1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
ONKOLOGIJOS IR HEMATOLOGIJOS KLINIKA
Ignas Gaidamavičius 6 kursas, 28 grupė
Pacientų, sergančių lėtine mieloleukemija, molekulinio atsako į
gydymą tirozino kinazės inhibitoriais vertinimas
Baigiamasis magistrinis darbas
Darbo vadovas: Doc. Rolandas Gerbutavičius
2
Turinys
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 5 3. PADĖKA ... 7 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 75. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7
6. SANTRUMPOS ... 8
7. SĄVOKOS ... 9
8. ĮVADAS ... 10
9. TIKSLAI IR UŢDAVINIAI ... 11
10. LITERATŪROS APŢVALGA ... 12
10.1. Lėtinės mieloidinės leukemijos apibrėţimas ir epidemiologija ... 12
10.2. Lėtinės mieloidinės leukemijos klinikinės ir laboratorinės išraiškos ... 12
10.3. Lėtinės mieloidinės leukemijos diagnostika, stadijavimas, rizikos grupių nustatymas ... 13
10.4. Lėtinės mieloidinės leukemijos gydymas ... 15
11. TYRIMO METODIKA ... 18
12. REZULTATAI ... 19
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 30
14. IŠVADOS ... 32
3
1. SANTRAUKA
Darbo autorius: Ignas Gaidamavičius
Darbo tema: Pacientų, sergančių lėtine mieloleukemija, molekulinio atsako į gydymą tirozino kinazės inhibitoriais (TKI) vertinimas.
Tikslas: Nustatyti pacientų, sergančių lėtine mieloleukemija, rizikos grupes ir įvertinti atsaką į gydymą tirozino kinazės inhibitoriais.
Uţdaviniai:
1. Nutatyti, kokia pacientų, sergančių lėtine mieloleukemija, dalis priklauso aukštos rizikos grupėms pagal ELN rekomendacijas.
2. Įvertinti pacientų, sergančių lėtine mieloleukemija, molekulinį atsaką į gydymą I kartos tirozino kinazės inhibitoriais.
3. Įvertinti pacientų, sergančių lėtine mieloleukemija, molekulinį atsaką, gydymą pakeitus į II kartos tirozino kinazės inhibitorius.
4. Įvertinti pacientų išgyvenamumą iki vaisto keitimo ir išgyvenamumo priklausomybę nuo ligos stadijos. 5. Įvertinti pacientų išgyvenamumo priklausomybę nuo rizikos grupės ir per metus pasiekto molekulinio
atsako.
Metodika: Retrospektyvi pacientų, kuriems lėtinė mieloidinė leukemija diagnozuota ir gydoma LSMUL KK Hematologijos skyriuje 2000 m. sausio 1 d. – 2018 m. gruodţio 31 d. laikotarpiu, analizė. Surinkti šie duomenys: paciento amţius, lytis, rizikos laipsnis pagal Hasford, Sokal ir EUTOS kriterijus, ligos stadija, diagnozės data, mirties data, gydymui skirtas vaistas, molekulinio atsako dinamika (laboratorinio BCR-ABL1 tyrimų rodikliai) vartojant pirmos ir antros kartos TKI. Duomenys analizuoti naudojant IBM SPSS Statistics 20 statistinės analizės programą.
Rezultatai: Ištirtas 81 tiriamasis, iš jų 44,4% moterys ir 55,6% vyrai. Daugiau nei pusė (54,4%) tiriamųjų priklausė 55-74 metų amţiaus grupei. 86,4% pacientų diagnozuojant ligą nustatyta lėtinė ligos stadija, 13,6% pacientų – akceleracijos stadija. Nustatant pacientų rizikos grupę pagal EUTOS kriterijus – 87,6% pacientų priskirti ţemos rizikos grupei, 12,4% pacientų – aukštos rizikos grupei. Gydant I kartos TKI –
4 37,6% pacientų pasiekė PMA, 13% - DMA, 15,6% - atsakas buvo nepakankamas, 25% - atsako nebuvo. Gydymą pakeitus į II kartos TKI - 36,1% pacientų pasiektas PMA, 25% – DMA, 11,1% – atsakas nepakankamas, 19,45% – atsako nebuvo. Vertinant pacientų išgyvenamumą iki gydymo keitimo - išgyvenamumo vidurkis 6,0 – 8,9 metų (p<0,05), 5 metus be vaisto keitimo išgyveno 42,2% tiriamųjų, 9 metus išgyveno 14,1% pacientų. Nustatyta, kad pacientų, kurie per 1 metus pasiekė bent DMA, išgyvenamumas yra geresnis (p<0,05). Taip pat pacientų, kuriems diagnozės metu nustatyta letinė ligos stadija, išgyvenamumas yra geresnis, nei tų, kuriems nustatyta akceleracijos fazė (p<0,05). Tiriamųjų, kurie priskirti ţemai EUTOS rizikos grupei išgyvenamumas geresnis, nes esančių aukštos rizikos grupėje (p>0,05).
Išvados:
1. EUTOS rizikos grupės: 12,4% pacientų priskirti aukštos rizikos grupei, 87,6% pacientaų priskirti ţemos rizikos grupei. Sokal rizikos grupės: 13,6% pacientų – aukštos rizikos grupėje, 86,4% pacientų – ţemos ir vidutinės rizikos grupėje.
2. Molekulinis atsakas į gydymą I kartos TKI: 37,6% tiriamųjų buvo pasiektas PMA, 13% – DMA, 49,4% - molekulinis atsakas nepasiektas.
3. Molekulinis atsakas gydymą pakeitus į II kartos TKI: 36,1% tiriamųjų buvo pasiektas PMA, 25% – DMA, 38,9% - molekulinis atsakas nepasiektas.
4. Pacientų 5 metų išgyvenamumas iki TKI keitimo buvo 42,2%. Diagnozės metu nustatyta akceleracijos stadija blogina pacientų išgyvenamumą (p<0,05).
5. Aukštesnė EUTOS rizikos grupė nedaro įtakos pacientų išgyvenamumui (p>0,05). Per metus nepasiektas DMA blogina išgyvenamumą (p<0,05).
5
2. SUMMARY
Author: Ignas Gaidamavicius
Title: Molecular response to tyrosine kinase inhibitors (TKI) treatment evaluation of patients who have chronic myeloid leukemia.
Aim: To evaluate prognostic scores and molecular response to TKI treatment for patients who have chronic myeloid leukemia.
Objectives:
1. To determine what part of CML patients belong to high risk prognostic groups using ELN recommendations.
2. To evaluate molecular response to Ist generation TKI treatment for patients who have CML.
3. To evaluate molecular response after treatment is changed to 2nd generation TKI treatment for patients who have CML.
4. To evaluate survival until changing of TKI generation and determine survival dependence upon CML phase.
5. To evaluate survival dependence upon CML prognostic score and molecular response achieved in one year.
Methods: Study involves patients who are diagnosed with chronic myeloid leukemia at LSMUL KK. Using the patients’ medical records we gathered this information: age; gender; data needed to calculate Sokal, Hasford and EUTOS prognostic scores; used TKI; quantitative changes of molecular response (BCR – ABL1 test) while using 1st or 2nd generation TKI. The data analysis was performed using IBM SPSS Statistics 20 statistical analysis software.
Results: 81 patients were involved in the study, 44,4% women and 55,6% men. More than a half 54,4% of them were in the 55-74 years old age group. 86,4% patients were diagnosed with chronic phase, 13,6% – acceleration phase of CML. After evaluating prognostic scores using EUTOS score – 87,6% of patients had a low risk score, 12,4% were put to high risk group. Patients who took 1st generation TKI – 37,6% patients achieved CMR, 13% – MMR, for 15,6% of patients response was insufficient, 25% – have not achieved any molecular response. After treatment were changed to 2nd generation TKI – 36,1% of
6 patients achieved CMR, 25% – MMR, for 11,1% of patients response was insufficient, 19,45% – have not achieved any molecular response. The median progression free survival until changing of TKI are 6 – 8.9 years, 5 years progression free survival are 42.2%, 9 years progression free survival – 14.1%. Patients who were diagnosed with chronic phase of CML have better event - free survival than those with acceleration phase (p<0.05). Patients from low risk EUTOS group have better event – free survival than those from high risk group (p>0.05). Patients who have reached at least MMR in 1 year of treatment have better event – free survival (p<0.05).
Conclusions:
1. EUTOS risk groups: 12,4% of patients – high risk, 87,6% – low risk. Sokal risk groups: 13,6% of patients – high risk, 86,4% – low and intermediate risk.
2. Molecular response to first – line Imatinib treatment: 37,6% of patients reached CMR, 13% – MMR and for 49,4% - molecular response was not reached.
3. Molecuclar response to second – line Nilotinb treatment: 36,1% of patients reached CMR, 25% – MMR and for 38,9% - molecular response was not reached.
4. 5 years progression free survival before change of TKI are 42.2%. Acceleration phase at the time of diagnosis worsen patients’ EFS (p<0,05).
5. High EUTOS risk does not worsen patients’ EFS (p>0,05). Not achieved MMR in 1 year of treatment worsen event free survival (p<0.05).
7
3. PADĖKA
Esu labai dėkingas baigiamojo magistrinio darbo vadovui, gerb. Doc. Rolandui Gerbutavičiui, uţ suteiktą galimybę atlikti mokslinį darbą, nuoširdų bendradarbiavimą ir pagalbą iškilus sunkumams.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriai patvirtina, kad interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti 2018 m. gruodţio mėn. buvo suteiktas LSMU bioetikos centro komisijos leidimas Nr. BEC – MF – 181.
8
6. SANTRUMPOS
LML – lėtinė mieloleukemija CML – chronic myeloid leukemia
TKI – tirozino kinazės inhibitoriai (tyrosine kinaze inhibitors) DMA – didysis molekulinis atsakas
MMR – didysis molekulinis atsakas (major molecular response) PMA – pilnas molekulinis atsakas
CMR – pilnas molekulinis atsakas (complete molecular response) PMA – pilnas molekulinis atsakas
PHA – pilnas hematologinis atsakas ELN – European LeukemiaNet
LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė, Kauno klinikos EUTOS – European treatment and outcome study
JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos χ 2 – chi kvadrato kriterijus
IFN – α – interferonas alfa
FDA – JAV maisto ir vaistų administracija (Food and drugs administration) EFS – event free survival
9
7. SĄVOKOS
Pilnas molekulinis atsakas – BCR – ABL1 genas paciento kraujyje neaptinkamas atliekant PGR tyrimą.
Didysis molekulinis atsaks – vėţį sukeliančio BCR-ABL geno kiekis sumaţėjo 3 log (1000 kartų), palyginti su diagnozės nustatymo metu buvusiu kiekiu, ir sudaro <0,1 % pradinio skaičiaus (atliekant PGR).
Pilnas citogenetinis atsakas - ląstelių su Filadelfijos (Ph+) chromosomomis kaulų čiulpų mėginyje ar kraujyje neaptinkama (atliekant FISH citogenetinį tyrimą).
Apoptozė – uţprogramuota ląstelių mirtis – fiziologinis, genetiškai reguliuojamas, ląstelių pašalinimo procesas, reikalingas audinių homeostazei palaikyti.
Leukocitozė – patologinė būklė, kurios metu padidėja baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus kraujyje virš normos ribų.
Anemija – patologinė būklė, kuriai būdingas per maţas eritrocitų ir/ar hemoglobino kiekis kraujyje.
Splenomegalija – bluţnies padidėjimas.
Purpura – raudonos ar rausvos spalvos taškinis bėrimas odoje, kurio vaizdas nepakinta paspaudus.
Kariotipas – organizmo kūno ląstelių chromosomų visuma metafazės metu – jų skaičius, dydis, forma.10
8. ĮVADAS
LML yra kloninis mieloproliferacinis susirgimas, apibūdinamas kaip chromosomos translokacija, kuri generuoja BCR ABL onkogeną, koduojantį fermentą – tirozino kinazę [1]. Lietuvoje mirštamumas nuo LML lyginant 2000 – 2004 m. ir 2012 – 2013 m. laikotarpius krito nuo 0,82/1000 gyventojų iki 0,69/1000 gyventojų [2]. Tam didelę įtaką padarė gydymo TKI pradţia.
Pagal Europoje atlikto tyrimo duomenis – pacientų amţiaus mediana diagnozuojant ligą yra 56 m. Vyrų sergamumas yra neţymiai didesnis nei moterų [3]. Daţniausiai ligos pradţia yra asimptominė. Pagrindiniai klinikiniai ir laboratoriniai poţymiai leidţiantys įtarti LML yra splenomegalija ir leukocitozė [4]. Norint patvirtinti ligos diagnozę citogenetiniu tyrimu turi būti nustatoma Filadelfijos chromosoma arba atliekant FISH tyrimą – aptikti molekuliniai BCR – ABL1 pakitimai [5].
Ligos gydymui iki 1980 m. buvo naudojami busulfan ir hydroxyurea preparatai. Nors jais būdavo pasiekiamas hematologinis atsakas, tačiau 5 m. išgyvenamumas tesiekė 29 – 44%. Pradėjus skirti IFN – α, buvo pasiekiamas citogenetinis atsakas, o 5 m. išgyvenamumas pakilo iki 50 – 59% [6]. 1990 m. BCR ABL tirozino kinazės hiperaktyvumas buvo susietas su LML patogeneze, o tai sudarė palankias sąlygas taikinių terapijos pritaikymui.
2001 m. Imatinibas buvo pripaţintas kaip tinkamas gydymas visų stadijų LML[7]. Imatinibo patvirtinimas ir antros kartos Bcr-Abl1 inhibitorių iškilimas pakeitė lėtinės mieloidinės leukemijos (LML) diagnozę iš mirtinos į išgydomą [2]. Vos tik atlikus pirmuosius tyrimus buvo pastebėta, kad naudojant TKI pagerėjo pacientų išgyvenamumo rodikliai, taip pat pradėtas pasiekti ne tik dalinis, bet ir pilnas citogenetinis atsakas. Laikui bėgant sukurti II ir III kartos TKI, kurių efektyvumas ir šalutinių poveikių daţnis skiriasi, todėl nėra vieningos nuomonės, dėl TKI parinikimo.
Pradėjus naudoti TKI, buvo reikalingas ir patikimas ligos prognostinis rodiklis – todėl buvo atlikta 2060 pacientų analizė ir išvestas EUTOS rodiklis, kurio apskaičiavimui reikalingas paciento bluţnies dydis ir bazofilų kiekis kraujyje [8].
Todėl, šio tyrimo tikslas yra įvertinti molekulinį atsaką į skirtingus TKI bei nustatyti galimus ligos prognostinius faktorius.
11
9. TIKSLAI IR UŢDAVINIAI
Tikslas:
Nustatyti pacientų, sergančių lėtine mieloleukemija, rizikos grupes ir įvertinti atsaką į gydymą tirozino kinazės inhibitoriais.
Uţdaviniai:
1. Nutatyti, kokia pacientų, sergančių lėtine mieloleukemija, dalis priklauso aukštos rizikos grupėms pagal ELN rekomendacijas.
2. Įvertinti pacientų, sergančių lėtine mieloleukemija, molekulinį atsaką į gydymą I kartos tirozino kinazės inhibitoriais.
3. Įvertinti pacientų, sergančių lėtine mieloleukemija, molekulinį atsaką, gydymą pakeitus į II kartos tirozino kinazės inhibitorius.
4. Įvertinti pacientų išgyvenamumą iki vaisto keitimo ir išgyvenamumo priklausomybę nuo ligos stadijos.
5. Įvertinti pacientų išgyvenamumo priklausomybę nuo rizikos grupės ir per metus pasiekto molekulinio atsako.
12
10.
LITERATŪROS APŢVALGA
10.1. Lėtinės mieloidinės leukemijos apibrėţimas ir epidemiologija
Lėtinė mieloidinė leukemija (LML) yra kamieninių ląstelių sutrikimas, kuris apibūdinamas kaip nevarţoma mieloidinės eilės ląstelių proliferacija dėl BCR-ABL onkogeno, kuris yra t(9;22)(q34;q11) reciprokinės translokacijos rezultatas. Chromosoma, turinti šią mutaciją yra vadinama Filadelfijos chromosoma ir yra aptinkama 90% CML pacientų [9]. Dėl šių pakitimų sutrinka ląstelių diferenciacijos ir proliferacijos balansas, yra slopinama apoptozė – daugėja progenitorinių mieloidinės kilmės ląstelių ir maţėja kamieninių kraujo ląstelių. Mieloidinės eilės progenitorinės ląstelės bręsdamos didėja, tampa atspariomis citokinų augimo slopinimui ir nepasiekusios pilnos brandos patenka į periferinį kraują – kraujyje atsiranda leukocitozė, padidėjęs blastų ir bazofilų kiekis, pakitęs trombocitų kiekis [10].
LML sudaro apie 15% visų leukemijų [10]. Lietuvoje 2000 ir 2013 metų laikotarpyje buvo 601 naujai diagnozuotas ligos atvejis, kurie buvo uţregistruoti HESS registre, tai sudarė 1,28 atvejo 100 000 gyventojų, vidutinis pacientų amţius diagnozuojant ligą buvo 62 metai. Lyginant 2000-2004 metų ir 2010-2013 metų laikotarpius Lietuvoje mirtingumas nuo LML sumaţėjo vidutiniškai nuo 0,82 mirčių 100 000 gyventojų iki 0,69 mirčių 100 000 gyventojų. 2000-2004 metų laikotarpiu gydymą tirozino kinazės inhibitoriais (TKI) gavo 1,5% pacientų, o 2010-2013 metų laikotarpiu – jau 69,1% pacientų [9]. Galima teigti, kad didėjant TKI prieinamumui – sumaţėjo LML pacientų mirštamumas.
2015 metais apibendrinus 20 Europos šalių duomenis buvo nustatytas 0,99 atvejų 100 000 gyventojų ligos daţnis, vidutinis pacientų amţius diagnozuojant ligą buvo 55 metai. Diagnozuojant ligą 94,3% pacientų buvo nustatyta lėtinė ligos stadija, 3,5% pacientų – akceleracijos stadija, 2,2% blastinės krizės stadija [3].
10.2. Lėtinės mieloidinės leukemijos klinikinės ir laboratorinės išraiškos
JAV atliktame tyrime nustatyta, kad 30% – 50% pacientų, kuriems diagnozuojama LML yra asimptominiai. Liga daţniausiai randama atliekant rutininį objektyvų ištyrimą ir kraujo tyrimus. Daţniausiai liga diagnozuojama letinėje stadijoje. Daţniausi LML lėtinės fazės simptomai yra anemija ir splenomegalija [11]. Splenomegalija pasireiškia 46-76% pacientų ir gali sukelti kariojo viršutinio pilvo kvadranto skausmą ar pilnumo jausmą [10]. P. W. Bollman atliktame tyrime 90% pacientų diagnozės
13 metu buvo nustatyta lėtinė ligos stadija, 20% - 45% buvo asimptominiai. Liga gali staiga progresuoti iš lėtinės į blastinės krizės stadiją, arba gali įvykti pereinamasis periodas – akceleracijos stadija. Akceleracijos stadija per 1 – 2 metus progresuoja iki blastinės krizės, kuri pasireiškia infekcijomis, kraujavimais, dauginiu organų nepakankamumu, kurios negydant vidutinis išgyvenamumas yra 3 – 6 mėnesiai [12].
David G. Savage ir jo kolegų atliktame tyrime (n=430) nustatyta, kad daţniausi šių pacientų simptomai buvo bendras silpnumas (33,5%), kraujavimas (21,3%), kūno masės sumaţėjimas (20%), skausmas ar diskomfortas bluţnies srityje (18,6%), prakaitavimas (14,6%). 38,9% pacientų bluţnis buvo >10 cm, 15,8% buvo stebėta purpura. Bendrame kraujo tyrime 95,4% pacientų leukocitų kiekis buvo didesnis nei 20 x 10^9/l, tik 5% pacientų leukocitų kiekis buvo normos ribose, 46% pacientų trombocitų kiekis buvo normos ribose, 49,6% pacientų turėjo padidėjusį trombocitų kiekį [13]. Nina Rosa Neuendorff ir kolegos savo publikacijoje (n=126) teigia, kad 5,6% pacientų buvo nustatyas padidėjęs bazofilų kiekis [4]. 20-50% ligos atvejų buvo asimptominiai, liga įtarta tik rutiniškai atlikus bednrą kraujo tyrimą [10,13].
10.3. Lėtinės mieloidinės leukemijos diagnostika, stadijavimas, rizikos grupių
nustatymas
Daugumoje atvejų LML, esanti lėtinėje stadijoje, yra diagnozuojama radus būdingus pokyčius periferiniame kraujyje ir translokaciją t(9;22)(q34.1;q11.2), arba specifiškiau – BCR-ABL1 baltymą, naudojant molekulinės genetikos tyrimo metodus. Tačiau kaulų čiulpų aspiratas yra būtina tiriamoji medţiaga norint nustatyti kariotipą ir kraujo ląstelių morfologiją, kas yra reikalinga ligos stadijos nustatymui [14].
Liga įprastai skirstoma į lėtinę, akceleracijos ir blastinės krizės stadijas [15]. Akceleracijos stadija nustatoma esant bent vienam iš šių poţymių: ≥15% blastų periferiniame kraujyje/kaulų čiulpuose, ≥20% bazofilų perferiniame kraujyje, <100 000/µL trombocitų nepriklausomai nuo gydymo ar citogenetinio vystymosi. Blastinės krizės fazė nustatoma esant ≥30% blastų periferiniame kraujyje/kaulų čiulpuose, radus blastų klasterius kaulų čiulpuose arba esant ekstramedulinei ligai su nesubrendusiomis ląstelėmis [16].
14
Sokal Hasford Eutos
Pradėta naudoti 1984 1998 2011 Kintamieji Amţius Bluţnies dydis* Trombocitų kiekis Blastų kiekis (%) Amţius Bluţnies dydis* Trombocitų kiekis Blastų kiekis (%) Bazofilų kiekis (%) Eozinofilų kiekis (%) Bluţnies dydis* Bazofilų kiekis Rizikos apskaičiavimo formulės 0.0116 (amţius – 43) + 0 .0345 (bluţnies dydis* (sm)] – 7.5 cm) + 0.188 [(trombocitų kiekis/700)2 – 0.563] + 0.0887 (% blastų kraujyje kiekis – 2.1) (0.6666 × amţius [0 kai amţius <50 metų; 1, >50 metų] + 0.0420 × bluţnies dydis* [cm] + 0.0584 × blastai [%] + 0.0413 × eozinophilai [%] + 0.2039 × bazofilai [0 kai bazofilai <3%; 1, >3%] + 1.0956 × trombocitų kiekis [0 kai trombocitų <1500 × 109
/L; 1, >1500 x 109/L ]) × 1000
7 × bazofilų kiekis + 4 × bluţnies dydis*
Rizikos grupės** Didelė - >1,2 Vidutinė – 0,8 – 1,2 Maţa - <0,8 Didelė - >1480 Vidutinė – 780 - 1480 Maţa - ≤780 Didelė - >87 Maţa - ≤87 1 lentelė. LML pacientų rizikos grupių nustatymo kriterijai [8].
* bluţnies dalies, esančios ţemiau dešiniojo šonkaulių lanko, dydis centimetrais ** EUTOS rizikos grupėje nėra išskiriama vidutinės rizikos grupė
15 Sokal (1984 m.) ir Hasford (1998 m.) rizikos vertinimo sistemos buvo sukurtos, pagrindinių prognostinių rodiklių įvertinimui įskaitant ir išgyvenamumą. Abi šios vertinimo sistemos buvo sukurtos LML pacientams, kurie buvo gydomi interferonu – alfa ir/arba Hydrea (hidroksikarbamidu) [7]. Kadangi šio gydymo buvo atsisakyta ir pereita prie TKI – reikėjo naujos sistemos rizikos įvertinimui, kuri turėtų prognostinę reikšmę vertinant TKI gydomus pacientus. Todėl 2011 metais J. Hasford ir kolegoms atlikus tyrimą (n=2060) buvo sukurta EUTOS rizikos įvertinimo sistema pacientams, kurie yra gydomi TKI (vertinimo kriterijai nurodyti 1 lentelėje) [8].
2017 m. VS. Hoffmann ir kolegų atliktame tyrime (n=2904) nustatyta, kad laikas, per kurį pacientai pasiekia pilną citogenetinį atsaką (PCA) reikšmingai priklauso nuo EUTOS rizikos grupės. Pacientų, esančių ţemos rizikos grupėje vidutinis laikas, per kurį pasiektas PCA yra 9 mėnesiai, pacientų esančių didelės rizikos grupėje – 13 mėnesių (p<0,0001) [3].
Taip pat 2017 m. E. Sato ir kolegos savo straipsnyje aprašo, kad pacientai esantys aukštoje EUTOS rizikos grupėje turi blogesnę prognozę – jų EFS, PFS ir mirštamumas nuo LML yra reikšmingai blogesnis. Taip pat nustatyta, kad Sokal ir Hasford rodikliai turi maţensę prognostinę reikšmę – šie rodikliai patikimai prognozuoja pacientų PFS ir mirštamumą nuo LML, tačiau EFS laikui Sokal ir Hasfard rizikos rodiklis įtakos nedaro [17]. S. Ganguly ir kolegos savo tyrime palygino EUTOS ir Sokal rodiklių prognostinę vertę – per 18 mėn. pasiektas PCA ir 3 m. EFS survival statistiškai reikšmingai priklauso nuo EUTOS ir nepriklauso nuo Sokal rizikos grupės [18]. Remiantis Z. Tao atliktu tyrimu, EUTOS rodiklis turi didesnę prognostinę reikšmę numatant laiko tarpą, kurio metu išlieka PCA, nei Sokal ir Hasford rodikliai [19].
10.4. Lėtinės mieloidinės leukemijos gydymas
Prieš taikinių terapijos erą pacientai sergantys LML įprastai buvo gydomi interferonu – α ir citarabinu, kuriais buvo pasiekiamas 86% trijų metų ir 68% penkių metų bendras išgyvenamumas. Interferono – α naudojimas deriniuose pagerino gydymo rezultatus, tačiau citarabino pridėjimas sukeldavo daţnesnius šalutinius reiškinius [20]. Taip pat gydymui buvo naudojami hydroxiurea preparatai. Nustatyta, kad gydant IFN- α ir hydroxiurea deriniais daţniau nei monoterapija pasiekiama hematologinė remisija (59% prieš 32%) ir citogenetinis atsakas (46% prieš 6%) [21].
16 2001 m. BCR – ABL tirozino kinazės inhibitorių sukūrimas revoliucionizavo LML gydymą. TKI yra labai efektyvūs siekiant remisijos, stabdant ligą nuo progresavimo ir ilginant pacientų, kuriems diagnozuota lėtinė ligo fazė, išgyvenamumą [22,23]. Pirmasis patvirtintas TKI veikiantis BCR – ABL1 buvo imatinibas. Vėliau patvirtinti ir antros kartos TKI – nilotinibas ir dasatinibas, kurie davė geresnį molekulinį atsaką per 3 ir 6 mėn., daugiau pacientų per 12 mėn. pasiekė PCA, maţiau pacientų liga progresavo, tačiau bendras išgyvenamumas, stebėtinai, buvo labai panašus į imatinibo grupės. Sprendţiant, nuo kurio TKI pradėti gydymą, reikia atsiţvelgti į paciento amţių, gretutines ligas ir į paciento rizikos grupė, pagal EUTOS, Sokal ir Hasford kriterijus [24].
G. Saglio su kolegmis savo tyrime palygino I eilės gydymą imatinibu (400mg 1 k./d.) ir nilotinibu (300 arba 400mg 2 k./d.). Nustatyta, kad naudojant nilotinibą greičiau pasiektas DMA, PCA, maţesnė dalis pacientų perėjo į akceleracijos ar blastinės krizės stadijas [25].
H. Kantarjian ir kolegos atliko tyrimą, kuriame lygino I eilės gydyma imatinibu (400mg 1 k./d.) ir dasatinibu (100mg 1 k./d.). Dasatinibo grupėje didesnė dalis pasiekė PCA ir DMA, atsakas buvo pasiekiamas greičiau, taip pat maţesnės dalies pacientų liga progresavo iki akceleracijos ar blastinės krizės fazės [26]. J. Cortes ir kolegos vertino atsaką į nilotinibą (400mg 2 k./d.) kaip I eilės gydymą pacientams esantiems lėtinėje stadijoje. 98% pacientų pasiekė PCA per 6 mėnesius, 96% pacientų PCA pasiekė per 3 mėnesius, 76% - pasiekė DMA. Taip pat nustatytas 24 mėn. EFS – 90% [27].
Remiantis ELN rekomendacijomis, lėtinės stadijos pacientams pirmos eilės gydymui skirtini: imatinibas (400 mg 1 k./d.), nilotinibas (300 mg 2 k./d.) ir dasatinibas (100 mg 1 k./d.). Šie trys TKI taip pat galimi ir kaip antros eilės gydymas standartinėmis arba didesnėmis dozėmis. Rečiau naudojami bosutinibas ir ponatinibas FDA patvirtinti kaip gydymas pacientams, kurie yra atsaparūs ar netoleruoja gydymo anksčiau minėtais TKI. Pacientams, kuriems nustatyta akceleracijos ar blastinės krizės stadija – imatinibas (400 mg 2 k./d.), arba dasatinibas (70 mg 2 k./d.), arba dasatinibas (140 mg 1k./d.). Alogeninė kaulų čiulpų transplantacija rekomenduojama visiems blastinės krizės stadijos pacientams ir akceleracijos fazės pacientams, kuriuos gydant TKI atsakas negautas [28].
ELN rekomenduoja atsaką į gydymą TKI monitoruoti atliekant PGR tyrimą. Jis turėtų būti atliekamas kas 3 mėn. iki pasiekto DMA ir kas 3 – 6 mėn. pasiekus DMA. Vertinant atsaką į gydymą TKI rekomenduojama remtis 2 ir 3 lentelėje pateiktais kriterijais [28].
17
Optimalus atsakas Suboptimalus atsakas (įspėjimas)
Nesėkmė
Diagnozavus CML Aukšta rizika arba CCA/Ph+ Po 3 mėn. BCR-ABL1 ≤10% ir/arba Ph+ ≤35% BCR-ABL1 >10% ir/arba Ph+ 36-95% Non-CHR ir/arba Ph+ >95% Po 6 mėn. BCR-ABL1 <1% ir/arba Ph+ 0 BCR-ABL1 1-10% ir/arba Ph+ 1-35% BCR-ABL1 >10% ir/arba Ph+ >35% Po 12 mėn. BCR-ABL1 ≤0.1% BCR-ABL1 >0.1-1% BCR-ABL1 >1%
ir/arba Ph+ >0
Daugiau nei po 12 mėn.
BCR-ABL1 ≤0.1% CCA/Ph– (–7, or 7q–) Prarastas PHA Prarastas PCA Prarastas MMR* Nustatytos mutacijos CCA/Ph+
2 lentelė.Atsako į I eilės gydymą vertinimo kriterijai pagal ELN rekomendacijas [28]
*Atlikus 2 testus iš eilės, bent viename BCR-ABL transkriptų ≥1%
Optimalus atsakas Suboptimalus atsakas (įspėjimas)
Nesėkmė
Diagnozavus CML
Nepasiektas arba prarastas PHA naudojant imatinibą,
arba nepakanktamas
citogenetinis atsakas į pirmos eilės gydymą,
arba aukšta rizika Po 3 mėn. BCR-ABL1 ≤10% ir/arba Ph+ < 65% BCR-ABL1 >10% ir/arba Ph+ 65-95%
Nepasiektas PHA, arba Ph+ >95%, arba
nustatytos naujos mutacijos Po 6 mėn. BCR-ABL1 ≤10% ir/arba Ph+ < 35% Ph+ 35-65% BCR-ABL1 >10%, ir/arba Ph+ >65%,
ir/arba nustatytos naujos mutacijos Po 12 mėn. BCR-ABL1 <1% ir/arba Ph+ 0 BCR-ABL1 1-10% ir/arba Ph+ 1-35% BCR-ABL1 >10%, ir/arba Ph+ >35%,
ir/arba nustatytos naujos mutacijos
Daugiau nei po 12 mėn. BCR-ABL1 ≤0.1% CCA/Ph– (–7 or 7q–) arba BCR-ABL1 >0.1%
Prarastas PHA, arba prarastas PCA/dalinis citogenetinis atsakas Prarastas MMR*
Nustatytos mutacijos CCA/Ph+
3 lentelė.Atsako į II eilės gydymą vertinimo kriterijai pagal ELN rekomendacijas [28]
18
11.
TYRIMO METODIKA
Tyrimo tipas: retrospektyvi pacientų, kuriems lėtinė mieloidinė leukemija diagnozuota ir gydoma LSMUL Kauno klinikų Hematologijos skyriuje 2000 m. sausio 1 d. – 2018 m. gruodţio 31 d. laikotarpiu, analizė.
Tyrimo objektas: pacientai, sergantys lėtine mieloidine leukemija, kuriems liga buvo diagnuozota ir yra gydoma LSMUL Kauno klinikų Hematologijos skyriuje. Tiriamųjų įtraukimos kriterijai: pacientui diagnozuota lėtinė mieloidinė leukemija, kuri gydoma ir sekama LSMUL KK Hematologijos skyriuje, rasta paciento ambulatorinė kortelė.
Tyrimo planavimas:
1. Mokslinės literatūros paieška LSMU bibliotekos prenumeruojamose duomenų bazėse (Medline (Pubmed), UpToDate, Wiley Online Library) ir jos analizavimas.
2. Dokumentų, reikalingų gauti leidimą atlikti tyrimą, pateikimas LSMU Bioetikos centrui.
3. Duomenų rinkimas iš pacientų, sergančių lėtine mieloidine leukemija, ambulatorinių kortelių ir jų sisteminimas.
4. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant Microsoft Office Excell 2016 ir IBM SPSS Statistics 20 statistinės analizės programomis.
5. Rezultatų aptarimas ir išvadų formavimas. Baigiamojo darbo pateikimas.
Tyrimo metodai: atliekant tyrimą retrospektyviai buvo išanalizuotas 81 LML sergantis pacientas. Surinkti šie duomenys: paciento amţius, lytis, rizikos laipsnis pagal Hasford, Sokal ir EUTOS kriterijus, ligos stadija, diagnozės data, mirties data, gydymui skirtas vaistas, molekulinio atsako dinamika (laboratorinio BCR-ABL1 tyrimų rodikliai) vartojant pirmos ir antros kartos TKI. Duomenys buvo sisteminami naudojant Microsoft Office Excell 2016.
Duomenų analizės metodai: duomenys analizuoti naudojant IBM SPSS Statistics 20 statistinės analizės programą. Ranginių kintamųjų ryšio vertinimui naudoti Fisher ir Pearson‘o kriterijai. Išgyvenamumo analizei buvo braiţomos Kaplan – Meier išgyvenamumo kreivės ir naudoti Log rank ir Breslow testai. Duomenys laikyti statistiškai patikimais, kai p<0,05.
19
12.
REZULTATAI
12.1. Epidemiologija
Atliekant tyrimą retrospektyviai išanalizuotos 81 paciento, sergančio lėtine mieloidine leukemija, ambulatorinės kortelės. Iš tiriamųjų 36 (44,4%) - moterys ir 45 (55,6%) - vyrai. Pacientai buvo suskirstyti į 5 grupes pagal amţių. Daugiausiai pacientų buvo 55 - 64 m. ir 65 – 74 m. amţiaus grupėse, po 22 (27,2%) pacientus. Vyrensių, nei 74 m. amţiaus grupėje buvo 18 (22,2%) pacientų, 45 – 54 m. amţiaus grupėje – 14 (17,3%) pacientų. Maţiausiai pacientų pateko į 18 – 44 m. amţiaus grupę – 5 (6,2%) pacientai. (ţr. 1 pav.)
1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal amţių ir lytį
0 2 4 6 8 10 12 14 18 - 44 m. 45 - 54 m. 55 - 64 m. 65 - 74 m. >74 m. Moterys Vyrai
20
12.2. Ligos stadija
70 (86,4%) pacientų buvo nustatyta lėtinė ligos stadija, 11 (13,6%) pacientų buvo nustatyta akceleracijos stadija. Blastinės krizės stadija nebuvo nustatyta nei vienam pacientui (0%). (ţr. 2 pav.)
2 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal ligos stadiją
70
11
Lėtinė stadija Akceleracijos stadija
21
12.3. Rizikos grupės
Tiriamieji buvo skirstyti į 3 skirtingas rizikos grupes pagal EUTOS, Sokal ir Hasford kriterijus. Remiantis EUTOS rizikos grupės nustatymo kriterijais - 71 (87,6%) pacientas priskirtas ţemos rizikos grupei, 10 (12,4%) pacientų priskirti aukštos rizikos grupei. Rizikos grupės pagal Sokal kriterijus – 45 (55,5%) pacientai buvo priskirti ţemos rizikos grupei, 25 (30,9%) – vidutinės rizikos grupei ir 11 (13,6%) pacientų – aukštos rizikos grupei. Pagal Hasford kriterijus - 52 (64,3%) pacientai pateko į ţemos rizikos grupę, 25 (30,8%) pacientai pateko į vidutinės rizikos grupę ir 4 (4,9%) pacientams buvo nustatyta aukšta rizikos grupė. (ţr. 3 pav.)
3 pav. Pasiskirstymas pagal rizikos grupes
0 10 20 30 40 50 60 70 80
EUTOS rizikos grupės Sokal rizikos grupės Hasford rizikos grupės
22
12.4. Molekulinis atsakas po 3, 6, 12 mėnesių gydant I ir II kartos TKI
Pacientams, gydomiems I ir II kartos TKI, pagal EuropeanLeukemia.net gaires vertinamas molekulinis atsakas po 3, 6 ir 12 mėn. nuo ligos diagnozės. Toliau aptariami atsakai, pasiekti vartojant I kartos TKI (n=77). Vertinant molekulinį atsaką, pasiektą per 3 mėnesius – 58 (75,3%) pacientų molekulinis atsakas buvo optimalus, 19 (24,7%) pacientų - suboptimalus. Vertinant molekulinį atsaką, pasiektą per 6 mėnesius – 56 (72,7%) pacientų molekulinis atsakas buvo optimalus, 16 (20,8%) pacientų - suboptimalus, 5 (6,5%) pacientams gydymas buvo nesėkmingas. Vertinant molekulinį atsaką, pasiektą per 1 metus nuo ligos diagnozavimo – 46 (59,7%) pacientų molekulinis atsakas buvo optimalus, 31 (40,3%) pacientas pasiekė suboptimalų atsaką. (ţr. 4 pav.)
4 pav. Pacientų, gydomų I kartos TKI, pasiektas molekulinis atsakas
0 10 20 30 40 50 60
Atsakas po 3 mėn. Atsakas po 6 mėn. Atsakas po 12 mėn.
23 Toliau aptariamas molekulinis atsakas pacientams (n=36), kurie buvo gydomi II kartos TKI pakeitus gydymą iš I kartos TKI. Vertinant molekulinį atsaką, pasiektą per 3 mėnesius – 25 (69,4%) pacientų molekulinis atsakas buvo optimalus, 6 (16,7%) pacientų suboptimalus, 5 (13,9%) pacientui gydymas buvo nesėkmingas. Vertinant molekulinį atsaką, pasiektą per 6 mėnesius – 23 (63,9%) pacientų molekulinis atsakas buvo optimalus, 8 (22,2%) pacientų atsakas – suboptimalus, 5 (13,9%) pacientams gydymas buvo nesėkmingas. Vertinant molekulinį atsaką, pasiektą per 1 metus nuo ligos diagnozavimo – 24 (66,7%) pacientų molekulinis atsakas buvo optimalus, 4 (11,1%) pacientas pasiekė suboptimalų atsaką, 8 (22,2%) pacientams gydymas buvo nesėkmingas. (ţr. 5 pav.)
5 pav. Pacientų, gydomų II kartos TKI, pasiektas molekulinis atsakas
0 5 10 15 20 25
Atsakas po 3 mėn. Atsakas po 6 mėn. Atsakas po 12 mėn.
24
12.6. Naujausias molekulinio atsako rodiklis vartojant I ir II kartos TKI
Vertinant naujasią BCR – ABL1 rodiklį, pacientai pasiskirstė taip: 29 (37,6%) tiriamiesiems buvo pasiektas PMA, 10 (13%) – DMA, 7 (9,1%) – PCA, 5 (6,5%) – citogenetinis atsakas, 18 (23,4%) pacientų gydymas buvo nesėkmingas, 2 (2,6%) pacientams uţfiksuotas ligos recidyvas, 6 (7,8%) tiriamieji buvo nevertinami, nes jiems liga diagnozuota prie maţiau nei 1 metus, todėl jų duomenys įėjo į praeitame skyriuje aptartus rezultatus. (ţr. 6 pav.)
6 pav. Naujausias molekulinio atsako rodiklis vartojant I kartos TKI
0 5 10 15 20 25 30 37,6% 13% 9,1% 6,5% 23,4% 2,6% 7,8%
Nevertinami Atkrytis Nėra atsako
Citogenetinis atsakas Pilnas citogenetinis atsakas Didysis molekulinis atsakas
25 Dėl nepakankamo atsako į gydymą, ligos recidyvo arba vaisto netoleravimo gydymas į II kartos TKI buvo pakeistas 36 (47%) pacientams. 13 (36,1%) tiriamiesiems buvo pasiektas PMA, 9 (25%) – DMA, 2 (5,55%) – PCA, 2 (5,55%) – citogenetinis atsakas, 5 (13,9%) pacientų gydymas buvo nesėkmingas, 2 (5,55%) pacientams uţfiksuotas ligos recidyvas, 3 (8,35%) tiriamieji buvo nevertinami, nes jiems II kartos TKI paskirti prie maţiau nei 1 metus, todėl jų duomenys įėjo į praeitame skyriuje aptartus rezultatus. (ţr. 7 pav.)
7 pav. Naujausias molekulinio atsako rodiklis vartojant II kartos TKI
0 2 4 6 8 10 12 14 36,1% 25% 5,55% 5,55% 13,9% 5,55% 8,35%
Nevertinami Atkrytis Nėra atsako
Citogenetinis atsakas Pilnas citogenetinis atsakas Didysis molekulinis atsakas
26
12.7. Atsako į gydymą I ir II kartos TKI palyginimas.
Vienas iš uţdavinių buvo palyginti pacientų, kurie buvo pradėti gydyti I kartos TKI, su pacientų, kurie pradėti gydyti II kartos TKI, molekulinį atsaką į gydymą. 55 (93,22%) pacientai pradėti gydyti I kartos TKI, 4 (6,77%) pacientai – II kartos TKI. Lyginama buvo pagal naujausią BCR/ABL1 rodiklį. Pacientai, gydyti I kartos TKI: 29 (37,6%) pasiekė PMA, 10 (13%) pasiekė DMA, 7 (9,1%) pasiekė PCA, 5 (6,5%) pasiekė citogenetinį atsaką, 18 (23,4%) pacientų atsakas nebuvo pasiektas, 2 (2,6%) pacientas liga atsinaujino. Pacientai gydyti II kartos TKI: 1 pacientui pasiektas PMA, 1 – PCA, 1 – atsakas nepasiektas, 1 pacientas nebuvo vertinamas, nes gydymas pradėtas neseniai, todėl dar nėra pakankamai duomenų gydymo vertinimui. Atlikus statistinę analizę pastebėta, kad statistiškai nereikšmingai molekulinis atsakas nepriklauso nuo TKI vaistų kartos.
12.8. Pacientų išgyvenamumas
Analizuoti pacientai, kurie nuo pradţios gydomi I kartos TKI – 71 tiriamasis. 31 (43,7%) pacientams gydymas buvo keistas. Pritaikytas Kaplan – Meier išgyvenamumo analizės metodas. Atlikus statistinę analizę gauta išgyvenamumo vidurkis 6,0 – 8,9 metų (p<0,05). Iš kreivės matome, kad 5 metus be vaisto keitimo išgyveno 30 (42,2%) tiriamųjų, 9 metus išgyveno 10 (14,1%) pacientų. (ţr. 8 pav.)
27 Taip pat buvo lyginamos pacientų išeitys priklausomai nuo to, ar per 1 metus nuo gydymo pradţios buvo pasiektas didysis molekulinis atsakas, ar ne. Bloga išeitimi buvo laikomi šie įvykiai – mirtis, molekulinio atsako praradimas ir vaisto keitimas. Pritaikytas Kaplan – Meier išgyvenamumo analizės metodas. Atlikus analizę matoma, kad iš pacientų grupės, kurie per metus pasiekė DMA tik 1 (7,7%) pacientų įvyko vienas iš minėtų įvykių, išgyvenamumo vidurkis 7,8 – 10,7 metų (p<0,05). Analizuojant pacientų, kuriems per metus nebuvo pasiektas DMA, grupę – stebėti 8 (57,1%) tiriamieji, kuriems įvyko bent vienas iš minėtų įvykių, išgyvenamumo vidurkis 2 – 5,1 metų (p<0,05). Pritaikius Breslow (Generalized Wilcoxon) testą nustatyta, kad statistiškai reikšmingai (p<0,05) pacientų, kurie per metus pasiekė DMA, išgyvenamumas be minėtų įvykių yra geresnis. (ţr. 9 pav.)
28 Buvo lyginamas pacientų išgyvenamumas pagal diagnozės metu nustatytą ligos stadiją. Bloga išeitimi buvo laikomi anksčiau minėti įvykiai. Pritaikius Log rank (Mantel - Cox) testą nustatyta, kad pacientų, kuriems ligos diagnozės metu buvo nustatyta lėtinė ligos fazė, išgyvenamumas statistiškai patikimai yra geresnis nei pacientų, kuriems buvo nustatyta akceleracijos fazė. (ţr. 10 pav.)
29 Taip pat lygintas pacientų išgyvenamumas pagal EUTOS rizikos grupes. Pritaikius Breslow (Wilcoxon) testą nustatyta, kad statistiškai nereikšmingai pacientų priskirtų ţemos rizikos grupei išgyvenamumas yra geresnis, nei pacientų priskirtų aukštos rizikos gruoei. (ţr. 11 pav.)
30
13.
REZULTATŲ APTARIMAS
Šio tyrimo duomenimis daţniausiai liga diagnozuojama pacientams, priklausantiems 65-74 m. amţiaus grupei ir vyrų sergamumas yra neţymiai didesnis. T. Beinorto ir kolęgų atliktame tyrime gauti panašūs rezultatai – 25% tiriamųjų pirklausė 65-74 m. amţiaus grupei ir 52% tiriamųjų yra vyrai. [2] J. Hasford ir kolegų tyrime taip pat gauti panašūs rezultatai – pacientų amţiaus mediana 52 metai ir 60% pacientų sudaro vyrai [8].
CML pacientų pasiskirstymas, atsiţvelgiant į ligos stadiją, diagnozuojant ligą, beveik nesiskiria – atliktame tyrime lėtinės ir akceleracijos stadijos pacientai pasiskirstė atitinkamai 87% ir 13%. Kito tyrimo duomenimis 86%, 12% ir 2% - taip atitinkamai pasiskirtę tiriamieji pagal lėtinę, akceleracijos ir blastinės krizės stadijas [2].
J. Francis atliktame tyrime net 38% pacientų priklausė aukštos EUTOS rizikos grupei, kai tuo tarpu mūsų tyrime tokie pacientai sudarė tik 12% atvejų. [29] Panašius rezultatus gavo B. Uz su kolegomis, kurių tyrime tiriamieji, priklausantys aukštai EUTOS grupei, taip pat sudarė 12%. EUTOS tyrime, 2 ir 3 stadijos pacientai sudarė maţesnę dalį – 94,3% lėtinė stadija, 3,5% akceleracijos stadija, 2,2% blastinės krizės stadija [7].
Vienas iš tyrimo tikslų buvo palyginti pasiekiamą molekulinį atsaką tarp I eilės gydymą imatinibu ir nilotinibu gaunančių pacientų. Gautas imčių skirtumas neleidţia daryti išvadų – tik 4 pacientai, diagnozavus ligą, pradėti gydyti II kartos TKI. Remiantis literatūros duomenimis, iš karto pradėjus gydymą II kartos TKI - greičiau pasiekiamas PCA, DMA, maţesnės dalies pacientų liga progresuoja į aukštesnę stadiją bei pasiekiamas geresnis EFS [25,26,27].
Įvertinus pacientų, gydytų imatinibu, PFS nustatytas, 42% ir ir 14% - 5 ir 9 metų išgyvenamumas iki ligos progresijos. Tai yra prastesnis PFS, nei aprašomi literatūroje – Libane atliktame tyrime buvo nustatyti 77% 5 metų ir 75% 8 metų PFS rodikliai [30]. Taip pat nustatėme, kad tiriamiesiems, gydomiems imatinbu, per metus pasiektas DMA gali būti naudojamas, kaip geros prognozės rodiklis – per metus pasiekus DMA išgyvenamumas iki anksčiau minetų įvykių siekia 7,8 – 10,7 metus, kai pacientų nepasiekusių DMA per metus – 2 – 5,1 metai.
Literatūros duomenimis – pacientų, kuriems nustatyta ţema EUTOS rizika PFS, EFS ir bendras išgyvenamumas yra geresni [8,31,32]. Remiantis šiame tyrime surinktais duomenimis tokios išvados
31 daryti negalime, nes pacientų su didele EUTOS rizika yra per maţai, tačiau matoma tendencija yra tokia pati, kaip ir aprašoma literatūroje – EUTOS rizikos nustatymas yra patikimas prognostinis veiksnys. Tačiau gauti statistiškai patikimi duomenys, kad lėtinės stadijos pacientų EFS – prognozė yra geresnė, nei pacientų, kuriems diagnozuojant ligą nustatyta akceleracijos stadija.
32
14.
IŠVADOS
1. EUTOS rizikos grupės: 12,4% pacientai priskirti aukštos rizikos grupei, 87,6% pacientai priskirti ţemos rizikos grupei. Sokal rizikos grupės: 13,6% pacientų – aukštos rizikos grupėje, 86,4% pacientų – ţemos ir vidutinės rizikos grupėje.
2. Molekulinis atsakas į gydymą I kartos TKI: 37,6% tiriamųjų buvo pasiektas PMA, 13% – DMA, 49,4% - molekulinis atsakas nepasiektas.
3. Molekulinis atsakas gydymą pakeitus į II kartos TKI: 36,1% tiriamųjų buvo pasiektas PMA, 25% – DMA, 38,9% - molekulinis atsakas nepasietas.
4. Pacientų 5 metų išgyvenamumas iki TKI keitimo buvo 42,2%. Diagnozės metu nustatyta akceleracijos stadija blogina pacientų išgyvenamumą (p<0,05).
5. Aukštesnė EUTOS rizikos grupė nedaro įtakos pacientų išgyvenamumui (p>0,05). Per metus nepasiektas DMA blogina išgyvenamumą (p<0,05).
33
15.
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Zhou H, Xu R. Leukemia stem cells: the root of chronic myeloid leukemia. Protein & Cell. 2015;6(6):403-412.
2. Beinortas T, Tavorienė I, Ţvirblis T, Gerbutavičius R, Jurgutis M, Griškevičius L. Chronic myeloid leukemia incidence, survival and accessibility of tyrosine kinase inhibitors: a report from population-based Lithuanian haematological disease registry 2000–2013. BMC Cancer. 2016;16(1). 3. Hoffmann V, Baccarani M, Hasford J, Castagnetti F, Di Raimondo F, Casado L et al. Treatment and outcome of 2904 CML patients from the EUTOS population-based registry. Leukemia. 2016;31(3):593-601.
4. Neuendorff N, Burmeister T, Dörken B, Westermann J. BCR-ABL-positive acute myeloid leukemia: a new entity? Analysis of clinical and molecular features. Annals of Hematology. 2016;95(8):1211-1221.
5. Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2016 update on diagnosis, therapy, and monitoring. American Journal of Hematology. 2016;91(2):252-265.
6. Talpaz M, Hehlmann R, Quintás-Cardama A, Mercer J, Cortes J. Re-emergence of interferon-α in the treatment of chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2012;27(4):803-812.
7. Uz B, Buyukasik Y, Atay H, Kelkitli E, Turgut M, Bektas O et al. EUTOS CML prognostic scoring system predicts ELN-based ‘event-free survival’ better than Euro/Hasford and Sokal systems in CML patients receiving front-line imatinib mesylate. Hematology. 2013;18(5):247-252.
8. Hasford J, Baccarani M, Hoffmann V, Guilhot J, Saussele S, Rosti G et al. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. Blood. 2011;118(3):686-692.
9. Kaleem B, Shahab S, Ahmed N, Shamsi T. Chronic Myeloid Leukemia - Prognostic Value of Mutations. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2015;16(17):7415-7423.
10. Faderl S e. The biology of chronic myeloid leukemia. - PubMed - NCBI [Internet].
Ncbi.nlm.nih.gov. 2019 [cited 20 March 2019]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10403855
11. Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2014 update on diagnosis, monitoring, and management. American Journal of Hematology. 2014;89(5):547-556.
34 12. Bollmann P, Giglio A. Chronic myeloid leukemia: past, present, future. Einstein (São Paulo). 2011;9(2):236-243.
13. Savage D, Szydlo R, Goldman J. Clinical features at diagnosis in 430 patients with chronic myeloid leukaemia seen at a referral centre over a 16-year period. British Journal of Haematology. 1997;96(1):111-116.
14. Susan O’Brien H. Chronic Myelogenous Leukemia, Version 1.2014: Featured Updates to the NCCN Guidelines [Internet]. PubMed Central (PMC). 2014 [cited 20 March 2019]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4234105/
15. Swerdlow SH, CE.Harris, NL., et al., editors. World Health Organization Classification of Tumors of Haematopoietics and Lymphoid Tissues. IARC Press: Lyon; 2008
16. Kantarjian HM, Keating MJ, Smith TL, Talpaz M, McCredie KB. Proposal for a simple synthesis prognostic staging system in chronic myelogenous leukemia. The American journal of medicine. 1990; 88(1):1–8.
17. Sato E, Iriyama N, Tokuhira M, Takaku T, Ishikawa M, Nakazato T et al. Introduction of second-generation tyrosine kinase inhibitors may reduce the prognostic impact of high-risk patients, according to the European treatment and outcome study (EUTOS) score. Leukemia & Lymphoma. 2017;59(5):1105-1112.
18. Ganguly S, Lakshmaiah K, Jacob L, Babu S, Dasappa L, Govind Babu K. Performance of Sokal and Eutos Scores for Predicting Cytogenetic and Molecular Response in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia-Chronic Phase Patients on Imatinib. Indian Journal of Hematology and Blood Transfusion. 2016;33(1):82-86.
19. Tao Z, Liu B, Zhao Y, Wang Y, Zhang R, Han M et al. EUTOS score predicts survival and cytogenetic response in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia treated with first-line imatinib. Leukemia Research. 2014;38(9):1030-1035.
20. Saglio G, Jabbour E. First-line therapy for chronic phase CML: selecting the optimal BCR-ABL1-targeted TKI. Leukemia & Lymphoma. 2017;59(7):1523-1538.
21. Hehlmann R, Berger U, Pfirrmann M, Hochhaus A, Metzgeroth G, Maywald O et al. Randomized comparison of interferon α and hydroxyurea with hydroxyurea monotherapy in chronic myeloid leukemia (CML-study II): prolongation of survival by the combination of interferon α and hydroxyurea. Leukemia. 2003;17(8):1529-1537.
35
22. Bhatia R. Novel approaches to therapy in CML [Internet].
Asheducationbook.hematologylibrary.org. 2019 [cited 26 March 2019]. Available from: http://asheducationbook.hematologylibrary.org/content/2017/1/115.abstract
23. Pasic I, Lipton J. Current approach to the treatment of chronic myeloid leukaemia. Leukemia Research. 2017;55:65-78.
24. Radich J, Mauro M. Tyrosine Kinase Inhibitor Treatment for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. Hematology/Oncology Clinics of North America. 2017;31(4):577-587.
25. Saglio G, Kim D, Issaragrisil S, le Coutre P, Etienne G, Lobo C et al. Nilotinib versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine. 2010;362(24):2251-2259.
26. Kantarjian H, Shah N, Hochhaus A, Cortes J, Shah S, Ayala M et al. Dasatinib versus Imatinib in Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine. 2010;362(24):2260-2270.
27. Cortes J, Jones D, O'Brien S, Jabbour E, Konopleva M, Ferrajoli A et al. Nilotinib As Front-Line Treatment for Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Early Chronic Phase. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(3):392-397.
28. Baccarani M, Deininger M, Rosti G, Hochhaus A, Soverini S, Apperley J et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. 2019.
29. Francis J, Dubashi B, Sundaram R, Pradhan S, Chandrasekaran A. Influence of Sokal, Hasford, EUTOS scores and pharmacogenetic factors on the complete cytogenetic response at 1 year in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib. Medical Oncology. 2015;32(8).
30. Massoud M, Sakr R, Kerbage F, Makdissi J, Hawi J, Rached L et al. Analysis of Survival of Patients with Chronic Myeloid Leukemia Treated with Imatinib in the Last 15 Years in Lebanon. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia. 2017;17:S111-S115.
31. Pfirrmann M, Baccarani M, Saussele S, Guilhot J, Cervantes F, Ossenkoppele G et al. Prognosis of long-term survival considering disease-specific death in patients with chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2015;30(1):48-56.
32. Sweet K, Zhang L, Pinilla-Ibarz J. Biomarkers for determining the prognosis in chronic myelogenous leukemia. Journal of Hematology & Oncology. 2013;6(1):54.
