1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS LSMUL KK PSICHIATRIJOS KLINIKA
BAIGIAMASIS MAGISTRINIS MOKSLINIS DARBAS
SĄSAJOS TARP AUTIZMO SPEKTRO SUTRIKIMŲ IR EPILEPSIJOS VAIKŲ IR
PAAUGLIŲ AMŢIUJE
Parengė: Lilija Šimkutė LSMU MA MF VI kurso 17 grupė Mokslinis vadovas: doc. Darius Leskauskas
LSMUL KK Psichiatrijos klinika
Kaunas 2018
2 TURINYS
SANTRAUKA ... 3
ABSTRACT ... 4
ĮVADAS ... 6
DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 6
LITERATŪROS APŢVALGA ... 7
6.1 Autizmo spektro sutrikimų apibrėţimas, paplitimas ir neuroanatominiai ypatumai. ... 7
6.2 Autizmo spektro sutrikimų sąsajos su neurologiniais sutrikimais ... 8
6.2.1 Autizmo spektro sutrikimų sąsajos su epilepsija ... 8
TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 9
REZULTATAI ... 10
REZULTATŲ APTARIMAS ... 21
IŠVADOS ... 23
3
1. SANTRAUKA
SĄSAJOS TARP AUTIZMO SPEKTRO SUTRIKIMŲ IR EPILEPSIJOS VAIKŲ IR PAAUGLIŲ AMŢIUJE
Autorė: Lilija Šimkutė
Įvadas. Maţdaug trečdaliui vaikų su ASD pasireiškia epilepsijos simptomatika. Kadangi epilepsija gali būti gydoma ir turi įtakos paţinimo bei elgesio sutrikimams, jos diagnozavimas turi svarią klinikinę reikšmę. Šio retrospektyvinio tyrimo metu siekiama ištirti sąsajas tarp autizmo spektro sutrikimų ir epilepsijos vaikų ir paauglių amţiuje. Tikslas siekiamas analizuojant sociodemografinius duomenis bei minėtų sutrikimų klinikinius ypatumus.
Metodika. Atliktas retrospektyvinis tyrimas. Tyrimo metu buvo taikomas klinikinių duomenų analizės metodas. Buvo gautos ligos istorijos pacientų, 2011-2016 metais gydytų LSMUL KK Psichiatrijos arba Neurologijos klinikose, kuriuose jiems buvo nustatytos TLK-10-AM F84 ir G40 diagnozės tam pačiam pacientui. Buvo analizuojami turimi medicininiai dokumentai iš LSMUL KK archyvo. Nagrinėjami sociodemografiniai duomenys bei klinikiniai poţymiai. Atlikta statistinė duomenų analizė. Naudota aprašomoji statistika, apskaičiuota koreliacija. Poţymių skirtumas buvo laikomas statistiškai reikšmingu, kai apskaičiuota p<0,05.
Rezultatai. Iš 46 tiriamųjų, berniukai sudarė 85%. Tiriamųjų amţiaus vidurkis buvo 7 metai. Dauguma tiriamųjų gyveno mieste. 48% tiriamųjų buvo stacionarizuoti su vaikystės autizmo diagnoze. 89% vaikų greta turėjo kitų somatinių ligų ir/ar psichikos sutrikimų. 46% tiriamųjų gimė esant gimdymo patologijai. 46% tiriamųjų pirmieji raidos sutrikimo poţymiai buvo pastebėti iki 1 metų. 19% tiriamųjų nustatytas epileptiforminis aktyvumas. Iš visų tiriamųjų KT ir/ar MBR tyrimai buvo atlikti 63%. 48% jų nustatytos galvos smegenų anomalijos.
Išvados. Iš klinikinių poţymių, kurie galėjo turėti ryšį tiek su ASD, tiek su epilepsija, šiuo tyrimo metu daţniausiai buvo stebimi agresija ir nevalingi judesiai. Epileptiforminis aktyvumas ir nespecifiniai EEG polyčiai buvo nustatomi vaikams net ir nesant patvirtintai epilepsijai. Maţdaug pusei tiriamųjų, kuriems buvo atlikti KT/MBR, nustatytos galvos smegenų anomalijos, daugumai jų epilepsijos diagnozė nebuvo patvirtinta.
4
2. ABSTRACT
CORELATION BETWEEN AUTISM SPECTRUM DISORDERS AND EPILEPSY IN CHILDHOOD AND ADOLESCENCE
Author: Lilija Šimkutė
Introduction. Approximately 30% of children with ASD have symptoms of epilepsy. Its important to identify epilepsy, cause it can be treated and may contribute cognitive and behavioral disorders. The goal of this retrospective study is to investigate corelation between autism spectrum disorders and epilepsy in childhood and adolescence. The aim is achieved by analyzing socio-demographic data and clinical symptoms.
Methods. As a part of the retrospective study the medical records had been analyzed. The study included medical records of the patients, hospitalized at a Psychiatry or Neurological department of the LSMUL KK during the period of 2011-2016, with TLK-10-AM F84 and G40 diagnoses (both to the same patient). Socio-demographic data and clinical symptoms had been analysed. The statistical analysis was conducted. Descriptive statistics were used, correlation was calculated. The difference in attributes was considered statistically significant when p<0,05.
Results. In a sample of 46 patients, the age mean was 7 years. Most of the patients lived in the city. 48% of the subjects were hospitalized with diagnosis of childhood autism. In the final diagnosis, only 24% of all subjects had epilepsy. 89% of children had other somatic diseases and / or psychiatric disorders. 46% of the subjects were born with pathology of childbirth. The first signs of developmental disorder in 46% of subjects were observed up to 1 year. 19% of subjects had epileptiform activity. 63% medical records had CT and / or MBR data, 48% of them identified abnormalities in the brain.
Conclusions. In these study, ASD and epilepsy were mostly associated with aggression and involuntary movements. Even children with no epilepsy had epileptiform activity and non-specific EEG abnormalities. Approximately half of the subjects, according to CT / MBR data, had abnormalities in the brain, mostly those who had no epilepsy.
5
PADĖKA
Dėkoju gydytojai vaikų ir paauglių psichiatrei Daliai Vėlavičienei uţ pagalbą ruošiant baigiamąjį magistrinį mokslinį darbą.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo. Rėmėjų paramos nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Pritarimas dėl mokslinio - tiriamojo darbo vykdymo LSMU Bioetikos centro, leidimas Nr. BEC – MF – 101, išdavimo data: 2017 – 11 -28
6
4. ĮVADAS
Autizmas-nespecifinis, įvairiapusis raidos sutrikimas, sukeltas įvairių organinių prieţasčių ir apimantis socialinės sąveikos, kalbos ir bendravimo kokybę bei elgesio ir interesų sferas. Atsiţvelgiant į skirtingą autizmo poţymių sunkumą, taikoma autizmo spektro sąvoka [1, 2]. Autizmo spektro sutrikimų (ang. Autism Spectrum Disorders, toliau ASD) sąsajos su neurologiniais sutrikimais yra daţnos, aprašomi atvejai, kai pasireiškia tik tam tikri būdingi sutrikimo bruoţai, bet ne pati liga. Minėtos sąsajos daug metų nagrinėjamos įvairuose klinikininiuose, anatominiuose, genetiniuose, molekuliniuose bei kituose tyrimuose, tačiau iki šiol lieka daug neaiškumų. Manoma, kad neurologinių sutrikimų išsivystymas gali turėti įtakos paţintinių bei elgesio funkcijų pablogėjimui, todėl jų savalaikis diagnozavimas ir gydymas gali turėti svarią klinikinę reikšmę. Mokslinėje literatūroje daţnai aprašomi ASD ryšiai su epilepsija. Kadangi epilepsija gali būti gydoma ir turi įtakos paţinimo bei elgesio sutrikimams, jos diagnozavimas turi svarią klinikinę reikšmę. Šio retrospektyvinio tyrimo metu siekiama ištirti sąsajas tarp autizmo spektro sutrikimų ir epilepsijos vaikų bei paauglių amţiuje.
5. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
Tikslas: Įvertinti vaikų, sergančių vaikystės ASD ir epilepsija, sociodemografinius ir klinikinius ypatumus.
Darbo uţdaviniai:
1. Įvertinti pacientų, turinčių ASD ir epilepsiją, pasiskirstymą pagal lytį.
2. Įvertinti ASD ir epilepsijos pasiskirstymą tarp tiriamųjų stacionarizavimo pradţioje. 3. Įvertinti ASD ir epilepsijos pasiskirstymą tarp tiriamųjų stacionarizavimo pabaigoje. 4. Įvertinti pacientų, turinčių ASD ir epilepsiją, klinikinius ypatumus.
5. Įvertinti sociodemografinių ir klinikinių ypatumų pasiskirstymą tarp pacientų, kuriems pasitvirtino, ir pacientų, kuriems buvo atmesta epilepsijos diagnozė.
7
6. LITERATŪROS APŢVALGA
6.1 Autizmo spektro sutrikimų apibrėţimas, paplitimas ir neuroanatominiai ypatumai.
Autizmas – įvairiapusis raidos sutrikimas, išryškėjantis iki 3 metų amţiaus ir apimantis tris vaiko veiklos sritis: socialinės sąveikos su kitais asmenimis kokybę, kalbos ir bendravimo kokybę bei elgesio ir interesų sferas [1]. Pagal šiuo metu pasaulyje vyraujančią mokslininkų nuomonę, autizmas nelaikomas viena apibrėţta liga, turinčia vieną etiologiją - tai nespecifinis sutrikimas, nes gali būti sukeltas įvairių organinių prieţasčių, iš kurių svarbiausios yra genetinės ir biologinės. Autizmo sutrikimas priskiriamas įvairiapusių raidos sutrikimų grupei. Atsiţvelgiant į skirtingą autizmo poţymių sunkumą, taikoma autizmo spektro sąvoka. Pagal TLK-10 diagnostikos kriterijus vaikystės autizmas apima sunkų, o Aspergerio sindromas-lengvą autizmo sutrikimo laipsnį. Įvairiose šalyse atliktų autizmo sutrikimo paplitimo tyrimų duomenys svyruoja tarp 3,3-21,1/10 000; net tokiose valstybėse kaip Norvegija (4,3/10 000) ir Suomija (12,2/10 000) ar Švedija (11,6/10 000) gauti duomenys labai nevienodi. Lietuvoje tirtas autizmo paplitimas tarp Vilniaus miesto 7-16 metų vaikų, nustatytas daţnis 11,8/10 000 [2]. Pastaruoju metu autizmu domisi įvairių mokslo sričių specialistai. Jie bando išsiaiškinti sindromą sukeliančias prieţastis bei ieško būdų, padedančių vaikui nors iš dalies adaptuotis gyvenime, tačiau iki šiol lieka daug neaiškių klausimų [1].
Atliekant autizmo spektro sutrikimų turinčių asmenų pomirtinius tyrimus, buvo nustatytos anatominės jų galvos smegenų anomalijos [3]. Vienas autizmo neuroanatomijos atradimų-padidėjęs smegenų tūris. Nustatyta, kad ASD turinčių vaikų smegenų augimo spurtas būna netrukus po gimimo, vėliau smegenys auga lėčiau. Baltoji medţiaga neproporcingai prisideda prie šio tūrio padidėjimo, tuo tarpu funkciniai ryšiai būna susilpnėję [4]. Studijos parodė, kad asmenų, turinčių ASD, didţiosios smegenų jungties topologija, vientisumas ir ryšys taip pat skiriasi nuo neurotipinių kontrolinių atvejų. Didţiosios jungties anomalijos pastebėtos ir esant kitiems neurogenetiniams sindromams, pasiţymintiems socialinės adaptacijos sunkumais (pvz. 1 tipo neurofibromatozė). Kita vertus, didţiosios smegenų jungties anomalijos nėra patagnominis autizmo spektro sutrikimų poţymis [5]. Tiriant ASD turinčius pacientus, buvo nustatytas su uţduotimi susijęs maţesnis smegenų aktyvumas dorsolateralinėje prefrontalinėje ţievėje (Brodmann’o zona [BA] 9/46) ir uţpakalinėje juostinėje ţievėje (BA 23), lyginant su sveikais individais. Aktyvumas nebuvo maţesnis kituose regionuose, apimančiuose erdvinės darbo atminties sritis, įstaikant ţievines regos sritį, priekinę juostinę ţievę, salą ir gumburą. Atliekant miego tyrimus, greitųjų judesių metu aktyvumas taip pat nebuvo sumaţėjęs. Manoma, kad sumaţėjęs aktyvumas prefrontalinėje
8 ţievėje ir uţpakalinėje juostinėje ţievėje, gali turėti įtakos kognityvinių funkcijų sutrikimams [6]. Limbinėje sistemoje buvo nustatytas maţesnis ląstelių dydis ir padidėjęs jų tankis visose amţiaus grupėse, kas galėtų sietis su vystymosi sutrikimais. Smegenėlėse buvo nustatytas sumaţėjęs Purkinje ląstelių skaičius, daugiausiai apatinėse uţpakalinėse pusrutulių dalyse. Netolygūs pokyčiai buvo pastebėti Broca srityje ir smegenėlių branduoliuose: jaunų tiriamųjų neuronai buvo gausūs ir nenormaliai dideli, tuo tarpu vyresnių tiriamųjų-maţesni ir retesni. Šie atradimai, kartu su nuo amţiaus priklausomais smegenų svorio ir tūrio pokyčiais, padidino tikimybę, kad autizmas gali būti progresuojantis procesas [3].
6.2 Autizmo spektro sutrikimų sąsajos su neurologiniais sutrikimais
ASD sąsajos su neurologiniais sutrikimais yra ne tik daţnos, bet ir susijusios su sunkesne klinika. Sutrikimai, pasireiškiantys uţdelsimu ir deficitu, nustatyti tiriant ir smulkią, ir stambią motoriką, kas gali turėti įtakos paţintinėms ir elgesio funkcijoms. Geresnis fenotipo, vystymosi krypties ir neurologinio komorbidiškumo patofiziologijos charakretizavimas gali padėti nustatyti autizmo spektro neurologinį endofenotipą [7].
6.2.1 Autizmo spektro sutrikimų sąsajos su epilepsija
ASD sąsajos su epilepsija pirmąkart buvo aprašytos 1943 m [8]. Atliekant elektroencefalografijos tyrimus (toliau EEG), pastebėtas didesnis epileptiforminis aktyvumas, tiriant vaikus, kuriems yra diagnozuotas ASD, lyginant su sveikais bendraamţiais (atitinkamai 60 ir 5 proc.) Įdomu tai, kad nemaţai daliai vaikų epileptiforminis aktyvumas buvo nustatytas nesant klinikinių epilepsijos simptomų, o jo lokalizacija skyrėsi nuo vaikų, neturinčių ASD. [9]. Maţdaug trečdaliui vaikų, kuriems yra nustatytas ASD, pasireiškia epilepsijos simptomatika, tačiau įvairiuose tyrimuose, priklausomai nuo metodologinių skirtumų, diagnostikos kriterijų pokyčių ir diagnostikos sunkumų esant protinei negaliai, daţnis svyruoja nuo 1 iki 40%. Mergaitėms šis daţnis yra apie 15% didesnis, nei berniukams. Pastebėta, kad tam tikri epilepsijos sindromai (tokie kaip Landau-Kleffne, Lennox-Gastaut, Dravet) yra susiję su didesne rizika turėti ASD [7, 10]. Yra 2 pirmojo epilepsijos pasireiškimo autistams pikai-ankstyvojoje vaikystėje ir paauglystėje [11, 12]. Tiek epilepsija, tiek autizmas siejasi su aktyvumo ir dėmesio sutrikimu, nerimu, miego sutrikimais ir protiniu atsilikimu. Nustatyta, kad vaikams, turintiems ir autizmo spektro sutrikimą, ir protinį atsilikimą kartu, daţniau diagnozuojama epilepsija. Tyrimai rodo, kad apie 21% autistų, kurių IQ<70, serga epilepsija, tuo tarpu tik 8%, turinčių IQ>70, buvo diagnozuota epilepsija. Maţesnis pirmojo priepuolio amţius siejasi su didesne rizika turėti ASD [13, 14]. Iškelta teorija, kad abu sutrikimai gali taip
9 pat turėti bendrų patogenetinių mechanizmų su demencija, depresija ir šizofrenija [10]. Nemaţa dalis genų, turinčių reikšmės epilepsijos išsivystymui, rasti ir turintiems ASD, jie struktūriškai skiriasi nuo kitų ţmogaus genų. Nustatyta, kad iš 62 genų susijusių su epileptine encefalopatija, 34 susiję su didesne rizika turėti ASD [15, 16]. Iškelta teorija, kad ir epilepsija, ir autizmas gali atspindėti pakitusius ryšius ir sutrikusį sinaptinį plastiškumą. Ši hipotezė remiasi genetiniais tyrimais, kuriuose nustatyta, kad 8-10% individų, sergančių idiopatine epilepsija, daţniausiai pasireiškė genų, susijusių su sinapsiniu integralumu ir besivystančiais neurologiniais sutrikimais. (CNTNAP2, 15q11.2, 15q13.3 ir 16p13.11 bei CDKL5). Kitos hipotezės susijusios su pokyčiais transkripcijos reguliacijoje (FOXG1, MECP2, MEF2C), ląsteliniame augime (PTEN, TSC1, TSC2) ir sinapsiniuose kanaluose (SCN2A) [7, 10, 16]. Tyrimai su pėlėm, naudojant terbutaliną (rizikos faktorių) ir sukeliant motinai stresinę situaciją, parodė didesnę riziką turėti ASD ir epilepsiją kartu, lyginant su kontroline gripe. Pelių neuropatologinės ir fiziologinės analizės metu dar iki traukulių atsiradimo atsiranda neuronų migracijos sutrikimai, nenormalus neuronų tinklo aktyvumas. Be to, gydymas Risperidonu pagerina tiriamųjų pelių elgseną. PaCntnap2 genas pelėms yra susijęs su trijų pagrindinių ASD paţeidţiančių sričių deficitu, hiperaktyvumu ir epilepsijos priepuoliais [17, 18]. Kadangi epilepsija gali būti gydoma ir turi įtakos paţinimo bei elgesio sutrikimams, jos diagnozavimas turi svarią klinikinę reikšmę, tačiau būtina atsiţvelgti į vaistų sąveiką [7, 14].
7. TYRIMO METODIKA IR METODAI
Tyrimo organizavimas
Atliktas retrospektyvinis tyrimas. Gavus LSMU Bioetikos centro leidimą, atlikta pacientų ligos istorijų analizė. Reikalingos ligos istorijos gautos iš LSMUL KK archyvo. Gauta medicininė dokumentacija buvo išnagrinėta, duomenys susisteminti, išsaugant tiriamųjų konfidencialumą.
Tyrimo objektas
Pacientai (amţius nuo 2 iki 17 metų), hospitalizuoti į LSMUL KK Psichiatrijos arba Neurologijos kliniką 2011-2016 metų laikotarpiu.
10 Tiriamųjų atranka
Surinktos ligos istorijos pacientų, 2011-2016 metais gydytų LSMUL KK Psichiatrijos arba Neurologijos klinikose, kurių diagnozės (hospitalizuojant) buvo TLK-10-AM F84 (įvairiapusis raidos sutrikimas) ir G40 (epilepsija). Surinktos 64 ligos istorijos. 18 ligos istorijų neatitiko įtraukimo kriterijų, todėl į tyrimą nebuvo įtrauktos. Kriterijus atitiko 46 ligos istorijos. Įtraukimo kriterijai:
1. Gydymas LSMUL KK Psichiatrijos arba Neurologijos klinikoje 2011-2016 metais;
2. Diagnozės kriterijų atitikimas hospitalizavimo metu (TLK -10 - AM klasifikacijos F84 ir G40, abi tam pačiam pacientui);
3. Amţius nuo 2 iki 17 metų imtinai.
Pagrindinis ekskliudavimo kriterijus - pakartotinas pacientų hospitalizavimas su ta pačia diagnoze.
Tyrimo metodai
Tyrimo metu buvo taikomas klinikinių duomenų analizės metodas. Buvo analizuojami turimi medicininiai dokumentai iš LSMUL KK archyvo (ligos istorijos dienynai, išrašai). Vertinti sociodemografiniai duomenys bei klinikiniai ypatumai. Surinkta informacija apibendrinta.
Duomenų analizės metodai
Naudojant Excell 2010 programą, buvo atlikta statistinė duomenų analizė. Naudota aprašomoji statistika, apskaičiuota koreliacija. Poţymių skirtumas buvo laikomas statistiškai reikšmingu, kai apskaičiuota p<0,05.
8. REZULTATAI
Analizuotos ligos istorijos pacientų, 2011-2016 metais gydytų LSMUL KK Psichiatrijos arba Neurologijos klinikoje, kuriems buvo nustatytos pagal TLK-10-AM sisteminį ligų sąrašą F84 (įvairiapusis raidos sutrikimas) ir G40 (epilepsija) diagnozės (tam pačiam pacientui). Iš gautų 64 ligos istorijų, buvo analizuojamos 46. 16 ligos istorijos buvo atmestos dėl pakartotino pacientų hospitalizavimo su ta pačia diagnoze, dar 2 buvo atmestos, nes neatitiko amţiaus kriterijų. Tiriamųjų amţiaus vidurkis buvo 7 metai.
11 1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal lytį
Iš 46 tiriamųjų, didţiąją daugumą sudarė berniukai (santykis 6:1). Berniukai sudarė 85% (n=39), mergaičių buvo 15%, (n=7).
2 pav. ASD pasiskirstymas tarp tiriamųjų stacionarizavimo pradžioje 85% 15% Berniukai Mergaitės 48 2 7 30 13 0 10 20 30 40 50 60 F84.0 Vaikystės autizmas F84.2 Reto sindromas F84.5 Aspergerio sindromas F84.8 Kiti įvairiapusiai raidos sutrikimai F84.9 Nepatikslintas įvairiapusis raidos sutrikimas D aţ nis, pro c.
12 Beveik pusė tiriamųjų (48%) buvo stacionarizuoti su F84.0 (vaikystės autizmas) diagnoze (n=22). Antras pagal daţnumą buvo F84.8 (kiti įvairiapusiai sutrikimai). Su šia diagnoze hospitalizuoti beveik trečdalis (30%) tiriamųjų (n=14). 13% (n=6) buvo su F84.9 (nepatikslintas įvairiapusis raidos sutrikimas). Rečiausiai buvo hospitalizuojami vaikais su F84.5 (Aspergerio sindromas) ir F84.2 (Reto sindromas). Atitinkamai 7% (n=3) ir 2% (n=1). Aspergerio sindromas buvo diagnozuotas tik berniukams, Reto sindromą turėjo viena mergaitė.
3 pav. ASD pasiskirstymas tarp tiriamųjų stacionarizavimo pabaigoje
ASD pasiskirstymas stacionarizavimo metu statistiškai reikšmingai nekito. 4% vaikų (n=2) F84.8 (kiti įvairiapusiai raidos sutrikimai) buvo pakeistas į F84.0 (vaikystės autizmas). Kitų ASD pasiskirstymas stacionarizavimo pabaigoje išliko toks pat, koks buvo stacionarizavimo pradţioje.
52 2 7 26 13 0 10 20 30 40 50 60 F84.0 Vaikystės autizmas F84.2 Reto sindromas F84.5 Aspergerio sindromas F84.8 Kiti įvairiapusiai raidos sutrikimai F84.9 Nepatikslintas įvairiapusis raidos sutrikimas D aţ nis , proc.
13 4 pav. Epilepsijos pasiskirstymas tarp tiriamųjų stacionarizavimo pradžioje
Nors visi tiriamieji buvo hospitalizuoti su epilepsijos diagnoze, didţiajai daugumai (85%) ji buvo nepatikslinta (n=39). 13% vaikų (n=6) stacionarizuoti su G40.8 (kitokia epilepsija) diagnoze, 2% (n=1) stacionarizuoti su G40.40 (generalizuota simptominė epilepsija).
5 pav. Epilepsijos pasiskirstymas tarp tiriamųjų stacionarizavimo pabaigoje 2 13 85 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 G40.40 Generalizuota simptominė epilepsija
G40.8 Kitokia epilepsija G40.9 Epilepsija, nepatikslinta D aţ nis , proc. 2 2 9 7 63 17 0 10 20 30 40 50 60 70 G40.0 Židininė dalinė idiopatinė epilepsija G40.40 Generalizuota simptominė epilepsija G40.8 Kitokia epilepsija G40.9 Epilepsija, nepatikslinta Epilepsija nepatvirtinta Epilepsija įtariama D aţ nis , proc.
14 Stacionarizavimo pabaigoje epilepsijos pasiskirstymas statistiškai reikšmingai pakito (p=0,04), pasikeitė ir vaikų, kuriems ji buvo diagnozuota, skaičius. Galutinėje diagnozėje epilepsijos kodą turėjo tik 11 tiriamųjų (24% visų tiriamųjų). Iš jų dauguma turėjo G40.8 (kitokia epilepsija) ir G40.9 (epilepsija, nepatikslinta). Atitinkamai 9% (n=4) ir 7% (n=3). G40.0 (ţidininė dalinė idiopatinė epilepsija) ir G40.40 (generalizuota simptominė epilepsija) diagnozes turėjo 4% vaikų (kiekvieną 2%, n=1).
6 pav. Gretutinių sutrikimų pasiskirstymas tarp tiriamųjų
Dauguma tiriamųjų (89%, n=41) greta turėjo kitų somatinių ligų ir/ar psichikos sutrikimų. Gretutinius psichikos sutrikimus turėjo panašus skaičius tiriamųjų, kaip ir turintys somatinius sutrikimus - atitinkamai 37% (n=17) ir 35% (n=16). 17% tiriamųjų (n=8) turėjo ir somatinių, ir psichikos sutrikimų. 11% tiriamųjų (n=5) gretutinių sutrikimų neturėjo. Pastebėta, kad tarp visų atvejų, kai buvo diagnozuotas gretutinis psichikos sutrikimas, protinis atsilikimas sudarė net 68% (n=17). Hiperkinezinį elgesio sutrikimą, prieštaraujančio nepaklusnumo sutrikimą turėjo tik po 4% (n=2) tiriamųjų. Kiti gretutiniai psichikos sutrikimai buvo pavieniai. Gretutinės somatinės ligos taip pat buvo pavienės, tačiau net 6 (38% diagnozuotų somatinių ligų) priklausė įgimtų formavimosi ydų grupei (tarp jų-makrocefalija, įgimta periferinių kraujagyslių sistemos formavimosi yda ir kt.).
35%
37% 17%
11%
Gretutinė somatinė liga Gretutinis psichikos sutrikimas
Gretutiniai psichikos sutrikimas ir somatinė liga Be gretutinių sutrikimų
15 7 pav. Santykis tarp tiriamųjų, gimusių esant gimdymo patologijai ir be jos
46% tiriamųjų (n=21) gimė esant gimdymo patologijai (priešlaikiniam gimdymui, uţsitęsusiam gimdymui ar vaisiaus hipoksijai). 43% (n=20) gimė nesant gimdymo patologijai. Duomenų apie 11% tiriamųjų (n=5) gimimą rasta nebuvo.
8 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal amžių, kada buvo pastebėti pirmieji raidos sutrikimai 43%
46% 11%
Normalus gimdymas Gimdymo patologija Nėra duomenų
46 22 11 13 2 6 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50
iki 1 metų 1 metai 2 metai 3 metai 4 metai 5 metai
D
aţ
nis
16 Beveik pusei tiriamųjų (46%) pirmieji raidos sutrikimo poţymiai buvo pastebėti iki 1 metų (n=21). 22% (n=10) minėti poţymiai pastebėti 1 metų amţiuje. Panašiam tiriamųjų skaičiui šie poţymiai pastebėti 2 ar 3 metų amţiuje. Atitinkamai 11% (n=5) ir 13% (n=6). Rečiau raidos sutrikimo poţymiai pirmą kartą buvo stebimi 4 ir 5 metų amţiuje. Atitinkamai 2% (n=1) ir 6% (n=3).
9 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal amžių, kada pirmą kartą buvo diagnozuotas ASD
Statistiškai reikšmingai daţniau ASD buvo diagnozuojamas iki 6 metų amţiaus (90%, n=41, p=0,025). Beveik ketvirtadaliui (24%) tiriamųjų ASD buvo diagnozuotas 2 metų amţiuje (n=11). 37% tiriamųjų ASD diagnozuotas 3 metų amţiuje (n=17). Panašiam skaičiui tiriamųjų ASD pirmąkart diagnozuotas 4 arba 5 metų amţiuje - atitinkamai 13% (n=6) ir 16% (n=7). 4% vaikų ASD diagnozuotas 13 metų amţiuje (n=2). 6% (n=3) vaikų ASD diagnozuotas 6,7 arba 12 metų amţiuje (po 2%). Pastebėta, kad iš 3 tiriamųjų su Aspergerio sindromu (F84.5), 2 vaikams šis sutrikimas buvo diagnozuotas 13 metų amţiuje, 1 – 12 metų amţiuje.
24 37 13 16 2 2 2 4 0 5 10 15 20 25 30 35 40
2 metai 3 metai 4 metai 5 metai 6 metai 7 metai 12 metų 13 metų
D
aţ
nis
17 10 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal amžių, kada pirmąkart buvo diagnozuota epilepsija
Tiriant pasiskirstymą pagal amţių, kada pirmą kartą buvo diagnozuota epilepsija, buvo analizuojami tik tie atvejai, kai epilepsijos diagnozė stacionariavimo metu išliko. 9% tiriamųjų epilepsija pirmą kartą diagnozuota 5 metų amţiuje (n=4). 4% (n=2) pirmąkart ji diagnozuota 1 metų amţiuje. Tokiam pat procentui tiriamųjų – 3 metų amţiuje. 2% tiriamųjų pirmą kartą epilepsija diagnozuota 4 metų amţiuje (n=1).
11 pav. Miego EEG išvadų pasiskirstymas tarp tiriamųjų
4 4 2 9 81 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
1 metai 3 metai 4 metai 5 metai Nediagnozuota
D aţ nis , proc. 19% 22% 59%
Epileptiforminis aktyvumas Nespecifiniai pokyčiai Be patologinių pakitimų
18 Visiems tiriamiesiems buvo atliktas miego EEG tyrimas. Daugumai tiriamųjų (59%) patologinių pakitimų nustatyta nebuvo (n=27). 22% vaikų buvo pastebėti nespecifiniai EEG pokyčiai (n=10). 19% tiriamųjų nustatytas epileptiforminis aktyvumas (n=9). Pastebėta, kad ne visi vaikai, kuriems buvo nustatytas epileptiforminis aktyvumas, turėjo būdingų epilepsijos poţymių.
12 pav. Galvos smegenų anomalijų dažnis KT/MRT tyrimuose
Iš visų tiriamųjų galvos smegenų kompiuterinės tomografijos tyrimas (toliau KT) arba galvos smegenų magnetinio branduolių rezonanso tyrimas (toliau BMR) buvo atlikti 63% (n=29). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp minėtų instrumentinių tyrimų rezultatų nebuvo. 48% (n=14) nustatytos galvos smegenų anomalijos. 52% (n=15) galvos smegenų anomalijų pastebėta nebuvo.
48% 52%
19 1 lentelė. Požymiai, pasireiškę esant ASD ir epilepsijai
Šioje lentelėje pateikti 6 daţniausiai tiriamiesiems pasireiškę klinikiniai poţymiai, kurie galėjo turėti ryšį tiek su ASD, tiek su epilepsija. Daţniausiai buvo stebimi agresija ir nevalingi judesiai. Atitinkamai 43% (n=20) ir 35% (n=16). 26% tiriamųjų buvo stebimas hiperaktyvumas (n=12), 24% stebėti sustingimo epizodai (n=11). Vienodam skaičiui vaikų (n=5, 11%) pastebėti save ţalojantis elgesys bei raumenų įsitempimo epizodai.
Poţymis Poţymio daţnis
Procentai Skaičius
Agresija 43 20
Save ţalojantis elgesys 11 5
Hiperaktyvumas 26 12 Nevalingi judesiai 35 16 Sustingimo epizodai 24 11 Raumenų įsitempimo epizodai 11 5
20 2 lentelė. Klinikinių požymių pasiskirstymas pagal tai, ar epilepsija buvo patvirtinta
Stacionarizavimo pabaigoje epilepsijos diagnozė išliko 57% mergaičių (n=5) ir 33% berniukų (n=13). Vidutinis amţius vaikų, kuriems buvo patvirtinta epilepsiją, buvo 6 metai, iš tų, kuriems nepatvirtino-8 metai. Protinį atsilikimą turėjo 24% (n=4) vaikų su patvirtinta epilepsija, Iš tų, kam epilepsijos nepatvirtino, protinį atsilikimą turėjo 41% (n=12). Kitų gretutinių psichikos sutrikimų turėjo 18% (n=3) su patvirtinta epilepsija ir 14% (n=4) su nepatvirtinta. 35% (n=6) vaikų su epilepsija turėjo gretutinę somatinę ligą, iš neturinčių epilepsijos ją turėjo 28% (n=8). Ir gretutinę somatinę ligą, ir psichikos sutrikimą turėjo 12% (n=2) turinčių epilepsiją ir 21% (n=6) neturinčių jos. Iš 17 vaikų su patvirtinta epilepsija, 11 buvo atliktas KT arba MRT tyrimas. Iš jų 36% (n=4) parodė galvos smegenų anomalijas. Iš 29 tiriamųjų, kuriems epilepsijos nepatvirtino, KT arba MRT tyrimas buvo atliktas 18, is jų su galvos smegenų anomalijom buvo 61% (n=11). 53% (n=9) vaikų, kuriems patvirtino epilepsiją, buvo nustatytas epileptiforminis aktyvumas EEG, 41% (n=7) jiems buvo nustatomi nespecifiniai EEG pokyčiai. Poţymis Patvirtinta epilepsija Nepatvirtinta epilepsija
Procentai Skaičius Procentai Skaičius
Protinis atsilikimas 24 4 41 12 Kiti gretutiniai psichikos sutrikimai 18 3 14 4 Gretutinė somatinė liga 35 6 28 8 Gretutinės somatinės liga ir psichikos sutrikimas 12 2 21 6 Anomalijos KT/MRT 36 4 61 11 Epileptiforminis aktyvumas EEG 53 9 3 1 Nespecifiniai EEG pokyčiai 41 7 14 4
21 Iš tiriamųjų, kuriems epilepsija nebuvo patvirtinta, vienam (3%) buvo nustatytas epileptiforminis aktyvumas, 4 tiriamieji (14%) turėjo nespecifinių EEG pokyčių. Lyginant minėtus poţymius tarp vaikų su patvirtinta epilepsija ir tų, kuriems epilepsijos nepatvirtino, statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo (p=0,38).
9. REZULTATŲ APTARIMAS
Iš 46 tiriamųjų, didţiąją daugumą sudarė berniukai (santykis 6:1). Berniukai sudarė 85%, mergaičių buvo 15%, kas beveik atitinka uţsienio literatūroje aprašomų tyrimų rezultatus, pagal kuriuos ASD turinčių pacientų pasiskirstymas pagal lytį yra apie 5:1 [19, 20]. Tiriamųjų amţiaus vidurkis buvo 7 metai. ASD pasiskirstymas stacionarizavimo metu statistiškai reikšmingai nekito. Beveik pusė tiriamųjų (48%) buvo stacionarizuoti su vaikystės autizmo diagnoze. Uţsienio literatūros duomenimis, tiriant vaikus su ASD ir epilepsija, šis sutrikimas taip pat nustatomas daţniausiai [21, 22]. Kaip ir nagrinėtų tyrimų duomenimis, Aspergerio sindromas, tiriant ASD ir epilepsijos sąsajas, buvo diagnozuotas rečiau. Jo santykis su vaikystės autizmu, nustatytas šiuo tyrimo metu, skiriasi nuo minėtų uţsienio tyrimų rezultatų (atitinkamai 1:7 ir 1:5). Reto sutrikimą turėjo tik 1 mergaitė, kas atitinka uţsiesio literatūros duomenis, pagal kuriuos minėtas sutrikimas pasireiškia retai. [21, 22]. Nors visi tiriamieji buvo hospitalizuoti su preliminaria epilepsijos diagnoze, didţiajai daugumai ji buvo atmesta. Stacionarizavimo pabaigoje epilepsijos kodą turėjo tik 24% visų tiriamųjų. Tai atitinka literatūros duomenis, pagal kuriuos nagrinėjant sąsajas tarp ASD ir neurologinių sutrikimų, gali pasireikšti tik tam tikri būdingi sutrikimo bruoţai, bet ne pati liga. Dauguma tiriamųjų (89%) greta turėjo kitų somatinių ligų ir/ar psichikos sutrikimų. Gretutinius psichikos sutrikimus turėjo panašus skaičius tiriamųjų, kaip ir turintys somatinius sutrikimus. Atitinkamai 37% ir 35%. 17% tiriamųjų turėjo ir somatinių, ir psichikos sutrikimų. Pastebėta, kad tarp visų atvejų, kai buvo diagnozuotas gretutinis psichikos sutrikimas, protinis atsilikimas sudarė net 68%. Ankstesnių tyrimų metu pastebėta, kad vaikai, turintys ir ASD, ir protinį atsilikimą kartu, daţniau serga epilepsija, šiuo tyrimo metu, vaikai su atmesta epilepsijos diagnoze protinį atsilikimą turėjo daţniau [13, 14]. Tarp gretutinių somatinių ligų panašaus polinkio pastebėta nebuvo. Lyginant gretutinių somatinių ligų pasireiškimo daţnį tarp vaikų, kuriems pasitvirtino epilepsijos diagnozė ir tų, kuriems ji buvo atmesta, statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo. Tarp tiriamųjų, gimusių esant normaliam gimdymui ir esant gimdymo patologijai, statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo. 46% tiriamųjų gimė esant gimdymo
22 patologijai (priešlaikiniam gimdymui, uţsitęsusiam gimdymui ar vaisiaus hipoksijai). Beveik pusei tiriamųjų (46%) pirmieji raidos sutrikimo poţymiai buvo pastebėti iki 1 metų. Pagal literatūros duomenis, statistiškai daţniau ASD diagnozuojamas ankstyvoje vaikystėje, šio tyrimo metu daţniausiai ASD buvo diagnozuojamas iki 6 metų amţiaus (90%). Pastebėta, kad iš 3 tiriamųjų su Aspergerio sindromu, 2 vaikams šis sutrikimas buvo diagnozuotas 13 metų amţiuje, 1 – 12 metų amţiuje. Tai galėtų būti siejama su maţiau išreikšta autizmo klinika ir aukštesniu minėtų vaikų IQ [13]. Iš visų tiriamųjų, kuriems stacionarizavimo pabaigoje išliko epilepsijos diagnozė, 9% epilepsija pirmąkart diagnozuota 5 metų amţiuje. Visiems tiriamiesiems buvo atliktas miego EEG tyrimas. 22% vaikų buvo pastebėti nespecifiniai EEG pokyčiai. 19% tiriamųjų nustatytas epileptiforminis aktyvumas. Pastebėta, kad ne visi vaikai, kuriems buvo nustatytas epileptiforminis aktyvumas, turėjo būdingų epilepsijos poţymių. Literatūros duomenimis, atliekant EEG tyrimus, pastebimas procentaliai didesnis epileptiforminis aktyvumas, tiriant vaikus su autizmu, lyginant su sveikais bendraamţiais, tačiau šis skirtumas nėra statistiškai reikšmingas. Daliai vaikų epileptiforminis aktyvumas nustatomas ir nesant klinikinių epilepsijos simptomų [9]. Ankstesnių tyrimų duomenimis, tiriant vaikus su ASD, daţnai nustatomos galvos smegenų anomalijos [3]. Šio tyrimo metu iš visų tiriamųjų KT ir/ar MBR tyrimai buvo atlikti 63%. 48% jų nustatytos galvos smegenų anomalijos. Vaikams, su nepatvirta epilepsija, daţniau buvo nustatomos galvos smegenų anomalijos, tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Iš klinikinių poţymiai, kurie galėjo turėti ryšį tiek su ASD, tiek su epilepsija, šiuo tyrimo metu daţniausiai buvo stebimi agresija ir nevalingi judesiai. Atitinkamai 43% ir 35%. 26% tiriamųjų buvo stebimas hiperaktyvumas, 24% stebėti sustingimo epizodai. Vienodam skaičiui vaikų (11%) pastebėti save ţalojantis elgesys bei raumenų įsitempimo epizodai.
Tyrimo trūkumai:
Tyrimo metu buvo stebėti trūkumai, galintys turėti įtakos tyrimo rezultatams. Tyrimo duomenys buvo riboti dėl maţo tiriamųjų skaičiaus (surinktos 64 ligos istorijos, iš jų 46 ligos istorijos atitiko įtraukimo kriterijus), ne visuose ligos istorijose buvo pateikti duomenis apie KT/MBR tyrimus (17 ligos istorijų šių duomenų nebuvo), gimdymo eigos ypatumus (5 ligos istorijose šių duomenų nebuvo), kas galėjo iškreipti rezultatus. Duomenys apie šeimos anamnezę nebuvo informatyvūs dėl maţos tiriamųjų imties, todėl į tyrimo rezultatus įtraukti nebuvo (tik 3 tiriamieji turėjo ASD šeimos anamnezėje, 1 tiriamasis turėjo epilepsiją šeimos anamnezėje). Dėl maţos imties ir riboto duomenų kiekio, duomenys apie priepuolių trukmę ir daţnį taip pat nebuvo informatyvūs (šie duomenys buvo aprašyti tik 5 ligos istorijose). Ateityje būtų tikslinga kartoti tyrimą, įtraukiant ambulatorines ligos istorijas.
23
10. IŠVADOS
1) Didţiąją tiriamųjų dalį sudarė berniukai. Jų buvo apie šešis kartus daugiau, nei mergaičių.
2) Didţioji dalis tiriamųjų buvo stacionarizuoti su vaikystės autizmo diagnoze. Rečiausiai buvo hospitalizuojami vaikais su Aspergerio ir Reto sindromu. Didţioji dalis pacientų stacionarizavimo metu turėjo nepatikslintos epilepsijos diagnozę.
3) ASD pasiskirstymas stacionarizavimo metu nekito. Epilepsijos kodą galutinėje diagnozėje turėjo tik ketvirtadalis visų tiriamųjų. Iš jų daţniausiai buvo diagnozuojamos kitokia epilepsija bei nepatikslinta epilepsija.
4) Dauguma tiriamųjų turėjo gretutinių somatinių ligų ir/ar psichikos sutrikimų panašiu daţniu. Tarp visų atvejų, kai buvo diagnozuotas gretutinis psichikos sutrikimas, didţiąją dalį sudarė protinis atsilikimas. Tarp tiriamųjų, gimusių esant normaliam gimdymui ir esant gimdymo patologijai, statitiškai reikšmingo skirtumo nebuvo. Beveik pusei tiriamųjų pirmieji raidos sutrikimo poţymiai buvo pastebėti iki 1 metų amţiaus. Iš klinikinių poţymių, kurie galėjo turėti ryšį tiek su ASD, tiek su epilepsija, daţniausiai buvo stebimi agresija ir nevalingi judesiai. Maţdaug penktadaliui tiriamųjų buvo pastebėti nespecifiniai EEG pokyčiai, panašiu daţniu buvo nustatytas epileptiforminis aktyvumas. Maţdaug pusei tiriamųjų, kuriems buvo atlikti KT/MBR tyrimai, nustatytos galvos smegenų anomalijos.
5) Stacionarizavimo pabaigoje epilepsijos diagnozė išliko daugiau nei pusei mergaičių bei trečdaliui berniukų. Tiriamieji su atmesta epilepsijos diagnoze procentaliai daţniau turėjo protinį atsilikimą, jiems taip pat daţniau buvo nustatomos galvos smegenų anomalijos KT/MBR tyrimuose, tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Tiriamieji su patvirtinta epilepsija daţniau turėjo gretutinių somatinių ligų, tačiau šis skirtumas taip pat nebuvo statistiškai reikšmingas. Dalis vaikų, kuriems epilepsijos diagnozė buvo atmesta, turėjo epileptiforminį aktyvumą EEG ar nespecifinių EEG pokyčių.
24
11. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Ivoškuvienė R, Urbutytė A. Autistiško vaiko paţinimas šeimoje. Jaunųjų mokslininkų darbai [Prieiga per internetą]. 2008 m. [cituojama pagal 2018 m. kovo 4 d.]; 4(20):158-163. Gauta: http://su.lt/bylos/mokslo_leidiniai/jmd/08_04_20/28_ivoskuviene%20urbutyte.pdf
2. Lesinskienė S, Vilūnaitė E, Paškevičiūtė B. Autizmo sutrikimą turinčių vaikų raidos ypatumai. Medicina [Prieiga per internetą]. 2002 m. [cituojama pagal 2018 m. kovo 4 d.]; 4(38):405-411. Gauta: medicina.lsmuni.lt/med/0204/0204-08l.pdf
3. Bauman ML, Kemper TL. Neuroanatomic observations of the brain in autism: a review and future directions. International Journal of Developmental Neuroscience [Prieiga per internetą]. 2005 m. [cituojama pagal 2018 m. kovo 4 d.]; 23(2-3):183-187. Gauta: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0736574804001364
4. Herbert MR. Large Brains in Autism: The Challenge of Pervasive Abnormality. Sage Journals. [Prieiga per internetą]. 2015 m. [cituojama pagal 2018 m. kovo 4 d.]; 11:5. Gauta: http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0091270005278866
5. Casanova MF, El-Baz A, Suri JS . Autism imaging and devices.Taylor and Francis group; 2017. 6. Luna B, Minshew NJ, Garver KE, Lazar NA, Thulborn KR, Eddy WF, et al. Neocortical system
abnormalities in autism. An fMRI study of spatial working memory. Americal academy of neurology Press [Prieiga per internetą]. 2002 m. [cituojama pagal 2018 m. kovo 4 d.]; 59(6):235-246. Gauta: https://doi.org/10.1212/WNL.59.6.834
7. Jeste SS, The Neurology of Autism Spectrum Disorders. National Institutes of Health [Prieiga per internetą]. 2011 m. [cituojama pagal 2018 m. kovo 5 d.]; 24(2): 132–139.. Gauta: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3160764/#R70
8. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nervous Child. 1943; 2:217–250.
9. Buckley AW, Holmes GL. Epilepsy and Autism. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine [Prieiga per internetą]. 2016 m. [cituojama pagal 2018 m. kovo 4 d.] 6(4):1-17. Gauta: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26989064
10. Kanner A-M, Scharfman H, Jette N, Anagnostou E, Bernard C, Camfield C, et al. Epilepsy as a Network Disorder (1): What can we learn from other network disorders such as autistic spectrum disorder and mood disorders? Epilepsy & Behavior [Prieiga per internetą]. 2017 m. [cituojama
pagal 2018 m. kovo 4 d.]; 77(2017):106–113. Gauta:
25 11. Tuchman R, Rapin I. Epilepsy in autism. Lancet Neurol [Prieiga per internetą]. 2002 m. . [cituojama
pagal 2018 m. kovo 5 d.]; 1:352–358. Gauta: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12849396 12. Mouridsen SE, Rich B, Isager T. A longitudinal study of epilepsy and other central nervous system
diseases in individuals with and without a history of infantile autism. Brain Dev [Prieiga per internetą]. 2011 m. [cituojama pagal 2018 m. kovo 5 d.]; 33(5):361-6. Gauta: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20655678
13. Tuchman R. What is the relationship between autism spectrum disorders and epilepsy? Seminars of Pediatric Neurology [Prieiga per internetą]. 2017 m. [cituojama pagal 2018 m. vasario 20 d.];24(4):292-300.Gauta: https://doi.org/10.1016/j.spen.2017.10.004
14. Besag F. Epilepsy in patients with autism: links, risks and treatment challenges. Neuropsychiatric Disease and Treatment [Prieiga per internetą]. 2018 m. [cituojama pagal 2018 m. vasario 20 d.]; 2018:14. Gauta: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5739118/
15. Srivastava S, Sahin M. Autism spectrum disorder and epileptic encephalopathy: common causes, many questions. Journal of Neurodevelopmental disorders [Prieiga per internetą]. 2017 m.
[cituojama pagal 2018 m. vasario 20 d.]; 9:23. Gauta:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28649286
16. Jabbari K, Nürnberg P. A genomic view on epilepsy and autism candidate genes. Genomics [Prieiga per internetą]. 2016 m. [cituojama pagal 2018 m. kovo 4 d.]; 108(2016):31–36. Gauta: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26772991
17. Penagarikano O, Abrahams BS, Herman EI, Winden KD, Gdalyahu A, Dong H, et al. Absence of CNTNAP2 Leads to Epilepsy, Neuronal Migration Abnormalities, and Core. Cell Press [Prieiga per internetą]. 2011 m. [cituojama pagal 2018 m. kovo 4 d.]; 147(1):235-246. Gauta: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867411010105
18. Bercum FM, Rodgers KM, Benison AM, Smith ZZ, Taylor J, Kornreich E, et al. Maternal Stress Combined with Terbutaline Leads to Comorbid Autistic-Like Behavior and Epilepsy in a Rat Model. Neurobiology of Disease [Prieiga per internetą]. 2015 m. [cituojama pagal 2018 m. kovo 4 d.]; 35(48):15894 –15902. Gauta: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26631470
19. Fuentes J, Bakare M, Munir K, Aguayo P, Gaddour N, Oner O. Autism Spectrum Disorder. Developmental Disorders. 2014
20. Faras H, Ateeqi NA, TidmarshL. Autism spectrum disorders. Annalt of Saudi Medicine [Prieiga per internetą]. 2010 m. [cituojama pagal 2018 m. balandţio 6 d.]; 30(4): 295–300. Gauta: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2931781/
26 21. Cicchetti D, Cohen DJ. Developmental Psychopathology. John Wiley & Sons. 2006
22. Tidmarsh L, Volkmar FR. Diagnosis and Epidemiology of Autism Spectrum Disorders. Can J Psychiatry [Prieiga per internetą]. 2013 m. [cituojama pagal 2018 m. balandţio 6 d.]; 48:517–525. Gauta: http://journals.sagepub.com/doi/pdf/10.1177/070674370304800803
23. Ehlers S, Gillberg C. The Epidemiology of Asperger Syndrome. The Journal of Child Psychology and Psychiatry [Prieiga per internetą]. 1993 m. [cituojama pagal 2018 m. balandţio 6 d.]; 34(8): 1327-1350. Gauta: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1469-7610.1993.tb02094.x
