Kietųjų kapsulių užpildymo miltelių mišiniais technologijos kūrimas ir vertinimas

KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS

FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA

Giedrė Paulauskaitė

Kietųjų kapsulių užpildymo miltelių mišiniais

technologijos kūrimas ir vertinimas

Farmacijos magistro diplominis darbas

TURINYS

1. ĮVADAS... 4

1.1. Darbo tikslas ir uždaviniai... 4

1.2. Darbo naujumas ir praktinė reikšmė... .... 5

2. LITERATŪROS APŽVALGA...6

2.1. Kietųjų kapsulių privalumai ... ...6

2.2. Kietųjų kapsulių trūkumai ... ...8

2.3. Kietųjų kapsulių gamyba... ...9

2.3.1. Apvalkalo sudėtis... ...9

2.3.2.Apvalkalo gamyba . ...12

2.3.3. Kietųjų kapsulių ženklinimas . ...13

2.3.4. Tuščių kapsulių savybės. ...14

2.3.5. Kapsulių dydžiai . ...14

2.3.6. Kapsulių tipai . ...15

2.3.7. Kapsulių laikymas . ...17

2.4 Kapsulių pildymas ...18

2.4.1.Turinio sudėtis. ...18

2.4.2. Kapsulių pildymo būdai ir naudojami įrenginiai. ...21

2.4.3. Priklausomos nuo tūrio dozavimo sistemos...22

2.4.4. Nepriklausomos nuo tūrio dozavimo sistemos...22

2.4.5. Kapsulių pildymo mašinėlės ...24

2.5 Apibendrinimas ...27

3. EKSPERIMENTINĖ DALIS ...28

3.1 Tyrimo medžiagos ir prietaisai ...28

3.2 Tyrimo metodai ...28

3.2.1 Miltelių technologinių savybių įvertinimas ...28

3.2.2 Medžiagų kiekių skaičiavimo metodikos rengimas. ...30

3.2.3 Technologinių veiksnių įtakos kapsulių masės ir turinio vienodumui tyrimas. ...31

3.2.4 Kietųjų kapsulių pildymo miltelių mišiniais metodikos vertinimas ...32

3.2.5 Klinikiniam tyrimui skirtų kapsulių gamyba ...33

3.2.6 Kapsulių fasavimas ...33

3.3.1 Miltelių technologinių savybių įvertinimas.. ...34

3.3.2 Technologinių veiksnių įtakos kapsulių masės ir turinio vienodumui tyrimas.... ...35

3.3.3 Kietųjų kapsulių pildymo miltelių mišiniais metodikos įvertinimas .. ...40

3.3.4 Klinikiniam tyrimui skirtų kapsulių kokybės vertinimas... ...41

4. IŠVADOS ... ...44

5. LITERATŪROS SĄRAŠAS.... ...45

1. ĮVADAS

Žodis „kapsulė“ yra kilęs iš lotyniško žodžio capsula, reiškiančio maža dėžutė. Farmacijoje šis žodis yra naudojamas apibūdinti valgomą įpakavimą, pagamintą iš želatinos ar kitų į ją panašių medžiagų. Jis yra užpildytas vaistine medžiaga ir yra dozuotas vienetas, dažniausiai vartojamas į vidų. Yra skiriami du pagrindiniai kapsulių tipai: kietos ir minkštos (arba susidedančios iš dviejų dalių ir vientisos) (5).

Kietosios kapsulės yra vartojamos daugiau nei šimtą metų. Šiuo metu vaistiniai preparatai kapsulėse turi vis didesnę reikšmę ir užima trečią vietą po tablečių ir injekcinių vaistų (15). Kapsulės išpopuliarėjo dėl daugelio jų privalumų. Jos yra gaminamos įvairių dydžių ir formų, todėl galima inkapsuliuoti reikiamą medžiagų kiekį, pasirenkant vis kitą kapsulių dydį. Daugelis ligonių pastebėjo, jog dėl pailgos formos, kapsules lengva nuryti. Jose galima supakuoti įvairių agregatinių būvių medžiagas: kietas, pusiau kietas medžiagas ir skysčius. Nemalonus vaistų skonis ir kvapas yra efektyviai maskuojamas beveik bekvapio kapsulės apvalkalo, kuris ištirpsta ar yra suvirškinamas virškinamajame trakte. Kapsulės galima ne tik nuryti, jos taip pat vartojamos ir rektaliai ar vaginaliai (2).

Šiuo metu vaistinėse milteliai yra fasuojami į popierines kapsules, kurios jų neapsaugo nuo atmosferos poveikio. Be to, taip supakuotus miltelius nepatogu vartoti pacientams, kadangi dalis miltelių vartojimo metu nubyra, taip pat nemaskuojamas nemalonus vaistų skonis ir kvapas.

Siekiant palengvinti vaistininkų darbą ir bei padaryti miltelių vartojimą patogesnį pacientams, aktualu Lietuvos gamybinėse vaistinėse miltelius pakuoti į kietąsias želatinines kapsules. Tai greitai, patogiai ir nebrangiai galima atlikti naudojant kapsulių pildymo mašinėles, reikiamus miltelių kiekius paskaičiavus sudaryta metodika. Todėl savo darbe parengėme kietųjų kapsulių pildymo miltelių mišiniais technologiją, bei įvertinome miltelių technologinių savybių ir technologinių veiksnių įtaką kapsulių masės ir turinio vienodumui.

1.1 Darbo tikslas ir uždaviniai

Šio darbo tikslas - parengti kietųjų kapsulių užpildymo miltelių mišiniais technologiją, pagaminti kietąsias kapsules klinikiniam tyrimui atlikti.

Darbo uždaviniai:

1. Parengti kietųjų kapsulių užpildymo miltelių mišiniais technologiją:

- įvertinti miltelių technologinių savybių įtaką kapsulių masės ir turinio vienodumui, - įvertinti technologinių veiksnių įtaką kapsulių masės ir turinio vienodumui,

- pagaminti tris acetilsalicilo rūgšties kapsulių serijas ir įvertinti jų kokybę, atliekant turinio vienodumo ir masės vienodumo testus.

2. Parengti FF IV kurso pramoninės vaistų technologijos laboratorinių darbų „Kietųjų kapsulių gamyba“ metodiką.

3. Pagaminti klinikiniam tyrimui reikalingas kietąsias kapsules: - pagaminti 3900 placebo (laktozės monohidrato) kapsulių, - pagaminti 7200 50 µg levotiroksino (T3) kapsulių, - pagaminti 3900 25 µg liotiroksino (T4) kapsulių,

- išfasuoti pagamintas kietąsias kapsules į talpykles, paženklinti kodais.

1.2 Darbo naujumas ir praktinė reikšmė

Kietąsias kapsules galima pildyti ir vaistinėse. Vaistinėse geriausia ir patogiausia kapsules užpildyti, naudojant kapsulių pildymo mašinėles. Pataruoju metu šiomis mašinėlėmis susidomėta Lietuvoje ir siekiama jas pritaikyti darbui vaistinėse. Tačiau literatūroje neteko rasti metodikos kaip apsiskaičiuoti reikalingą miltelių kiekį kapsulėms užpildyti, naudojant šias mašinėles. Todėl pirmą kartą Lietuvoje buvo parengta kietųjų kapsulių užpildymo miltelių mišiniais, naudojant „Feton Fastlock 100“ kapsulių pildymo sistemą, metodika.

Rengiant metodiką, buvo įvertinta miltelių technologinių savybių bei technologinių veiksnių įtaka kapsulių masės ir turinio vienodumui, pildant šiomis mašinėlėmis. Taip pat nustatytos sąlygos, kokiomis savybėmis pasižyminčius miltelius geriausia pildyti į kapsules, naudojant „Feton Fastlock 100“ pildymo sistema.

Remiantis parengta technologija, paruošta FF IV kurso pramoninės vaistų technologijos laboratorinių darbų „Kietųjų kapsulių gamyba“ metodika ir pagamintos klinikiniam tyrimui atlikti reikalingos kapsulės. Pagamintos placebo, levotiroksino, liotiroksino kietosios kapsulės išfasuotos į plastikines talpykles ir pažymėtos kodais. Bei šia tema parašytas ir ,,Medicinos” žurnalui pateiktas straipsnis, kuris yra recenzuotas ir priimtas spausdinti.

2. LITERATŪROS APŽVALGA

Kapsulės yra įvairios formos ir talpos preparatai, turintys kietą ar minkštą apvalkalą, kuriuose dažniausiai būna vienkartinė vaistinės medžiagos dozė. Jos skirtos nuryti ar vartoti kitais būdais (8).

Pirmos žinios apie kapsules randamos „Eberso papiruse“, 1500 m. p. m. e. Kitą kartą paminėtos 1730 m., kai Venecijos farmacininkas de Pauli pagamino uždarą kapsulę, norėdamas paslėpti nemalonų gryno terpentino skonį.

Po 100 metų (1838 m.) Paryžiuje išduotas patentas farmacininkams Francois Achille Barnabe Mothes (Mote) ir Jozeph Gerard Auguste Dublanc (Diublan), panaudojusiems originalų želatininių kapsulių gamybos būdą: panardinant odinius maišelius, pripildytus gyvsidabrio, į želatinos tirpalą.

1874 m. Hubel (Hjubel) iš Detroito sukonstravo pramoninį kapsulių gamybos panardinimo metodu aparatą. Pirmą kartą gautas didelis kapsulių kiekis. Taip pat jis pasiūlė kapsulių dydžių numeracijos sistemą (15, 43).

Kapsulės yra skirstomos į keletą kategorijų:

1 pav. Kapsulės sudedamosios dalys

• Kietosios; • Minkštosios;

• Atsparios (rezistentiškos) skrandžio sultims (enterosoliubilios);

• Kintamojo (modifikuoto) vaistinės medžiagos išsiskyrimo;

• Krakmolo kapsulės (oblatės) (8);

• Kramtomos kapsulės (ChewCapsTM_{), gaminamos su} hidroksipropilmetilceliuliozės apvalkalu. Jas galima ne tik kramtyti, bet ir nuryti kaip ir įprastas kapsules. Tokios kapsulės tinka vaikams ir žmonėms, turintiems rijimo sutrikimų (13).

Kietosios kapsulės susideda iš dviejų cilindro formos, vienu uždaru galu, dalių (žr., 1 pav.). Viršutinė (mažesnė) dalis vadinama kepurėle, apatinė (ilgesnė) dalis vadinama korpusu. Vaistine medžiaga yra pildomas korpusas, o kepurėlė vėliau užmaunama ant jo (44, 53).

2.1 Kietųjų kapsulių privalumai

Kietosios kapsulės pasižymi daugeliu privalumų, kuriuos būtų galima suskirstyti į tam tikras grupes:

1. Vartojimo privalumai:

• Unikalios formos, elegantiškos išvaizdos dėka yra lengvai identifikuojamos (6); • Lengviau nuryti nei tabletes;

• Gerai maskuoja skonį ir kvapą;

• Gydomosios turinio savybės pasireiškia po 5 – 10 min. nuo jų panaudojimo;

• Gerai apsaugo viduje esančias medžiagas, kadangi pro želatininį apvalkalą neprasiskverbia lakūs skysčiai, dujos ir oro deguonis (6, 15, 20);

• patogiau vartoti nei palaidus miltelius, išvengiama dalies jų nubyrėjimo (29);

• Kietos kapsulės tinka akliems klinikiniams tyrimams atlikti ir yra plačiai naudojamos preliminariems vaistų tyrimams. Tablečių formulavimo bioekvivalentiškumo tyrimams galima patogiai paslėpti tabletes jas patalpinant į neperšviečiamas kapsules. Taip pat ir kapsulių produktai gali būti slepiami įdedant juos į didesnes kapsules (7);

• Vaistinės vaistų gamybos praktikoje, kietų kapsulių panaudojimas leidžia rinktis ar pacientui išrašyti vieną vaistą, ar jų kombinaciją. Taip pat leidžia paskirti kiekvienam pacientui individualias dozes, ko neišeina padaryti vartojant tabletes (7, 12, 46).

2. Gamybos privalumai. Kapsulės prieš tabletes turi įvairių pranašumų: • Paprastesnis gamybos procesas;

• Mažiau gamybos etapų;

• Mažiau atliekama analitinių tyrimų; • Mažiau naudojama gamybos įrengimų; • Mažesni įteisinimo reikalavimai; • Sumažinama supainiojimo galimybė;

• Vienodas dydis ir forma, kurie suteikia puikų funkcionavimą, pakuojant didelio greičio automatinėmis kapsulių pildymo mašinomis (22).

3. Kapsuliavimo privalumai. Kietos kapsulės yra puiki talpyklė vaistinėms medžiagoms: • Granules, miltelius, skysčius bei pusiau kietas medžiagas lengvai galima supakuoti į

kapsules vienus ar įvairiose kombinacijose Taip pat kapsulė yra idealiai tinkanti vaisto forma išduodant granuliuotus ar rutuliukų tipo pailginto veikimo produktus, todėl kad jie gali būti suberiami be jokio suspaudimo, kas galėtų sugadinti (sutraiškyti, sulaužyti) daleles ar kitaip pažeisti kontroliuojamo atpalaidavimo apvalkalą;

• Moderniais pildymo įrenginiais galima skirtingomis sistemomis pildyti tą pačią kapsulę, kas pateikia daugybę galimybių kuriant naujas dozuotas vaistų formas. Kapsulėse išvengiama medžiagų nesuderinamumo, atskyrus skirtingų būvių medžiagas toje pačioje kapsulėje ar sukuriant modifikuotą ir kontroliuojamą vaistų atsipalaidavimą (7);

• Lyginant su tablečių gamyba, kapsulėms pagaminti reikia naudoti mažiau pagalbinių medžiagų;

• Sumažina jautrių vaistų stabilumo problemas; • Kapsuliavimo tobulinimas greitina gamybą; • Lengviau diferencijuoti;

• Galima gaminti pailginto veikimo vaistus (14, 22, 47);

• Galima supakuoti nesuspaustus miltelius, dėl to jie gali greičiau ištirpti ir absorbuotis (lyginant su tabletėmis) (7, 12).

2.2 Kietųjų kapsulių trūkumai

Tačiau be daugybės privalumų, kapsulės taip pat turi ir trūkumų: 1. Kietųjų kapsulių pildymo įrenginiai yra lėtesni nei tabletavimo mašinos;

2. Kietų želatininių kapsulių produktai yra brangesni nei tabletės. Šis kainų skirtumas mažėja, kai tabletes reikia apvilkti;

3. Gerai tirpios druskos (pavyzdžiui jodidai, bromidai, chloridai) negali būti pakuojami į želatinines kapsules, kadangi greitas jų tirpimas ir didelės vaisto koncentracijos susikaupimas lokalizuotoje vietoje gali sukelti skrandžio sudirginimą;

4. Taip pat vienas iš trūkumų yra tas, kad kietosios kapsulės vartojimo metu gali prilipti stemplėje, kur atsipalaidavęs didelis vaistų kiekis tokių kaip: doksiciklino, natrio chlorido, indometacino ir kitų medžiagų, gali sukelti pažeidimą. Tačiau tai nėra tik vienas iš kapsulių trūkumų, kadangi taip nutinka ir vartojant tabletes (7);

5. Kietosios kapsulės yra lengvai suklastojamos, nors ir yra metodų kaip to išvengti; 6. Yra jautrios drėgmės svyravimams ir mikrobiniam užterštumui;

7. Kai kuriems žmonėms sunku nuryti;

8. Iškyla kapsuliavimo problemų, norint supakuoti labai didelio tūrio (purius) preparatus; 9. Reikia specialių laikymo sąlygų;

2.3 Kietų kapsulių gamyba

Kietos želatininės

kapsulės gaminamos panardinimo metodu (žr. 2 pav.) (15). Šiandien naudojamas gamybos procesas yra toks pats kaip ir apibūdintas originaliame patente, 1846 metais. Šiandieninis skirtumas yra tas, kad operacijos yra pilnai automatizuotos, viskas atliekama nenutrūkstamo proceso metu ir įrengimai patalpinti gerai vėdinamose patalpose (5).

Į tirpalo, iš kurio gaminamos kapsulės, sudėtį įeina keletas ingredientų:

2 pav. Kietųjų kapsulių gamyba panardinimo būdu

• Želatina ar kitos savybėmis į ją panašios medžiagos, • Vanduo,

• Plastifikatoriai, • Dažikliai,

• Kvapiosios medžiagos, • Konservantai.

Želatina. Želatina yra pagrindinis kapsulės komponentas iš kurio tradiciškai yra

gaminamos kapsulės. Taip yra todėl, kad želatina pasižymi keletu teigiamų savybių:

1. Ji nėra toksiška, plačiai naudojama įvairiems maisto produktams gaminti ir priimtina pasauliniu mastu.

2. Ji lengvai tirpi kūno temperatūros biologiniuose skysčiuose.

3. Tai gera plėvelę formuojanti medžiaga, iš kurios gaunama stipri, lanksti plėvelė. Kietos kapsulės sienelės storis yra apie 100 µm.

4. Didelės koncentracijos (40 %) tirpalai yra judrūs 50°C temperatūroje, kitaip nei kiti biologiniai polimerai, pavyzdžiui agaras.

5. Vandeniniuose želatinos tirpaluose ar vandens bei plastifikatoriaus mišinių ir želatinos tirpaluose vyksta grįžtama kaita tarp tirpalo ir gelio tik keliais laipsniais už aplinkos (20-25°C) didesnėje temperatūroje. Šis procesas nevyksta kitose plėvelėse, suformuotose dozuotose vaistų formose, pavyzdžiui tablečių plėveliniame dangale. Kad būtų sukelti tokie būklės pokyčiai, reikalingas lakus tirpiklis ar didelis karštis. Šios plėvelės yra suformuotos

purškiant ir turi struktūrą, kurią galima apibūdinti kaip suformuotą iš persidengiančių plokštelių, kai tuo tarpu želatinos plėvelė yra homogeniška, kas suteikia jai tvirtumą (5).

Želatina yra ruošiama hidrolizuojant kolageną, gautą iš gyvulių jungiamųjų audinių, kaulų, odos ir sausgyslių. Ši ilga polipeptidinė grandinė hidrolizės metu skyla į 18 amino rūgščių, iš kurių svarbiausios yra glicinas ir alaninas. Želatina gali skirtis savo chemine sudėtimi ir fizikinėmis savybėmis, priklausomai nuo kolageno šaltinio ir vykdomo ekstrakcijos būdo. Yra du pagrindiniai želatinos tipai. Tipas A, kuris gaminamas rūgštinės hidrolizės būdu, dažniausiai gaminamas iš kiaulių odos. B tipo želatina gaminama šarminės hidrolizės būdu, pagrinde iš gyvulių kaulų. Tipai gali būti atskiriami pagal izoelektrinį tašką (4,8-5,0 tipo B ir 7,0-9,0 tipo A), taip pat pagal jų klampumą ir plėvelės formavimo charakteristikas.

Kietųjų kapsulių apvalkalo gamybai gali būti naudojamas bet kuris iš tipų, tačiau kiaulės odos ir kaulų želatinos kombinacija dažnai yra naudojamas tam, kad būtų optimizuojamos apvalkalo charakteristikos. Kaulų želatina duoda tvirtumą, kietumą, tuo tarpu kiaulės odos želatina duoda plastiškumą ir skaidrumą.

Fiziko-cheminės želatinos savybės, labiausiai dominančios gamintojus yra gelio jėga ir klampumas. Gelio jėga – tai empirinis matas, parodantis gelio tvirtumą. Jis matuojamas geliometru, kuris nustato svorį gramais, reikalingą įspausti standartinį stūmoklį, nustatytą distanciją į 6-2/3% w/w koncentracijos gelio paviršių standartinėmis sąlygomis. Pirmos ekstrakcijos metu pagaminta želatina turi didžiausią gelio jėgą. Tinkamiausia kapsulių gamybai yra želatina, turinti 150-280 g gelio jėgą.

Želatinos klampumas yra esminis požymis, kontroliuojant liejamos plėvelės storumą. Klampumas kapiliarine pipete yra matuojamas standartinių 6-2/3% w/w koncentracijos tirpalų, 60°C temperatūroje ir paprastai yra tarp 30-60 milipuazų (mP) (7, 36).

Kitos medžiagos. Tačiau ieškoma ir kitų medžiagų, kurios galėtų pakeisti želatiną,

kadangi ji gali būti nesaugi, dėl galimo ligų pavojaus. Taip pat želatinos, kaip gyvulinio produkto, dėl mitybinių ir religinių įsitikinimų, nevartoja dalis žmonijos. Kapsulės taip pat sėkmingai yra gaminamos iš hidroksipropilmetilceliuliozės, kuri yra išgaunama iš specialiai Šiaurės Amerikoje kultivuojamų pušų medienos. Tokios kapsulės vadinamos „Vcaps“, „Quali-V“ (25, 30, 49). Šios kapsulės pasižymi tokiomis savybėmis:

• Tai negyvulinis produktas, • Chemiškai stabilios, • Bekvapės, beskonės,

• Sudėtyje yra mažai drėgmės (4-6%),

• Mažiau trapios, net laikant sausose patalpose, • Greitas ištirpimas,

• Nėra tarpusavio sąveikos tarp kapsulės apvalkalo ir turinio, • Tinkamos hidroskopiškoms medžiagoms pakuoti,

• Tinkamos pildyti ir automatinėmis kapsulių pildymo mašinomis (26, 30, 40).

Dar viena medžiaga, iš kurios bandoma gaminti kietąsias kapsules yra augalinės kilmės polisacharidai. Iš jų pagamintos kapsulės vadinamos „Ecocaps“. Viena iš tokių medžiagų – pululanas, gaunamas iš kviečių (45), tiksliau yra fermentuojamas tam tikros rūšies mielių, augančių ant kviečių krakmolo sirupo (33, 39). Tai natūralus, vandenyje tirpus polisacharidas, kurio masinė gavyba pradėta 1973 m. Iš jo pagamintos kapsulės, vadinamos „NPcapsTM“, gerai maskuoja skonį ir kvapą, lengvai nuryjamos. Jos taip pat turi keletą biofarmacinių privalumų: greitai ištirpsta, nepralaidžios deguoniui ir stabilios ilgiau laikant (33, 45). Tačiau šios kapsulės pasižymi menku paviršiaus slydimu, todėl jas sunku atidaryti ir vėliau reikia didesnės jėgos, norint uždaryti. Problema išsprendžiama naudojant automatines kapsulių pildymo mašinas, kurios tai atlieka su didele jėga (39). Indijoje kapsules bandoma gaminti iš polisacharidų, išgautų iš tamarindo sėklų (37).

Taip pat kapsulės yra gaminamos iš polisacharidų, išgaunamų iš žuvų. Šios kapsulės vadinamos „Seacaps“. Tačiau tai nėra idealus želatinos pakaitalas, kadangi pirmiausia yra ribotas žaliavų šaltinis, taip pat jų gali nevartoti vegetarai ir jos yra brangesnės už želatinos kapsules. Kita vertus, jos turi tam tikrą prekinį patrauklumą ir jų savybės yra ekvivalentiškos želatinai (51).

Taip pat bandoma atlikti įvairias modifikacijas su krakmolu ir iš jo gaminti kietąsias kapsules (21, 34).

Vanduo. Karštas, demineralizuotas vanduo yra naudojamas želatinos tirpalo gamybai. Iš

pradžių 30-40 % grynos želatinos tirpalas yra paruošiamas nerūdijančio plieno rezervuaruose. Vėliau jis veikiamas vakuumu, norint pašalinti oro burbuliukus, kurie susidarė gamybos metu. Toliau tirpalas porcijomis yra nupilamas ir maišomas su kitomis reikalingomis medžiagomis. Gamybos metu yra matuojamas ir jei reikia koreguojamas tirpalo klampumas, kadangi nuo šio dydžio priklauso kapsulių sienelių storis (7).

Plastifikatoriai. Norint pagerinti struktūrines-mechanines kapsulės apvalkalo savybes ir suteikti norimo elastingumo, į želatininę masę pridedama plastifikatorių. Dažniausiai glicerino, sorbito, polietilengliukolio, polipropileno, polietilensorbito (3-15%) su oksietilenu (4-40%), geksantropolio ir kt. Kietų kapsulių gamybai masėje turi būti nedidelis plastifikatorių kiekis (iki 0,3-1%) (15).

Dažikliai. Dažikliai, kurie gali būti naudojami kapsulių gamyboje yra dviejų tipų: vandenyje tirpūs dažai ir netirpūs pigmentai. Norint išgauti spalvų paletę, dažai ir pigmentai yra maišomi kartu kaip tirpalai ar suspensijos. Naudojami dažai dažniausiai yra sintetinės kilmės ir gali būti sugrupuoti į azo dažus – kurie turi -N=N- jungtis ir ne azo dažus, kurie yra iš įvairių cheminių klasių. Dažniausiai naudojami ne azo grupės dažai ir populiariausi yra trys: eritrozinas (E127),

indigo karminas (E132) ir chinolinas geltonasis (E104). Taip pat yra naudojami du pigmentų tipai: geležies oksidai (E172), suteikiantys juodą, raudoną ir geltoną spalvas, bei titano dioksidas (E171), kuris yra baltas ir naudojamas nepermatomoms kapsulėms gaminti. Paskutiniais metais stengiamasi atsisakyti vartoti vandenyje tirpius dažus ir daugiau vartoti pigmentus, pagrinde geležies oksidus, kadangi jie nėra absorbuojami virškinamajame trakte (5).

Kvapiosios medžiagos. Kietosios kapsulės ne tik yra dažomos, kad būtų labiau

patrauklios, bet joms gali būti suteikiamas ir tam tikras kvapas, pavyzdžiui galima įsigyti apelsinų, mėtų kvapo kapsulių. Veterinarijoje jos gali būti vištienos ar jautienos kvapo (18). Tuo tikslu į želatininę masę pridedamos įvairios esencijos ir kvapios medžiagos (15).

Konservantai. Kai šios medžiagos buvo pradėtos vartoti, iš jų dažniausiai renkamasi

parabenai (7).

2.3.2 Apvalkalo gamyba

Kietųjų kapsulių gamybos mašinos susideda iš dviejų dalių, kurios yra viena kitos veidrodinis atspindys: ant vienos dalies yra gaminamos kapsulių kepurėlės, o ant kitos – kapsulių korpusai. Jos taip pat yra padalintos į du lygius: aukštesnį ir žemesnį. Liejimo formos dažniausia yra pagamintos iš grūdinto plieno ir yra pritaisytos ant metalinių virbų rinkinių, vadinamų barais. Mašinoje dažniausiai būna vidutiniškai 40000 liejimo formų. Mašinos statomos patalpose, kurių temperatūra ir drėgmės kiekis yra griežtai kontroliuojami. Vidutiniškai jos per dieną pagamina maždaug 1 milijoną kapsulių, šis skaičius taip pat priklauso nuo kapsulių dydžio, kadangi mažesnių kapsulių pagaminama dagiau (5).

Priklausomai nuo įvairių modifikacijų, o taip pat nuo liejimo formų ir jų kiekio gaminamos įvairių konstrukcijų mašinos. Jas gamina firmos „Colton“, „Parke, Davis&Co“, „Lilly“ (JAV), „Zanazi“ (Italija), „Hofliger und Karg“ (Vokietija).

Kaip pavyzdį išnagrinėsime kietos kapsulės gamybą amerikiečių firmos „Colton“ pusautomačiu, susidedančiu iš „panardinimo vonelės“, patalpintos vandens apvalkale, panardinimo mechanizmo su liejimo formomis, džiovinimo įtaiso, automatinio kapsulių įpjovimo, nuėmimo ir komplektavimo mazgo (15).

Kietųjų kapsulių gamybos stadijos:

1. Panardinimas (žr. 3 pav.). Tuo pačiu metu ir kepurėlių, ir korpusų nerūdijančio plieno galvučių poros yra merkiamos į tirpalą. Galvutės yra suteptos firmos pasirinkta (patentuota) sutepančia medžiaga. Galvutės yra aplinkos temperatūros (apie 22°C); tuo tarpu želatinos tirpalas uždegtame rezervuare yra pastoviai šildomas apytiksliai iki 50°C

3 pav. Liejimo formų

temperatūros. Panardinimo operacija tęsiasi maždaug 12 sekundžių. Gaminant didesnes kapsules, užtrunkama ilgiau.

2. Sukimas (žr. 4 pav.). Po to galvutės yra ištraukiamos iš tirpalo ir iškeliamos aukštyn. Šis sukimas padeda paskirstyti tolygiai želatiną ant formos ir išvengiama lašo susiformavimo kapsulės gale. Po sukimo, formos patalpinamos po šalto oro srove.

3. Džiovinimas. Rėmai su želatina padengtų formų eilėmis yra leidžiami per keturias džiovinimo krosnis. Gautas apvalkalas džiovinamas, pradžioje 26-270C temperatūroje, esant 45-50 % oro drėgmei. Vėliau – 18°C temperatūroje ir 10-15 % drėgmėje. Temperatūrą pakelti leidžiama tik keliais laipsniais, kad būtų išvengiama lydimosi. Perdžiovinimo vengiama, kadangi tuomet plėvelė dėl susitraukimo gali suskilinėti ar gali tapti per trapi vėlesnei nupjovimo operacijai. Nepakankamai išdžiovinus, plėvelė išlieka per daug lanksti ir lipni.

4 pav. Liejimo formų sukimas

4. Nuėmimas (žr. 5 pav.). Metaliniai griebtuvai nutraukia kepurėles ir korpusus, kiekvienai kapsulei poromis, nuo formų.

5 pav. Kapsulės dalių nuėmimas 5. Nupjovimas. Nuimtos kepurėlių ir korpusų poros sustatomos į

žiedą, kur yra tvirtai laikomos. Kai žiedas sukasi, peiliais yra braukiama per apvalkalą ir nupjaunama iki reikiamo ilgio.

6. Sujungimas. Kepurėlių ir korpusų poros eilėmis išrikiuojamos vienas prieš kitą į kanalą ir abi dalys lėtai yra sustumiamos kartu.

Visas ciklas trunka 45 min.; du trečdalius šio laiko užima džiovinimo operacijos (7, 43).

Vėliau yra įvertinama kapsulių kokybė: matuojamas dydis, drėgmės kiekis, sienelių storumas ir įvertinama spalva (11).

Rūšiavimo metu kapsulės yra leidžiamos apšviestu judančiu konvejeriu ir inspektorių yra vizualiai tikrinamos. Bet kokios kapsulės turinčios defektų yra atrenkamos rankomis. Rimčiausi defektai yra tie, kurie gali sukelti mašinos sustojimą, tokie kaip neužbaigtas nupjovimas, įlenktos ar skylėtos kapsulės. Kiti defektai gali sukelti vartojimo problemų: kaip pavyzdžiui kapsulės su įskilimais, turinčios ilgus korpusus ar riebaluotą vidų. Mažiau svarbūs kosmetiniai defektai, kurie tik daro kapsules neišvaizdžias: maži burbuliukai, taškeliai, dėmelės ir t. t. (7).

2.3.3 Kietųjų kapsulių ženklinimas

Be spalvų įvairovės, daugelis komercinių produktų yra paženklinti skiriamaisiais ženklais, kuriais gali būti kompanijos pavadinimas ar simbolis ant išorinio kapsulės paviršiaus ar

sulipinimo vietos. Kai kurie gamintojai pažymi kapsules specialiais kodavimo sistemos skaičiais, leidžiančiais gydytojams ir vaistininkams tiksliai identifikuoti

vaistą (41).

6 pav. Kapsulių žymėjimas

Kapsulės įvairiais ženklais ir užrašais yra žymimos prieš pildymą. Tai atliekama ofsetiniais besisukančiais presais, galinčiais pažymėti daugiau nei tris ketvirtadalius milijono kapsulių per valandą (žr. 6 pav.). Šiuolaikiniai įrengimai gali žymėti tiek išilgai kapsulės, tiek aplink jos ašį (7).

2.3.4 Tuščių kapsulių savybės

Tuščios kapsulės turi tam tikrą kiekį vandens, kuris yra kaip želatinos plėvelės minkštintojas. Automatizuoto užpildymo ir pakavimo metu, jos yra veikiamos mechaninių jėgų, kurias želatinos sienelės gali sugerti be jokio pakenkimo. Standartinis drėgmės kiekis kietoms želatinos kapsulėms yra 13-16% (5, 42).

Taip pat leidžiama, kad želatina, naudojama šiam tikslui turėtų 0,15% sieros dioksido, kuris kapsules apsaugo nuo gedimo jų gamybos metu (41).

2.3.5 Kapsulių dydžiai

Kietosios kapsulės yra gaminamos aštuonių skirtingų dydžių (žr. 7 pav.), nuo 000 (didžiausias) iki 5 (mažiausias). Dydžiai ir vidutinė talpa nurodyti 1 lentelėje.

7 pav. Kapsulių dydžiai

Didžiausias dydis žmonėms yra 0-nis. Šio dydžio kietosios kapsulės taip pat yra gaminamos prailginto korpuso (dydis 0E), kas suteikia didesnes užpildymo galimybes, nedidinant kapsulės diametro. Trys didesni dydžiai vartojami veterinarijoje: 10, 11 ir 12, kuriose atitinkamai telpa maždaug 30, 15 ir 7,5 g (7).

1 lentelė Kietųjų kapsulių dydžiai

Kietųjų kapsulių dydžiai ir vidutinė jų talpa Kapsulės

numeris 000 00 0 1 2 3 4 5

Talpa (ml) 1,36 0,95 0,67 0,48 0,37 0,27 0,2 0,13

Talpa (mg) 950 650 450 300 250 200 150 100

Tačiau šis suskirstymas yra sutartinis ir nurodytos talpos yra tik orientacinio pobūdžio. Kiekvienu atveju, medžiagų kiekis, telpantis į kapsulę, priklauso nuo individualių medžiagos savybių (6). Tai iliustruoja 2 lentelė:

2 lentelė Medžiagų kiekiai, telpantys vienoje kapsulėje

Kapsulių dydžiai Medžiaga (mg) 5 4 3 2 1 0 00 000 Acetilsalicilo rūgštis 65 130 195 260 325 490 650 975 Natrio bikarbonatas 130 260 325 390 510 715 975 1430 Chinino sulfatas 65 97 130 195 227 325 390 650 Bismuto subnitratas 120 250 400 550 650 800 – – 2.3.6 Kapsulių tipai

Kapsulės forma beveik nepakito nuo jų išradimo prieš 150 metų (5). Pramonėje pagamintos kapsulės turi įprastą pailgą formą, pavaizduotą paveikslėlyje, tačiau yra keletas kompanijų, pavyzdžiui „Lilly“ ir „SmithKline“, kurios gamina savitos formos kapsules. „Lilly“ kompanijos gaminamiems produktams gaminti yra naudojamos kapsulės su nusmailėjusiais korpusais, vadinamos pulvulėmis. „SmithKline“ kompanijos kapsulės skiriasi tuo, kad ir kepurėlė, ir korpusas yra labiau kampuoti, nei ovalūs (41).

Išpopuliarėjus kapsulėms, jos pradėtos gaminti kiek galima sandaresnės. Tam buvo keletas priežasčių: pirmiausia, prasidėjo kapsulių klastojimai, pasibaigę mirtimis. Todėl sandarinimu, buvo stengiamasi užtikrinti kapsulių saugumą ir padaryti jas nesuklastojamas (t.y. kad jos nebūtų atidaromos be kapsulės sunaikinimo ar bent jau akivaizdaus sudarkymo) (7). Kita priežastis sandarinimo vystymuisi atsirado apie 1960 metus, kai atsirado automatinės kapsulių pildymo mašinos. Kadangi pildomos kapsulės yra veikiamos vibracijos, kurios metu kai kurios iš jų gali atsidaryti, išpildamos savo turinį. Taigi, modernios kapsulės kepurėlės viduje ir išoriniame korpuso paviršiuje turi įvairių iškilimų ir įlinkimų, kurie kapsulę užpildžius ir uždarius glaudžiai

susispaudžia ir neleidžia kapsulei atsidaryti. Jos vadinamos „savaime užsirakinančios“. Iškilimai suformuoti žemiau kepurėlėje, apsaugo tuščią kapsulę nuo savaiminio „užsirakinimo“ gabenimo ir vartojimo metu, taip pat padeda greičiau atidaryti kapsulę pildymo metu. Tuščių kapsulių gamintojas gali būti identifikuojamas pagal šias įdubas ir išlinkimus (5). Tokių kapsulių pavyzdžiai: „Pasilok“ („Shionogi Qualicaps“), „Loxit“ („Pharmaphil“) ir „Coni-Snap“ („Capsugel“, „Div. Warner-Lambert Co.“). Korpuso kraštas „Coni-Snap“ kapsulės yra nusmailintas tai padeda nukreipti kepurėlę ant korpuso. Didelio greičio automatinėse kapsulių pildymo mašinose ši ypatybė gali sumažinti ar visai panaikinti kapsulių pažeidimus (41).

8 pav. Kapsulių tipai

Kietąsias kapsules galima suskirstyti į keletą tipų (žr. 8 pav.):

1. „STANDARD“ tai pačios seniausios ir paprasčiausios kapsulės. Jos yra lygiomis sienelėmis ir kapsulės korpusas paprastai įsimauna į kepurėlę.

2. „SNAP - FITTM“ patobulintas tuo, kad ir kepurėlėje, ir korpuse yra įdubimai per visą kapsulės perimetrą, kurių dėka uždarius kapsulę kepurėlė yra fiksuojama ant korpuso. Tai gerokai sumažina savaiminio atsidarymo riziką.

3. „CONI - SNAPTM_{“. Jos panašios į antrąjį tipą, skiriasi tik tuo, kad ant kepurėlės yra} papildomi susiaurėjimai, kurie neleidžia kapsulėms suskilti ar būti sugniuždytoms jas pildant ir uždarant.

4. „CONI - SNAPTMc“ tai trečio tipo patobulintas variantas. Šio tipo kapsulės yra su papildomomis keturiomis „duobutėmis“, kurios gerokai sumažina savaiminį tuščių kapsulių atsidarymą transportavimo ir pildymo metu.

5. „CONI - SNAP SUPROTM“, „DBcaps“. Šio tipo kapsulių kepurėlės stipriai uždengia korpusą, kad lieka matomas tik jo apvalus galas. Šis patobulinimas neleidžia atidaryti kapsulių jų nepažeidžiant, kas labai svarbu apsaugant nuo vaikų. Šio tipo kapsulės yra sukurtos specialiai dvigubai akliems klinikiniams tyrimams atlikti (15, 16).

Kietos želatininės kapsulės gali būti užsandarinamos jas aprišant, t.y. uždedant sluoksnį išsiskiriančia spalva nudažytos želatinos ant siūlės, susidariusios sujungus korpusą ir kepurėlę (žr. 9 pav.). Aprištos kapsulės suteikia gerą (efektyvų) barjerą prieš deguonies poveikį jos

turiniui. Spalvotos želatinos žiedas aplink kapsulę daugelį metų naudojamas ir kaip prekinis „Parke-Davis“ firmos ženklas jų kapsulių linijos produktui - kapselėms (Kapseal) (41).

Kitas sandarinimo būdas - sulipinimas lašelio pagalba buvo dažnai naudojamas rutuliukais užpildytų kapsulių sandarinimui.

Taikant šiluminio sandarinimo būdą, naudojami du karšti metaliniai spaustukai, kurie priliečiami prie kepurėlės

ir pripildyto korpuso persidengimo vietos. Kapsules uždarius, dalys sulimpa kartu. Šio šiluminio sandarinimo metu aplink kapsulę yra suformuojami identiški žiedai.

9 pav. Kapsulės, užsandarintos

spalvotos želatinos žiedu

„Capsugel“ kompanija pasiūlė žemos temperatūros šiluminį kapsulių sandarinimo metodą. Kapsulės yra panardinamos į alkoholinį tirpiklį ir greitai ištraukiamos, įmerkimas trunka labai trumpai (tik kelias akimirkas). Tirpiklio perteklius yra nuvarvinamas ir tik jo dalis lieka kepurėlės ir korpuso persidengimo vietose (sulaikoma kapiliarinių jėgų). Galiausiai kapsulės yra išdžiovinamos šiltu oru. Kitu atveju, kapsulių pildymo mašinose, alkoholinio tirpiklio rūkas yra įpurškiamas ant vidinio kepurėlės paviršiaus iškart prieš uždarymą. Šis procesas naudojamas „Capsugel“ kompanijoje Kapilės (Capill) (krakmolinė kapsulė) dalims sutvirtinti kartu (7).

2.3.7 Kapsulių laikymas

Pagamintos kapsulės turi turėti apie 13 – 16% drėgmės. Tokia drėgmė yra tinkamiausia kapsulėms, kadangi esant žemesnei drėgmei (<12%) kapsulių apvalkalas tampa per trapus, o esant didesnei drėgmei (>18%) jos tampa per minkštos. Taip pat stengiamasi išvengti temperatūrinių svyravimų ir palaikyti santykinį patalpų drėgnumą 40 – 60%. Reikiamas drėgmės kiekis gali būti išsaugomas laikant kapsules uždaruose konteineriuose ir tinkamoje temperatūroje (5).

Drėgmės kiekis, esantis kapsulių apvalkale, lengvai gali pasiskirstyti tarp kapulės apvalkalo ir jos turinio, atsižvelgiant į jo hidroskopiškumą. Drėgmės pasišalinimas iš apvalkalo gali sukelti jo suskilimą ar sulūžimą. Tai buvo pastebėta užpildžius kapsules lengvai tirpiomis medžiagomis, pvz.: kalio acetatu. Natrio kromoglikatas veikia kaip „nutekamasis vamzdis“ drėgmei, kadangi drėgmė be perstojo buvo šalinama iš apvalkalo, ypatingai aukštesnėje temperatūroje. Kapsulės turinio sudrėkimas gali sukelti įvairias stabilumo problemas, tokias kaip perdžiūvimą, atidėtą suirimą ir t.t. (7).

2.4 Kapsulių pildymas

Kietosios želatininės kapsulės pirmiausia buvo pildomos milteliais, tačiau farmacijos mokslo vystymas ir naudojami įrenginiai suteikė galimybę praplėsti inkapsuliuojamų vaistinių medžiagų, vaistų formų skaičių. Pagrindinė kapsuliavimo sąlyga – vaistinė medžiaga turi nereaguoti su išoriniu kapsulės apvalkalu bei nekeisti jo savybių.

Kietos kapsulės gali būti užpildomos įvairiomis medžiagomis, turinčiomis skirtingas fiziko-chemines savybes (žr. 10 pav.). Želatina yra palyginti inertiška medžiaga. Vengiama pildyti tik tomis medžiagomis, kurios reaguoja su ja, pavyzdžiui formaldehidas, kuris sukelia nesuderinamumus, kurių metu kapsulė tampa netirpi. Taip pat medžiagos, kurios veikia kapsulės vientisumą, pavyzdžiui turinčios savyje laisvo vandens, kuris gali būti absorbuotas želatinos, sukeldamas jos suminkštėjimą ir suirimą

(5).

Kapsulių turinys gali būti kietos, skystos ar į pastą panašios konsistencijos. Jį sudaro viena ar kelios veikliosios medžiagos su pagalbinėmis medžiagomis arba be jų (3, 15).

10 pav. Kietųjų kapsulių užpildymo kombinacijos. 1 – milteliais, 2

– granulėmis, 3 – mikrodražetėmis, 4 – mikrokapsulėmis, užpildytomis skysčiu ar dujomis, 5 – mikrokapsulių kombinacijomis, 6 – pasta, 7 – tabletėmis, 8 – kombinacija miltelių ir tablečių, 9 – kombinacija mikrokapsulių ir miltelių, 10

– mikrokapsulių ir tablečių kombinacija, 11 – mikrokapsulių ir kapsulių kombinacija, 12 – mikrokapsulių, miltelių ir kapsulių

kombinacija. Kapsulės gali būti

užpildomos įvairiomis medžiagomis: 1. Kietomis medžiagomis: • Milteliais, • Granulėmis, • Peletėmis, • Mini tabletėmis, • Kapsuletėmis, 2. Pusiaukietomis medžiagomis: • Mikstūromis, • Pastomis, 3. Skysčiais (46, 52).

Taip pat į kapsules galima supakuoti dviejų skirtingų agregatinių būvių medžiagas, pvz., skystį ir

miltelius (žr. 11 pav.) (35). 11 pav. Kietosios kapsulės, užpildytos

dviejų skirtingų agregatinių būvių medžiagomis

Į kapsulių sudėtį be vaistinių medžiagų gali būti dedamos ir pagalbinės. Pagrindinės pagalbinių medžiagų grupės:

1. Skiedikliai – tai medžiagos, kurios įeina į kapsuliuojamą masę, kai veikliosios medžiagos yra mažai. Dažnai reikia padidinti miltelių masės tūrį, kadangi rekomenduojamas minimalus užpildo kiekis yra 100 mg. Kaip skiedikliai gali būti vartojami: manitolis, kukurūzų krakmolas, mikrokristalinė celiuliozė, kalcio karbonatas, fosfatas, laktozė. Taip pat gali būti naudojamos šių medžiagų modifikacijos, naudojamos tablečių gamyboje.

2. Tepikliai. Formuojant kapsulių masę paprastai reikia naudoti ir sutepančias medžiagas. Jos palengvina suspausto miltelių cilindro išstūmimą, sumažina stūmoklių apsinešimą ir miltelių prilipimą prie metalinių paviršių. Taip pat sumažina trintį tarp slankiojančių paviršių, kontaktuojančių su milteliais. Tos pačios sutepančios medžiagos naudojamos ir tablečių, ir kapsulių gamyboje. Dažniausiai magnio stearatas ir stearino rūgštis.

3. Slidinamosios medžiagos – medžiagos pagerinančios birumą. Jos sudarytos iš smulkių dalelių, kurios apgaubia miltelių daleles ir padidina birumą vienu ar keliais galimais mechanizmais: (a) sumažina šiurkštumą, užpildydamos paviršiaus nelygumus; (b) sumažina traukos jėgas, atskirdamos mišinio daleles; (c) modifikuoja elektrostatinį krūvį; (d) veikia kaip drėgmės sugėrėjai; (e) tarnauja kaip rutuliniai guoliai tarp mišinio dalelių. Dažniausiai jų dedama, tiek kad susidarytų iki 1% koncentracija. Optimaliausia jų koncentracija mišinyje yra 0,25-0,5%. Optimali koncentracija yra tokia, kurios reikia tik apdengti mišinio daleles. Viršijus šią koncentraciją, efektas birumo ne tik negerina, bet gali netgi pabloginti. Naudojamos tokios medžiagos: magnio stearatas, stearino rūgštis, glicerolio monostearatas ir medžiagos, apsaugančios nuo kapsuliuojamos medžiagos prilipimo prie kapsulių sienelių: aerozilas, talkas.

4. Suirimą skatinančios medžiagos. Nustatyta, kad suspausti milteliai kapsulėse suskaidomi per dukart ilgesnį laiką, nei juos laisvai supylus. Tačiau šis skirtumas pasidaro nežymus pridėjus suirimą skatinančių medžiagų – medžiagų, suteikiančių kapsulės užpildui deagregacinių savybių. Tam naudojama aerosilas, kalcio karbonatas, talkas, agaras, želatina, tvinai, spenai, karameliozės kalcio, natrio druskos (7, 8, 15).

Vaistinių medžiagų kiekį ir tipą veikia kapsulės dydis ir prigimtis bei kapsulių masės paruošimui naudojamų pagalbinių medžiagų kiekis. Tačiau, yra keletas išimčių: jei vaistinių medžiagų dozės yra mažesnės nei 10 mg, vaistai retai yra pakuojami į kapsules. Tokiu atveju dažniausiai yra gaminamos tabletės. Taip yra todėl, kad kapsulėms reikia daugiau pagalbinių medžiagų, nei tabletėms pagaminti (7).

Pildant kietąsias kapsules įvairiomis vaistinėmis medžiagomis, želatinos kapsulėje gali atsirasti nepageidautinų medžiagų pokyčių. Pagrindinai yra šie:

1) Vaistinės medžiagos nedera tarpusavyje.

2) Vaistinės medžiagos nedera su pagalbinėmis medžiagomis. 3) Vaistinės medžiagos nedera su kapsulės medžiaga.

Želatinos kapsulės sudarytos iš baltymų, kurie nedera su vaistinėmis medžiagomis, nusodinančiomis (sujungiančiomis) baltymus. Baltymus denatūruoja taninas ir rauginių medžiagų turintys ekstraktai, todėl šių junginių negalima pakuoti į želatinos kapsules.

Kai kurios vaistinės medžiagos, pavyzdžiui, askorbo rūgštis, laikymo metu dažnai pakeičia pačios kapsulės spalvą.

Pagalbinės medžiagos (skiedikliai, slidinamosios), remiantis jų paskirtimi, neturi reaguoti su vaistinėmis medžiagomis. Tačiau jau anksčiau rašyta, kad laktozė reaguoja su amino grupes turinčiomis medžiagomis (Maillard’io reakcija), manitolis tokio nesuderinamumo neturi, todėl juo galima keisti laktozę.

Magnio oksidas dažnai vartojamas kaip drėgmę adsorbuojanti medžiaga, kapsuliuojant higroskopiškas substancijas, tačiau jis turi šarminių savybių ir hidrolizuoja tam tikrus esterius.

Gali susidaryti eutektiniai vaistinių medžiagų mišiniai. Šiuo atveju dažniausiai kiekviena sudedamoji dalis atskirai sumaišoma su pagalbinėmis medžiagomis, ir tik tada ruošiamas bendras mišinys. Tokių medžiagų mišinių pavyzdžiai – mentolis, timolis, salicilo rūgštis ir kt. (8). Kietąsias kapsules užpildyti galima rankomis, kapsulių pildymo mašinėlėmis, pusiau automatinėmis ir automatinėmis kapsulių pildymo mašinomis. Nesvarbu kuris pildymo būdas bus pasirinktas, visuose vyrauja tos pačios pildymo stadijos:

1. Kapsulių paskirstymas. Norint kapsules užpildyti, pirmiausia jas reikia paruošti, t. y. sustatyti taip, kad jos būtų orientuotos viena kryptimi. Tai gali būti paprasčiausiai atliekama rankomis. Pramoninėse mašinose tuščios kapsulės yra leidžiamos per platų kanalą, kuriame veikiant trinties jėgoms ir specialiai sukurtomis geležtėmis, kapsulės ir yra orientuojamos. Po šios operacijos kapsulės visada bus surikiuotos korpusais žemyn, nepaisant kuriuo galu pateko į kanalą.

2. Kapsulių kepurėlių atskyrimas nuo korpusų. Šis operacija priklauso nuo diametro skirtumo tarp kapsulės dalių. Gali būti atliekama rankomis ar automatizuotai. Viena kryptimi (korpusais žemyn) orientuotos kapsulės yra pristatomos į viršutinę dalomojo dėklo dalį ar į pildymo žiedą. Sukeliamas vakuumas, kuris iš apačios traukia korpusus žemyn į apatinę dėklo dalį. Kadangi kepurėlių diametras yra didesnis, todėl jos lieka viršutinėje dalyje ir yra atskiriamos nuo korpuso. Vėliau dalomojo dėklo dalys yra atskiriamos ir kapsules galima pildyti.

3. Pildomų medžiagų dozavimas. Gali būti atliekamas įvairiausiais būdais, kurie priklauso nuo turimų įrenginių ir pasirinkto metodo.

4. Kapsulės dalių sujungimas ir užpildytų kapsulių išmetimas iš mašinos. Pildant rankomis ar paprastomis kapsulių pildymo mašinėlėmis kapsulės uždaromos ir išimamos iš prietaiso rankomis. Automatizuotose mašinose abi dėklo dalys yra sujungiamos. Kapsulių uždarymui yra naudojami specialūs kaiščiai, kurie sujungia kapsulės dalis ir išstumia ją iš dėklo. Vietoj kaiščių, gali būti naudojamas suspaustas oras (7, 23).

2.4.2 Kapsulių pildymo būdai ir naudojami įrenginiai

Kietąsias kapsules galima pildyti rankomis. Tuo atveju, yra paruošiama miltelių masė, kuri atskiromis dozėmis yra išsvarstoma ant popierėlių. Atidarius kapsulę, viena vaisto dozė nuo popierėlio yra supilama į korpusą ir kapsulė uždaroma. Taip užpildomos visos kapsulės. Kapsulės dydis pasirenkamas atsižvelgiant į paruoštų miltelių užimamą tūrį ar remiantis vaistininko patirtimi. Toks kapsulių pildymas užima nemažai laiko, tačiau dėl kapsulių privalumų, tokių kaip vaisto skonio ir kvapo maskavimas, buvo dažnai pasirenkamas ir naudojamas.

Kartais reikia užpildyti nedidelius kapsulių kiekius, pavyzdžiui vaistinėse, pramonės įmonėse. Tam tikslui yra skirtos nesudėtingos konstrukcijos mašinėlės, tokios kaip „Feton“ iš Belgijos ar „Labocaps“ iš Danijos. Šios mašinėlės susideda iš plastikinių plokštelių rinkinių, kurios turi skylutes. Šiomis mašinėlėmis galima pagaminti vienu kartu nuo 30 iki 100 tam tikro dydžio kapsulių. Tuščios kapsulės yra sustatomos į skylutes rankomis ar specialiu subėrimo įrenginiu. Korpusai yra įtvirtinami plokštelėse specialių kaiščių ar sraigtų pagalba ir kapsulės yra atidaromos, nuimant kapsulių kepurėles. Milteliai išberiami ant plokštelės su kapsulių korpusais ir mentelės pagalba yra paskirstomi taip, kad subyrėtų į kapsulių korpusus, juos užpildydami. Vienodas kapsulių užpildymas priklauso nuo miltelių birumo, drėgmės, frakcinės sudėties. Vėliau plokštelė su kapsulių kepurėlėmis yra uždedama ant kapsulių korpusų ir jos uždaromos paspaudžiant plokšteles (5).

Pramoninėje gamyboje kapsulės yra pildomos kapsulių pildymo mašinomis. Šios mašinos gali būti pusiau automatinės ar visiškai automatinės. Dirbant su pusiau automatinėmis mašinomis, tokiomis kaip „Capsugel“ 8 tipo, reikalingas operatorius. Priklausomai nuo operatoriaus įgudimo, kapsulių dydžio ir kapsuliuojamos medžiagos savybių, su šiomis mašinomis galima užpildyti daugiau nei 120.000 – 160.000 kapsulių per 8 valandų darbo pamainą. Tačiau su automatinėmis kapsulių gamybos mašinomis šį kapsulių kiekį galima užpildyti per 1 valandą. Šios mašinos gali būti klasifikuojamos į vieno ciklo ar nepertraukiamo darbo mašinas. Vieno ciklo mašinos atlieka tik vieną gamybos ciklą, po kurio darbas yra sustabdomas, norint vėl kapsules gaminti, mašina turi būti paleidžiama iš naujo. Nepertraukiamo darbo mašinose, visos operacijos atliekamos nenutrūkstamu ratu. Kapsulių pildymo mašinos tarpusavyje skiriasi ir techniniais duomenimis (7).

Pramoninės kietų kapsulių pildymo mašinos tarpusavyje skiriasi formomis ir dydžiais. Visos dozavimo sistemos gali būti skirstomos į dvi grupes:

• Priklausomos nuo tūrio dozavimo sistemos, kurios naudoja kapsulės korpusą tiksliai atmatuoti miltelius. Išfasavimo vienodumas gali būti pasiekiamas tik tada, jei kapsulės yra pilnai užpildomos.

• Nepriklausomos nuo tūrio dozavimo sistemos, kur milteliai yra dozuojami nepriklausomai nuo kapsulės korpuso specialiu matavimo įtaisu. Išfasavimo vienodumas nepriklauso nuo to ar kapsulė užpildoma pilnai. Su šia sistema kapsulės gali būti užpildomos ir dalinai.

2.4.3 Priklausomos nuo tūrio dozavimo sistemos

Sraigto pildymo principas. Tuščios kapsulės paduodamos į porą žiedų laikiklių,

kapsulių kepurėlės yra laikomos vienoje dalyje, o korpusai - kitoje. Korpusų laikiklis yra patalpintas į kintančio greičio besisukantį diską; miltelių piltuvas yra pastumiamas virš jo. Piltuve judantis sraigtas stumia miltelius žemyn į kapsulių korpusus. Miltelių kiekis, supiltas į kapsules priklauso nuo to, kiek laiko kapsulių korpusai yra po piltuvu besisukančioje plokštelėje. Greitesnis tempas sumažina kapsulių masę, kadangi korpusai trumpiau būna po piltuvu.

Šios mašinos yra pusiau automatinės. Joms reikalingas operatorius perkelti kapsulių laikiklius iš vienos operacijos į kitą. Šis tipas išpopuliarėjo 20 – ąjame amžiuje ir iki šiol plačiai naudojamas kai kuriose šalyse. Originalios šios mašinos dalys buvo gaminamos iš ketaus, tačiau taikant, GMP reikalavimus jos gaminamos iš nerūdijančio plieno. Šių mašinų pavyzdys galėtų būti „Capsugel“ 8 tipo mašinos. Priklausomai nuo operatoriaus įgūdžių, kietųjų kapsulių per valandą pagaminama nuo 15000 iki 25000.

2.4.4 Nepriklausomos nuo tūrio dozavimo sistemos

Vibracinis užpildymo principas. „Osaka“ mašinos yra pagamintos su vibraciniu mechanizmu. Šioje

mašinoje kapsulių korpusai leidžiami per rėmelius, kurie laiko miltelius pildymo sekcijose. Milteliuose perforuota guminė plokštelė yra nustatoma taip, kad susijungtų su vibratoriumi. Milteliai vibracijos dėka priverčiami byrėti į kapsulių korpusus per plokštelėje esančias angeles. Kapsulių masė priklauso nuo vibratorių ir korpusų sulaikymo po rėmeliais laiko.

Stūmoklinis dozavimo principas. Stūmoklių dozavimo mašinos yra pilnai automatinės. Jose

stūmokliai suspaudžia miltelių dozes į cilindrą, kuris pagal savo išvaizdą primena minkštas tabletes. Miltelių cilindras yra įstumiamas į tuščią kapsulės korpusą. Yra du pagrindiniai šių mašinų tipai: tai mašinos su dozavimo diskais ir mašinos su dozatoriais.

1. Dozavimo diskų mašinos. Šių mašinų tipo pavyzdžiu gali būti „Holfinger-Karg“ GKF modelis ir „Harro-Holfiger“ KFM modelis. Dozavimo disko pildymo principas pavaizduotas 12 paveikslėlyje.

2. Dozatorių mašinos. Šioms mašinoms priskiriamos „Zanasi“, „MG2“, „Dott. Bonapace“ ir „Macofar“ mašinos. Dozatoriai susideda iš cilindrinių dozavimo vamzdelių, sujungtų su judančiu stūmokliu. Vamzdelio galas yra atviras ir nuo stūmoklio padėties priklauso miltelių kiekis vamzdelyje (7, 24).

12 pav. Dozavimo disko pildymo principas: A vaizdas, žiūrint į diską iš viršaus. B vaizdas iš šono.

Automatinės kapsulių pildymo mašinos gali suberti miltelius ar granules į kietas želatinines kapsules. Papildomų įrenginių pagalba, galima inkapsuliuoti peletes, tabletes ir jų kombinacijas su milteliais. Kapsulės yra tiekiamos į didelį piltuvą, kuriame paskirstomos ir perkeliamos į laikiklius, kuriuose abi dalys yra atskiriamos įsiurbimo būdu. Kepurėlės ir korpusai paskirstomi į skirtingus laikiklius.

Užpildytos kapsulės turi būti švarios. Tam tikslui naudojamas audeklas, didesni kiekiai sukami ar purtomi kartu su kristaliniu natrio chloridu, vėliau kapsulės ridenamos audeklo paviršiumi (35, 41).

2.4.5 Kapsulių pildymo mašinėlės

Vaistinėse geriausia ir patogiausia kapsules užpildyti, naudojant kapsulių pildymo mašinėles. Taip pat šios mašinėlės gali būti naudojamos klinikiniams tyrimams reikalingų kapsulių gamybai (31). Be to jos gali būti naudojamos ir kaip mokymo priemonė, studentų laboratorinių darbų metu. Kapsulių pildymo mašinėlės yra gaminamos kelių tipų:

• Labai paprastos, kuriomis kapsules užpildyti jokios papildomos aparatūros ir sugebėjimų

nereikia (žr. 13 pav.). Jomis galima vienu kartu užpildyti 20-50 kapsulių. Viena mašinėlė yra skirta pildyti tik vieno dydžio kapsules. Gamyba vyksta labai paprastai. Kapsulės atidaromos, sustatomos ir uždaromos po vieną rankomis.

13 pav. Paprastos konstrukcijos kapsulių

pildymo mašinėlė

• „Feton“ tipo nešiojamos (stacionarios) kapsulių pildymo mašinėlės. Struktūra sudėtingesnė nei pirmųjų. Siūlomi modeliai kartu su paskirstytoju, kuris sustato kapsules į mašinėlę. Vienu metu, priklausomai nuo mašinėlės tipo ir kapsulių dydžio, galima užpildyti 100-300 kapsulių. Visos kapsulės surikiuojamos, atidaromos ir uždaromos kartu, mašinėlės pagalba. Viena mašinėle galima gaminti vieno dydžio

kapsules. Su ta pačia mašinėle norint pildyti kito dydžio kapsules, reikia turėti kitus plokštelių rinkinius. Priklausomai nuo kapsulių dydžio ir naudojamo mašinėlės tipo, per valandą galima pagaminti nuo 2000 iki 180000 kapsulių (50). Mašinėlių be paskirstytojo pavyzdžiai: „Fix 100“, „Aponorm“ (17). Mašinėlių su paskirstytojais pavyzdžiai: „Feton Fastlock 100“ sistema, „Profill“ kapsulių pildymo sistema, „Fast Cap“, „Capsunorm“ (9, 10, 27, 38).

14 pav. Staklių tipo kapsulių pildymo

mašinėlė

• Staklių tipo kapsulių pildymo mašinėlės (žr. 14 pav.). Jos yra didesnės, sveria virš 40 kg. Joms taip pat reikalingas paskirstytojas. Vienu metu šio tipo mašinos pagamina 200-300 kapsulių. Gamina vieno dydžio kapsules, kitiems dydžiams reikia keičiamų dalių. Kapsulės

pildomos greičiau, nei naudojant prieš tai aprašytų tipų mašinėles. Jų pavyzdžiai: „Profill324“, „RCF-300“, „PRO-MF30“ (28).

Darbe naudojome „Feton Fastlock 100“ kapsulių pildymo sistemą (žr. 15 pav.). Ji susideda iš:

• Kapsulių pildymo mašinėlės,

• Kapsulių paskirstytojo. Tai specialus prietaisas, kurio pagalba kapsulės viena kryptimi (kepurėlėmis į viršų) yra sustatomos į angeles mašinėlėje.

• Krapštuko miltelių paskirstymui

• „Šukų“ (naudojamos jei reikia miltelius paspausti).

15 pav. „Feton Fastlock 100“ kapsulių

pildymo sistema

Mašinėlės sudedamosios dalys (žr. 16 pav.):

Z - Plastikinis dugnas, pastatytas ant 4 kojelių, kuris abiem rankom pakeliamas į viršų, kai kapsulės uždaromos.

C - Metalinis rėmas, kuris dedasi ant dugno, turinčio viršutinėje dalyje 4 strypus, ant kurių maunasi kitos sudedamosios mašinėlės dalys, taip pat jame yra įtvirtintas plokšteles stumdantis kaištis.

A - Trys metalinės plokštelės, turinčios išpjovas kampuose. Jos užmaunamos ant rėmo strypų ir tokiu būdu įtvirtinamos, kad nejudėtų. Visose trijose plokštelėse yra 100 identiškų angelių, kuriose įstatomos kapsulės. Angelių skersmuo atitinka tam tikro dydžio kapsulių skersmenį. Su mūsų naudojama mašinėle galima užpildyti trečio dydžio kapsules.

16 pav. „Feton Fastlock 100“ kapsulių pildymo

mašinėlės sudedamosios dalys

C C A A B B

Y - Viršutinė plastikinė plokštelė su dangčiu ir rankenėlėmis. Jų pagalba ši plokštelė yra nuimama ir uždedama. Dangtis naudojamas kepurėlių prilaikymui kapsulių uždarymo metu.

B – Apsauginai rėmeliai dedami ant mašinėlės, atidarius kapsules. Jie neleidžia per kraštus išbyrėti paskirstomiems milteliams.

17 pav. Kapsulių pildymo technologinės operacijos.

Jis susideda iš tokių stadijų:

1. Mašinėlės paruošimas darbui, t.y. surenkama mašinėlė, atidaromas viršutinės plokštelės dangtis.

2. Kapsulių paskirstytojas užpildomas kapsulėmis. Vienu metu paguldytų kapsulių jame telpa 50 (žr. 18 pav.). Kad būtų užpildytos visos mašinėlės angelės, paskirstytojas naudojamas du kartus (pirmą kartą kapsulės yra sustatomos į kas antrą eilutę, o antrą kartą užpildomos likusios).

18 pav. Mašinėlės užpildymas

kapsulėmis 3. Užpildytas paskirstytojas statomas ant mašinėlės

viršutinės plokštelės ir paspaudžiama jo šone esanti rankenėlė. Paskirstytojo plokštelės pasislenka, kapsulės išbyra ir sustatomos mašinėlėje.

4. Subėrus kapsules, dangtis yra uždaromas ir pritvirtinamas auselių pagalba. Kapsulių kepurėlės yra įtvirtinamos viršutinėje plokštelėje.

5. Kapsulių įtvirtinimo kaiščio pagalba, kapsulių kūnai yra suspaudžiami tarp metalinių plokštelių.

6. Įtvirtinus kapsulių korpusus, viršutinė plokštelė su įtvirtintomis kepurėlėmis yra pakeliama ir taip kapsulės atidaromos (žr. 19 pav.). Atpalaidavus kaištį, korpusai sukrenta gilyn į angeles.

7. Paruoštas miltelių mišinys yra išberiamas ant mašinėlės ir

tolygiai paskirstomas, kad užsipildytų visi kapsulių korpusai (žr. 20 pav.).

8. Užpildžius korpusus, viršutinė plokštelė su kapsulių kepurėlėmis vėl yra uždedama ir ją prilaikant, yra pakeliamas mašinėlės dugnas. Taip kapsulės uždaromos (žr. 21 pav.).

9. Viršutinė plokštelė su užpildytomis kapsulėmis yra nuimama. Atsukamos dangtį prilaikančias auseles ir kapsulės išberiamos (žr. 22 pav.).

Kai kuriuose mašinėlių modeliuose vietoj kapsulių įtvirtinimo kaiščio, vadinamo „greituoju užraktu“, yra du sraigtai, kuriuos sukant vidurinė plokštelė taip pat yra stumiama ir taip įtvirtinami korpusai.

20 pav. Kapsulių pildymas 21 pav. Kapsulių uždarymas 22 pav. Kapsulių išėmimas iš

mašinėlės

2.5 Išvados

Šiuo metu vaistiniai preparatai kapsulėse turi vis didesnę reikšmę ir užima trečią vietą po tablečių ir injekcinių vaistų, kadangi jos pasižymi keletu savybių:

1. Kietosios kapsulės turi daug privalumų prieš kitas vaistų formas: gerai maskuoja skonį ir kvapą, lengvai nuryjamos, lengvai identifikuojamos, galima gaminti pailginto veikimo, tinka klinikiniams tyrimams atlikti.

2. Kietosios kapsulės gaminamos iš želatinos, tačiau ieškoma ir kitų medžiagų, kurios ją pakeistų. Todėl kapsulės sėkmingai gaminamos iš hidroksipropilmetilceliuliozės. Taip pat kapsules bandoma gaminti iš pululano, polisacharidų, išgautų iš tamarindo sėklų bei išgautų iš žuvies, taip pat atliekamos įvairios krakmolo modifikacijos.

3. Kaip vaisto forma kapsulės patrauklios tuo, kad į jas galima supakuoti įvairių agregatinių būvių medžiagas: kietas (miltelius, granules, mini tabletes, kapsuletes), pusiau kietas (mikstūras, pastas), skysčius.

4. Kietąsias kapsules galima pildyti rankomis, pildymo mašinėlėmis, pusiauautomatinėmis pildymo mašinomis, automatinėmis pildymo mašinomis.

5. Kapsules vaistinėse patogu pildyti kapsulių pildymo mašinėlėmis, kadangi jomis greitai, patogiai ir nebrangiai galima užpildyti nedidelius jų kiekius.

3. EKSPERIMENTINĖ DALIS

Šiame darbe parengėme kietųjų kapsulių pildymo miltelių mišiniais metodiką, pagal kurią galima būtų tiksliai, greitai ir nesudėtingai paskaičiuoti reikalingą medžiagų kiekį kapsulių užpildymui ir juos supilti į kapsules mašinėlės pagalba. Remiantis parengta metodika, paskaičiavome reikiamus medžiagų kiekius ir pagaminome kapsules klinikiniam tyrimui atlikti.

Darbe buvo tiriamas vienas iš kapsulių užpildymo milteliais atvejų - kapsulių užpildymas miltelių mišiniais, kai vaistinės medžiagos dedamas mažesnis kiekis nei paprastai galėtų tilpti kapsulėje. Likęs tūris užpildomas pagalbine medžiaga.

3.1 Tyrimo medžiagos ir prietaisai

• „Feton Fastlock 100“ sistema, gamintojas „Feton“, Belgija

• Aparatas birumo nustatymui, gamintojas „ERWEKA AG“, Vokietija • Elektroninės svarstyklės, „AND“, Japonija

Darbe naudotos šios medžiagos:

• Acetilsalicilo rūgštis (Acidum acetylsalicylicum) Ph.Eur.2000:0309 • Paracetamolis (Pharacetamolum) Ph.Eur.1997:0049

• Laktozės monohidratas (Lactosum monohydricum) Ph.Eur.1997:0187 • Magnio stearatas (Magnesii stearas) Ph.Eur.01/2002:0229

• NaOH 0,1N tirpalas Ph.Eur.01/2002:0677 • Levotiroksino 100µg tabletės (Berlin Chemie) • Liotiroksino 50 µg tabletės (Berlin Chemie)

• Laktozės monohidratas (Lactosum monohydricum) Ph.Eur.1997:0187, BP/NF, serija 4071 • Kietosios 3 dydžio želatininės kapsulės, gamintojas „FETON“

3.2 Tyrimo metodai.

3.2.1 Miltelių technologinių savybių įvertinimas

Žinoma, kad labiausiai kapsulių masės vienodumą veikiantis faktorius yra birumas (4, 32). Tai miltelių savybė išbyrėti iš talpos arba „tekėti“ veikiant savo sunkio jėgai, kuri garantuoja tolygų kapsulių užpildymą. Blogai byrantys milteliai prilimpa prie kapsulių sienelių ir sudaro tam tikrus oro tarpus, dėl ko kapsulės nėra pilnai užpildytos ir gaunami didžiuliai masės nuokrypiai.

Birumas nustatomas atsižvelgiant į tam tikro kiekio (30,0 – 100,0) miltelių išbyrėjimo greitį iš metalinio ar stiklinio standartinių geometrinių parametrų piltuvėlio arba išbyrėjusių miltelio kūgio kampo.

Tikslūs duomenys nustatomi naudojant vokiečių firmos „Erveka“ vibracinį prietaisą. Pasveriama 50 g miltelių 0,01 tikslumu, ir atsargiai, nepurtant, suberiama į prietaiso piltuvėlį. Įjungiamas prietaisas. Vienu metu įjungiamas elektromagnetas ir chronometras. Po 20 sek. purtymo, atidaroma piltuvėlio užsklanda ir stebima, per kiek laiko išbyra milteliai iš piltuvėlio į surinkimo stiklinę. Bandymas kartojamas 5 kartus. Birumas turi būti ne mažesnis kaip 4 – 5 g/sek. Birumas apskaičiuojamas vartojant formulę:

Bc 20 − = t m , kur Bc – birumas, g/sek.;

m – pasvertų miltelių masė, kg; t – visas bandymo laikas, sek.; 20 – purtymo laikas, sek.

Bandymų duomenys apskaičiuojami vartojant formulę: Vc

n Bc

∑

= ,

kur Bc - birumas, g/sek., n- bandymų skaičius (5),

Vc – kelių bandymų birumo vidurkis.

Nustatant birumą miltelių, turinčių mažą suberiamąjį tankį, sveriama 30 g miltelių. Tuo pačiu prietaisu nustatomas ir laisvai išbyrėjusių miltelių kūgio kampas (kampas tarp išbyrėjusių miltelių kūgio ir horizontaliojo paviršiaus).

Jei išbyrėjusių miltelių kampas yra 25 - 30º - miltelių birumas geras, iki 60 - 70º - mažai birūs. Birumui pagerinti naudojamos sutepančios ir miltelių srovę reguliuojančios medžiagos (1).

Norint įsitikinti ir įvertinti birumo įtaką kapsulių užpildymui, buvo atliktas tyrimas, kurio metu 100 kapsulių užpildyta paracetamoliu ir 100 kapsulių - paracetamolio ir magnio stearato mišiniu, pastarojo dedant 1 % nuo bendros miltelių masės. Atsitiktinai parinktos ir pasvertos po 20 kapsulių iš kiekvienos serijos ir palyginami rezultatai.

Taip pat žinoma, kad birumą savo ruožtu taip pat veikia keletas faktorių: dalelių dydis, dalelių forma, drėgmės kiekis, paviršiaus nelygumai, tankis (19, 31).

Įvertinant vieno iš birumą veikiančių faktorių - drėgmės įtaką medžiagų birumui, masės vienodumui ir turinio vienodumui, buvo užpildyta 100 kapsulių optimalios drėgmės

acetilsalicilo rūgšties milteliais ir 100 kapsulių acetilsalicilo rūgšties milteliais, kurių drėgmė didesnė nei 5 %. Iš šių serijų atsitiktinai buvo parinkta po 20 kapsulių ir pasveriama, paskaičiuojamas vidurkis bei masės nuokrypiai nuo jo.

3.2.2 Medžiagų kiekių skaičiavimo metodikos rengimas

Pirmiausia buvo matuojamas medžiagos kiekis, telpantis vienoje kapsulėje. Tuo tikslu paimamas tam tikras medžiagos kiekis ir jis suberiamas į kapsules. Vėliau kapsulės yra atidaromos ir išbėrus pasveriamas joje telpantis medžiagos kiekis. Pasvėrus visas 100 kapsulių yra išvedamas vidurkis ir paskaičiuojami didžiausios ir mažiausios reikšmės masės nuokrypiai procentais nuo vidurkio. Jei rezultatai atitinka Europos farmakopėjos nustatytus reikalavimus, jie laikomi patikimais.

Kadangi kapsulė yra riboto tūrio ir joje galima sutalpinti tik tam tikrą medžiagos kiekį, kuris priklauso nuo medžiagos tankio, todėl į šį rodiklį atsižvelgta rengiant metodiką. Tuo tikslu buvo matuojamas medžiagos kiekis gramais, telpantis 1 ml. Matavimas atliekamas 5 kartus ir išvedamas matavimų reikšmių vidurkis.

Naudojant turimus duomenis buvo atliekami vaistinių ir pagalbinių medžiagų skaičiavimai.

Jei gaminame medžiagų mišinį:

1. Išsimatavę kiek sveria 1 ml visų, naudojamų medžiagų, paskaičiuojame jų tankius. 2. Sužinome kiek telpa kiekvienos medžiagos vienoje kapsulėje.

3. Turėdami šiuos dydžius galime paskaičiuoti vaistinės medžiagos tūrį, telpantį 1 kapsulėje (VK):

VK= Mk/ρ, kur

VK – vaistinės medžiagos tūris, telpantis 1 kapsulėje (ml), MK – 1 kapsulėje telpančios vaistinės medžiagos masė (g), ρ – vaistinės medžiagos tankis (g/ml).

4. Paskaičiuojame vaistinės medžiagos masę, telpančią 1 kapsulėje, atėmus receptūroje nurodytą masę (ML):

ML = MK - MR, kur

ML – vaistinės medžiagos masė, telpanti 1 kapsulėje, atėmus receptūroje nurodytą masę (g), MK – 1 kapsulėje telpančios vaistinės medžiagos masė (g),

5 Remiantis surastu ML, galime paskaičiuoti pagalbinių medžiagų masę, reikalingą pilnai užpildyti kapsulę (MLP). Skaičiavimams naudojame formulę:

K KP L LP V V M M = ∗

MLP –pagalbinės medžiagos masė, telpanti į vaistine medžiaga neužpildytą kapsulės tūrį (g), ML – vaistinės medžiagos masė, telpanti vienoje kapsulėje, atėmus receptūroje nurodytą masę (g), VKP – pagalbinės medžiagos tūris telpantis vienoje kapsulėje (ml),

VK – vaistinės medžiagos tūris vienoje kapsulėje (ml).

3.2.3 Technologinių veiksnių įtakos kapsulių masės ir turinio vienodumui tyrimas

Įvertinome miltelių smulkumo laipsnio įtaką kapsulių užpildymui. Tuo tikslu buvo atliktas eksperimentas, panaudojant smulkius acetilsalicilo rūgšties ir laktozės mišinio miltelius, pagal Europos farmakopėjos Ph.Eur.01/2002, 2.9.12 straipsnį, jų ne mažiau kaip 95% dalelių yra 180 µm bei vidutinio smulkumo miltelių mišinį, kurio ne mažiau kaip 95% dalelių yra 355 µm dydžio. Remiantis metodika paskaičiuoti reikiami medžiagų kiekiai. Vienai kapsulei užpildyti smulkiais milteliais imama 0,05 g acetilsalicilo rūgšties ir 0,748 g laktozės. Pagaminamos 3 serijos po 100 kapsulių, iš kurių atsitiktinai pasirenkama po 20, kurios ir analizuojamos. 1 kapsulei užpildyti vidutinio smulkumo milteliais imama 0,05 g acetilsalicilo rūgšties ir 0,1198 g laktozės. Pagaminamos 3 serijos po 100 kapsulių, iš kurių atsitiktinai pasirenkama po 20, kurios buvo analizuotos.

23 pav. Kapsulių suskirstymas pagal užimamą

padėtį mašinėlės plokštelėje

Atlikome tyrimą kaip acetisalicilo rūgšties kapsulių masė priklauso nuo užpildymo sąlygų, t.y. vienu atveju milteliai laisvai suberiami į kapsules, o kitu - jie suberiami panaudojant priverstinį sutankinimą. Tyrimo patvirtinimui pagamintos acetilsalicilo rūgšties kapsulės, kurių vienai užpildyti paimta 0,05 g acetilsalicilo rūgšties ir 0,1325 g laktozės. Iš trijų abiems atvejams pagamintų kapsulių serijų, po 100 kapsulių, atsitiktinai pasirinkta po 20 kapsulių ir įvertinti jų masės nuokrypiai.

Norint nustatyti ar kapsulių užpildymas priklauso nuo kapsulių padėties plokštelėje, jos buvo sugrupuotos pagal užimamą padėtį į išorinius (1 grupė) ir centrinius (2 grupė) taškus, t.y. 1 grupei priskirtos 1-10, 11, 20, 21, 30,

31...80, 81, 90-100 t.y. kraštinės kapsulės (23 paveikslėlyje pažymėtos raudonai), visos kitos - 2 grupei. Ir kiekvienam atvejui atliktas grupių vidurkių palyginimo testas.

3.2.4 Kietųjų kapsulių pildymo miltelių mišiniais metodikos vertinimas

Metodikos patikimumui patvirtinti buvo pagamintos 3 acetilsalicilo rūgšties kapsulių serijos, 1 kapsulei imant 0,05 g acetilsalicilo rūgšties ir 0,1198 g laktozės.

Pagamintoms kapsulėms buvo atlikti turinio ir masės vienodumo testai. Iš kiekvienos serijos atsitiktinai buvo pasirinkta po 20 kapsulių, kurios ir buvo analizuojamos. Masės vienodumui nustatyti buvo imama 20 atsitiktinai pasirinktų kapsulių ir apskaičiuojama vidutinė vienos kapsulės masė. Pasveriama nepažeista kapsulė. Kapsulė atidaroma jos nesulaužant ir išberiamas visas turinys. Apvalkalas pasveriamas. Turinio masė yra skirtumas tarp nepažeistos kapsulės masės ir jos apvalkalo masės.

Remiantis Europos farmakopėja, atliekant masės vienodumo testą preparatams taikomi tokie reikalavimai: jei kapsulių vidutinė masė mažesnė nei 300 mg, tai leidžiamas procentinis nuokrypis – 10 %. Ne daugiau kaip 2 svėrinių nuokrypis procentais nuo masės vidurkio leidžiamas didesnis nei nurodyta ir nė vienas jų turi neviršyti daugiau kaip 2 kartus leistinų nuokrypio ribų.

Turinio vienodumo testas pagrįstas vaistinės medžiagos kiekio nustatymu kiekvienai iš tam tikslui atrinktų vienadozių preparatų dozuočių siekiant nustatyti ar pavienių dozuočių turinys yra leistino nuokrypio lyginant su vidurkiu. Naudojant tinkamą analizės metodą nustatomas vaistinės medžiagos kiekis dešimtyje atsitiktinai parinktų preparato dozuočių.

Preparatas atitinka turinio vienodumo testo reikalavimus, jei daugiau kaip vienos dozuotės veikliosios medžiagos kiekis yra 85-115 % nominalaus kiekio ir nė vienos 75-125 % nominalaus kiekio. Preparatas neatitinka tyrimo reikalavimų, jei daugiau kaip 3 dozuočių veikliosios medžiagos kiekis viršija 85-115 % nominalus kiekio arba jei vienos ar daugiau dozuočių viršija 75-125 % nominalaus kiekio (48).

Acetilsalicilo rūgšties kapsulių turinio vienodumas buvo analizuojamas panaudojant neutralizacijos metodą. Tuo tikslu pasvertas kapsulės turinys patalpinamas į kolbą, ištirpinamas keliuose mililitruose 96° etanolio, pridedama indikatoriaus fenolftaleino ir titruojama 0,1 N natrio šarmo tirpalu iki bespalvis tirpalas nusidažys rožine spalva. Iš gautų rezultatų pasiskaičiuojamas vaistinės medžiagos kiekis.

3.2.5 Klinikiniam tyrimui skirtų kapsulių gamyba

Klinikiniam tyrimui atlikti reikėjo pagaminti: • 3900 placebo (laktozės monohidrato) kapsulių • 7200 50 µg levotiroksino kapsulių

• 3900 25 µg liotiroksino kapsulių

Palcebo kapsulės buvo gaminamos užpildant jas laktozės monohidratu. Pirmiausia buvo įvertintas miltelių birumas, vėliau išmatuota kiek medžiagos telpa vienoje kapsulėje ir pagal gautus duomenis paskaičiuota kiek laktozės reikia užpildyti visoms kapsulėms ir jos užpildytos. Levotiroksino kapsulės gamintos iš 100 µg levotiroksino tablečių. Tabletės pirmiausia buvo sutrinamos ir gauti milteliai naudoti kapsulių užpildymui. Likęs kapsulės tūris buvo užpildomas laktozės monohidratu. Reikiami medžiagų kiekiai paskaičiuoti remiantis parengta metodika. Paskaičiuota ir vienai kapsulei pagaminti imta 0,121g levotiroksino ir 0,012g laktozės monohidrato. Pagamintoms kapsulėms taip pat atliktas masės vienodumo testas. Tuo tikslu atsitiktinai pasirinkta 20 kapsulių, kurios pasvertos ir palyginti vidurkių nuokrypiai bei atlikti statistiniai skaičiavimai.

Liotiroksino kapsulės taip pat gamintos tablečių (50 µg stiprumo), kurios prieš tai sutrinamos ir panaudojami milteliai. Taip pat likęs kapsulės tūris buvo užpildomas laktozės monohidratu. Paskaičiavus reikiamus kiekius gauta, kad vienai kapsulei užpildyti reikia: 0,062g liotiroksino tablečių miltelių ir 0,0558g laktozės monohidrato. Pagamintoms kapsulėms taip pat atliktas masės vienodumo testas. Tuo tikslu atsitiktinai pasirinkta 20 kapsulių, kurios pasvertos ir palyginti vidurkių nuokrypiai bei atlikti statistiniai skaičiavimai.

3.2.6 Kapsulių fasavimas

Siekiant užtikrinti tyrimo slaptumą ir objektyvumą paskirstant vaistus pacientams tyrimo metu, visos pagamintos kapsulės buvo sufasuotos po 28 (4 gydymo savaitės) į polietileninius maišelius, šie suskirstyti į tris grupes, kurios užkoduotos tik tyrėjui žinomais kodais.

Pagamintos placebo kapsulės suskirstytos po 28 ir supakuotos į polietileninius maišelius. Šie paskirstyti į tris grupes, kurios užkoduotos: C101, C102, C103 kodais.

Pagamintos levotiroksino kapsulės po 28 supakuotos į polietileninius maišelius, kurie paskirstyti į tris grupes ir užkoduoti: C111, C112, C113 kodais.

Pagamintos liotiroksino kapsulės po 28 supakuotos į polietileninius maišelius, kurie paskirstyti į tris grupes ir užkoduoti: C211, C212, C213 kodais.