VAIKŲ IR PAAUGLIŲ PIGMENTINIŲ APGAMŲ TANKUMO SĄSAJOS SU DEMOGRAFINIAIS, KONSTITUCINIAIS IR KITAIS VEIKSNIAIS

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

Silvija Kontautienė

Disertacija rengta 2004–2014 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Odos ir venerinių ligų klinikoje.

Moksliniai vadovai:

prof. dr. Wilhelm Stolz (Rėgensburgo universitetas, biomedicinos moks-lai, medicina – 06B) 2004–2008 m.

prof. dr. Skaidra Valiukevičienė (Lietuvos sveikatos mokslų univer-sitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B) 2008–2014 m.

TURINYS

SANTRUMPOS ... 5

ĮVADAS ... 7

1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10

2. DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS ... 11

3. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12

3.1. Pigmentinių apgamų kilmė ... 12

3.2. Pigmentiniai apgamai – odos melanomos pirmtakai ... 14

3.3. Genetinių ir šeiminių veiksnių reikšmė pigmentinių apgamų skaičiui bei tankumui ... 18

3.4. Pigmentinių apgamų skaičiaus, tankumo ir demografinių veiksnių ryšys ... 20

3.5. Fenotipinių požymių reikšmė pigmentinių apgamų skaičiui ir tankumui ... 25

3.6. Pigmentinių apgamų skaičiaus, tankumo ir elgsenos saulėje ryšys ... 27

3.7. Pigmentiniai apgamai ir atopinis dermatitas ... 31

4. TIRIAMŲJŲ KONTINGENTAS IR TYRIMO METODAI ... 33

4.1. Tyrimo eiga ... 33

4.2. Tiriamųjų kontingento charakteristika ... 34

4.3. Tyrimo metodai ... 37

4.3.1. Tiriamųjų apklausa ... 37

4.3.2. Tiriamųjų apžiūra ir dermatoskopinis tyrimas ... 38

4.3.3. Statistiniai metodai ... 41

5. TYRIMO REZULTATAI ... 45

5.1. Pigmentinių apgamų skaičiaus ir tankumo sąsajos su demografiniais veiksniais ... 45

5.1.1. Viso kūno pigmentinių apgamų skaičius ir tankumas ... 45

5.1.2. Atskirų anatominių kūno sričių pigmentinių apgamų tankumas... 53

5.2. Elgsena saulėje ir žinios apie odos vėžio rizikos veiksnius ... 58

5.2.1. Bendrieji elgsenos saulėje įpročiai ... 58

5.2.2. Elgsenos saulėje įpročiai vasaros atostogų metu... 63

5.2.3. Žinios apie odos vėžio rizikos veiksnius ... 67

5.3. Pigmentinių apgamų tankumo sąsajos su konstituciniais, šeiminiais veiksniais ir elgsena saulėje ... 69

5.3.2. Šeiminiai veiksniai ... 72

5.3.3. Elgsena saulėje ... 74

5.3.4. Konstitucinių, šeiminių veiksnių ir elgsenos saulėje visumos ryšys su pigmentinių apgamų tankumu ... 75

5.4. Pigmentinių apgamų tankumo ir atopinio dermatito sąsajos ... 82

6. TYRIMO REZULTATŲ APTARIMAS ... 87

6.1. Pigmentinių apgamų skaičiaus ir tankumo sąsajos su demografiniais veiksniais... 87

6.1.1. Viso kūno pigmentinių apgamų skaičius ir tankumas ... 87

6.1.2. Atskirų anatominių kūno sričių pigmentinių apgamų tankumas ... 104

6.2. Elgsena saulėje ir žinios apie odos vėžio rizikos veiksnius ... 111

6.2.1. Elgsena saulėje ... 111

6.2.2. Žinios apie odos vėžio rizikos veiksnius ... 113

6.3. Pigmentinių apgamų tankumo sąsajos su konstituciniais, šeiminiais veiksniais ir elgsena saulėje ... 115

6.3.1. Konstituciniai veiksniai ... 115

6.3.2. Šeiminiai veiksniai ... 120

6.3.3. Elgsena saulėje ... 121

6.4. Pigmentinių apgamų tankumo ir atopinio dermatito sąsajos ... 129

IŠVADOS ... 133

PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 134

LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 135

AUTORĖS PUBLIKACIJŲ SĄRAŠAS ... 168

PRIEDAI ... 171

PADĖKA ... 202

SANTRUMPOS

8-oksodG – 8-okso-7,8-dihidro-2'-deoksiguanozinas

ACTH – adrenokortikotropinis hormonas (angl. adrenocorticotropic hormone)

AD – atopinis dermatitas AK – atopinė konstitucija

ANOVA – dispersinė analizė (angl. analysis of variance) CDKN2A – nuo ciklino priklausomos kinazės inhibitorius 2A cis-UCA – cis-urokano rūgštis (angl. cis-urocanic acid) CPD – ciklobutano pirimidino dimerai

DNR – deoksiribonukleorūgštis

FAMMM – šeiminis netipiškų pigmentinių apgamų ir melanomos sindromas (angl. familial atypical multiple mole-melanoma) GLM – apibendrintasis tiesinis modelis (angl. generalized linear model) IARC – Tarptautinė vėžio tyrimų agentūra (angl. International

Agency for Research on Cancer) IFN – interferonas

Ig E – imunoglobulinas E IL (IL-1α, Il-1β, IL-6) – interleukinai

IOTF – Tarptautinė nutukimo darbo grupė (angl. International Obesity Task Force)

IPF – imuninės apsaugos faktorius (angl. immune protection factor) ISAAC – Tarptautinis vaikų astmos ir alergijos tyrimas (angl. International

Study of Asthma and Allergies in Childhood) JAV – Jungtinės Amerikos Valstijos

K1, 3 – pirmasis ir trečiasis kvartiliai

KMI – kūno masės indeksas KPP – kūno paviršiaus plotas

KPPAS – anatominės srities paviršiaus plotas

LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas LT (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4) – leukotrienai

MC1R – melanokortino 1 receptorius (angl. melanocortin 1 receptor) MC4R – melanokortino 4 receptorius (angl. melanocortin 4 receptor) N – tiriamųjų skaičius

NADH – nikotinamido adenino dinukleotidas (angl. nicotinamide adenine dinucleotide)

NADPH – nikotinamido adenino dinukleotido fosfatas (angl. nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)

NIH – Nacionaliniai sveikatos institutai (angl. National Institutes of Health)

NPA – netipiški pigmentiniai apgamai

OCA2 – akių-odos albinizmo genas (angl. oculocutaneous albinism 2) OK – odos karcinoma

OM – odos melanoma p – reikšmingumo lygmuo PA – pigmentiniai apgamai

PANS – Moksleivių aknės ir apgamų tyrimas (angl. Pupils Acne and Nevus Study)

PAS – pigmentinių apgamų skaičius

PASAS – anatominės srities pigmentinių apgamų skaičius

PASK – kontrolinis pigmentinių apgamų skaičius

PAT – pigmentinių apgamų tankumas

PATAS – anatominės srities pigmentinių apgamų tankumas

PG (PGE2) – prostaglandinai (prostaglandinas E2) PI – pasikliautinasis intervalas

PP – pietų platuma

PSO – Pasaulio sveikatos organizacija

r – Spearman ranginės koreliacijos koeficientas R² – determinacijos koeficientas

RHC – raudonos plaukų spalvos fenotipas (angl. red hair colour) ROS – reaktyviosios deguonies formos (angl. reactive oxygene species) SMA – statistinio modelio atranka

SN – standartinis nuokrypis

SPF – apsaugos nuo saulės faktorius (angl. sun protection factor) SPSS – statistinis paketas socialiniams mokslams (angl. Statistical

Package for the Social Sciences) SOMT – santykinis odos melanomos tankis ŠP – šiaurės platuma

ŠS – šansų santykis

TNF (TNF-α, TNF-β) – tumoro nekrozės faktoriai

trans-UCA – trans-urokano rūgštis (angl. trans-urocanic acid) UV – ultravioletiniai (spinduliai)

UVA – ultravioletiniai A (spinduliai) UVB – ultravioletiniai B (spinduliai) UVS – ultravioletinė spinduliuotė z – z kriterijus

α-MSH – alfa-melanocitus stimuliuojantis hormonas β – regresijos lygties koeficientas

χ2 _{– chi kvadrato kriterijus}

ĮVADAS

Pigmentiniai apgamai (PA) – tai gerybiniai navikai, sudaryti iš mela-nocitų – ląstelių, daugiausiai randamų odoje, plaukuose ir akyse bei pasižyminčių specifine pigmento sintezės funkcija [184]. Baltaodžių populiacijose PA – dažniausi gerybiniai odos navikai [184], kuriems būdingas platus klinikinių ir histologinių variantų spektras [164]. Jie gali būti skirstomi į įgimtus ir įgytus, o pastarieji – į paprastuosius ir netipiškus [184]. Egzistuoja ir kiti PA variantai, pasižymintys savitaisiais požymiais (mėlynieji, Spitz apgamai ir kt.) [164].

Apie 1 proc. naujagimių gimsta turėdami įgimtų PA [340]. Įgyti PA pradeda formuotis po pirmųjų šešių gyvenimo mėnesių [181]. Jų skaičius sparčiai didėja vaikystės ir paauglystės laikotarpiu, pasiekdamas maksimalų lygį trečiajame gyvenimo dešimtmetyje, o vėliau mažėja [70, 135, 238]. Tyrimų duomenimis, nevogenezę (PA formavimąsi) lemia iki šiol ne visai ištirtų genetinių ir aplinkos veiksnių sąveikos sukelti melanocitų molekuliniai pokyčiai, jų aktyvavimas ir proliferacija [157, 34, 220].

Genetiniai veiksniai yra vieni svarbiausių PA skaičių (PAS) ir tankumą (PAT) kūno odoje lemiančių veiksnių, tai patvirtina dvynių tyrimai [33, 102, 121].Nustatytos PAS ir PAT sąsajos su rase [136, 267, 288, 292], tautybe [37, 71, 136, 288], amžiumi [37, 74, 77, 111, 118, 135, 137, 178, 353, 378], lytimi [37, 59, 71, 74, 75, 77], odos fototipu [16, 27, 75, 77, 135, 137, 157, 208, 217, 236, 339, 353], strazdanomis [2, 77, 93, 99, 135, 178, 236, 246, 284, 353, 392], odos [2, 54, 100, 128, 135, 217, 280, 318, 339, 376], plaukų [37, 79, 182, 208, 212, 299, 339, 378] ir akių [75, 111, 246, 288, 291, 313] spalva. Didesnis PAS bei PAT kūno odoje taip pat siejamas su žemesne geografine gyvenamosios vietos platuma [128, 181, 217] bei gyvenimo būdu, lemiančiu didesnį saulės ultravioletinės spinduliuotės (UVS) poveikį [19, 25, 29, 37, 71, 79, 143, 183, 240, 279, 288, 376].

Moksliniais tyrimais įrodyta, kad PA – svarbiausi odos melanomos (OM) rizikos veiksniai [156, 191, 334] ir pirmtakai [67, 189]. Histologinių tyrimų duomenimis, nuo 20 iki 60 proc. OM formuojasi iš PA [34].

Nuo 1955 m. daugelyje pasaulio šalių baltaodžių sergamumas OM ir mirtingumas nuo šios ligos didėja greičiau negu kitų piktybinių navikų [120, 127, 205, 225, 231]. OM paplitimas priklauso nuo populiacijos, o naujų ligos atvejų kiekvienais metais nustatoma 3–7 proc. daugiau [88]. Pagal tokį spartų ligos plitimą prognozuojama, jog dabartinių vaikų, paauglių ir jaunuolių (<30 metų) OM išsivystymo rizika per gyvenimą sieks 2,4 proc. [193].

Baltijos šalyse sergamumas OM mažesnis nei kitose Europos vals-tybėse [120], tačiau Lietuvoje per 1978–2002 m. laikotarpį jis padidėjo tris kartus, o mirtingumas išaugo dvigubai [324]. Didėjantis OM sergančiųjų skaičius registruojamas ir kitose Baltijos regiono šalyse [170].

Didėjantis sergamumas OM, santykinai jaunas ja sergančiųjų amžius, kaip ir tai, kad iki šiol pažengusios OM gydymas sudėtingas ir menkai efektyvus, skatina daugelio šalių tyrėjų domėjimąsi OM rizikos veiksnių paieška ir jų kontrole. Stiprus PA ir OM ryšys rodo, kad veiksniai, lemiantys PA formavimąsi, yra reikšmingi ir OM vystymuisi.

OM retai diagnozuojama jaunesniems nei 20 metų asmenims [254], tačiau vaikams ir paaugliams būdingas ypač sparčiai kūno odoje didėjantis PAS ir PAT [135, 238]. Didelis PAS ir PAT kūno odoje – svarbūs suau-gusiųjų OM rizikos rodikliai [268], todėl vaikų ir paauglių PA vystymąsi skatinančių veiksnių tyrimai padeda išaiškinti suaugusiųjų OM atsiradimo priežastis, kurių pradžia gali būti ankstyvoje vaikystėje ar paauglystėje.

Pirmieji vaikų ir paauglių PA tyrimai atlikti Jungtinėje Karalystėje, Nyderlanduose, Šveicarijoje ir Australijoje XX a. 9-ajame dešimtmetyje [157, 238, 291, 313], o Baltijos regiono šalyse – prieš dešimtmetį [353, 354, 208, 299, 338, 339]. Lietuvoje ištirti santykinai nedidelės imties (N=484), kelių amžiaus grupių (1–2, 4–5, 9–10 ir 14–15 metų) vaikai ir paaugliai, tačiau nebuvo vertintas vaikų ir jų tėvų PAS ryšys [353, 354]. Trijų Šve-dijoje ir Estijoje vykusių tyrimų metu tirti siaurų amžiaus grupių (7, 8–9 ir 9 metų) vaikai [208, 299, 338, 339], nevertintos PAS bei PAT sąsajos su šeiminiais veiksniais ir elgsena saulėje [208, 338, 339]. Lyginant šių tyrimų rezultatus, pastebėti akivaizdūs skirtingų šalių vaikų PAS kūno odoje skirtumai, kuriuos galėjo nulemti ne tik geografiniai ar genetiniai veiksniai, bet ir tyrimo metodikos netolygumai. Nė viename anksčiau atliktame tyrime Europoje ir kitose pasaulio šalyse nebuvo tirtas PAT odoje ryšys su kūno masės indeksu (KMI).

Vaikystė – kritinis laikotarpis ne tik PA [16, 128, 135, 157, 179, 238, 288], bet ir nutukimo vystymuisi [273]. Pasaulio sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis, nutukusių ir turinčių antsvorio vaikų Europoje daugėja [50], o išsivysčiusiose šalyse mokyklinio amžiaus vaikų ir paauglių ant-svorio ir nutukimo paplitimas siekia iki 60 proc. [391]. Nutukimas – viena didžiausių visuomenės sveikatos problemų ir viena iš šešių labiausiai pa-plitusių lėtinių neužkrečiamųjų ligų, lemiančių 60 proc. visų mirties atvejų pasaulyje [388]. Naujausiais tyrimais nustatytas stiprus tiesioginis ryšys tarp aukšto KMI ir piktybinių stemplės, skydliaukės, storosios žarnos, tulžies pūslės, gimdos ir inkstų navikų [295] bei odos melanomos [87, 295, 310].

Šį tyrimą suplanavome, siekdami nustatyti moksleivių PAS ir PAT kūno odoje sąsajas ne tik su tradiciniais – demografiniais, fenotipiniais, šeiminiais, saulės ir dirbtinės UVS veiksniais, kurie buvo tirti anksčiau kitų mokslininkų Lietuvoje [353] bei kitose šalyse [135, 288, 318], tačiau taip pat įvertinti iki šiol netirtą PAT ir KMI ryšį.

1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: nustatyti vaikų ir paauglių pigmentinių apgamų tankumo sąsajas su demografiniais, konstituciniais, šeiminiais veiksniais, elgsena saulėje ir kitomis odos ligomis (atopiniu dermatitu).

Darbo uždaviniai:

1. Nustatyti moksleivių pigmentinių apgamų skaičiaus ir tankumo viso kūno bei atskirų anatominių sričių odoje sąsajas su demografiniais veiksniais.

2. Įvertinti vaikų ir paauglių elgseną saulėje ir žinias apie odos vėžio rizikos veiksnius.

3. Nustatyti moksleivių pigmentinių apgamų tankumo sąsajas su konstituciniais, šeiminiais veiksniais ir elgsena saulėje.

4. Įvertinti vaikų ir paauglių pigmentinių apgamų tankumo ir atopinio dermatito sąsajas.

2. DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS

Vaikų ir paauglių PA tyrimų rezultatai priklauso ne tik nuo aukščiau aprašytų endogeninių ir egzogeninių veiksnių, turinčių reikšmės PA for-mavimuisi, bet ir nuo tyrimo metodikos: tyrėjų skaičiaus ir jų kvalifikacijos, skirtingo PA vertinimo. Tarptautinė vėžio tyrimų agentūra (1990 m.) paskelbė rekomendacijas, kaip tirti PA [110]. Visgi iki šiol nėra bendro tyrėjų sutarimo, kokiose kūno srityse ir kokio skersmens PA turėtų būti tiriami – visi ar didesni nei 2 mm (≥2 mm), o skirtingų autorių tyrimų rezultatus neretai sunku palyginti.

Šis tyrimas iš kitų anksčiau atliktų išsiskiria tuo, jog ištirta didelė (N=1277), plataus amžiaus intervalo (7–19 metų) vaikų ir paauglių imtis, o tyrimą atliko vienas tyrėjas – dermatologas (šio darbo autorė). Atskirai tirti visų dydžių ir ≥2 mm PA beveik visose kūno srityse. Berniukams ir mergaitėms, jaunesnėms nei 13 metų, ištirti 99 proc. kūno paviršiaus ploto, o mergaitėms, vyresnėms nei 13 metų – 97 proc. Moksleivių PAS ir PAT kūno odoje reikšmingi veiksniai išanalizuoti plačiau: ištirtos ne tik demo-grafinių, fenotipinių, šeiminių veiksnių ir elgsenos saulėje sąsajos su PAS ir PAT, tačiau taip pat įvertintas KMI ir PAT ryšys, kuris anksčiau nebuvo tirtas. Tyrimo rezultatai patvirtino prielaidą, kad antsvoris ir nutukimas yra susiję su didesniu vaikų ir paauglių PAT kūno odoje.

3. LITERATŪROS APŽVALGA

Terminas „naevus“ kilęs iš lotynų kalbos ir reiškia „įgimtą“. Tačiau tik 1 proc. naujagimių gimsta turėdami PA [340]. Dauguma PA atsiranda po gimimo ir tradiciškai vadinami įgytais. Nicholls dar 1968 m. pateikė įro-dymų, kad PA atsiradimą gali lemti melanocitų dauginės somatinės mu-tacijos [260]. Šiuolaikiniais tyrimo metodais nustatytas daugybinių PA ryšys su CDKN2A geno mutacijomis [399], kurios gali būti paveldimos. Šie faktai pateisina „naevus“ termino prasmę: PAS kūno odoje iš dalies pri-klauso nuo genetinių veiksnių, kurių poveikis gali pasireikšti skirtingais gyvenimo tarpsniais.

PA struktūrą formuoja melanocitai – ypatingos sandaros ir funkcijų odos ląstelės, randamos pamatiniame epidermio sluoksnyje. Įprastai jos sudaro nuo 5 iki 10 proc. epidermio pamatinio sluoksnio ląstelių. PA – melanocitų proliferacijos pasekmė. Mokslinėje literatūroje PA formuojantys melanocitai vadinami „nevocitais“. Jie nuo įprastos struktūros melanocitų skiriasi tuo, jog yra išsidėstę lentigine (šlakai) ar lizdine (PA) tvarka, neturi šakotų (dendritinių) ataugų ir geba kaupti pigmentą melaniną [164].

Pagal histologinius požymius PA skirstomi į jungties, mišrius ir intraderminius. Manoma, kad PA nuo jų atsiradimo iki išnykimo palaipsniui kinta, todėl tai ne tik trys morfologiniai PA variantai, bet ir atskiros PA vystymosi stadijos. Jungties PA būdingi melanocitų telkiniai epidermio-dermos jungties srityje, mišriems PA – epidermyje ir dermoje, o intra-derminiams PA – tiktai dermoje [164]. Galutinėje PA vystymosi stadijoje vyksta „neurotizacija“: brandūs dermos melanocitai virsta juntamąsias nervų galūnėles primenančiomis rutulinėmis struktūromis [67].

Kai kurie kiti melanocitų kilmės odos pažeidimai taip pat gali būti PA vystymosi ciklo dalimi. Paprastąjį šlaką (lot. lentigo simplex) pagal kli-nikinius požymius sunku atskirti nuo mažo jungties PA. Be to, lentigo

simplex, kaip ir PA, formuoja melanocitai, todėl gali būti, kad šlakas yra

ankstyva PA vystymosi stadija [67].

Netipiški PA yra gerybiniai įgyti PA, pasižymintys kai kuriais OM būdingais požymiais (asimetrija, netaisyklingais kraštais, netolygia spalva, didesniu nei 5 mm skersmeniu bei eritema ar elevacija). Morfologiniu ir biologiniu požiūriu netipiškas PA yra tarpinis variantas tarp paprastojo įgyto PA ir OM [98]. Netipiški PA pradeda formuotis paauglystėje, o vėliau šis procesas tęsiasi visą individo gyvenimą [125].

Tikslus PA formavimosi mechanizmas nėra žinomas. Nuo XIX a. pabaigos sukurtos trys nevogenezės teorijos apie PA kilmę iš epidermio, dermos ar cirkuliuojančių pirmtakų.

1893 m. Unna aprašė PA kilmės odos viršutiniame sluoksnyje – epidermyje – teoriją, pavadintą „lašėjimas“ (vok. “Abtropfung”) [350]. Ši teorija teigia, kad nevogenezė prasideda dėl epidermio melanocito muta-cijos. Dėl jos melanocitai epidermyje sparčiai proliferuoja, o vėliau migruoja į dermą. Dermoje mažėja melanocitų diferenciacijos žymenų, ląstelės nustoja proliferuoti. Ši teorija suderinama su paviršiumi plintančios OM formavimusi. Pagal ją paprastasis PA virsta netipišku PA, po to OM in

situ (intraepidermine melanomos forma) ir vėliau – invazine OM

(intra-dermine melanomos forma). Taip pat ši teorija paaiškina lentigo maligna

melanoma formavimosi etapus iš saulės šlako. Tačiau ji turi ir trūkumų.

Diferencijuotų melanocitų ir jų pirmtakų randama epidermyje, o nedi-ferencijuotų melanocitų pirmtakų (nervinės kryžmės kilmės kamieninių ląstelių) – plaukų folikuluose [253, 312, 384]. Žinoma, kad subrendę epidermio melanocitai negali gyvuoti dermoje [6], tik tyrimais in vitro buvo nustatyta žmogaus melanocitų dediferenciacija, suteikianti galimybę melanocitams išgyventi dermoje [396]. Visgi iki šiol apgamo ląstelių ir odos rekonstrukciniai modeliai neįrodė melanocitų migracijos iš epidermio į dermą fakto, nors žinoma, kad tokia migracija būdinga epidermyje esan-čioms Langerhanso ląstelėms [151, 152, 153].

XX amžiaus viduryje sukurta antroji nevogenezės teorija apie apgamų kilmę gilesniame odos sluoksnyje – dermoje [241]. Ji teigia, kad melanocitų pirmtakai iš nervinės kryžmės periferiniais nervais migruoja į dermą, o vėliau – iš jos į epidermį [72]. Šių ląstelių mutacijos (BRAF, NRAS, HRAS ir GNAQ), sukeltos UV spindulių ar kitų mechanizmų, skatina melanocitų proliferaciją ir PA formavimąsi, atitinkamai, paprastųjų, įgimtų, Spitz ir mėlynųjų apgamų [163, 300]. Retais atvejais, kartu su šiomis mutacijomis įvykus itin svarbių augimą kontroliuojančių genų mutacijoms, susidaro sąlygos formuotis OM. Tačiau dažniausiai malignizacijos procesas prasi-deda vėliau, aktyvuojančiam signalui paveikus mutavusius melanocitus. Šis signalas nėra tiksliai žinomas, bet manoma, kad juo galėtų būti uždegimo metu išsiskiriantys citokinai ar kai kurių ligų gydymui naudojami hormonų preparatai [57, 172, 397]. Mutavusios ląstelės migruoja ir persistuoja ten, kur geriausios sąlygos joms išgyventi: mažos rizikos OM ląstelės migruoja į epidermį, o didelės rizikos lieka ir proliferuoja dermoje. Todėl naviko gylis gerai atspindi OM prognozę [165].

Dauguma šiuolaikinių eksperimentinių PA ir OM modelių sukurti dermai analogiškame odos sluoksnyje (dermos modeliai) [173, 227]. Jie rodo, jog dermos melanoblastai gali migruoti į epidermį ir jame proliferuoti

[235]. Taigi, ši teorija paaiškina didesnį žmogaus melanocitų proliferacijos aktyvumą epidermyje nei dermoje ir atspindi daugelio melanocitų kilmės navikų vystymąsi. Išimtis – jungties PA ir OM in situ, kurie vystosi epidermyje. Tačiau yra atlikta morfologinių tyrimų, įrodančių, kad tiek jungties PA, tiek OM in situ gali turėti ir dermos komponentą [244].

Trečioji (cirkuliuojančių melanocitų pirmtakų) teorija teigia, kad nevogenezė yra sisteminis procesas [301]. Cirkuliuojančių ląstelių šaltinis gali būti mutavę odos melanocitai, kurie limfagyslėmis patenka į limf-mazgius, o iš jų – į kraujotakos sistemą. Kitas galimas šaltinis – cirku-liuojantys kaulų čiulpų kamieninių ląstelių pirmtakai [221]. Tokiu būdu iš vienos mutavusios ląstelės odoje gali atsirasti daugybiniai melanocitų navikai. Ši teorija paaiškina staigų įgytų PA atsiradimą ir įgimtų PA satelitų formavimąsi.

PA būdingas gyvavimo ciklas, susidedantis iš keturių fazių: iniciacijos, augimo, senėjimo ir involiucijos. Iniciacijos fazės metu PA pirmtakėje ląstelėje įvyksta mutacija, kuri yra negrįžtama ir skatina tolesnius PA vystymosi etapus. Augimo fazė prasideda, kai mutavusi ląstelė aktyvuojama (dažniausiai vietinės aplinkos veiksnių) ir pradeda proliferuoti. Po PA augimo periodo prasideda senėjimo fazė, kurios metu melanocitų proli-feracija sulėtėja ir išnyksta. Šioje fazėje melanocitų ląstelės gali ilgai išlikti stabilios, o vėliau pereiti į involiucijos fazę [300].

3.2. Pigmentiniai apgamai – odos melanomos pirmtakai

PA ir OM vystymąsi sieja tokie patys rizikos veiksniai, o histopa-tologinio tyrimo metu daugiau nei 50 proc. OM atvejų nustatomas jų ryšys su paprastaisiais įgytais, įgimtais ar netipiškais pigmentiniais apgamais [315]. Taigi, PA yra ne tik OM išsivystymo rizikos indikatoriai, bet kai kuriais atvejais (20–60 proc.) – ir OM pirmtakai [34], todėl PA rizikos veiksnių nustatymas ir jų prevencija gali sumažinti OM išsivystymo riziką.

OM rizikos veiksniai skiriami į endogeninius (genetinius, konstitu-cinius), egzogeninius (aplinkos) ir mišrius. Didesne OM rizika pasižymi šviesiaplaukiai ir raudonplaukiai, mėlynų akių, jautrios, linkusios nudegti saulėje odos asmenys [269] – šie fenotipo požymiai nulemti genetiškai ir nemodifikuojami. Iš aplinkos veiksnių pagrindinis OM rizikos veiksnys yra saulės poveikis [103]. Trečiajai (mišrių OM rizikos veiksnių) grupei pri-skiriami pigmentiniai odos dariniai: PA, strazdanos ir saulės šlakai [268, 269]. Jų atsiradimą nulemia endogeninių ir egzogeninių rizikos veiksnių sąveika.

Tyrimų metaanalizės duomenimis (5700 OM atvejų), daugybiniai PA kūno odoje, kliniškai netipiški PA ir dideli PA, nepriklausomai nuo

gyvenamosios vietos geografinės platumos, yra svarbūs rizikos veiksniai OM vystymuisi protarpinio saulės poveikio srityse [63].

1978 m. Clark ir bendr. šeimine OM sergantiems pacientams ir jų šeimų nariams nustatė atskirą PA morfologinį variantą, pasižymintį melanocitų atipija. Nustatyta, kad šie pigmentiniai navikai susiję su didele OM rizika ir pavadinti B-K apgamais pagal pirmųjų pacientų vardų pirmąsias raides [66]. Lynch ir bendr. panašių PA turintiems ir šeimine OM sergantiems pacientams apibūdinti suteikė „šeiminio daugybinių netipiškų apgamų ir melanomos sindromo“ pavadinimą (FAMMM, angl. Familial atypical

multiple mole-melanoma) [237]. 1980 m. Elder ir bendr. ištyrė nešeimine

OM sergančių pacientų PA. Atliktų histologinių tyrimų duomenimis, išpjauti PA pasižymėjo ryškia melanocitų displazija, o liekamieji melanocitų displazijos elementai buvo rasti ir kai kuriose pirminėse OM. Šie PA, pavadinti displaziniais PA, buvo identiški netipiškiems ir B-K apgamams bei susieti su didele OM rizika [104].

Netipiškiems, displaziniams ir B-K apgamams būdingi tie patys kli-nikiniai ir histologiniai požymiai, todėl 1992 m. Nacionaliniai sveikatos institutai (NIH, angl. National Institutes of Health) rekomendavo visus PA, pasižyminčius struktūriniais pokyčiais ir melanocitų atipija, vadinti ne-tipiškais PA (NPA) [262].

Netipiški PA – tarpinė grandis tarp paprastųjų PA ir OM [150]. NPA keliama rizika tiesiogiai priklauso nuo šių apgamų skaičiaus kūno odoje: vienas NPA suaugusiųjų OM išsivystymo riziką padidina 2 kartais, o daugiau nei dešimt NPA – 12 kartų [347]. Didelė OM rizika būdinga ir vaikams bei paaugliams, turintiems NPA [265].

NPA ir didelio PAS kūno odoje bei NPA ir OM sąsajos paskatino atlikti atvejo ir kontrolės tyrimus, kuriais įrodyta, jog didelis PAS kūno odoje yra nepriklausomas OM rizikos veiksnys [38, 106, 191, 334]. XX a. 9-ojo dešimtmečio pradžioje Beral ir bendr. bei Holman ir bendr. paskelbė atvejo ir kontrolės tyrimų išvadas, kuriose teigiama, kad daugybiniai PA kūno odoje – neabejotinas OM rizikos veiksnys [38, 191]. Tai patvirtino ir kitų mokslininkų tyrimai: nustatyta, kad asmenys, turintys daugiau nei 5 didelius PA kūno odoje [333] ir asmenys, turintys daugiau nei 3 iškilius PA rankų odoje [106], pasižymi didesne OM rizika. Vėliau paskelbta, kad PAS kūno odoje yra pagrindinis OM rizikos veiksnys [188], ir ši rizika proporcingai auga didėjant PAS [34].

Vaikų ir paauglių OM atvejo ir kontrolės tyrimų atlikta nedaug, tačiau juose taip pat nustatytas daugybinių PA kūno odoje ir OM ryšys [372, 393]. Australijoje vykusio atvejo ir kontrolės tyrimo metu Youl ir bendr. nustatė, kad OM sergantys 15–19 metų paaugliai turi daugiau PA – didesnių nei 2 mm ir 5 mm skersmens – lyginant su kontrolinės grupės tiriamaisiais.

Daugiau nei 10 didesnių nei 5 mm PA kūno odoje OM riziką didina 15 kartų (lyginant su neturinčiais didelių PA), o daugiau nei 100 didesnių nei 2 mm PA – 34 kartus (lyginant su turinčiais <25 PA, didesnius nei 2 mm) [393]. Kito atvejo ir kontrolės tyrimo duomenimis, ištyrus jaunesnius nei 15 metų vaikus, didesnė OM išsivystymo rizika nustatyta turintiems daugy-binių didelių PA [372].

PAS kūno odoje ir OM paplitimo sąsajas atspindi rasiniai skirtumai: baltaodžiai vaikai bei paaugliai turi daugiau PA nei tamsiaodžiai [136, 157, 171, 313], o suaugusiųjų baltaodžių OM paplitimas didesnis nei kitų rasių žmonių [193]. JAV Crane ir bendr. didžiausią PAS kūno odoje nustatė ne ispanų kilmės baltaodžiams vaikams, kuris palaipsniui mažėjo, didėjant odos pigmentacijai, – nuo ispanų kilmės baltaodžių iki Azijos geltonodžių ir Afrikos juodaodžių [74]. Panašios suaugusiųjų sergamumo OM tendencijos rastos JAV: didžiausias sergamumas nustatytas ne ispanų kilmės balta-odžiams (29,2 atvejų 100 tūkst. gyventojų) ir palaipsniui mažėjo nuo ispanų kilmės baltaodžių (4,5 – 100 tūkst.), Amerikos indėnų ir Aliaskos čiabuvių (3,7 – 100 tūkst.) iki Azijos geltonodžių (1,3 – 100 tūkst.) ir Afrikos juo-daodžių (1,0 – 100 tūkst.) [193].

Kitas OM rizikos veiksnys – PA dydis. Įgimti maži ir vidutiniai PA nesiejami su didesne OM rizika. Didelių ir gigantinių (pažeidžiančių daugiau nei 5 proc. kūno paviršiaus ploto) įgimtų PA turintiems asmenims būdinga didesnė OM išsivystymo rizika, lyginant su populiacijos rodikliais [335, 367].

Morfologiniais tyrimais patvirtinta, kad dauguma OM vystosi iš jų pirmtakų – paprastųjų PA [330] bei netipiškų PA [348]. O didėjantis OM paplitimas daugiausiai susijęs su didėjančiu paviršiumi plintančių OM, kurios vystosi iš PA, skaičiumi [205].

OM – vienas dažniausių jaunų žmonių piktybinių navikų. OM yra pirma pagal dažnumą 25–29 metų vyrų ir moterų bei 30–34 metų vyrų grupėje bei antra pagal dažnumą 30–34 metų moterų grupėje (po krūties vėžio) [205]. OM išsivystymo tikimybė iki 39 m. amžiaus vyrams siekia 0,16 proc. (1 iš 638), o moterims – 0,28 proc. (1 iš 360) [205]. Nors OM serga vis jaunesni asmenys, tačiau vaikų ir paauglių OM paplitimas išlieka nedidelis. JAV Nacionalinio vėžio instituto duomenimis, 2006–2010 metais jaunesnių nei 20 metų jaunuolių OM atvejai sudarė apie 2 proc. visų šio amžiaus piktybinių navikų [193]. Jaunesniems nei 10 metų vaikams OM atvejai labai reti. Dauguma (75 proc.) vaikų ir paauglių OM nustatomos 15– 19 metų jaunuoliams. Šioje amžiaus grupėje OM sudaro 5–6 proc. visų piktybinių navikų. Nors vaikų ir paauglių OM paplitimas nedidelis, tačiau kiekvienais metais užregistruojama 2 proc. daugiau naujų ligos atvejų. Ši tendencija ryškesnė mergaitėms, 15–19 metų jaunuoliams bei vaikams ir

paaugliams, gyvenantiems silpnesnio UVS poveikio geografiniuose regio-nuose [385].

Australijoje, kurioje registruojami itin aukšti OM paplitimo rodikliai, 2006–2010 metais jaunesnių nei 10 metų vaikų sergamumas OM siekė 2,2 (100 tūkst. gyventojų). Tokio paties amžiaus vaikams Jungtinėje Karalystėje nustatytas dvigubai mažesnis sergamumas OM – 1,1 (100 tūkst. gyventojų) [364]. Australijoje 2006–2010 metais 15–19 metų vaikinų ir merginų sergamumas OM siekė atitinkamai 5,3 ir 6,8 (100 tūkst. gyventojų), o 20–24 metų vyrų ir moterų – atitinkamai 12,4 ir 16,5 (100 tūkst. gyventojų) [197]. 15–19 ir 20–24 metų amžiaus grupėse OM atvejai sudarė atitinkamai 14 ir 23 proc. visų diagnozuotų piktybinių navikų [11].

Europoje 15–24 metų jaunuoliams naujų OM atvejų per metus nu-statoma iki 10 kartų mažiau nei Australijoje, o atskirų Europos šalių skir-tumai siekia iki 3 kartų. 15–19 metų ir 20–24 metų jaunuolių sergamumo OM rodikliai atskirose šalyse nustatyti tokia seka (100 tūkst. gyventojų): Jungtinėje Karalystėje – vyrų 1,2–2,2, moterų 1,5–4,8 [266], Suomijoje – vyrų 1,2–1,2, moterų 3,7–5,0, Švedijoje – vyrų 2,6–3,0, moterų 2,0–5,1 [109], Nyderlanduose – vyrų 1,6–3,9, moterų 3,0–8,7 [3].

Palyginus su kitomis Europos šalimis, Lietuvoje jaunų žmonių sergamumas OM yra mažesnis. 2011 m. Lietuvoje OM jaunesniems nei 15 metų vaikinams ir 20 metų merginoms nebuvo diagnozuota, o sergamumas OM siekė 0,9 (100 tūkst. gyventojų)15–19 metų vaikinų ir 20–24 metų moterų grupėje bei 1,8 (100 tūkst. gyventojų) 20–24 metų vyrų grupėje [254]. 2011 m. Vėžio registro duomenimis, Lietuvoje jaunų žmonių OM yra dešimties dažniausiai diagnozuotų piktybinių navikų sąraše. 15–29 m. vyrų ir moterų grupėje pagal dažnumą OM buvo šeštoje vietoje ir sudarė 6 proc. visų diagnozuotų piktybinių navikų [254].

Tyrimai rodo, jog didžiausias PAS kūno odoje būna trečiajame gy-venimo dešimtmetyje, o nuo ketvirtojo dešimtmečio jis mažėja. Skirtingai, sergamumas OM su amžiumi didėja [81, 205]. Vidutinis sergančiųjų OM amžius Lietuvoje – 55 metai [324]. Šiuos PAS kūno odoje ir OM paplitimo skirtumus galima paaiškinti gimimo kohortų skirtumais, kurie turi reikšmės PA ir OM formavimuisi bei suminiu saulės spindulių poveikiu [81, 135].

Kadangi vaikų ir paauglių sergamumas OM nedidelis, paskelbta tik keletas tyrimų, kuriais nustatyti jaunuolių OM rizikos veiksniai. Neabe-jojama, kad vaikų OM vystymasis susijęs su rase. JAV atlikto tyrimo duo-menimis, 90–95 proc. visų OM sergančių 5–19 metų vaikų ir paauglių buvo ne ispanų kilmės baltaodžiai [226]. Australijoje vykusio atvejo ir kontrolės tyrimo duomenimis, ištyrus apie 200 OM sergančių 15–19 metų jaunuolių ir kontrolinės grupės tiriamųjų, nustatyta, kad didžiausia OM rizika pasi-žymėjo paaugliai, turintys daugybinių PA. Raudona plaukų spalva, mėlynos

akys, sunkiai saulėje įdeganti oda, didelis veido strazdanų skaičius ir šei-minė OM taip pat buvo susiję su didesne OM rizika [393].

3.3. Genetinių ir šeiminių veiksnių reikšmė pigmentinių apgamų skaičiui bei tankumui

Vaikų PA tyrimuose neretai analizuojamas vaikų ir jų biologinių tėvų PAS kūno odoje ryšys bei sąsajos su odos vėžio šeimine anamneze. Tyrimų rezultatai gana prieštaringi. Vienuose tyrimuose PAS ir PAT sąsajų su šeiminiais požymiais nerasta [212, 238, 288, 299, 353], o kituose nustatytos vaikų PAS kūno odoje sąsajos su daugybiniais PA biologinių tėvų rankų odoje ar šeimine OM ir odos karcinomos (OK) anamneze [37, 75, 155, 157, 280, 318, 378].

Tyrimais nustatyta, kad OM ir OK asmens anamnezėje yra svarbūs OM rizikos veiksniai. Iki 9 proc. OM sergančiųjų išsivysto kita pirminė OM [123]. Sisteminės apžvalgos ir metaanalizės duomenimis, OK bei jų pirmtakai – aktininės keratozės (ikinavikiniai odos pažeidimai, kuriems būdinga epidermio ląstelių displazija) – yra neabejotini ilgalaikio saulės poveikio žymenys, didinantys riziką susirgti OM atitinkamai 4 ir 2 kartus [140].

Ne mažiau reikšmingas OM rizikos veiksnys yra šeiminė OM anam-nezė. Hemminki ir bendr., ištyrę daugiau nei 30 tūkst. OM atvejų, nustatė, kad OM rizika priklauso nuo sergančių OM šeimos narių skaičiaus ir pirminių OM, nustatytų vienam šeimos nariui, skaičiaus. Esant vienam pirmos eilės giminaičių (tėvų, brolių, seserų) OM atvejui, tikimybė susirgti šia liga padidėja nuo 2 iki 3 kartų. Jei OM sirgo ar serga vienas tėvų ir vienas brolių (seserų), tikimybė ja susirgti padidėja iki 9 kartų. Jei vienam tėvų nustatytos daugybinės OM, ši rizika išauga daugiau nei 60 kartų [185]. Esant šeiminiam daugybinių netipiškų apgamų ir melanomos sindromui (FAMMM) – šeimoje du ar daugiau asmenų, sergančių OM ir turinčių NPA, – OM išsivystymo iki 50 metų rizika siekia beveik 50 proc. [132].

Iki 9 proc. visų OM yra šeiminės [126], o apie 45 proc. OM vystymąsi lemia genetinės priežastys [92]. Tyrimais nustatyta, kad su didesne OM rizika susijusios ląstelių gyvavimo ciklo reguliatorių CDKN2A, CDK4, INK4 mutacijos [148, 258]. Esama duomenų, kad OM vystymuisi reikš-mingi ir bendrieji akių, plaukų ir odos spalvą lemiantys aleliai – mela-nokortino 1 receptorių (MC1R, angl. melanocortin 1 receptor) ir OCA2 (angl. oculocutaneous albinism 2) koduojančių genų mutacijos [204, 242].

CDKN2A geno mutacijos. Svarbiausias genetinis OM rizikos veiksnys yra CDKN2A (angl. cyclin-dependent kinase inhibitor 2A) geno mutacija

[209]. CDKN2A geno mutacijos nustatytos 39 proc. šeimine OM sergančių tiriamųjų [149], bet tik 2 proc. visų OM sergančiųjų [41]. Su CDKN2A mutacijomis siejamas didesnis sergančiųjų OM skaičius šeimoje, daugybinės pirminės OM [177], ankstyva ligos pradžia [43, 149] ir šeiminis kasos vėžys [148].

OM sergantiems jaunuoliams CDKN2A mutacijos nustatomos retai. Tyrimų duomenimis, jaunesnių nei 20 metų jaunuolių, sergančių OM, šio geno mutacijų paplitimas siekia mažiau nei 2 proc. [39, 393]. Todėl tikėtina, kad pirminiai genetiniai mechanizmai, lemiantys OM vystymąsi jauname amžiuje, dar nėra nustatyti. Visgi CDKN2A geno mutacijos nešiotojai pasižymi aktyvesne nevogeneze ir didesniu PAS kūno odoje [125]. Dvynių tyrimais nustatyta, kad monozigotinių dvynių PAS kūno odoje koreliuoja geriau nei dizigotinių [362], o genetinių veiksnių reikšmė PA formavimuisi didesnė nei aplinkos veiksnių (atitinkamai, jų svoris apie 2/3 ir 1/3) [363, 398].

MC1R geno mutacijos. Raudona plaukų spalva, šviesi oda ir saulei jautrus (I–II) odos fototipas yra požymiai, priskiriami raudonų plaukų spalvos (RHC, ang. red hair colour) fenotipui. 80 proc. šio fenotipo asmenų randamos MC1R koduojančių genų mutacijos [358]. Kai kurios jų susijusios su 11 kartų didesne strazdanų ir 2 kartais didesne saulės šlakų formavimosi rizika [31].

MC1R – tai septintojo transmembraninio G baltymo porinis receptorius, kurio viena pagrindinių funkcijų – melanogenezės (eumelanino ir feomelanino sintezės melanocituose) kontrolė. MC1R taip pat svarbus melanocitų proliferacijai ir diferenciacijai. MC1R sąveika su pro-opiome-lanokortino derivatais alfa-melanocitus stimuliuojančiu hormonu (α-MSH) ir adrenokortikotropiniu hormonu (ACTH) skatina didesnę rudos-juodos spalvos pigmento eumelanino sintezę, lyginant su raudonos-geltonos spalvos pigmentu feomelaninu [30]. Dėl šio receptoriaus genų mutacijų, susiformuojant aleliams su amino rūgščių pakaitalais koduojančiuose regionuose, sumažėja melanocitų MC1R aktyvumas [305] ir kinta melanino sintezės pobūdis – mažėja eumelanino ir didėja feomelanino [257].

Epidemiologiniais tyrimais nustatytas MC1R geno polimorfizmas. Europos, Australijos ir Amerikos baltaodžiams nustatyta virš 30 geno alelių [331]. MC1R lemia odos ir plaukų, bet ne akių spalvą. Raudona plaukų spalva ypač reta asmenims, turintiems nemutavusį MC1R geną. Autoso-miniu recesyviniu būdu paveldimos MC1R geno mutacijos yra susijusios su RHC fenotipu (homozigotai) arba šviesia oda bei saulei jautriu odos foto-tipu, nesant RHC fenotipo (heterozigotai) [304]. Kiti genai gali modifikuoti MC1R geno poveikį fenotipui. Vienas jų – OCA2 koduojantis genas, lemiantis akių spalvą.

Ištyrus daugiau nei 2 tūkst. paauglių dvynių bei jų šeimų narių, nustatyta, kad keturi iš devynių tirtų MC1R geno alelių (Asp84Glu, Arg151Cys, Arg160Trp ir Asp294His) yra stipriai susiję su RHC fenotipu. Siekiant įvertinti OCA2 poveikį MC1R, ištirti du OCA2 aleliai (Arg305Trp ir Arg419Gln), siejami su žalia ir ruda, bet ne mėlyna akių spalva. Nu-statyta, kad rudų akių homozigotai pagal MC1R alelius turėjo dvigubai daugiau PA nei mėlynų akių homozigotai [97].

Raudonplaukiai turi mažiau PA kūno odoje nei tamsiaplaukiai [59, 82, 93, 99, 111, 128, 137, 155, 178, 212, 217, 288, 299, 339, 353, 378], tačiau OM serga dažniau [269]. OM atvejo ir kontrolės tyrimo duomenimis, kiekvienas iš nustatytų trijų aktyvių MC1R alelių (Arg151Cys, Arg160Trp ir Asp294His) OM išsivystymo riziką didina du kartus [278]. Tyrimų metaanalizės duomenimis, kai kurie MC1R aleliai turi reikšmės individo fenotipui ir didesnei OM rizikai, tačiau kiti – tik didesnei OM rizikai. Manoma, kad MC1R genų mutacijos gali skatinti OM vystymąsi per pigmentinius ir nepigmentinius (pvz., reaktyviųjų deguonies radikalų sintezę) mechanizmus [290]. Pigmentinis UVS indukuotos OM vystymosi mechanizmas siejamas su MC1R geno mutacijomis, dėl kurių sumažėja eumelanino sintezė melanocituose ir susilpnėja natūrali odos apsauga nuo ultravioletinių (UV) spindulių. Kita vertus, esant MC1R geno mutacijoms, daugėja feomelanino, kuriam, nepriklausomai nuo UV spindulių, būdingas karcinogeninis poveikis [247]. Tyrimais nustatyta, kad feomelaninas skatina reaktyviųjų deguonies formų (ROS, angl. reactive oxygene species), kurios tiesiogiai ar netiesiogiai sukelia oksidacinį melanocitų deoksiribonuk-leorūgšties (DNR) pažeidimą, susidarymą. Be to, feomelanino sintezės metu sunaudojamos ląstelių antioksidantų atsargos, dėl to jų branduoliai tampa labiau pažeidžiami kitų endogeninių ROS [249]. Taigi, nepriklausomai nuo PAS kūno odoje ir saulės poveikio, MC1R geno mutaciją turintiems asmenims būdinga didesnė OM rizika.

3.4. Pigmentinių apgamų skaičiaus, tankumo ir demografinių veiksnių ryšys

Gana skaitlingų tyrimų duomenimis, vaikų ir paauglių PAS ir PAT priklauso nuo rasės [136, 267, 288, 292], tautybės [37, 71, 136, 288], gy-venamosios vietos geografinės padėties [128, 181, 217] bei amžiaus [4, 5, 37, 54, 74, 77, 94, 111, 118, 135, 137, 178, 181–183, 217, 236, 238, 240, 246, 288, 291, 313, 318, 319, 353, 357, 374, 378, 392, 395] ir lyties [2, 4, 5, 25, 37, 59, 71, 74, 75, 77, 93, 94, 99, 111, 118, 135, 138, 155, 157, 246, 267, 284, 288, 313, 339, 357, 374]. Keletas tyrėjų nustatė socialinės

padėties, išsilavinimo, religijos ir kultūros įtaką PAS ir PAT kūno odoje [37, 58, 118, 183, 276, 376].

Rasė. Dar 1963 m. Pack ir bendr. suaugusiems baltaodžiams nustatė didesnį PAS kūno odoje ir OM paplitimą nei kitų rasių tiriamiesiems [277]. 1991 m. Gallagher ir bendr. rado didesnį baltaodžių vaikų PAS ir PAT kūno odoje negu kitų rasių tiriamųjų [136]. Vėliau Pope ir bendr. pastebėjo, kad PAS nuosekliai mažėja didėjant odos pigmentacijai: vaikai, kurių abu tėvai baltaodžiai, turi daugiau PA nei tie tiriamieji, kurių vienas tėvų baltaodis, o šie – daugiau nei tiriamieji, kurių abu tėvai kilę iš Azijos šalių. Mažiausiu PAS kūno odoje pasižymi vaikai, kurių abu tėvai – Afrikos juodaodžiai [288].

Tautybė. Nustatyta, kad mažiau PA turi baltaodžiai vaikai, kurių tėvai kilę iš Pietų Europos [111]. Vokietijoje gyvenantys vaikai, kurių abu tėvai vokiečių kilmės, turi beveik 4 kartus daugiau, o kurių vienas tėvų yra vokiečių kilmės – 3 kartus daugiau PA nei tie tiriamieji, kurių abu tėvai kilę iš pietinių Europos šalių [378]. JAV atliktų tyrimų duomenimis, ispanų kilmės baltaodžiai turi dvigubai mažesnį PAS kūno odoje nei iš kitų Europos šalių kilę baltaodžiai vaikai [267, 284].

Dogan ir bendr. tyrimo duomenimis, 7–14 metų vaikų, gyvenančių Turkijoje (Malatija, 38° ŠP), PAS vidurkis kūno odoje siekia tik 1–2, o tai 50 kartų mažiau nei PAS 6–15 metų vaikų ir paauglių, gyvenančių Australijoje (Melburnas, 38° PP), kurių daugelio tėvai – migrantai iš Jungtinės Karalystės [94, 217]. Turkijos gyventojai – tamsaus fenotipo (rudų ar juodų plaukų ir akių), o daugeliui jų būdinga visą kūną uždengianti apranga [94]. Tačiau, lyginant su Kanados religinės bendruomenės huteritų vaikais (Kalgaris, 51° ŠP), kurių apranga panaši, Malatijos vaikai turi 2 kartus mažiau PA [94, 118]. Be to, Turkijoje registruojamas vienas mažiausių sergamumo OM rodiklių pasaulyje [119].

PAS kūno odoje sąsajas su tautybe aprašė ir kitų tyrimų autoriai [267]. Pastebėta, kad tos pačios geografinės padėties, bet heterogeniškose pagal tautybę populiacijose PAS ir PAT kūno odoje mažesnis [183, 392]. Tam-sesnė individo odos spalva turi daugiau pigmento melanino, kuris apsaugo odą nuo UVS, tuo pačiu ir nuo nevogenezės bei OM ir OK formavimosi [111, 136, 313].

Geografinė padėtis. Didžiausi PAS kūno odoje kontrastai nustatyti vaikams, gyvenantiems Australijoje ir Jungtinėje Karalystėje – šalyse, esančiose skirtinguose Žemės pusrutuliuose [128, 181]. Nuo XX a. vidurio didžiausias PAS kūno odoje ir OM paplitimas registruojami pietų pusrutulio šalyse – Australijoje ir Naujojoje Zelandijoje. Manoma, kad juos lemia nuo geografinės platumos priklausantys saulės spindėjimo intensyvumo skir-tumai – saulės spindėjimo trukmė ir spindulių kritimo kampas. Šalyse,

esančiose žemose platumose (arčiau pusiaujo), saulės spinduliai krenta beveik statmenai, o saulės spindėjimo trukmė ilgesnė. Australijoje per metus saulė spindi 3139 val. (Taunsvilis) [24], o Jungtinėje Karalystėje (Glazgas) beveik 3 kartus trumpiau – apie 1201 val. [68].

Geografinės platumos svarbą vaikų PAS kūno odoje įrodė Harrison ir bendr. tyrimas. Šie mokslininkai palygino šiaurės (Škotija) ir pietų (Aus-tralija) pusrutulyje gimusių vaikų PAS kūno odoje pokytį per pirmus trejus gyvenimo metus. Nustatyta, kad Škotijoje gimusiems vaikams iki 3 metų amžiaus išsivystė žymiai mažiau PA nei gimusiems ir gyvenantiems Australijoje [181].

Aukštoje ir žemoje geografinėje platumoje gyvenančių tokio paties amžiaus vaikų PAS kūno odoje skiriasi nuo 4 iki 6 kartų. Nustatyta, kad Vokietijoje 2 metų vaikai vidutiniškai turi 3 PA, o atitinkamai, 5 ir 7 metų – 10 ir 17 PA kūno odoje [37]. Žemoje geografinėje platumoje gyvenantys tokio paties amžiaus vaikai turi didesnį PAS – Australijoje 2 metų vaikams kūno odoje nustatyti 20, 5 metų – 60, o 6 metų – 70 PA [178].

Įdomu, jog PAS kūno odoje skirtumai nustatyti ir vaikams, gyve-nantiems to paties pusrutulio skirtingose geografinėse platumose. Aus-tralijoje Kelly ir bendr. ištyrė trijuose Australijos miestuose – Melburne, Sidnėjuje ir Taunsvilyje – gyvenančius mokyklinio amžiaus vaikus ir nustatė, kad visų tiriamųjų amžiaus grupių PAS kūno odoje didėja, mažėjant nuolatinės gyvenamosios vietos geografinei platumai (artėjant prie pusiaujo) [217].

Panašias PAS kūno odoje tendencijas šiaurės pusrutulyje rodo Rodvall ir bendr. tyrimo rezultatai. Mokslininkai ištyrė daugiau nei 1 tūkst. 7 metų vaikų, gyvenančių keturiose Švedijos savivaldybėse (Kirunos, Piteo, Jung-bio ir Falkenbergo). Tyrimo metu didesnis PAS kūno odoje nustatytas pietų savivaldybėse gyvenantiems vaikams. Rasta, kad pajūryje esančių pietų ir šiaurės savivaldybių vaikai turėjo daugiau PA nei, atitinkamai, pietų ir šiaurės savivaldybių, esančių žemyninėje Švedijos dalyje, gyventojai. Apibendrinant šiuos faktus teigiama, jog didžiausią reikšmę PAS kūno odoje turėjo geografinė platuma, kiek mažesnę – saulėtų valandų skaičius, kuris didesnis pajūrio miestuose [299].

OM atvejo ir kontrolės tyrimų metaanalizės duomenimis (išnagrinėta 5700 OM atvejų), skiriasi saulės poveikio, skatinančio OM formavimąsi aukštų ir žemų geografinių platumų gyventojams, pobūdis. Aukštose geografinėse platumose gyvenantiems individams OM išsivystymo riziką didina protarpinis saulės poveikis, o žemose – profesinis ir suminis saulės poveikis [62]. Apibendrinant šio ir kitų tyrimų rezultatus, kasdienis saulės poveikis, kurį patiria žemų geografinių platumų gyventojai, yra pakankamas nevogenezės ir karcinogenezės indukcijai.

Amžius. Siekdami nustatyti sveikų skirtingo amžiaus baltaodžių PAS kūno odoje, 1985 m. MacKie ir bendr. ištyrė daugiau nei 400 asmenų, kurių amžius svyravo nuo 4 dienų iki 96 metų. Tyrimo metu nustatyta, kad PAS itin sparčiai didėjo 10–19 gyvenimo metais, pasiekdamas aukščiausius ro-diklius trečiajame gyvenimo dešimtmetyje, o nuo ketvirtojo dešimtmečio PAS mažėjo. Įdomu tai, jog, individui pasiekus aštuntąją gyvenimo dešimtmetį, PAS kūno odoje tapo panašus į vaikų iki lytinio brendimo PAS [238]. Spartus PAS didėjimas antrajame gyvenimo dešimtmetyje gali būti siejamas su lytinių hormonų pokyčiais lytinio brendimo metu ar didėjančiu suminiu saulės poveikiu. Visgi ketvirtajame gyvenimo dešimtmetyje, nepaisant toliau didėjančio suminio saulės poveikio, PAS stabilizuojasi [9], o vėliau mažėja [70].

Įdomu, jog keičiantis amžiui kinta ne tik PAS kūno odoje, bet ir PA klinikiniai požymiai. Clark ir bendr., lygindami kartotines tiriamųjų lie-mens srities nuotraukas nustatė, jog kūdikiams būdingos mažesnio nei 1 mm skersmens rusvos spalvos dėmelės, kurios pirmajame ir antrajame gyvenimo dešimtmetyje palaipsniui tamsėja, didėja jų skaičius ir skersmuo (iki 2–4 mm). Vyresniame nei 20 metų amžiuje dalis šių plokščių apgamų virsta iškiliais PA. Penktajame ir šeštajame gyvenimo dešimtmetyje dauguma PA liemens srityje yra didesni nei 4 mm ir iškilūs. Septintajame dešimtmetyje dauguma PA sumažėja ar nunyksta [67].

Bėgant metams kintantį PAS kūno odoje aprašė ir kiti tyrėjai [178, 181, 236]. Visgi su tiriamųjų amžiumi susijusius PAS kūno odoje pokyčius gali lemti gimimo kohortų skirtumai ar didėjantis kūno paviršiaus plotas. Todėl vėlesniuose vaikų PA tyrimuose vertintas ne PAS kūno odoje, o pigmentinių apgamų tankumas – PA skaičius kūno paviršiaus ploto (KPP) vienete (kvadratiniame metre).

PAT apskaičiavimui naudojamos dvi metodikos. Vieni tyrėjai KPP skirtingo amžiaus ir lyties tiriamiesiems nustato pagal standartizuotas ūgio ir svorio lenteles. Kiti tyrėjai (ir šio darbo autorė) apskaičiuoja individualų tiriamojo KPP pagal išmatuotą jo ūgį ir svorį. Pastarasis PAT nustatymo būdas objektyvesnis ir leidžia įvertinti PAS kūno odoje kaitą, nepriklau-somai nuo ūgio ir kūno masės pokyčių, kas ypač aktualu vaikų ir paauglių tyrimuose.

Vis dėlto PAS ir PAT tyrimai turi privalumų ir trūkumų. PAS atspindi tikrąjį PA kiekybinį įvertį kūno odoje, kurio neiškreipia antropometriniai skirtumai. Tačiau PAS neleidžia tiksliai įvertinti skirtingo amžiaus, lyties, ūgio ir svorio tiriamųjų PA skirtumų, nes šie kintamieji tiesiogiai susiję su KPP, o tuo pačiu ir PAS. PAT atspindi ne tikrąjį kiekybinį, o santykinį PA įvertį, tačiau jis objektyviau parodo kitų veiksnių reikšmę PA formavimuisi kūno odoje, nepriklausomai nuo ūgio ir kūno masės skirtumų. Be to, PAT

leidžia tiksliau palyginti PA kiekybinius įverčius atskirose anatominėse kūno srityse, atsižvelgiant į jų paviršiaus plotą.

Pirmieji vaikų PAT tyrimai atlikti XX a. dešimtojo dešimtmečio pradžioje [135, 288]. 1990 m. Gallagher ir bendr. Kanadoje atliko didelės apimties tyrimą, įvertindami 6–18 metų moksleivių PAT kitimą kūno odoje (N=913). Tyrimo metu nustatyta, kad moksleivių PAT didėjo, didėjant amžiui [135]. Panašius rezultatus 1992 m. paskelbė Pope ir bendr., ištyrę 4– 11 metų vaikus Jungtinėje Karalystėje. Nustatyta, kad dėl amžiaus didėjo ne tik viso kūno PAS, bet ir PAT, nors pastarasis ne taip žymiai [288].

Kadangi PAS ir PAT kūno odoje sparčiai didėja per pirmuosius du gyvenimo dešimtmečius, daugelis tyrimų atliekami su šios amžiaus grupės tiriamaisiais, tikintis, kad veiksniai, lemiantys PA formavimąsi, jų veikimo momentu bus išaiškinti efektyviau bei padės nustatyti OM vystymuisi reikšmingus rizikos veiksnius. Todėl vaikų PA tyrimuose, kaip ir suau-gusiųjų, pirmiausia dėmesys kreipiamas į rizikos veiksnius, siejamus su OM: lytį, fenotipinius požymius, šeiminius veiksnius bei saulės poveikį.

Lytis. 1985 m. MacKie ir bendr. vieni pirmųjų nustatė PAS kūno odoje ir lyties sąsajas: tyrimo duomenimis, jau nuo antrojo gyvenimo dešimtmečio mergaitės ir moterys turėjo ženkliai didesnį PAS kūno odoje nei vyriškos lyties tiriamieji, ir ši tendencija išliko visose amžiaus grupėse [238]. Tais pačiais metais Cooke ir bendr., ištyrę daugiau nei 800 suaugusių Naujosios Zelandijos gyventojų, PAS kūno odoje skirtumų tarp lyčių nenustatė [70]. Daugelyje tolimesnių suaugusiųjų tyrimų didesnis PAS nustatytas moterims nei vyrams [9, 234]. Šie rezultatai sutampa su OM paplitimu, kuris yra didesnis moterų nei vyrų [324]. Didesnis moterų PAS kūno odoje gali būti siejamas su lytinių hormonų poveikiu. Tačiau PAS sąsajų su hormoniniais moters organizmo pokyčiais, kaip nėštumas bei peroralinių kontraceptikų vartojimas, nebuvo rasta [238].

Vaikų ir paauglių PA tyrimais nustatytos priešingos tendencijos – daugelyje jų berniukai turėjo didesnį PAS ir PAT kūno odoje nei mergaitės [71, 135, 288, 313]. English ir bendr., ištyrę daugiau nei 2 tūkst. 5–14 metų vaikų Australijoje, nustatė, kad visų amžiaus grupių berniukai turėjo apie 20 proc. daugiau PA nei mergaitės. Daugelyje anatominių kūno sričių (išskyrus kojas) berniukams nustatytas iki 40–60 proc. didesnis PAT nei mergaitėms [111]. Naujoje Zelandijoje vykusio tyrimo metu Coombs ir bendr. ber-niukams nustatė 30 proc. daugiau PA nei mergaitėms [71]. Tęstinio tyrimo Brazilijoje metu nustatyta, kad 3–17 metų berniukams per 5 metų laikotarpį išsivystė 4 kartus daugiau PA nei mergaitėms [357].

Visgi kai kurių tyrimų rezultatai prieštaringi. Tiriant labai mažus vaikus Lietuvoje, nustatyta, kad mergaitėms iki 4–5 metų amžiaus būdingas didesnis viso kūno PAT nei berniukams. Vėliau, nuo 5 iki 15 metų,

berniukų PAT didėjo sparčiau, o mergaičių – lėčiau [354]. Kitame tyrime žymiai didesnis berniukų nei mergaičių PAT nustatytas jaunesniems vaikams ( iki 12 metų), o vyresniems – 13–18 metų – paaugliams nustatytas sparčiau didėjantis mergaičių nei berniukų PAT, todėl PAT skirtumai tarp lyčių sumažėjo ir tapo nereikšmingi [134].

Socialinė padėtis ir išsilavinimas. Daugelyje tyrimų sąsajų tarp vaikų PAS kūno odoje ir socialinės tiriamųjų padėties [135] ar jų tėvų išsilavinimo [182] nerasta, o kitų tyrimų rezultatai prieštaringi. Wiecker ir bendr., išsamiai tyrę vaikų PAS kūno odoje ir šeiminių veiksnių sąsajas, pastebėjo tendenciją, kad aukštesnio išsilavinimo tėvų vaikams būdingas didesnis PAS kūno odoje nei vaikams tėvų, turinčių pagrindinį išsilavinimą. Tačiau, įvertinus kitų požymių įtaką, tėvų išsilavinimas nebuvo reikšmingas PAS kūno odoje [378].

Visgi kai kurie tyrėjai nustatė, kad aukštesnis tėvų išsilavinimas ir didesnės pajamos susijusios su didesne PA formavimosi rizika [58, 376]. Kiti, priešingai, nustatė, kad turinčių universitetinį išsilavinimą tėvų vaikai turi mažiau PA kūno odoje [37, 183]. Atskirų socialinių-ekonominių visuomenės grupių tiriamųjų PAS kūno odoje skirtumus gali lemti skir-tingos tėvų žinios apie odos vėžio rizikos veiksnius, atostogų trukmė ir pobūdis (atostogos karšto klimato šalyse) bei apsaugos nuo saulės priemo-nių naudojimo įpročiai.

Religija ir kultūra. PAS kūno odoje siejamas su gyvenimo būdu bei aprangos stiliumi, kurie skiriasi atskirose tautose ir valstybėse. Turkijoje vykusio tyrimo metu mažesnis PAS nustatytas vaikams, kurių motinos dėvi tradicinius visą kūną dengiančius drabužius, lyginant su vaikais, kurių motinos vilki europietiško stiliaus drabužiais [276]. Kanadoje Enta ir bendr. ištyrė religinės bendruomenės (huteritų) vaikus, kuriems būdingas agrarinis kaimiškas gyvenimo stilius bei visiškai kūną uždengianti apranga. Lyginant su kontrolinės grupės tiriamaisiais, huteritų vaikai turėjo žymiai mažesnį PAS kūno odoje [118]. Apibendrinant šių tyrimų rezultatus, religijos ir kultūros nulemta apranga bei elgsena saulėje – reikšmingi PAS kūno odoje veiksniai.

3.5. Fenotipinių požymių reikšmė pigmentinių apgamų skaičiui ir tankumui

PA tyrimuose individo fenotipas vertinamas pagal atskirus požymius – akių, plaukų ir odos spalvą, odos fototipą (jautrumą saulės spinduliams), strazdanų ir šlakų skaičių arba naudojamos jungtinės kelių fenotipo požymių klasifikavimo sistemos.

Pirmasis MacKie ir bendr. tyrimas (1985 m.) nenustatė vaikų bei suaugusiųjų PAS kūno odoje ir individo fenotipo požymių (akių ir plaukų spalvos, odos fototipo, strazdanų skaičiaus) sąsajų. Visgi tyrimo metu pastebėtas raudonos plaukų spalvos ir didelio strazdanų skaičiaus ryšys [238].

1986 m. pirmieji mokslininkai (Armstrong ir bendr.) nustatė, jog daugiau PA kūno odoje turi asmenys, kurių natūrali neįdegusios odos spalva yra vidutinio tamsumo, lyginant su tais, kurių oda šviesi ar tamsi. Tačiau šio tyrimo metu skaičiuoti ne viso kūno, o tik iškilūs abiejų rankų PA [9]. 1987 m. English ir bendr., priešingai nei vėliau kiti tyrėjai, didesnį PAS kūno odoje nustatė suaugusiesiems, pasižymėjusiems tamsesniu fenotipu ir mažesniu jautrumu saulės spinduliams: tamsiai ir šviesiai rudų, žalių ar pilkų akių, rudos ar juodos spalvos plaukų bei III–IV odos fototipo [116].

Rampen ir bendr. (1986 m.) bei Sigg ir bendr. (1989 m.) – tai pirmieji mokslininkai, kurie aprašė vaikų PAS kūno odoje ir fenotipo sąsajas. Šių tyrimų metu nustatyta, jog šviesaus fenotipo vaikai turi didesnį PA ir strazdanų skaičių kūno odoje nei tamsaus fenotipo tiriamieji, o strazda-notiems vaikams būdingas didesnis PAS kūno odoje nei strazdanų neturintiems tos pačios fenotipo grupės tiriamiesiems [291, 313]. Šiuos tyrimus vienija jų metu naudotos tiriamųjų fenotipo klasifikavimo sistemos, sudarytos pagal keletą požymių – akių, plaukų spalvą ir polinkį nudegti ar įdegti būnant saulėje, o Rampen ir bendr. tyrimo metu – ir strazdanų skaičių kūno odoje. Daugelyje vėlesnių tyrimų akių, plaukų ir odos spalva, odos jautrumas saulei (pagal Fitzpatrick klasifikaciją) bei strazdanų skaičius odoje tirti kaip atskiri kintamieji [135, 217, 288].

Dauguma tyrėjų rado reikšmingų vaikų didesnio PAS kūno odoje sąsajų su šviesia akių [111, 217, 288], plaukų [59, 339, 378] ir odos [135, 157, 318] spalva, I–II odos fototipu [135, 217, 288] bei dideliu strazdanų skaičiumi odoje [71, 135, 288]. Įdomu tai, kad nemažai tyrėjų nerado PAS sąsajų su odos spalva [118, 155, 288] ir odos fototipu [71, 280, 318].

Kai kurie tyrėjai vertino ne tik atskirų fenotipo požymių, bet ir jų tarpusavio sąveikos reikšmę PAS kūno odoje. Visgi šių tyrimų rezultatai prieštaringi. Vieni tyrėjai pastebėjo, kad tiriamieji, pasižymintys labai šviesiu fenotipu – šviesiais plaukais, šviesia oda, polinkiu nudegti saulėje [267] ir šviesiai rudų plaukų, II odos fototipo [2] – turi mažiau PA, o kiti, priešingai, nustatė, kad šviesių plaukų, II odos fototipo vaikai turi daugiau PA [37].

Fenotipo reikšmė neabejotina OM vystymuisi. 66 tyrimų sisteminės apžvalgos ir metaanalizės duomenimis, didžiausia santykine OM rizika pasižymi raudonplaukiai ir geltonplaukiai (atitinkamai, 2,6 ir 2,0 kartus didesnė OM rizika, lyginant su tamsiaplaukiais), I ir II odos fototipo (2,3 ir

2,0 kartais didesnė OM rizika, lyginant su IV) bei strazdanoti (2,0 kartais didesnė OM rizika, lyginant su neturinčiais strazdanų) asmenys. Akių spalva mažiau susijusi su OM rizika: mėlynų ir mėlynai pilkų akių tiriamieji pasižymi 1,6 kartais, o žalių, pilkų ir šviesiai rudų akių asmenys – 1,5 kartais didesne santykine OM rizika nei tamsiaakiai. Panaši rizika nustatyta ir tarpinės plaukų spalvos bei odos fototipo asmenims: šviesiai rudos plaukų spalvos tiriamiesiems – 1,5 kartais, o III odos fototipo – 1,4 kartais didesnė OM rizika [269].

3.6. Pigmentinių apgamų skaičiaus, tankumo ir elgsenos saulėje ryšys

Saulės spinduliai – pagrindinis Žemės energijos šaltinis. Ultravio-letiniai, kaip ir regimieji bei infraraudonieji saulės spektro spinduliai, būtini gyvybei. Tačiau be teigiamo jų poveikio (vit. D sintezės skatinimo), saulės UV spinduliai sukelia odos nudegimus, šviesos dermatozes, soliarinę elastozę (fotosenėjimą) ir yra reikšmingi OK bei OM vystymuisi [275].

Žemės paviršių pasiekia UVA (315-400 nm) ir UVB (280-315 nm) spinduliai, kurie atitinkamai sudaro nuo 90 iki 95 proc. ir nuo 5 iki 10 proc. visos UVS [22]. UVA spinduliuotė mažai kinta skirtingu dienos ir metų laiku, o UVB spinduliuotė intensyvesnė vidurdienį ir vasaros metu. Trumpesnės bangos ir didesnės energijos UVB spinduliai pasiekia tik epidermį ir yra beveik visiškai absorbuojami epidermio raginiame sluoks-nyje. Šie spinduliai veikia keratinocitus, melanocitus ir Langerhanso ląsteles. Ilgesnės bangos ir mažesnės energijos UVA spinduliai prasiskver-bia giliau – apie 50 proc. šių spindulių pasiekia spenelinį dermos sluoksnį. UVA spinduliai veikia ne tik epidermyje, bet ir dermoje esančias ląteles: fibroblastus, T limfocitus, putliąsias ląsteles, kt. [275].

Šviesos energijos dalelė – fotonas – absorbuojamas molekulių chro-moforų. Chromoforai, absorbuojantys UV spindulius odoje, yra nukleino rūgštys, aromatinės amino rūgštys, nikotinamido adenino dinukleotidas (NADH, angl. nicotinamide adenine dinucleotide) ir nikotinamido adenino dinukleotido fosfatas (NADPH, angl. nicotinamide adenine dinucleotide

phosphate), hemas, chinonai, flavinai, porfirinai, karotenoidai,

7-dehid-rocholesterolis, eumelaninas ir trans-urokano rūgštis (trans-UCA, angl.

trans-urocanic acid) [275, 332, 345].

Skirtingo bangos ilgio UV spinduliai pasižymi skirtingu poveikiu odai. Epidermio ląstelių DNR absorbuojant UVB spindulius, susiformuoja „UVB pėdsakas“ – karcinogeniniai ciklobutano pirimidino dimerai (CPD), o dėl trans-UCA izomerizacijos – aktyvūs cis-urokano rūgšties (cis-UCA)

izomerai, kurie, veikdami kaip mediatoriai, skatina imunosupresinių citokinų išsiskyrimą [285].

UVA poveikis yra netiesioginis ir daugiausia susijęs su reaktyviųjų deguonies formų (ROS) susidarymu bei jų sukeltais antriniais reiškiniais – lipidų peroksidacija, baltymų oksidacija ir DNR guanozino nukleotidų oksidacija. Dėl pastarosios reakcijos susidaro 8-okso-7,8-dihidro-2’-deoksiguanozinas (8-oksodG), vadinamas „UVA pėdsaku“ [215]. Visgi naujausi tyrimai rodo, kad UVA spinduliai, kaip ir UVB spinduliai, skatina CPD sintezę [251].

Žalingą biologinį UVS poveikį lemia ne tik tiesioginė DNR pažaida, bet ir sutrikęs jos atsistatymo mechanizmas, skatinantis onkogeninių mutacijų formavimąsi. Pirmiausia šis mechanizmas buvo nustatytas pigmentine kseroderma sergantiems pacientams, kurių ląstelėms būdingas genetinis nukleotidų ekscizinės reparacijos defektas, dėl kurio sumuojasi UVS indukuotos mutacijos [360].

Taigi, saulės UVS reikšminga nevogenezei bei karcinogenezei dėl tiesioginio poveikio melanocitams ir keratinocitams bei netiesioginio po-veikio – imunosupresijos.

Saulės UVS poveikis žmogaus odai priklauso nuo geografinės gy-venamosios vietos padėties (platumos, aukščio virš jūros lygio), metų laiko, dienos meto, atmosferos taršos, debesuotumo bei natūralių UV spindulių atspindėjimą didinančių medžiagų – sniego, vandens ir smėlio. Visi šie reiškiniai nulemia UVS intensyvumą žemės paviršiuje [275].

Kylant aukštyn virš jūros lygio, atmosfera retėja, todėl absorbuojamas mažesnis UV spindulių kiekis, o spinduliuotės intensyvumas kas 300 metrų padidėja 4 proc. Kitas labai svarbus veiksnys, stiprinantis UVS poveikį, – atmosferos tarša. Užterštas oras silpnina ozono sluoksnį – formuojasi Ozono skylė, dėl kurios didesnis UV spindulių srautas pasiekia Žemės paviršių [316], ir tai gali būti viena pagrindinių didėjančio odos vėžio paplitimo priežasčių [91].

Iš visų UVS atspindėjimą didinančių natūralių medžiagų stipriausiu poveikiu pasižymi sniegas, jis atspindi apie 90 proc. UV spindulių, o smė-lis – tik apie 15–30 proc. Vanduo taip pat pasižymi stipriomis atspindėjimo savybėmis. Vandenyje UV spinduliai gali prasiskverbti į 1 metro gylį [316].

Stipresnį saulės spindulių poveikį lemia šiuolaikinis gyvensenos stilius, kai laisvalaikiu pramogaujama gryname ore, dėvima nedaug kūną pri-dengianti apranga. Įdegusio kūno kultas skatina žmones, ypač jaunuolius, aktyviai degintis saulėje ir lankytis soliariume [302].

Manoma, kad vaikystėje ir paauglystėje patirtas UVS poveikis ypač reikšmingas PA [346] ir OM formavimuisi [373]. Apie 50 proc. suminės viso gyvenimo UV spindulių dozės tenka iki 18 metų amžiaus [327], o PA

būna daugiau ir maksimalus jų skaičiaus pasiekiamas anksčiau saulei atvirose kūno srityse [18, 261, 354]. Vis dėlto karcinogeninis UVS poveikis paprastai pasireiškia po latentinio laikotarpio, suaugusiesiems, o vaikų ir paauglių piktybiniai odos navikai reti [254]. Tikėtina, kad vaikystėje ir paauglystėje patirtas saulės poveikis labiau didina OM riziką nei saulės poveikis vyresniame amžiuje [14]. Ši teorija grindžiama didesniu melano-citų aktyvumu ir nevogeneze jauname amžiuje bei, galimai, didesniu jaunų žmonių odos melanocitų jautrumu UV spinduliams, dėl ko greičiau pa-žeidžiama melanocitų DNR [26].

Kūdikių, vaikų ir paauglių, lyginant su suaugusiaisiais, didesnis odos jautrumas UV spinduliams galimas dėl morfologinių priežasčių: kūdikių odoje gausu nesubrendusių melanocitų [383], o vaikų ir paauglių plaukų folikulai (iš juose esančių kamieninių ląstelių formuojasi melanocitai) lokalizuojasi arčiau odos paviršiaus nei suaugusiųjų [141]. Be to, reikšmės gali turėti nebrandi mažų vaikų imuninė sistema, kuri nereaguoja į UVS sukeltus melanocitų pokyčius [383]. Todėl toks pats UVS kiekis labiau pažeidžia vaikų negu suaugusiųjų odą [141].

Ankstyvą saulės poveikį jaunuolių odai įrodo Australijoje ir Škotijoje atliktų tyrimų rezultatai. Australijoje, kur saulės poveikis itin intensyvus, iki 70 proc. 13–15 metų paauglių turi saulės pažeistą odą, o Škotijoje, kur saulės aktyvumas mažesnis, toks pažeidimas nustatytas dvigubai mažesniam skaičiui paauglių [129].

Nustatyta, kad ankstyvas intensyvus saulės poveikis jau pirmaisiais gyvenimo metais skatina PA formavimąsi [178, 181, 374, 376]. Šį poveikį parodo tiriamųjų, gyvenančių skirtingo saulės intensyvumo ir spindėjimo trukmės geografinėse platumose, PA paplitimo ir PAS kūno odoje skirtu-mai.

Harrison ir bendr. tyrimo duomenimis, Australijoje (Taunsvilis, 19° PP) ir Škotijoje (Glazgas, 55° ŠP) gimusių naujagimių (iki 6 sav. amžiaus) PA paplitimas nesiskiria ir siekia atitinkamai 2 ir 3 proc. Žymūs PA paplitimo skirtumai išryškėja nuo pirmųjų gyvenimo metų: gyvenančių Taunsvilyje 1 metų vaikų PA paplitimas siekia 65 proc., o gyvenančių Glazge – 31 proc., atitinkamai 2 metų vaikų – 100 ir 62 proc., o 3 metų – 100 ir 84 proc. Australijoje gyvenančių 3 metų vaikų didesnių nei 2 mm PA paplitimas siekia 78 proc., o Škotijoje – tik 48 proc. [181].

Ankstyvo saulės poveikio reikšmę PAS kūno odoje rodo English ir bendr. tyrimo rezultatai. Šių mokslininkų duomenimis, vaikai, migravę į Perto miestą Australijoje iš intensyvesnio saulės poveikio regionų būdami 6 ir 10 metų amžiaus, turėjo apie 30 proc. didesnį PAS nugaros srityje nei tiriamieji, nuolat gyvenę Perto mieste. Tačiau tų pačių grupių vaikams,

šiems sulaukus 12 metų, nugaros srities PAS skirtumas siekė tik 10 proc. ir tapo nereikšmingas [115].

Siekiant palyginti UVS poveikio vaikystėje bei suaugusiųjų amžiaus tarpsnyje reikšmę OM vystymuisi, atlikta nemažai mokslinių tyrimų. Prancūzijoje, Belgijoje ir Vokietijoje vykusio OM atvejo ir kontrolės tyrimo duomenimis, suminis vaikystėje ir suaugus patirtas stiprus saulės poveikis bei jų tarpusavio sąveika – reikšmingas OM vystymosi veiksnys, o jo svarba juo didesnė, kuo didesnis vaikystėje patirtas saulės poveikis [15]. Tyrimų metaanalizės duomenimis, stiprus saulės poveikis vaikystėje – ypač reikš-mingas OM rizikos rodiklis, tačiau saulės poveikis, patirtas suaugus, taip pat svarbus [373].

Tyrimai su migrantais patvirtina ankstyvo saulės poveikio reikšmę OM vystymuisi. Sisteminės apžvalgos duomenimis, iš aukštesnės geografinės platumos į žemesnę migravusiems jaunesniems nei 10–15 metų asmenims būdinga didesnė OM rizika nei asmenims, migravusiems vyresniame amžiuje. Iš žemesnės į aukštesnę geografinę platumą migravusių labai jaunų individų OM rizika būna tokia pati kaip ir žemesnės platumos gyventojų [373].

Manoma, kad saulės UVS poveikis skirtingu žmogaus gyvenimo laikotarpiu lemia skirtingų melanocitų mutacijų atsiradimą. Šiuolaikinių genetinių tyrimų duomenimis, melanocitų BRAF mutacijos dažniau randamos tiems OM sergantiems pacientams, kurie patyrė stiprų saulės poveikį per pirmus du gyvenimo dešimtmečius, o NRAS mutacijos daž-nesnės asmenims, patyrusiems stiprų saulės poveikį 50–60 metų amžiuje [342].

1992 m. Tarptautinė vėžio tyrimų agentūra (IARC, angl. International

Agency for Research on Cancer) saulės ir UV spindulius paskelbė

reikš-mingu OM rizikos veiksniu [199], o 2009 m. UV spindulius skleidžiančią įrangą priskyrė 1-os grupės karcinogenams [103].

Nacionalinio vėžio instituto duomenimis, nuo 1975 m. JAV jaunoms moterims daugėja naujų OM atvejų liemens srityje, lyginant su kitomis kūno sritimis [49]. Panašūs OM paplitimo pokyčiai nustatyti ir Europos šalyse: XX a. devintajame dešimtmetyje padažnėjus žmonių deginimuisi soliariume bei atostogų kelionėms į Viduržemio jūros šalis, pastebėtas spartus vyrų ir moterų OM atvejų liemens srityje didėjimas. Ypač ryškūs OM sergamumo ir lokalizacijos pokyčiai nustatyti jaunesnėms nei 50 metų moterims: spar-čiai didėjant sergamumui OM, jų skaičius liemens odoje viršijo OM skaičių kojų srityje [186]. Manoma, kad viena pagrindinių šio reiškinio priežasčių – didėjantis dirbtinių UVS šaltinių populiarumas. 27 tyrimų metaanalizės duomenimis, lankymasis soliariume susijęs su didesne OM rizika. Ypač didele rizika pasižymi asmenys, pradėję lankytis soliariume būdami jaunesni