LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
FIZIOLOGIJOS IR FARMAKOLOGIJOS INSTITUTAS
Ovidijus Vaitkevičius
PADIDĖJUSIO INKSTŲ KLIRENSO ĮTAKA
VANKOMICINO FARMAKOKINETIKAI
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas
Prof. Dr. R.Mačiulaitis
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10
9.1. Darbo tiklas ... 10
9.2. Darbo uždaviniai ... 10
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
10.1. PIK apibrėžimas, galimos priežastys ir išsivystymo mechanizmai... 11
10.2. PIK diagnostika ir reikšmė klinikinėje praktikoje... 12
10.3. Vankomicino dozes monitoravimas ... 15
10.4. Skysčio pasiskirstymo reikšmė farmakokinetikai ... 15
11. TYRIMO METODIKA ... 16
11.1. Tyrimo objektas... 16
11.2. Tiriamųjų atranka ... 16
11.3. Tyrimo organizavimas ir metodai ... 16
11.3.1. Retrospektyvinės vienmomentės analizės metodika ... 16
11.3.2. Pilotinio tyrimo metodika ... 18
11.4. Duomenų analizės metodai ... 19
12. REZULTATAI ... 21
12.1. Bendri tiriamųjų duomenys ... 21
12.2. Pacientų pasiskirstymas pagal skyrius ir indikacijas... 22
12.3. Statistinė duomenų analizė ... 24
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 25
13.1 PIK Dažnis ... 25
13.2 PIK diagnozavimas ... 26
13.3 VKS atitikimas rekomenduojamam terapiniam intervalui, išeitys ... 27
13.4 PIK sąsajos su DPV ir vazopresorių naudojimu ... 28
14. IŠVADOS ... 29
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 30
3
1. SANTRAUKA
PADIDĖJUSIO
INKSTŲ
KLIRENSO
ĮTAKA
VANKOMICINO
FARMAKOKINETIKAI
Tyrimo tikslas ir uždaviniai. Išanalizuoti padidėjusi inkstų klirenso (PIK) įtaką vankomicino
koncentracijai serume (VKS). Įvertinti galimybę nustatyti galimą hiperhidracijos būklės įtaką PIK išsivystymui. Įvertinti vankomicino koncentracijos priklausomybę nuo aGFG. Palyginti normalizuoto ir nenormalizuoto aGFG apskaičiavimo metodų tinkamumą sumažėjusiai VKS prognozuoti. Įvertinti galimus predikcinius veiksnius PIK išsivystymui. Palyginti gautus rezultatus su literatūroje aprašomais duomenimis.
Metodai. Perspektyvinė galimybių studija. Nesurinkus tiriamosios grupės, atlikta retrospektyvinė
ligos istorijų duomenų analizė. Aprašomoji, lyginamoji ir koreliacinė statistinė analizė atlikta parametriniais ir neparametriniais metodais, naudojant IBM „SPSS 22.0“ programinę įrangą.
Tyrimo dalyviai. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikose (LSMUL KK)
2010-2011 m. gydyti pacientai, kuriems buvo atlikti VKS matavimai ir kurių SCREA < 115 mikrmol/l. Tyrimo rezultatai. Iš 72 atrinktų į galutinį tyrimą buvo įtraukti 49 pacientai, kurių aGFGCKD-EPI >60 ml/min/1,73m2. Daugiau kaip pusė visų pacientų buvo gydomi chirurgijos skyriuje (N=26, 53%). PIK identifikuotas 14 pacientų IF vertinant pagal CG formulę ir 5 vertinant pagal CKD – EPI. Tarp aGFG ir VKS nustatyta silpna neigiama reiškminga koreliacija. Koreliacija tarp VKS ir aGFGCKD-EPI buvo
statistiškai stipresnė negu tarp VKS ir aGFGCG (r=-0,387, p=0,006 vs. r=-0,346, p=0,015). PIK pagal
aGFGCKD-EPI grupėje vankomicino koncentracija serume reikšmingai dažniau buvo subterapinė
(p=0,034), lyginant su kontroline grupe. Vertinant IF pagal aGFGCG tarp PIK ir subterapinės VKS
reikšmingos asociacijos nenustatyta. Asociacijų tarp DPV, vazopresorių ir PIK nenustatyta (p>0,05). Pacientai, kuriems pasireiškė PIK, buvo reikšmingai jaunesni negu kontrolinėje grupėje (36,2 ± 3,1 m. vs. 51,7 ± 13,3 m. p=0,009).
Išvados. PIK vis dar yra sunkiai identifikuojamas fenomenas, rutininė tyrimų praktika LSMUL KK
neleidžia greitai surinkti pakankamai duomenų hiperhidracijos įtakos PIK išsivystymui tyrimui. CKD-EPICREA 2009 formulė yra specifiškesnė ir stipriau koreliuoja su VKS negu CG. PIKgrupėje
reikšmingai dažniau nepasiekiamos terapinės VKS. PIK dažniau stebimas jaunesniems pacientams, o asociacijų tarp DPV, vazopresorių skyrimo ir PIK nenustatyta.
4
2. SUMMARY
INFLUENCE OF AUGMENTED RENAL CLEARANCE FOR VANCOMYCINE
PHARMACOKINETIC
Aim and objectives. The aim of the study was to analyse the influence of augmented renal clearace
(ARC) for vancomycine concentration (VCS). To estimate VCS dependency on the estimated glomerular filtration rate (eGFR). To compare the suitability of normalized and non-normalized eGFR measure methods to predict decreased VCS. To evaluate possible predictable factors for the development of ARC. To compare outcomes with literature data.
Methods. This was a perspective pilot trial. As it was impossible to gather subjects, the retrospective
analysis of cases was made. Descriptive, comparative and correlative statistical analysis was performed using parametric and non-parametric methods and IBM „SPSS 22.0“ software.
Study participants. Patients who received VCS measures at Lithuanian University of Health
Sciences Kaunas Clinics from 2010 to 2011 and their SCREA < 115 mikrmol/l.
Results. A total of 72 cases were selected. 49 of them had eGFRCKD-EPI >60 ml/min/1,73m2 and were enrolled into a final study. More than half of patients were treated in surgery department (N=26, 53%). 14 patients were identified with ARC using Cockcroft – Gault (CG) formula and 5 - using CKD – EPI. A weak negative significant correlation was found between eGFR and VCS. Correlation between VCS and eGFRCKD-EPI was statistically stronger then correlation between VCS and eGFRCG
(r=-0,387, p=0,006 vs. r=-0,346, p=0,015). VCS in the research group with AUC according to eGFR was significantly more subtherapeutic (p=0,034) comparing to control group. Estimating RF according to eGFRCG the significant relation between ARC and subtherapeutic VCS was not found.
The relation between mechanical ventilation, vasopressors and ARC was not found (p>0,05). Patients with ARC were significantly younger than ones in control group (36,2 ± 3,1 m. vs. 51,7 ± 13,3 m. p=0,009).
Conclusions. The phenomenon of ARC is still difficult to identify. Routine research practice makes
it hard to gather enough information for the hyperhydration effect on the occurrence of PIK research in Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics. CKD-EPICREA 2009 formula is more
specific and correlates stronger with VCS than than CG. In patients with ARC therapeutic vancomycine doses usually are not reached. Younger patients had ARC more frequently. Realation between mechanical ventilation, vasopressors and ARC was not found.
5
3. PADĖKA
Dėkoju baigiamojo magistro darbo vadovui Prof. Dr. Romaldui Mačiulaičiui, klinikinės farmakologijos rezidentei Simonitai Mačiulskytei, laboratorijos personalui ir visiems kitiems komandos nariams už galimybę prisijungti prie tyrimo.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimams atlikti buvo gautas regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimas Nr. P2-BE-2-35/2013.
6
6. SANTRUMPOS
aGFG - apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis
aGFGCG - apskaičiuotas glomerulųs filtracijos greitis pagal Cockcroft – Gault formulę
aGFGCKD-EPI - apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis pagal lėtinės inkstų ligos epidemiologinio
bendradarbiavimo (angl. chronic kidney disease epidemiology collaboration) formulę
CKD-EPI - lėtinių inkstų ligų epidemiologijos bendarbiavimo formulė (angl. chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)
CG – Cockcroft - Gault
DPV - dirbtinė plaučių ventiliacija GFG - glomerulų filtracijos greitis IF - inkstų funkcija
IFN - inkstų funkcijos nepakankamumas iGFG – išmatuotas glomerulų filtracijos greitis ITS - intensyvios terapijos skyrius
LSMUL KK - Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos
MDRD - dietos modifikavimo inkstų ligomis sergantiesiems skalė (angl. modification of diet in renal disease)
MSK - minimali slopinamoji koncentracija PIK - padidintas inkstų klirensas
SN - standartinis nuokrypis T1/2 - pusinės eliminacijos laikas TP - tarpkvartilinis plotis
7
7. SĄVOKOS
APACHE II (angl. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) - ūminių fiziologinių ir lėtinių ligų įvertinimo skalė.
KDIGO (angl. Kidney Disease: Improving Global Outcomes) – tai tarptautinė inkstų ligų ekspertų grupė, remiama nacionalinio inkstų fondo, kurios tikslas paruošti inkstų ligų diagnostikos ir gydymo rekomendacijas.
SOFA (angl. Sequential Organ Failure Assessment ) - prognostinė skalė, naudojama organų nepakankamumui vertinti. Vertinamas šešių organų nepakankamumo sunkumas balais nuo 0 iki 4. Didesnis balų skaičius rodo sunkesnę paciento būklę ir blogesnę išgyvenamumo prognozę.
8
8. ĮVADAS
Padidinto inkstų klirensas (PIK) - tai ganėtinai naujas reiškinys klinikinėje praktikoje. Kaip reikšmingas radinys intensyvios terapijos skyriuje (ITS), turintis įtakos vaistų farmakokinetikai, aprašytas tik 2010 m. Bėgant laikui pastebėta, kad PIK gali būti dažnesnis, nei manyta iki šiol. Publikacijose dažniausiai nurodoma slenkstinė PIK riba, kai glomerulų filtracijos greitis (GFG) > 130ml/min. Intensyvesnės inkstų veiklos klinikinė reikšmė diskutuotina, tačiau pastebėta, kad PIK gali keisti tik per inkstus išskiriamų vaistų farmakokinetiką. PIK reikšmė dar labiau išauga skiriant siauro terapinio indekso vaistus.
Vankomicinas – glikopeptidų grupės antibiotikas, skirtas atsparių Gram (+) bakterijų sukeltoms infekcijoms gydyti. Vaistas pasižymi siauru terapiniu indeksu, todėl skiriant vaistą atliekamas vankomicino koncentracijos monitoravimas kraujo serume. Pastebėta, kad iki 50% atvejų nėra pasiekiama tikslinė terapinė koncentracija. Ypač pavojinga, kai koncentracija nesiekia minimalios slopinančios koncentracijos (MSK) esant sepsiui, kai antibiotikoterapijos efektyvumas pirmosiomis paromis lemia pacientų išeitis. Laiku identifikavus PIK atvejus bei pasirinkus atitinkamą dozavimą, būtų galima išvengti subterapinės vaistų koncentracijos susidarymo ir su tuo susijusių pasekmių.
Klinikinėje praktikoje naudojami apskaičiuoto glomerulų vertinimo metodai nevisada tiksliai atspindi inkstų funkciją, ypač tai išryškėja prie ribinių reikšmių. Kol kas įvairių autorių nuomonė, kuris GFG vertinimo metodas turėtų būti taikomas esant PIK rizikai, išsiskiria. Tiksliausi metodai remiasi išskirto kreatinino kiekio matavimais, tačiau dėl trukmės ir sudėtingumo taikomi retai. Šiuo metu inkstų funkcijai (IF) vertinti plačiausiai naudojama apskaičiuoto glomerulų filtracijos greičio, pagal lėtinės inkstų ligos epidemiologinio bendradarbiavimo grupę, formulė (CKD-EPI 2009), paremta serumo kreatinino koncentracijos (SCREA) nustatymu (CKD-EPICREA2009). Vaistų
farmakokinetikos skaičiavimuose vis dar naudojama Cockcroft – Gault (CG) formulė, kuri literatūros duomenimis nėra patikima. Nurodoma, kad atnaujinta CKD – EPI 2012 m. formulė, kur vertinama kreatinino ir cistatino C koncentracija (CKD-EPICREA-CYSC2012) arba vien cistatino C koncentraciją
(CKD-EPICYSC 2012) gali geriau atspindėti GFG esant gerai arba sumažėjusiai IF. Kokiu būdu yra
geriausia nustatyti PIK atvejį, išlieka neaišku. Kitas veiksnys, turintis įtakos vaisto koncentracijai, yra pasiskirstimo tūrio didėjimas. Sepsis, o ypač sepsinis šokas, pasireiškia vazodilatacija ir padidėjusiu kraujagyslių pralaidumu: vyksta skysčių persiskirstymas iš kraujagyslių į intesticiumą,
9 gali formuotis edema, ascitas, kuris kartais apibūdinamas kaip trečiasis tarpas. Dėl neįprasto skysčio pasiskirstymo keičiasi pasiskirstymo tūris. Volemijos korekcijai skiriami intraveniniai skysčiai dar labiau didina pasiskirstymo tūrį. Klinikinėje praktikoje dažniausiai stebimi parametrai atspindintys intravaskulinio skysčio pokyčius, o hidracija apskritai vertinama retai, remiamiamasi tik klinikiniais požymiais, kurių interpretacija dažniausiai yra subjektyvi ir priklauso nuo tyrėjo.
Taigi, nustatėme problemą, kad PIK yra naujas, nevisiškai ištirtas fenomenas, nusprendėme patyrinėti jo diagnostikos, galimus rizikos veiksnius ir klinikines pasekmes. Kadangi tai trumpalaikis tyrimas, klinikine baigtimi pasirinkome farmakokinetinės stebėsenos baigtį, kurios esmė - vankomicino terapinės koncentracijos pasiekimas standartinio dozavimo atveju. Norėdami įvertinti PIK ir padidėjusio pasiskirstymo tūrio įtaką vankomicino koncentracijai, pradėjome galimybių studiją Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) centriniame reanimacijos ir intensyvios terapijos skyriuje, vėliau – visuose LSMUL KK skyriuose. Neatsiradus pacientų, atitinkančių įtraukimo kriterijus, nuspręsta atlikti retrospekyvinį tyrimą, norint įvertinti PIK įtaką vankomicino koncentracijai kraujo serume (VKS). Atlikta 2010-2011 m. LSMU KK vankomicinu gydytų pacientų retrospektyvinė ligos istorijų duomenų analizė.
10
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
9.1 Darbo tikslas
Išanalizuoti PIK įtaką vankomicino koncentracijai serume.
9.2 Darbo uždaviniai
1. Įvertinti galimybę nustatyti galimą hiperhidracijos būklės įtaką PIK išsivystymui. 2. Įvertinti VKS priklausomybę nuo aGFG.
3. Palyginti normalizuoto ir nenormalizuoto aGFG apskaičiavimo metodų tinkamumą sumažėjusiai VKS prognozuoti.
4. Įvertinti galimus predikcinius veiksnius PIK išsivystymui.
11
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 PIK apibrėžimas, galimos priežastys ir išsivystymo mechanizmai
Glomerulų filtracijos greitis – tai kraujo plazmos ultrafiltrato kiekis, perfiltruojamas glomeruluose per laiko tarpą. GFG atspindi inkstų filtracinę funkciją ir yra išreiškiamas mililitrais per minutę kūno paviršiaus ploto vienetui [1]. Tarptautinė inkstų ligų ekspertų grupė (angl. Kidney Disease: Improving Global Outcomes – KDIGO) nurodo, kad inkstų filtracinė funkcija yra normali, kai GFG≥ 90ml/min/1,73m2 [2] ir gali varijuoti priklausomai nuo amžiaus, tačiau nenurodo
maksimalios normalios vertės.
Ilgą laiką klinikinėje praktikoje GFG atspindėjo tik inkstų filtracinės funkcijos sutrikimo mastą, tačiau pastaraisiais metais vis dažniau kalbama apie fenomeną, kai inkstų filtracinė funkcija padidėja. Inkstų hiperfiltracija arba padidėjęs inkstų klirensas (PIK) pirmą kartą buvo aprašytas dar 1998 m., tyrinėjant pjautuvine anemija sergančius pacientus [3]. Tik 2010 m. pasirodė pirmoji publikacija, kurioje A. A. Udy su bendraautoriais atkreipė dėmesį į šį fenomeną kaip svarbų faktorių per inkstus šalinamų vaistų farmakokinetikai [4]. Literatūroje slenkstinės GFG reikšmės, nustatant PIK, svyruoja nuo 120 iki 175 ml/min[5, 6], tačiau paskutiniu metu dažniausiai naudojama riba, nustatant PIK, yra 130 ml/min[7, 8].
J. P. Baptista 2015 m. PIK fenomeną skambiai pavadino „drambliu intensyvios terapijos skyriuje“ [9], o tai puikiai atspindi PIK svarbą. Būtent dėl intensyvios terapijos skyriuose (ITS) kylančių problemų, gydant gyvybei pavojingas būkles, atsirado poreikis tyrinėti PIK fenomeną. Remiantis Ruiz ir bendraautorių publikuojamais duomenis net 33% ITS pacientų, kuriems nustatyta normali plazmos kreatinino koncentracija, gali pasireikšti PIK [10]. M. L. Campassi su kolegomis atlikto tyrimo metu, ištyrus 363 ITS pacientus, kurių plazmos kreatinino koncentracija buvo ne didesnė kaip 115 mikrmol/l, nustatyta, kad 28 % pasireiškė PIK, tačiau šiame tyrime slenkstine PIK reikšme laikyta 120 ml/min/1,73m2 [11].
Literatūroje kaip dažniausi predisponuojantys PIK rizikos veiksniai nurodomi: jaunas pacientų amžius, dirbtinė plaučių ventiliacija, pacientai po traumų, vyraujantis lengvas ar vidutinio sunkumo organų nepakankamumas (žemesni SOFA ir APACHE II balai), gausus vazopresorių ir infuzinių tirpalų skyrimas [12, 13].
12 Glomerulo kapiliaruose filtracija priklauso nuo Starlingo jėgų ir glomerulinio barjero, apibendrintai galima teigti, kad GFG priklauso nuo efektyvaus filtracinio spaudimo ir per inkstus pratekančio kraujo kiekio. Padidėjus šioms dedamosioms, gali padidėti ir GFG. Didesnį hidrostatinio slėgio gradientą dažniausiai lemia renino-angiotenzino-aldosterono sistemos aktyvinimas, lemiantis aferentinės arteriolės atsipalaidavimą ir eferentinės spazmą, dėl to didėja spaudimas kapiliarų kamuolėlyje [1]. Tokie pokyčiai būdingi cukriniu diabetu sergantiems pacientams [14]. Trevisan ir kiti savo publikacijoje apžvelgia galimai naują mechanizmą, susijusį su diabetikams pasireiškiančia hiperfiltracija, ir sieja tai su antro tipo vienkrypčiu natrio – gliukozės nešiklio (angl. The sodium/glucose cotransporter 2 – SGLT2) veikimu. Manoma, kad blokuojant šiuos nešiklius bus galima sumažinti hiperfiltraciją ir tuo pačiu sulėtinti diabetinės nefropatijos progresavimą [15].
Fiziologinis GFG didėjimas būdingas nėščiosioms, kadangi inkstų arteriolės tampa atsparios vazopresinėms RAAS medžiagoms. Dėl arteriolių atsipalaidavimo padidėja pratekančio kraujo tūris, todėl GFG didėja nedidėjant filtraciniam spaudimui [16]. Taip pat stebimas GFG didėjimas po didelio kiekio baltymingo maisto suvartojimo, manoma, kad tai lemia padidėjusi inkstų kalikreino sintezė ir padidėjęs intraglomerulinis slėgis [17]. PIK išsivystimą taip pat gali lemti ir kitos priežastys: kraujo reologinių sąvybių pasikeitimą lemiančios talasemija ar pjautuvinė anemija, paraneoplastinis sindromas, sergant onkologinėmis ligomis, nutukimas, obstrukcinė miego apnėja [18]. Tyrinėjant ITS pacientus su PIK nustatyta, kad sepsio išsivystyme dalyvaujantis uždegiminiai mediatoriai gali turėti reikšmės ir PIK pasireiškimui, tačiau tikslūs biocheminiai ryšiai nenustatyti [19]. Minėti mechanizmai svarbūs organų sistemos lygyje ir atsispindi nustatant GFG, tačiau galimas ir kliniškai nepastebimas glomerulų filtracijos padidėjimas pavieniuose nefronuose kaip kompensacinė reakcija, sergant policistine inkstų liga ar segmentine glomeruloskleroze [20].
10.2 PIK diagnostika ir reikšmė klinikinėje praktikoje.
Norint diagnozuoti PIK, būtina įvertinti GFG. Dažniausiai naudojama slenkstinė GFG reišmė, nustatant PIK, yra 130 ml/min[7,8].
13 Nors esti nemažai tiesioginių ir netiesioginių būdų GFG vertinimui, vis dar neaišku, kuris būdas yra tinkamiausias vertinti ITS pacientus [21].
Didžioji dalis metodų GFG vertinimui remiasi kreatinino kiekio šlapime ir/ar kraujo serume matavimu. Kreatininas – endogeninė medžiaga, susidaranti raumenyse kaip kreatino fosfato skilimo produktas. GFG nustatymo metodus, remiantis kreatinino apykaita, galime suskirstyti į tiesioginius, kai renkamas šlapimas ir tiriamas išskirtos medžiagos kiekis (išmatuotas glomerulų filtracijos greitis - iGFG), ir netiesioginius, kai GFG yra apskaičiuojamas (apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis - aGFG) ištyrus kreatinino koncentraciją kraujo serume ir pritaikomos įvairios formulės [22].
Seniausia ir labiausiai paplitusi formulė GFG apskaičiavimui Cocroft-Gault (GFGCG) buvo
sukurta dar 1973 m. ir ilgą laiką naudota kaip IF vertinimo standartas, tačiau paskutiniu metu nefrologijoje ją išstūmė lėtinės inkstų ligos epidemiologinio bendradarbiavimo (ang. Chronic kidney disease epidemiology collaboration CKD-EPI) skaičiuoklė ir dietos modifikavimo inkstų ligomis sergantiesiems skalė (angl. modification of diet in renal disease, MDRD). Tiesioginis iGFG metodas, yra tikslesnis, tačiau techniškai sudėtingesnis, nes reikia surinkti paros šlapimą ir tirti išskirto kreatinino kiekį per parą, dėl to taikomas rečiau. Taip pat bandyta taikyti metodus, kai šlapimas renkamas 12, 8, 4 valandas, tačiau klinikinėje praktikoje jie sutinkami retai. Visgi tiesioginio iGFG ir CG formulės metodų privalumas yra tai, kad jie nustato absoliutų GFG, kaip nurodo Europos vaistų agentūros rekomendacijos (angl. European Medicines Agency – EMA) [23]. CKD–EPI ir MDRD formulės pagrįstos normalizuoto GFG apskaičiavimu, kai GFG skaičiuojamas standartiniam kūno paviršiaus plotui, o tai farmakologijoje nėra pakankamai tikslu.
Endogeninės medžiagos matavimai yra pigūs, nereikalingos papildomos intervencijos, tyrimus gali atlikti net ir nedidelės laboratorijos, tačiau kreatinino klirensas nevisiškai atspindi inkstų filtraciją, kadangi kreatininas yra sekretuojamas proksimaliniuose kanalėliuose [1]. Be to, kreatinino koncentracija kraujo serume priklauso nuo raumeninės masės, todėl ir GFG gali būti nustatytas netiksliai, esant didelei raumenų masei arba atvirkščiai, esant kacheksijai, rabdomiolizei. Tobula medžiaga, atspindinti inkstų filtracinę funkciją, turėtų būti laisvai filtruojama glomeruluose, ne sekretuojama ir ne rezorbuojama inkstų kanalėliuose. Šiuos reikalavimus idealiai atitinka inulinas, kurio klirensas visiškai atspindi inkstų filtracinę funkciją, tačiau dėl kainos ir atlikimo sudėtingumo tyrimas taikomas moksliniuose tyrimuose, o ne klinikinėje praktikoje [24]. Pastaruoju metu, siekiant tiksliau apskaičiuoti GFG, plačiai diegiamas cistatino C tyrimas. Pagal 2012 metų KDIGO rekomendacijas, vertinant lėtinės inkstų ligos (LIL) stadiją vyresniems asmenims arba esant aGFGcrea
14 remtis CKD-EPICYSC2012 arba CKD-EPICREA_CYSC2012 formulėmis. Be to, nustatyta, kad cistatino c
matavimais paremti GFG apskaičiavimo metodai leidžia tiksliau numatyti LIL eigą, geriau koreliuoja su paciento išeitimis, ypač populiacijose, kur vyrauja inkstų patologija. [22, 25, 26].
Baptista ir kiti 2011 m. straipsnyje apie PIK diagnozavimo metodus rekomenduoja išmatuoti GFG, nustatant PIK. Minėtoje publikacijoje būtent CG formulė geriausiai koreliavo su iGFG ir buvo jautriausia, nustatant PIK (62%) [27]. Praėjus keleriems metams, 2014 m. Sunder su bendraautoriais 2014 m. publikavo apžvalginį straipsnį, kuriame lygino skirtingus GFG apskaičiavimo metodus. Autoriai priėjo išvados, kad CG ir MDRD formulės ITS pacientams netinka, todėl geriau remtis cistatinu C paremtomis formulėmis arba 6 kintamųjų atnaujinta MDRD. Pastebėta, kad tradicinės formulės prasčiau atspindi GFG, esant PIK [21]. Frazee su bendraautoriais 2014 m. publikuotoje studijoje buvo lyginama vankomicino koncentracijos korealiacija su aGFG apskaičiuotais pagal CKD-EPICREA-CYSC2012 ir CKD-EPICREA2009. Nustatyta, kad CKD-EPICREA-CYSC 2012 formulė yra
pranašesnė, prognozuojant vankomicino koncentraciją (R2 0,575 vs. 0,306). [28].
PIK identifikavimo reikšmė išauga esant gyvybei pavojingoms būklėms, kai skiriami per inkstus šalinami medikamentai. Nors sudijų apie PIK pasireiškimą ir įtaką vaistų farmakokinetikai per paskutinį penkmetį buvo publikuota nemažai, tačiau kol kas yra mažai informacijos apie pacientų išeitis. Belgijos Gento miesto universitetinės ligoninės ITS atlikoje studijoje nustatyta, kad pacientų, kurie buvo gydomi beta laktaminiais antibiotikais ir jiems pasireiškė PIK, gydymas buvo dažniau nesėkmingas negu tų pacientų, kuriems PIK nepasireiškė (atitinkamai 27,3% vs. 12.9%) [29]. Huttner su bendraautoriais atliktame kohortiniame tyrime gauti kitokie rezultatai, nors pacientams su PIK ir buvo aptiktos subterapinės antibiotikų koncentracijos, klinikinės išeitys nesiskyrė [30]. Naujausiame A. A. Udy straipsnyje publikuojami duomenys iš BLING-2 klinikinio tyrimo. Į PIK subtyrimą buvo įtraukti 254 pacientai iš kurių 45 pasireiškė PIK. Lyginant 90 dienų išgyvenamumą tarp grupių gydant beta laktaminių antibiotikų dviem dozavimo schemomis, reikšmingo skirtumo nebuvo [31]. Būtina pastebėti, kad PIK pasireiškė jaunesniems pacientams su lengvesne organų disfunkcija, todėl pacientų 90 dienų išgyvenamumas ne visiškai atspindi antimikrobinio gydymo efektyvumą. Be to, tyrimo jautrumas nustatyti išgyvenamumą plataus terapinio indekso vaistams yra abejotinas. Su farmakokinetiniais tyrimais ir siauro terapinio indekso indekso vaistais susiję metodai būtų jautresni, vertinant išgyvenamumą, todėl pasirinkti ir mūsų tyrime.
15
10.3 Vankomicino dozės monitoravimas.
Skiriant vankomiciną, dažnai susiduriama su pagrindine farmakoterapine problema - netinkamu dozavimu. Per didelės dozės siejamos su padidėjusiu nepageidaujamų poveikių skaičiumi, o per mažos su nepakankamu klinikiniu atsaku ir blogesniu terapiniu efektu [32, 33]. R. Minkutė savo disertacijoje plačiai aprašo terapinio vaistų stebėjimo poreikį. Įvairių autorių duomenimis vertinant VKS iki 35% atvejų koncentracija neatitinka laboratorijos rekomenduojamo terapinio intervalo, o tai dar labiau motyvuoja terapinį vaistų stebėjimą ir didinti tokių tyrimų apimtis. Norint užtikrintį tinkamą vankomicino dozavimą, atliekamas vaisto koncentracijos monitoravimas. VKS įvertinimui farmakokinetiniai tyrimai turi būti atliekami prieš sekančią vaisto dozę ir esant įsotinimo fazei (po 5 pusinės eliminacijos laikų). LSMUL KK laboratorijos rekomenduojamas terapinis intervalas 3,5 – 6,9 µmol/l [34].
10. 4 Skysčio pasiskirstymo reikšmė farmakokinetikai
Klinikinėje praktikoje paciento hidracijos sekimas dažniausiai apsiriboja klinikinių požymiu sekimu: matuojant arterinį kraujo spaudimą, rečiau centrinės venos spaudimą, sekant širdies susitraukimo dažnį, periferinės ir plaučių edemos atsiradimą, kraujo rodiklius bendrajame kraujo tyrime. Minėti būdai nereikalauja papildomos įrangos, yra greiti ir patogūs, tačiau jie neatspindi bendros paciento hidracijos ir skysčių pasiskirstymo. Bioimpendanso analizė, paremta skirtingu audinių laidumu elektros srovei, gali padėti įvertinti intraląstelinio ir ekstraląstelinio skysčio pasiskirstymą, ypač aktuali kritiniams pacientams su nudegimais, sepsiu [35]. Keičiantis intravaskulinio, intraląstelinio ir ekstraląstelinio skysčio santykiui, keičiasi ir pasiskirstymo tūris. Skysčiui prasiskverbus į ertmes (peritonitas, pleuritas), atsiranda trečiasis tarpas, dėl kurio prognozuoti pasiskirstymo pasiskirstymo tūrį tampa dar sunkiau [36]. Tokiais atvejais be įprastinio terapinio vaisto monitoravimo būtų galima pasitelkti bioimpendanso analizę, prognozuojant pasiskirstymo tūrius ir koreaguojant pradinę dozę. Macdonald ir kiti analizavo raumeninės masės įtaką GFG ir nustatė, kad, pasitelkus BIA ir apskaičiavus raumeninę masę, galima tiksliau įvertinti GFG [37]. Šis metodas dėl savo paprastumo gali būti perspektyvus vertinant ne tik pasiskirstymo tūrį, bet ir kaip papildomas įrankis GFG įvertinimui.
16
11. TYRIMO METODIKA
11.1 Tyrimo objektas
Pacientai, kuriems buvo atliekami VKS matavimai.
11.2 Tiriamųjų atranka
Tiriamieji atrinkti pagal LSMU KK laboratorijos pateiktus duomenis, į tyrimą įtraukiant tik pilnamečius asmenis. Atvejai atrinkti iš LSMUL KK 2010-2011m. gydytų pacientų, kuriems buvo atlikti VKS ir SCREA tyrimai.
11.3 Tyrimo organizavimas ir metodai
11.3.1 Retrospektyvinės vienmomentės analizės metodika
Gautas LSMUL KK administracijos leidimas dirbti su archyve saugoma medicinine dokumentacija. Atvejai atrinkti pagal 2010-2011 m. laboratorijoje atliktus VKS tyrimus. Įtraukimo kriterijai: pacientas buvo gydomas vankomicinu ir jam atlikti VKS ir SCREA nustatymo tyrimai, o
kreatinino koncentracija neviršijo laboratorijos nustatytos normos (<115mikrmol) t.y. pacientai su tikėtinai gera inkstų funkcija. 2010-2011m vankomicino matavimai buvo atlikti 242 asmenims, iš jų 77 Screa < 115 mikrmol/l. Archyvas iš 77 istorijų išdavė 72 istorijas. Inkstų funkcija perskaičiuota pagal KDIGO rekomenduojamą CKD-EPI formulę:
17 čia: κ=61,9 moterims, 79,6 vyrams;
α = -0,329 moterims, -0,411 vyrams;
X=1,018 papildomas daugiklis naudojamas, jeigu skaičiuojama moterims; SCREA naudojamiSI vienetai µmol/l;
Rezultatas išreiškiamas ml/min/1,73m2;
23 atvejai buvo neįtraukti į tyrimą, nes aGFGCKD-EPI <60ml/min/1,73m2.
Iš likusių 49 atvejų surinkta informacija: demografiniai, antropometriniai duomeys, vankomicino koncentracija plazmoje, kreatinino koncentracija, indikacijos vankomicino skyrimui ir vankomicino dozavimas, vazopresorių naudojimas, DPV taikymas.
Į tyrimą buvo atrinkti tik tinkamai atlikti VKS nustatymo tyrimai – įsotinus, prieš sekančią dozę (taikant įprastinę gydymo schemą, neperskaičiavus individualaus pusinės eliminacijos laiko, tai atitinka laiką prieš ketvirtąją vaisto dozę). Per anksti atlikti arba vėlesni kontroliniai VKS matavimai į tyrimą neįtraukti. SCREA nustatymui buvo atrinkti tik tyrimai, atlikti tą pačią dieną kaip ir VKS
nustatymas. Visiems pacientams buvo skiriama vienoda 2 gramų paros dozės padalinta į dvi dalis, pagal tuo metu LSMUL KK taikytą gydymo protokolą [38].
aGFG papildomai perskaičiuotas pagal Cockcroft-Gault formulę:
aGFGCG = (140 – amžius × svoris / SCREA × 0,814) * X
čia: X=0,85 papildomas daugiklis taikomas tik moterims; SCREA naudojami SI vienetai µmol/l;
rezultatai išreiškiami ml/min;
Vankomicino koncentracijos kraujo serume nustatymas atliktas naudojant Beckman Coulter SYNCHRON LX sistemą. Norint palyginti gautus rezultatus su literatūros duomenimis, µmol/l konvertuojami į µg/ml naudojant gamintojo nurodytą 0,67 daliklį [39].
18 VKS nustatoma sustiprintu turbidimetriniu imunoinhibiciniu metodu. Kontrolinė medžiaga jungiasi su specifiniu antikūniu, sudarydama netirpius agregatus, kurie sukelia šviesos sklaidos pokyčius. Vankomicinas paciento kraujo ėminyje varžosi su kontroline medžiaga dėl laisvų antikūnio surišimo jungčių, taip slopindamas netirpių agregatų susidarymą. Susidarant agregatams, matuojamas absorbcijos pokytis, esant 340 nanometrų bangos ilgiui. Dalelių agregacijos greitis ir kiekis atvirkščiai proporcingi vaisto koncentracijai ėminyje, kuri apskaičiuojama pagal daugiataškę kalibracinę kreivę. Metodo tikslumas yra 4–6 proc.
Kreatinino koncentracijos kraujo serume nustatymui buvo naudojama Beckman Coulter SYNCHRON LX sistema ir Jaffe metodas, kurio tikslumas 3–4,5 proc.
Pagal CKD-EPI ir CG formules pacientai buvo suskirstyti į tris grupes pagal inkstų funkciją: lengvo IFN, normalios IF, PIK. Grupavimui taikyti KDIGO rekomenduojami intervalai (GFG 60 - 89 ml/min – lengvas IFN, GFG 90 – 129 ml/min – normali inkstų funkcija), PIK slenkstinė vertė aGFG > 130 ml/min pasirinkta remiantis literatūros duomenimis.
11.3.2 Pilotinio tyrimo metodika
Norint įgyvendinti išsikeltus tikslus, 2016 gegužės mėnesį buvo pradėta vykdyti prospektyvinė galimybių studija LSMUL KK centrinės reanimacijos skyriuje. Kasdien buvo stebimi pacientų, gydomų vankomicinu, laboratoriniai duomenys, siekiant užfiksuoti galimus PIK atvejus. Per mėnesį nesant nei vieno identifikuoto PIK atvejo, tyrimas išplėstas į visus LSMUL KK skyrius. LSMUL KK laboratorijos informacinėje sistemoje buvo stebimi pacientų, kuriems buvo atliktas VKS nustatymas, laboratoriniai duomenys, siekiant identifikuoti galimus PIK atvejus. Kaip įtraukimo kriterijus pasirinktas SCREA <50 µmol/l.
Per laikotarpį nuo 2016 birželio iki 2016 spalio mėnesio buvo fikstuotas tik vienas atvejis, kuris atitiko įtraukimo kriterijus, tačiau sekančią dieną pacientas buvo išrašytas iš stacionaro, todėl tolesnis paciento įtraukimas į tyrimą nebuvo įmanomas. Be VKS, SCREA parametrų stebėjimo ir aGFG
nustatymo, buvo numatyta atlikti iGFG įvertinimą, renkant 8h šlapimą, taip pat tirti pacientų hidracijos laipsnį, rinkti ligos anamnezę apie taikytas intervencijas, gydymo baigtis siekiant identifikuoti PIK predisponuojančius veiksnius. Hidracijos laipsniui vertinti pasirinkti du metodai, įgyvendinami LSMUL KK:
19 1) PiCco (iš angl. Pulse index Continuous Cardiac Output), paremtas termodiliucijos bei pulsinės bangos kontūro analizės principu. Pasaulyje laikomas auksiniu standartu volemijos vertinimui ITS. PiCCo padeda nustatyti ne tik centrinės hemodinamikos parametrus, bet ir ekstravaskulinio skysčio kiekį, kas būtų labai naudinga, norint įvertinti pokyčius, reikšmingus vankomicino pasiskirstymui, ir turinčius įtakos vankomicino koncentracijai. Būtent intravaskulinio ir ekstravaskulinio skysčio persiskirstymas ar trečiojo tarpo (pvz. esant ascitui) susidarymas yra prielaidos nepakankamai vankomicino koncentracijai infekcijos židinyje. Atliekant PiCCo, per centrinės venos kateterį (vidinė jungo arba poraktikaulinė vena) injekuojamas nustatytas tūris šalto žinomos temperatūros fiziologinio tirpalo. PiCCo kateteryje esantis termistorius aptinka kraujo temperatūros pokytį jam atitekėjus iki arterijos. Pagal šį pokytį, panaudojant Stiuarto-Hamiltono lygtį, suskaičiuojami centrinės hemodinamikos bei kiti parametrai. Nors centrinės venos bei arterijų kateterizavimas yra intervencinė procedūra, tačiau intensyviosios terapijos skyriuose taikoma rutiniškai, todėl daviklio įvedimas laikomas, kaip saugus ir nesukeliantis papildomos gresmės paciento būklei;
2) Bioimpedanso analizės (BIA) tyrimas – tai įprastas kūno sudėties tyrimas, paremtas pasyviomis elektrinėmis audinių savybėmis. BIA leidžia įvertinti intralastelinio ir ekstralastelinio skysčio pasiskirstymą, taip pat reliatyvius audinių tūrius bei volemiją. Matavimai atliekami uždedant elektrodus ant dorsalinių ipsilateralių riešų ir kulkšnių paviršių. Tyrimas yra neskausmingas ir nepavojingas. Šis metodas dažniausiais taikomas hemodializės skyriuose, tačiau dėl savo paprastumo ir aparato mobilumo buvo pasirinktas kaip alternatyva invaziniams tyrimams, pacientams, kurie gydomi ne ITS. Pacientai gydomi skyriuose, kuriuose BIA nėra rutininis tyrimas, turėjo pasirašyti informuoto sutikimo formą.
11.4 Duomenų analizės metodai
Duomenys apdoroti MS Office Excel 2011 ir IBM SPSS 22.0 programine įranga, naudojant vienkomponentę aprašomąją ir palyginamąją statistiką. Kintamųjų skaitinių reikšmių pasiskirstymas tikrintas Šapiro - Vilko testu. Jei duomenys neatitiko normaliojo skirstinio reikalavimų, taikyti neparametriniai metodai. Parametrinės reikšmės pateikiamos kaip vidurkis (standartinis nuokrypis, SN), o neparametrinės kaip mediana (tarpkvartilinis plotis, TP). Kategoriniai duomenys išreiškiami
20 skaičiais (proc.). Padidinto inkstų klirenso (PIK) ir kontrolinės grupės duomenys palyginami naudojant Mano-Vitnio U-testą. Spirmeno koreliacijos koeficientas (Rs) naudotas koreliacijos tarp aGFGCG, aGFGCKD-EPI ir VKS palyginimui. Linijinės regresijos modelis pritaikomas VSK
prognozavimui. PIK sąsajoms su ligonio amžiumi, lytimi, DPV ir vazopresorių skyrimu įvertinti naudotas Chi-kvadratu (χ2) kriterijus, jei χ2 pritaikyti nebuvo galima (tikėtinas dažnis < 5), taikytas Fišerio tikslus kriterijus. Gautos P reikšmės, mažesnės kaip 0,05, laikomos statistiškai reikšmingomis.
21
12. REZULTATAI
12.1 Bendri tiriamųjų duomenys
Į tyrimą įtraukti 49 pacientai, kuriems atlikti VKS matavimai ir aGFGCKD-EPI > 60
ml/min/1,732. 35 (71,4%) pacientai buvo vyrai ir 14 (28,6%) - moterys. Tiriamųjų pacientų amžiaus vidurkis stacionarizavimo dieną 51,7 (±14,5) m. Taip pat buvo vertinta, ar pacientai, atliekant matavimus, buvo ventiliuojami, ir ar jiems skiriami vazopresoriai. DPV taikyta 12 (24,5%) pacientų, o vazopresoriai skirti 8 (16,3%) pacientams.
Pagal CG ir CKD-EPI formulėmis apskaičiuotas GFG reikšmes, tiriamieji buvo suskirstyti į tris grupes pagal aGFG intervalus. Apskaičiavus pagal CKD-EPI pacientai pasiskirstė: su lengvu IFN, kai GFG 60 – 89 ml/min/1,73m2 – 21 pacientas; normalia IF, kai GFG 90 - 129 ml/min/1,73 m2 (kontrolinė grupė) – 22 pacientai; su padidintu inkstų klirensu, kai GFG ≥ 130 ml/min/1,73 m2 – 5 pacientai. Apskaičiavus pagal CG: su lengvu IFN, kai GFG 60 – 89 ml/min – 7 pacientai; normalia IF, kai GFG 90 - 129 ml/min – 28 pacientai; su padidintu inkstų klirensu, kai GFG ≥ 130 ml/min – 14 pacientų. Tarp pacientų be IFN, CKD-EPI formulė nustatė 17,9% (5/28), o GFGCG formulė – 33%
(14/28) PIK atvejų. Visiems pacientams, kuriems PIK nustatytas pagal CKD-EPI buvo nustatyas ir pagal CG formulę. Pacientų pasiskirstymas grupėse pagal lytį, amžių, DPV ir vazopresorių statusą pateiktas 1 lentelėje.
22 1 lentelė. Pacientų pasiskirstymas IF grupėse pagal lytį, amžių, DPV ir vazopresorių statusą.
Pagal CKD-EPI Pagal CG
Lengvas IFN 60 – 89 Normali IF (kontrolė) 90 - 129 PIK ≥ 130 Lengvas IFN 60 – 89 Normali IF (kontrolė) 90 – 129 PIK ≥ 130 Pacientai, N (proc.) 21 (42,9%) 23 (46,9%) 5 (10,2%) 7 (14,3%) 28 (57,1%) 14 (28,6%) Moterys, N (proc.) 6 (28,6%) 9 (39,1%) 0 2 (4%) 9 (28,6%) 4 (28,6%) Vyrai, N (proc.) 15 (71,4%) 14 (60,9%) 5 (100%) 5 (%) 19 (71,4%) 10 (71,4%) Amžius (m.), vidurkis (SN) 55,3 ( ±15,2) 51,7 ( ±13,3) 36,2 ( ±3,1) 63,6 (±16,6) 51,5 (±14,4) 45,9 (±10,1) DPV, N ( proc.) 4 (19%) 8 (34,8%) 0 3 (42,9%) 4 (14,3%) 5 (35,7%) Vazopresoriai, N ( proc.) 3 (14,3%) 4 (17,4%) 1 (20%) 1 (14,3%) 4 (14,3%) 3 (21,4%)
12.2 Pacientų pasiskirstymas pagal skyrius ir indikacijas
Pacientai buvo stacionarizuoti 9 skirtinguose LSMUL KK skyriuose. PIK (kai IF vertinama pagal CG) užfiksuotas 5 skyriuose: chirurgijos, centriniame reanimacijos ir intensyvios terapijos, hematologijos, kardiologijos, kardiochirurgijos. Skyriai suskirstyti pagal profilį, pacientų pasiskirstymas atvaizduotas 1 diagramoje.
Daugiausia pacientų su PIK fiksuota kardiochirurgijos (N=7) ir intensyvios terapijos (N=3) skyriuose.
23 Identifikuota 14 vankomicino skyrimo indikacijų pagal infekcijos kilmę ar lokalizaciją. Indikacijų pasiskirstymas atvaizduojamas 2 diagramoje. PIK grupėje vankomicinas dažniausiai buvo skiriamas dėl sepsio (21,4 %, N=3) ir esant pooperacinės žaizdos infekcijai (21,4%, N=3) gydyti.
2 diagrama. Pacientų pasiskirstymas pagal vankomicino skyrimo indikacijas. 0 10 20 30 40 50 60
Visi tiriamieji ( N=49) PIK pagal CG ( N=14)
%
Pacientų pasiskirstymas pagal skyrius
Chirurgijos Intensyvios terapijos Terapijos
0 5 10 15 20 25
Visi tiriamieji ( N=49) PIK pagal CG ( N=14)
%
Pacientų pasiskirstymas pagal vankomicino skyrimo
indikacijas
Endokarditas Kaniulės inf. Koksitas Mediastinitas Osteomielitas
Perikarditas Peritonitas Pneumonija Po operacinė inf. Profilaktika
24
12.3 Palyginamoji statistinė duomenų analizė
Vertinant amžiaus, DPV ir vazopresorių skyrimo įtaką PIK fenomeno pasireiškimui, buvo palyginti normalios IF (kontrolinės) ir PIK grupių duomenys.
Lyginant minėtas grupes, kai IF suskirstyta pagal aGFGCKD-EPI, nustatyta, kad pacientai,
kuriems pasireiškė PIK, buvo reikšmingai jaunesni, negu kontrolinėje grupėje, atitinkamai 36,2 ± 3,1 m. ir 51,7 ± 13,3 m. amžiaus (U=14, p=0,009, taikytas Mano – Vitnio U testas). PIK pasireiškimas nepriklausė nuo vazopresorių (p=0,658, taikytas Fišerio kriterijus) ar DPV (p=0,281, taikytas Fišerio kriterijus) taikymo pacientų gydyme.
Atlikus analogiškus skaičiavimus, kai grupės suskirstytos pagal aGFGCG, reikšmingo amžiaus
skirtumo tarp PIK ir kontrolinės grupių nebuvo (U=133,5, p=0,095, taikytas Mano – Vitnio U testas). Asociacijų tarp PIK, DPV taikymo (x1=0,255, p=0,111, chi kvadratu kriterijus) ir vazopresorių skyrimo (p=0,668, Fišerio kriterijus) nenustatyta. Lyginimas su intensyvumo parametrais neatliktas.
Tiriamųjų aGFGCKD-EPI, aGFGCG ir VKS reikšmių pasiskirstymas tarp grupių pateikiamas 2
lentelėje.
2 lentelė. VKS ir GFG pasiskirstymas tarp grupių
Pagal CKD-EPI Pagal CG
Normali IF (kontrolė) 90 – 129 PIK ≥ 130 Normali IF (kontrolė) 90 – 129 PIK ≥ 130 VKS (μmol/l), vidurkis (±SN) 4,9 (±2,3) 5,4 (±0,9) 6,5 (±3,6) 4,4 (±2) aGFGCKD-EPI (ml/min/1,73m2), mediana (TP) 100 (20) 137 (10) 87 (19) 116 (33) aGFGCG (ml/min), mediana (TP) 115 (36) 196,8 (43) 109,1 (15) 195.8 (76)
Lyginant VKS reikšmes grupėse, suskirstytose pagal aGFGCKD-EPI, statistiškai reikšmingo
25 tiriamuosius į grupes pagal aGFGCG, VKS koncentracijos PIK grupėje buvo reikšmingai žemesnės,
negu kontrolinėje grupėje (U=109, p=0,02, Mano – Vitnio U testas).
Vertinant, kuri GFG apskaičiavimo formulė geriau atspindi VKS, palyginome koreliacijas tarp aGFGCKD-EPI ir VKS su aGFGCG ir VKS, įtraukiant visus 49 tiriamuosius, neskirstant jų į grupes.
Tarp VKS ir abiem metodais apskaičiuotų GFG buvo nustatyta silpna neigiama statistiškai reikšminga koreliacija, tačiau aGFGCKD-EPI koreliacija buvo statistiškai stipresnė negu aGFGCG
(atitinkamai r= -0,387, p=0,006 vs. r= -0,346, p=0,015).
Panaudojus linijinės regresijos modelį, apskaičiuota, kad aGFGCKD-EPI statistiškai reikšmingai
nuspėja VKS (b=-0,48, 95PI -0,088 – -0,008, t(47)=-2,418 p=0,02). Taip pat aGFGCKD-EPI gali
reikšmingai prognozuoti VKS kintamumą (R2 = 0,111 F(1,47) =5,846 p =0,02).
Tiriamuosius suskirsčius į grupes pagal VKS intervalus, kai 0 - 3,4 mikrmol/l – subterapinė, 3,5 – 6,9 mikrmol/l - terapinė, nustatyta, kad PIK grupėje, kur GFG apskaičiuotas pagal CKD-EPI formulę, dažniau nepasiekiama terapinė koncentracija, lyginant su kontroline grupe (x1=4,48,
p=0,038, taikytas chi kadratu kriterijus) – subterapinio dozavimo rizika yra didesnė. Lyginant grupes, kai inkstų funkcija vertinta pagal aGFGCG, reikšmingų asociacijos tarp PIK ir subterapinės VKS
nenustatyta (x1=2,916, p=0,088, taikytas chi kvadratu kriterijus).
13.
REZULTATŲ APTARIMAS
13.1 PIK dažnis
Pilotinio tyrimo metu surinkta informacija atskleidė, kad PIK atvejai LSMUL KK vis dar retai identifikuojami. Remdamiesi retrospektyvinio tyrimo duomenimis, nustatėme, kad tarp pacientų be IFN, CKD-EPI formule nustatoma 17,9% (5/28), o CG formule – 33% (14/28) PIK atvejų. Visiems pacientams, kuriems nustatytas PIK pagal CKD-EPI, PIK buvo nustatyas ir pagal CG formulę, todėl CG yra jautresnė, tačiau CKD-EPI specifiškesnė, nustatant PIK atvejus. Literatūros duomenimis PIK paplitimas tarp kritinės būklės pacientų (ITS skyriuose) svyruoja nuo 28% iki 65% [9]. Pagal Declerq su bendraautoriais Belgijoje atliktą studiją, PIK paplitimas traumatologijos ir chirurgijos skyriuose atitinkamai siekia 30% ir 35% [40]. Retrospektyvinio tyrimo metu daugiau PIK atvejų užfiksuota chirurginio profilio, o ne ITS skyriuose. Tai galima paaiškinti skirtinga epidemiologine skyrių situacija ir dažnesniu vankomicino skyrimu būtent chirurgijos skyriuose.
26 E. Moser 2013-2014 m. LSMUL KK atliktame tyrime buvo siekiama identifikuoti visus PIK atvejus, nepriklausomus nuo vartojamų medikamentų. Per 15 mėnesių užfiksuotas tik 31 PIK atvejis, vertinant IF pagal CG, kai PIK slenkstinė reikšmė 130 ml/min. 29 % PIK atvejų užfiksuoti ITS. Nors PIK pasiskirstymas pagal skyrius LSMUL KK ir atitinka literatūroje aprašomas tendencijas, tačiau atvejų skaičius yra daug kartų mažesnis. Žemesnį nei tikėtąsi PIK paplitimą LSMUL KK ITS gali lemti įstaigos vidinės taisyklės, pacientų perkėlimo į ITS indikacijos, laikas iki perkėlimo į ITS, aukštesnis SOFA įvertinimas. Mažą paplitimą kituose skyriuose galbūt lemia tradicija, kad SCREA
nustatymas atliekamas ir GFG vertinamas tik pacientams, kuriems įtariams IFN, o jaunesniems, geresnės funkcinės būklės pacientams, kuriems ir yra didžiausia PIK rizika, GFG nevertinimas.
13.2 PIK diagnozavimas
Retrospektyvios analizės rezultatai atspindi, kad inkstų funkcijos vertinimas pagal skirtingas formules gali pateikti nevienodus rezultatus. Skirtumai tarp aGFGCG ir aGFGCKD-EPI statistiškai
reikšmingi, tai ypač atsispindi probleminėje PIK populiacijoje. Tai predisponuoja galimybę, kad CKD-EPI formulė gali būti specifiškesnė, o GFGCG formulė – jautresnė. Atsakyti į šį klausimą reikėtų
ateityje, paraleliai tiesiogiai tiriant iGFG. Nustatyta, kad VKS koreliacija su aGFGCKD-EPI yra
statistiškai stipresnė negu su aGFGCG, todėl prognozuojant VKS būtent CKD-EPI formulė yra
specifiškesnė. Palyginus kontrolinės ir PIK grupių VKS, reikšmingai mažesnės VKS reikšmės nustatytos, tik kai IF grupės skirstomos pagal Cockroft-Gault. Tikrinant subterapinių VKS priklausomybę nuo PIK pasireiškimo, asociacijos rastos tik kai GFG vertinamas pagal CKD-EPI. Anksčiau skelbtose publikacijose rezultatai taip pat prieštaringi. Baptista ir kiti 2012 aprašė prospektyvinio tyrimo duomenis, kur būtent aGFGCG geriausiai koreliuoja su iGFG, todėl yra labiau
tinkamas vankomicino klirensui prognozuoti [41]. Vėlesnėse publikacijose buvo teigiama, kad patikimiau naudoti CKD-EPI arba cistatino c koncentracijos nustatymu paremtomis formulėmis [28]. Mūsų analizė parodė, kad, pasireiškus PIK, tradiciniai GFG apskaičiavimo metodai nėra tikslūs, todėl PIK diagnostika yra apsunkinta. Tikslinga tyrinėti GFG apskaičiavimo metodų jautrumą, nustatant PIK, pasitelkus iGFG matavimus būtent probleminėje populiacijoje, kai GFG > 130 ml/min, gautus rezultatus palyginti su normalizuotų ir abosliučių reikšmių GFG skaičiavimo metodais.
Įdiegtas visuotinis GFGCKD-EPI apskaičiavimas dar laboratorijoje, visiems pacientams,
27 visuotinė patikra leis identifikuoti nebylius IF nuokrypius, kai SCREA yra normos ribose. Kaip parodė
retrospektyvinė analizė, galimybių studijoje parinkta slenkstinė SCREA < 50 µmol reikšmė nėra
pakankamai jautri, nes PIK gali būti fiksuojamas ir esant didesnėms vertėms. Siekiant patobulinti PIK nustatymą ir tiksliau prognozuoti vankomicino koncentraciją, būtina diegti cistatino C tyrimus, kurie plačiai naudojami vakarų šalyse. Kaip rodo naujausia literatūra, aGFGCYSC leidžia tiksliau
diagnozuoti ribinius IF sutrikimus, geriau prognozuoti LIL eigą ar vankomicino koncentracijos pokyčius esant PIK [24, 26, 27].
13.3 VKS atitikimas rekomenduojamam terapiniam intervalui, išeitys
VKS koncentracijų stebėjimas mūsų tyrime atskleidė, kad maždaug pusei pacientų (N=23, 47%), kurie buvo įtraukti į tyrimą, VKS neatitinka rekomenduojamo terapinio intervalo. Per didelių VKS koncentracijų daugiau negu per mažų (N=15 30,6% vs. N=11 22,4%), tačiau užfiksuoti tik du atvejai, kai VKS > 13,4 µmol/l, kuri literatūroje aprašoma kaip toksinė koncentracija [42]. Labiau neramina atvejai, kad VKS nepasiekia rekomenduojamo terapinio intervalo ir negaunamas klinikinis atsakas. Publikacijose rezultatai apie PIK įtaką pacientų išeitims, gydant vankomicinu, išsiskiria. Claus su bendraautoriais atliktame tyrime vertinama gydymo sėkmė gydant infekciją, tokiu atveju PIK sąlygoja prastesnius rezultatus [29]. Vertinant išgyvenamumą, reikšmingų skirtumų tarp PIK ir kontrolinių grupių nerasta [30, 31]. Ne prastesnį išgyenamumą PIK grupėje gali lemti didesnis funkcinis pacientų rezervas, nes pacientai, kuriems pasireiškia PIK, visose studijose yra reikšmingai jaunesni, todėl infekcijos gydymo rezultato vertinimas geriau atspindi PIK reikšmę klinikinėje situacijoje. Mūsų tyrimo metu retrospektyviai bandant vertinti gydymo rezultatą, atsižvelgiant į stacionare praleistų dienų skaičių, gydymo vankomicinu dienų skaičių, išgyvenamumą, susidūrėme su problema, kad indikacijos vankomicino skyrimui ir pacientų būklė buvo nehomogeniški. Dėl didelio grupių skaičiaus statistinė palyginamoji analizė nebuvo įmanoma. Objektyvizuoti būklės nebuvo galima pasitelkus SOFA ar APACHE II skales dėl duomenų trūkumo, todėl į tyrimą išeitys įtraukti nebuvo.
Pediatrijoje stebima tendencija, kad net didelėmis dozėmis ir padažninus vankomicino skyrimą, nepasiekiamos tikslinės koncentracijos. Buckel su bendraautoriais 2017 m. publikuotame straipsnyje rašoma, kad kiekvienas GFG padidėjimas 10 ml/min subterapinės koncentracijos riziką
28 padidina 18 proc. Jeigu anksčiau VKS stebėsena buvo atliekama norint išvengti toksinio poveikio, tai paskutiniu metu ryškėja tendencija, kad subterapinės koncentracijos gali būti dažnesnis reiškinys, nei manyta. Dėl šios priežasties jauniems asmenims tikslinga tirti VKS esant normaliai IF [43].
13.5 PIK sąsajos su DPV ir vazopresorių naudojimu
Analizės metu nustatyta, kad DPV ir vazopresorių įtaka PIK pasireiškimui nereikšminga. Nors tai ir prieštarauja literatūros duomenims [6, 7], tačiau galima teigti, kad DPV taikymas ir nestabili hemodinamika sufleruoja apie sunkesnę pacientų būklę. Tikėtina, kad atliekant tyrimus su didesnėmis pacientų imtimis ir grupavimui pasitelkiant standartizuotas skales organų nepakankamumui vertinti (SOFA, APACHE II), išryškėtų kitokios tendencijos. Retrospektyvus skalių taikymas apsunkintas, nes dažnai medicininėje dokumentacijoje trūksta duomenų būklės objektyvizavimui minėtais metodais. Tikėtina, kad mūsų atlikto tyrimo metu net suskirsčius pacientus pagal būklę, rezultatai nebūtų reprezentatyvūs dėl tiriamųjų stokos. Norint geriau pažinti PIK fenomeną, būtina kryptingai tęsti tyrimus, analizuojant patį PIK pasireiškimą ir jo priežastis, atsiribojant nuo VKS nustatymo. Studijos, kuriose būtų tyrinėjamas didesnis pacientų su PIK skaičius, leistų geriau suprasti fenomeno išsivystymo priežastis, mechanizmus, identifikuoti predikcinius veiksnius. PIK analizavimas, pasitelkiant vankomiciną kaip žymenį fundamentaliems farmakokinetikos reiškiniams tirti, labai apriboja tiriamąją populiaciją.
29
14. IŠVADOS
1. Galiojanti LSMUL KK kreatinino ir vankomicino koncentracijų kraujo serume rutininių tyrimų praktika neleidžia greitai surinkti pakankamą imtį duomenų hiperhidracijos būklės įtakos PIK išsivystymui tyrimui.
2. Apskaičiuotos GFG reikšmės statistiškai reikšmingai koreliuoja su vankomicino koncentracija kraujo serume.
3. CKD-EPICREA2009 formule apskaičiuotas GFG rečiau, bet statistiškai stipriau koreliuoja su
vankomicino koncentracija kraujo serume, negu GFG apskaičiuotas pagal Cockcroft-Gault formulę. Galima manyti, kad pagal CKD-EPI apskaičiuotą GFG galima specifiškiau prognozuoti VKS reikšmes, tačiau tyrimo jautrumas lyginant su aGFGCG formule yra galimai
mažesnis.
4. PIK stebimas dažniau jaunesniems pacientams. Sąsajų tarp PIK ir vazopresorių skyrimo ar DPV taikymo nenustatyta.
5. Gauti rezultatai tik iš dalies atspindi literatūroje aprašomas tendencijas. Prieštaringų rezultatų gausa literatūroje rodo, kad PIK fenomenas vis dar sunkiai identifikuojamas ir būtini tolimesni tyrimai siekiant ne tik įvertinti klinikinę PIK reikšmę, bet ir patobulinti diagnostiką.
30
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Kadangi vankomicino koncentracija kraujo serume tiesiogiai priklauso nuo inkstų funkcijos, būtina įvertinti inkstų funkciją apskaičiuojant GFG visiems pacientams, nepriklausomai, ar yra įtariamas IFN.
Jeigu konkrečiu atveju negalima išmatuoti GFG arba ištirti cistatino c koncentracijos, tai aGFG galėtų būti apskaičiuojamas pagal specifiškesnę, KDIGO rekomenduojamą, CKD-EPICREA
2009 formulę. Būtina atsižvelgti, kad minėtu metodu apskaičiuojamas normalizuotas GFG, todėl pacientams, kurių paviršiaus plotas neatitinka standartinio, formulė gali būti nepakankamai tiksli.
VKS nustatymas turi būti atliktas laiku, kad būtų galima tinkamai interpretuoti rezultatus, esant reikalui - koreguoti dozę. Esant normaliai inkstų funkcijai ir skiriant 1 g du kartus per parą, mėginys VKS nustatymui turėtų būti paimtas prieš ketvirtą vaisto dozę. Įtariant hiperfiltraciją (GFG > 130 ml/min) arba IFN reikia perskaičiuoti individualų pusinės eliminacijos laiką ir atitinkamai koreguoti vaisto dozuotę, panaudojant turimus klinikinės farmakologijos instrumentus, pvz. kompiuterines skaičiuokles.
Esant subterapinėms VKS, būtina dozavimo korekcija ir kontroliniai VKS matavimai. Norint lengviau apskaičiuoti reikalingą dozę, pravartu įvertinti dozavimą pagal svorį ir naudotis specialiomis farmakokinetinėmis skaičiuoklėmis, kurios yra laisvai prieinamos internete arba naudojamos klinikinės farmakologijos konsultacijų metu.
31
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Costanzo, L. S. Physiology. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins 2011. Renal physiology 296-301 p.
2. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease [Internet]. 2013 jan 1 [cited 28 April 2017]. Available from: http://www.kdigo.org/clinical_practice_guidelines/pdf/CKD/KDIGO_2012_CKD_GL.pdf
3. Schmitt F, Martinez F, Brillet G, Giatras I, Choukroun G, Girot R et al. Early glomerular dysfunction in patients with sickle cell anemia. American Journal of Kidney Diseases. 1998;32(2):208-214.
4. Udy A, Roberts J, Boots R, Paterson D, Lipman J. Augmented Renal Clearance. Clinical Pharmacokinetics. 2010;49(1):1-16.
5. Udy A, Jarrett P, Lassig-Smith M, Stuart J, Starr T, Dunlop R et al. Augmented Renal Clearance in Traumatic Brain Injury: A Single-Center Observational Study of Atrial Natriuretic Peptide, Cardiac Output, and Creatinine Clearance. Journal of Neurotrauma. 2017;34(1):137-144.
6. Helal I, Fick-Brosnahan G, Reed-Gitomer B, Schrier R. Glomerular hyperfiltration: definitions, mechanisms and clinical implications. Nature Reviews Nephrology. 2012;8(5):293-300.
7. Barletta J, Mangram A, Byrne M, Sucher J, Hollingworth A, Ali-Osman F et al. Identifying augmented renal clearance in trauma patients. Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2017;82(4):665-671.
8. Kawano Y, Morimoto S, Izutani Y, Muranishi K, Kaneyama H, Hoshino K et al. Augmented renal clearance in Japanese intensive care unit patients: a prospective study. Journal of Intensive Care. 2016;4:62-69.
9. Baptista J, Udy A. Augmented renal clearance in critical illness: “The Elephant in the ICU”?. MINERVA ANESTESIOLOGICA. 2015;81(10):1050-52.
10. Ruiz S, Minville V, Asehnoune K, Virtos M, Georges B, Fourcade O et al. Screening of patients with augmented renal clearance in ICU: taking into account the CKD-EPI equation, the age, and the cause of admission. Annals of Intensive Care. 2015;5(1).
32 11. Campassi M, Gonzalez M, Masevicius F, Vazquez A, Moseinco M, Navarro N et al. Augmented renal clearance in critically ill patients: incidence, associated factors and effects on vancomycin treatment. Revista Brasileira de Terapia Intensiva. 2014;26(1):13-20.
12. Udy A, Roberts J, Shorr A, Boots R, Lipman J. Augmented renal clearance in septic and traumatized patients with normal plasma creatinine concentrations: identifying at-risk patients. Critical Care. 2013;17(1):R35.
13. Minville V, Asehnoune K, Ruiz S, Breden A, Georges B, Seguin T et al. Increased creatinine clearance in polytrauma patients with normal serum creatinine: a retrospective observational study. Critical Care. 2011;15(1):R49.
14. Bank N. Mechanisms of diabetic hyperfiltration. Kidney International. 1991;40(4):792-807. 15. Trevisan R, Dodesini A. The Hyperfiltering Kidney in Diabetes. Nephron [Internet]. 2016 dec 16 [cited 2017 apr 28]. Available from https://www.karger.com/Article/Pdf/448183
16. Schrier R. Systemic Arterial Vasodilation, Vasopressin, and Vasopressinase in Pregnancy. Journal of the American Society of Nephrology. 2009;21(4):570-572.
17. Epstein F, Brenner B, Meyer T, Hostetter T. Dietary Protein Intake and the Progressive Nature of Kidney Disease:. New England Journal of Medicine. 1982;307(11):652-659.
18. Helal I, Fick-Brosnahan G, Reed-Gitomer B, Schrier R. Glomerular hyperfiltration: definitions, mechanisms and clinical implications. Nature Reviews Nephrology. 2012;8(5):293-300.
19. Blot S, Pea F, Lipman J. The effect of pathophysiology on pharmacokinetics in the critically ill patient — Concepts appraised by the example of antimicrobial agents. Advanced Drug Delivery Reviews. 2014;77:3-11.
20. Hostetter, T. H., Olson, J. L., Rennke, H. G., Venkatachalam, M. A. & Brenner, B. M. Hyperfiltration in remnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation. Am. J. Physiol. 241, F85–F93 (1981).
21. Sunder S, Jayaraman R, Mahapatra H, Sathi S, Ramanan V, Kanchi P et al. Estimation of renal function in the intensive care unit: the covert concepts brought to light. Journal of Intensive Care. 2014;2(1):31.
22. Levey A, Inker L, Coresh J. GFR Estimation: From Physiology to Public Health. American Journal of Kidney Diseases. 2014;63(5):820-834.
33 23. Guideline on the evaluation of the pharmacokinetics of medicinal products in patients with decreased renal function [Internet]. Ema.europa.eu. 2015 EMA/CHMP/83874/2014 [cited 28 April 2017]. Available from:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/02/WC500200 841.pdf.
24. KDOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification [Internet]. Kidney.org. 2012 [cited 28 April 2017]. Available from: http://www2.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_ckd/p5_lab_g4.htm
25. Estimation of Glomerular Filtration Rate in Elderly Chronic Kidney Disease Patients: Comparison of Three Novel Sophisticated Equations and Simple Cystatin C Equation. Therapeutic Apheresis and Dialysis. 2017;21(2):126-132.
26. Shlipak M, Mattes M, Peralta C. Update on Cystatin C: Incorporation Into Clinical Practice. American Journal of Kidney Diseases. 2013;62(3):595-603.
27. Baptista J, Udy A, Sousa E, Pimentel J, Wang L, Roberts J et al. A comparison of estimates of glomerular filtration in critically ill patients with augmented renal clearance. Critical Care. 2011;15(3):R139.
28. Frazee E, Rule A, Herrmann S, Kashani K, Leung N, Virk A et al. Serum cystatin C predicts vancomycin trough levels better than serum creatinine in hospitalized patients: a cohort study. Critical Care. 2014;18(3):R110.
29. Claus B, Hoste E, Colpaert K, Robays H, Decruyenaere J, De Waele J. Augmented renal clearance is a common finding with worse clinical outcome in critically ill patients receiving antimicrobial therapy. Journal of Critical Care. 2013;28(5):695-700.
30. Huttner A, Von Dach E, Renzoni A, Huttner B, Affaticati M, Pagani L et al. Augmented renal clearance, low β-lactam concentrations and clinical outcomes in the critically ill: An observational prospective cohort study. International Journal of Antimicrobial Agents. 2015;45(4):385-392. 31. Udy A, Dulhunty J, Roberts J, Davis J, Webb S, Bellomo R et al. Association between augmented renal clearance and clinical outcomes in patients receiving β-lactam antibiotic therapy by continuous or intermittent infusion: a nested cohort study of the BLING-II randomised, placebo-controlled, clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 2017;49:624-630.
34 32. Blix HS, Viktil KK, Reikvam A, Moger TA, Hjemaas BJ, Pretsch P, et al. The majority of hospitalised patients have drug-related problems: Results from a prospective study in general
hospitals. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60:651-8.
33. Bosso JA, Nappi J, Rudisill C, Wellein M, Bookstaver PB, Swindler J, et al. Relationship between vancomycin trough concentrations and nephrotoxicity: A prospective multicenter trial. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:5475-9.
34. Minkutė R. KLINIKINĖS FARMACIJOS PASLAUGOS POREIKIO TYRIMAS STACIONARINIO GYDYMO ĮSTAIGOSE OPTIMIZUOJANT SIAURO TERAPINIO INDEKSO VAISTŲ VARTOJIMĄ [Dr.]. Lietuvos sveikatos moklų universitetas; 2014.
35. Malbrain M, Huygh J, Dabrowski W, De Waele J, Staelens A, Wauters J. The use of bio-electrical impedance analysis (BIA) to guide fluid management, resuscitation and deresuscitation in critically ill patients: a bench-to-bedside review. Anestezjologia Intensywna Terapia. 2014;46(5):381-391 36. Kiang T, Schmitt V, Ensom M, Chua B, Häfeli U. Therapeutic Drug Monitoring in Interstitial Fluid: A Feasibility Study Using a Comprehensive Panel of Drugs. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2012;101(12):4642-4652.
37. Macdonald J, Marcora S, Jibani M, Roberts G, Kumwenda M, Glover R et al. Bioelectrical impedance can be used to predict muscle mass and hence improve estimation of glomerular filtration rate in non-diabetic patients with chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2006;21(12):3481-3487.
38. Mačiulaitis R, Miciulevičienė J, Stirbienė I. Rational usage of antimicrobial drugs. methodical recomendations (racionalus antimikrobinių vaistų vartojimas. metodinės rekomendacijos). Vilnius: Vaistų žinios; 2004.]
39. Beckman Coulter Vancomycin Assay [Internet]. 2017 [cited 28 April 2017]. Available
from:https://www.beckmancoulter.com/wsrportal/techdocs?docname=/cis/4W052/%25%25/EN_V ANCOMYCIN.pdf
40. Declercq P, Nijs S, DʼHoore A, Van Wijngaerden E, Wolthuis A, de Buck van Overstraeten A et al. Augmented renal clearance in non–critically ill abdominal and trauma surgery patients is an underestimated phenomenon. Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2016;81(3):468-477.
35 41. Baptista J, Udy A, Sousa E, Pimentel J, Wang L, Roberts J et al. A comparison of estimates of glomerular filtration in critically ill patients with augmented renal clearance. Critical Care.
2011;15(3):R139
42. Bamgbola O. Review of vancomycin-induced renal toxicity: an update. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism. 2016;7(3):136-147.
43. Buckel W, Ghobrial S, Tamma P, Milstone A, Zhao Y, Hsu A. Risk Factors for
Non-Therapeutic Initial Steady-State Vancomycin Trough Concentrations in Children and Adolescents Receiving High Empiric Doses of Intravenous Vancomycin. Pediatric Drugs. 2016;19(1):43-51.
