LIETUVOS HEMODIALIZUOJAMŲ PACIENTŲ INKSTINĖS ANEMIJOS KONTROLĖ IR JĄ LEMIANTYS VEIKSNIAI

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

Kristina Petrulienė

LIETUVOS HEMODIALIZUOJAMŲ

PACIENTŲ INKSTINĖS ANEMIJOS

KONTROLĖ IR JĄ LEMIANTYS

VEIKSNIAI

Disertacija rengta 2009–2017 metais Lietuvos sveikatos mokslų universitete Medicinos akademijoje Nefrologijos klinikoje.

Moksliniai vadovai:

2009–2011 m. prof. dr. Vytautas Kuzminskis (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B).

2011–2016 m. prof. dr. Edita Žiginskienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B).

Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Medicinos mokslo krypties taryboje:

Pirmininkas

prof. habil. dr. Limas Kupčinskas (Lietuvos sveikatos mokslų universi-tetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)

Nariai:

prof. dr. Asta Baranauskaitė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)

prof. dr. Rasa Verkauskienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)

prof. dr. Marius Miglinas (Vilniaus universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)

prof. dr. Mai Rosenberg (Tartu universitetas (Estija), biomedicinos moks-lai, medicina – 06B)

Disertacija ginama viešame Medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje 2017 m. rugpjūčio 31 d. 12 val. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Didžiojoje auditorijoje.

Adresas: Eivenių g. 2, LT-50009 Kaunas, Lietuva.

LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES MEDICAL ACADEMY

Kristina Petrulienė

RENAL ANEMIA CONTROL

OF LITHUANIAN HEMODIALYSIS

PATIENTS AND THE FACTORS

INFLUENCING IT

Dissertation has been prepared at the Department of Nephrology of Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences during the period of 2009–2017.

Scientific Supervisors:

2009–2011 Prof. Dr. Vytautas Kuzminskis (Lituanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B).

2011–2016 Prof. Dr. Edita Žiginskienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B).

Dissertation is defended at the Medical Research Council of Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences

Chairperson

Prof. Dr. Habil. Limas Kupčinskas (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)

Members:

Prof. Dr. Asta Baranauskaitė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)

Prof. Dr. Rasa Verkauskienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)

Prof. Dr. Marius Miglinas (Vilnius University, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)

Prof. Dr. Mai Rosenberg (Tartu University (Estonia), Biomedical Scien-ces, Medicine – 06B)

Dissertation will be defended at the open session of the Medical Research Council on the 31st of August 2017 at 12 a.m. in the Large Auditorium of the Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kauno Klinikos.

Address: Eivenių 2, LT-50009 Kaunas, Lithuania.

TURINYS

SANTRUMPOS IR TERMINAI ... 7

ĮVADAS ... 10

1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 12

2. DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS ... 13

3. LITERATŪROS APŽVALGA ... 14

3.1. Inkstinės anemijos apibrėžimai ir gydymo rekomendacijos ... 14

3.2. Rezistentiškumas ESV ir jį sąlygojantys veiksniai ... 16

3.3. Geležies vaidmuo inkstinės anemijos gydyme ... 24

3.3.1. Geležies stokos sindromai ir su geležies trūkumu susijusi eritropoezė ... 24

3.3.2. Sisteminis geležies balansas ir jo įvertinimo galimybės. Geležies pertekliaus rizika 5 stadijos LIL sergantiems HD pacientams, gydomiems ESV ... 27

3.3.3. Hepcidinas ... 36

3.4. Hemoglobino variabiliškumas ir jo ryšys su HD pacientų išeitimis ... 50

4. TYRIMO METODIKA IR IMTIS ... 53

4.1. Lietuvos HD pacientų retrospektyviojo tyrimo metodika ... 53

4.2. Kauno miesto HD pacientų prospektyviojo tyrimo metodika ... 53

4.2.1. Veiksnių, lemiančių padidėjusį ESV poreikį, tyrimo metodika ... 53

4.2.2. Inkstinės anemijos, rezistentiškumo ESV ir jį lemiančių veiksnių, suminės geležies dozės per metus, Hb variabiliškumo ryšio su HD pacientų mirštamumu tyrimo metodika ... 56

4.2.3. HD pacientų hepcidino-25 koncentracijos kraujo serume, ją lemiančių veiksnių ir hepcidino-25 ryšio su rezistentiškumu ESV tyrimo metodika ... 57

4.3. Matematinė statistinė duomenų analizė ... 58

5. REZULTATAI ... 60

5.1. Lietuvos HD pacientų anemijos kontrolės lygio tyrimas ... 60

5.2. Veiksnių, lemiančių padidėjusį ESV poreikį, tyrimas ... 63

5.3. HD pacientų hepcidino-25 koncentracijos serume, ją veikiančių veiksnių ir hepcidino-25 koncentracijos ryšio su rezistentiškumu ESV tyrimas ... 92

5.4. Inkstinės anemijos, hemoglobino variabiliškumo, rezistentiškumo ESV ir jį lemiančių veiksnių, suminės geležies dozės per metus ryšio su HD pacientų mirštamumu tyrimas ... 100

6. REZULTATŲ APIBENDRINIMAS ... 118

6.1. Lietuvos HD pacientų anemijos kontrolės lygio tyrimo rezultatų apibendrinimas ... 118

6.2. Veiksnių, lemiančių padidėjusį ESV poreikį, tyrimo rezultatų apibendrinimas ... 119

6.3. HD pacientų hepcidino-25 koncentracijos serume, ją veikiančių veiksnių bei hepcidino-25 koncentracijos ryšio su ESV rezistentiškumu tyrimo rezultatų apibendrinimas ... 130

6.4. Inkstinės anemijos, hemoglobino variabiliškumo, rezistentiškumo ESV ir jį lemiančių veiksnių, suminės geležies dozės per metus ryšio su HD pacientų mirštamumu tyrimo rezultatų apibendrinimas ... 134

IŠVADOS ... 141

PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 143

LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 144

DISERTACIJOS TEMA SPAUSDINTI DARBAI ... 167

SUMMARY ... 188

PRIEDAI ... 247

CURRICULUM VITAE ... 251

PADĖKA...253

SANTRUMPOS IR TERMINAI

aGFG – apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis

AKFI – angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorius ALT – alaninaminotransferazė

AntiHCV – antikūnai, neutralizuojantys C hepatito viruso antigeną ARB – angiotenzino receptorių blokatorius

AST– aspartataminotransferazė ATP – adenozintrifosfatas AVF – arterioveninė fistulė

BMP – kaulų morfogenetinis baltymas (angl. bone morphogenetic protein) CARI – gairės „Caring for Australasians with Renal Impairment“

CD – cukrinis diabetas

CHr – hemoglobino kiekis retikuliocituose CRB – C reaktyvusis baltymas

CTGF – jungiamojo audinio augimo faktorius (angl. connective tissue

growth factor)

CVK – centrinės venos kateteris

djCRB – didelio jautrumo C reaktyvusis baltymas DKS – diastolinis kraujo spaudimas

DNR – dezoksiribonukleino rūgštis

DRIVE – studija ,,Dializuojamų pacientų, turinčių padidėjusį feritino kiekį, atsakas į gydymą intravenine geležimi“ (angl. Dialysis Patients’ Response

to Intravenous Iron with Elevated Ferritin)

EBPG – Europos gerosios praktikos gairės (angl. European Best Practice

Guidelines)

EGF – epidermio augimo faktorius (angl. epidermal growth factor) EM – eritrocitų masė

EPO – eritropoetinas

ERBP – Europos inkstų ligų gerosios praktikos gairės (angl. ,,European

Renal Best Practice“)

ERFE – eritroferonas

ERI – eritropoetino rezistentiškumo indeksas; apibrėžiamas kaip savaitinė eritropoezę skatinančių vaistų dozė kilogramui kūno svorio (TV/kg/sav.), padalinta iš Hb koncentracijos (g/dl)

ESV – eritropoezę skatinantys vaistai F – Fišerio kriterijus

FGF23 – fibroblastų augimo faktorius 23 (angl. fibroblast growth factor 23) FPN – feroportinas

GDF15 – augimo diferenciacijos faktorius 15 (angl. growth differentiation factor 15 ) Hb – hemoglobinas HCV – hepatito C virusas HD – hemodializė / hemodializuojamas HDF – hemodiafiltracija

HFE – hemochromatozės genas (angl. High Fe)

HGF – hepatocitų augimo faktorius (angl. hepatocyte growth factor) HIF-1α – hipoksijos indukuotas faktorius 1 alfa (angl. hypoxia inducible

factor 1-alpha)

HJV – hemojuvelinas Ht – hematokritas

IFN-γ – interferonas gama IL-1 – interleukinas-1 IL-6 – interleukinas-6

IRIDA – geležiai atspari geležies stokos anemija (angl. iron refractory iron

deficiency anemia)

IV – intraveninis JAK2 – Janus kinazė 2

KDIGO – nepelno siekianti organizacija, skirta inkstų ligomis sergančiųjų priežiūros ir išeičių gerinimui visame pasaulyje ,,Kidney Disease:

Improving Global Outcomes“

KMI – kūno masės indeksas

KS IF – kairiojo skilvelio išmetimo frakcija KSMM – kairiojo skilvelio miokardo masė

KSMMI – kairiojo skilvelio miokardo masės indeksas

Kt/V – žymuo, parodantis šlapalo pasišalinimą hemodializės procedūros metu, naudojamas dializės kokybei vertinti

KVL – kardiovaskulinė liga LIL – lėtinė inkstų liga

LPI – laisva plazmos geležis (angl. labile plasma iron) LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas

MIS – nepakankamos mitybos ir uždegimo indeksas (angl. malnutrition

inflammation score)

n – tiriamųjų skaičius

NKF KDOQI – Nacionalinio inkstų fondo Dializės išeičių kokybės

iniciatyvinė grupė (angl. The National Kidney Foundation Kidney Disease

Outcomes Quality Initiative)

NO – azoto oksidas

NTBI – su transferinu nesujungta geležis (angl. non-transferrin bound iron) p – reikšmingumo lygmuo

PD – peritoninė dializė

PI – pasikliautinasis intervalas

PRCA – grynoji raudonųjų kraujo kūnelių aplazija (angl. pure red cell

aplasia)

proc. – procentai PTH – parathormonas

ROC analizė – grafikas, rodantis tyrimo ar testo jautrumo ir specifiškumo sąryšį (angl. Receiver operating characteristic)

SC – subkutaniškai (po oda) SKS – sistolinis kraujo spaudimas

SMAD – viduląstelinis receptorius, perduodantis ekstraląstelinius signalus branduoliui, kur yra aktyvuojama geno transkripcija

SN – stardartinis nuokrypis

SPSS – programinis statistinės analizės paketas (angl. Statistical Package

for the Social Science)

STAT3 – signalo keitiklis ir transkripcijos aktyvatorius 3 (angl. signal

transducer and activator of transcription 3)

TfR1 – transferino receptorius 1 TfR2 – transferino receptorius 2

TGF-β1 – transformuojantis augimo faktorius beta 1 (angl. transforming

growth factor beta 1)

TMPRSS6 – transmembraninė serino 6 proteazė, genas, koduojantis matriptazę 2

TNF-α – auglio nekrozės faktorius alfa TSAT – transferino saturacija

tTfR1 – tirpus transferino receptorius 1

UK NICE – Jungtinės Karalystės Nacionalinis sveikatos ir rūpybos

kompetencijos institutas, teikiantis nacionalines rekomendacijas ir patarimus sveikatos ir socialinės rūpybos gerinimo klausimais (angl. National Institute

for Health and Care Excellence)

ĮVADAS

Dėl ilgėjančios vidutinės gyvenimo trukmės, didėjančio hipertenzijos ir cukrinio diabeto dažnio pasaulyje kasmet didėja galutinės stadijos lėtine inkstų liga (LIL) sergančiųjų pacientų skaičius, auga pakaitinės inkstų tera-pijos poreikis [1]. Inkstinė anemija – viena iš pagrindinių LIL kompli-kacijų, kuri vystosi dėl sumažėjusios eritropoetino gamybos inkstuose, uremijos slopinančio poveikio eritropoezei, geležies ir folatų trūkumo, antrinio hiperparatiroidizmo, trumpesnės eritrocitų gyvavimo trukmės, kraujo netekimo hemodializių metu. Lėtinė anemija pasireiškia nuovargiu, sumažėjusiu fiziniu pajėgumu, pablogėjusia dėmesio koncentracija, krūtinės anginos simptomais, blogesne pacientų gyvenimo kokybe. Be to, anemija yra vienas iš pagrindinių rizikos veiksnių, lemiančių hemodializuojamų (HD) pacientų sergamumą širdies ir kraujagyslių ligomis, o širdies ir krau-jagyslių ligos yra dažniausia šių pacientų mirties priežastis. Taigi HD pacientams yra ypatingai svarbi efektyvi anemijos kontrolė.

Dabartinis inkstinės anemijos gydymo standartas yra eritropoezę ska-tinantys vaistai (ESV) ir intraveniniai (IV) geležies preparatai. Nors daugu-mai HD pacientų būdingas geras atsakas į gydymą ESV, iki 25 proc. pa-cientų gali būti rezistentiški gydymui ESV [2–9], o tai turi svarbią klini-kinę ir ekonominę reikšmę. Tyrimai rodo ryšį tarp rezistentiškumo ESV ir blogesnių klinikinių išeičių: padidėjusio sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis ir bendro mirštamumo. Be to, terapija ESV yra brangi ir veda prie didžiulių išlaidų sveikatos apsaugos sistemai. ESV dozė yra titruojama pagal hemoglobino (Hb) koncentracijos pokytį, todėl tikslinio Hb siekimas skatina didinti ESV dozes pacientams, turintiems blogą atsaką į šiuos vais-tus. Tai veda prie asimetrinio ESV dozių ir, tuo pačiu, kainos pasiskirstymo: apie 50 proc. visos ESV kainos išleidžiama maždaug 15 proc. pacientų, ku-riems reikalingos didžiausios dozės [6]. Taigi metodai, leidžiantys nustatyti, kaip sumažinti rezistentiškumą ESV ir išvengti nebūtino šių vaistų varto-jimo, klinikinėje praktikoje yra labai reikalingi. Jie ne tik pagerintų HD pacientų klinikines išeitis, bet ir turėtų didelį ekonominį poveikį.

Sutrikęs geležies metabolizmas neabejotinai atlieka vieną iš pagrindinių

vaidmenų inkstinės anemijos patogenezėje ir yra pagrindinis veiksnys, le-miantis rezistentiškumą ESV. Geležies vartojimas leidžia pasiekti didesnę Hb koncentraciją su mažesne ESV doze, tačiau tyrimai rodo, kad ilgalaikis IV geležies preparatų vartojimas gali padidinti HD pacientų mirštamumą ir kardiovaskulinių įvykių tikimybę. Galimas geležies pertekliaus toksiškumas šiuo metu yra vienas iš labiausiai diskutuotinų klausimų, susijusių su HD pacientų inkstinės anemijos gydymu [10]. Tikslus geležies būklės

mas LIL sergantiems pacientams yra būtinas, deja, biožymenys, šiuo metu naudojami vertinant geležies metabolizmą (feritinas ir transferino saturacija (TSAT)), turi trūkumų ir mažai galios diagnozuoti funkcinį geležies trūkumą bei prognozuoti atsaką į IV geležies preparatus [11–16]. Baltymas

hepcidinas tiesiogiai dalyvauja geležies metabolizme ir jo sutrikimuose. Tai

paskatino jį tirti kaip geležies būklės biožymenį, jautrumo geležies prepa-ratams ir ESV biožymenį LIL sergantiems pacientams. Iki šiol daug disku-tuojama apie hepcidino ryšį su ESV doze, jo tyrimų ir vertinimo naudą, siekiant padėti klinicistams koreguoti gydymą geležies preparatais ir ESV. Pastaraisiais metais daug diskutuojama apie hepcidino reikšmę HD pacientų gydyme, kalbant ne tik apie inkstinę anemiją, bet ir apie kardiovaskulinių ligų riziką bei HD pacientų mirštamumą [17–19]. Manoma, kad hepcidinas, sulaikydamas geležį kraujagyslių sienelių makrofaguose, yra susijęs su aterosklerozės vystymusi ir gali sąlygoti tokius klinikinius įvykius kaip miokardo išemija, insultas, periferinių kraujagyslių ligos.

Nuo ESV sukūrimo dauguma klinikinių studijų koncentravosi į LIL ser-gančių pacientų tikslinio Hb tyrimus, tačiau tik nedaugelyje tyrimų anali-zuojama, kaip optimaliai įvertinti ir stebėti pacientų, gydomų ESV, Hb koncentraciją ir kaip sumažinti Hb variabiliškumą. Tyrimai yra atskleidę, kad Hb variabiliškumas yra labai būdingas HD pacientams [20], ir nors ne visi tyrimai nustatėsąsajas tarp Hb variabiliškumo ir LIL sergančių pacientų mirštamumo, yra aišku, kad Hb variabiliškumas gali sąlygoti kairiojo skilvelio hipertrofiją ir didinti HD pacientų mirties riziką [21].

Lietuvoje kai kuriuos inkstinės anemijos kontrolės klausimus yra nagri-nėję prof. Edita Žiginskienė ir bendraautoriai (daugiausiai analizuota, kaip anemijos kontrolė priklausė nuo hemodializės procedūrų ir HD pacientų gydymo kokybės 1996–2000 m.) [22, 23], tačiau tokie klausimai, kaip inkstinės anemijos kontrolės kokybės sąsajos su galiojančiais algoritmais, veiksniai, lemiantys padidėjusį poreikį ir rezistentiškumą ESV, hepcidino reikšmė inkstinės anemijos gydyme, Hb variabiliškumo, rezistentiškumo ESV ir suminės IV geležies dozės ryšys su HD pacientų mirštamumu Lie-tuvoje nenagrinėti.

Tikimės, kad disertacijoje aprašomi inkstinės anemijos kontrolės kokybės tyrimo rezultatai, rezistentiškumo ESV priežasčių išaiškinimas ir numatytas gydymo optimizavimas ne tik pagerins šių ligonių gyvenimo kokybę bei išeitis, bet ir sumažins HD pacientų gydymo išlaidas.

1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas

Išanalizuoti Lietuvos hemodializuojamų pacientų inkstinės anemijos kontrolės lygį ir jį lemiančius veiksnius.

Darbo uždaviniai

1. Išanalizuoti Lietuvos hemodializuojamų pacientų inkstinės anemijos kontrolės kitimus 1997–2014 m. laikotarpiu.

2. Ištirti veiksnius, lemiančius padidėjusį poreikį ir rezistentiškumą eritro-poezę skatinantiems vaistams.

3. Nustatyti hepcidino-25 koncentraciją hemodializuojamų pacientų kraujo serume, ją lemiančius veiksnius ir hepcidino-25 reikšmę inkstinės ane-mijos gydyme.

4. Ištirti ryšį tarp hemodializuojamų pacientų bendro bei kardiovaskulinio mirštamumo ir rezistentiškumo eritropoezę skatinantiems vaistams, rezis-tentiškumą lemiančių veiksnių, hemoglobino variabiliškumo, suminės (metinės) intraveninės geležies dozės.

2. DARBO MOKSLINIS NAUJUMAS

Anemija yra viena iš dažniausiai pasireiškiančių lėtinio inkstų nepakan-kamumo komplikacijų, kuri turi įtakos HD pacientų sergamumui širdies ir kraujagyslių ligomis, yra susijusi su šių pacientų gyvenimo kokybe ir išgyvenimu. Todėl teisinga ir savalaikė anemijos korekcija HD pacientams yra labai svarbi. Siekiant įvertinti veiksnius, turinčius reikšmės anemijos vystymuisi, ir ieškant kuo efektyvesnių jos įveikimo būdų, pasaulyje vykdomi įvairūs tyrimai. Deja, Lietuvoje inkstinė anemija nagrinėta tik mažos apimties pavieniuose tyrimuose. Šis tyrimas – pirmasis Lietuvoje mokslinis darbas, kuriame detaliai išanalizuoti visos Lietuvos HD pacientų duomenys apie inkstinės anemijos kontrolės lygį ir jo kitimus, jį lemiančius veiksnius ir ryšį su pacientų mirštamumu.

Šio mokslinio tyrimo metu pirmą kartą buvo nustatyti veiksniai, kurie statistiškai reikšmingai blogino atsaką į gydymą ESV. Taip pat buvo įver-tinti prognoziniai HD pacientų rezistentiškumo ESV rodikliai ir veiksniai, kurie gali prognozuoti didesnę mirties riziką. Tyrimo metu pirmą kartą Lietuvoje buvo tiksliai įvertintas HD pacientų geležies metabolizmas.

Pastaruoju metu pasaulyje daug kalbama apie hepcidino reikšmę inks-tinės anemijos patogenezėje, taip pat yra atlikta daug prieštaringų rezultatų atskleidusių tyrimų. Lietuvoje iki šiol nebuvo ir nėra galimybių ištirti hepcidino koncentracijos. Šiame moksliniame darbe Lietuvoje pirmą kartą buvo įvertinta hepcidino-25 koncentracija kraujo serume, pasirenkant HD pacientų grupę, taip pat nustatytas jos ryšys su rezistentiškumu ESV. Publikuoti Lietuvoje atlikto tyrimo duomenys papildys kitose šalyse gautus prieštaringus rezultatus ir prisidės prie hepcidino tyrimų išvadų, ateityje padėsiančių inkstinės anemijos gydyme rasti vietą hepcidino antagonistams.

3. LITERATŪROS APŽVALGA

3.1. Inkstinės anemijos apibrėžimai ir gydymo rekomendacijos

Iki ESV eros pradžios anemija LIL sergantiems pacientams buvo kore-guojama eritrocitų masės (EM) transfuzijomis. Transfuzinių reakcijų rizika, imunologinė sensibilizacija, infekcijų ir geležies pertekliaus rizika skatino ieškoti geresnių gydymo būdų. ESV sukūrimas 1989 m. iš esmės pakeitė inkstinės anemijos gydymą, ypač galutinės stadijos LIL sergantiems pa-cientams. ESV vartojimo eros pradžioje buvo bandyta gydyti pacientus, siekiant normalaus Ht ir Hb, taip galvojant pagerinti pacientų gyvenimo kokybę. Tačiau jau pirmasis klinikinis tyrimas, vertinęs HD pacientų išeitis pagal Ht, nustatė, kad Ht > 42 proc. buvo susijęs su didesniu HD pacientų mirštamumu [24]. Vėliau sekę tyrimai pateikė panašias išvadas [25−28]. Tuo remdamosi KDIGO (angl. the Kidney Disease: Improving Global

Out-comes) ir EBPG (angl. European Best Practice Guidelines, EBPG) darbo

grupės pakoregavo inkstinės anemijos gydymo gaires, rekomenduodamos, kad tikslinis Hb turėtų būti 110–120 g/l, nesiekiant 130 g/l, bei nurody-damos, kad ESV vartojimas turėtų būti saugesnis [11, 14]. Be to, KDIGO

Klinikinės praktikos rekomendacijose sergančiųjų LIL anemijos gydymui

(angl. „Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney

Di-sease“) pabrėžė, kad LIL sergantys pacientai turi pradėti anemijos gydymą

geležies preparatais, o ne ESV. Čia nurodyta, kad LIL sergantys pacientai turėtų pradėti vartoti geležies preparatus, kai TSAT yra mažiau 30 proc., o feritino kiekis kraujyje – mažiau 500 µg/l. Vis dėlto viršutinė saugi serumo feritino koncentracija nebuvo apibrėžta. Geležies preparatų vartojimas dabar yra įprastinė praktika LIL sergančiųjų anemijos gydyme, nepaisant išlie-kančio nerimo dėl, registrų duomenimis, neretai pasitaiišlie-kančios didelės feritino koncentracijos ir galimo geležies pertekliaus audiniuose, sukelto didelių IV geležies dozių ar ilgalaikio geležies preparatų vartojimo [11].

Nuo ESV sukūrimo pradžios dauguma klinikinių tyrimų, vertinusių inkstinės anemijos gydymo kokybę, koncentravosi į LIL sergančių pacientų tikslinio Hb tyrimus. Vis dėlto tikslinio Hb ribos iki šiol yra diskusijų objektas [1]. LIL sergančių pacientų anemijos apibrėžimai ir tikslinis Hb, remiantis skirtingomis rekomendacijomis, pateikiami 3.1.1 lentelėje.

3.1.1 lentelė. LIL sergančių pacientų anemijos apibrėžimai ir tikslinis Hb, remiantis skirtingomis rekomendacijomis

EBPG 2004 NKF KDOQI 2006 / 2007 ERBP: anemijos grupės pozicija 2009 KDIGO 2012 ERBP: anemijos grupės pozicija 2013 Anemijos apibrėžimas Moterys < 115 g/l < 120 g/l < 120 g/l < 120 g/l < 120 g/l Vyrai < 135 g/l; < 120 g/l, kai amžius > 70 metų < 135 g/l < 135 g/l < 130 g/l < 135 g/l; < 132 g/l, kai amžius > 70 metų Tikslinė hemoglobino koncentracija 110 g/l; ne > 140 g/l (ne > 120 g/l, jei yra KVL) 110–120 g/l, nesiektina 130 g/l 110–120 g/l, nesiektina 130 g/l ≤ 115 g/l, nesiektina 130 g/l 100–120 g/l, nesiektina 130 g/l EBPG – angl. European Best Practice Guidelines; NKF KDOQI – angl. National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; ERBP – angl. European Renal Best Practice; KDIGO – angl. Kidney Disease: Improving Global Outcome; KVL – kardiovaskulinė liga [11, 14, 29–32].

Rekombinantinis eritropoetinas (EPO) reikšmingai sumažino anemijos dažnį ir pagerino pacientų gyvenimo kokybę. Nuo to laiko buvo registruota keletas tipų ESV, skirtų LIL sergančių pacientų anemijos gydymui. Pagal preparato vartojimo dažnį ir būdą ESV buvo suklasifikuoti į „trumpo veikimo“ ir „ilgo veikimo“ preparatus. Epoetinai beta ir alfa, laikomi „trum-po veikimo“ ESV, pagal aminorūgščių ir angliavandenių sudėtį yra tapatūs EPO, kurie yra skiriami tris kartus per savaitę. Pastaruoju metu rinkoje pa-sirodė epoetinai zeta ir teta, kurių terapinės savybės panašios į epoetino beta ir alfa.

Poreikis sumažinti vaisto vartojimo dažnį paskatino sukurti „ilgo veiki-mo“ ESV. Darbepoetinas alfa turi dvi papildomas N – prijungtas sacharidų grandines, lyginant su EPO, tai prailgina jo pusinės eliminacijos trukmę, dėl to jį pakanka vartoti tik vieną kartą per savaitę. 2007 m. buvo sukurtas metoksipolietilenglikolepoetinas beta, tolydusis EPO receptorių aktyva-torius (ang. CERA), kurio pusinės eliminacijos trukmė yra 130 valandų, o tai leidžia jį vartoti kartą per mėnesį. Peginesatide, turintis dar ilgesnę pusinės eliminacijos trukmę, yra pegiliuotas homodimerinis peptidas. Tai pirmasis sintetinis peptidas, patvirtintas LIL anemijos gydymui 2012 m., tačiau dėl sunkių alerginių reakcijų produktas 2013 m. buvo pašalintas iš rinkos [33].

3.2. Rezistentiškumas ESV ir jį sąlygojantys veiksniai

Literatūros duomenimis, nuo 5 iki 25 proc. HD pacientų yra rezistentiški gydymui ESV [2–9]. Terminas rezistentiškumas ESV buvo sukurtas, sie-kiant apibūdinti situaciją, kai pacientams nepavyksta pasiekti tikslinio Hb, nepaisant didesnės nei įprastinė ESV dozės, arba pastoviai reikia didesnių nei įprastai ESV dozių tam, kad būtų palaikomas tikslinis Hb. Rezistentiš-kumas ESV ar nepakankamas atsakas į šiuos preparatus, yra būklė, kai Hb atsakas yra blogesnis nei paprastai tikimasi, skiriant tam tikrą ESV dozę. KDIGO gairės nenurodo žemiausios tikslinio Hb ribos, o tai sunkina rezistentiškumo ESV suvokimą. Kadangi dar ir šiandien universalios šios sąvokos apibrėžties nėra, pasitelkiami skirtingi apibrėžimai rezistentiškumui ESV vertinti, remiantis Hb koncentracijos pokyčiu po ESV dozės padidini-mo, priskiriant pacientą tam tikrai kategorijai pagal ESV dozę ir Hb kon-centraciją ar vertinant eritropoetino rezistentiškumo indeksą (ERI) [34–36].

Nacionalinio inkstų fondo Dializės išeičių kokybės iniciatyvinė grupė (angl. The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality

Initiative, NKF KDOQI) rezistentiškumą ESV sieja su bent viena iš trijų

būklių: 1) eant pastoviai ESV dozei, reikšmingai sumažėja Hb koncentra-cija; 2) siekiant išlaikyti tam tikrą Hb koncentracijos lygį, reikšmingai didinama ESV dozė; 3) nepaisant didesnės nei 500 TV/kg/sav. ESV dozės, Hb nepakyla iki 110 g/l [30]. Europos gairėse rekomenduojama apsvarstyti galimą rezistentiškumą ESV, kai pacientui nepavyksta pasiekti tikslinio Hb, skiriant daugiau nei 300 TV/kg/sav. (20 000 TV/sav.) epoetino ar 1,5 µg/kg (100 µg/sav.) darbepoetino alfa, arba kai pastoviai reikia tokių didelių dozių tam, kad būtų išlaikomas tikslinis Hb [29]. Remiantis KDIGO gairėmis, nepakankamas atsakas į ESV gali būti „pradinis“ (jeigu nėra Hb koncen-tracijos padidėjimo nuo pradinio lygio po pirmo mėnesio gydymo atitinka-momis ESV dozėmis, paskaičiuotomis įvertinus kūno masę) ar „vėlesnis“ (jei yra poreikis du kartus didinti ESV dozę iki 50 proc. virš dozės, kuri buvo skiriama, palaikant stabilią reikalingą Hb koncentraciją) [11].

Literatūros duomenimis, rezistentiškumas ESV atvirkščiai koreliuoja su Hb koncentracija ir yra prognozinis bendro mirštamumo ir sąlygojančių bei nesąlygojančių mirtį kardiovaskulinių įvykių veiksnys pacientų su uremija populiacijoje [6, 37, 38]. HD pacientų rezistentiškumą ESV sąlygoja keletas veiksnių. Pastaruoju metu literatūroje daugiausiai kalbama apie uždegimo, oksidacinio streso, nepakankamos mitybos, dializės kokybės / dozės ir me-todo, antrinio hiperparatiroidizmo ir vitamino D trūkumo, sutrikusio gele-žies metabolizmo, angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių / an-giotenzino receptorių blokatorių (AKFI / ARB) vartojimo, anti-eritropoetino

antikūnų, genetinio polimorfizmo ir EPO receptorių, L-karnitino trūkumo, piktybinių susirgimų ryšį su rezistentiškumu ESV [5, 35, 39–44].

Lėtinis uždegimas ir infekcija. Subrendę eritrocitai yra eritropoezės –

sudėtingo proceso, vykstančio kaulų čiulpuose, galutinis produktas. Eritrono ląstelės kaulų čiulpuose kontaktuoja su stromos ląstelėmis (fibroblastais, adipocitais, makrofagais ir endotelio ląstelėmis), pridėtinėmis ląstelėmis (monocitais, T limfocitais) ir tarpląsteline medžiaga. Šioje mikroaplinkoje eritropoezė yra reguliuojama augimo faktorių bei citokinų, kuriuos išskiria stromos ir pridėtinės ląstelės. Citokinai gali veikti eritropoezę skirtingose jos stadijose [45]. Pirmosiose eritropoezės stadijose (diferenciacijos, nuo eritropoetino nepriklausoma stadija) daug citokinų turi stimuliuojantį po-veikį hemopoezinėms ląstelėms. Esant lėtinei ligai ir uždegimui, slopinantys citokinai iš pridėtinių ląstelių (interleukinas-6 (IL-6), interferonas gama (IFN-γ), auglio nekrozės faktorius alfa (TNF-α)) neigiamai veikia eritroi-dinių ląstelių pirmtakų diferenciaciją ir proliferaciją [46, 47]. Vėlyvoje erit-ropoezės stadijoje eritropoetinas yra pagrindinis eritrono brendimo stimulia-torius ir šio hormono trūkumas yra pagrindinė LIL anemijos priežastis [48]. T limfocitų gaminami TNF-α ir IFN-γ, monocitų TNF-α ir IL-6 slopina anti-apoptotinį eritropoetino veikimą. TNF-α ir IFN-γ tiesiogiai slopina eritro-poetino gamybą inkstuose [43].

Be eritropoetino eritropoezei reikalinga geležis. LIL sergančių pacientų atveju uždegimas riboja geležies prieinamumą eritropoezei, o nepakankamas atsakas į EPO dažnai gali būti paaiškinamas funkciniu geležies trūkumu. Didelis citokinų kiekis (IFN-γ, TNF-α, IL-1 ir IL-6) skatina makrofagus retikuloendotelinėje sistemoje sulaikyti geležį [47]. Be to, dėl IL-6 poveikio per kaulų morfogenetinio baltymo (angl. bone morphogenetic protein,

BMP) signalą suintensyvėja hepatinė hepcidino sintezė [49]. Padidėjusi

he-pcidino koncentracija sukelia geležies susilaikymą makrofaguose ir entero-cituose, o tai dar labiau sumažina jos prieinamumą eritropoezei [49, 50]. IFN-γ taip pat mažina feroportino ekspresiją, o IL-1, IL-6, IL-10 ir TNF-α skatina feritino gamybą ir geležies saugojimą makrofaguose, taip mažin-dami cirkuliuojančios geležies kiekį ir jos prieinamumą eritropoezei [48].

Samar K. M. Khalil ir bendraautoriai tyrė dvi pacientų, turinčių gerą ir blogą atsaką į gydymą ESV, grupes (40 pacientų kiekvienoje grupėje). Rezistentiškais ESV buvo laikyti tie pacientai, kurie vartojo daugiau kaip 300 TV/kg/sav. epoetino. Tyrimas parodė, kad IL-6 ir C rektyviojo baltymo (CRB) koncentracijos buvo didesnės pacientų, turinčių blogesnį atsaką į ESV, grupėje. Taip pat buvo nustatyta neigiama koreliacija tarp Hb ir IL-6 bei CRB [51]. Kitame tyrime Miho Kimachi vertino, ar CRB padidėjimas gali prognozuoti rezistentiškumą ESV. Į tyrimą buvo įtraukti 2956 HD pacientai bei įvertintas ryšys tarp CRB ir rezistentiškumo ESV dažnio. CRB

kiekis buvo suskirstytas į 4 kategorijas (normalus [< 1,0 mg/l], nežymiai padidėjęs [1,0 ≤ CRB < 3,0 mg/l], vidutiniškai padidėjęs [3,0 ≤ CRB < 10,0 mg/l] ir žymiai padidėjęs [≥ 10,0 mg/l]). Pirmine tyrimo išeitimi laikytas rezistentiškumo ESV, apibūdinamo kaip negalėjimo pasiekti Hb koncent-racijos ≥ 100 g/l, nepaisant didelės ESV dozės (≥ 9000 TV/sav. epoetino-α ar epoetino-β ir ≥ 60 μg/sav. darbepoetino-α) per 12 mėnesių stebėjimo periodą, dažnis. Suminis rezistentiškumo ESV dažnis buvo 134 pacientai (4,8 proc.) per 4 mėnesius ir 300 (12,4 proc.) pacientų per 12 mėnesių. Padidėjusio CRB kiekio grupė turėjo reikšmingai didesnį rezistentiškumo ESV dažnį per 4 mėnesių stebėjimo laikotarpį nei kontrolinė grupė (SR 1,6; 95 proc. PI 1,0–2,6 vidutiniam CRB; SR 2,5; 95 proc. PI 1,5–4,1 žymiai padidėjusiam CRB). Ryšys išliko reikšmingas ir per 12 mėnesių stebėjimo periodą (SR 1,4; 95 proc. PI 1,0–1,8 vidutiniam CRB; SR 1,6; 95 proc. PI 1,1–2,4 žymiai padidėjusiam CRB) [52].

Sandra Ribeiro ir kolegos atliko eksperimentinį tyrimą su žiurkėmis, ku-rioms LIL buvo sukelta atlikus 5/6 nefrektomiją. Gauti duomenys patvirtino, kad blogo anemijos gydymo eritropoetinu atsako vystymasis yra susijęs su ryškesne sistemine ir lokalia uždegimine būkle, padidėjusia hipoksijos indukuoto faktoriaus 1 alfa (HIF-1α), transformuojančio augimo faktoriaus beta 1 (TGF-β1), jungiamojo audinio augimo faktoriaus (CTGF), IL-6, IL-1β, kappa B branduolių faktoriaus ekspresija, kas vėliau paryškina inkstų fibrozę ir padidina uždegiminį atsaką, o tai inicijuoja ligos vystymąsi. Taigi galima teigti, kad gydymo priemonės, mažinančios uždegimą LIL sergan-tiems pacientams, gali pagerinti atsaką į ESV ir sumažinti rezistentiškumą [53].

Nepakankama mityba. Pagrindinės HD pacientų baltymų energijos

trū-kumo priežastys yra nepakankama mityba, raumenų praradimas dėl pa-didėjusio baltymų katabolizmo ir sumažėjusios jų sintezės, rezistentiškumas insulinui, maistingų medžiagų netekimas dializės metu ir oksidacinis stre-sas. Laboratoriniai pacientų tyrimai rodo žemą TSAT, žemą albumino kon-centraciją ir padidėjusį CRB kiekį. Be to, esant mitybos nepakankamumui, taip pat gali būti padidėjusi feritino koncentracija [44].

Nustatyta, kad riebalinis audinys gali autonomiškai veikti atsaką į ESV per autokrininę reguliaciją. Jis turi dvejopą poveikį eritropoezei, gaminda-mas IL-6 ir leptiną. IL-6 yra susijęs su sumažėjusiu jautrumu eritropoetinui, o leptinas (didesnis viršsvorį turinčių pacientų) stimuliuoja eritrono vys-tymąsi [4, 54]. Peter Kotanko atliktame tyrime, kuriame dalyvavo 479 juo-daodžiai HD pacientai, ESV poreikis buvo mažesnis pacientų su dideliu bendru riebaliniu audiniu ir poodiniu riebaliniu audiniu grupėje [55]. Ki-tame tyrime pacientams, turintiems didesnį ERI, taip pat buvo nustatytas didesnis nepakankamos mitybos ir uždegimo indeksas (angl. malnutrition

inflammation score, MIS), padidėję CRB ir IL-6 kiekiai ir mažesni mitybos

žymenų, tokių kaip serumo albuminas, prealbuminas ir limfocitų procentas, kiekiai [56]. Nepakankamos mitybos pacientams dažnai nustatomas folinės rūgšties ir vitaminų D bei B12 trūkumas taip pat gali būti susijęs su rezis-tentiškumu ESV [43, 44]. Be poveikio eritropoezei, folinės rūgšties ir vita-mino B12 trūkumas didina homocisteino kiekį, kuris yra susijęs su HD pacientų kardiovaskulinėmis komplikacijomis [44].

Keletas tyrimų parodė atvirkštinį ryšį tarp klasikinių kardiovaskulinės ligos rizikos veiksnių ir HD pacientų mirštamumo. Buvo nustatyta, kad didelis kūno masės indeksas (KMI) yra apsauginis ir susijęs su geresniu išgyvenamumu, o žemas KMI – su didesniu HD pacientų mirštamumu. Šie duomenys priskiriami „atvirkštinei epidemiologijai“ [3, 57]. Mažo svorio HD pacientams būdinga nepakankama mityba ir mažesnis baltymų kalorijų suvartojimas, o tai mažina gebėjimą įveikti uždegimą ir lėtinę acidozę. Šie pacientai taip pat dažniau hospitalizuojami, jų atveju dažnos kraujagyslinės prieigos komplikacijos, paprastai susijusios su padidėjusiais uždegiminiais rodikliais, kurie yra skiriamasis HD pacientų požymis ir vienas iš svar-biausių su anemija ir rezistentiškumu ESV susijusių veiksnių [58].

Dializės kokybės reikšmė. Dializės adekvatumas, vertinant pagal Kt/V

žymenį, turi įtakos HD pacientų anemijos gydymui. Tyrimai rodo, kad pacientams, kuriems atliekama kokybiška dializės procedūra, anemijos gydymui užtenka mažesnių ESV dozių [44, 59]. Ezio Movilli ir bendraau-torių atlikto tyrimo metu nustatyta, kad nekokybiška HD buvo susijusi su didesniu ESV poreikiu, bet HD pacientų, turinčių pakankamą geležies koncentraciją kraujo serume, atveju, pasiekus Kt/V reikšmę > 1,33, HD kokybė įtakos jautrumui ESV daugiau nebeturėjo [60, 61].

Duomenys apie hemodiafiltracijos (HDF) poveikį rezistentiškumui ESV yra prieštaringi [62]. Pastarųjų metų randomizuoto klinikinio tyrimo CONTRAST [63], italų atlikto tyrimo [64] ir ESHOL tyrimo neigiami re-zultatai [65] prieštarauja ankstesniems momentinių, stebėjimo ir randomi-zuotų kontrolinių tyrimų rezultatams, atskleidusiems, kad rezistentiškumas ESV sumažėjo pacientams, gydomiems didelio konvekcijos tūrio hemodia-filtracija su tiesiogine pakaitinio tirpalo gamyba [66, 67]. Vincenzo Panichi 2015 m. atlikto multicentrinio tyrimo metu [37] nustatyta, kad didelio kon-vekcijos tūrio hemodiafiltracija su tiesiogine pakaitinio tirpalo gamyba pa-gerino jautrumą ESV, palyginus su standartine hemodialize, naudojant mažo laidumo dializatorius. Pagerėjęs jautrumas ESV buvo lydimas sumažėjusios hepcidino koncentracijos. Rezistentiškumas ESV koreliuoja su blogesniu išgyvenamumu, taigi didelio konvekcijos tūrio hemodiafiltracija su tiesio-gine pakaitinio tirpalo gamyba, mažindama rezistentiškumą, turėtų pagerinti HD pacientų išgyvenamumą [38]. Tai patvirtina Sanne A. E. Peters 2016 m.

atliktas tyrimas, kuriame HDF sumažino bendro mirštamumo riziką 14 proc. (95 proc. PI 1,1–25), o kardiovaskulinio mirštamumo – 23 proc. (95 proc. PI 3–39) [68].

Antrinis hiperparatiroidizmas ir vitamino D trūkumas. LIL

sergan-tiems pacientams gali būti nustatomas antrinis hiperparatiroidizmas. Šiai ligai būdingas didelis kiekis cirkuliuojančio parathormono (PTH) turi dau-gialypį biologinį poveikį, taip pat daro neigiamą įtaką inkstinei anemijai. Galimi šio ryšio patogenetiniai mechanizmai yra PTH tiesioginis slopinantis poveikis eritroidinio pirmako ląstelėms, endogeninio eritropoetino sintezei ir eritrocitų išgyvenamumui, taip pat kaulų čiulpų fibrozės skatinimas [59]. Adam E. Gaweda ir bendraautoriai nustatė, kad PTH koncentracija 300, 600 ir 900 pg/ml atitinkamai buvo susijusi su 90 proc., 79 proc. ir 67 proc. mak-simaliu atsaku į gydymą epoetinu [59]. Chun-Liang Lin nustatė, kad hiper-paratiroidizmas 37 HD pacientams buvo susijęs su ryškesne anemija ir re-zistentiškumu ESV, o gydymas kalcitrioliu turėjo teigiamą poveikį ir inks-tinės anemijos gydymui. Paratiroidektomija taip pat turėjo teigiamą poveikį, mažinant inkstinę anemiją, kai medikamentinis gydymas nedavė rezultatų [39].

Mažinant inkstinę anemiją svarbus ir teigiamas vitamino D poveikis, kuris aiškinamas PTH slopinimu. Tyrimai, rodantys ryšį tarp PTH, darbe-poetino alfa ir edarbe-poetino dozių sumažėjimo po kalcimimetikų vartojimo, patvirtina šią hipotezę [69, 70]. Kitas galimas paaiškinimas susijęs su tuo, kad aktyvus vitaminas D tiesiogiai stimuliuoja eritroidines pirmtakines ląs-teles. 1,25(OH)2D3 veikia prisijungdamas prie vitamino D receptorių, esan-čių įvairiuose audiniuose, tarp jų ir kaulų čiulpuose, jų stromos ir pridėtinėse ląstelėse [71]. Literatūroje yra duomenų, rodančių atvirkštinį ryšį tarp vitamino D koncentracijos ir ESV poreikio LIL sergantiems pacientams. Hiperfosfatemija ir serumo šarminės fosfatazės padidėjimas taip pat susiję su inkstine anemija ir rezistentiškumu ESV [43]. Vitaminas D yra gami-namas odoje ar gaugami-namas su maistu ir yra pernešamas į kepenis, kur jis me-tabolizuojamas į 25-hidroksivitaminą D [25(OH)D3], kuris yra pagrindinė cirkuliuojanti vitamino D forma. Antrasis hidroksilinimas vyksta daugiau-siai inkstuose, kur fermentas 1α-hidroksilazė paverčia 25(OH)D3 į aktyvų hormoną 1,25-dihidroksivitaminą D [1,25(OH)2D3], veikiantį kaulų meta-bolizmą. Esant LIL, vitamino D trūkumas priklauso ne tik nuo mažėjančios inkstų funkcijos gaminti 1,25(OH)2D3, bet ir nuo sumažėjusio 25(OH)D3 kiekio, kurį lemia nepakankama lėtine liga sergančių pacientų saulės ekspo-zicija, nepakankama mityba, vartojant maistą su mažu vitamino D kiekiu, vitamino D netekimas su šlapimu, esant nefropatijoms su proteinurija, ir netekimas, atliekant peritoninę dializę [72]. Trečiasis Nacionalinio sveikatos ir mitybos įvertinimo apžvalgos (angl. National Health and Nutrition

mination Survey) (NHANES III) tyrimas nustatė atvirkštinę koreliaciją tarp

25(OH)D3 koncentracijos ir anemijos laipsnio LIL sergantiems nedializuo-jamiems pacientams [73]. Atvirkštinis ryšys tarp 25(OH)D3 koncentracijos ir ERI buvo nustatytas ir HD pacientams [41]. Victoria A. Kumar tyrime vitamino D analogų vartojimas buvo susijęs su anemijos kontrolės pagerė-jimu ir ESV poreikio sumažėpagerė-jimu. Cholekalciferolis ir ergokalciferolis sumažino darbepoetino alfa ir epoetino dozes HD pacientams, nepriklauso-mai nuo mineralų metabolizmo biožymenų [74]. Įdomu tai, kad mažesnė 1,25(OH)2D3 koncentracija buvo susijusi su didesne hepcidino koncentra-cija, kas taip pat rodo ryšį tarp vitamino D trūkumo ir LIL sergančių pacientų anemijos [75]. Hepcidinas buvo atvirkščiai susijęs su apskaičiuotu glomerulų filtracijos greičiu (aGFG) ir tiesiogiai – su feritinu (p < 0,001). Bendrinėje analizėje padidėjusi serumo fosforo ir PTH koncentracija, ir sumažėjusi 1,25(OH)2D3 koncentracija buvo susiję su padidėjusiu hepcidino kiekiu kraujo serume. Toliau tiriant regresine analize, didesni fosforo, PTH ir mažesni 1,25(OH)2D3 bei fibroblastų augimo faktoriaus 23 (FGF23) kiekiai buvo nustatyti kaip nepriklausomi didesnio hepcidino kiekio prediktoriai, tačiau ryšio tarp aGFG ir hepcidino nebuvo; taigi sutrikęs fosforo ir vitamino D metabolizmas buvo susijęs su padidėjusia hepcidino koncentracija, nepriklausomai nuo aGFG, LIL sergančių pacientų atveju. Šie duomenys rodo, kad mineralų metabolizmo sutrikimai gali skatinti hepcidino sintezę LIL sergantiems pacientams [75]. Pastaraisiais metais literatūroje atsiranda ir daugiau duomenų apie geležies homeostazės ir mineralų metabolizmo ryšį bei jų įtaką inkstinės anemijos patogenezėje [43, 76]. Vis dėlto dauguma tyrimų, susijusių su vitamino D trūkumu ir inkstine anemija, siūlo pagrindinį vaidmenį šių sąsajų mechanizme priskirti užde-gimui [73, 77, 78]. Neaktyvaus ir aktyvaus vitamino D trūkumas LIL ser-gantiems pacientams stimuliuoja kaulų čiulpų imunines ląsteles gaminti eri-tropoezę slopinančius prouždegiminius citokinus. Be to, imuninis akty-vavimas įtraukia retikulioendotelinę sistemą, didėja hepcidino sintezė ir mažėja geležies prieinamumas. Visi šie uždegimo mechanizmai lemia rezis-tentiškumą eritropoetinui ir anemiją (3.2.1 pav.).

3.2.1 pav. Vitamino D trūkumo poveikis uždegimui ir ESV rezistentiškai anemijai [43]

AKFI ir ARB vartojimas. Renino-angiotenzino sistema ne tik veikia

kardiovaskulinę sistemą, bet ir turi svarbų vaidmenį hematopoetinei siste-mai, kuris paaiškina Hb koncentracijos sumažėjimą kaip pašalinį gydymo AKFI ir / ar ARB poveikį [79–81]. AKFI ir ARB mažina hormono angio-tenzino II koncentraciją. Angioangio-tenzino II slopinimas, vartojant AKFI ir ARB, neigiamai veikia eritropoezę, nes šis augimo faktorius yra svarbus ne tik kardiovaskulinei sistemai, bet ir eritrocitų brendimui kaulų čiulpuose. Be to, angiotenzinas II skatina eritropoetino sekreciją, o tai stimuliuoja erit-rocitų gamybą [5].

Anti-eritropoetino antikūnai ir piktybiniai susirgimai. Grynoji

raudo-nųjų kraujo kūnelių aplazija (angl. pure red cell aplasia, PRCA) yra retas hematologinis susirgimas, apibūdinamas kaip ryški ir progresuojanti nor-mocitinė, normochrominė ir nuo transfuzijų priklausoma staigios pradžios anemija, retikuliocitopenija ir praktiškai visiškas eritroido pirmtakinių ląste-lių kaulų čiulpuose nebuvimas. Pacientams, gydomiems ESV, PRCA gali atsirasti dėl anti-eritropoetino antikūnų, kurie blokuoja ESV ir endogeninio eritropoetino sąveiką su EPO receptoriais [82, 83]. Tyrimai rodo, kad

eritropoetino antikūnų nulemta PRCA yra retas, bet svarbus pašalinis poveikis pacientams, sergantiems LIL ir gydomiems ESV [84, 85]. Diag-nozės patvirtinimas turėtų būti anti-eritropoetino antikūnų laboratorinis nustatymas ir kaulų čiulpų tyrimas, kai nerandama eritroidinės linijos pirm-takų, tačiau šiuo metu nėra sutarimo dėl pasirinktino metodo šiems antikū-nams nustatyti, kadangi skirtingi metodai turi privalumų ir trūkumų. Be to, klinikinėje praktikoje nėra komercinio laboratorinio rinkinio anti-eritropoe-tino antikūnų nustatymui [84].

Kiti hematologiniai susirgimai ir onkologinės ligos taip pat gali sąlygoti rezistentiškumą ESV. Rezistentiškumas ESV dažniausiai pastebimas esant mielodisplastiniams sindromams, rečiau – sergant mieloma ir lėtine limfo-citine leukemija [86].

Genetinis polimorfizmas ir EPO receptoriai. Citokinų genų

polimor-fizmas turi svarbų vaidmenį anemijos patogenezėje, nes nuo jo priklauso atsakingų citokinų kiekis. Genetinis polimorfizmas gali sąlygoti individualų atsaką į EPO. Kyung-Hwan Jeong klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 167 HD pacientai, vertino ryšį tarp interleukino-1B (IL-1B) geno ir AKF geno polimorfizmo ir eritropoetino rezistentiškumo indekso HD pacientams. Tyrimo metu buvo nustatytas ryšys tarp IL-1B-511CC bei AKF DD geno-tipo ir žemesnio ERI, nurodant, kad šie polimorfizmai gali būti naudingi genetiniai žymenys, nustatant reikalingą EPO dozę HD pacientams [87]. Endogeninis EPO ir ESV stimuliuoja eritropoezę, jungdamiesi prie EPO receporių. Alternatyviai susijungdama, mRNR gali salygoti tirpios recepto-riaus formos atsiradimą (tEPOr), kuri turi mažesnę transmembraninę sritį. tEPOr turi didesnį afinitetą EPO, veikia kaip šio hormono antagonistas ir tai gali sąlygoti rezistentiškumą ESV. Taigi dideli kiekiai tEPOr gali būti susiję su didelių ESV dozių vartojimu [88, 89].

L-karnitino trūkumas. Kitas svarbus veiksnys, turintis įtakos

rezisten-tiškumui ESV, yra L-karnitino (laisvojo karnitino) trūkumas [90]. Karni-tinas stimuliuoja eritroidines kolonijas formuojančias pirmtakines ląsteles, tokiu būdu skatindamas eritropoezę. L-karnitino trūkumas destabilizuoja eritrocitų membranas ir trumpina eritrocitų išgyvenamumą. Sumažėjęs L-karnitino kiekis ir padidėjęs vidutinės / ilgos grandinės acilL-karnitino kiekis gali būti susijęs su HD pacientų rezistentiškumu ESV. Stephanie E. Reuter ir bendraautorių [91] atliktame momentiniame tyrime, kuriame dalyvavo 87 HD pacientai, buvo nustatyta reikšminga neigiama koreliacija tarp L-kar-nitino kiekio ir ERI. Be to, acilkarL-kar-nitino / bendro karL-kar-nitino santykis tei-giamai koreliavo su ERI. Taigi laisvojo karnitino atsargų papildymas turi aiškų teorinį pagrindą, tačiau nėra atlikta pakankamai tyrimų, įrodančių jo teigiamą poveikį HD pacientų gydymui [90].

Literatūros duomenimis, pagrindinė rezistentiškumo ESV priežastis yra

geležies trūkumas, todėl geležies ir hepcidino, kuris yra svarbus veiksnys

geležies metabolizme, vaidmuo inkstinės anemijos gydyme bus aptartas plačiau (3.3 skyrius).

3.3. Geležies vaidmuo inkstinės anemijos gydyme 3.3.1. Geležies stokos sindromai ir su geležies trūkumu susijusi eritropoezė

Sutrikęs geležies metabolizmas atlieka pagrindinį vaidmenį inkstinės anemijos patogenezėje ir yra pagrindinis veiksnys, lemiantis rezistentiškumą ESV. Geležies trūkumas nustatomas apie 50 proc. LIL sergančių pascientų, o pastaraisiais metais atlikti geležies biologijos srities tyrimai labai pagilino žinias apie hormoninę geležies apykaitos reguliaciją žmogaus organizme ir tai, kaip jos pokyčiai lemia inkstinės anemijos vystymąsi [48]. Su geležies trūkumu susijusi eritropoezė nustatoma, esant vienam ar keliems geležies trūkumo sindromams: absoliučiam geležies trūkumui, funkciniam geležies trūkumui ir / ar geležies izoliavimui. Absoliutus geležies trūkumas (nėra geležies atsargų) yra geriausiai suprantamas ir lengviausiai gydomas sindro-mas, atsirandantis dažniausiai kitu požiūriu sveikiems individams. Funkcinis geležies trūkumas gali išsivystyti net esant pakankamoms geležies atsar-goms, esant intensyviai eritropoezės stimuliacijai endogeniniu eritropoetinu arba gydant ESV. Geležies izoliavimas dažnai lydi ūmias arba lėtines už-degimines būkles [92].

Absoliutus geležies trūkumas ypač dažnas vaikams, moterims nėštumo

metu ir pomenopauzės laikotarpiu, taip pat vyresniems žmonėms. Išsivys-čiusiose šalyse apie 11 proc. ≥ 65 metų amžiaus vyrų ir 10,2 proc. šio am-žiaus moterų nustatoma anemija, o, esant 85 metų amžiui ir daugiau, ane-mija diagnozuojama apie 20 proc. pacientų nepriklausomai nuo lyties [92]. Apie 36 proc. bendros geriatrinės populiacijos turi absoliutų geležies trūku-mą, trečdaliui tokių pacientų yra būdinga nepakankama mityba [92]. Senė-jimas yra vertinamas ir kaip prouždegiminė būklė, kurios metu pablogėjusi geležies absorbcija iš virškinimo trakto gali būti susijusi ir su hepcidino poveikiu [93]. Nors neseniai atliktas klinikinis tyrimas neįrodė, kad vyresni anemiški pacientai turi didesnę hepcidino koncentraciją, svarbu atsižvelgti į tai, kad šiame tyrime nebuvo aiškiai atskirta geležies trūkumo anemija nuo uždegiminės būklės sąlygotos anemijos, be to, hepcidino koncentracija buvo vertinta šlapime, o ne kraujo serume [92].

Literatūroje nurodomos šios būklės, susijusios su absoliučiu geležies trūkumu [92]:

• augimas / vystymasis; • nepakankama mityba;

• nėštumas / maitinimas krūtimi; • menstruacijos;

• kraujo donorystė;

• nesteroidinių vaistų nuo uždegimo vartojimas; • onkologiniai virškinimo trakto susirgimai; • uždegiminė žarnyno liga;

• opaligė; • divertikuliozė;

• virškinimo trakto parazitai (neišsivysčiusiose šalyse); • celiakija;

• Helicobacter pylori infekcija; • autoimuninis atrofinis gastritas.

Absoliutus geležies trūkumas HD pacientams atsiranda dėl nedidelio, bet dažno kraujo netekimo: jo lieka dializatoriuose, dializės sistemose, taip pat netenkama dėl dažno kraujo ėmimo tyrimams, atliekamų kraujagyslinių pri-eigų chirurginių intervencijų, nuolatinių centrinės venos kateterių priežiūros, slapto kraujavimo dėl ureminės enteropatijos, staigaus kraujavimo iš fistulės dėl nepakankamo jos užspaudimo po HD procedūros [10]. Tokiu būdu vidutiniškai netenkama 2–5 litrų kraujo per metus, o tai atitinka 0,5–3 gra-mus geležies per metus [7, 10, 94]. Be to, esant uremijai, yra sutrikusi trom-bocitų funkcija, o tai dar labiau didina kraujavimo riziką [95]. Geležies ab-sorbcija HD pacientams virškinamajame trakte taip pat yra sumažėjusi dėl uždegiminės būklės ir tam tikrų vaistų vartojimo (antacidiniai vaistai, fos-foro surišėjai). Laboratoriškai absoliutus geležies trūkumas nustatomas, kai serumo feritino koncentracija yra < 100 µg/l, o TSAT < 20 proc. [1, 7, 14].

Funkcinis geležies trūkumas nustatomas, kai geležies atsargos

organiz-me yra pakankamos ar net padidėjusios, bet ESV stimuliuoti kaulų čiulpai reikalauja daugiau geležies nei transferinas gali jos pristatyti eritropoezei [8]. Hepcidinas, blokuodamas geležies išskyrimą iš atsargų bei jos absorb-ciją iš virškinimo trakto, dar pablogina funkcinį geležies trūkumą, jungda-masis prie vienintelio geležį pernešančio baltymo feroportino (FPN), ran-damo geležies homeostazėje dalyvaujančiose ląstelėse [19, 49, 92]. Labora-toriškai funkcinis geležies trūkumas nustatomas, kai serumo feritino kon-centracija > 100 µg/l [7].

Geležies izoliavimas – ši forma, istoriškai vadinama „retikulioendoteline

blokada“, paprastai atsiranda esant ūmiam ar lėtiniam uždegimui. Ji gali būti 25

vertinama kaip funkcinio geležies trūkumo forma ir yra susijusi su padi-dėjusiu CRB kiekiu ir normalia ar net padidėjusia feritino koncentracija. Esant geležies izoliavimui, geležies atsargos yra „užblokuotos“ dėl užde-giminės būklės sąlygotos padidėjusios hepcidino koncentracijos. Ši forma dažnai nustatoma HD pacientams: pastebima anemija, hipoferemija ir sumažėjusi TSAT, rezistentiškumas ESV, didelė / normali feritino koncen-tracija [7]. Priešingai nei feritino koncentracijos pokyčiai, hepcidino kon-centracijos padidėjimas šiuo atveju yra daugiau geležies metabolizmo su-trikimo priežastis nei rezultatas, todėl hepcidino antagonistai šiuo atveju galėtų būti gydymo pasirinkimas [96].

Reikia pabrėžti, kad su geležies stoka susijusi eritropoezė gali būti dėl vieno (ar daugiau) iš trijų geležies trūkumo sindromų, priklausomai nuo vyraujančios patofiziologijos. Ryšį tarp šių sindromų aiškiai schematiškai pavaizdavo Lawrence T. Goodnough [92] (3.3.1.1 pav.).

3.3.1.1 pav. Geležies trūkumo sindromai. Ryšys tarp absoliutaus geležies trūkumo, geležies izoliavimo ir funkcinio geležies trūkumo [92]

3.3.2. Sisteminis geležies balansas ir jo įvertinimo galimybės. Geležies pertekliaus rizika 5 stadijos LIL sergantiems HD pacientams, gydomiems ESV

Geležis yra gyvybiškai svarbi, siekiant palaikyti normalias biologines žmogaus organizmo funkcijas. Ji yra būtinasis elementas, be kurio negali gyvuoti nei viena gyva ląstelė. Redukcinės savybės leidžia jai būti daugelio fermentų kofaktoriumi. Pavyzdžiui, eritrocitų deguonies pernešimas ir be-veik visų ląstelių adenozintrifosfato (ATP) gamyba priklauso nuo geležies. Ji yra pagrindinė Hb, mioglobino ir keleto kitų baltymų sudedamoji dalis [97]. Geležies trūkumas yra susijęs su reaktyvine trombocitoze, kuri didina LIL sergančių pacientų, gydomų ESV, tromboembolinių įvykių riziką ir mirštamumą [98]. Elani Strejair bendraautorių atliktame retrospektyviniame tyrime, kuriame dalyvavo daugiau nei 40 000 HD pacientų, reaktyvinė trombocitozė, nulemta geležies trūkumo, buvo pastebėta 15 proc. pacientų ir buvo susijusi su didesne mirties rizika, lyginant su pacientais, neturinčiais trombocitozės. Be to, HD pacientai, gydomi IV geležies preparatais (iki maksimalios dozės 400 mg/mėn.), turėjo mažesnę mirties riziką [99]. Tačiau kartais geležis gali būti ir labai kenksminga dėl savo gebėjimo reaguoti su deguonimi bei sužadinti laisvųjų radikalų gamybą. Laisva geležis skatina formuotis reaktyvias deguonies formas. Jos gali pažeisti DNR, baltymus, organeles ir galiausiai sukelti organo disfunkciją [100]. Todėl geležies kon-centracija žmogaus organizme yra labai griežtai kontroliuojama baltymų grupės, atsakingos už jos pasisavinimą, saugojimą, išskyrimą ir pernešimą tiek ląsteliniame, tiek sisteminiame lygyje [15, 101].

Žmogui per parą reikia apie 25 mg geležies, kurios 80 proc. sunaudojama eritropoezei [102]. Normaliomis sąlygomis žmogus su maistu gauna apie 10–15 mg geležies per dieną (kiek daugiau rekomenduojama nėščioms ir maitinančioms moterims – iki 30 mg/d.), iš kurių tik 0,5–2 mg yra absor-buojami į kraujotaką [10, 97]. Didžioji geležies dalis, reikalinga eritropoe-zei, gaunama iš makrofagų, fagocituojančių senus eritrocitus kepenyse, blužnyje ir kaulų čiulpuose. Cirkuliuojančios kraujyje geležies dalis sudaro tik apie 10 proc. (apie 3 mg) eritropoezės dienos poreikio ir dėl to turi atsi-naujinti kas 2–3 valandas. Kiekvieną dieną retikulioendotelinės sistemos makrofagai perdirba apie 20–30 mg geležies iš pasenusių eritrocitų – toks geležies kiekis reikalingas normaliai eritropoezei. Beveik du trečdaliai gele-žies žmogaus organizme yra Hb molekulėse cirkuliuojančiuose eritrocituose ir kiek mažiau eritrocituose, esančiuose kaulų čiulpuose. Dar 20 proc. gele-žies yra kepenyse (hepatocituose ir Kupferio ląstelėse) ir retikulioendoteli-nėje sistemoje (daugiausiai blužnies makrofaguose) daugiausiai feritino for-ma (feritino molekulė yra tuščiavidurė sfera, pripildyta geležies Fe2+ _{jonų) ir}

nedidelė dalis – hemosiderino forma. Raumenų mioglobinas sudaro dar 10 proc. geležies rezervo. Geležies turintys fermentai sudaro tik 1 proc. gele-žies atsargų, o cirkuliuojanti su transferinu susijungusi geležis sudaro tiktai 0,2 proc. (3 mg). Fiziologinis geležies netekimas yra apie 1 mg/d.: su šlapi-mu – 0,1 mg/d., enterocitų deskvamacija – 0,6 mg/d., per odą – 0,3 mg/d.

Lėtinis uždegimas ir sumažėjęs inkstų klirensas, esant LIL, didina hepci-dino, kuris slopina geležies absorbciją iš dvylikapirštės žarnos bei išskyrimą iš geležies atsargų, koncentraciją. Geležies absorbciją iš žarnyno taip pat slopina medikamentų (antacidinių, fosforo surišėjų) vartojimas. Geležies preparatų vartojimas stimuliuoja, o ESV slopina hepcidino sintezę [101].

3.3.2.1 pav. Geležies pasiskirstymas suaugusio žmogaus organizme ir jos reguliacija [97]

Geležies pasiskirstymas žmogaus organizme ir jos reguliacija pavaiz-duota 3.3.2.1 paveiksle. Sveiko žmogaus organizme plazmos geležies kon-centracija apima gana siauras ribas: 10–30 µmol/l. Vidutiniškai geležies at-sargų moterų organizme yra 2,2–3,5 g, vyrų – 3–4 g [10]. Kai plazmos ge-ležies koncentracija padidėja, transferinas tampa įsotintas, o esantis gege-ležies perteklius jungiasi prie mažos molekulinės masės medžiagų, tokių kaip citratas, acetatas ir albuminas. Ši geležies forma vadinama su transferinu nesujungta geležis (angl. non-transferrin bound iron, NTBI). NTBI ir pato-logijai svarbi jos frakcija laisva plazmos geležis (angl. labile plasma iron,

LPI) nereguliuojamai pereina per ląstelių membranas, lengvai patenka į

parenchimines ląsteles, daugiausiai hepatocitus, taip pat į širdies miocitus ir endokrinines ląsteles [100]. Reaktyviosios deguonies formos, gaunamos šių reakcijų metu, turi galimybes oksiduoti lipidus, baltymus ir nukleino rūgštis, kas sukelia priešlaikinę apoptozę, ląstelių mirtį, audinių ir organų pažei-dimus. LPI taip pat didina asimetrinio dimetil-L-arginino (ADMA) kiekį, slopinantį endotelio azoto oksidą (NO), o tai sukelia endotelio disfunkciją, paspartina aterosklerozės vystymąsi, taip pat blogina neutrofilų, makrofagų, limfocitų imunines funkcijas. NO slopinimas ir to sukelta endotelio dis-funkcija yra susijusi su kardiovaskuline patologija, kuri yra pagrindinė mir-ties priežastis HD pacientų populiacijoje [15, 103], todėl bet koks neigiamas geležies poveikis kardiovaskulinei sistemai yra labai svarbus šiai didelės rizikos pacientų grupei.

Prieš ESV erą eritrocitų masės transfuzijos buvo pagrindinis inkstinės anemijos gydymo būdas. Tuo metu HD pacientams buvo labai dažnai nu-statomi parenchiminiuose organuose susikaupusios geležies požymiai. Autopsijų metu iki 82 proc. HD pacientų buvo randama ryški geležies de-pozicija kepenyse ir blužnyje, 23 proc. pacientų – širdyje [104, 105].

Nors anksčiau buvo galvojama, kad geležies perteklius HD pacientams, gydomiems ESV, pasitaiko labai retai, pastarųjų metų tyrimais, paremtais magnetinio rezonanso tomografijos duomenimis, nustatyta, kad žymi HD pacientų dalis, gydoma ESV ir IV geležies preparatais, turi geležies pertek-liaus kepenyse požymių, taip pat nustatytas stiprus ryšys tarp suminės IV geležies dozės ir hemosiderozės rizikos [10, 106]. Be to, keletas pasku-tiniųjų metų ilgos trukmės stebėjimo tyrimų leido nustatyti, kad intensyvus IV geležies naudojimas gali padidinti HD pacientų mirštamumą ir kardio-vaskulinių įvykių tikimybę. Dviejuose neseniai atliktuose tyrimuose mag-netinio rezonanso tomografijos pagalba buvo įvertintas geležies perteklius HD pacientams, kurių serumo feritino koncentracija buvo daugiau nei 500 µg/l (viršutinė riba rekomenduojama KDOQI (2006), ERA-EDTA (2009) ir KDIGO (2012) gairių). Pirmajame iš šių tyrimų Paolo Ferrari ir bendra-autoriai [107] ištyrė 15 Australijos pacientų, kurių feritino kiekio kraujyje

mediana buvo 782 µg/l ir nustatė, kad 60 proc. HD pacientų geležies kon-centracija kepenyse buvo > 60 µmol/g (viršutinė normos riba yra iki 30 µmol/g), o 13 proc. pacientų geležies koncentracija kepenyse buvo > 130 µmol/g (tai yra kiekis, kuris paprastai randamas pacientams, sergantiems paveldima hemochromatoze). Autoriai taip pat nustatė, kad geležies aku-muliacija kepenyse koreliavo su sumine geležies doze, nors su laborato-riniais tyrimais (feritino kiekiu ir TSAT) koreliacijos pastebėta nebuvo. Kitame tyrime Hussam Ghoti ir bendraautoriai nustatė, kad 90 proc. HD pacientų turėjo nedidelę / ryškią geležies depoziciją kepenyse ir taip pat ge-ležies depoziciją blužnyje [105].

Guy Rostoker ir bendraautoriai Prancūzijoje atliko tyrimą, kuriame dalyvavo 119 stabilių HD pacientų, gydomų pagal dabartines inkstinės anemijos gydymo rekomendacijas. Geležis audiniuose buvo tiriama T1 ir T2 magnetinio rezonanso tomografija be gadolino. 87 proc. pacientų buvo aptiktas geležies perteklius kepenyse (> 50 µmol/g sauso svorio): nežymus geležies perteklius buvo nustatytas 42 pacientams (35,3 proc.), vidutinis – 22 (18,5 proc.) ir ryškus (> 200 µmol/g sauso svorio) – 36 (30 proc.) pa-cientams. Taip pat buvo nustatyta stipri koreliacija tarp geležies pertekliaus kepenyse ir IV geležies dozės [106]. Caterina Canavese ir bendraautoriai [104] nustatė, kad 70 proc. HD pacientų turėjo nedidelį / žymų geležies perteklių kepenyse, nors tokiam pačiam procentui pacientų buvo nustatyta serumo feritino koncentracija < 500 µg/l.

Kiekvienam individualiam pacientui optimalus Hb lygio, ESV dozės ir geležies dozės balansas, kada klinikinė nauda yra maksimali, o potenciali rizika minimali, yra nežinomas [11]. Taigi, nepaisant plataus IV geležies preparatų naudojimo HD pacientams, saugiausia dozavimo taktika vis dar nėra pilnai aiški, kaip ir jos ryšys su feritino kiekiu, geležies pertekliumi, kardiovaskulinių įvykių ir mirties rizika. Pasaulinės rekomendacijos (3.3.2.1 lentelė) dėl HD pacientų gydymo geležies preparatais yra ginčytinos [103], o atlikti tyrimai pateikia prieštaringus rezultatus. Nors trys metodologiškai griežti stebėjimo tyrimai neparodė didelės IV geležies dozės žalingo po-veikio HD pacientų sergamumui ir mirštamumui (stebėjimo laikas buvo 1 mėnesis Harold I. Feldman tyrime, 2 mėnesiai Dana C. Miskulin ir 3 mė-nesiai Abhijit V. Kshirsagar tyrimuose) [108–110], tačiau kiti trys epide-miologiniai tyrimai su ilgesniu stebėjimo periodu (1–2 metai) atskleidė, kad IV geležies vartojimas gali padidinti HD pacientų mirštamumą ir kardio-vaskulinių įvykių riziką. Šių tyrimų rezultatų skirtumus galima paaiškinti ilgesniu pacientų stebėjimo periodu, rodančiu, kad ilgalaikis perteklinis geležies preparatų vartojimas gali sąlygoti lėtinį kumuliacinį toksiškumą [111–113]. Prospektyviniame kohortiniame tyrime, atliktame Taivanyje, 1239 HD pacientai buvo stebėti vienerius metus: 583 pacientai, negaunantys

IV geležies preparatų, buvo lyginami su 656 pacientais, gydomais IV geležies chlorido hexahidratu (angl. ferric chloride hexahydrate). Gaunantys IV geležies preparatus pacientai buvo suskirstyti dar į tris grupes pagal suminę geležies dozę 6 mėnesių laikotarpiu: 40–800 mg, 840–1600 mg ir 1640–2400 mg. Dvi pacientų grupės su didesne sumine geležies doze turėjo didesnę mirties riziką (SR: 3,1 ir 3,7; p < 0,05) ir didesnę kardiovaskulinių įvykių riziką (SR: 3,5 ir 5,1; p < 0,05) nei tie pacientai, kurie IV geležies ne-vartojo arba ne-vartojo mažiau nei 820 mg per 6 mėnesius (arba 136 mg/mėn.) [111]. Takahiro Kuragano ir kolegos dvejus metus prospektyviai stebėjo 1086 HD pacientus Japonijoje ir palygino pacientus, gydomus geriamaisiais geležies preparatais, su pacientais, gydomais IV geležies preparatais. Visi šie pacientai buvo suskirstyti į tris grupes: gydomi geriamaisiais geležies preparatais, gydomi maža IV geležies doze (< 200 mg/mėn.) ir gydomi di-dele IV geležies doze (> 200 mg/mėn.). Tyrėjai pastebėjo daugiau ūmios kardiocerebrovaskulinės patologijos atvejų (SR: 6,02; p < 0,05) ir hospita-lizacijų (SR: 2,77; p < 0,05) didelės dozės IV geležies grupėje, padidėjusią infekcijų riziką abiejose – mažos (SR: 1,78; p < 0,05) ir didelės (SR: 5,22; p < 0,05) IV geležies dozės grupėse, lyginant su pacientais, gydomais ge-riamaisiais geležies preparatais. Didelė feritino koncentracija kraujyje (pastoviai virš 100 µg/l pagal japonų anemijos gydymo gaires) buvo susijusi su ūmios kardiocerebrovaskulinės ligos (SR: 2,22; p < 0,05), infekcijų (SR: 1,76; p < 0,05) ir mirties (SR: 2,28; p < 0,05) rizika. Autoriai taip pat nu-statė, kad visų pašalinių reiškinių rizika buvo statistiškai reikšmingai di-desnė pacientų, gydomų geriamaisiais geležies preparatais ar į veną lei-džiamais preparatais, lyginant su tais pacientais, kurie visai nebuvo gydomi geležies preparatais [112]. DOPPS tyrime, kurio metu naudoti Cox regre-sijos modeliai, analizuotas ryšys tarp IV geležies vartojimo ir klinikinių išeičių 32435 HD pacientams, stebėtiems 1,7 metų dvylikoje pasaulio šalių. Autoriai nustatė didesnį mirštamumą pacientų, gavusių 300–399 mg/mėn. (SR: 1,13; p < 0,05) ir ≥ 400 mg/mėn. (SR: 1,18; p < 0,05) IV geležies, grupėje nei tų, kurie geležies preparatų nevartojo arba vartojo 1–99, 100– 199 ir 200–299 mg/mėn. Hospitalizacijų rizika taip pat buvo didesnė (SR: 1,12; p < 0,05) pacientams, gaunantiems 300 mg/mėn. ar daugiau IV geležies, lyginant su tais, kurie gavo 100–199 mg/mėn. [113]. Emanuel Zitt [114] nurodė, kad padidėjusi feritino koncentracija (> 800 µg/l) pacientams, kurių CRB kiekis kraujo serume normalus, buvo susijusi su sumažėjusiu mirštamumu, o pacientams, kurių CRB kiekis buvo daugiau nei 5 mg/l, didėjanti feritino koncentracija turėjo sąsajų su padidėjusiu mirštamumu. Tai rodo, kad feritino koncentracija virš 800 µg/l yra susijusi su padidėjusiu mirštamumu, kartu esant uždegiminei būklei. Ko-Lin Kuo aprašytame tyrime pelėms po vienpusės nefrektomijos buvo skiriami IV geležies

paratai. Šioms pelėms nustatyta padidinta audinių superoksido produkcija, padidėjusi audinių ląstelių adhezijos molekulių ekspresija, endotelio adhe-zija ir ryškesnė aterosklerozė aortoje [115].

Be minėto poveikio kardiovaskulinei sistemai ir mirštamumui geležies perteklius gali paveikti imunines ląsteles ir padidinti infekcijų riziką – tai apima CD4+ T-ląstelių sumažėjimą, kuris susijęs su sutrumpėjusia ląstelių gyvavimo trukme, pablogėjusiu polimorfonuklearinių leukocitų ir monocitų fagocitiniu aktyvumu. Kadangi geležis yra būtinas elementas bakterijų augi-mui, geležies perteklius gali didinti sunkių infekcinių komplikacijų riziką, o šios yra kita svarbi HD pacientų sergamumo ir mirštamumo priežastis. IV geležies preparatų skyrimas tiesiai į kraujotaką gali apeiti apsauginius me-chanizmus, geležį padarant prieinamą mikroorganizmams [15]. HD pa-cientų, gydomų IV geležimi, imuninės disfunkcijos pavyzdys yra sumažė-jusi antikūnų gamyba kaip atsakas į hepatito B vakciną [116]. In vitro at-liktame tyrime geležies sacharozė pablogino polimorfonuklearinių leukocitų fagocitinę funkciją ir paskatino jų apoptozę [117]. Nors Anip Bansal ir bendraautoriai nerado ryšio tarp IV geležies vartojimo ir infekcinių kompli-kacijų [118], retrospektyviniame HD pacientų tyrime tie pacientai, kuriems buvo skirta smūginė IV geležies dozė, lyginant su tais, kuriems skirtas pa-laikomasis gydymas IV geležies preparatais, turėjo didesnę su infekcijomis susijusio hospitalizavimo riziką [119]. Stebėjimo tyrimas, kuriame dalyvavo 14078 pacientai, taip pat atskleidė didesnę su infekcija susijusios mirties riziką pacientams, gydomiems didesne IV geležies doze [109].

Geležies perteklius taip pat gali veikti gliukozės metabolizmą, sukelda-mas insuliną išskiriančių kasos beta ląstelių apoptozę [120]. Pasaulyje apie 40 proc. HD pacientų yra diabetikai. Nustatyta, kad net nedidelis geležies atsargų perteklius turi įtakos progresuojant makrovaskulinėms ir mikrovas-kulinėms diabeto komplikacijoms [121], todėl diabetu sergantys HD pa-cientai gali būti dar labiau pažeidžiami geležies pertekliaus.

Taigi, literatūros duomenimis, geležies terapija turi ir teigiamų, ir nei-giamų savybių. Viena vertus, geležies vartojimas leidžia pasiekti didesnę Hb koncentraciją su mažesne ESV doze nei nevartojant geležies. Kita vertus, geležies vartojimas didina infekcijos, oksidacinio streso ir kardiovaskulinių ligų riziką. Tikslus geležies būklės įvertinimas LIL sergantiems pacientams yra būtinas, siekiant optimizuoti geležies pristatymą eritropoezei ir kartu išvengti komplikacijų, susijusių su pernelyg dideliu papildymu geležimi [122], o gydymo tikslas turėtų būti išvengti tiek geležies trūkumo, tiek ir jos pertekliaus organizme [123, 124]. Paskutinėse rekomendacijose nurodomi du biožymenys, naudojami geležies metabolizmo vertinimui, – feritinas ir TSAT (3.3.2.1 lentelė). Serumo feritinas, kuris yra dažniausiai naudojamas žymuo vertinant geležies būklę LIL sergantiems pacientams, yra veikiamas