LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
Živilė Pranskūnienė
MILTELIŲ, GRANULIŲ IR PELEČIŲ
SU GINKMEDŽIŲ LAPŲ, GUDOBELIŲ
VAISIŲ IR SUKATŽOLIŲ ŽOLĖS
SAUSAISIAIS EKSTRAKTAIS
TECHNOLOGIJOS TYRIMAS
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, farmacija (08B)
Disertacija rengta 2007–2011 metais Lietuvos sveikatos mokslų univer-sitete, Medicinos akademijoje, Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedroje.
Mokslinis vadovas
Prof. habil. dr. Arūnas Savickas (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, farmacija – 08B)
Moksliniai konsultantai
2010–2011 m. Prof. dr. Jurga Bernatonienė (Lietuvos sveikatos mokslų uni-versitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, far-macija – 08B)
2007–2010 m. Prof. dr. Hiliaras Rodovičius (Lietuvos sveikatos mokslų uni-versitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, far-macija – 08B)
2007–2011 m. Prof. dr. Nijolė Savickienė (Lietuvos sveikatos mokslų uni-versitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, far-macija – 08B)
3
TURINYS
SANTRUMPOS ... 5
ĮVADAS ... 6
1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
1.1. Technologinės sausųjų augalinių ekstraktų savybės ir jų optimizavimo būdai ... 10
1.1.1. Nesudėtinių pagalbinių medžiagų parinkimas ... 10
1.1.2. Pagalbinių medžiagų derinių parinkimas ... 12
1.1.3. Drėgnoji granuliacija ir gamybos metodai ... 13
1.1.4. Drėkinamųjų tirpalų svarba granuliacijai ... 15
1.1.5. Pelečių gamybos technologija ... 16
1.2. Kapsulė – sausųjų augalinių ekstraktų kietoji vaisto forma ... 18
1.3. Miltelių, granulių ir pelečių dydžio ir formos nustatymas ... 21
1.4. Ginkmedžių, gudobelių ir sukatžolių poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai ... 24
1.5. Ginkmedžių, gudobelių ir sukatžolių preparatų saugaus vartojimo rekomendacijos ... 26
1.6. Apibendrinimas ... 28
2. TYRIMO OBJEKTAS IR METODAI ... 30
2.1. Tyrimų objektai ... 30
2.2. Reagentai ir medžiagos ... 30
2.3. Naudota aparatūra ir įrengimai ... 31
2.4. Sausųjų augalinių ekstraktų paruošimas ir kapsulių gamyba ... 32
2.5. Bendras fenolinių junginių kiekis ... 33
2.6 Flavonų ir flavonolių kiekis ... 34
2.7. Drėkinamųjų tirpalų dinaminė klampa ... 34
2.8. Frakcinis granulių dydis ... 34
2.9. Mikroskopinė miltelių ir granulių analizė ... 35
2.10. Mikroskopinė pelečių analizė ... 35
2.11. Miltelių, granulių ir pelečių birumas ... 35
2.12. Nuodžiūvio nustatymas ... 36
2.13. Frakcinis pelečių dydis ... 36
2.14. Mechaninės pelečių savybės ... 37
2.15. Pelečių tankis ... 37
2.16. Kapsulių masės vienodumas ... 38
2.17. Kapsulių suirimo laikas ... 38
2.18. Kietų vaisto formų tirpimo testo in vitro modelis ... 39
4
3. TYRIMŲ REZULTATAI ...40
3.1. Ginkmedžių lapų, gudobelių vaisių ir sukatžolių žolės sausųjų ekstraktų vertinimas ... 40
3.1.1. Ginkmedžių, gudobelių ir sukatžolių sausųjų ekstraktų technologinių savybių tyrimas ... 40
3.1.2. Bendras fenolinių junginių, flavonų ir flavonolių kiekis sausuosiuose ekstraktuose ... 40
3.2. Ginkmedžių, gudobelių ir sukatžolių sausųjų ekstraktų pagalbinių medžiagų parinkimas ... 41
3.3. Ginkmedžių, gudobelių ir sukatžolių sausųjų ekstraktų drėgnoji granuliacija ... 44
3.3.1. Drėkinamojo tirpalo įtaka granulių technologinėms savybėms ... 44
3.3.2. Drėkinamojo tirpalo įtaka granulių dalelių dydžiui ... 50
3.4. Ginkmedžių, gudobelių ir sukatžolių sausųjų ekstraktų pelečių gamybos technologija ... 57
3.4.1. Drėkinamojo tirpalo ir sausųjų ekstraktų santykio parinkimas ... 57
3.4.2. Pelečių fizikomechaninių savybių vertinimas ... 60
3.4.3. Bendro fenolinių junginių kiekio peletėse nustatymas ... 64
3.5. Kapsuliuojamų mišinių įtaka kapsulių technologiniams parametrams ir stabilumui ... 65
3.5.1. Veiksnių, turinčių įtakos kapsulių technologiniams parametrams, vertinimas ... 66
3.5.2. Kapsulių sudėčių tirpumas skirtingose terpėse ... 70
3.5.3. Kapsulių tirpimo testo in vitro modelis po pagaminimo ... 72
3.5.4. Drėgmės kiekio kapsulėse ir jų suirimo laiko sąsaja ... 74
3.5.5. Kapsulių tirpimo testo in vitro modelio tyrimas ilgalaikio laikymo sąlygomis ... 78
4. REZULTATŲ APTARIMAS ...82
IŠVADOS ...90
BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ...91
SPAUSDINTŲ DARBŲ SĄRAŠAS...106
5
SANTRUMPOS
AKF Angiotenziną konvertuojantis fermentasBI Birumo indeksas
CI Carro indeksas
GRE Galo rūgšties ekvivalentas HK Hausnerio koeficientas HPMC Hidroksipropilmetilceliuliozė KE Kvercetino ekvivalentas MKC Mikrokristalinė celiuliozė r Koreliacijos koeficientas R2 Regresijos koeficientas
SDO Silicio dioksidas, koloidinis bevandenis
SK Subėrimo kampas
6
ĮVADAS
Pastarųjų metų tyrimais nustatyta, kad antioksidacinėmis savybėmis pa-sižymintys augalų antriniai metabolitai turi teigiamą poveikį ūminių ir lėtinių ligų [155, 162, 194], tarp jų širdies ir kraujagyslių sistemos, pato-genezei [113]. Širdies ir kraujagyslių sistemos ligos yra didelių finansinių išteklių reikalaujanti sveikatos priežiūros problema, todėl didelis dėmesys skiriamas šių ligų profilaktikai. Augaliniai preparatai vis dažniau skiriami kaip pagalbinė gydymo priemonė arba kaip maisto papildai profilaktikai. Ši tendencija pastebima širdies ir kraujagyslių sistemos ligų gydymo ir profilaktikos algoritmuose [113, 194].
Vienas iš svarbiausių augalinių preparatų kūrėjų uždavinių yra sukurti šiuolaikiniam vartotojui priimtiną vaisto formą, išlaikant vaistingąsias auga-lų savybes. Šiuolaikinėje farmacijos pramonėje vaistinė augalinė žaliava dažnai ruošiama sausųjų augalinių ekstraktų, kuriems dozuoti tinkama vaisto forma yra kapsulės ar tabletės, pavidalu [137]. Kietąsias kapsules galima užpildyti milteliais, granulėmis ar peletėmis. Veikliųjų medžiagų, esančių kapsulėse, biologinis prieinamumas dėl didesnio pildomos masės poringumo yra geresnis negu esančių tabletėse. Reikalavimai mišinio biru-mui yra mažesni, todėl dažnai sausieji augaliniai ekstraktai dozuojami kapsulėmis [137].
Trūksta tyrimų apie gamybos technologijų taikymą sausiesiems augali-niams ekstraktams. Šie ekstraktai yra higroskopiniai milteliai. Nuo absor-buotos drėgmės kiekio sausuosiuose augaliniuose ekstraktuose gali priklau-syti mikrobiologinės taršos padidėjimas, grybelių atsiradimas arba veikliųjų medžiagų skilimas vykstant hidrolizei [6, 171]. Tai yra pagrindinė proble-ma, kurią nurodo tyrėjai, siekiantys pagaminti saugią, efektyvią, tinkamos konsistencijos ir stabilią kietąją augalinio preparato formą [36].
Tyrimais nustatyta, kad sausieji augaliniai ekstraktai yra jautrūs aplinkos (drėgmės, temperatūros) poveikiui, retai pasižymi geromis technologinėmis savybėmis. Rengiant receptūrą, daug pastangų įdedama gerinant technolo-gines sausųjų augalinių ekstraktų savybes [166]. Norint tinkamai parinkti ir optimizuoti technologinius procesus, reikia nustatyti fizines ir technologines pradinių medžiagų ir jų mišinių savybes. Kapsulių gamyboje sausųjų auga-linių ekstraktų miltelių birumas yra svarbus parametras. Tokie ekstraktai dažnai yra blogai suspaudžiami nebirūs milteliai [169]. Miltelių birumas gerinamas naudojant ne tik nesudėtines pagalbines medžiagas, bet ir komp-leksinius pagalbinių medžiagų derinius [103].
Jei technologinės sausųjų augalinių ekstraktų savybės yra visiškai netinkamos reikiamai vaisto formai pagaminti, pagalbinių medžiagų kiekis
7
gali gerokai viršyti veikliųjų medžiagų (sausųjų ekstraktų) kiekį. Tokiu atveju technologines sausųjų ekstraktų savybes gali pagerinti drėgnoji granuliacija, kuri turi įtakos ir vaisto formos turinio vienodumui [59]. Svarbu nustatyti granulių dydį ir formą, kadangi nuo jų priklauso birumas, kompaktiškumas ir dalelių tarpusavio sąveika. Viena iš drėgnosios granu-liacijos modifikacijų – pelečių formavimas – yra skirta gaminti kompaktiš-kas, birias, galinčias talpinti didesnį veikliosios medžiagos kiekį tarpines vaisto formas [58].
Didelė dalis ligų turi nuo daugelio priežasčių priklausomą etiologiją ir kompleksinę patologinę fiziologiją, todėl kuriama sudėtinio preparato strategija [190]. Tyrimais nustatyta, kad tinkamai parinktas augalinių ekstraktų kompleksas turi didesnį biologinį poveikį nei pavieniai ekstraktai [81, 91, 161, 190]. Šiame tyrime pasirinkome ginkmedžių lapų (Ginkgonis
folium), gudobelių vaisių (Crataegi fructus) ir sukatžolių žolės (Leonuri cardiacae herba) sausųjų ekstraktų mišinį. Tai tęstinis darbas, plėtojant
Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedroje vykdomų mokslinių tyrimų tematiką [18]. Remiantis sukurta originalia ginkmedžių, gudobelių ir sukatžolių tinktūros receptūra, atliktas naujas technologinis tyrimas gami-nant kietąją vaisto formą kapsules.
Gaminant sudėtinį augalinį preparatą, susidedantį iš sausųjų ekstraktų, turinčių skirtingų fizikinių ir technologinių savybių, uždavinių padaugėja. Tenka naudoti kelias technologines operacijas ir kelias pagalbines medžia-gas. Remiantis šiuolaikinėmis fitoterapijos tendencijomis, siekiama naudoti kuo mažiau pagalbinių medžiagų, teikti pirmenybę natūralioms pagalbinėms medžiagoms [17, 22], taikyti naujausias ir geresnę galutinio produkto koky-bę lemiančias technologines operacijas [106, 130]. Iškėlėme mokslinę hipo-tezę, kad sausųjų augalinių ekstraktų gamybos technologija (milteliai, gra-nulės, peletės) gerina ginkmedžių, gudobelių ir sukatžolių sausųjų ekstraktų stabilumą.
Rengiant disertaciją dalyvauta Kauno medicinos universiteto Mokslo fon-do finansuojamame projekte „Ginkmedžių, gufon-dobelių ir sukatžolių optimalių derinių paieška ir kapsulių sukūrimas įvertinus šių augalų poveikį širdies ir kraujagyslių funkcijai“.
Darbo tikslas. Pagaminti ir ištirti ginkmedžių lapų, gudobelių vaisių ir
sukatžolių žolės sausųjų ekstraktų mišinio miltelius, granules ir peletes, įvertinus šių ekstraktų technologines savybes.
8 Uždaviniai
1. Įvertinti ginkmedžių lapų, gudobelių vaisių ir sukatžolių žolės sausųjų ekstraktų ir jų mišinio technologines savybes.
2. Ištirti ir palyginti pagalbines medžiagas, gerinančias ginkmedžių lapų, gudobelių vaisių ir sukatžolių žolės sausųjų ekstraktų mišinio technologines savybes.
3. Įvertinti natūralių ir sintetinių drėkinamųjų tirpalų įtaką ginkmedžių lapų, gudobelių vaisių ir sukatžolių žolės sausųjų ekstraktų mišinio granulių technologiniams parametrams.
4. Parengti ginkmedžių lapų, gudobelių vaisių ir sukatžolių žolės sausųjų ekstraktų pelečių gamybos technologiją.
5. Nustatyti ginkmedžių lapų, gudobelių vaisių ir sukatžolių žolės sausųjų ekstraktų mišinio miltelių, granulių ir pelečių stabilumą.
Darbo mokslinis naujumas ir praktinė reikšmė
Sausųjų augalinių ekstraktų savybėms gerinti paprastai naudojami kelių pagalbinių medžiagų mišiniai, kurių kiekis receptūroje dažnai viršija veikliųjų medžiagų – sausųjų ekstraktų – kiekį. Ginkmedžių lapų, gudobelių vaisių ir sukatžolių žolės technologinėms sausųjų ekstraktų mišinio savybėms gerinti pritaikyta viena sudėtinė patentuota pagalbinė medžiaga, kuri pagerino technologines tiriamųjų sausųjų ekstraktų savybes geriau nei kelių nesudėtinių pagalbinių medžiagų mišiniai.
Drėgnajai tiriamųjų sausųjų ekstraktų mišinio granuliacijai pirmą kartą pasirinkti natūralūs drėkinamieji tirpalai. Tokie tirpalai daro įtaką sausųjų ekstraktų mišinio miltelių birumui, dalelių dydžiui bei pasiskirstymui. Jie sausiesiems augaliniams ekstraktams suteikė geresnių technologinių savybių nei įprastinis drėgnosios granuliacijos metu naudojamas sintetinis drėkina-masis tirpalas. Ši patirtis gali sudominti mokslininkus, ieškančius sintetinių drėkinamųjų tirpalų pakaitalų.
Pirmą kartą Lietuvoje tiriamųjų sausųjų ekstraktų mišiniui pritaikėme naujovišką technologinį pelečių gamybos metodą. Šiuo metodu ruošiamos modernios tarpinės vaistų formos peletės. Trūksta duomenų apie šio metodo taikymą augaliniams preparatams. Peletės pagamintos iš tiriamųjų sausųjų augalinių ekstraktų mišinio, prieš tai įvertinus kiekvieno sausojo ekstrakto tinkamumą gaminant peletes. Suformuotos peletės ne tik pasižymi geromis technologinėmis ir fizinėmis savybėmis, bet ir yra stabilios skirtingomis laikymo sąlygomis. Pelečių gamyba iš vaistinių augalinių žaliavų yra viena iš mažai tyrinėtų sričių.
9
Tyrimais įrodyta, kad ginkmedžių lapų (Ginkgonis folium), sukatžolių žolės (Leonuri cardiacae herba) ir gudobelių vaisių (Crataegi fructus) sausųjų ekstraktų mišinio kapsulės gali būti gaminamos Lietuvos sveikatos mokslų universiteto vaistinėje ekstemporalinių vaistų gamybos metodu ir parduodamos gyventojams pagal individualius užsakymus.
10
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Technologinės sausųjų augalinių ekstraktų savybės ir jų optimizavimo būdai
Norint teisingai parinkti ir optimizuoti technologinį procesą, būtina įver-tinti į kapsules beriamų medžiagų ar jų mišinių fizines ir technologines savybes [61]. Vaistų gamyboje miltelių birumas yra labai svarbus veiksnys [200]. Sausieji augaliniai ekstraktai dažnai yra blogai suspaudžiami, šie milteliai būna higroskopiniai ir mažai birūs [22, 129, 169]. Gamybos metu jie dulka, limpa prie prietaisų sienelių ir tai daro neigiamą įtaką dozavimo tikslumui, veikliųjų medžiagų išsiskyrimui ir jų stabilumui [137].
Dažnai miltelių birumas yra gerinamas pridedant pagalbinių medžiagų [195]. Pagalbinių medžiagų – užpildų, rišamųjų skysčių – parinkimas lemia ne tik kapsuliavimo sėkmę, bet yra vienas svarbiausių veiksnių, lemiančių kapsulių stabilumą ir irimą [76].
Technologinėms sausųjų augalinių ekstraktų savybėms gerinti dažnai naudojama granuliacija, paprastai – drėgnoji granuliacija, kadangi ji page-rina fizikines ir technologines miltelių savybes, leidžia pasiekti tinkamą turinio vienodumą, sumažina dalelių dydžių pasiskirstymą [84].
Pelečių gamybos technologija suteikia miltelių masei ne tik technolo-ginių privalumų, tokių kaip geresnis birumas, tvirtesnė forma, mažas dalelių dydžių pasiskirstymas, dozavimo vienodumas, bet ir turi terapinių privalu-mų. Ši forma nedirgina skrandžio, veikliosios medžiagos atsipalaiduoja palaipsniui [150].
1.1.1. Nesudėtinių pagalbinių medžiagų parinkimas
Prieš pildant kapsules ar spaudžiant tabletes, sausųjų augalinių ekstraktų milteliai turi turėti tinkamų technologinių savybių: laisvąją ir sutankintą suberiamą masę, birumą, subėrimo kampą ir nuodžiūvį [114, 169]. Miltelių birumas dažnai yra gerinamas pridedant pagalbinių medžiagų [195].
Dažniausiai naudojamos birumą gerinančios medžiagos – slidikliai ir tepikliai. Magnio stearatas (iki 1 proc.) naudojamas kaip tepiklis, o bevan-denis koloidinis silicio dioksidas (SDO) – kaip slidiklis [7, 14, 80, 173, 199]. Be to, gali būti naudojami užpildai, irimą skatinančios medžiagos ir kt. [14, 28]. Kaip užpildas dažniausiai naudojama laktozė, mikrokristalinė celiuliozė (MKC), pregelifikuotas krakmolas [7, 14], kalcio fosfatas [14], irimui skatinti – kroskarmeliozės natrio druska, karboksimetilkrakmolo natrio druska, krospovidonas [14], veikliųjų medžiagų išsiskyrimui gerinti – natrio laurilsulfatas [7, 14]. Pagalbinės medžiagos neturi reaguoti su
11
veikliosiomis medžiagomis. Laktozė nedera su veikliosiomis medžiagomis, turinčiomis amino grupių, nes dėl vykstančių reakcijų masė nusidažo rudai. Koloidinis SDO, magnio karbonatas arba magnio oksidas naudojamas kapsuliuojant higroskopines medžiagas. Magnio oksidas pasižymi šarminė-mis savybėšarminė-mis ir hidrolizuoja tam tikrus esterius [28].
Amorfinės (pregelifikuotas krakmolas, mažai pakeista hidroksipropil-celiuliozė) arba kristalinės (laktozės monohidratas) pagalbinės medžiagos į drėgmės poveikį reaguoja skirtingai. Kristalinės medžiagos šiek tiek drėg-mės absorbuoja viršutiniame sluoksnyje ir formuoja hidratus, jei drėgdrėg-mės daug. Amorfinės medžiagos paprastai absorbuoja didelį drėgmės kiekį, dėl kurio gali labai pasikeisti medžiagų birumas. Amorfinėmis savybėmis daž-nai pasižymi polimerinės medžiagos, naudojamos kaip užpildai. Net ir maži amorfinių medžiagų kiekiai gali sąveikauti su kitomis pagalbinėmis bei veikliosiomis medžiagomis ir keisti cheminį galutinio produkto stabilumą. Šių medžiagų poveikis priklauso nuo jų kiekio ir nuo kitų kartu naudojamų medžiagų jautrumo drėgmės poveikiui. Kristalinių dalelių absorbuojamas vandens kiekis priklauso nuo paviršiaus poliškumo ir dalelių dydžio. Priešingai kristalinėms medžiagoms, amorfinių dalelių absorbuojamas van-dens kiekis priklauso nuo bendros amorfinių medžiagų masės ir nėra speci-finis paviršiaus plotui [2]. Sausieji augaliniai ekstraktai yra linkę absorbuoti drėgmę, todėl pasirenkant užpildus būtina atsižvelgti į pagalbinių medžiagų higroskopiškumą [129].
Kaip sausųjų augalinių ekstraktų užpildas dažnai naudojama MKC. Tai iš dalies depolimerizuota celiuliozė, gaminama aukštos kokybės celiuliozę veikiant vandenilio chlorido rūgštimi, siekiant paruošti laisvai byrančias neskaidulines daleles. Ji atlieka suirimą gerinančios pagalbinės medžiagos funkcijas bei pagerina birumą [17, 82, 148]. S. I. F. Badawy ir kiti nustatė, kad kai MKC naudojama kaip pagalbinė medžiaga drėgnosios granuliacijos metu, sumažėja pradinių dalelių poringumas, todėl sumažėja jų polinkis jungtis ir pagerėja birumas [11]. Koloidinis SDO naudojamas sumažinti sausųjų augalinių ekstraktų higroskopiškumą [103].
Remiantis šiuolaikinėmis tendencijomis, gaminant kietąsias augalinio preparato formas, siekiama daugiau naudoti natūralių pagalbinių medžiagų [22]. Natūralūs polimerai (celiuliozė, hemiceliuliozė, pektinai, inulinas, algi-natai, krakmolas, alavijų gelis ir kt.), nepaisant sintetinių medžiagų gausos, vis dar naudojami, nes yra ekonomiški, lengvai paruošiami nenaudojant organinių tirpiklių, netoksiški, natūraliai suyrantys ir dažnai biologiškai suderinami [17, 94, 102]. Polimerinės medžiagos gali atlikti skirtingas funkcijas: homogenizuoti masę, pailginti veikliųjų medžiagų atsipalaida-vimą, suformuoti išorinę plėvelę, didinti sukibimą ar klampą, stabilizuoti, gerinti suirimą, emulguoti ir kt. [17, 128, 189]. Tabletės dažnai
padengia-12
mos polimerais, kurie padaro ją atsparią skrandžio sultims. Polimerai iš polisacharidų, kurie nesuyra skrandyje ir plonosiose žarnose, bet yra suskai-domi storosios žarnos bakterijų polisacharidazės, gali tiksliai nukreipti vais-tą į taikinio vievais-tą (storąją žarną) [17]. Polisacharidai alginatai, esantys jūros dumbliuose, naudojami kaip tablečių rišikliai, suirimą gerinančios medžia-gos, stabilizatoriai, emulsikliai. Kanifolija yra natūralus polimeras ir naudo-jama kaip dengiamoji plėvelė, matriksinė medžiaga ilgiau veikliąją medžia-gą atpalaiduojančiose tabletėse [17, 102].
1.1.2. Pagalbinių medžiagų derinių parinkimas
Nesudėtinės pagalbinės medžiagos ne visada suteikia būtinų fizikinių ir reologinių savybių veikliosioms medžiagoms formuojant stabilią kietąją vaisto formą. Vis dažniau pagalbinės medžiagos naudojamos deriniuose, kurie ruošiami pramoniniu būdu. Šie deriniai pasižymi geresnėmis savybėmis nei šių medžiagų mišiniai (mechaniniu būdu sumaišytos medžiagos) [41]. Pavyzdžiui, pregelifikuotas krakmolas dažnai naudojamas kaip dengtų tablečių, kapsulių užpildas. Pastaruoju metu naudojamas krakmolo derinys – pregelifikuotas hidroksipropilkrakmolas, sudarytas iš 70 proc. amilozės ir 30 proc. amilopektino. Ši medžiaga naudojama kaip ilgiau veikliąją medžiagą atpalaiduojančios kietosios vaisto formos užpildas, kuris gali būti lengvai granuliuojamas su vandeniu didelės šlities granuliatoriuose ir suformuoti granules, pasižyminčias geru birumu [144].
Vienas naujesnių derinių vaistų technologijoje – chitino ir kristalinio manitolio derinys [41]. Chitinas yra netoksiška, nealergizuojanti ir biologiš-kai suyranti natūrali medžiaga. Jo galima naudoti didesnį kiekį nei stiprios cheminės suirimą gerinančios medžiagos ir nesukelti neigiamo poveikio irimui. Chitino milteliai yra kompaktiškesni už pregelifikuotą krakmolą ir panašūs į MKC [145]. Manitolis yra natūralus sacharozės alkoholis, esantis augaluose. Jis, kaip pagalbinė mišinių medžiaga, dažniausiai naudojamas kaip skiediklis tabletėse, nes tirpsta vandenyje, yra nehigroskopinis ir saldo-ko švelnaus ssaldo-konio. Ši medžiaga dėl mažo higrossaldo-kopiškumo yra suderinama su daugeliu veikliųjų medžiagų vaistiniuose mišiniuose, todėl dažnai naudo-jama. Kita vertus, kristalinis manitolis yra purus ir nebirus. Jo ir chitino derinys buvo suformuotas siekiant pašalinti šias neigiamas savybes. Ruošiant šį derinį, nesukeliama jokių cheminių reakcijų tarp atskirų dalių, todėl ši medžiaga nekelia neigiamo poveikio žmogaus sveikatai, gerina suirimą ir yra kompaktiška [41].
Manitolio ir MKC derinys ruošiamas drėgnosios granuliacijos metodu didelės šlyties maišikliuose, yra geras tablečių užpildas [198].
13
Sausųjų augalinių ekstraktų birumui gerinti naudojamas pagalbinių medžiagų derinys Prosolv HD 90. Jis sudarytas iš 98 proc. MKC ir 2 proc. koloidinio SDO. Tai puiki technologinių sausųjų augalinių ekstraktų savy-bių gerinimo priemonė [103, 104]. Nustatyta, kad MKC pagerina sausųjų ekstraktų birumą drėgnosios granuliacijos metu [200], tačiau sumažėja MKC, kaip pagalbinės medžiagos, suspaudžiamumo savybės. Purškiamojo džiovinimo metodu MKC daleles sujungus su SDO dalelėmis, gautas derinys Prosolv HD 90 pašalina šį trūkumą. SDO lengvai prisitvirtina ant MKC paviršiaus ir tik nedidelis kiekis patenka į vidinius MKC dalelių sluoksnius [100]. Prosolv HD 90 birumo, suspaudžiamumo ir irimo savybės geresnės nei vien MKC ir MKC bei SDO mišinio. Be to, Prosolv HD 90 būdingas mažesnis drėgmės kiekis, slidumas, didesnis dalelių dydis, paly-ginti su MKC [103].
1.1.3. Drėgnoji granuliacija ir gamybos metodai
Sausųjų augalinių ekstraktų savybėms gerinti naudojama drėgnoji granuliacija, kadangi ji pagerina fizikines ir reologines miltelių savybes [59, 60], leidžia pasiekti patenkinamą turinio vientisumą [84, 160]. Sausos pradinės granuliacijos medžiagos yra sumaišomos, po to pilamas drėkinamasis tirpalas. Granuliuotos dalelės dažniausiai būna didesnės už negranuliuotas [12]. Farmacijos pramonėje granulės dažniausiai ruošiamos 2 metodais: kietų dalelių drėkinimas pučiant orą ar dujas ir drėgnos masės maišymas didelės šlyties maišikliuose.
Drėgnąją granuliaciją, t. y. kietų dalelių drėkinimą pučiant orą ar dujas, galima skirstyti į 3 pakopas: branduolių formavimo, tvirtėjimo ir dilimo [12, 66]. Pagrindiniai parametrai, darantys įtaką šio metodo sėkmei yra pučiamos oro srovės greitis, drėgmė, slėgio, temperatūros skirtumai ir drėkinamojo tirpalo pylimo greitis [151].
Branduolių formavimas yra pradinė drėgnos granuliacijos pakopa. Jos metu didžiausią įtaką turi drėkinamojo tirpalo ir pradinių kietų granuliacijos medžiagų maišymas, todėl svarbu pasirinkti tinkamą drėkinamojo tirpalo pylimo greitį, būdą (lašinimą ar purškimą) bei maišiklio greitį. Jei drėkina-mojo tirpalo pylimo greitis per didelis, pirmoji pakopa gali per greitai pereiti į antrąją, t.y. nesusiformavus branduoliams įvyksta aglomeracija [66].
Tvirtėjimo pakopos metu didelę įtaką turi drėkinamojo tirpalo klampa. Jai didėjant, greitėja granulių susijungimas, jos sunkiau suyra dilimo pako-pos metu, taigi suformuojamos didesnės granulės. Nustatyta, kad mažėjant pradinių granuliacijos medžiagų dalelių dydžiui, drėkinamojo tirpalo sula-šinti reikia daugiau [66, 151].
14
T. Lipsanen ir kiti [99] nustatė, kad kuo ilgiau tęsiasi purškimo fazė, tuo stipriau vidutinis dalelių dydis koreliuoja su kitais granuliatoriaus parametrais. Branduolių formavimo ir tvirtėjimo metu slėgių skirtumas virš filtrų ir išeinančio oro srovės greitis buvo labai svarbūs veiksniai. Rasta kore-liacija tarp slėgių skirtumo virš filtrų ir vidutinio dalelių dydžio, o slėgių skirtumas virš granulių nekoreliavo su vidutiniu dalelių dydžiu. Šiam para-metrui įtaką darė drėkinamojo tirpalo kiekis ir bendra vandens pusiausvyra.
Šio eksperimento metu nustatyta, kad drėkinamojo tirpalo įtaka gali būti stebima sekant granuliuojamos masės temperatūrą. Nedidelė įeinančio oro drėgmė, mažas drėkinamojo tirpalo pylimo greitis ir skysčio padavimas kas antrą minutę sukuria labai sausą aplinką drėgnosios granuliacijos metu, taigi sukelia ir specifinių temperatūros pokyčių. Kai tik prasideda drėkinamojo tirpalo pylimas, masės temperatūra pradeda svyruoti. Kuo drėgnesnės sąly-gos, tuo temperatūra mažiau svyruoja ir kinta. Kitas kilimas pastebimas, kai prasideda džiovinimas. Kai tik dalelės paviršius netenka vandens, medžiaga absorbuoja karštį ir užfiksuojamas temperatūros pakilimas. Masės tempera-tūros rodmenys parodo drėkinimo sąlygas: netikėti temperatempera-tūros pakilimai gali reikšti netinkamą drėkinimą arba drėkinamojo tirpalo pylimo nutrūki-mą. Tam tikram laikotarpiui nutraukus drėkinamojo tirpalo pylimą, granu-liuojamos masės temperatūra pradėjo kilti, ypač tuo atveju, kai tirpalas buvo pilamas lėtai ir įeinančio oro drėgmė buvo nedidelė. Yra įrodymų, kad van-dens padavimas garų ar skysčio pavidalu gali būti reikšmingas veiksnys, veikiantis granuliuojamos masės temperatūrą [99].
Aparatūros parametrai didelės šlyties maišikliuose turi didesnės įtakos granuliacijai nei kietų dalelių drėkinimas pučiant orą ar dujas. Didelės šlyties maišikliuose pagrindinės dalys yra maišiklis ir kapoklė. Maišiklis suskaido drėkinamojo tirpalo lašus ir pradines granuliacijos medžiagas, to-dėl vyksta granulių formavimasis [12]. Dideli aglomeratai yra susmulkinami kapoklės ir todėl granulių dydis būna vienodesnis. Svarbiausi parametrai, darantys įtaką granuliacijai, yra rotoriaus (maišiklio) ir kapoklės greitis. Nustatyta, kad didėjant rotoriaus greičiui mažėja granulių dydis [12, 196]. Svarbus ir granuliacijos laikas. Nustatyta, kad ilginant granuliacijos laiką dalelių dydis būna vienodesnis [196]. Didelės įtakos procesui turi drėkina-mojo tirpalo kiekis [174]. Jeigu jis per didelis, perdrėkinta masė gali tapti pasta. Pradinės granuliacijos medžiagos turi pasiekti optimalų įsotinimą, kad galėtų formuotis granulės [172]. Šio metodo privalumas yra tas, kad galima suformuoti birias, sferiškas granules ir granuliacijos laikas yra trumpas. Trūkumas, kad gana sunku nustatyti drėkinamojo tirpalo kiekį, reikalingą sulašinti drėgnosios granuliacijos metu, ir jis labai priklauso nuo naudojamų pagalbinių medžiagų [174].
15
Svarbiausios granulių savybės: dalelių dydis, morfologinės savybės ir tirpumas [59, 116]. Sferiškos, glotniu paviršiumi granulės yra pageidaujamos dėl kelių priežasčių: dėl gerų birumo parametrų, didesnio paviršiaus ploto ir todėl lengvesnio vaistinių medžiagų atsipalaidavimo bei dėl galimybės jas padengti be papildomų operacijų. Sferiškas granules, kurių skersmuo yra 0,1– 1 mm, galima tiesiogiai padengti (pavyzdžiui, siekiant paruošti ilgiau veik-liąją medžiagą atpalaiduojančią tarpinę vaisto formą). Praktikoje suformuoti idealiai sferiškas granules ne visada pavyksta. Nustatyta, kad ilginant mai-šymo laiką galima suformuoti sferiškesnes granules. Tačiau maimai-šymo laikas neturi būti pernelyg ilgas, nes gali atsirasti aglomeratų [101].
1.1.4. Drėkinamųjų tirpalų svarba granuliacijai
Nustatyta, kad drėkinamasis tirpalas daro įtaką granulės dydžiui [180]. Yra duomenų, kad pradinių granuliuojamų medžiagų tirpumas drėkinama-jame tirpale turi įtakos ir granulių savybėms [59]. K. Giry nustatė, kad drėkinamojo tirpalo sudėtis daro įtaką granulių pasiskirstymui pagal dydį [60]. Pradinių granuliacijos medžiagų – vaistinių medžiagų ir užpildų – dydžių skirtumai taip pat yra svarbūs. Nustatyta, kad iš mažiausių dalelių suformuojamos didžiausios ir sferiškiausios formos granulės [59].
Tyrėjai nustatė, kad granulės būna homogeniškiausios, jei pradinės gra-nuliacijos medžiagos (vaistinės medžiagos ir užpildai) buvo vienodo dydžio. Norint geriau suprasti ir kontroliuoti granuliaciją, svarbu nustatyti ne tik dalelių dydį, bet ir jų formą [123]. Stipriai drėgmę absorbuojančios pradinės granuliacijos medžiagos, pavyzdžiui, krakmolas, lemia netolygų drėkina-mojo tirpalo pasiskirstymą, todėl reikia sulašinti didesnį tirpalo kiekį. Drėg-nosios granuliacijos metu sunku nustatyti drėkinamojo tirpalo kiekį, reika-lingą suformuoti granulėms, nes šiam procesui įtakos turi keli kintamieji, pavyzdžiui, pradinių granuliacijos medžiagų miltelių savybės, tokios kaip drėgmės kiekis, dalelių dydis, birumas, taip pat drėkinamųjų tirpalų sudėtis ir klampa. Medžiagos, iš kurių pagamintos granuliatoriaus sienelės, irgi turi įtakos granuliacijai. Drėgna masė gali kibti prie granuliatoriaus sienelių ir daryti įtaką granuliacijai [59].
Farmacijos pramonėje naudojami sintetiniai, pusiau sintetiniai ir natū-ralūs drėkinamieji tirpalai, kurie gali būti sausi (maišomi su pagalbinėmis medžiagomis, po to pilama tirpiklio) [71] arba tirpalo pavidalo [97]. Atlie-kant sausųjų augalinių ekstraktų drėgnąją granuliaciją, drėkinamojo skysčio sudėtis (vandeniniai, etanoliniai tirpalai) turi daug reikšmės. Svarbu pažy-mėti, kad dauguma augalų sudedamųjų dalių yra jautrios drėgmei ir aukštai temperatūrai [166], o vaistinės medžiagos, esančios sausajame ekstrakte, gali tirpti skirtinguose drėkinamuosiuose tirpaluose [59]. Vienas iš
sprendi-16
mo būdų yra drėgnasis sausųjų augalinių ekstraktų granuliavimas, jei drėkinamieji tirpalai yra nevandeniniai [166]. Vaistinių medžiagų tirpumas drėkinamajame tirpale yra labai svarbus, nes mažas tirpumas gali lemti netolygų vaistinės medžiagos pasiskirstymą granulėje. Pagrindinė granulia-cijos problema – nehomogeninės granulės (medžiagos granulėse pasiskirs-čiusios netolygiai) [59]. Dažniausiai pastebimas veikliosios medžiagos trū-kumas smulkesnėse granulėse ir jos perteklius didesnėse granulėse. Mažes-nėse granulėse paprastai lieka daugiau negranuliuotos medžiagos [60].
Drėgnosios granuliacijos metu nustatomas optimalus drėkinamojo tirpalo kiekis, reikalingas suformuoti granulėms. Paprastai kuo daugiau drėkina-mojo tirpalo sulašinama, tuo tankesnės ir sferiškesnės granulės suformuo-jamos. Taigi drėkinamojo tirpalo kiekis lemia ne tik granulės dydį, bet ir jos formą [196].
Drėkinamojo tirpalo klampa daro įtaką granulių pasiskirstymui pagal dydį. Didelė drėkinamojo tirpalo klampa (> 1 Pa·s) lemia netolygų tirpalo pasiskirstymą, todėl granulės netolygiai pasiskirsto pagal dydį. Be to, for-muojamos tvirtos, sunkiai deforfor-muojamos granulės, kurių forma nutolusi nuo sferiškos. Jei drėkinamojo tirpalo klampa mažesnė (< 1 Pa·s) ima vyrauti paviršiaus įtempimas, suformuojamos sferiškos formos granulės [123, 157].
Svarbus drėgnosios granuliacijos privalumas yra tas, kad ji pagerina veikliosios medžiagos išsiskyrimą tirpimo testo in vitro metu (tiriamas galimas vaistinio preparato veikliųjų medžiagų išsiskyrimas biologinėse terpėse). Drėgnosios granuliacijos metu drėkinamasis tirpalas veikia kaip drėkiklis, pradinei medžiagai suteikiamos hidrofilinės savybės ir veikliosios medžiagos atsipalaiduoja greičiau. Tai būdinga tik kapsulėms, užpildytoms granulėmis, nes spaudžiant granules į tabletes medžiagos atsipalaidavimo greitis gali sumažėti [137]. Be to, pastebima keletas drėgnosios granuliacijos trūkumų. Pirmiausia tai būtinybė atlikti kelias technologines operacijas, kurių metu gali suirti veiklioji medžiaga, sumažėti jos išsiskyrimas, jei drėkinamasis tirpalas ir veikliosios medžiagos sudaro kompleksus [160].
1.1.5. Pelečių gamybos technologija
Peletės yra tarpinė vaisto forma. Ji suteikia pradinėms medžiagoms ne tik geresnių technologinių savybių, tokių kaip birumas, nedidelis dydžių pasi-skirstymas, tvirtumas, lengvas padengimas ir dozavimo tikslumas, bet ir turi privalumų, susijusių su jų vartojimu [88]. Jos mažiau dirgina virškinimo traktą, tolygiai pasiskirsto, gerina veikliųjų medžiagų stabilumą [83, 163]. Peletės, naudojamos farmaciniams tikslams, dažniausiai yra smulkios, sfe-riškos, lengvai byra. Tai tarpinis produktas, kurio dydis 0,5–1,5 mm [57].
17
Galutinė geriamoji vaisto forma gali būti kietoji kapsulė, užpildyta pele-tėmis, arba tabletė, sudaryta iš suspaustų pelečių [15]. Peletės gaminamos naudojant skirtingus metodus: sluoksniuojant vaisto tirpalą, suspensiją ar miltelius ant pradinių neaktyvių branduolių, atliekant ekstruziją ir sferoi-daciją, aglomeraciją rotogranuliatoriuose ar rotoprocesoriuose, kompresiją, purškiamąjį džiovinimą ar purškiamąjį šaldymą [57].
Ekstruzijos ir sferoidacijos metodas, kaip pelečių gamybos technologija, gerai pritaikytas farmacijos pramonėje ir dažniausiai naudojamas. Šis meto-das paremtas aglomeracija vykstant tankinimui. Pagrindiniai jo privalumai: galima pagaminti peletes, kuriose yra didelis vaisto kiekis, nereikia neaktyvių branduolių šiam procesui pradėti [54]. Tačiau šiam metodui reikia kelių etapų naudojant skirtingus prietaisus, todėl sunkiau pasiekti geros gamybos praktikos sąlygas gaminant peletes [117, 121]. Pirmojo etapo metu vaistinių ir pagalbinių medžiagų mišinys sudrėkinamas ir homogenizuo-jamas, kol gaunama plastiška masė, kuri presuojama į pailgus darinius, vadinamus ekstrudatais, be to, keliami specialūs reikalavimai suformuotai drėgnai masei. Ekstrudatai turi būti pakankamai trapūs, kad būtų galima suformuoti cilindrus, ir kartu pakankamai tvirti, kad atsilaikytų prieš sferoi-datoriaus jėgas. Masė turi būti pakankamai plastiška, kad būtų įmanoma formuoti peletes. Atliekant sferoidaciją, ekstrudatai susmulkinami į mažus cilindrus, kurie po to apvalinami besisukančiame sferoidatoriaus diske, vei-kiant trinties ir išcentrinėms jėgoms. Peletės džiovinamos, kol pasiekiama optimali drėgmė [187]. Pelečių gamyboje drėkinamojo tirpalo kiekis yra santykinai didesnis, nei gaminant granules drėgnosios granuliacijos metodu. Dėl didesnio drėkinamojo tirpalo kiekio peletės lėčiau atpalaiduoja veiklią-sias medžiagas nei granulės dėl didesnio masės tankumo [150].
Tyrimais nustatyta, kad kuo ilgiau medžiaga būna ant sferoidatoriaus lėkštės, tuo sferiškesnės peletės suformuojamos. Norint suformuoti tvirtas sferiškos formos peletes, laiko reikia daugiau, tačiau būtina nepamiršti, kad dėl per ilgo proceso peletės gali tapti per didelės [186].
Ekstruzijos metu svarbus yra drėkinamojo tirpalo kiekis. Jos metu medžiagos yra visiškai įsotinamos skysčiu, tačiau didesnis, nei reikia, skys-čio kiekis lemia vandens kišenių atsiradimą ir didesnį poringumą. Didinant skysčio kiekį, mažėja sąveika tarp dalelių, todėl reikia sunaudoti mažiau energijos ekstruzijai [175]. Kaip ir drėgnosios granuliacijos atveju, pelečių dydis labai priklauso nuo drėkinamojo tirpalo, naudojamo gaminant peletes, kiekio. Didesnis drėkinamojo tirpalo kiekis padidina drėgmės kiekį dalelių paviršiuje, todėl atsiranda aglomeracija tarp dalelių [70, 88, 134, 179, 186].
Ekstruzijai ir sferoidacijai kaip pagalbinė medžiaga dažnai naudojama MKC (daugiausia tyrimų atlikta su Avicel PH-101) [89, 163]. Svarbi MKC savybė ekstruzijos ir sferoidacijos metu yra ne tik gebėjimas absorbuoti
18
vandenį, bet ir išlaikyti tvirtą struktūrą bei sukibimo savybes. Kitos naudo-tos medžiagos, pavyzdžiui, krospovidonas, nesugeba išlaikyti tvirnaudo-tos struk-tūros ekstruzijos ir sferoidacijos metu, todėl neįmanoma suformuoti tvirtų sferiškos formos dalelių [167]. Tyrimais nustatyta, kad šio proceso metu esminis žingsnis yra tinkamas MKC santykio pasirinkimas. Norint sufor-muoti sferiškas ir gerų birumo savybių turinčias peletes, MKC turi būti nuo 15 iki 30 proc. Šis kiekis priklauso nuo kitų kartu naudojamų užpildų technologinių savybių. Didesnis MKC kiekis gali lemti didesnių ir lengvai suardomų pelečių formavimąsi [72, 90].
Dengtos vaistų formos yra skirtos apsaugoti nuo skrandžio terpės ir išskirti veikliąją medžiagą žarnyne. Tokie polimerai, skirti tirpioms for-moms (granulėms, peletėms, tabletėms), gali būti iš vandeninio latekso arba pseudolatekso dispersijų, šarminių druskų vandeniniai tirpalai ar organinių tirpiklių tirpalai. Dažniausiai šiuo metu naudojami pH jautrūs vidiniai poli-merai yra celiuliozės acetato ftalatas, celiuliozės acetato trimelitatas, HPMC ftalatas ir metakrilo rūgšties kopolimerai [64].
Pastebėta, kad vandenyje tirpaus vaisto difuzija buvo greitesnė iš plėve-lių, paruoštų iš amoniakinių vandeninių tirpalų, nei iš plėveplėve-lių, paruoštų iš organinių tirpiklių (acetono) [64]. Peletės ir granulės dengiamos skrandžio sultims atspariomis plėvelėmis, skirtomis atpalaiduoti veikliąsias medžia-gas, nesuyrančias skrandyje [64, 65].
Peletės, turinčios optimalių technologinių savybių, gali būti spaudžiamos į tabletes arba pilamos į kapsules. Nustatyta, kad dėl higroskopinių savybių sausųjų augalinių ekstraktų tabletės yra tvirtesnės, mišinys mažiau poringas, todėl pailgėja suirimo laikas. Dažnai neįmanoma pagaminti tablečių, kuriose būtų daug ekstrakto, be to, tokios tabletės yra jautresnės aplinkos poveikiui ir reikia naudoti daugiau pagalbinių medžiagų [91]. Kietąsias kapsules pil-dant milteliais ar granulėmis, pagerėja biologinis veikliųjų medžiagų pri-einamumas dėl didesnio pildomos masės poringumo, mažesnių reikalavimų mišinio birumui, palyginti su tabletėmis, todėl daugiausia gaminamos sausų-jų augalinių ekstraktų kapsulės [137].
1.2. Kapsulė – sausųjų augalinių ekstraktų kietoji vaisto forma
Vienas iš augalinių preparatų kūrėjų uždavinių – sukurti šiuolaikiniam vartotojui priimtiną vaisto formą, išlaikant vaistingąsias augalų savybes. Šiuolaikinėje farmacijos pramonėje augaliniai ekstraktai dažnai ruošiami sausųjų ekstraktų pavidalu, nes juos patogiausia dozuoti ir atitinkamai paruošus galima gaminti kapsules, peletes ar tabletes [137].
19
Sausiesiems augaliniams ekstraktams dozuoti dažnai pasirenkama vaisto forma – kapsulės, nes gamybos metu taikoma mažiau technologinių opera-cijų bei naudojama mažiau pagalbinių medžiagų nei tabletėms [158], o veiklioji medžiaga atsipalaiduoja greičiau [7]. Kapsulės, kaip vaisto forma, pasirenkamos siekiant paslėpti kartų ar kitokį nemalonų vaisto skonį, taip pat klinikinių tyrimų metu vartoti kaip placebo [137].
Kapsulių apvalkalai yra gaminami iš želatinos, vandens ir kitokių medžiagų: glicerolio arba sorbitolio (konsistencijai sudaryti), paviršinio aktyvumo medžiagų, antimikrobinių konservantų, saldiklių, dažiklių, skonį gerinančių medžiagų, plastifikatorių [7, 80, 173, 199].
Pagal medžiagą, iš kurios pagamintos, kapsulės yra tokios: minkštosios želatininės kapsulės, kietosios želatininės kapsulės, krakmolo (oblatės), hidroksipropilmetilceliuliozės (HPMC) kapsulės [4, 28]. Želatina pasirinkta todėl, kad tai yra gerai skrandyje tirpstanti medžiaga, tinkamos klampos ir yra geras išorinės aplinkos barjeras [137]. Alternatyva želatininėms kapsu-lėms gali būti augalinės HPMC kapsulės. Jos tinkamos higroskopiniams ir labai tirpiems vandenyje vaistams kapsuliuoti, kadangi turi mažesnį drėg-mės kiekį nei želatininės kapsulės (atitinkamai 4–6 proc. HPMC ir 13–16 proc. želatininėse kapsulėse). HPMC kapsulės mažiau atsparios išorinei jėgai (įspaudams) ir mažiau elastingos [114, 137], todėl pildant kapsules automatinėse kapsulių pildymo mašinose HPMC kapsulėse pastebima daugiau defektų (įspaudų) nei atitinkamomis sąlygomis užpildytose želati-ninėse kapsulėse [114].
Vaisto formos suirimo laikas ir veikliųjų medžiagų atsipalaidavimas yra svarbus parametras, lemiantis vaisto formos pasirinkimą [170]. I. Chiwele ir kiti atliko lyginamuosius želatininių ir HPMC suirimo bei tirpimo testo in
vitro modelio tyrimus nepriklausomai nuo kapsulių turinio. Tyrėjai nustatė,
kad želatininės kapsulės suirimo ir tirpimo in vitro laikas yra trumpesnis nei HPMC kapsulių tik tada, kai terpės temperatūra yra 37 0C arba didesnė. Želatininių kapsulių suirimas ir tirpimas priklauso nuo temperatūros ir šios grupės kapsulės praktiškai yra netirpios, kai temperatūra yra žemesnė kaip 30 °C [37]. Viena iš priežasčių yra ta, kad polimerai (HPMC) pirmiausia turi absorbuoti vandenį prieš ištirpdami, o želatina, būdama biologinė, savaime yra tirpi biologinėse terpėse kūno temperatūroje. Tai lėmė jų ilgalaikį naudojimą farmacijos pramonėje, nes ši savybė svarbi veikliųjų medžiagų atsipalaidavimo greičiui ir rezorbcijai [137]. Be to, HPMC kapsulės su terpe sudaro tvirtą želę, todėl sumažėja porų dydis ir vaisto atsipalaidavimo greitis [177].
20
Atlikti tyrimai, kurių metu buvo stebimas drėgmės poveikis želatininių ir HPMC kapsulių mechaninėms savybėms. Nustatyta, kad dėl drėgmės poveikio abiejų grupių kapsulės suminkštėja, ypač kai santykinė oro drėgmė yra didesnė kaip 60 proc., tačiau želatininės kapsulės labiau išlaiko formą ir yra kietesnės nei HPMC kapsulės [92].
Kietųjų kapsulių apvalkalą sudaro dvi cilindrinės dalys, kurių vienas galas yra užapvalintas ir uždaras, o kitas atviras [7, 50, 199]. Viena dalis – „kepurėlė“ – yra truputį didesnio skersmens nei kita, ilgesnė, vadinama „kūnu“ [137]. Apvalkalas būna skaidrus arba matinis, gali būti spalvotas, beskonis [80, 176, 199]. Kietųjų kapsulių turinys dažniausiai yra kietas: milteliai, granulės, tabletės, mikrokapsulės [50, 80, 173, 199]. Tokiu turiniu užpildoma viena kapsulės dalis, o ant jos vėliau užmaunama antra dalis. Kartais sandarumas didinamas tam tikromis priemonėmis. Kietosioms želatininėms kapsulėms užpildyti naudojami tam tikri prietaisai – kapsulių pildymo mašinėlės, turinčios nustatytą lizdų skaičių [28].
Kietoji kapsulė yra riboto tūrio, joje gali tilpti tik tam tikras medžiagų kiekis [14, 28, 199]. Priklausomai nuo medžiagų tankio kapsulė gali būti užpildyta nuo 65 mg iki 1 g sausųjų miltelių. Kietųjų kapsulių dydis nurodo-mas numeriu. Mažiausios kapsulės yra 5-ojo numerio, didžiausios – 000 numerio [7, 176]. Dažniausiai vartojamos 0, 1, 2 numerio kapsulės [28]. Kapsulės dydis parenkamas atsižvelgus į veikliųjų medžiagų dozes ir jų fizines savybes [28, 173]. Želatininės kapsulės rinkoje yra ilgesnį laiką nei HPMC kapsulės, todėl HPMC kapsulių dydžių pasirinkimas yra mažesnis [4]. Pildant kietąsias kapsules, pagalbinių medžiagų naudojama mažai, tačiau kapsulėms užpildyti naudojama miltelių masė turi būti biri (birumas pri-klauso nuo dalelių dydžio, formos, drėgmės kiekio ir tankio), homogeninė [45]. Pagalbinių medžiagų – užpildų, rišamųjų skysčių – parinkimas lemia ne tik kapsuliavimo sėkmę, bet yra vienas svarbiausių veiksnių, nuo kurių priklauso kapsulių stabilumas ir suirimas. Kapsulės gali būti užpildomos sausųjų augalinių ekstraktų miltelių mišiniu, granulėmis, peletėmis, mažo-mis tabletėmažo-mis ar mikrokapsulėmažo-mis [137]. Tyrimais nustatyta, kad blogas miltelių birumas lemia netolygų kapsulių užpildymą ir kapsulių masės pasiskirstymą [68, 119].
Prieš pildant kapsules, pirmiausiai paruošiama biri miltelių masė ir parenkamas kapsulės dydis. Iš pradžių pasveriamas reikiamas nurodyto kap-sulių skaičiaus veikliųjų medžiagų kiekis, kuris sumaišomas su birumą gerinančiomis medžiagomis, ir matavimo cilindru nustatomas bendrasis miltelių mišinio tūris. Reikiamas tūris (norint pripildyti reikiamą kapsulių skaičių) gali būti pakeistas, papildomai pridedant pagalbinių medžiagų. Po to dar kartą patikrinamas jų tūris. Veikliųjų medžiagų dozavimo tikslumas priklauso nuo į kapsules įbertų miltelių bendrojo tūrio ir nuo mišinio
21
paruošimo kokybės, t. y. jo homogeniškumo [28], todėl paruošta miltelių masė sijojama per 180 µm angelės skersmens sietą [199]. Kapsulės pildo-mos naudojant kapsulių pildymo mašinėles [28]. Pramonėje naudojapildo-mos automatinės, pusiau automatinės kapsulių pildymo mašinos [114], o eksperimentiniams tyrimams yra kapsulių pildymo mašinėlės, kurias galima užpildyti rankomis (30–300 kapsulių lizdų) [45].
Kietosios kapsulės yra jautrios drėgmei ir temperatūros kitimams. Jos turi būti laikomos kambario temperatūroje, esant santykinei oro drėgmei 30–60 proc. Priešingu atveju, kapsulės neatitiks kokybės reikalavimų (gali perdžiūti, sutrūkinėti ir pan.) [28]. Paprastai kapsulės turi būti laikomos ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje [48].
1.3. Miltelių, granulių ir pelečių dydžio ir formos nustatymas
Miltelių, granulių ir pelečių dalelių dydis ir forma nustatomi mikrosko-pinės analizės, o dydžių pasiskirstymas – tinklelių analizės metodu. Nedidelis dalelių dydžių pasiskirstymas lemia, kad dalelės bus sferiškos formos. Dažnai tokia analizė pateikiama kartu su dalelių dydžio ir formos analize [5]. Šie parametrai yra svarbūs vertinant šių tarpinių produktų technologiją.
Optinė mikroskopija taikoma dalelėms, didesnėms kaip 1 µm. Padidi-nimas pasirenkamas toks, kad vaizdas būtų pakankamas analizei. Pavyzdžio fiksacijai dažnai naudojamas imersinis tirpalas, kuris naudojamas ir dale-lėms atskirti pavyzdyje [197].
Dalelių dydis yra svarbus parametras, vertinant pradines medžiagas (mil-telius) ir galutinius ar tarpinius farmacinius produktus (granules, peletes). Gamintojams svarbu įvertinti ir palyginti pagamintų produktų kokybę, ir jei dalelės yra panašaus dydžio, jų formos vertinimas gali suteikti daugiau informacijos [39]. Dalelės vertinamos pagal užimamą plotą ir perimetrą, kuris nusako dalelės paviršiaus nelygumą [138].
Atliekant dalelių tyrimus, ieškoma formos parametro, geriausiai apibū-dinančio dalelės formą. Dalelių formos tyrimo veiksniai skirti matuoti, kiek dalelė yra nukrypusi nuo idealios sferiškos formos [39].
Vienas iš dažniausiai matuojamų dalelių formos parametrų yra sferiš-kumas. Jis parodo, kiek dalelės forma yra priartėjusi prie idealaus apskriti-mo. Sferiškumas vertinamas nuo nulio iki vieneto. Kuo dalelė sferiškesnė, tuo jos įvertis artimesnis vienetui. Apskritimas vertinamas vienetu, smailės, adatėlių formos dalelės įvertis yra artimesnis nuliui. Šie rezultatai susiję su faktu, kad netaisyklingos formos dalelių perimetras yra didesnis. Santykis
22
visada vertinamas lyginant tikrą dalelės perimetrą su perimetru apskritimo, turinčio tokį patį plotą kaip ir dalelė, ir nusakomas pagal lygtį [33, 136]: kur S – sferiškumas (dydžio ribos nuo nulio iki vieneto), Pa – perimetras apskritimo, kurio plotas atitinka dalelės plotą, Pd – išmatuotas tikrasis dalelės perimetras, A – išmatuotas dalelės plotas.
Granulės grublėtumas taip pat svarbus šiame parametre, nes matuojamas dalelės perimetras. Jis nustatomas išmatavus visus granulės kontūro pik-selius.
Praktikoje taikomi ir kitokie parametrai: krypties koeficientas ir elon-gacija. Kai kurių autorių šie parametrai vartojami kaip sinonimai, kiti juos apibūdina kaip skirtingus [13]. Krypties koeficientas apskaičiuojamas ma-tuojant didžiausią ir mažiausią dalelės skersmenį. Tiksliausiai šis parametras apibūdinamas kaip dalelės ilgio ir pločio santykis. Šio parametro matavimo tikslumas priklauso nuo naudojamos vaizdo analizės programos. Dažnai dalelės ilgis nustatomas tarp dviejų maksimaliai nutolusių taškų dalelėje, o plotis skaičiuojamas tarp dviejų maksimaliai nutolusių taškų dalelės tiesėje, išvestoje statmenai dalelės ilgiui. Dalelių, kurių ašys yra simetriškos visomis kryptimis, tokių kaip apskritimas, ilgis ir plotis yra panašūs, todėl jų santykis artėja prie nulio, o adatėlių formos dalelių ilgis yra didesnis už plotį, todėl jų įvertis artimesnis vienetui [5, 197]. Šis parametras rodo granulių ilgėjimą, tačiau neparodo skirtumo tarp, pavyzdžiui, apskritimo ir kvadrato formos, todėl ribojamas jo taikymas praktikoje. Šis parametras suteikia informacijos apie granulių kompaktiškumą. Tai sferiškos, rombo formos ar ištįsusios į ilgį dalelės [197].
F. Podczeck ir J. M. Newton pasiūlė dalelės formos parametrą, pavadintą eR. Šis parametras yra sferiškumo ir krypties (elongacijos) koeficiento derinys ir nusakomas lygtimi [136]:
kur P – dalelės perimetras, f – pataisos koeficientas, lygus 1,008–0,231·(1 –
b/l), re – spindulių, išvestų per dalelės gravitacijos centrą iki dalelės peri-metro, vidurkis, b – dalelės plotis, l – dalelės ilgis.
Šie parametrai matuojami naudojant mikroskopinę analizę kartu su kompiuterinėmis vaizdo apdorojimo programomis [33, 39]. Mikroskopinė analizė skirstoma į vienmatę, dvimatę ir trimatę. Vienmatė analizė yra gana paprasta, tačiau netiksli, trimatė analizė yra kompleksinė ir jai reikalinga sudėtinga aparatūra. Dažniausiai naudojama dvimatė analizė, nes yra
tiks-23
lesnė už vienmatę ir labiau pritaikoma pramonėje bei laboratorijoje nei trimatė. Dvimatė mikroskopinė analizė dažnai lyginama su sietų analize laboratorijos sąlygomis. Dvimate mikroskopine analize matuojamas dalelių ilgis, plotis, plotas ir perimetras. Pastebėta, kad kuo didesnės dalelės, tuo didesnis jų perimetro pasiskirstymas [138, 197].
Literatūroje nurodoma, kad jei dalelė yra sferinė, matuojamas jos skersmuo. Tačiau dalelės forma dažnai nėra sferinė, todėl analizėje pritaikomi skirtingi skersmens vertinimo variantai [6, 48]:
• Martino skersmuo (linija, dalijanti dalelę į dvi vienodo ploto daleles); • Įsivaizduojamo apskritimo skersmuo, kurio plotas atitinka dalelės plotą.
Šis matmuo pranašesnis už Martino skersmenį, nes nepriklauso nuo dalelės išsidėstymo tyrimo metu. Jis vadinamas Heywoodo skersmeniu; • Fereto skersmuo (liestinė, išvesta statmenai tarp dviejų maksimaliai
nutolusių taškų dalelėje).
Nuo dalelių dydžio ir formos priklauso birumas, kuris yra svarbus toles-nės gamybos (kapsulių, tablečių, pelečių ruošimo) veiksnys.
Platus miltelių, granulių ir pelečių naudojimas farmacijos pramonėje lėmė įvairių metodų taikymą jų birumui vertinti. Dažniausiai kietų dalelių birumas charakterizuojamas šiais parametrais: Carro indeksu (CI), Hausne-rio koeficientu (HK) ir subėrimo kampu (SK) [156].
CI ir HK parodo dalelių tarpusavio sąveiką, kuria remiantis vertinamas dalelių birumas. Literatūroje nurodoma, kad CI yra netiesioginis laisvosios ir suberiamosios masės, dalelių dydžio bei formos matas ir yra susijęs su HK. 1.3.1 lentelėje pateikiamos CI, HK ir SK reikšmės, apibūdinančios birumą [111, 156]. Didėjant CI ir HK reikšmėms, dalelių sąveika stiprėja, todėl birumo vertinimo skalė žemėja.
1.3.1 lentelė. Carro indekso (CI), Hausnerio koeficiento (HK) ir subėrimo
kampo (SK) reikšmės [111, 156]
Birumas Carro indeksas (CI), proc. koeficientas (HK) Hausnerio kampas, (SK)Subėrimo 0
Puikus 1–10 1,00–1,11 25–30 Geras 11–15 1,12–1,18 31–35 Vidutinis 16–20 1,19–1,25 36–40 Priimtinas 21–25 1,26–1,34 41–45 Blogas 26–31 1,35–1,45 46–55 Labai blogas 32–37 1,46–1,59 56–65
24
CI ir HK įvertinami nustačius laisvą ir sutankintą suberiamą masę ir apskaičiuojami pagal atitinkamas formules (žr. 2.11 skyrių).
Subėrimo kampas charakterizuoja trintį tarp dalelių arba dalelių pasi-priešinimą byrėjimui (judesiui). Subėrimo kampo testo rezultatai labai pri-klauso nuo pasirinkto analizės metodo. Dinaminis subėrimo kampas nustatomas pripildžius cilindrą su reguliuojamąja anga viename gale ir nustatyta atitinkama vibracija. Dinaminis subėrimo kampas yra kampas, kurį suformuoja išbyrėjusios dalelės. Sunkumų atsiranda eksperimento metu, kai medžiagos sukimba ir sluoksniuojasi arba dulka. Nepaisant tokių nepato-gumų, šis metodas dažnai naudojamas farmacijos pramonėje [137, 186].
1.4. Ginkmedžių, gudobelių ir sukatžolių poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai
Šiuolaikinėje visuomenėje širdies ir kraujagyslių sistemos ligos yra di-džiausią susirūpinimą kelianti sveikatos priežiūros problema, kasmet parei-kalaujanti didelių finansinių išteklių [56]. Pasaulyje ir Lietuvoje daugiausia mirštama nuo širdies ir kraujagyslių sistemos ligų, kurioms gydyti ir/arba simptomams šalinti suvartojama daug medikamentų [16, 56]. Širdies ir kraujagyslių sistemos ligos yra civilizacijos rezultatas, todėl vis dažniau kyla diskusijų apie šių ligų profilaktiką. Be tokių profilaktikos priemonių kaip dieta [112], fizinė veikla [8], rūkymo atsisakymas [16], akcentuojamas ir augalinių preparatų vartojimas [31, 85, 96, 132, 153].
Dažniausias širdies ir kraujagyslių sistemos ligų patologinis fiziologinis veiksnys, skatinantis jų atsiradimą, yra oksidacinis stresas, t. y. padidėjusios koncentracijos laisvųjų radikalų poveikis širdžiai ir kraujagyslėms [78, 96, 113]. Pastaruoju metu atliekami tyrimai su augalais, turinčiais antioksidacinį poveikį [95, 107, 194]. Crataegus monogyna Jacq. ir Leonurus cardiaca L. preparatai plačiai vartojami gydant širdies ligas [35, 135, 146, 147]. o
Ginkgo biloba L. – kraujotakos sutrikimus [19-21, 131]. Dviskiaučių
ginkmedžių (Ginkgo biloba L.) lapų sausasis ekstraktas pastarąjį dešimtmetį pasaulyje yra vienas dažniausiai vartojamų augalinių preparatų, skirtų širdies ir kraujagyslių sistemos ligoms gydyti ir jų profilaktikai [47, 62]. Nuodugniai tiriamos ginkmedžių lapų ekstrakto veikliosios medžiagos [36], atliekami jo tyrimai su gyvūnais [3, 25, 178] ir žmonėmis [32, 93]. Šie augalai teigiamai veikia širdies raumens funkcijas ir suriša laisvuosius radikalus [36, 107, 190].
Nustatyta, kad terpeno laktonai ir flavonoidai yra pagrindinės Ginkgo
biloba L. lapų ekstrakto veikliosios medžiagos [81]. Yra duomenų, kad
25
kraujotaką. Veikimas pagrįstas tuo, kad diterpeno laktonai (ginkgolidai A, B, C, J, M) mažina trombocitų agregaciją [34]. Flavonoidai (kempferolis; kvercetinas) mažina uždegimą, sukelia antioksidacinį poveikį, gerina paži-nimo funkciją [81, 126]. Neutralizuodamos laisvuosius radikalus, šios me-džiagos slopina lipidų peroksidaciją ir didina endogeninių antioksidantų kiekį [27, 126]. Tyrimais nustatyta, kad seskviterpeno trilaktonas bilobalidas sumažino galvos smegenų edemą ir neigiamą išemijos poveikį insultą paty-rusiems pacientams [42]. Nepaisant atskirų veikliųjų medžiagų, esančių
Ginkgo biloba L. lapų ekstrakte, klinikinio poveikio, nustatyta, kad
farma-kologinis poveikis priklauso nuo visų jame esančių medžiagų sąveikos [81]. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad ginkmedžių lapų ekstraktas gerina mio-kardo funkcijos atsigavimą, mažina skilvelinių ekstrasistolių skaičių ir reperfuzijos sukeltos skilvelinės tachikardijos trukmę [38, 183, 184]. Kiti tyrimai su gyvūnais rodo, kad Ginkgo biloba L. lapų ekstraktas sumažina oksidacinį aortos ir širdies pažeidimą, sukeltą gyvsidabrio [3] ar acetami-nofeno sukeltą toksišką poveikį [34]. Antioksidaciniai ginkmedžių lapų ekstrakto tyrimai parodė, kad jis gali padidinti antioksidacinių fermentų aktyvumą kepenų audinyje, sumažinti kepenų audinio pažeidimą, sukeltą laisvųjų radikalų, ir gerinti organizmo atsigavimą po fizinės veiklos [25].
Biologinį Leonurus cardiaca L. poveikį sukelia vaistinėje augalinėje žaliavoje (žolėje) esantys flavonoidai, prehispanolonai, kardenolidai, alka-loidai, ursolo rūgštis ir kt. [147, 159]. Ursolo rūgštis mažina uždegimą, sukelia priešvirusinį poveikį, saugo kepenų ir širdies audinį [98]. Leonurus
cardiaca L. paprastai gydomos įvairios širdies ir kraujagyslių sistemos
ligos, kurios dažniausiai susijusios su širdies raumens mitochondrijų dis-funkcija [147]. Tyrimai rodo, kad sukatžolių žolės preparatai tinka ligo-niams, sergantiems arterine hipertenzija, turintiems širdies ritmo sutrikimų, jie tinka pacientams, besiskundžiantiems miego sutrikimais [147, 159]. Tiriant laboratorinius gyvūnus nustatyta, kad sukatžolių žolės preparatai slopina trombocitų agregaciją ir gerina kraujo cirkuliaciją koronarais. Be to, jie retina širdies plakimą ir didina miokardo susitraukimo jėgą, todėl savo veikimu panašūs į digoksiną [165].
Pagrindinės gudobelių (Crataegus monogyna Jacq.) biologiškai aktyvios medžiagos vaistinėje augalinėje žaliavoje yra flavonoidai ir jų glikozidai (hiperozidas, kvercetinas, viteksinas, viteksin-O-ramnozidas, rutinas, kemfe-rolis), proantocianidinai, katechinai ir fenolio rūgštys [135, 146]. Nustatyta, kad proantocianidinai (procianidinas C-1) pasižymi chronotropiniu povei-kiu, veikia širdies ir kraujagyslių sistemą kaip angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorius, t.y. mažina kraujospūdį [69, 165]. Tyrimais nustatyta, kad kiekviena veiklioji medžiaga, esanti vandeniniame ir etanoli-niame gudobelių ekstrakte, turi laisvuosius radikalus neutralizuojančių
savy-26
bių, tačiau jos yra silpnesnės nei visų junginių antioksidacinis poveikis [20]. Tyrimais in vitro nustatyta, kad didžiausias bendras fenolinių junginių kiekis ir antioksidacinis poveikis yra Crataegus monogyna Jacq. lapų ir žiedų vaistinėje augalinėje žaliavoje [124].
Crataegus oxyacantha L. vaisių ekstraktas vartojamas gydant įvairias
širdies ir kraujagyslių sistemos ligas (hipertenziją, aritmiją, širdies funkcijos nepakankamumą, koronarinių arterijų ligas, miokardo silpnumą ir kt.) bei jų profilaktikai. Tyrimais įrodyta, kad šis ekstraktas turi teigiamą inotropinį ir neigiamą chronotropinį poveikį, mažina koronarų spazmus, kraujo spau-dimą, sukelia antioksidacinį poveikį ir mažina uždegimą [35, 135, 146, 192]. Tyrimai su gyvūnais parodė, kad gudobelių preparatai gerina koronarų kraujotaką, mažina spaudimą ir retina širdies dažnį [69]. Gudobelių prepa-ratai mažina kraujo spaudimą ir lipidų kiekį. Jie gerina širdies aprūpinimą krauju, didina širdies susitraukimų jėgą ir netiesiogiai slopina AKF [165].
Daugelio augalų ekstraktų veiksmingumas gali būti susijęs su augalų ekstraktų mišinyje esančių biologiškai aktyvių medžiagų ir jų reakcijų produktų sinergetiniu poveikiu [190]. Svarbu pažymėti, kad gudobelių ir sukatžolių ekstraktai, palyginti su ginkmedžių ekstraktu, turėjo reikšmingai mažesnį biologinį aktyvumą, netgi tuo atveju, kai flavonoidų koncentracija ginkmedžių lapų ekstrakte buvo daug mažesnė [178].
Pastarųjų metų tyrimais nustatyta, kad antioksidacinėmis savybėmis pasižymintys augalų antriniai metabilitai turi teigiamą poveikį ūminių ir lėtinių ligų [155, 162, 194], tarp jų širdies ir kraujagyslių sistemos, patoge-nezei [98, 113]. Augaliniai preparatai vis dažniau skiriami kaip pagalbinė gydymo priemonė arba kaip maisto papildai organizmui stiprinti po ligos ir profilaktikai. Ši tendencija taip pat pastebima širdies ir kraujagyslių siste-mos ligų gydymo algoritmuose bei šių ligų profilaktikoje [29, 113, 194].
1.5. Ginkmedžių, gudobelių ir sukatžolių preparatų saugaus vartojimo rekomendacijos
Gaminant augalinį, ypač sudėtinį preparatą, būtina apžvelgti ir įvertinti jo vartojimo saugumą, galimą sąveiką ir šalutinį poveikį.
Skirtingose Europos valstybėse tas pats vaistinis augalas gali būti laikomas funkciniu maistu, maisto papildu ar augaliniu vaistiniu preparatu ar netgi vaistu, priklausomai nuo tų šalių preparatų kontrolės įstatymo [62, 153]. PSO nurodo, kad 50 iš 192 šalių narių augaliniai vaistai yra parduo-dami su receptu [62]. Daugelyje šalių vaistiniai augalai įvairiomis vaisti-nėmis formomis parduodami kaip maisto papildai, jiems netaikomi saugumo reikalavimai [31]. Europoje, išskyrus Jungtinę Karalystę ir Airiją, vaistiniai
27
augaliniai preparatai dažnai išrašomi gydytojų ir siūlomi vaistininkų [49]. JAV, kur natūralūs produktai (augaliniai preparatai ir maisto papildai) pri-skiriami maisto kategorijai, vaistininko ar gydytojo receptas jiems įsigyti nebūtinas [49]. Lietuvoje maisto papildai priskiriami maisto kategorijai ir priežiūra paskirta Lietuvos maisto ir veterinarijos tarnybai.
Atsižvelgiant į padidėjusį vartojimą, atliekama vis daugiau klinikinių tyrimų, įrodančių augalinių preparatų klinikinį veiksmingumą [69, 78], ko-kybę [130] bei saugumą [74]. Augaliniai preparatai skiriami ir vartoti ilgai, todėl didelis dėmesys skiriamas jų saugumo ir toksiškumo tyrimams [122].
Gausus augalinių preparatų vartojimas kelia susirūpinimą JAV sveikatos priežiūros specialistams dėl galimo šalutinio poveikio ir sąveikos [85]. Šie preparatai gali būti toksiški, jei vartojami ne toms indikacijoms, netaisyk-lingai paruošiami vartoti, vartojami per didelėmis dozėmis, per ilgai, dėl ga-limos sąveikos su medikamentais bei galimo užterštumo sunkiaisiais me-talais ir kitokiais chemikalais ar mikroorganizmais (mikrobinė tarša) [132]. Nustatyta, kad atsitiktinis apsinuodijimas augaliniais vaistiniais preparatais atsiranda ne tik dėl jų rinkimo bei vaistinės augalinės žaliavos kokybės reguliavimo trūkumo, bet ir dėl vartotojų tikėjimo, kad šie preparatai yra veiksmingi, nekenksmingi ir tik labai retai gali sukelti šalutinį poveikį [24, 69, 132, 149, 191]. Ypač jautrūs širdies ir kraujagyslių sistemos ligomis sergantys pacientai, kurių vartojami medikamentai gali sąveikauti su kartu vartojamais augaliniais preparatais. Įvairių tyrimų metu nustatyta, kad 16– 64 proc. širdies ligomis sergančių žmonių be medikamentų, vartoja augali-nių preparatų [24]. Literatūroje yra duomenų apie augaliaugali-nių vaistiaugali-nių prepa-ratų ir medikamentų, vartojamų širdies ir kraujagyslių sistemos ligoms gydyti, sąveiką [43, 63, 75, 188, 201].
Vartojant ginkmedžių preparatų, būtina akcentuoti galimas padidėjusio jautrumo reakcijas, išsiaiškinti ar pacientas vartoja antikoaguliantų, trazodo-no ar motrazodo-noamitrazodo-nooksidazės inhibitorių [34]. Išsamiai aprašyta pastebėta ginkmedžių preparatų ir antikoaguliantų sąveika, ypač vartojant varfarino [1, 31, 47, 55, 69]. Kad nesukeltų toksinio poveikio, standartizuotame gink-medžių ekstrakte ginkolo rūgšties kiekis neturi viršyti 5 mg/kg, nestandarti-zuotame ekstrakte šis kiekis gali būti didesnis [182]. Retai, vartojant gink-medžių preparatų, pastebėta, kad gali pasireikšti toks šalutinis poveikis: virškinimo trakto sutrikimas, galvos skausmas, alerginė odos reakcija, pyki-nimas, nuovargis [47, 53].
Vartojant sukatžolių preparatų, ypač didelėmis dozėmis, būtina perspėti pacientus apie galimas fotosensibilizacijos reakcijas ir būtinybę vengti sau-lės. Galimas ir neįprastas kraujavimas. Tyrimais nustatyta, kad sukatžolių alkaloidai (stahidrinas, leonurinas betonicinas, turicinas, leonuridinas,
leo-28
nurininas) stimuliuoja gimdos susitraukimus, todėl šių preparatų negalima vartoti nėščioms moterims [165].
Pradedant vartoti gudobelių preparatų, svarbu išsiaiškinti, ar pacientas vartoja širdies ir kraujagyslių sistemą veikiančių medikamentų, tokių kaip beta blokatoriai, širdį veikiantys glikozidai, centrinę nervų sistemą raminan-tys ir AKS mažinanraminan-tys, nes galima jų sąveika. Svarbu nustatyti, ar pacientas nėra alergiškas Rosaceae šeimos augalams [165].
Naujausiais eksperimentiniais tyrimais nustatyta, kad gudobelių prepara-tai sukelia mažą toksinį poveikį gyvūnams ir minimalų šalutinį poveikį žmonėms [146, 192]. Klinikinių tyrimų metu nepastebėta gudobelių ir digoksino sąveikos, o tiriant gyvūnus neužfiksuota gudobelių ir širdies bei kraujagyslių sistemą veikiančių medikamentų sąveikos. Gudobelių prepa-ratų galima vartoti ilgai, nes jie neblogina inkstų bei kepenų funkcijos [192].
1.6. Apibendrinimas
Mokslinėje literatūroje nurodoma, kad dauguma augalinių preparatų turi antioksidacinių savybių, kurios turi daug reikšmės gydant, saugant biologi-nes sistemas nuo didelio laisvųjų radikalų kiekio poveikio. Vienas iš svar-biausių augalinių preparatų kūrėjų uždavinių yra sukurti šiuolaikiniam vartotojui priimtiną vaisto formą, išlaikant vaistingąsias augalų savybes. Tinkamai parinktas augalinių ekstraktų kompleksas turi didesnį biologinį poveikį nei pavieniai ekstraktai, tačiau ekstraktų kompleksas su skirtingomis technologinėmis savybėmis reikalauja daugiau technologinių sprendimų.
Duomenų apie augalinių kietųjų preparatų formų technologines savybes ir jų optimizavimą literatūroje rasta mažai. Didesnis dėmesys skiriamas tablečių gamybos technologijoms ir jų kokybės kontrolei. Sausieji augaliniai ekstraktai dažnai vartojami kapsulėmis, nes jas gaminant reikia taikyti mažiau technologinių operacijų, naudoti mažiau pagalbinių medžiagų. Kapsulės apvalkalas puikiai apsaugo higroskopinius sausuosius augalinius ekstraktus nuo išorės poveikio. Duomenų apie technologines problemas gaminant kapsules su augalinėmis medžiagomis trūksta.
Gaminant sausuosius augalinius ekstraktus, taikoma granuliacija (granu-lės – tarpinis produktas, kuris vėliau dažnai presuojamas į tabletes), tačiau duomenų apie pelečių gamybą nėra. Gaminant peletes iš kelių sausųjų auga-linių ekstraktų mišinio, būtina įvertinti atskirų į jo sudėtį įeinančių ekstraktų tinkamumą gaminti peletes. Duomenų apie pelečių gamybą iš sausųjų auga-linių ekstraktų nėra dėl to, kad šis procesas pagerina veikliųjų medžiagų stabilumą, dozavimo tikslumą, nedirgina skrandžio gleivinės, tačiau yra gana sudėtingas. Kadangi augaliniai preparatai dažnai vartojami kaip maisto
29
papildai, jiems netaikomi griežti kontrolės reikalavimai. Vengiama taikyti šias laiko ir finansinių išteklių reikalaujančias technologines operacijas. Didėjanti natūralių preparatų, ypač turinčių antioksidacinių savybių, paklausa įpareigoja naujoviškas vaistinių preparatų gamybos technologijas pritaikyti ir augaliniams preparatams.
Pagamintų kietųjų dalelių (miltelių, granulių, pelečių) technologinius para-metrus siūloma vertinti ne tik pagal dydį, jo pasiskirstymą, bet ir atsižvelgti į dalelių formos parametrus. Dalelių formos vertinimas svarbus ne tik farmacijos, bet ir fizikos moksluose, todėl tyrėjai sukuria vis naujų formos vertinimo parametrų ir juos pritaiko. Literatūroje apžvelgti formos parametrai, dažniausiai naudojami farmacijos moksluose. Iš apžvalgos matyti, kad didžiausias dėmesys skiriamas sferiškos formos dalelių analizei ir medžiagų nukrypimui nuo šios idealios ir pageidautinos gamybos formos. Šiame darbe mikroskopinė analizė skirta dalelių dydžio, jų pasiskirstymo, ilgio, ploto, perimetro ir sferiškumo parametrams nustatyti. Literatūros duomenimis, šie parametrai yra pakankami pagamintų miltelių, granulių ir pelečių formai įvertinti.
