AKIES JUNGINĖS MIKROCIRKULIACIJOS POKYČIAI KRITINIŲ NEUROLOGINIŲ BŪKLIŲ METU

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

Tomas Tamošuitis

AKIES

JUNGINĖS

MIKROCIRKULIACIJOS

POKYČIAI

KRITINIŲ NEUROLOGINIŲ

BŪKLIŲ METU

Disertacija rengta 2012–2018 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Intensyviosios terapijos klinikoje.

Mokslinis vadovas

prof. dr. Vidas Pilvinis (Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medici-nos akademija, biomediciMedici-nos mokslai, medicina – 06B).

Konsultantas

doc. dr. Andrius Pranskūnas (Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B).

Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos medicinos mokslo krypties taryboje:

Pirmininkė

Prof. habil. dr. Daiva Rastenytė (Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B).

Nariai

prof. habil. dr. Arimantas Tamašauskas (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B);

prof. dr. Dalia Žaliūnienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B);

prof. dr. Jūratė Šipylaitė (Vilniaus universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B);

dr. Osvaldas Pranevičius (W. Cornell universiteto medicinos koledžas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B).

Disertacija ginama viešame Lietuvos sveikatos mokslų universiteto medici-nos mokslo krypties tarybos posėdyje 2018 m. rugpjūčio 31 d. 13 val. „San-takos“ slėnio Naujausių farmacijos ir sveikatos technologijų centro A-203 auditorijoje.

LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES MEDICAL ACADEMY

Tomas Tamošuitis

ALTERATIONS OF CONJUNCTIVAL

MICROCIRCULATION IN CRITICAL

NEUROLOGICAL CONDITIONS

Dissertation has been prepared at the Department of Intensive Care of Medical Academy of the Lithuanian University of Health Sciences during the period of 2012–2018.

Scientific Supervisor

Prof. Dr. Vidas Pilvinis (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B).

Consultant

Assoc. Prof. Dr. Andrius Pranskūnas (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B).

Dissertation is defended at the Medical Research Council of the Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences:

Chairperson

Prof. Habil. Dr. Daiva Rastenytė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B).

Members:

Prof. Habil. Dr. Arimantas Tamašauskas (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B);

Prof. Dr. Dalia Žaliūnienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B);

Prof. Dr. Jūratė Šipylaitė (Vilnius University, Biomedical Sciences, Medicine – 06B);

Dr. Osvaldas Pranevičius (W. Cornell University Medical College, Bio-medical Sciences, Medicine – 06B).

Dissertation will be defended in the open session of the Medical Research Council of Lithuanian University of Health Sciences at 1 p. m. on August 28th 2018 in the auditorium No. A-203 of Centre for the Advanced Pharmaceutical and Health Technologies “Santakos” valley.

Skiriu savo šviesios atminties Tėvui gyd. Ignui Tamošuičiui

TURINYS

SANTRUMPOS ... 9

ĮVADAS ... 10

1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 12

2. MOKSLINIO DARBO NAUJUMAS ... 13

3. LITERATŪROS APŽVALGA ... 14

3.1. Žmogaus mikrocirkuliacijos sandara, valdymas ir regioniniai ypatumai ... 14

3.1.1. Mikrocirkuliacijos valdymo mechanizmai ... 14

3.1.2. Glikokalikso sluoksnio reikšmė mikrocirkuliacijos valdymui ... 15

3.1.3. Galvos smegenų mikrocirkuliacija ... 17

3.1.4. Akies obuolio junginės kraujotaka ... 18

3.1.5. Poliežuvio gleivinės kraujotaka ... 19

3.2. Mikrocirkuliacijos vertinimo metodai ... 20

3.2.1. Netiesioginiai mikrocirkuliacijos vertinimo metodai ... 21

3.2.2. Videomikroskopiniai tyrimo metodai ... 24

3.3. Glikokalikso sluoksnio vertinimas ... 26

3.3.1. Glikokalikso vizualizacijos metodai ... 26

3.3.2. Glikokalikso degradacijos produktai kraujo serume ... 27

3.4. Regioninės mikrocirkuliacijos pokyčiai kritinių būklių metu ... 28

3.4.1. Mikrocirkuliacijos sutrikimai sepsio metu ... 28

3.4.2. Mikrocirkuliacijos sutrikimai kritinių kardiologinių būklių metu ... 31

3.4.3. Mikrocirkuliacijos sutrikimai kritinių neurologinių būklių metu ... 34

4. TIRTASIS KONTINGENTAS IR TYRIMO METODIKA ... 38

4.1. Bioetika ... 38

4.2. Tiriamųjų grupės ir tyrimo struktūra ... 38

4.2.1. Tiriamųjų po smegenų mirties ir sveikų savanorių akies obuolio junginės bei poliežuvio gleivinės mikrocirkuliacijos sutrikimų palyginimas (I tyrimas) ... 38

4.2.2. KNL ir kontrolinės grupės: KKL ir sveikų savanorių akies obuolio bei poliežuvio gleivinės mikrocirkuliacijos ir glikokalikso pažaidos palyginimas (II tyrimas) ... 39

4.3. Tyrimo metodika... 40

4.3.1. Mikrocirkuliacijos vertinimas ... 40

4.3.2. PBR5-25 matavimai ... 41

4.4. Statistinė analizė ... 43

5. REZULTATAI ... 44

5.1. Tiriamųjų po smegenų mirties ir sveikų savanorių akies obuolio junginės bei poliežuvio gleivinės mikrocirkuliacijos sutrikimų palyginimas (I tyrimas) ... 44

5.1.1. Demografiniai ir klinikiniai tiriamųjų duomenys ... 44

5.2. KNL ir kontrolinės grupės: KKL ir sveikų savanorių akies obuolio bei poliežuvio gleivinės mikrocirkuliacijos ir glikokalikso pažaidos

palyginimas (II tyrimas) ... 47

5.2.1. Tiriamųjų grupių demografiniai ir klinikiniai duomenys ... 47

5.2.2. Mikrocirkuliacijos tyrimų parametrai ... 50

5.2.3. Glikokalikso tyrimų rezultatai ... 53

5.2.4. Mikrocirkuliacijos sutrikimų ir glikokalikso pažaidos sąsajos ... 54

6. REZULTATŲ APTARIMAS ... 57

6.1. Akies obuolio junginės ir poliežuvio gleivinės mikrocirkuliacijos pokyčiai ... 57

6.1.1. Tiriamųjų po smegenų mirties ir sveikų savanorių akies obuolio junginės mikrocirkuliacijos sutrikimų palyginimas ... 57

6.1.2. Tiriamųjų po smegenų mirties ir sveikų savanorių poliežuvio gleivinės mikrocirkuliacijos sutrikimų palyginimas ... 59

6.1.3. KNL, KKL pacientų ir sveikų savanorių akies obuolio junginės mikrocirkuliacijos palyginimas ... 60

6.1.4. KNL, KKL pacientų ir sveikų savanorių poliežuvio gleivinės mikrocirkuliacijos palyginimas. ... 61

6.2. Glikokalikso sluoksnio pažaida kritinių kardiochirurginių ir neurologinių būklių metu ... 63

6.2.1. KNL, KKL pacientų ir sveikų savanorių PBR5-25 matavimų skirtumai ... 63

6.2.2. KNL, KKL pacientų ir sveikų savanorių Syndecan-1 koncentracijos kraujo serume skirtumai ... 64

6.3. Glikokalikso tankio ir irimo produktų kraujo serume sąsajos, sergant kritinėmis neurologinėmis ir kardiochirurginėmis ligomis ... 65

6.4. Mikrocirkuliacijos ir glikokalikso pažaidos sąsajos sergant kritinėmis neurologinėmis ir kardiochirurginėmis ligomis ... 66

IŠVADOS ... 68 TYRIMO TRŪKUMAI ... 69 PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 70 BIBLIOGRAFIJOS SARAŠAS ... 71 PUBLIKACIJŲ SĄRAŠAS ... 88 SUMMARY... 102 GYVENIMO APRAŠYMAS ... 118 PADĖKA ... 120

SANTRUMPOS

AA – Akies arterija

AKS – Arterinis kraujo spaudimas

APACHE II – ūminių fiziologinių ir lėtinių ligų vertinimo skalė (angl. Acute Physiology And Chronic Health Evaluation)

ATF – Adenozin 5' trifosfatas

DO2 – Deguonies pristatymas (angl. oxygen delivery)

IDF – Pulsinė tamsiojo lauko videomikroskopija (angl. Incident Dark Field Ilumination videomicroscopy)

IKS – Intrakranialinis spaudimas

KKL – Kritinių kardiochirurginių būklių tiriamieji KNL – Kritinių neurologinių būklių tiriamieji

MFI – Mikrocirkuliacijos tėkmės indeksas (angl. microvascular flow index) NIRS – Artimo diapazono infraraudonoji spektroskopija (angl. near-infrared

spectroscopy) NO – Azoto oksidas

OPS – Ortogonaliosios poliarizuotosios šviesos spektrinis vaizdinimas (angl. Orthogonal polarization spectral imaging)

PbtO2 – Dalinis deguonies slėgis smegenų audinyje (angl. brain tissue oxygen

tension)

PBR5-25 – Pralaidus 5–25 µm glikokalikso sluoksnis (angl. perfused boundary region)

pCO2 – Dalinis anglies dvideginio slėgis

PVD – Perfuzuotų smulkiųjų kraujagyslių tankis (angl. perfused small vessel density)

PT – Pulsinės bangos iniciacijos greitis (angl. pulse wave propagation time) PWV – Pulsinės bangos greitis (angl. pulse wave velocity)

SDF – Šoninio srauto tamsiojo lauko videomikroskopija (angl. Sidestream Dark Field videomicroscopy)

SPS – Smegenų perfuzinis slėgis

SOFA – Nuoseklaus organų nepakankamumo vertinimo skalė (angl. Sequential Organ Failure Assessment)

SUAS – Sisteminio uždegiminio atsako sindromas SvO2 – Veninio kraujo prisotinimas deguonimi

SvjO2 – Jungo venos kraujo prisotinimas deguonimi

StO2 – Audinių įsotinimas deguonimi

ŠI – Širdies indeksas

ŠSD – Širdies susitraukimų dažnis

TFC – Krūtinės ląstos skysčių sudėtis (angl. thoracic fluid content)

TVD – Bendras smulkiųjų kraujagyslių tankis (angl. total small vessel density) VAS – Vidurinis arterinis kraujospūsdis

VO2 – Deguonies pasisavinimas (angl. oxygen uptake)

ĮVADAS

Kritinių neurologinių būklių pacientų gydymo esmė – galvos smegenų perfuzijos gerinimas, sutrikusios autoreguliacijos atkūrimas ir antrinės pa-žaidos sustabdymas [1]. Galvos smegenų perfuzija priklauso nuo vidurinio arterinio kraujospūdžio (VAS) ir intrakranialinio spaudimo (IKS) skirtumo nulemto galvos smegenų perfuzinio slėgio (SPS) [2, 3]. Galvos smegenų kraujotaką reguliuoja kraujagyslių inervacija [4], miogeniniai [5] ir metabo-liniai mechanizmai [6]. Tačiau net ir esant gerai kraujotakai stambiomis gal-vos smegenų kraujagyslėmis ne visada užtikrinama galgal-vos smegenų perfu-zija dėl mikrocirkuliacijos tinklo pažaidos, kurią lemia endotelio ir hemato-encefalinio barjero vientisumo suardymas [7]. Šiuo metu taikomi galvos smegenų perfuzijos tyrimai yra netiesioginiai, dažnai invaziniai, brangūs ir momentiniai. Jų metu vertinami hemodinamikos rodmenys, deguonies (O2)

ar metabolitų apykaitos parametrai. Nustatytas ryšys tarp galvos smegenų perfuzijos ir regioninio kapiliarinio tinklo, pvz., akies junginės, leistų vertin-ti galvos smegenų mikrocirkuliacijos, hematoencefalinio barjero ir endotelio funkcijos sutrikimus mikroskopu prie paciento lovos bei stebėti sutrikimų dinamiką.

Akies – kaip „lango“ į galvos smegenų perfuziją – teorija yra nenauja. Pagal anatomiją akis yra artima galvos smegenims, turi bendrą kraujotaką per vidinę miego arteriją [8] ir patogiai prieinama kontaktiniams tyrimams, todėl ši teorija jau ne vienus metus nagrinėjama Lietuvos ir užsienio moksli-ninkų. Kauno technologijos universiteto mokslininkai, vadovaujami prof. A. Ragausko, plėtoja neinvazinio intrakranialinio spaudimo matavimo tech-nologiją, naudodami doplerinį akies arterijos signalą [9]. Publikuoti pavie-niai darbai, vertinantys akies ir poliežuvio mikrocirkuliaciją galvos smegenų traumos, infarkto ir kitų kritinių neurologinių būklių metu [10, 11]. Įvertinus galvos smegenų cirkuliuojančio kraujo tūrį bei akies junginės deguonies kiekio kitimus, gauti duomenys, įrodantys galvos smegenų ir akies junginės perfuzijos sąsają [12]. Aortos operacijų metu akies junginės kraujotaka, vertinant lazeriniu dopleriu, buvo sėkmingai panaudota kaip smegenų krau-jotakos netiesioginio vertinimo metodas [13].

Didelę reikšmę mikrocirkuliacijos sutrikimams kritinių būklių metu turi endotelio pažaida, kuri klinikinių ir eksperimentinių tyrimų metu dažniau-siai vertinta sergant sepsiu, o ryšys tarp endotelio pažaidos ir mikrocirkulia-cijos sutrikimų įrodytas [14–17]. Tačiau yra tik pavieniai tyrimai vertinantys endotelio pažaidą ir ryšį su mikrocirkuliacijos sutrikimais nesepsinių kriti-nių būklių metu. Mikrocirkuliacijos sutrikimų ir glikokalikso, sudėtinės endotelio dalies, pažaidos ryšys nustatytas kardiochirurginių operacijų metu

[18]. Atlikti tyrimai ir įvertinta glikokalikso pažaida išeminio galvos smege-nų insulto metu ar sutrikus hematoencefalinio barjero integralumui atliekant neurochirurginines operacijas [19, 20]. Šiuo metu glikokalikso pažaidai tirti klinikinėmis sąlygomis yra du galimi metodai: vizualizuoti glikokalikso sluoksnį ir tirti glikokalikso irimo produktus serume. Šoninio srauto tam-siojo lauko videomikroskopija (SDF) turinti automatinę analizės sistemą, yra vienintelė technologija, skirta netiesioginiam glikokalikso sluoksnio vizualizavimui, tačiau anatomiškai prieinamų ir patogių tyrimui vietų orga-nizme nėra daug. Klinikinių tyrimų metu SDF videomikroskopu stebėti gli-kokalikso sluoksnio vaizdai, gauti tiriant tik poliežuvio gleivinę, tačiau kiek poliežuvio glikokalikso sluoksnio tankio pokyčiai atspindi galvos smegenų kraujagyslių patologiją ir kiek sisteminį kraujotakos nepakankamumą, nėra aišku. Akies junginės mikrocirkuliacijos vertinimas, naudojant SDF video-mikroskopą, taikomas daugelio kritinių būklių metu, tačiau tyrėjai nėra išnaudoję šios metodikos suteikiamos galimybės vizualizuojant glikokalikso sluoksnį jokios kritinės būklės metu. Pacientams, sergantiems išeminiu gal-vos smegenų insultu su baltosios medžiagos pažeidimu, poliežuvio glikoka-likso sluoksnis buvo pažeistas, skirtingai nuo kontrolinės grupės tiriamųjų ar pacientų sergančių išeminiu insultu be baltosios medžiagos pažeidimo, ta-čiau pokyčius lėmė sisteminė smulkiųjų kraujagyslių liga [20]. Kiti autoriai tiria poliežuvio gleivinės glikokalikso sluoksnį teigdami, kad yra sąsaja su hematoencefalinio barjero pažeidimu [21]. Tokia mintis išlieka kontraver-siška, nes yra duomenų, kad globali mikrocirkuliacija nesusijusi su galvos smegenų mikrocirkuliacija šoko metu ir tai aiškinama galvos smegenų auto-reguliaciniais mechanizmais [22]. Eksperimentinių tyrimų rezultatai patvir-tino vizualizuoto glikokalikso sluoksnio pažaidos ir glikokalikso irimo pro-duktų kraujo serume sąsają [16], tačiau klinikinių tyrimų rezultatų verti-nančių šias koreliacijas, nepaskelbta.

Vienareikšmės nuomonės dėl akies mikrocirkuliacijos vertinimo ir pritaikomumo praktikoje, esant sutrikusiai galvos smegenų perfuzijai, nėra [23]. Šiuo darbu siekta surinkti patikimų ir sisteminių mokslo duomenų apie kritinių neurologinių ligų metu atsiradusius akies junginės mikrocirkulia-cijos sutrikimus ir glikokalikso sluoksnio pažaidą.

Pagrindinė tyrimo hipotezė – akies obuolio junginės mikrocirkuliacija susijusi su galvos smegenų perfuzija ir gali būti vertinama klinikinėmis sąlygomis videomikroskopu.

1.

DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas

Įvertinti akies obuolio junginės mikrocirkuliacijos sutrikimų paplitimą ir ypatumus kritinių neurologinių būklių pacientams.

Uždaviniai

1. Nustatyti akies junginės ir poliežuvio gleivinės mikrocirkuliacijos parametrų skirtumus tiriamiesiems, kuriems nustatyta galvos sme-genų mirtimis, ir sveikiems savanoriams.

2. Įvertinti akies obuolio junginės ir poliežuvio gleivinės mikrocirku-liacijos pažaidos ypatumus kritinių neurologinių būklių pacientams ir palyginti su kontroline grupe: kritinių kardiochirurginių būklių pacientams ir sveikiems savanoriams.

3. Įvertinti akies obuolio junginės ir poliežuvio gleivinės pralaidžios glikokalikso zonos plotį kritinių neurologinių ir kardiochirurginių būklių pacientams ir palyginti su sveikais savanoriais.

4. Išmatuoti glikokalikso pažaidos biožymens Syndecan-1 koncentra-ciją kraujo serume kritinių neurologinių ir kardiochirurginių būklių pacientams ir sveikiems savanoriams bei palyginti endotelio pažai-dos sunkumą tarp kritinių būklių pacientų.

5. Nustatyti glikokalikso pažaidos sąsajas su mikrocirkuliacijos sutri-kimais kritinių neurologinių ir kardiochirurginių būklių pacientams.

2. MOKSLINIO DARBO NAUJUMAS

Mikrocirkuliacijos sutrikimų svarba žmogaus organizmo kritinių būklių patogenezei jau įrodyta. Sepsis įvardijamas mikrocirkuliacijos liga ir toles-niais mokslitoles-niais tyrimais siekiama sukurti mikrocirkuliacijos gerinimo prie-mones. Surinkta pakankamai duomenų apie mikrocirkuliacijos sutrikimus lėtinių ir ūminių kardiologinių būklių metu. Žinoma, kad visi organai turi savo unikalų mikrocirkuliacijos tinklą, užtikrinantį to organo deguonies ir biologiškai aktyvių medžiagų poreikį bei metabolitų šalinimą. Periferinis mikrocirkuliacijos tinklas palaiko normalią sisteminę organizmo perfuziją, tačiau specifiniai to tinklo pokyčiai būdingi tik tam tikrai kritinei organizmo būklei, pvz., sepsiniam, kardiogeniniam ar hipovoleminiam šokui. Regio-ninę vidaus organų mikrocirkuliaciją klinikinių tyrimų metu įmanoma tirti tik operacinėje, todėl bet kuri periferinė ir lengvai pasiekiama videomikro-skopijai anatominė sritis, kuri galbūt atspindi vidaus organų mikrocirkulia-ciją, yra labai vertinga.

Poliežuvio gleivinė, kaip mikrocirkuliacijos tyrimų vieta, naudojama atliekant daugumą eksperimentinių ir klinikinių tyrimų. Nurodoma, kad tai ideali vieta sisteminei mikrocirkuliacijos reakcijai į kritinių organizmo būk-lių nulemtus sisteminius organų hipoperfuzijos pokyčius tirti. Poliežuvio gleivinė yra plona, jos kapiliarinis tinklas lengvai pasiekiamas, pacientai gerai toleruoja kontaktinio tyrimo procedūras. Dėl praktinių sumetimų po-liežuvio gleivinės mikrocirkuliacijos tinklas dažniausiai vertintas nagrinė-jant ir galvos smegenų ar širdies perfuzijos sutrikimus. Kyla klausimas, ar tikrai viena anatominė mikrocirkuliacijos tyrimų vieta atspindi ir sistemi-nius, ir atskirų organų perfuzijos pokyčius.

Ieškodami akies junginės ir galvos smegenų perfuzijos sąsajos, mes pir-mieji ištyrėme ir palyginome tiriamųjų po smegenų mirties ir sveikų kontro-linės grupės tiriamųjų akies junginės ir poliežuvio mikrocirkuliaciją priešin-gomis galvos smegenų kraujotakos sąlygomis: visiškai nutrūkus ir esant normaliai galvos smegenų kraujotakai.

Šio tyrimo metu pirmą kartą buvo ištirtos ir palygintos ne tik dvi kriti-nių būklių pacientų, kuriems pažeisti skirtingi organai taikiniai (širdis ir gal-vos smegenys), grupės bet ir dviejų skirtingų periferinių vietų mikrocirku-liacijos sutrikimų ypatumai.

Pirmą kartą įvertintas akies junginės glikokalikso sluoksnio tankis SDF videomikroskopu kritinių neurologinių ir kardiologinių būklių metu. Gauti duomenys palyginti ne tik tarp dviejų skirtingų grupių tiriamųjų ir dviejų skirtingų anatominių vertinimo vietų, bet ir su sisteminiais glikokalikso irimo biožymenimis.

3.

LITERATŪROS APŽVALGA

3.1. Žmogaus mikrocirkuliacijos sandara, valdymas ir regioniniai ypatumai

Mikrocirkuliacijos tinklas yra autoreguliacinė kraujotakos dalis, kurio-je vyksta deguonies, hormonų, biologiškai aktyvių medžiagų ir jų skilimo produktų apykaita tarp kraujo ir parenchimos ląstelių. Struktūriškai mikro-cirkuliacijos tinklą sudaro arteriolės, venulės, kapiliarai ir limfiniai takai, kurių skersmuo nuo penkių iki kelių šimtų mikronų (µm). Kiekviena orga-nizmo ląstelė, išskyrus ragenos ir lęšiuko ląsteles, tiesiogiai kontaktuoja su mikrokraujagysle [24]. Mikrocirkuliacija užtikrina kiekvieno organo meta-bolinius poreikius ir sisteminę hemodinamiką, tuo būdu vyksta nuolatinė kraujotakos reguliacija, siekiant vienu metu užtikrinti abu poreikius. Sveikų audinių perfuziją lemia kraujagyslių tankis ir kraujo tėkmės intensyvumas. Kraujagyslių tankis didėja dėl lėtinės hipoksijos [25] arba specialiai gerinant kompensacinius mikrocirkuliacijos mechanizmus [26].

3.1.1. Mikrocirkuliacijos valdymo mechanizmai

Pagrindinės mikrocirkuliacijos paskirtys yra palaikyti kraujo tūrį, užtik-rinantį pakankamą širdies kamerų prisipildymą bei minutinio širdies išme-timo tūrį ir audinių perfuzijos užtikrinimas [27]. Audinių perfuzijos ir de-guonies (O2) apykaitos reguliaciniai mechanizmai yra sudėtiniai ir nors gali

skirtis įvairiuose audiniuose, ypač galvos smegenyse [28], tačiau veikia pagal panašius principus visame žmogaus organizme. Išskiriami pagrindi-niai kraujotakos valdymo mechanizmai: miogeninis, metabolinis, neurohu-moralinis ir temperatūrinis [29].

Miogeninis reguliavimo mechanizmas vyksta dėl arteriolių kontrakci-jos, didinant tėkmės greitį į didelio deguonies poreikio sritis, kartu išjun-giant arba ribojant sritis, kurių deguonies poreikis yra nedidelis. Tik 30 proc. visų audinių kapiliarų yra perfuzuoti ramybės sąlygomis, taip kuriant nevie-nodą ir heterogeninį mikrocirkuliacijos vaizdą, o stresinėmis situacijomis, augant O2 poreikiui, perfuzija tampa labiau homogeniška tuose audiniuose

ar jų srityse, kuriuose yra didesnis poreikis [30]. Kraujotaką kapiliarais už-tikrina ir metaboliniai veiksniai, tokie kaip deguonis (O2), anglies dioksidas

(CO2), azoto oksidas (NO), taip pat neurohumoralinis ir temperatūrinis

val-dymas [31]. Arteriolių kontrakcija padeda išlaikyti tiek pakankamą vidurinį arterinį kraujospūdį ir užtikrinti pastovią širdies ir galvos smegenų perfuziją, tiek reaguoti į lokalius atskirų organų perfuzijos poreikius. Literatūroje ap-rašytas ir eksperimentiniais tyrimais įrodytas terminalinės arteriolės

motini-nės kraujagyslės fenomenas, leidžiantis teigti, kad atskirų mikrocirkuliacijos baseinų tėkmę reguliuoja motininės kraujagyslės impulsai. Tokiai krauja-gyslei dalijantis, formuojasi tos srities audinio smulkusis kraujotakos tinklas [31]. Tai vadinama mikrocirkuliacijos valdymu pasroviui. Kitas mechaniz-mas yra mikrocirkuliacijos valdymas prieš srovę, kai deguonies parcialinio slėgio sumažėjimas venulėse sukelia arteriolių vazodilataciją [31].

Pakankamas organų ir audinių aprūpinimas deguonimi vyksta dėl padi-dėjusio deguonies pasisavinimo, nulemto sulėtėjusios kapiliarinės kraujota-kos ir deguonies tiekimo [32]. Deguonies pasisavinimo (VO2) lygį

audiniuo-se lemia poreikis, o normaliomis sąlygomis VO2 sudaro tik 25 proc. viso

pristatyto deguonies (DO2). Taip sudaromas rezervas, reikalingas užtikrinti

normalią organizmo oksigenaciją, sutrikus kraujotakai. Tai vadinama nuo O2 pristatymo nepriklausoma faze, tačiau toliau blogėjant O2 tiekimui su

kraujotaka mikrocirkuliacijos kompensaciniai mechanizmai išsenka ir prasideda anaerobinė fazė [33, 34].

Deguonis į audinius patenka dviem būdais: konvekciniu, jungiantis O2

su hemoglobinu, ir difuziniu, mikrocirkuliacijos metu iš kapiliarų O2

difun-duojant į ląstelės mitochondrijas. Ankstesnės deguonies difuziją paaiškinan-čios teorijos rėmėsi prielaida, kad yra didelis pO2 gradientas tarp

kapilia-rinio kraujo ir mitochondrijų (įprastai 30 mm Hg kapiliaruose ir 5 mm Hg mitochondrijose). Taip pat manyta, kad deguonis difunduoja tik kapiliaruose [35]. Šiuolaikinis mikrocirkuliacijos fiziologijos suvokimas, leidžia teigti, kad gradientas nėra toks didelis (mitochondrijose pO2 apie 20 mm Hg), o

deguonis gali difunduoti ir iš arteriolių, venulių ar net iš vienų kapiliarų į kitus [36, 37].

Svarbu ir hemoglobino afinitetas, pH, NO, CO2, kuris užtikrina

eritro-citų kaip deguonies poreikio „jutiklių“ audiniuose, reikšmę [38, 39]. Nusta-toma vis didesnė eritrocitų reikšmė mikrocirkuliacijos valdymui ir O2

paskirstymui audiniuose. Hipoksijos sąlygomis eritrocitai išskiria adenozin 5' trifosfatą (ATF) ir NO, taip sukeldami vazodiliataciją prieš srovę esan-čioje kraujagyslėje [40]. Eritrocitai perneša ir plaučiuose gaminamą NO, taip pat geba išskirti azoto oksidą reaguojant azotui su deoksihemoglobinu ir paveikti kraujagyslių tonusą [41, 42]. Būtent fiksuodami eritrocitų tėkmę, šiuolaikiniai in vivo videomikroskopai atspindi subtilius mikrocirkuliacijos tėkmės pokyčius.

3.1.2. Glikokalikso sluoksnio reikšmė mikrocirkuliacijos valdymui Vidinę kapiliarų sienelę dengiantis endotelis reguliuoja kraujotaką tiek pasroviui, tiek ir prieš srovę. Tarpląstelinis signalas perduodamas endotelio ląstelėms fiksuojant kraujo tėkmės, harmonų ir kitų biologiškai aktyvių

me-džiagų proporcijų svyravimus [43]. Impulsai perduodami plyšinių jungčių, leidžiančių užtikrinti elektrofiziologinį kraujotakos reguliacinį mechanizmą, tarp endotelio ląstelių, o kritinių būklių metu šios jungtys sutrūkinėja ir su-kelia mikrocirkuliacijos sutrikimus [44]. Kapiliarinis endotelis per glikoka-likso sluoksnį reguliuoja ir esmines mikrocirkuliacijos funkcijas: ląstelių šlyties jėgų valdymą, koaguliacinius mechanizmus, imunologinę reakciją ir galimai atlieka deguonies sensoriaus funkciją [39, 45].

3.1 pav. Glikokalikso schema. Sindekanas ir glipikanas yra prie bazinės

membranos prisitvirtinę proteoglikanai su šoninėmis chondroitinsulfato ir heparansulfato grandinėmis. Sindekanas tvirtinasi tiesiogiai per transmem-braninę proteininę jungtį, o glipikanas per glikosilfosfatidilinositolinę (GPI)

jungtį. Glikokaliksą sudaro ir išskiriami proteoglikanai (perlikanas), bei glikozaminoglikanai (hialuronanas).

Paveikslas adaptuotas iš Schott ir kt. 2016 Scand J Trauma Resusc Emerg Med. Glikokaliksas yra neląstelinis, angliavandenių prisotintas sluoksnis, dengiantis vidinę kapiliarų sienelę ir atliekantis esminę funkciją išlaikant endotelio vientisumą [45]. Pirmą kartą aprašytas Daniell’io 1940 m. [46], sudarytas iš nejudančių plazmos komponentų ir proteoglikaninių, glikoza-minoglikaninių ar sialoproteininių junginių, sudarančių endotelio išaugas [47] (3.1 pav.). Glikokalikso tankis auga didėjant kraujagyslės skersmeniui ir yra 0,5–3 µm pločio [48]. Pagrindinės glikokalikso funkcijos yra kapiliarų sienelės pralaidumo reguliavimas, kraujagyslės sienelės-ląstelės sąveikos arba šlyties jėgos reguliavimas (sin. mechanotransdukcija), imunologinės reakcijos, koaguliacijos slopinimas, NO išskyrimas ir kraujagyslių tonuso reguliavimas [47, 49–53]. Glikokalikso sluoksnio pažaida tyrinėjama įvairių

kritinių organizmo būklių metu, o pažeidimo laipsnis svyruoja nuo disfunk-cijos iki visiško sluoksnio sunaikinimo [45]. Klinikinių ir eksperimentinių tyrimų metu nustatytos dažniausios glikokalikso pažaidos priežastys: hemo-raginis šokas [54, 55], išeminis-reperfuzinis sindromas [56], hipervolemija [57], širdies ir aortos šuntavimo operacijos [18], trauma [58], sepsis [59].

3.1.3. Galvos smegenų mikrocirkuliacija

Regioninė galvos smegenų mikrocirkuliacija turi anatominių ir funkci-nių išskirtinumų, palyginti su kitų organų ar periferine mikrocirkuliacija, dėl ypač didelio deguonies ir metabolitų poreikio [28]. Kitaip nei kituose orga-nuose, kai mikrocirkuliacijos tėkmė optimizuojama mobilizuojant ar demo-bilizuojant kapiliarinį tinklą, galvos smegenyse O2 poreikis patenkinamas

kintant kapiliarinio pralaidumo eritrocitams laikui [60]. Ilgas kapiliarinio pralaidumo eritrocitams laikas ramybės sąlygomis leidžia ženkliai sumažinti deguonies ekstrakciją, o padidėjus poreikiui šis laikas trumpėja, didindamas ląstelių pasisavinamo deguonies kiekį [61]. Šie tyrimai atskleidžia papildo-mų mechanizpapildo-mų (ne tik prieš srovę esančių kraujagyslių tonuso keitimas, siekiant užtikrinti labai padidėjusį O2 poreikį galvos smegenyse)

egzistavi-mą. Šiuo atveju tai plačios deguonies ekstrakcijos iš eritrocitų galimybių ri-bos kapiliaruose nepriklausomai nuo kraujo tėkmės galvos smegenyse [62]. Svarbi pericitų įtaka reguliuojant galvos smegenų mikrocirkuliaciją, kur jų koncentracija sudaro iki 90 proc. ir yra daug didesnė negu periferijoje ar kituose organuose [63]. Pericitai užtikrina hematoencefalinio barjero struk-tūros stabilumą, kraujagyslių tonuso palaikymą, kraujagyslių tinklo struktū-rą, angiogenezę ir kapiliarinę kraujotaką [64]. Didesnė nei kituose organuo-se pericitų koncentracija yra ir tinklainėje, kur jie užtikrina retino-encefa-linio barjero integralumą, neleidžia formuotis mikroaneurizmoms ir stabdo angiogenezę, t. y. specifiniai tinklainės kraujagyslių pažeidimo mechaniz-mai diabetinės retinopatijos metu [65, 66]. Pericitai kartu su endoteliu ir astrocitais formuoja kitą labai svarbią galvos smegenų kraujotaką užtikri-nančią stuktūrą – hematoencefalinį barjerą. Jį formuojančio formuojančio endotelio sluoksnio stuktūra skiriasi nuo periferinių kapiliarų endotelio ir sudaryta iš glaudžiai susijusių fosfolipidų ir cholesterolio [67].

Kitas sudėtinis smegenų kraujotakos reguliacijos mechanizmas yra neurovaskulinė reguliacija. Galvos smegenų kraujo tėkmė būna 40–70 ml/ 100 ml/min. ribose ir užtikrina adekvačią perfuziją. Kraujagyslių tonusą palaiko ekstracerebrinė įnervacija: simpatinė, atpalaiduojanti norepinefriną, ir parasimpatinė, atpalaiduojanti acetilcholiną ir NO, bei juntamųjų šakų iš kaklinio rezginio ir trišakio nervo ganglionai [4, 68]. Intraparenchiminė kraujotaka įnervuojama iš požievio ir smegenų kamieno branduolių [69].

Dėl tokios kraujagyslių inervacijos (Bayliss’o efektas) galvos smegenų stambios arterijos ir smulkios arteriolės susitraukia labiau nei kitų organiz-mo vietų kraujagyslės reaguodaorganiz-mos į arterinio kraujospūdžio kilimą ir išsiplečia, kai jis krenta [70]. Tokiu būdu užtikrinama galvos smegenų auto-reguliacija, kai vidurinis kraujo spaudimas yra 50–150 mm Hg ir užtikrina-ma pastovi cerebrinė perfuzija bei oksigenacija [6, 71]. Tačiau esant kriti-nėms galvos smegenų kraujotakos būklėms, pvz., įvykus stambios krauja-gyslės trombozei ar embolijai, vienu metu aktyvuojami du cerebrinės auto-reguliacijos mechanizmai, sukeliantys vazodilataciją: miogeninis dėl suma-žėjusio spaudimo kraujagyslėse [5] ir metabolinis, dėl hipoksijos ir hiper-kapnijos [6]. Todėl smarkiai mažėjant galvos smegenų kraujagyslių atsparu-mui pažeidimo vietoje atsiranda vazogeninė smegenų edema, kuri sukelia endotelio pažaidą ir išsiskiria vazoaktyvios medžiagos (NO, prostaciklinas, endotelio sintetinamas hiperpoliarizuojantis veiksnys), kurios sąlygoja tolesnę vazodilataciją ir mikrocirkuliacijos pažeidimą [71]. Žinomas feno-menas, kai išeminio insulto metu pasiekus revaskuliarizaciją ir atnaujinus kraujotaką stambioje kraujagyslėje galvos smegenų mikrocirkuliacijos tėkmė (angl. no-reflow fenomenas) neatsistato dėl įvykusio endotelio ir hematoencefalinio barjero pažeidimo [7]. Šiuo metu ieškoma galimybių taikyti ne tik stambiųjų kraujagyslių revaskuliarizacijos priemones, tokias kaip trombolizė ar trombektomija, tačiau siekiama mažinti oksidacinio streso sukeltą pažaidą, atkuriant ir valdant mikrocirkuliacijos tinklo reperfu-ziją: vartojami NO inhibitoriai [72], mažinama leukocitų ir trombocitų adhezija [73, 74].

3.1.4. Akies obuolio junginės kraujotaka

Akies obuolio kraujotaką daugiausiai užtikrina vidinės miego arterijos (a. carotis interna) šakos, su nedideliu kraujotakos palaikymu per išorinę miego arteriją (a. carotis externa). Pažymėtina, kad didžiąją dalį galvos smegenų kraujotakos taip pat užtikrina vidinės miego arterijos šakos. Akies arterija (a. ophtalmica) yra terminalinė vidinės miego arterijos šaka, kurios dalis po atsišakojimo nuo vidinės miego arterijos dengiama kietojo smegenų dangalo kartu su regos nervu prieš pasiekiant akiduobės anatomines struktū-ras [75]. Svarbu pažymėti, kad literatūroje nurodomi ir nedideli nukrypimai nuo įprastos kraujagyslių anatominės struktūros, kai akies arterija labai retai, tačiau gali atsišakoti ne iš vidinės miego arterijos. Dažniausiai minimos alternatyvios akies arterijos pradžios kraujagyslės yra vidurinė meninginė (a. meningea media), vidurinė ar priekinė smegenų (a. cerebri media et

anterior), net užpakalinė jungiamoji arterijos (a. communicants posterior)

tvirti-nasi prie odenos, šakojasi į priekines krumplyno arterijas (a.a. ciliares

anteriores), kurios aprūpina krauju ir priekinę akies obuolio junginės,

oden-os dalį ir sudaro gilųjį ir išorinį arterinius žiedus [77]. Viršutinės akies obuolio dalies junginės arterijos stambesnės ir ne visada eina su venomis, o apatinėje junginės dalyje arterijos smulkesnės, dažnai formuoja arteriove-nines anastomozes su mažesnio tankio kapiliariniu tinklu [78]. Intravitalinės ar SDF videomikroskopijos metu stebimos stambios, vingiuotos venulės, kurių yra daugiau nei tiesesnių, smailiu kampu atsišakojančių arterijų. Kapi-liarai, atsišakojantys nuo terminalinių arteriolių, formuoja netaisyklingą kapiliarinį tinklą, kuris vėliau suformuoja veninį tinklą [79]. Kraujas iš akies obuolio junginės venų teka į išorines odenos ir vokų venas.

Akies junginės mikrocirkuliacija, kaip lengvai prieinamas tyrimams, paviršinis kapiliarinis tinklas, pradėtas studijuoti gana seniai, dažniausiai na-grinėjant sisteminių ligų, tokių kaip arterinė hipertenzija, pjautuvinė anemija ar diabetas, padarinius [78, 80]. Tačiau nėra literatūros duomenų apie akies obuolio junginės mikrocirkuliacijos pakyčius kritinių kardiologinių būklių metu ar tų pokyčių palyginimo su atsirandančiais galvos smegenų kraujo-takos sutrikimų metu, todėl sunku vertinti ar akies junginės mikrocirkulia-cija selektyviai atspindi galvos smegenų perfuzijos sutrikimus.

3.1.5. Poliežuvio gleivinės kraujotaka

Poliežuvio gleivinės kraujotaka užtikrinama per išorinę miego arteriją, kuri šakojasi į liežuvio (a. lingualis) ir poliežuvio (a. sublingualis) arterijas, vėliau formuojant kapiliarinį tinklą, kurio skersmuo yra mažesnis nei 20 µm [81, 82].

Poliežuvio gleivinė yra viena iš nedaugelio lengvai prieinamų tiesiogi-nei tiesiogi-neinvazitiesiogi-nei mikrocirkuliacijos vizualizacijai anatominių vietų, ne tokių jautrių kontaktiniams tyrimo metodams kaip akies junginė, todėl plačiai nagrinėta įvairių kritinių būklių metu. Dažniausiai poliežuvio gleivinės mikrocirkuliacijos sutrikimų tyrimai buvo nukreipti į kraujotakos sutrikimų sepsio metu mechanizmo nagrinėjimą, tačiau yra bandymų šią sritį naudoti ir kaip regioninės perfuzijos sutrikimų indikatorių, dėl kitų priežasčių. Tikėtasi, kad dėl bendro vystymosi embriogenezės metu tarp liežuvio ir žar-nų poliežuvio mikrocirkuliacija leis įvertinti viso virškinimo trakto cirkuliacijos pokyčius ir buvo nustatytos koreliacijos tarp poliežuvio mikro-cirkuliacijos ir skrandžio gleivinės pCO2 kitimų[83, 84]. Dėl kraujotakos

užtikrinimo iš išorinės miego arterijos baseino kelių studijų metu buvo tirta poliežuvio gleivinė sutrikus galvos smegenų perfuzijai [85, 86]. Tačiau nėra mikrocirkuliacijos palyginimo tarp poliežuvio ir akies junginės, kuri

anato-miškai artimesnė galvos smegenims, gleivinių sergant šiomis kritinėmis ligomis.

3.2. Mikrocirkuliacijos vertinimo metodai

Šiuo metu žinomais mikrocirkuliacijos vertinimo metodais žmogaus organizme yra tiriama kraujotaka arba biologiškai aktyvių medžiagų apy-kaitos produktai. Kraujotakos tyrimai apima mikrocirkuliacijos tinklo ir tėkmės joje vizualizaciją, o medžiagų apykaitą atspindi metabolitai, kuriuos turime galimybę išmatuoti, pvz., O2, CO2, laktatai [83]. Mikrocirkuliacijos

vertinimo būdai atspindi pokyčius jos matavimo vietoje arba sisteminius hemodinamikos pokyčius, tačiau kai kurios lokalizacijos mikrocirkuliacijos parametrai gali su išlygomis atspindėti ir atskirų organų regioninius perfu-zijos sutrikimus [23, 83, 87]. Aprašomų mikrocirkuliacijos vertinimo meto-dų savybės trumpai apibendrintos 3.1 lentelėje.

3.1 lentelė. Mikrocirkuliacijos vertinimo prie ligonio lovos metodikos

Metodas Matavimo objektas Metodo galimybių ribojimas

Mikrovaskulinės perfuzijos vertinimo metodikos

Lazerinis dopleris

Mikrocirkuliacijos tėkmė (santykinai) / kraujagyslių dydis ir tankis

Matuojama globali tėkmė visų dydžių kraujagyslėse matavimo plote SDF Kraujagyslių dydis, tankis,

heterogeniškumas, tėkmė, endotelio funkcija / glikokalikso sluoksnis

Nedaug tyrimui tinkamų vietų / pusiau automatinė analizė / judesio artefaktai ir kūno sekretai / tiesioginė vidaus organų mikroskopija galima tik operacijos metu IDF Kraujagyslių dydis, tankis,

heterogeniškumas, tėkmė, endotelio funkcija

Nedaug tyrimui tinkamų vietų / judesio artefaktai ir kūno sekretai / tiesioginė vidaus organų mikroskopija galima tik operacijos metu

Audinių oksigenacijos vertinimo metodikos

SvO2/SvjO2 Oksigenacijos / perfuzijos

santykis / SvjO2 tinka

smegenų perfuzijai vertinti

Globalus matavimas / sudėtinga interpretacija / invazinis PbtO2 Smegenų audinio

oksigenacijos / perfuzijos santykis

Taškinė audinio oksigenacija / invazinis / brangus

NIRS Audinių O2 saturacija / tinka

smegenų oksigenacijai vertinti

Globalus matavimas / priklausomas nuo hemoglobino kiekio, kūno temperatūros, daviklio padėties

3.1 lentelės tęsinys

Metodas Matavimo objektas Metodo galimybių ribojimas

Skrandžio tonometrija

Audinių pCO2 (atspindi

nepakankamą oksigenaciją ar anaerobinį metabolizmą)

Maitinimo ar refliukso artefaktai / sunku diferencijuoti tarp blogos tėkmės ir anaerobinio metabolizmo

Poliežuvinė kapnometrija

Audinių pCO2 (atspindi

nepakankamą oksigenaciją ar anaerobinį metabolizmą)

Neprieinamas klinikinėje praktikoje / sunku atskirti tarp blogos tėkmės ir anaerobinio metabolizmo

Mikrodializė Metabolizmas / audinių hipoksija / mitochondrijų disfunkcija / tinka smegenų perfuzijai vertinti

Fiksuoto laiko matavimas / invazinis / brangus

NIRS – artimo infraraudoniesiems spinduliams diapazono spektroskopija; SDF – tamsaus lauko videomikroskopija; SvO2 – veninio kraujo įsotinimas deguonimi; SvjO2 – jungo

venos kraujo įsotinimas deguonimi; PbtO2 – dalinis deguonies slėgis smegenų audinyje;

IDF – impulsinė tamsiojo lauko videomikroskopija.

3.2.1. Netiesioginiai mikrocirkuliacijos vertinimo metodai

Seniausiai žinomas mikrocirkuliacijos sutrikimų klinikinis vertinimas – šaltos, pamėlusios galūnės ir pailgėjęs kapiliarų prisipildymo laikas (>2 sek.). Šių klinikinių požymių stebėjimas rekomenduojamas šoko gydy-mo metu [88, 89]. Kiti autoriai kvestionuoja kapiliarų prisipildygydy-mo laiko testo atlikimo techniką ir didelius skirtumus tarp individualių vertintojų [90]. Šiam metodui trūksta specifiškumo ir jautrumo, palyginti su objekty-vesniais mikrocirkuliacijos tyrimo metodais, pvz., poliežuvio srities mikro-cirkuliacijos videomikroskopija [91].

Laktatai veniniame kraujyje plačiai naudojami kaip surogatinis biožy-muo, stebint sepsinių būklių gydymo dinamiką, tačiau šis metodas nėra visada pakankamai specifiškas ir tikslus metodas [92, 93].

Audinių įsotinimo deguonimi vertinimas

Atspindi santykį tarp O2 pernešimo ir ekstrakcijos intensyvumo

audi-niuose.

Veninio kraujo įsotinimas O2(SvO2) ir jungo venos kraujo įsotinimas

O2 (SvjO2)

SvO2 kiekis – paplitęs adekvačios kraujotakos vertinimo kriterijus, o

sepsio metu – ir ilgą laiką rekomenduotas terapinis tikslas [94, 95]. Tačiau autoriai pažymi, kad nagrinėjant mikrocirkuliacijos sutrikimus sepsio metu SvO2 gali būti didelis arba mažas nepriklausomai nuo mikrocirkuliacijos

naudojamas klinikinėje praktikoje kaip smegenų globalią oksigenaciją at-spindintis kriterijus, kurio normalios reikšmės yra 55–71 proc. Tačiau mata-vimas yra invazinis, techniškai sudėtingas taisyklingas kateterio įkišimas į vidinę jungo veną, o reikšmes dažnai sunku vertinti, nes jas gali keisti tiek galvos smegenų metabolizmas, tiek cirkuliuojančio kraujo tūris, tiek O2

kiekio organizme kitimas [97]. Metodas rekomenduojamas kaip sudėtinė neurologinės būklės stebėjimo dalis [98].

Dalinis deguonies slėgis smegenų audinyje (angl. brain tissue oxygen tension PbtO2)

Smegenų audinio deguonies slėgio stebėjimas, įkišus daviklį į galvos smegenų parenchimą, rekomenduojamas gydant sunkias galvos smegenų traumas [99]. PbtO2 atspindi regioninės oksigenacijos smegenyse ir

smege-nų ląstelių deguonies pasisavinimo galimybių santykį, kuris išreiškiamas formule: PbtO2 = CKTS × PaO2.CKTS – cirkuliuojantis kraujo tūris

smege-nyse; PaO2 – dalinis deguonies slėgis arteriniame kraujyje [100]. PbtO2

reikšmės, mažesnės nei 20 mm Hg yra nepriklausomas rizikos veiksnys susijęs su blogesne baigtimi po sunkios galvos smegenų traumos [101–103].

Artimo infraraudoniesiems spinduliams diapazono spektroskopija (angl. near-infrared spectroscopy NIRS)

Tai neinvazinis tyrimas audinių indeksui tarp oksigenuoto ir deoksige-nuoto hemoglobino išmatuoti, kai dėl unikalios šviesos bangos ilgio atsiran-da galimybė santykinai gilios iki 3 cm gylio penetracijos į audinius aptin-kant chromoforus [104]. Metodika leidžia išmatuoti audinių O2 saturaciją

(StO2). Ir nors StO2 reikšmės pacientams sergantiems sepsiu palyginti su

sveikais savanoriais, šiek tiek mažesnės [105], vis dėlto jos nekoreliuoja su SvO2 reikšmėmis [106] ir priklausomo nuo daugelio kitų sisteminių

veiks-nių: hemoglobino kiekio, odos temperatūros, daviklio tvirtinimo vietos ir net nuo daviklio gamintojo [107]. Nėra ir literatūroje nurodytų duomenų, atspindinčių normalias galvos smegenų StO2 reikšmes. Pagrindine NIRS

technologijos tyrimų sritimi išlieka kardiochirurgija su dirbtine kraujo apytaka, nors ir su kontraversiškais rezultatais [108], o ne neurologinė ar neurochirurginė patologija.

Dalinio anglies dvideginio slėgio (pCO2) matavimo technologijos.

Audinių pCO2 parodo mikrocirkuliacijos tėkmės ir CO2 gamybos

santykį. Be abejonės, audinių pCO2 priklauso nuo jo reikšmės arteriniame

kraujyje, todėl matuojamas pCO2 skirtumas tarp audinio ir arterinio kraujo

tono-metrija, ΔpCO2 reikšmės gerai koreliavo su ligonių išgyvenamumu [110].

Tačiau dėl techninių sunkumų metodas klinikinėje praktikoje nebuvo pritaikytas, o vėliau atsirado galimybė audinių pCO2 matuoti po liežuviu ar

skruosto gleivinėje [111]. Gauti duomenys leido metodą vertinti kaip perfu-zijos sutrikimų sunkumo indikatorių, o pCO2 reikšmės atvirkščiai koreliavo

su perfuzuotų kapiliarų skaičiumi gleivinėje [112, 113]. Vis dėlto dėl techni-nių sunkumų metodas įmanomas tik klinikitechni-nių tyrimų metu ir klinikinėje praktikoje netaikomas.

Kraujo tėkmės matavimas lazeriniu dopleriu

Naudojant lazerinį doplerį, mikrocirkuliacijos tėkmę galima vertinti audiniuose ir net skrandžio gleivinėje [114–116]. Kraujo tėkmė vertinama santykiniais vienetais (mV). Naudojamas nedidelis (nuo 0,5 iki 1 mm3) tiria-masis plotas ir kraujotakos rodmenys sumuojami visose į tiriamąjį plotą patekusiose kraujagyslėse, todėl neįmanoma atskirti veninės, arterinės ar kapiliarinės tėkmės. Naujos kartos lazeriniai dopleriai jau leidžia tyrėjams vertinti ir kraujagyslių tankį, ir dydį, tačiau dėl aparatūros dydžio gali būti naudojami tik odos mikrocirkuliacijai vertinti [117, 118].

Mikrodializė

Mikrodializės kateteriu, įkištu į audinius, galima tirti ekstraląstelinio skysčio sudėtį, nustatyti metabolitus ir hipoksijos priežastis [119]. Tyrimai galimi praktiškai su visais organizmo audiniais ir organais, naudojamais tiek eksperimentinių ir klinikinių tyrimų metu, tiek kasdienėje klinikinėje prak-tikoje [120–122]. Dažniausiai klinikinėje prakprak-tikoje tiriama sritis yra galvos smegenys [123]. Pagrindiniai metabolitai, vertinant galvos smegenų oksige-naciją ir perfuziją, yra laktatų ir piruvatų santykis, gliukozės ir glicerolio kiekis mikrodializate. Klinikinėje praktikoje laktatų ir piruvatų santykis padeda nustatyti mitochondrinę smegenų hipoksiją, gerai koreliuoja su sme-genų perfuzinio slėgio pokyčiais [124]. Gliukozės kiekio kitimas dializate padeda nustatyti galvos smegenų dismetabolinius sindromus, o didėjantis glicerolio kiekis – ląstelių sienelės irimą. Tyrimo metodiką vis plačiau tai-kant klinikinėje praktikoje gydant sunkių neurologinių būklių pacientus, 2014 metais paskelbtos tarptautinės rekomendacijos, apimančios tyrimo in-dikacijas, atlikimo techniką ir rezultatų aiškinimą [125]. Tačiau ši metodika yra invazinė, brangi ir prieinama tik specializuotiems neurologijos mokslų centrams.

3.2.2. Videomikroskopiniai tyrimo metodai

Intravitalinė videomikroskopija

Tyrimas laikomas auksiniu gyvų audinių mikroskopijos standartu ir plačiai taikomas eksperimentinių tyrimų metu vertinant mikrocirkuliaciją in

situ. Tyrimas įmanomas tik audiniuose, gerai praleidžiančiuose šviesą, o

tiriant tankesnius audinius reikia naudoti fluorescencinius dažus. Tačiau žmonėms, kad būtų galima įvertinti kapiliarinį tinklą, tyrimą įmanoma atlikti tik tiriant nago guolio mikrocirkuliaciją, kur nereikia dažų [126]. Tyrimas statinis ir atliekamas tik kai kurių lėtinių ligų diagnostikai, kai paciento temperatūra normali, todėl su kritinių būklių pacientais tyrimas neatliekamas [127].

Ortogonaliosios poliarizuotosios šviesos spektrinis vaizdinimas (angl. Orthogonal polarization spectral imaging, OPS)

Pirmasis naujos kartos videomikroskopas naudojamas in vivo mikrocir-kuliacijos tinklo savybėms analizuoti, kai smulkiasias kraujagysles gaubian-čius audinius apšvietus poliarizuotąja žalia šviesa [128]. Du statmenai išdėstyti poliarizuotosios šviesos reguliatoriai užtikrina audinių šešėlių filtravimą, o šviesą sugeriantis hemoglobinas naudojamas kaip kontrastinė medžiaga, leidžianti tyrėjui matyti eritrocitus kaip tamsius objektus, judan-čius baltai pilkame fone. OPS mikroskopija validuota lyginant su intravita-line mikroskopija ir gali suteikti geresnę vaizdo kokybę [129, 130].

Šoninio srauto tamsiojo lauko videomikroskopija (angl. Sidestream Dark Field, SDF)

SDF videomikroskopija, kaip pažangesnė seniau naudotos OPS video-mikroskopijos versija, suteikia galimybę tyrėjui vertinti mikrocirkuliaciją anatomiškai tinkamose vietose, prie ligonio lovos. Tamsaus lauko mikro-skopijos technologija žinoma gana seniai [131], tačiau tik santykinai nese-niai tapo prieinama patogiai naudoti tyrimų metu ir kai kuriais atvejais klinikinėje praktikoje. SDF videomikroskopijai nereikalinga audinio ar organo visiška transliuminacija, kaip intravitalinės mikroskopijos atveju, o technologija grindžiama žalios pulsuojančios šviesos skleidimu į tiriamą sritį ir jos absorbcija hemoglobine bei eritrocitų vizualizacija kraujagyslėse [132]. Įrenginyje, kurio svoris – 347 g, yra 5 kartus didinantis objektyvas ir 0,43 mega pikselių kamera [133]. Ratu išdėstytų diodų skleidžiama žalia šviesa, kurios bangos ilgis sudaro 540±40 nm, yra atskirta nuo mikroskopo lęšių, todėl šviesa, atsispindinti nuo paviršinių audinio sluoksnių, yra stat-mena skleidžiamai šviesai ir nefiksuojama optinės sistemos.

Mikrocirkulia-cijos tinklo vizualizacija vyksta ne stebint kraujagyslių sieneles, bet fiksuo-jant hemoglobiną nešančius eritrocitus [134]. Pagrindiniai SDF videomikro-skopo veikimo principai pavaizduoti 3.2 pav. SDF videomikroskopijos me-todika validuota lyginant su pirmtake OPS mikroskopija, kai dėl naujesnės technologijos pavyko gauti geresnės kokybės vaizdus. To pasiekiama visiš-kai išvengiant paviršinių audinių sluoksnių atspindėjimo ir tekančių eritro-citų tėkmės pėdsakų [132]. Naudojantis SDF mikroskopija, tiriami tik plonu epitelio sluosniu padengti organai ar audiniai. Operacijų metu mikrocirku-liacija buvo vertinta galvos smegenyse [135], plaučiuose [136], kepenyse [137], žarnose [138]. Nesuardžius žmogaus odos vientisumo, įprastos tyri-mo vietos yra poliežuvio [139, 140], tiesiosios žarnos [141], vaginos [142], žarnų stomų gleivinė [143] ir akies junginė [10].

Taikant SDF videomikroskopiją galima studijuoti tiriamos srities mi-krocirkuliacijos tinklą, sudarytą iš kapiliarų, venulių ir arteriolių. Daugiau-siai tiriamas kraujagyslių, kurių diametras mažesnis nei 20 µm, o smulkiausi kapiliarai neviršija 2–3 µm, tinklas. Įprastai nagrinėjama mikrocirkuliacijos tinklo tankis, perfuzijos heterogeniškumas ir tėkmės ypatumai.

3.2 pav. SDF videomikroskopo veikimo principas Paveikslas adaptuotas iš Turek ir kt. 2008 Physiological Research

Perfuzijos heterogeniškumui vertinti skaičiuojama perfuzuotų kapiliarų santykis, heterogeniškumo ir tėkmės indeksai [144]. Rezultatai gaunami naudojant pusiau automatinę analizę, kurios metu tyrėjas rankiniu būdu nu-stato kraujagysles, tačiau literatūroje publikuojami duomenys leidžia tikėtis aukštos duomenų koreliacijos tiek tarp to paties tyrėjo skirtingų matavimų, tiek tarp atskirų patyrusių tyrėjų [145], todėl kapiliarinio tinklo tankio ana-lizės rezultatai sužinomi per tam tikrą laiką. Kapiliarinės tėkmės vertinimas

galimas stebint eritrocitų tėkmę realiu laiku, todėl šis metodas jau naudo-jamas terapinėms priemonėms parinkti prie paciento lovos [146].

Reikėtų paminėti ir keletą metodo trūkumų, kurie apsunkina platesnį jo pritaikymą klinikinėje praktikoje. Svarbus tyrimo apribojimas yra tyrimo sričių skaičius, be to reikalingi patyrę ir gerai išmokyti tyrėjai, įgudę fiksuoti kokybiškus vaizdus ir juos pusiau automatiniu būdu analizuoti. Vizualiza-cijos problemas, naudojant SDF mikroskopiją kasdieninėje tyrimų ir kliniki-nėje veikloje, sukelia natūralūs tiriamos srities judesiai, gleivinės išskyros, taip pat gana didelė ir sunki kamera, kurią ilgiau laikant rankoje ir priglau-dus prie gleivinės sunku išvengti tyrėjo judesių artefaktų. Pusiau automatinė ir ilgai trunkanti gautų vaizdų analizė, taip pat riboja klinikinį šios techno-logijos pritaikymą [147, 148].

Pulsinė tamsaus lauko videomikroskopija (angl. Incident Dark Field Ilumination, IDF)

IDF yra naujausios kartos rankinis videomikroskopas, veikiantis pagal SDF naudojamą šviesos absorbcijos hemoglobine fiksavimo principą. IDF videokamera yra tris kartus lengvesnė (120 g) ir pateikia tris kartus dides-nius ir geresnės kokybės mikrocirkuliacijos vaizdus nei SDF videomikro-skopas [149]. Skaitmeninė 14,6 mega pikselių kamera fiksuoja labai trum-pus (iki 2 ms), nutrūkstamus ir didelio ryškumo LED šviesos pliūpsnius tamsiame lauke [131]. Pulsinės šviesos bangos yra kompiuteriu valdomos ir sinchronizuojamos su tiriamų vaizdų išgavimu, o procesas automatizuotas. Nauja kompiuterizuota automatinė analizės programa leidžia tyrėjui gauti rezultatus per kelias minutes ir didina mikrocirkuliacijos tyrimų prieinamu-mą klinikinėje praktikoje. Tyrimų metu gauti ir publikuoti duomenys leidžia teigti, kad IDF metu vizualizuojama iki 20 proc. daugiau mikrokraujagyslių nei su SDF [133].

3.3. Glikokalikso sluoksnio vertinimas

Glikokalikso vertinimas galimas tiesiogiai vertinant jo sluoksnio tankį kraujagyslėse arba netiesiogiai vertinant degradacijos produktus kraujyje.

3.3.1. Glikokalikso vizualizacijos metodai

Luft’as ir kolegos glikokaliksą vizualizavo jau prieš 50 metų ir tapo transmisinės elektroninės mikroskopijos, kurios pagalba buvo įmanoma tiesiogiai stebėti glikokalikso tankį, pradininkais [150]. Tačiau šiuo metodu glikokalikso sluoksnio tiesioginė vizualizacija galima tik atliekant eksperi-mentinius tyrimus su gyvūnais gyvūnų in vivo, naudojant pvz., sėklidės

keliamojo raumens preparatus, arba in vitro žmogaus endotelio ląsteles [151–153]. Netiesioginės intravitalinės mikroskopijos metu glikokaliksas vizualizuojamas kaip tarpas tarp eritrocitų ir endotelio arba tiesiog erdvė be eritrocitų [154]. Tam naudojami arba fluorescenciniai kraujotakos dažai arba biožymenys, tokie kaip per glikokalikso sluoksnį difunduojantis dekst-ranas 40 arba nedifunduojantys žymėti eritrocitai [155].

Tačiau tokie tyrimai negalimi klinikinėje praktikoje, todėl labai svarbus palyginti neseniai pristatytas neinvazinis ir prie ligonio lovos atliekamas gli-kokalikso sluoksnio vizualizacijos būdas, naudojant SDF videomikroskopiją [48]. Technologija grindžiama eritrocituose esančio hemoglobino gebėjimu absorbuoti mikroskopo skleidžiamą šviesą, o eritrocitai normaliomis sąly-gomis negali penetruoti per glikokaliksą. Tuo būdu glikokalikso sluoksnis matomas kaip tuščia erdvė tarp endotelio ląstelių ir eritrocitų tėkmės. Svar-bus matmuo, vertinant glikokalikso funkciją SDF mikroskopu, yra pralaidi glikokalikso zona (angl. perfused boundary region PBR), kurios didėjimas atspindi glikokalikso sluoksnio degradaciją ir disfunkciją [20]. Didėjant glikokalikso pažeidimui, didėja ir pralaidus eritrocitams sluoksnis, kurio gy-lis koreliuoja su pažeidimo sunkumu [151].

3.3.2. Glikokalikso degradacijos produktai kraujo serume

Svarbūs glikokalikso sluoksnio pažaidos vertinimo kriterijai įvairių kri-tinių būklių pacientams yra degradacijos produktai ir jų nustatymas kraujyje [156]. Kadangi endotelis ir glikokaliksas reaguoja aktyvuojantis sisteminio uždegimo reakcijoms ne tik sepsiui, bet ir išsivysčius išemijos – reperfuzijos sindromui, hyperglikemijai, todėl pastaruoju metu publikuojama daug mokslinių darbų, kuriuose aptariama glikokalikso irimo produktų kraujyje kitimas ir koreliacija su patologiniais procesais ar terapinių priemonių įtaka biožymenims [157, 158]. Žemiau trumpai apžvelgiami pagrindiniai glikoka-likso pažaidos biožymenys nustatomi žmogaus kraujyje.

Sindekanas

Kraujyje cikuliuojančio sindekano kiekis priklauso nuo glikokalikso pažaidos sunkumo. Sindekano kiekis nagrinėtas globalios išemijos metu, atliekant aortos operacijas ir reperfuzijos metu po jų. Nustatytas didelis (iki 42 kartų) biožymens padidėjimas kraujyje [159]. Kita kritinė paciento būklė, kurios metu tirta sindekano koncentracija kraujyje, yra sepsis ir nustatyta, kad sepsinių pacientų kraujyje šis glikokalikso irimo biožymuo buvo patiki-mai didesnis nei kontrolinės grupės sveikų savanorių [160]. Svarbu pažy-mėti, kad lyginant skirtingos etiologijos kritinių būklių pacientų biožymenis sepsinių pacientų kraujo serume glikokalikso irimo produktų buvo daugiau

nei kitų, pvz., ligonių po abdominalinės chirurgijos biožymenys, tačiau abiem atvejais daug daugiau nei sveikų savanorių [161].

Heparanazė

Heparano sulfato molekulės, susijusios su glikokaliksu, turi ypatingą reikšmę endotelio pažeidimui uždegimo metu [162]. Heparanazės kiekio tyrimai rodo, kad onkologinėmis ligomis sergančių pacientų kraujyje jos labai padaugėja ir šis padidėjimas bei koreliuoja su ligos baigtimi ir meta-stazių išplitimu [163, 164]. Heparanazė tirta ir pacientų šlapime bei audi-niuose ir koreliavo su pokyčiais kraujyje, cukrinio diabeto ir sepsio sukelto dauginio organų nepakankamumo metu [165, 166]. Heparano sulfato kiekis aortoje natūraliai mažėja su amžiumi kraujagyslių sienelėje kaupiantis cho-lesteroliui [167].

3.4. Regioninės mikrocirkuliacijos pokyčiai kritinių būklių metu Mikrocirkuliacijos, o ne makrocirkuliacijos, sutrikimai yra tiesioginė organų nepakankamumo priežastis kritinių organizmo būklių metu nepri-klausomai nuo pirminio mechanizmo sukeliančio kraujotakos sutrikimus [168]. Geriausiai ištirti mikrocirkuliacijos sutrikimai esant kritinėms orga-nizmo būklėms: sepsio, sepsinio, hipovoleminio bei kardiogeninio šoko me-tu [38, 169–171]. Regioninė mikrocirkuliacija vertinta naudojant vis naujes-nės kartos videomikroskopus: pradedant OPS, vėliau SDF ir pastaraisiais metais įdiegtu IDF. Dažniausiai pasirenkama periferinės mikrocirkuliacijos tyrimų vieta yra poliežuvio gleivinė, rečiau akies junginė ar pasiekiamos tyrimui gleivinės ir audiniai operacijų metu [172–175]. Toliau apžvelgiami dažniausi regioninės mikrocirkuliacijos sutrikimai ir jų ypatumai sergant kritinėmis ligomis.

3.4.1. Mikrocirkuliacijos sutrikimai sepsio metu

Mikrocirkuliacijos sutrikimų mechanizmai sepsio metu

Po atliktų mikrocirkuliacijos tyrimų ir jų metu gautų rezultatų, sepsis šiuo metu yra įvardinamas kaip mikrocirkuliacijos liga [168]. Po Rivers’o ir kt. paskelbtų darbų sepsio gydymo pagrindu tapo ankstyvų makrohemodi-namikos ir metabolizmo rodiklių koregavimas [94]. Vėlesnės didelės multi-centrinės studijos ir metaanalizės nepatvirtino tokios gydymo taktikos naudos [176, 177]. Šiuo metu klinikinėje praktikoje išlieka sepsio gydymo rekomendacijos, pagrįstos sepsio židinio sanacijos, antibiotikų skyrimo, hemodinamikos, volemijos ir metabolizmo rodiklių optimizavimo principais

[178]. Tačiau duomenų apie regioninę perfuziją organų taikinių mikrocirku-liacijos lygmeniu ir jos optimizavimo galimybes vis dar trūksta.

Vienas svarbiausių patogenetinių mikrocirkuliacijos sutrikimų sepsio metu yra mikrocirkuliacijos heterogeniškumas, kai vienos audinio sritys yra nepakankamai perfuzuojamos, o gretimai esančiose yra normali ar net hiper-kinetinė kraujotaka [139]. Keletas teorijų paaiškina mikrocirkuliacijos hete-rogeniškumą sepsio metu: kraujotakos autoreguliacijos sutrikimai, sukelian-tys hipoksijos židinių atsiradimą ir kraujo šuntavimą mikrocirkuliacijos tinkle [179], dėl sepsio sukeltos mitochondrijų disfunkcijos ląstelė nesugeba pasisavinti pakankamo deguonies kiekio nepaisant adekvataus deguonies pernešimo į audinius ir formuojasi citopatinė hipoksija [180]. Ellis ir kt. atliktas eksperimentinis tyrimas parodė kraujotakos šuntavimo ir deguonies pernešimo sutrikimų reikšmę ankstyvomis sepsio stadijomis [181]. Mito-chondrijų distreso sindromo (MMDS) teorija paaiškina mikrocirkuliacijos sutrikimų reikšmę sepsio metu ir siūlo atkreipti dėmesį į pirminių mikrocir-kuliacijos sutrikimų sukeltą mitochondrijų disfunkciją, ypač atsparaus gydymui sepsio metu. Dažnai tokios būklės pacientų makrocirkuliacijos rodmenys būna patenkinami, tačiau vyrauja dideli mikrocirkuliacijos sutri-kimai, o būklė lemia blogesnę ligos baigtį [170]. Svarbūs ir kiti aprašyti mikrocirkuliaciją trikdantys veiksniai sepsio metu: arteriolių tonusą regu-liuojančios lygiųjų raumenų ląstelės netenka savo adrenerginio jautrumo [182], didėja eritrocitų adhezija, bet mažėja deformacijos galimybės ir blogėja reologinės savybės [183, 184], taip atpalaiduojamas azoto oksidas bei adenozino trifosfatas, sukeliantys periferinę vazodilataciją [40]. Leuko-citų adhezija, migracija bei deguonies radikalų atpalaidavimas, veikiant uždegimo veiksniams pažeidžia glikokalikso sluoksnį ir endotelio funkciją [14, 185, 186].

Regioninės mikrocirkuliacijos vertinimo anatominės vietos ir jų reikšmė sepsio metu

Poliežuvio sritis tapo nuolatiniu tyrimų objektu nuo pat periferinės mikrocirkuliacijos tyrimų pradžios, naudojant OPS ir SDF videomikroskopus. Buvo įrodyta ne tik mikrocirkuliacijos sutrikimų sepsio metu neišvengia-mumas, bet ir jos parametrų, tokių kaip bendras ar perfuzuotų kapiliarų tankio kitimo, reikšmingas ryšys su pacientų mirštamumu [139, 187]. Trzeciak’as ir kt. savo tyrimu įrodė, kad ankstyvas mikrocirkuliacijos funkcijų optimizavi-mas sumažina organų nepakankumo tikimybę po 24 val. [188]. Naujausi klinikiniai tyrimai su sepsiu sergančiais vaikais pagrindžia gydymui atsparių mikrocirkuliacijos sutrikimų reikšmę blogoms ligos baigtims prognozuoti

[189]. Mikrocirkuliacijos tyrimai leidžia atrinkti pacientus, kuriems galėtų būti efektyvi infuzoterapija ir įvertinti gydymo efektyvumą [190].

A. Pranskūnas ir kt. eksperimentiniu sepsio tyrimu įrodė reikšmingą akies junginės, žarnos stomos gleivinės ir poliežuvio mikrocirkuliacijos sutrikimų koreliaciją, bet tik ankstyvuoju periodu, nes stebint mikrocirku-liacijos sutrikimus vėliau koreliacija išnyko ir išliko pažeista tik poliežuvio srityje [172]. Kitu su avimis atliktu eksperimentiniu sepsio tyrimu, kurio metu SDF mikroskopu buvo tiesiogiai tiriama smegenų žievės mikrocirku-liacija, pastebėta smegenų perfuzijos ir mikrocirkuliacijos sutrikimų pasi-reiškiančių dėl sepsio sukeltos encefalopatijos, sąsaja [191]. Dauguma mik-rocirkuliacijos sutrikimų tyrimų sepsio metu atlikti poliežuvio srityje, tačiau nėra klinikiniais tyrimais pagrįstų duomenų dėl sepsio sukeltų mikrocirku-liacijos sutrikimų akies junginėje, kitoje patogiai pasiekiamoje anatominėje žmogaus organizmo vietoje.

Mikrocirkuliacijos sutrikimų skirtumai sepsinio ir hipovoleminio šoko metu

Mikrocirkuliacijos sutrikimai hemoraginio, hipovoleminio šoko metu įvertinti pakankamai seniai, nurodant hipotenzijos metu atsirandantį kraujo tėkmės ir funkcionuojančių kapiliarų tankio sumažėjimą ir šių sutrikimų sunkumas koreliuoja su ligos baigtimi [192]. Atliktais lyginamaisiais tyri-mais, vertinančiais mikrocirkuliacijos sutrikimų skirtumus hipovoleminio ir sepsinio šoko metu, nustatyti dideli skirtumai, kuriuos lemia skirtinga pato-genezė [193, 194]. Mikrocirkuliacijos sutrikimai net ir esant endotoksemijai be hipotenzijos, buvo didesni nei hemoraginio šoko metu, o esant sepsiniam šokui reikšmingai skyrėsi nuo hemoraginio šoko sukeltų mikrocirkuliacijos sutrikimų [193]. Hemoraginio ir sepsinio šoko metu veninis pO2 buvo

mažesnis nei kapiliarinis pO2, tačiau skirtumas buvo didesnis septinio šoko

metu, tuo būdu patvirtinantis kraujotakos šuntavimo svarbą sepsio vystymo-si patogenezėje [194]. Skysčių infuzija vivystymo-siškai pašalina centrinės hemodi-namikos ir mikrocirkuliacijos sutrikimus hemoraginio šoko metu, tačiau sepsio metu tokios pat terapinės priemonės mikrocirkuliacijos sutrikimų nepašalina nepriklausomai nuo sisteminių hemodinamikos rodiklių [195].

Šios srities ekspertai pažymi skirtingos kilmės šoko patogenezės skirtu-mus ir jos įtaką mikrocirkuliacijos sutrikimams bei galimų terapinių veiks-mų reikšmę ir skirtumus šių kritinių būklių metu [169, 196]. Galima teigti, kad sepsio metu, priešingai nei hipovolemijos sąlygomis, mikrocirkuliacijos sutrikimų atsiranda nepriklausomai nuo sisteminės kraujotakos ir širdies išmetimo funkcijos, o šių rodiklių optimizavimas ne visada pagerina organų perfuziją.

3.4.2. Mikrocirkuliacijos sutrikimai kritinių kardiologinių būklių metu

Mikrocirkuliacijos pokyčių reikšmė kritinių kardiologinių būklių metu, ypač pacientų po kardiochirurginių operacijų ar pasireiškus kardiogeniniam šokui, nėra pilnai suprasta ir paaiškinta, tačiau tikimasi, kad tobulėjančios in

vivo videomikroskopijos technologijos ir pažaidos biožymenų tyrimai padės

rasti atsakymus [169, 197].

Kardiogeninio šoko patogenezė ir baigtį prognozuojantys veiksniai

Kardiogeninis šokas yra vienas iš širdies nepakankamumą lydinčių sindromų, lemiančių audinių hipoperfuziją ir charakterizuojamų sumažėju-siu arteriniu kraujo spaudimu (AKS) ar viduriniu kraujo spaudimu (VAS), sumažėjusia valandine diureze bei padidėjusiu minutiniu širdies dažniu (ŠSD) [198]. Plačiai taikant ankstyvą revaskuliarizaciją po ūmaus miokardo infarkto, mirštamumas dėl kardiogeninio šoko mažėja, tačiau vis tiek išlieka beveik 40 proc. nepriklausomai nuo gydymo taktikos [199]. Dažniausia kar-diogeninio šoko priežastis yra ūmus miokardo infarktas, tačiau galimos ir kitos priežastys: širdies kontūzija, miokarditas, chirurginės operacijos ar šir-dies vožtuvų patologija [197].

Kardiogeninio šoko patogenezė suprantama kaip staigus miokardo kontrakcijos sumažėjimas ir dėl to atsirandantis širdies išmetimo tūrio mažė-jimas bei progresuojanti periferinių organų hipoperfuzija. Tačiau literatūroje randami tyrimų duomenys rodo, kad iki 40 proc. pacientų, mirusių dėl kardiogeninio šoko, širdies indeksas buvo didesnis nei 2,2 l/min./m2 [200]. Šiuo metu kardiogeninio šoko patogenezė aiškinama ne tik kairiojo širdies skilvelio, bet ir sisteminiu visos kraujotakos sistemos nepakankamumu. Periferinės kraujotakos reakcija, prasidėjus kardiogeniniam šokui, būna dve-jopa: pirmiausia periferinė mikrocirkuliacija kompensatoriškai spazmuoja, siekdama išlaikyti adekvačią centrinę kraujotaką, vėliau pasireiškiant sisteminiam uždegimo sindromui (SUAS) bei procesams dekompensuojant, atsiranda kapiliarų dilatacija [201–203]. Svarbų vaidmenį mikrocirkuliacijos sutrikimams turi sisteminis uždegimas sukeliantis kapiliarų pralaidumo didėjimą, endotelio pažaidą, audinių hemoraginę transformaciją, tokiu būdu palaikant neigiamus šoko sukeltus pakyčius, bei sukeliant ankstyvą sepsį [204, 205]. Keliama hipotezė, kad kardiogeninio šoko patogenezė artimesnė sepsinio, bet ne hipovoleminio šoko patogenezei, nors patologiniai sindro-mai ir yra skirtingi.

Daugelio didelių klinikinių tyrimų duomenimis, kardiogeninio šoko gydymo baigtį bloginantys veiksniai yra paciento amžius, širdies išmetimo frakcija, smegenų anoksinis pažeidimas, vazopresorių poreikis, laktatų

kie-kis kraujyje ar dauginis organų nepakankamumo sindromas [206–208]. Pastaraisiais metais vis daugiau dėmesio skiriama mikrocirkuliacijos sutriki-mų kardiogeninio šoko metu sunkumui išmatuoti ir nustatyti jų ryšį su ligos baigtimi ar įvertinti terapinių priemonių efektyvumą [209–211].

Poliežuvio mikrocirkuliacijos sutrikimai kritinių kardiologinių būklių metu

Sepsis yra mikrocirkuliacijos liga su įrodytu mikrocirkuliacijos tinklo pažeidimu [168], o kardiogeninis šokas turi sąsajų su sepsinio šoko patoge-neze dėl sisteminio uždegimo sindromo (SUAS) ir dažnai prasidedančio ankstyvo sepsio [205]. Tikėtina, kad besivystančios mikrocirkuliacijos vizualizavimo technologijos, tokios kaip SDF videomikroskopija, gali padė-ti nustatypadė-ti periferinės mikrocirkuliacijos sutrikimų eigą ir jų reikšmę kardiogeninio šoko patogenezei [212].

DeBacker ir kt. vizualizavo poliežuvio mikrocirkuliacijos tinklą 40 kritinių kardiologinių pacientų, kurių 31 buvo nustatytas kardiogeninis šo-kas, ir palygino su kontroline grupe. Pacientų, kuriems buvo kardiogeninis šokas, rezultatai buvo panašūs į sepsio sukeltų pokyčių su gerokai suma-žėjusiu perfuzuotų kapiliarų tankiu, o sutrikimų sunkumas koreliavo su ligos baigtimi [171]. Kito tyrimo metu įvertintas ir mikrocirkuliacijos sutrikimų ryšys su sistemine hemodinamika kardiogeninio šoko metu. Nustatyta, kad dobutaminas pagerino mikrocirkuliaciją nevisiškai, o pagerinti širdies išme-timo frakcijos rodmenys nekoreliavo su kapiliarinio tinklo tankio, kurį visiškai atnaujino tik vietinė vazodilatatoriaus aplikacija, pokyčiais [213]. Poliežuvio gleivinės mikrocirkuliacijos tyrimo metuatliekant dideles kardiochirurgines operacijas, taip pat nustatyta nemažų mikrocirkuliacijos sutrikimų, kurie nekoreliavo su centrinės hemodinamikos rodmenimis [175], todėl autoriai darė preliminarias išvadas dėl identiškų mikrocirkuliacijos sutrikimų kardiogeninio ir sepsinio šoko metu [171]. Tačiau yra publikuota ir eksperimentinių bei klinikinių tyrimų rezultatų pateikiančių priešingus rezultatus. Eksperimentinio tyrimo metu tirta gyvūnų poliežuvio gleivinės mikrocirkuliacija taikant gaivinimo priemones ir konstatuota, kad mikrocir-kuliacijos sutrikimai koreliuoja su sisteminės hemodinamikos rodikliais, o mikrocirkuliacijos sutrikimų teigiama reakcija į gaivinimo priemones lemia gerą baigtį [214]. Klinikinio tyrimo metu nagrinėta poliežuvio mikrocirku-liacijos reakcija į širdies darbo sinchronizavimą, implantuojant širdies sti-muliatorių. Išvados patvirtino mikrocirkuliacijos parametrų koreliaciją su širdies išmetimo funkcijos gerėjimu atkuriant normalią veiklą stimuliatoriu-mi [215].