Laimonas Šukys
V kursas, 3 grupėKELOIDIZACIJOS PRIEŽASČIŲ IR KELOIDINIŲ RANDŲ
GYDYMO METODŲ, JŲ EFEKTYVUMO SISTEMINĖ
LITERATŪROS APŽVALGA
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbo vadovas
Dr. Gintaras Janužis
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
ODONTOLOGIJOS FAKULTETAS
VEIDO IR ŽANDIKAULIŲ CHIRURGIJOS KLINIKA
KELOIDIZACIJOS PRIEŽASČIŲ IR KELOIDINIŲ RANDŲ GYDYMO METODŲ, JŲ EFEKTYVUMO SISTEMINĖ LITERATŪROS APŽVALGA
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbą atliko
magistrantas ... Darbo vadovas ...
(parašas) (parašas)
Laimonas Šukys, 5 k, 3 gr. Dr. Gintaras Janužis
... ... (vardas pavardė, kursas, grupė) (mokslinis laipsnis, vardas pavardė)
20....m. ... 20....m. ...
(mėnuo, diena) (mėnuo, diena)
MOKSLINĖS LITERATŪROS SISTEMINĖS APŽVALGOS TIPO BAIGIAMOJO MAGISTRINIO DARBO VERTINIMO LENTELĖ
Įvertinimas:... Recenzentas:...
(moksl. laipsnis, vardas pavardė) (parašas)
Recenzavimo data: ...
Eil BMD reikalavimų
.N BMD dalys BMD vertinimo aspektai atitikimas ir įvertinimas
r. Taip Iš dalies Ne
1 Ar santrauka informatyvi ir atitinka darbo turinį 0,2 0,1 0 bei reikalavimus?
Santrauka
2 (0,5 balo) Ar santrauka anglų kalba atitinka darbo turinį 0,2 0.1 0
bei reikalavimus?
3 Ar raktiniai žodžiai atitinka darbo esmę? 0,1 0 0
4 Įvadas, Ar darbo įvade pagrįstas temos naujumas, aktualumas ir reikšmingumas? 0,4 0,2 0
tikslas
5 uždaviniai Ar tinkamai ir aiškiai suformuluota problema, 0,4 0,2 0
tikslas ir uždaviniai?
(1 balas)
6 Ar tikslas ir uždaviniai tarpusavyje susiję? 0,2 0,1 0
7 Ar yra sisteminės apžvalgos protokolas? 0,6 0,3 0
Ar buvo nustatyti straipsnių tinkamumo
8 kriterijai parinktam protokolui (pvz.: metai, 0,4 0,2 0
Straipsnių kalba, publikavimo būklė ir pan.)
atrankos Ar yra aprašyti visi informacijos šaltiniai
9 kriterijai ir (duomenų bazės ir paieškos metai, kontaktai su paieškos straipsnių autoriais) ir paskutinės paieškos 0,2 0,1 0
metodai bei data?
strategija Ar yra apibūdinta elektroninė duomenų
(3,4 balai) paieškos strategija taip, kad ją galima būtų
10 pakartoti (paieškos metai; paskutinės paieškos 0,4 0,1 0 data; raktažodžiai ir jų deriniai; surastų ir
derinius)?
Ar yra aprašytas straipsnių atrinkimo procesas
11 (skriningas, tinkamumas sisteminei apžvalgai 0,4 0,2 0 ar, jei taikoma, meta-analizei)?
Ar yra aprašytas duomenų atrinkimo iš
12 straipsnių procesas (tyrimų tipai, dalyviai, 0,4 0,2 0 intervencijos, analizuojami veiksniai,
rodikliai)?
Ar išvardinti ir aprašyti visi kintamieji, kurių
13 duomenys buvo ieškomi ir kokios prielaidos ar 0,4 0,2 0 supaprastinimai buvo daromi?
Ar aprašyti metodai, kuriais buvo vertinta
14 atskirų tyrimų sisteminių klaidų rizika ir kaip ši 0,2 0,1 0 informacija buvo panaudota apibendrinant
duomenis?
15 Ar buvo nustatyti pagrindiniai matavimo 0,4 0,2 0
rodikliai (santykinė rizika, vidurkių skirtumai)? Ar pateiktas patikrintų straipsnių skaičius:
16 įtrauktų, įvertinus tinkamumą, ir atmestų, 0,6 0,3 0 pateikus priežastis kiekvienoje atmetimo
stadijoje?
Ar pateiktos įtrauktuose straipsniuose aprašytų
17 Duomenų tyrimų charakteristikos pagal kurias buvo 0,6 0,3 0
sisteminimas paimti duomenys (pvz.: tyrimo imtis, stebėjimo bei analizė laikotarpis, tiriamųjų tipas)?
(2,2 balo) Ar pateikti atskirų tyrimų naudingų ar žalingų
18 rezultatų įvertinimai: a) apibendrinti duomenys kiekvienai grupei; b) nustatyti įverčiai ir 0,4 0,2 0 pasikliautinumo intervalai?
19 Ar pateikti susisteminti publikacijų duomenys 0,6 0,3 0 lentelėse pagal atskirus uždavinius?
20 Ar apibendrinti pagrindiniai rezultatai ir 0,4 0,2 0
Rezultatų nurodyta jų reikšmė?
21 aptarimas Ar aptarti atliktos sisteminės apžvalgos 0,6 0,3 0
(1,4 balo) trūkumai?
22 Ar autorius pateikia rezultatų interpretaciją? 0,4 0,2 0 23 Ar išvados atspindi baigiamojo darbo temą, 0,2 0,1 0
Išvados iškeltus tikslus ir uždavinius?
24 (0,5 balo) Ar išvados pagrįstos analizuojama medžiaga? 0,2 0,1 0
25 Ar išvados yra aiškios ir lakoniškos? 0,1 0,1 0
26 Ar bibliografinis literatūros sąrašas sudarytas 0,4 0,2 0 pagal reikalavimus?
Literatūros Ar literatūros sąrašo nuorodos į tekstą yra sąrašas
27 teisingos; ar teisingai ir tiksliai cituojami 0,2 0,1 0
(1 balas)
literatūros šaltiniai?
tinkamas moksliniam darbui?
Ar cituojami šaltiniai, ne senesni nei 10 metų,
29 sudaro ne mažiau nei 70% šaltinių, o ne senesni 0,2 0,1 0 kaip 5 metų – ne mažiau kaip 40%?
Papildomi aspektai, kurie gali padidinti surinktą balų skaičių
30 Priedai Ar pateikti priedai padeda suprasti nagrinėjamą +0,2 +0,1 0
temą?
Praktinės
Ar yra pasiūlytos praktinės rekomendacijos ir
31 rekomendaci ar jos susiję su gautais rezultatais? +0,4 +0,2 0
jos
Ar naudoti ir aprašyti papildomi duomenų
32 analizės metodai ir rezultatai (jautrumo analizė, +1 +0,5 0 meta-regresija)?
Ar naudota meta-analizė; ar nurodyti pasirinkti
33 statistiniai metodai; ar pateikti kiekvienos +2 +1 0 meta-analizės rezultatai?
Bendri reikalavimai, kurių nesilaikymas mažina balų skaičių
15-20 <15 psl.
34 Ar pakankama darbo apimtis (be priedų) psl. (-5
(-2 balai) balai) 35 Ar darbo apimtis dirbtinai padidinta? -2 balai -1 balas
36 Ar darbo struktūra atitinka baigiamojo darbo -1 balas -2 balai rengimo reikalavimus?
37 Ar darbas parašytas taisyklinga kalba, -0,5 balo -1 balas moksliškai, logiškai, lakoniškai?
38 Ar yra gramatinių, stiliaus, kompiuterinio -2 balai -1 balas raštingumo klaidų?
39 Ar tekstui būdingas nuoseklumas, vientisumas, -0,2 balo -0,5 struktūrinių dalių apimties subalansuotumas? balo
Bendri >20%
40 reikalavimai Plagiato kiekis darbe (nevert.
) Ar turinys (skyrių, poskyrių pavadinimai ir
-0,5 41 puslapių numeracija) atitinka darbo struktūrą ir -0,2 balo
balo yra tikslus?
Ar darbo dalių pavadinimai atitinka tekstą; ar
-0,5 42 yra logiškai ir taisyklingai išskirti skyrių ir -0,2 balo
balo poskyrių pavadinimai?
43 Ar yra (jei reikalingi) svarbiausių terminų ir -0,2 balo -0,5
santrumpų paaiškinimai? balo
Ar darbas apipavidalintas kokybiškai
-0,5 44 (spausdinimo, vaizdinės medžiagos, įrišimo -0,2 balo
balo kokybė)?
*Pastaba: surinktų balų suma gali viršyti 10 balų. Recenzento pastabos: ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________________________________________________________ ______________________________ ___________________________________ Recenzento vardas , pavardė Recenzento parašas
TURINYS
SANTRAUKA ... 8 SUMMARY ... 9 SANTRUPOS... 10 ĮVADAS ... 11 1 MEDŽIAGOS IR METODAI ... 12 1.1 Protokolas ir registracija ... 12 1.2 Tinkamumo kriterijai ... 12 1.3 Informacijos šaltiniai ... 13 1.4 Paieška ... 131.5 Informacijos rinkimo procesas ... 15
1.6 Atrinkimo sąvokos ... 15
1.7 Individualių studijų paklaidos rizika ... 16
1.8 Apibendrinimo priemonės... 17
1.9 Rezultatų sintezė ... 17
1.10 Studijos paklaidos rizika ... 17
2 REZULTATAI ... 18
2.1 Straipsnių pasirinkimas... 18
2.2 Studijų charakteristika ... 18
2.3 Atskirų studijų sisteminių klaidų rizika ... 20
2.4 Rezultatų sintezė ... 22
2.4.1 Patogenezė ... 23
2.4.2. Gydymas ... 26
2.4.3 Medikamentų in vitro tyrimai ... 31
2.5 Individualių studijų rezultatai ... 32
2.6 Bendra apžvalgos paklaidos rizika ... 40
3 DISKUSIJA ... 42 3.1 Rezultatų apibendrinimas ... 42 3.2 Praktinės rekomendacijos ... 47 3.3 Ribotumas ... 49 3.4 Studijos tęstinumas ... 50 4 APIBENDRINIMAS ... 52 4.1 Interesų konfliktas ... 53 5 LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 54
SANTRAUKA
Problemos aktualumas ir darbo tikslas:
Veido estetikasvarbi žmogaus emocinei ir psichologinei būklei. Vykstant žaizdų gijimui su išreikštais fibroziniais procesais gali susidaryti keloidiniai randai, darkantys veidą. Tiksli šių randų patogenezė neaiški, o gydymas sudėtingas, pasižymi dažnais recidyvais. Šios sisteminės literatūros apžvalgos tikslas yra surinkti ir apžvelgti straipsnius, analizuojančius keloidinių randų patogenezės mechanizmus ir jų gydymo metodus.
Medžiagos ir metodai:
Išanalizuotos PubMed ir Plos One duomenų bazės. Paieška atlikta pagal PRISMA rekomendacijas. Atrinkti straipsniai anglų kalba, iki 5 metų senumo, naudojant raktažodžius: „Keloid“, „Wound healing“, „Keloid risk factors“, „Keloid treatment“, „Keloid therapy“.
Rezultatai:
Atrinkti 82 straipsniai. Tai in vitro tyrimai, siekę nustatyti keloidizacijos patogenezės faktorius ir mechanizmus, klinikiniai tyrimai, vertinę keloidinių randų gydymo metodus, in vitro galimai keloidizaciją slopinančių medikamentų tyrimai. Kadangi straipsniuose pateikiama informacija, tiriamieji, vertinimo metodai buvo itin skirtingi, šiai apžvalgai pritaikyti meta-analizę neįmanoma. Palyginta straipsnių kokybinė informacija sugrupuojant straipsnius į tris grupes ir sudarant lenteles, kuriose apibendrinami tyrimų rezultatai. Taip pat, apibendrinti pagrindiniai patogenezės faktoriai, jų įtaka keloidinio rando susidarymui, bei gydymo metodai, medikamentai, jų poveikis keloidinam randui.
Išvados:
Keloidizacijos patogenezė priklauso nuo daugybės veiksnių ir medžiagų kiekio pokyčių žaizdų gijimo metu. Šio rando gydymas sudėtingas, o idealus gydymo metodas dar neatrastas. Nors daugėja bandymų susieti keloidizacijos patogenezę su rando gydymu, kol kas gydymas simptominis, retai paveikiantis rando atsiradimo priežastis, neužtikrinantis recidyvų prevencijos. Šioje literatūros apžvalgoje pateikiamos praktinės rekomendacijos, galinčios palengvinti keloidinio rando veido srityje gydymą, tačiau būtini tolimesni tyrimai, siekiant susieti keloidizacijos patogenezę su gydymu.
Raktiniai žodžiai:
SUMMARY
Relevance of the problem and aim of the work:
Inadequate wound healing with expressed fibrotic processes can lead to keloid scar formation. Pathogenesis of these scars remains unclear. Their treatment is complex, characterized by frequent recurrences. Aim of this systematic review of literature is to gather and review articles analysing keloid scars pathogenesis and their treatment.
Materials and methods:
PubMed and Plos One databases were analysed. The search was carried out according to PRISMA guidelines. Selection was limited to articles in English, not older than 5 years. Articles were collected using keywords: „Keloid“, „Wound healing“, „Keloid risk factors“, „Keloid treatment“, „Keloid therapy“.
Results:
82 articles were selected. These were in vitro researches, trying to determine keloidization pathogenesis, clinical trials, evaluating efficiency of keloid scar treatment, in vitro researches, studying medicaments, inhibiting keloidization pathogenesis. Because presented information, clinical situations, evaluation methods were extremely different, adjustment of meta-analysis was impossible. Qualitative information of articles was compared by organizing them into three groups and creating tables. Keloidization risk factors, treatment methods and medicaments, were described.
Conclusions:
Keloid scar pathogenesis depends on many factors. Treatment of this scar is difficult and ideal method is yet undiscovered. Current treatment is only symptomatic, rarely affecting pathogenesis and not preventing recurrences. There are attempts trying to connect keloidization pathogenesis with treatment. Further researches with emphasis on connecting keloidization pathogenesis with treatment, is necessary. This review provides practical recommendations, which facilitate keloid scars treatment in facial region.
Keywords:
10
SANTRUPOS
TGF – transformuojantis augimo faktorius
PTEN – fosfatidilinozitol 3,4,5-trisphosphate 3-fosfatazės AKT – RAC-α serino/treonino baltymų kinazė
VEGF – kraujagyslių endotelio augimo faktorius FGF – fibroblastų augimo faktorius
RNR - ribonukleorūgštis
mRNR – matricinė ribonukleorūgštis
TIMP – audinių metaloproteinazių inhibitorius MMP – metaloproteinazė
TNF – auglio nekrozės faktoriaus IL-1β – interliaukinas 1β
iNOS – indukuojama azoto oksido sintazė COX – ciklooksigenazė
mTOR – serino/treonino baltymų kinazė
RACK1 – aktyvuotos baltymų C kinazės 1 receptorius
BAMBI – kaulų morfogeninio baltymo ir aktivino su membrana surištas inhibitorius Gy – grėjus
mmHg – milimetrai gyvsidabrio stulpelio CTGF – jungiamojo audinio augimo faktorius
LTBP – latentinio – transformuojančio augimo faktoriaus β – surišimo GSK3-β – glikogeno sintazės kinazės-3β
PAI-2 – plazminogeno aktyvatoriaus inhibitorius 2
STAT3 – signalo keitiklis ir aktyvatoriaus transkriptorius 3 EGCG – epigalokatechino-3- galatas CKLF-1 – į chemokiną panašus faktorius 1
IGF-1R – į insuliną panašus augimo faktoriaus 1 receptorius Hsp – karščio šoko baltymas
11
ĮVADAS
Veido estetika itin svarbi žmogaus psichologinei savijautai. Net ir maži randai gali sukelti nepasitenkinimą savo išvaizda. Po traumų, netinkamai atliktų chirurginių operacijų, vykstant neteisingam veido žaizdų gijimui, gali susidaryti keloidiniai randai. Šie randai vystosi praėjus keliems mėnesiams po traumos[1,2]. Keloidiniai randai itin darko veido estetiką. Jie būna, kietos konsistencijos,
tamsios spalvos, grublėtu paviršiumi, išplitę už žaizdos ribų, dažnai sukelia fizinius nemalonius pojūčius, tokius kaip skausmas ar niežulys, bei psichologiškai neigiamai veikia pacientą, versdami gėdintis savo veido išvaizdos. Šie randai yra perdėtai išreikšto, netaisyklingo gijimo ir randėjimo procesų rezultatas, pasireiškiantis ypač dideliu fibroblastų aktyvumu, miofibroblastų susidarymu ir itin intensyvia tarpląstelinio matrikso, ypač kolageno, sinteze[3,4]. Keloidizacijos patogenezės mechanizmas
sudėtingas ir ne visiškai ištirtas. Keloidinių randų susidarymas susijęs su genetiniu polinkiu, bet taip pat įtakos turi ir aplinka, bei augimo ar signalinių faktorių kiekio pokyčiai žaizdų gijimo metu[5,6]. Šių
randų gydymui pasiūlyta daugybė metodų, tačiau nei vienas iš jų negarantuoja puikios estetikos ir neužtikrina recidyvų prevencijos. Pastaruoju metu vis didėja susidomėjimas ryšiu tarp keloidinių randų susidarymo mechanizmu ir jų gydymo, deja, dėl tikslaus keloidizacijos patogenezės mechanizmo neaiškumo, dažniausiai šių randų gydymo metu pašalinami tik simptomai, nepaveikiant jų patogenezės ir neužkertant kelio recidyvų atsiradimui ateityje[7]. Taip pat, efektyviausio gydymo metodo nustatymą
apsunkina ir tyrimų su gyvūnais trūkumas. Keloidiniai randai yra unikalūs ir atsiranda tik žmogaus odoje, dėl to beveik neįmanoma sukurti tyrimų su gyvūnais modelių[8]. Idealus keloidinio rando
gydymo metodas turėtų pašalinti visą randą ir jo sukeliamus nemalonius pojūčius, užtikrinti maksimalią veido estetiką po gydymo ir apsaugoti nuo recidyvų atsiradimo ateityje, būti nepavojingas, nesukelti pacientui skausmo ir nepasižymėti šalutinėmis reakcijomis[9]. Kol kas nėra nustatytų tikslių
taisyklių ar protokolų, kuriais remiantis būtų galima gydyti keloidinius randus. Taigi, šios sisteminės literatūros apžvalgos tikslas yra surinkti ir apžvelgti mokslinius tyrimus, analizuojančius keloidinių randų patogenezės mechanizmus ir jų gydymo metodų efektyvumą siekiant išsiaiškinti tinkamiausią keloidinių randų gydymo strategiją. Šiam tikslui pasiekti išsikelti šie uždaviniai:
• Išanalizuoti literatūros duomenis, apie keloidinio rando susidarymo patogenezės mechanizmus. • Apžvelgti mokslinės literatūros duomenis apie keloidinio rando gydymo metodikas, jų efektyvumą
ir recidyvų dažnį.
• Remiantis atliktais tyrimais nustatyti ryšį tarp keloidizacijos patogenezės mechanizmų ir gydymo metodų efektyvumo bei pateikti praktines rekomendacijas keloidinių randų gydymui veido srityje.
12
1 MEDŽIAGOS IR METODAI
1.1 Protokolas ir registracija:
Ši sisteminė literatūros apžvalga yra užregistruota tarptautiniame „PROSPERO“[10] sisteminių apžvalgų
registre.
Šios sisteminės apžvalgos protokolas pasiekiamas paspaudus čia, arba adresu internete:
http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42016053023
Registracijos kodas: CRD42016053023
1.2 Tinkamumo kriterijai:
Į apžvalgą įtraukti tyrimai, kurie atitiko išsikeltą pagrindinį tikslą: apibendrinti mokslinių tyrimų duomenis apie keloidinio rando išsivystymo priežastis ir jo patogenezę, nustatyti tinkamiausią gydymo metodą keloidiniam randui pašalinti ir geriausiems veido estetiniams rezultatams pasiekti, bei parinkti tinkamą adjuvantinį gydymą, siekiant išvengti rando recidyvų ir atsakyti į klausimą, ar įmanoma, nustačius pagrindinį keloidizacijos patogenezės veiksnį, pacientui paskirti individualų efektyviausią gydymą, garantuojantį sėkmę ir apsaugantį nuo recidyvų atsiradimo? Šis pagrindinis tikslas ir klausimas buvo išsikelti remiantis populiacijos, intervencijos, palyginimo ir išvadų (PICOS) studijų planu. Tai iliustruoja Lentelė Nr. 1. PICOS. Į apžvalgą įtraukti laboratoriniai in vitro tyrimai, su keloidiniu audiniu ar iš jo išskirtomis ląstelėmis. Šių tyrimų tikslas buvo išsiaiškinti keloidinio rando atsiradimo priežastis, patogenezę ir nustatyti medikamentų įtaką slopinant keloidizacijos patogenezės mechanizmą. Taip pat, įtrauktos klinikinės studijos, tiriančios šių randų gydymo metodus ir jų kombinacijas, aptariančios įvairių metodų ar kombinacijų pasirinkimo prioritetus, bei pateikiančios ligonių sekimą po gydymo ir recidyvų pasireiškimo dažnį. Atrinktos studijos anglų kalba, publikuotos nuo 2011 iki 2016 metų, kuriuose tiriami anksčiau minėti procesai. Laiškai, apžvalgos ir apibendrinimai į šią literatūros apžvalgą nebuvo įtraukti.
Lentelė Nr. 1. PICOS
Komponentas Apibūdinimas
Populiacija
Pacientai įtraukti į studijas, tiriančias keloidinių randų gydymo metodikas, jų
kombinacijas, efektyvumą ir recidyvų dažnį bei lyginančias skirtingų gydymo metodų sėkmę. Keloidinis audinys, gautas iš keloidinius randus turinčių pacientų, panaudotas in vitro tyrimams keloidizacijos patogenezės mechanizmams ir medikamentinio gydymo efektyvumui nustatyti.
13
Intervencija
Histologinių, biocheminių ir kitų keloidinio rando atsiradimo faktorių tyrimai bei įvairios apimties ir invazyvumo gydymo metodai gydant pacientus, kuriems pasireiškia
keloidiniai randai.
Palyginimas
Keloidinio rando patogenezės mechanizmo ir įvairių faktorių įtakos jam nustatymas, bei įvairių rando gydymo metodikų efektyvumo ir recidyvų tikimybės palyginimas.
Medikamentų, in vitro slopinančių keloidizacijos mechanizmą, palyginimas.
Išvados
Keloidinio rando rizikos veiksnių ir patogenezės mechanizmo nustatymas. Geresnių, tobulesnių keloidinio rando gydymo metodikų, ar jų kombinacijų, skatinimas,
atsižvelgiant į rando išsivystymo priežastį. Recidyvų prevencija.
Studijų dizainas
Laboratoriniai tyrimai, siekiantys nustatyti keloidinio rando atsiradimo priežastis ir patogenezės mechanizmus. Klinikiniai tyrimai, vertinantys keloidinių randų gydymo metodų efektyvumą. In vitro tyrimai medikamentų efektyvumui slopinant keloidinio
rando patogenezės mechanizmą nustatyti.
1.3 Informacijos šaltiniai:
Paieškos metu buvo ištirtos elektroninės PubMed ir Plos One duomenų bazės ir atlikta papildoma savarankiška paieška, kurios metu iš jau atrinktų straipsnių literatūros sąrašų buvo savarankiškai išrinkti papildomi, apžvalgos kriterijus atitinkantys, straipsniai.
1.4 Paieška:
Anksčiau minėtuose elektroninės duomenų bazėse buvo atlikta išplėstinė straipsnių paieška, naudojant raktažodžius: „Keloid“, „Wound healing“, „Keloid risk factors“, „Keloid treatment“, „Keloid therapy“. Šie raktažodžiai buvo patvirtinti naudojantis MeSH (Medical Subject Headings) žodynu, bei surasti visi galimi sinonimai. Pilna paieškos strategija atrodė taip: (((("keloid"[MeSH Terms] OR "keloid"[All Fields]) AND ("wound healing"[MeSH Terms] OR ("wound"[All Fields] AND "healing"[All Fields]) OR "wound healing"[All Fields])) OR (("keloid"[MeSH Terms] OR "keloid"[All Fields]) AND ("risk factors"[MeSH Terms] OR ("risk"[All Fields] AND "factors"[All Fields]) OR "risk factors"[All Fields]))) OR (("keloid"[MeSH Terms] OR "keloid"[All Fields]) AND ("therapy"[Subheading] OR "therapy"[All Fields] OR "treatment"[All Fields] OR "therapeutics"[MeSH Terms] OR "therapeutics"[All Fields]))) OR (("keloid"[MeSH Terms] OR "keloid"[All Fields]) AND ("therapy"[Subheading] OR "therapy"[All Fields] OR "therapeutics"[MeSH Terms] OR "therapeutics"[All Fields])) Siekiant išlaikyti šios apžvalgos tikslumą, straipsniai turėjo būti ne senesni nei 5 metai, nuo 2011 10 27 iki 2016 10 27. Taip pat buvo atlikta papildoma paieška, kurios metu buvo patikrinti jau atrinktų straipsnių literatūros sąrašai ir iš jų savarankiškai išrinkti ir įtraukti šios apžvalgos kriterijus atitinkantys straipsniai. Ši paieška buvo atlikta pagal PRISMA rekomendacijas[11]. Straipsnių
14 PRISMA flow diagrama
Studijų pasirinkimas:
Straipsnių įtraukimo kriterijai: • In vivo ir in vitro tyrimai.
15 • Studijos, tiriančios keloidinio rando atsiradimo mechanizmą.
• Keloidinio rando rizikos veiksnių tyrimai.
• Studijos, tiriančios keloidinio rando gydymo metodus ir jų efektyvumą.
• Studijos, kuriose aptariamos keloidinio rando recidyvų atsiradimo priežastys ir jų dažnis. Straipsnių atmetimo kriterijai:
• Studijos, pateikiančios nespecifines, nesuformuluotas išvadas. • Tyrimai, kurių metu pacientų sekimas truko mažiau nei metus.
• Tyrimai, vertinantys tik subjektyvų pacientų pasitenkinimo po gydymo faktorių.
Straipsniai išrinkti iš PubMed ir Plos One elektroninių duomenų bazių. Pirmiausiai abiejose duomenų bazėse identifikuoti galimai tinkami straipsniai naudojant anksčiau minėtus raktinius žodžius. Straipsniai turėjo būti ne senesni nei 5 metai, publikuoti anglų kalba. Tada atlikta identifikuotų straipsnių atranka. Atmesti straipsniai netinkamu pavadinimu. Likusių straipsnių perskaityta ir įvertinta santrauka. Straipsniai, kurių santrauka neatitiko apžvalgos tikslų, buvo atmesti. Taip pat, atmesti duomenų bazėse besidubliuojantys straipsniai. Likę straipsniai buvo perskaityti, vertinant jų turinio tinkamumą sisteminei apžvalgai remiantis įtraukimo ir atmetimo kriterijais. Pašalinti straipsniai, kurių turinys neatitiko šių kriterijų. Galiausiai, prie pagal tinkamumą pasirinktų straipsnių buvo pridėti savarankiškai pasirinkti straipsniai. Šie straipsniai atrinkti iš pagal tinkamumą pasirinktų straipsnių literatūros sąrašų pagal anksčiau apibūdintą strategiją. Esant netikrumui dėl straipsnio tinkamumo sisteminei literatūros apžvalgai buvo konsultuojamasi su mokslinio darbo vadovu.
1.5 Informacijos rinkimo procesas:
Apžvalgos tikslus atitinkantys duomenys buvo nepriklausomai išrinkti iš pagal tinkamumą įtrauktų, kriterijus atitinkančių straipsnių.
1.6 Atrinkimo sąvokos:
Sąvokos pagal kurias buvo atrinkinėjama ir grupuojama informacija iš šios apžvalgos kriterijus atitinkančių straipsnių:
„Keloidinio rando patogenezės faktoriai“ – lentelė į kurią įtraukti straipsniai, tiriantys keloidinio rando patogenezės mechanizmą: medžiagų, augimo faktorių, ląstelių ir kitus pokyčius, vykstančius audinyje susidarant keloidiniam randui. „Autorius“ – nurodomi straipsnio autoriai ir pateikiama nuoroda į literatūros šaltinį. „Rizikos veiksnys“ – nurodomas tiriamas veiksnys, kurio kiekio, ar aktyvumo pokyčiai skatina keloidinio rando susidarymą. „Veikimo mechanizmas“ – nurodoma, kurių augimo
16 faktorių aktyvumą, signalinius kelius ar kitus mechanizmus veikia minėtas rizikos veiksnys. „Poveikis“– nurodoma veikimo mechanizmo sukeltų pokyčių įtaka aplinkinėms ląstelėms ir susidarantys pakitimai audinyje. „Išvados“ – trumpai apibūdinamas minėtas rizikos veiksnys.
„Keloidinio rando gydymo metodų palyginimas“ – lentelė, į kurią įtraukti straipsniai, nagrinėjantys įvairius keloidinio rando gydymo metodus ir jų kombinacijas, šių metodų efektyvumą bei recidyvų tikimybę. „Autorius“ – nurodomi straipsnio autoriai ir pateikiama nuoroda į literatūros šaltinį. „Pagrindinis gydymo metodas“ – nurodomas gydymo metodas, kuriuo buvo pašalintas visas randas, didžioji jo dalis ar pasiektas rando sumažėjimas. „Papildomas gydymas“ – nurodomas gydymo metodas, taikytas greta pagrindinio gydymo, siekiant efektyvesnių rezultatų, geresnės pooperacinės būklės ir mažesnės recidyvų tikimybės. „Pacientų skaičius“ – nurodomas tyrime dalyvavusių pacientų skaičius. Jei pacientams, su daugybiniais keloidiniais randais, tyrimo metu recidyvu buvo laikomas vieno rando atsinaujinimas, šioje skiltyje nurodomas bendras keloidinių randų skaičius. Jei tyrimo metu tokiems pacientams recidyvu buvo laikoma kelių, ar visų randų atsinaujinimas, tada nurodomas bendras pacientų skaičius. „Sekimo laikas“- nurodomas vidutinis laiko tarpas mėnesiais nuo operacijos arba procedūrų pabaigos iki paskutinio gydymo efektyvumo ir galimo recidyvų atsiradimo įvertinimo. „Rando apibūdinimas“ – nurodoma kokius keloidinius randus autoriai įtraukia į tyrimą. „Recidyvų dažnis“ – nurodomas gydymo atvejų kiekis procentais, kuriems nustatyti keloidinio rando recidyvai. „Gydymo metodo vertinimas“ – remiantis recidyvų dažniu nurodomas gydymo metodo veiksmingumas.
„Medikamentų poveikio keloidiniam audiniui vertinimas in vitro“ – lentelė, į kurią įtraukti in vitro tyrimai su keloidiniu audiniu ar iš jo išskirtomis ląstelėmis ir vertinama įvairių medikamentų įtaka rando formavimosi patogenezės mechanizmui ir galimam jo gydymui. „Autorius“ – nurodomi straipsnio autoriai ir pateikiama nuoroda į literatūros šaltinį. „Medžiaga“ – nurodoma tiriama medikamentinė medžiaga. „Veikimo mechanizmas“ – nurodoma, kurių augimo faktorių aktyvumą, signalinius kelius ar kitus mechanizmus tiriamoji medžiaga veikia. „Poveikis“ – nurodoma veikimo mechanizmo sukeltų pokyčių įtaka ląstelėms ar susidarantys pakitimai audinyje.
1.7 Individualių studijų paklaidos rizika:
Studijų paklaidos rizika (pavyzdžiui, informacijos trūkumas, didelis šalutinės informacijos kiekis) buvo įvertinta kiekvienos studijos atskirai. Rizika apibūdinama kaip tinkamos informacijos trūkumas kiekvienoje analizuotoje studijoje, ar didelis papildomos šalutinės informacijos kiekis, kuris gali atitraukti skaitančiojo dėmesį nuo vertingos informacijos.
17 Kiekvieno tyrimo šališkumo ir sisteminių klaidų rizika įvertinta individualiai. Tyrimai buvo vertinami remiantis „The Cochrane Collaboration’s“[12] įrankiu, skirtu straipsnio šališkumui ir sisteminių klaidų
rizikai įvertinti.
1.8 Apibendrinimo priemonės:
Sudarytos lentelės, kuriose trumpai aptariami svarbiausi iš straipsnių surinkti duomenys.
1.9 Rezultatų sintezė:
Pirmiausiai straipsniai, pagal savo pobūdį, buvo suskirstyti į tris grupes. Pirmai grupei priskirti straipsniai, tiriantys keloidinio rando patogenezės mechanizmus, antrai – klinikiniai tyrimai, vertinantys gydymo metodų, ar jų kombinacijų efektyvumą, o trečiai – in vitro tyrimai su keloidiniu audiniu ar iš jo išskirtomis ląstelėms, vertinantys medikamentų įtaką keloidinio rando patogenezės mechanizmo slopinimui. Siekiant susisteminti iš straipsnių gautus duomenis sudarytos trys lentelės: „Keloidinio rando patogenezės faktoriai“, „Keloidinio rando gydymo metodų palyginimas“ ir „Medikamentų poveikio keloidiniam audiniui vertinimas in vitro“. Šiose lentelėse straipsniai palyginti pagal anksčiau nurodytas atrinkimo sąvokas.
1.10 Studijos paklaidos rizika:
Visos šios apžvalgos paklaidos ir sisteminių klaidų rizika priklauso nuo atskirų studijų paklaidos ir sisteminių klaidų rizikų sumos ir negali būti už ją mažesnė. Siekiant išvengti didelės paklaidos dauguma straipsnių, priklausančių didelei paklaidos ir sisteminių klaidų rizikos grupei buvo atmesti, remiantis straipsnių atmetimo kriterijais, tačiau straipsniai, priklausantys žemai rizikos grupei į apžvalgą įtraukti. Taip pat, kuo daugiau paklaidų padaryta analizuojant atskirus mokslinius straipsnius, tuo didesnė ir šios apžvalgos paklaidos rizika.
18
2 REZULTATAI
2.1 Straipsnių pasirinkimas:
Straipsnių paieškos metu buvo ištirtos PubMed ir Plos One duomenų bazės. Identifikavimo etape, naudojant raktažodžius „Keloid“, „Wound healing“, „Keloid risk factors“, „Keloid treatment“, „Keloid therapy“ identifikuoti 3137 straipsniai. Iš jų ne senesni nei 5 metai buvo 784 straipsniai, o pateikti anglų kalba 720 straipsnių. Atrankos etapo metu pirmiausiai buvo atmesti 488 straipsniai, kurių pavadinimas neatitiko šios sisteminės apžvalgos temos ir tikslų. Iš likusių straipsnių pašalinti dar 2, siekiant išvengti apžvelgiamų straipsnių pasikartojimo, kadangi jie dubliavosi abejose tirtose duomenų bazėse. Toliau buvo perskaityta ir įvertinta likusių straipsnių santrauka ir atmesti 132 straipsniai, kurių santraukos turinys neatitiko šios sisteminės apžvalgos temos ir tikslų. Tolimesnei atrankai iš viso buvo pateikti 98 straipsniai, kurių perskaitytas ir įvertintas visas turinys. Vertinsiant tinkamumą buvo pašalinti straipsniai pagal atmetimo kriterijus: 4 straipsniai pašalinti dėl pateiktų nespecifinių, nesuformuotų išvadų, 16 straipsnių – dėl trumpesnio nei vieneri metai sekimo ir 5 straipsniai, vertinę tik subjektyvų pacientų pasitenkinimo po gydymo faktorių. Iš viso pagal tinkamumą atrinkti 73 straipsniai. Įtraukimo etapo metu buvo peržiūrėti pagal tinkamumą pasirinktų straipsnių literatūros sąrašai, įvertinant tyrimus, kuriais rėmėsi straipsnių autoriai. Iš šių tyrimų, pagal visą, anksčiau minėtą strategiją atrinkti dar 9 straipsniai, kurie pagal tinkamumą įtraukti į šią sisteminę literatūros apžvalgą. Iš viso išanalizuoti 82 straipsniai. Visą šią straipsnių paieškos strategiją iliustruoja PRISMA flow
diagrama.
2.2 Studijų charakteristika:
Atrinkti 82 straipsniai buvo klinikiniai arba in vitro tyrimai, publikuoti anglų kalba per pastaruosius penkerius metus. Juose aprašomi keloidinio rando patogenezės mechanizmai, vertinami keloidizaciją lemiantys veiksniai, aptariami keloidinių randų gydymo metodai, jų kombinacijos, efektyvumas, bei recidyvų atsiradimo po gydymo tikimybė. Taip pat įtraukti laboratoriniai in vitro tyrimai, kurie siekė nustatyti medikamentų įtaką keloidinio rando patogenezei ir gydymui.
Visi tyrimai įvertinti pagal jų specifiškumą ir tyrimo objektą ir suskirstyti į tris grupes. Pirmajai grupei priskirti straipsniai, tyrę keloidizacijos patogenezės mechanizmą ir keloidinio rando atsiradimo priežastis. Šią grupę sudarė 29 straipsniai. Antrąją grupę sudarė keloidinių randų gydymo efektyvumo tyrimai. Šiai grupei priskirti 45 straipsniai. Trečiąją grupę sudarė laboratoriniai medikamentų, skirtų keloidniams randams gydyti ir patogenezei slopinti, tyrimai in vitro. Šią grupę sudarė 8 straipsniai.
19 Pirmajai grupei priskirtuose straipsniuose nagrinėjamas keloidizacijos proceso patogenezės mechanizmas. Šiuose straipsniuose siekiama atskleisti rizikos veiksnius – medžiagas, signalines molekules, mediatorius, augimo ir kitus faktorius, kurių kiekio ar aktyvumo pokyčiai, paskatina keloidizacijos procesą. Taip pat bandoma nustatyti kaip minėti rizikos veiksniai veikia, kokius signalinius kelius aktyvuoja, kokių medžiagų ar augimo faktorių aktyvumą skatina, ar priešingai, slopina. Galiausiai siekiama įvertinti, kokius minėti veikimo mechanizmai sukelia pokyčius audiniuose žaizdų gijimo metu, kaip keičia ląstelių aktyvumą ir kokią tai turi įtaką keloidinio rando susidarymui. Šie straipsniai trumpai apžvelgiami lentelėje Keloidinio rando patogenezės faktoriai.
Antrajai grupei priskirtuose straipsniuose aptariami keloidinių randų gydymo metodai, jų kombinacijos ir efektyvumas. Tai klinikiniai tyrimai kuriuose tiriami pacientų su įvairaus dydžio, lokalizacijos ir sunkumo randais, gydymo metodai, dažniausiai pasirenkami klinikinėje praktikoje. Straipsniuose dažniausiai išskiriamas pagrindinis gydymo metodas, kurio dėka pašalinama didžioji keloidinio rando dalis, ar visas randas, ir papildomi gydymo metodai, skirti gijimui palengvinti, paspartinti ir užkirsti kelią recidyvų atsiradimui. Dažniausias pagrindinis gydymo metodas yra chirurginis rando pašalinimas. Kiti dažnai atliekami metodai – kortikosteroidų injekcijos, šviesos, lazerio terapija ar krioterapija. Kaip papildomas gydymo metodas dažniausiai skiriama rentgeno terapija, kortikosteroidų injekcijos ar spaudimo terapija. Straipsniai, tiriantys gydymo metodus, trumpai apžvelgiami lentelėje Keloidinio
rando gydymo metodai. Efektyvumas įvertintas pagal recidyvų dažnį ir suskirstytas į itin veiksmingą
(0-2% recidyvų), veiksmingą (2-20% recidyvų), mažai veiksmingą (20-50%) ir neveiksmingą (>50% recidyvų), atsižvelgiant į tai, kad literatūroje bendrai priimtas, po chirurginio rando gydymo pasireiškiantis recidyvų dažnis yra 50-100%. Deja, lyginti įvairių gydymo metodų ir jų kombinacijų efektyvumą labai sudėtinga, kadangi tyrimuose gydytos skirtingą polinkį keloidizacijai turinčios populiacijos, bei pacientai su skirtingo sunkumo randais. Taip pat, varijuoja pačių tyrėjų vertinimas, nustatant atsirado recidyvas ar ne.
Galiausiai trečią straipsnių grupę sudarė laboratoriniai in vitro tyrimai su keloidinio rando audiniu, kurių tikslas buvo įvertinti potencialių medikamentų efektyvumą ir jų poveikį keloidizacijos patogenezės mechanizmui. Dauguma medikamentų veikia slopinami β1 aktyvumą ar TGF-β/Smad signalinį kelią, taip slopindami fibroblastų aktyvumą ir tarpląstelinio matrikso formavimąsi. Šią grupę sudaro 8 straipsniai, kurie trumpai apžvelgiami lentelėje Medikamentų poveikio
20
2.3 Atskirų studijų sisteminių klaidų rizika:
Kiekvieno tyrimo šališkumo ir sisteminių klaidų rizika įvertinta individualiai. Tyrimai buvo vertinami remiantis „The Cochrane Collaboration’s“[12] įrankiu, skirtu straipsnio sisteminių klaidų rizikai
įvertinti. Straipsniai, pasižymintys sisteminių klaidų rizika pateikti lentelėje Sisteminių klaidų rizikos
vertinimas. Skiltyje „Pavadinimas“ – nurodoma sisteminės klaidos rizika pasižyminčio straipsnio
pavadinimas su nuoroda į literatūros sąrašą. Skiltyje „Atsitiktinis tiriamųjų grupių sudarymas“ vertinama remiantis kokiais kriterijais autoriai paskirstė individus į tiriamąsias grupe, ar tai buvo atlikta atsitiktinai. „Paskirstymo slėpimas“ – vertinama ar autoriai tyrimo dalyviams apie tai, kuriai tiriamųjų grupei jie priskirti, neatskleidė per visą tyrimo ir vertinimo laikotarpį. „Aklas rezultatų įvertinimas“ – vertinama ar straipsnio autoriai rezultatus įvertino nepriklausomai nuo tiriamosios grupės. „Nepilni rezultatų duomenys“ – vertinama ar autoriai pateikė visus rezultatus ir išvadas, susijusias su tyrimo pradžioje iškeltais tikslais ir atliktais tyrimais. „Selektyvus rezultatų pateikimas“ – vertinama ar autoriai gautų duomenų nepateikė taip, kad sudarytų sėkmingo tyrimo ar teigiamų rezultatų įspūdį, vertinama ar pateikti nešališki rezultatai. Šiose skiltyse galimi rezultatai buvo: „+“ – reiškia, kad šioje skiltyje minėtas rizikos veiksnys neturėjo įtakos sisteminių klaidų rizikai, „?“ – reiškia, kad aptariamas rizikos veiksnys galimai turi įtakos sisteminės klaidos rizikai. „-“ – reiškia, kad šioje skiltyje minimas rizikos veiksnys turi įtakos sisteminės klaidos rizikai. Skiltyje „Bendra rizika“ įvertinama bendra tyrimo sisteminės klaidos rizika ir įtaka sisteminės apžvalgos rezultatams. Vertinimas „Maža“ reiškia, kad tyrimo sisteminės klaidos rizika yra abejotina ar nereikšminga ir tikriausiai neturės didelės įtakos bendrai sisteminės apžvalgos paklaidos rizikai. Vertinimas „Didelė“ – nurodo, kad šio tyrimo sisteminių klaidų rizika yra reikšminga ir į ją būtina atsižvelgti, nes ji gali turėti įtakos šios sisteminės apžvalgos paklaidai.
Dauguma straipsnių priskirti mažos rizikos grupei. Šiai grupei priskirti straipsniai, kurių rezultatai neatsako į visus tyrime išsikeltus klausimus, ne visi gauti rezultatai yra statistiškai patikimi ir autoriai nurodo, kad būtini tolimesni tyrimai jų rezultatams patvirtinti ar remdamiesi statistiškai nepatikimais rezultatais nurodo savo spėjimus. Taip pat tyrimai, kurių rezultatai neatitiko visų tyrimo pradžioje išsikeltų hipotezių ir tikslų ir autoriai aptaria teigiamus rezultatus, tik keliais sakiniais užsimindami apie neigiamus.
Dauguma didelės rizikos grupės straipsnių buvo atmesti jau straipsnių tinkamumo stadijoje, pasirinkus tokius įtraukimo ir atmetimo kriterijus, kurie neleistų šių straipsnių įtraukti į sisteminę apžvalgą. Deja, vieną straipsnį visgi teko priskirti didelės rizikos grupei. Kadangi tai pilotinė studija, jos atlikimo ir rezultatų negalima prilyginti pilnaverčiam tyrimui.
21 Lentelė Nr. 2 Sisteminių klaidų rizikos vertinimas
Pavadinimas Atsitiktinis tiriamųjų grupių sudarymas Paskirstymo slėpimas "Aklas" rezultatų įvertinimas Nepilni rezultatų duomenys Selektyvus rezultatų pateikimas Bendra rizika TGF-β1 promotes scar fibroblasts
proliferation and transdifferentiation via up-regulating MicroRNA-21[4]
+ + + ? ? Maža
Chemokine-Like Factor 1 (CKLF-1) is Overexpressed in Keloid Patients: A Potential Indicating Factor for
Keloid-Predisposed Individuals[13]
+ + + ? + Maža
Expression of insulin-like growth factor-1 receptor in keloid and
hypertrophic scar[14]
+ + + ? + Maža
Proteomic profiling reveals upregulated protein expression of
hsp70 in keloids[15]
+ + + ? + Maža
The TaqI gene polymorphisms of VDR and the circulating
1,25-dihydroxyvitamin D levels confer the risk for the keloid scarring in Chinese
cohorts[16]
+ + + ? + Maža
Downregulation of type I collagen expression in silibinin-treated human
skin fibroblasts by blocking the activation of Smad2/3-dependent
signaling pathways: potential therapeutic use in the chemoprevention
of keloids[17]
+ + + ? + Maža
Up-regulation of tension-related proteins in keloids: knockdown of
Hsp27, α2β1-integrin, and PAI-2 shows convincing reduction of extracellular matrix production[18]
+ + + ? + Maža
Analyses of CDC2L1 gene mutations
in keloid tissue[19] + + + ? + Maža
Algorithm of chest wall keloid
treatment[20] + + + ? + Maža
Novel Approach to Keloid Reconstruction with Bilaminar Dermal
Substitute and Epidermal Skin Grafting[21]
+ + + ? + Maža
Radiation Therapy Following Total Keloidectomy: A Retrospective Study
over 11 Years[22]
+ + + ? + Maža
Postoperative brachytherapy and electron beam irradiation for keloids:
A single institution retrospective analysis[23]
+ + + ? + Maža
22 Modality May Influence the Keloid
Recurrence in Children[24] Efficacy of IPL device combined with
intralesional corticosteroid injection for the treatment of keloids and hypertrophic scars with regards to the
recovery of skin barrier function: A pilot study[25]
? ? + ? ? Didelė
Intralesional vs. contact cryosurgery in treatment of keloids: a clinical and
immunohistochemical study[26]
+ + + ? + Maža
Intralesional cryosurgery combined with topical silicone gel sheeting for the treatment of refractory keloids[27]
+ + + ? + Maža
Studying Intense Pulsed Light Method Along With Corticosteroid Injection in
Treating Keloid Scars[28]
+ + + ? + Maža
A combination of nonoperative treatment modalities used for treatment
of keloids[29]
+ + + ? ? Maža
Results of a combination of bleomycin and triamcinolone acetonide in the treatment of keloids and hypertrophic
scars[30]
+ + + ? + Maža
Surgical Excision Followed by Low Dose Rate Radiotherapy in the Management of Resistant Keloids[31]
+ + + ? + Maža
Botulinum toxin A for the treatment of
keloids. Skin Pharmacol Physiol[32] + + + ? + Maža
Treatment of retroauricular keloids: Revision of cases treated at the ENT
service of HC/UFPR[33]
+ + + ? + Maža
Laser CO2 versus radiotherapy in
treatment of keloid scars[6] + + + ? + Maža
2.4 Rezultatų sintezė:
Ši apžvalga sutelkta į analizuotų straipsnių aprašymą, jų rezultatų analizę ir kokybę. Meta-analizė šiai apžvalgai netinkama, nes tirtuose straipsniuose buvo analizuojama kokybinė informacija, tiriamas įvairių veiksnių vaidmuo keloidizacijos patogenezės mechanizme, siekiama nustatyti efektyviausius gydymo metodus ar jų kombinacijas. Be to, tyrimai pasižymi reikšmingu heterogeniškumu: net ir naudojant tuos pačius gydymo metodus, ar jų kombinacijas, skirtinguose tyrimuose tirtos skirtingos populiacijos, skirtingo sunkumo ir anatominės lokalizacijos randai, ar jų recidyvai, o ir recidyvų dažnį tarp atskirų studijų neįmanoma tiksliai palyginti, kadangi autoriai patys pasirinko kokius simptomus laikyti keloidinio rando recidyvais.
23 Tirtų straipsnių duomenys labai įvairūs: tirti patogenezės faktoriai ir medikamentai įvertinti skirtingomis sąlygomis ir skirtingais tyrimų ir vertinimo metodais in vitro, todėl galima palyginti tik kokybinius rezultatus – ląstelių gyvybingumo ir veiklos pokyčius, tarpląstelinio matrikso sudėties pokyčius. Tarp straipsnių, tiriančių keloidinio rando gydymą, taip pat nustatytas reikšmingas heterogeniškumas: tirtos skirtingos populiacijos, pasižyminčios skirtingu genetiniu polinkiu į keloidinio rando išsivystymą, gydyti skirtingo dydžio, sunkumo ir lokalizacijos keloidiniai randai. Tarp skirtingų studijų smarkiai variavo tiriamųjų skaičius ir sekimo laikas. Tai neleido objektyviai palyginti gydymo metodų ir nustatyti kuris iš jų keloidinio rando gydymui yra pats priimtiniausias, bet leido nustatyti gydymo metodų privalumus ir trūkumus esant tam tikroms situacijoms.
2.4.1 Patogenezė
2.4.1.1 Augimo faktoriai:
Augimo faktoriai atlieka svarbų vaidmenį žaizdų gijime. Bene svarbiausias iš jų, turintis didžiausią įtaką audinių fibrozei ir keloidnio rando formavimuisi, yra TGF-β1[4]. Dauguma keloidizacijos procese
dalyvaujančių faktorių vienaip ar kitaip didina TGF-β1 kiekį, kuris aktyvuoja TGF-β/Smad[17],
PTEN/AKT[4], ir kitus signalinius kelius, skatina ląsteles išskirti keloidizacijos žymenis, tokius kaip α-lygiųjų raumenų aktinas[3], didina tarpląstelinio matrikso sintezę skatinančių genų aktyvumą[7] ir
skatina ląstelių proliferaciją ir diferenciaciją[3]. Kitas faktorius, turintis didelės reikšmės keloidizacijos
procese yra VEGF. Jis skatina fibroblastų proliferaciją, didina jų aktyvumą, aktyvina tarpląstelinio matrikos ir kolageno sintezę[1,25]. Tačiau ne visų augimo faktorių perteklius sutrikdo rando formavimąsi. Nustatyta, kad keloidiniame audinyje yra sumažėjęs FGF-2 kiekis. Šis faktorius slopina fibroblastų aktyvumą, skatina kolageno ir tarpląstelinio matrikso persitvarkymą, bei inhibuoja TGF-β/Smad signalinį kelią vėlyvuoju žaizdos gijimo periodu[2]. Ne tik augimo faktorių kiekio padidėjimas
bet ir receptorių, jautrių augimo faktoriams, skaičiaus padidėjimas ląstelių paviršiuje didina jų jautrumą augimo faktoriams. Z.-C. Hu su bendraautoriais[14] nustatė, kad IGF-1R skaičius yra padidėjęs keloidinių fibroblastų paviršiuje. Jautrumo šiam augimo faktoriui padidėjimas slopiną keloidinių fibroblastų apoptozę ir skatina kolageno sintezę.
2.4.1.2 Keloidinio audinio ląstelės:
Keloidinio audinio fibroblastai yra pagrindinės funkcinės ląstelės. Jos atsakingos už tarpląstelinio matrikso, kolageno sintezę, išskiria keloidizacijos proceso žymenis. Šių ląstelių pagreitėjusi proliferacijas itin svarbi keloidizacijos mechanizmui[3]. Keloidiniame audinyje galima išskirti du fibroblastų pogrupius: periferinius, kurių išreikšti gyvybiniai proliferacijos ir medžiagų sintezės procesai ir centrinius, kurių proliferacija ir medžiagų sintezė yra netgi lėtesnė, lyginant su normaliais
24 odos fibroblastais. Toks keloidinių fibroblastų pasiskirstymas paaiškina spartų rando plitimą už žaizdos ribų, bet jo neišplitimą į gilesnius audinius[35]. Keloidiniame audinyje susidaro specifinės fiziologinės
bei patologinės sąlygos, dėl kurių įvyksta fibroblastų transdiferenciacija, susidarant miofibroblastams. Tai yra itin greitai I ir III tipo kolageną sintetinančios ląstelės, sukeliančios, gausų tarpląstelinio matrikso atsidėjimą ir lemiančios kietą keloidinio audinio konsistenciją[4]. Kitos, svarbios ląstelės, yra
keratinocitai. Tyrimai nustatė[36], kad jie gali reguliuoti fibroblastų aktyvumą išskirdami padidėjusį
uždegiminių mediatorių kiekį žaizdų gijimo metu. Be to nustatyta, kad keloidinio audinio keratinocitai visada yra aktyvioje būsenoje. Jie itin panašūs į gyjančio epidermio keratinocitus[7]. Padidėjęs šių
ląstelių aktyvumas ir perdėta jų funkcija, kaip atsakas į pažeidimą, skatina keloidinio rando formavimąsi.
2.4.1.3 Tarpląstelinis matriksas:
Keloidiniame audinyje itin išreikšta tarpląstelinio matrikso produkcija, o kolageno sintezė yra apytiksliai 20 kartų greitesnė nei normalioje odoje[1]. Taip pat matrikse gausu tankiai ir netaisyklingai
išsidėsčiusio I ir III tipo kolageno skaidulų[4]. Dėl gausios produkcijos matriksas gali įsiskverbti į
aplinkinius audinius, o dėl tankaus kolageno tinklo jungiamojo audinio ląstelės papildomai apsaugomos, taip didėjant rando atsparumui aplinkos veiksniams, rentgeno terapijai ir chemoterapijai. Dėl to, tarpląstelinio matrikso struktūra turi įtakos rando plitimui ir atsparumui gydymui[37].
2.4.1.4 Mikro-RNR:
Mikro-RNR yra mažų, nekoduojančių RNR molekulių, kurios slopina genų ekspresiją, klasė. Šios grupės RNR molekulės inhibuoja transliacijos procesą arba skatina mRNR molekulės degradaciją. Mikro-RNR sutrikimai gali lemti įvairias ligas, kadangi nustatytas jų dalyvavimas ląstelių gyvybiniuose procesuose, tokiuose kaip proliferacija ar apoptozė[38]. Nustatyta, kad keloidiniame audinyje yra sumažėjęs MikroRNR- 205-5p kiekis. Šis RNR inhibuoja VEGF ekspresiją. Dėl MikroRNR- 205-5p trūkumo didėja VEGF kiekis, aktyvinamas PI3K/Akt signalinis kelias, dėl to didėja fibroblastų gyvybingumas, skatinama jų migracija ir invazija į gretimus audinius[1]. Kitas
tyrimas[37] nustatė, kad keloidiniuose keratinocituose stebimas mikroRNR- 21-5p kiekio padidėjimas
skatina jų aktyvumą, bei perėjimą iš epitelio į gilesnius audinių sluoksnius. Taip pat keloidiniame audinyje nustatytas padidėjęs mikroRNR-21 kiekis. Tikslus šio RNR vaidmuo keloidinio rando išsivystyme nėra aiškus, tačiau jis nustatomas visose žmogaus piktybiniuose vėžiniuose susirgimuose, todėl manoma, kad gali turėti įtakos invazijai į aplinkinius audinius[4].
25 2.4.1.5 TIMP ir MMP:
Audinių metaloproteinazių inhibitoriai yra baltymų grupė, kuri inhibuoja MMP aktyvumą, taip blokuodami tarpląstelinio matrikso degradaciją[39]. Matrikso metaloproteinazės yra cinko turinčių
proteolizinių fermentų grupės, specifiškai atsakingos už tam tikrų tarpląstelinio matrikso komponentų degradaciją[40].Nustatyta, kad keloidiniame rande padidėjęs TIMP-1 aktyvumas[41] ir sumažėjęs
TIMP-2 aktyvumas[41,42]. Minėti inhibitoriai slopina atitinkamai MMP-1 ir MMP-2 aktyvumą. MMP-1 skatina I ir III tipo kolageno degradaciją ir matrikso persitvarkymą, todėl padidėjus TIMP-1 aktyvumui ar sumažėjus MMP-1 aktyvumui stebimas gausesnis kolageno atsidėjimas[41]. Įdomu tai, kad TIMP-2 ir
MMP-2 pasižymi priešingu efektu. Nustatyta, kad TIMP-2 produkcija keloidiniame audinyje yra nuslopinta[42], dėl to stipriau pasireiškia MMP-2 efektas. Skatinama I ir III tipo kolageno sintezė[41,43]. Didesni MMP-2 kiekiai sukelia keloidinio rando invaziją į aplinkinius audinius[43].
2.4.1.6 Karščio šoko baltymai:
Karščio šoko baltymai yra grupė baltymų, kurių pagrindinė funkcija yra išlaikyti kitų baltymų homeostazę, tinkamą funkcionavimą ir aktyvumą ląstelėje. Šie baltymai pasižymi staigiu kiekio padidėjimu streso sąlygomis[44]. Nustatyta, kad gyjant žaizdai hipoksijos sąlygomis išsiskiria dideli
karščio šoko baltymo 70 (Hsp70) kiekiai, kurie skatina TGF-β1 ekspresiją ir uždegiminių mediatorių, tokių kaip TNF-𝛼, IL-1β, ir iNOS, sintezę[15], veikia ląstelių gyvybinį ciklą, slopindamas apoptozę
skatinančius faktorius[15]. Kitas tyrimas[43] nustatė, kad Hsp70 slopinimas taip pat slopina I ir III tipo
kolageno ekspresiją, reguliuoja TIMP ir pačių MMP aktyvumą, taip skatindamas kolageno atsidėjimą ir keloidinio rando formavimąsi[43].
2.4.1.7 Kiti faktoriai, skatinantys keloidizacijos procesą:
Atlikta daug tyrimų siekiančių nustatyti atskirų faktorių įtaką keloidinio rando susidarymui. Asmaa G. Abdou su bendraautoriais[36] nustatė COX-1 ir COX-2 įtaką randėjimo procesams. COX-1 kiekis keloidniame rande yra padidėjęs be to jis siejamas su TGF-𝛽1 signaliniu keliu. COX-2 padidėjimas nustatomas randėjimo metu formuojantis visų rūšių randams. Hai-Li Ma su bendraautoriais[3] tyrime
nustatė, kad nuslopinus NLRC5 aktyvumą akivaizdžiai sumažėja TGF-𝛽1 indukuoto I tipo kolageno ir kitų tarpląstelinio matrikso komponentų sintezė. Jie Zhang su bendraautoriais[34] ištyrę ilgos
nekoduojančios H19 RNR savybes nustatė, kad ši per mTOR/P70S6k signalinį kelią skatina keloidinių fibroblastų proliferaciją. Shinichi Igota su bendraautoriais[5] savo studijoje nustatė Wnt5a medituojamo
kelio įtaką keloidizacijos patogenezei. Šio signalinio kelio aktyvumas didina kitų randėjimo mediatorių išsiskyrimą. Ru Wang ir bendraautorių[54] tyrimai įrodė, kad net angiotensino II, kuris labiau žinomas
26 TGF-𝛽1 išsiskyrimą keloidniame rande ir skatinti kolageno atsidėjimą ir tarpląstelinio matrikso formavimąsi.
2.4.1.8 Medžiagos, kurių sumažėjimas skatina keloidinio rando susidarymą:
Keloidizacijos patogenezę gali lemti kai kurių faktorių sumažėjimas. Ping Zhou su bendraautoriais[46]
nustatė, kad RACK1 ekspresija keloidiniame rande yra žymiai mažesnė. Taip pat tyrime nustatė, kad RACK1 inhibuoja TGF-𝛽1 indukuoto I tipo kolageno sintezę, mažina α-lygiųjų raumenų aktino kiekį, taip slopindamas pačio keloidinio audinio vystymąsi ir plitimą. Kitame tyrime Lixin Lin su bendraautoriais[47] nustatė, kad BAMBI efektyviai inhibuoja odos fibroblastų TGF-𝛽1, slopina jų
augimą, proliferaciją, bei mažina I tipo kolageno kaupimąsi. Šio faktoriaus kiekis keloidniame rande taip pat yra sumažėjęs.
2.4.2. Gydymas
2.4.2.1 Chirurginis:
Chirurginis gydymas, kaip monoterapija, yra siejamas su iki 100% keloidinių randų recidyvų atsiradimu[48]. Dėl to, be chirurginio rando pašalinimo, skiriamas papildomas gydymo metodas, siekiant sumažinti rando pasikartojimo tikimybę. Bet kokiu atveju chirurginio pašalinimo ir žaizdos užvėrimo technika labai svarbi tolimesniems gijimo procesams. Chirurginio gydymo metodo pasirinkimas priklauso nuo anatominės srities ir rando dydžio. Veide keloidiniai randai dažniausiai pasireiškia ausies kaušelio srityje. Tokių randų šalinimas sudėtingas dėl audinių trūkumo ir būtinybės išsaugoti taisyklingą ausies kremzlės struktūrą[49,50,51]. Operuojant veido srityje būtina maksimaliai atsižvelgti į
estetinius reikalavimus[52].
Pašalinant mažus keloidinius randus žaizdą galima užverti ją susiuvant. Būtina siūti pasluoksniui, taip sumažinant tempimą ir pagerinant žaizdos gijimą gilesniuose sluoksniuose[20]. Susiuvant viršutinį odos
sluoksnį reikia stengtis suartinti audinius taip, kad būtų pasiektas mažiausias įmanomas tempimas[53,54].
Dan Xue ir Huan Qian[55] rekomenduoja naudoti Z-plastiką, ar W-plastiką, tempimui sumažinti.
Sunkių operacijų atvejais, po didelės apimties randų šalinimo, rekonstruojant defektą labai svarbu iki minimumo sumažinti operacinei sričiai tenkančias tempimo jėgas. Tokias žaizdas paprastai sunku ar neįmanoma susiūti, todėl naudojami odos transplantantai ar vietiniai odos lopai[56]. Lyginant su
vietiniais odos lopais, transpalntatntai turi daugiau trūkumų. Labai dažnai transpalntanto ir odos riboje prasideda keloidinio rando recidyvai[53]. Tai gali vykti, dėl didesnio transplantanto rigidiškumo ir
papildomų tempimo jėgų atsiradimo transplantantui susitraukus[53,57]. Transplantuota oda pasižymi
27 estetiškai nepilnaverčius rezultatus[56,58]. Norint to išvengti, kai kuriais klinikiniais atvejais, gali būti
panaudota audinių ekspansija tinkamos transpalntantui odos sukūrimui[54]. Nustatyta, kad, lyginant su
transplantantais, vietiniai odos lopai yra žymiai veiksmingesni[53]. Jie yra gyvybingesni, nes kraujotaka nebuvo visiškai nutraukta chirurginių procedūrų metu, pasižymi geresne tolerancija adjuvantiniam gydymui ir rentgeno terapijai[56]. Deja, ne visi pacientai sutinka būsimą chirurginę žaizdą užverti
vietiniais odos lopais, kadangi ši procedūra reikalauja papildomų incizijų. Tokiais atvejais vienintelė likusi išeitis yra kitų donorų odos transpalntantas[54].
Chirurginis keloidnio rando pašalinimas gali būti naudojamas randinėms masėms pašalinti, tačiau pavienis šis metodas nėra veiksmingas ir būtinas papildomas gydymas[54]. Recidyvų atsiradimas yra
dažniausia ir sunkiausia chirurginio gydymo komplikacija[21].
2.4.2.2 Rentgeno terapija:
Rentgeno terapija, kaip papildomas gydymo metodas po operacinio rando pašalinimo, pasižymi teigiamu efektu mažinant rando sukeltus nemalonius pojūčius, tokius kaip niežėjimas ar skausmas, bei stabdant galimą recidyvų atsiradimą[31,53]. Manoma, kad rentgeno terapija mažina fibroblastų
aktyvumą, slopina ląstelių migraciją ir invaziją į aplinkinius audinius[55,56,59,].
Dažniausiai rentgeno terapija atliekama kaip išorinė spindulių pluošto rentgeno terapija arba intraaudininė aukštos spindulių dozės brachiterapija[60]. Jie Shen su bendraautoriais[57] teigia, kad
išorinė spindulių pluošto rentgeno terapija, atlikta po chirurginio rando apšalinimo pasižymi gerais rezultatais, ypač klinikinėse situacijose, kurių metu nenaudoti odos transplantantai. Šie autoriai nustatė, kad veido ir kaklo keloidiniai randai jautresni rentgeno terapijai, lyginant su pečių ar galūnių randais[57]. Brachiterapijos pagrindinis privalumas yra galimybė rentgeno spindulius nukreipti tiesiai į randą iki minimumo sumažinant sveikiems audiniams tenkančią apšvitą[61]. Daugumos autorių
nuomone[23,57,60,61] rentgeno terapija yra saugus ir patikimas būdas siekiant sumažinti recidyvų tikimybę po chirurginio rando pašalinimo bei palengvinti su randu susijusius nemalonius simptomus, tokius kaip niežėjimas, skausmas ar pigmentacija.
Rentgeno terapija, atlikta ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu, padeda išvengti recidyvų, galinčių atsirasti incizijos srityse[20]. Deja, dėl tikslaus laiko, kada tikslingiausia pritaikyti šį gydymo metodą vieningos nuomonės nėra. Wenbo Li su bendraautoriais[54] teigia, kad naudojant transplantantus rentgeno terapija turėtų būti atidėlta kol bus patvirtintas transpaolntanto prigijimas. Tuo tarpu Changhoon Song su bendraautoriais[62], teigia, kad pakanka vos vieno 10 Gy aukštos dozės elektronų pluošto rentgeno terapijos seanso per 72 valandas nuo chirurginio rando pašalinimo, siekiant išvengti
28 recidyvų atsiradimo. Jie Shen ir bendraautorių[57] tyrimas atskleidė, kad pacientų, kuriems rentgeno
terapija buvo pritaikyta anksčiau, gydymo rezultatai buvo geresni, todėl šie autoriai rekomenduoja rentgeno terapiją atlikti per 24 valandas po operacijos. Ping Jiang su bendraautoriais[61] pasiekė gerų
rezultatų pritaikę pirmąjį brachiterapijos seansą praėjus 6 valandoms po operacijos ir dar du per sekančią parą. Bendra spindulių dozė buvo 18 Gy.
Kaip ir tinkamiausias rentgeno terapijai laikas, taip ir tiksli dozė, kuri padėtų išvengti recidyvų, nėra nustatyta. Dažniausiai naudojamos spindulių dozės buvo nuo 10 iki 30 Gy, nors Rei Ogawa ir bendraautorių[53] nuomone, reiktų neviršyti 20 Gy dozės. Kyuhee Kim su bendraautoriais[22]
rekomenduoja po chirurginio rando pašalinimo, recidyvų prevencijai, skausmo ir niežėjimo sumažinimui, naudoti 15 Gy dozę paskirstytą per tris frakcijas. Michiel C. E. van Leeuwen ir bendraautorių[59] tyrimas įrodė, kad dvi pooperacinės 6 Gy brachiterapijos dozės sumažina rando atsiradimo tikimybę, palengvina skausmą ir niežulį nesukeldamos kosmetinių defektų.
Atliekant rentgeno terapiją didžiausią rūpestį kelia malignizacijos rizika[61]. Šis gydymo metodas
nerekomenduojamas vaikams dėl poveikio augantiems audiniams ir padidėjusios rizikos navikams išsivystyti. Jiems rentgeno terapija taikoma nebent esant pakartotiniams keloidinių randų recidyvams ar pasireiškiant stipriam skausmui ar diskomfortui[62,63]. Nors dėl palyginti mažų dozių karcinogenezės
rizika yra maža[55], vis tiek būtina nustatyti optimalią spindulių dozę, siekiant iki minimumo sumažinti
potencialią spinduliuotės sukelto vėžio riziką[22].
2.4.2.3 Medikamentinis:
Keloidiniams randams gydyti dažniausiai naudojami medikamentai yra kortikosteroidai[63]. Jie gali būti naudojami trimis būdais: kaip monoterapija keloidinių randų požymiams slopinti, kaip adjuvantinis gydymas šalia chirurginės rando ekscizijos, arba kaip kombinuoto gydymo komponentas, naudojamas keloidinio rando sukeltam diskomfortui palengvinti[49]. Kortikosteroidai slopina fibroblastų proliferaciją, kolageno sintezę ir skatina jo degradaciją, pasižymi priešuždegiminiu efektu[49,64].
Keloidniam randui gydyti dažniausiai vartojamas triamcinolono acetonidas. Tai vienintelis vaistas, kurio naudojimą keloidinio rando gydymui patvirtina Amerikos maisto ir vaistų administracija[65].
Silvia Mandello Carvalhaes su bendraautoriais[65] nustatė, kad 20mg/ml triamcinolono acetonido dozė, kartu su chirurginiu rando pašalinimu, yra priimtiniausia gydant ausies kaušelio keloidnius pažeidimus. Autoriai teigia, kad mažesnė kortikosteroido dozė yra nepakankama, o didesnė nereikalinga geriems klinikiniams rezultatams pasiekti. Muhammad Mustehsan Bashir ir bendraautorių[64] tyrimas atskleidė, kad viena šio kortikosteroido injekcija operacijos metu yra tokia pati efektyvi, siekiant sumažinti
29 recidyvų atsiradimą, kaip ir viena injekcija operacijos metu ir dvi pooperacinės injekcijos, tačiau viena injekcija sukelia mažiau šalutinių reakcijų. Triamcinolono acetonido šalutinis poveikis pasireiškia odos ir poodinio sluoksnio atrofija, telangiektasiomis, riebalų atsidėjimu ir hipopigmentacija[63,64]. Kitas, keloidinių randų gydymui dažnai vartojamas kortikosteroidas, yra 5-fluorouracilas. Šis vaistas inhibuoja fibroblastų kolageno sintezės ir sekrecijos funkciją, tačiau neturi jokios įtakos jau susiformavusiam kolagenui. Jis dažniausiai vartojamas po chirurginio rando pašalinimo siekiant slopinti fibroblastų funkciją ir perdėtą kolageno atsidėjimą[66]. Lyginant su triamcinolonu vartojant
5-fluorouracilą pasireiškia sunkesnės šalutinės reakcijos: labai skausmingos injekcijos, stiprus skausmas injekcijos srityje, deginimo pojūtis, padidėjusi pigmentacija, gali atsirasti opos, nustatyta didesnė recidyvų tikimybė[66,67]. Keloidinius randus galima gydyti bleomicinu. Tai yra citotoksiškas
polipeptidas, pasižymintis antivėžinėmis, antivirusinėmis, bei antibakterinėmis savybėmis. Šio vaisto veikimas aiškinamas TGF-β1 indukuotų odos fibroblastų kolageno sintezės slopinimu[30]. Giorgio
Manca su bendraautoriais savo atliktame tyrime[68] teigia, kad bleomiciną į keloidinį randą pateikus elektroporacijos būdu galima pasiekti reikšmingą rando dydžio sumažėjimą. Autoriai mano, kad šis gydymo metodas tinkamas didelių, gydymui nepasiduodančių randų simptomams palengvinti. Tačiau bleomicinas, suleistas į odą, pasižymi toksiškumu ir sukelia skausmą. Francisco Miguel Camacho-Martínez su bendraautoriais[30] nustatė, kad triamcinolono acetonido injekcijos iškart po bleomicino
malšina šiuos simptomus ir rekomenduoja minėtus vaistus vartoti kartu. Kitame tyrime G.G. Gauglitz su bendraautoriais[32] ištyrė galimą botulino toksino A įtaką keloidiniam audiniui, tačiau nenustatė jokio keloidinio rando sumažėjimo, ar pokyčių tarpląstelinio matrikos, kolageno sintezėje ar TGF-β1 ekspresijoje. Botulino toksinas A neturėjo jokios įtakos keloidinių fibroblastų proliferacijai ar metabolizmui.
2.4.2.4 Krioterapija:
Krioterapija tai gydymo metodas, kurio metu keloidinis randas veikiamas šalčiu. Šis gydymas pasižymi teigiamais rezultatais siekiant sumažinti rando apimtį ir palengvinti jo sukeliamus nemalonius simptomus[69]. Galimos kontaktinė paviršinė ir gilioji intraaudininė krioterapijos[27,69]. Kontaktinė krioterapija atliekama rando paviršiuje aplikuojant specialias šaldančias medžiagas, dažniausiai tepalų ar purškalų pavidalu[26]. Šis gydymas rekomenduojamas mažiems keloidiniams randams, kurių
diametras mažesnis nei vienas centimetras, kadangi gydymo metu veikiamas tik paviršinis rando sluoksnis, o esant didesniems randams, gilesni jų sluoksniai liks nepaveikti[26,27]. Intraaudininė
krioterapija turi daugiau privalumų. Gydant šiuo metodu pasiekiamas didesnis rando sumažėjimas, palengvinami skausmo ir niežulio simptomai, reikalingas mažesnis gydymo seansų skaičius
