone.0168654
31. Cordioli Vieira Cunha M. I, Cury Namo A, Nascimento Oliveira A, Oliveira A K, Mello M, Saieg Ajaj M. Study of the histological profile of papillary thyroid carcinomas associated with Hashimoto’s thyroiditis. Arq Bras Endocrinol Metab. 2013 Aug;57/6.
32. Carvalho S. M, Rosario W. P, Mourãol F. G, Calsolari R. M. Chronic lymphocytic thyroiditis does not influence the risk of recurrence in patients with papillary thyroid carcinoma and excellent response to initial therapy. Endocrine. 2017;55:954–958 DOI:10.1007/s12020-016-1185-1
33. Ibrahim B, Forest V.I, Hier M, Mlynarek A.M, Caglar, Payne R. J. Completion thyroidectomy: predicting bilateral disease. Journal of otolaryngology – head and neck surgery. 2015;44:23. DOI 10.1186/s40463-015-0076-4
34. Tian Lv, Changbin Zhu, Zhongmin Di. Risk factors stratifying malignancy of nodules in contralateral thyroid lobe in patients with prie- operative ultrasound indicated unilateral papillary
35 thyroid carcinoma: a retrospective analysis from single centre. Clin Endocrinol (Oxf). 2018
Feb;88(2):279-284. DOI: 10.1111/cen.13506
35. Kiriakopoulos A, Petralias A, Linos D. Multifocal versus solitary papillary thyroid carcinoma. World Journal of Surgery. 2016 Sep; 40(9):2139-43. DOI: 10.1007/s00268-016-3628-5
36. Genpeng L, Jianyong L, Jiaying Y, Ke J, Zhihui L, Rixiang G et al. Independent
predictors and lymph node metastasis characteristics of multifocal papillary thyroid cancer. Medicine (Baltimore). 2018 Feb;97(5):e9619. DOI: 10.1097/MD.0000000000009619
37. Tam AA, Ozdemir D, Ogmen EB, Fakı S, Dumlu EG, Yazgan KA et al. Should multifocal papillary thyroid carcinomas classified as T1a with a tumor diameter sum of 1 to 2 centimeters be reclassified as T1b?. Endocrine Practice. 2017 May;23/5;526-535
38. Chunping Liu, Shuntao Wang, Wen Zeng, Yawen Guo, Zeming Liu,corresponding, Tao Huang. Total tumour diameter is superior to unifocal diameter as a predictor of papillary thyroid microcarcinoma prognosis. Sci Rep. 2017;7:1846. DOI: 10.1038/s41598-017-02165-6
39. Kuhn E, Teller L, Piana S, Rosai J, Merino J.M. Different clonal origin of bilateral papillary thyroid carcinoma, with a review of the literature. Endocr Pathol. 2012; 23:101–107. DOI: 10.1007/s12022-012-9202-2
40. Lu Z, Sheng J, Zhang Y, Deng J, Li Y, Lu A et al. Clonality analysis of multifocal papillary thyroid carcinoma by using genetic profiles. J Pathol. 2016; 239: 72–83. DOI:
10.1002/path.4696
41. Wang W, Wang H, Teng X, Wang H, Mao C, Teng R et al. Clonal analysis of bilateral, recurrent, and metastatic papillary thyroid carcinomas. Hum Pathol. 2010 Sep;41(9):1299-309. DOI: 10.1016/j.humpath.2010.02.008
42. Soylu L, Aydin O.U, Ozbas S, Bilezikci B, Ilgan S, Gursoy A, Kocak S. The impact of the multifocality and subtypes of papillary thyroid carcinoma on central compartment lymph node
metastasis. European review for medical and pharmacological sciences. 2016; 20: 3972-3979
43. Li M, Zhu X-Y, Lv J, Lu1 K, Shen M-P, Xu Z-L et al. Risk factors for predicting central lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma (CN0): a study of 273 resections.
