PIRMINĖS ODOS PIKTYBINĖS MELANOMOS MORFOLOGINĖS CHARAKTERISTIKOS IR PROGRESAVIMO TYRIMAS

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

PATOLOGINĖS ANATOMIJOS KLINIKA

Neringa Musteikaitė

PIRMINĖS ODOS PIKTYBINĖS MELANOMOS MORFOLOGINĖS

CHARAKTERISTIKOS IR PROGRESAVIMO TYRIMAS

Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas

Darbo vadovė doc. dr. Jurgita Makštienė

2

TURINYS

5. BIOETIKOS CENTRO LEIDIMAS ... 5

6. SANTRUMPOS ... 6

7. ĮVADAS ... 7

8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 8

9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9

9.1. Odos struktūros ypatumai... 9

9.2. Epidermio melanocitų gyvenimo ciklas………...…. 9

9.3. Melanomos biologija………..…………... 10

9.4. Pirminės odos piktybinės melanomos epidemiologija………..… 11

9.5. Pirminės odos piktybinės melanomos prognoziniai veiksniai………..…… 11

10. TYRIMO METODIKA…... 18

10.1. Tiriamųjų kontingentas………...………..………..………… 18

10.2. Tiriamųjų atranka……….………... 18

10.3. Tyrimo organizavimas ir metodai……….…….……….……… 18

10.4. Klinikiniai ir morfologiniai požymiai……….………….……… 19

10.5. Duomenų analizės metodai……….………. 20

11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS... 21

12.1. Odos melanomos klinikinė ir morfologinė charakteristika….………...………..……….. 21

12.2. Odos melanomos klinikinių ir morfologinių požymių sąsaja su imuniniu atsaku į naviką 27 12.3. Odos melanomos klinikinių ir morfologinių požymių sąsaja su naviko plitimu……….… 31

12. IŠVADOS... 37

13. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 38

3

1. SANTRAUKA

PIRMINĖS ODOS PIKTYBINĖS MELANOMOS KLINIKINIŲ IR MORFOLOGINIŲ VEIKSNIŲ ANALIZĖ IR ĮTAKA LIGOS PROGNOZEI

Tyrimo tikslas. Įvertinti pacientų, sergančių pirmine odos piktybine melanoma, prognoziškai svarbius klinikinius ir morfologinius veiksnius bei jų įtaką melanomos plitimui į sarginius limfmazgius.

Metodai. Atliktas retrospektyvinis tyrimas. Duomenys analizuoti naudojant ,,SPSS 22.0‘‘ programų paketą. Taikyta aprašomoji duomenų statistika. Skirtumai tarp požymių vertinti, taikant Chi kvadrato (χ²) kriterijų, Mann-Whitney U bei Kruskal-Wallis testus. Koreliacijai įvertinti buvo naudotas Spearman koreliacijos koeficientas. Rezultatai statistiškai reikšmingi, kai p <0,05.

Tirtasis kontingentas. Pacientai, kuriems 2003-2014 metais LSMUL KK Patologinės anatomijos klinikoje diagnozuota pirminė odos piktybinė melanoma.

Tyrimo rezultatai. Tyrime dalyvavo 36,4% vyrų ir 63,6% moterų. Tiriamųjų amžiaus vidurkis 60,8 (±15,7 SN) m. Dažniausias histologinis tipas – paviršiumi plintanti melanoma (42,2%). Mazginė (23,8%) ir nevoidinė melanomos (0,9%) dažnesnės vyrams (p<0,05). Vyraujanti lokalizacija – kojos (28,7%), kuri dažnesnė moterims (p=0,0001), o krūtinės ląsta (5,1%) – vyrams (p=0,006). Kojoms, mazginiam tipui, bei vyrams tarp grupių būdingas didžiausias Breslow rodiklis (p=0,009), ploniausias – galvos ir kaklo srityje, lentigo maligna melanomoms. Limfocitų infiltracija buvo 95,1% visų tirtųjų, kai vyrams vyravo gausus (p=0,002), o moterims negausus imuninis atsakas (p=0,011). Gausi limfocitų infiltracija dažniausiai nustatyta paviršiumi plintančioje ir mazginėje melanomose. Kojose gausus imuninis atsakas nustatytas rečiau nei kitose srityse (p<0,05). 20,2% tirtųjų nustatytas melanomos plitimas. Mazginė melanoma pasižymi dažnesniu metastazavimu nei paviršiumi plintanti melanoma (p=0,008). Kojų srityje stebimas dažnesnis ligos plitimas nei nugaroje, rankose, galvos ir kaklo srityje ir rankose rečiau metastazuoja nei krūtinės ląstoje (p<0,05). V invazijos lygis pagal Clark ir Breslow rodiklis >4 mm yra susiję su ligos plitimu į sarginius limfmazgius (p<0,05).

Išvados. Vyrams būdinga mazginis ir nevoidinis tipai, krūtinės ląstos lokalizacija, >4 mm. Breslow rodiklis, gausi limfocitų infiltracija. Moterims būdinga kojų sritis ir negausus imuninis atsakas. Gausia limfocitų infiltracija pasižymėjo paviršiumi plintanti ir mazginė melanomos, nugaros, rankų, krūtinės ląstos, galvos ir kaklo sritys. Liga dažniausiai plito esant mazginiam tipui, kojų srityje. Melanomos su V invazijos lygiu pagal Clark rečiau turėjo gausią limfocitų infiltraciją ir plito į sarginius limfmazgius dažniau, kaip ir >4 mm Breslow rodiklio melanomos.

Rekomendacijos.Tikslinga, pirminės sveikatos priežiūros įstaigose, pacientams nuo 60 metų amžiaus, atlikti viso kūno odos apžiūrą. Apžiūros metu, ypatingai atkreipti dėmesį į dažniausias melanomas vystymosi sritis: kojas, nugarą bei galvos ir kaklo sritį.

4

2. SUMMARY

CLINICAL AND MORPHOLOGICAL PROGNOSTIC FACTORS IN PRIMARY CUTANEOUS MALIGNANT MELANOMA

Aim and objectives. The aim of this study was to evaluate the clinical and morphological prognostic factors and their impact on melanoma spread to local lymph nodes in primary cutaneous melanoma. Methods. This was a retrospective study. Statistical analysis was performed using SPSS 22.0 software. Were used descriptive statistics to data. Differences between the variables assessed using the chi-square (χ²) criteria, the Mann-Whitney U and Kruskal-Wallis tests The results were statistically significant when p <0.05

Study participants. Patients who diagnosed primary cutaneous melanoma in the Department of Pathological anatomy, Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics from 2003 to 2014.

Results. The study included 36,4% men and 63,6% women. The mean age was 60,8 (± 15.7 SD) yr. The most common histological type –superficial spreading melanoma (42,2%). Nodular (23,8%) and nevoid melanoma (0,9%) more common in males (p<0,05). The predominant localization – legs (28,7%) which is more frequent in women (p=0,0001) and the chest (5,1%) - in men (p=0,006). The legs, the nodal type, and men between the groups is characterized by the greatest Breslow index (p=0,009). Lymphocytic infiltration was 95,1% of all studied the male dominated brisk (p=0,002) and women non-brisk immune response (p=0,011). Brisk lymphocytic infiltration commonly found in superficial spreading and nodular melanoma. Brisk immune response is lower in legs compared to other areas (p<0,05). 20,2% of tested set had melanoma spread. Nodular melanoma is characterized by a higher incidence of metastasis than superficial spreading melanoma (p=0,008). Legs were related with greater frequencies of melanoma spread compared with back, arms, head and neck and hands rarely metastasize than the thorax (p<0,05). V Clark level of invasion and Breslow index > 4 mm are related with spreading of the disease in the sentinel lymph nodes (p<0,05).

Conclusions. Men more often had nodular and nevoid types of malenoma, thoracic localization, >4 mm Breslow depth and brisk lymphocytic infiltration. Women characterised by leg localization and non-brisk lymphocytic infiltration. Brisk lymphocytic infiltration was the most common in superficial spreading and modular melanomas, back, arms, chest, head and neck localizations. The disease is usually spread at nodular type melanoma and leg localization. V Clark level had less brisk lymphocytic infiltration and spread to sentinel lymphnodes more often as melanomas with >4 mm Breslow deapth. Recommendations. It is appropriate for primary health care facilities, patients from 60 years of age, perform a full body skin examination. During inspection, pay particular attention to the most common melanoma development areas: legs, back and head and neck area.

5

3. PADĖKA

Dėkoju savo baigiamojo magistro mokslinio darbo vadovei doc. dr. Jurgitai Makštienei už konsultacijas ir skirtą laiką. Taip pat dėkoju LSMUL KK Patologinės anatomijos klinikos vadovei prof. habil. dr. Daliai Pangonytei už pagalbą, skirtą laiką ir pastabas, rašant baigiamajį magistro darbą.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

5. BIOETIKOS CENTRO LEIDIMAS

Leidimą tyrimui atlikti išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras (LSMU BEC) 2017 m. sausio 17d. Leidimo Nr. BEC-MF-216.

6

6. SANTRUMPOS

AJCC – (angl. The American Joint Committee on Cancer) – Amerikos jungtinis vėžio komitetas TNM klasifikacija – (angl. tumor/node/metastasis) – Tarptautinė piktybinių navikų klasifikacija

7

7. ĮVADAS

Odos melanoma – tai piktybinis odos navikas, kilęs iš epidermyje esančių melanocitų. Per pastaruosius keturis dešimtmečius sergamumas šiuo naviku vis didėjo ir iš labai retos ligos melanoma tapo svarbiu šių dienų medicinos uždaviniu.Amerikoje šis navikas yra penktas pagal dažnumą vyrams ir septintas moterims. Jauniems suaugusiems (19–39 m) melanoma yra antras dažniausias invazinis navikas, nusileidžiantis tik krūties navikui [1]. Sergamumas melanoma centrinėje Europos dalyje nuo 3–4 atv./100000 gyv. 1970 metais padidėjo iki 10–15 atv./100000 gyv. 2000 metais [2].

Sergamumo didėjimas, didžiąja dalimi, yra susijęs su žalingu saulės spinduliuojamų ultravioletinių spindulių poveikiu melanocitams ir besikeičiančiu visuomenės požiūriu į laisvalaikio leidimą. Riziką susirgti melanoma didina periodinis buvimas saulėje, saulės nudegimai ar dirbtinis ultravioletinių spindulių poveikis. Saulės spindulių poveikiui labiau jautrūs baltosios rasės, blyškią odos spalvą turintys asmenys. Taip pat raudonplaukiai ir strazdanoti. Riziką sirgti didina didelį skaičių, ar didelių įgimtų apgamų turėjimas [3]. Kita svarbi priežastis, lėmusi sergamumo didėjimą, yra ankstyva melanomos diagnostika. Tai sąlygojo sergamumo rodiklių didėjimą be žymesnės mirtingumo statistikos dinamikos. Daugumai pacientų anksti diagnozuotas navikas būna mažai invazyvus ir pacientų prognozė išlieka gera. Deja, reikšmigai daliai pacientų navikas išplinta lokaliai, metastazuoja į tolimąsias kūno dalis ir sukelia melanomos sąlygotą mirtį.

Piktybinė odos melanoma yra labai įvairi savo morfologine struktūra bei klinikine eiga. Tai apsunkina naviko diagnostiką, gydymo parinkimą bei išgyvenamumo prognozavimą. Daugiau nei 40 metų analizuojamų piktybinės odos melanomos požymių dėka buvo išskirti svarbiausi klinikiniai (lytis, amžius, diagnozės nustatymo metu, naviko anatominė sritis) ir morfologiniai (naviko Breslow rodiklis, invazijos gylis pagal Clark, naviko opėjimas, mitozių skaičius, histologinis tipas, naviko limfocitų infiltracija, regresija, limfovaskulinė infiltracija) veiksniai.

Kadangi sergamumas odos melanoma didėja ir navikas turi tendencijas, priklausomas nuo geografinės zonos bei gyvenimo būdo, atlikome šį tyrimą, siekdami įvertinti klinikinėje praktikoje naudojamus klinikinius ir morfologinius požymius, literatūroje aprašomus, kaip turinčius prognozinę reikšmę pirmine odos piktybine melanoma sergantiems pacientams. Taip pat, analizuodami požymių ryšį su ligos plitimu į sarginius limfmazgius, siekėme atkreipti dėmesį į veiksnius, lemiančius didesnę riziką ligos plitimui.

8

8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Įvertinti pacientų, sergančių pirmine odos piktybine melanoma, prognozinius veiksnius bei jų įtaką melanomos plitimui į sarginius limfmazgius.

8.2. Darbo uždaviniai

1. Palyginti vyrų ir moterų klinikinių ir morfologinių požymių charakteristiką.

2. Išanalizuoti klinikinių ir morfologinių požymių ryšį su naviko limfocitų infiltracija. 3. Palyginti skirtingų klinikinių ir morfologinių požymių įtaką naviko išplitimui.

9

9. LITERATŪROS APŽVALGA

9.1. Odos struktūros ypatumai

Oda – didžiausias žmogaus kūno organas, kurio paviršiaus plotas suaugusiam žmogui siekia 1,8m2. Tai sudaro iki 16% žmogaus kūno svorio [4]. Oda atlieka apsauginę, termoreguliacinę, jutiminę ir daugelį kitų funkcijų. Jos storis skirtingose kūno vietose yra nevienodas: akių vokuose bei užausyje oda ploniausia (0,05 mm), o paduose ir delnuose – storiausia (1,5 mm) [5]. Oda vidiniu savo paviršiumi ribojasi su poodiniu riebaliniu sluoksniu, o išoriniu – su aplinka. Ji sudaryta iš dviejų sluoksnių: epidermio ir dermos [4, 5].

Epidermis – su aplinka kontaktuojanti odos dalis. Jį sudaro įvairių tipų ląstelės, kurios sąveikaudamos tarpusavyje išsidėsto penkiais ląstelių sluoksniais. Pamatinis sluoksnis guli ant epitelio bazinės membranos. Paviršiaus link toliau išsidėsto dygliuotasis, grūdėtasis, skaidrusis bei raginis sluoksniai. Pažymėtina, jog tvirtas skaidrusis epidermio sluoksnis randamas tik delnuose ir paduose, kur oda yra storiausia. Vyraujančios epidermio ląstelės – keratinocitai. Jos sudaro apie 90% visų epidermio ląstelių. Be keratinocitų epidermyje taip pat yra lytėjimo arba Merkelio ląstelės, antigeną pateikiančios Langerhanso ląstelės ir melanocitai. Raginis epitelio sluoksnis nuolatos lupasi ir epidermis atsinaujina kas 15–30 dienų [6].

Derma arba tikroji oda iš išorės ribojasi su epidermiu, o iš vidinės pusės – su poodiniu riebaliniu sluoksniu. Ji sudaryta iš dviejų dalių: paviršiuje esančios papilinės dermos su plonesnėmis jungiamojo audinio skaidulomis ir esančios giliau, storesnės retikulinės dermos, su tankiai išsidėsčiusiomis kolageninėmis skaidulomis. Pagrindinė dermos funkcija yra ir struktūriškai, ir metaboliškai padėti epidermiui. Epitelis neturi kraujagyslių tinklo ir yra visiškai priklausomas nuo dermos teikiamų maisto medžiagų bei metabolizmo produktų pašalinimo difuzojos būdu per dermoepiderminę jungtį [7].

9.2. Epidermio melanocitų gyvenimo ciklas

Žmogaus odoje melanocitai randami epidermyje bei plaukų folikuluose. Jie yra kilę iš nervinio vamzdelio ląstelių. Pagrindinė melanocitų funkcija yra gaminti pigmentą, melaniną, kuris sugeria saulės spindulių energiją ir apsaugo odą nuo pavojingo ultravioletinių spindulių poveikio [5]. Melanocitų gyvenimo ciklą sudaro keletas etapų: melanocitinių ląstelių linijos diferenciacija nerviniame vamzdelyje, migracija, melanoblastų proliferacija ir jų virtimas į melanocitus, melanocitų proliferacija ir galutinis subrendimas epidermyje. Melanocitai, priešingai nei keratinocitai,

10

funkcionuoja ilgą laiką, tačiau iki šiol dar nėra žinoma, kiek ilgai jie gyvena [6]. Melanocitai išsidėsto maždaug kas dešimta epidermio bazalinio sluoksnio ląstelė pamatiniame epidermio sluoksnyje. Melanocituose pagamintas melaninas kaupiasi melanosomose, kurios yra saugomos ląstelės derndrituose. Tokiu būdu yra užtikrinama, kad melanosomos būtų apsuptos aplinkinių keratinocitų. Galiausiai, dėka fagocitozės, melanosoma pereina į gretimą keratinocitą, kur išlieka granulių pavidalu. Melanocitų ir keratinocitų sąntykis nuo saulės neapsaugotose kūno srityse yra 1:4, o tuo tarpu nuo saulės apsaugotose kūno vietose minėtų ląstelių sąntykis gali siekti net 1:30. Absoliutus melanosomų skaičius tarp lyčių ir skirtingų rasių yra vienodas. Skirtinga žmonių odos pigmentacija yra labiau susijusi su melanosomų dydžiu nei su melanocitų skaičiumi. Saulės poveikis, estrogenai ir progesteronai stimuliuoja melanino gamybą. Kadangi melanocitai yra kilę iš nervinio vamzdelio, jie neturi galimybės daugintis, todėl yra stebimas melanocitų skaičiaus mažėjimas individui senstant [6].

9.3. Melanomos biologija

Dėl įvairių aplinkos ir genetinių veiksnių bei įgimtų pokyčių, odoje esantys melanocitai praranda įprastinę struktūrą ir/ar funkciją ir pradeda proliferuoti, suformuodami įvairaus dydžio ląstelių sankaupas [7]. Pigmentiniai odos pažeidimai gali būti melanocitiniai ir nemelanocitiniai. Melanocitų kilmės odos pakitimai klasifikuojami į dvi dideles grupes: gerybinius ir piktybinius pakitimus. Gerybinių pažeidimų pogrupyje vyrauja apgamai, kurie gali būti įgimti ar įgyti, o melanocitinės kilmės piktybiniams pažeidimams priklauso melanoma [8].

Odos melanoma, peraugusi pamatinę membraną, tampa invaziniu naviku ir įgauna galimybę metastazuoti. Melanoma gali plisti limfogeniniu ir hematogeniniu būdu. Naviko metastazės klasifikuojamos į šias grupes: lokoregionines, regionines bei tolimąsias. Lokoregioninės metastazės yra odoje ir gali būti satelitinės arba tranzitinės, priklausomai, ar metastazė yra nutolusi nuo pirminio naviko mažiau ar daugiau nei 2 cm. atitinkamai. Regioninės metastazės apima sarginių limfmazgių biopsijos metu rastas ,,mikrometastazes’’ ar kliniškai nustatytas ,,makrometastazes’’ regioniniuose limfmazgiuose. Tolimosios metastazės klasifikuojamos pagal pažeistą organą.

Viena iš diagnostikos priemonių, pirminės odos melanomos išplitimui įvertinti, yra sarginių limfmazgių biopsija. Norint atlikti šią procedūrą, melanoma turi atitikti keletą kriterijų. Biopsija yra atliekama tada, kai kliniškai nenustatytas išplitimas į sritinius limfmazgius, nediagnozuotos satelitinės, tranzitinės ar tolimosios metastazės. Taip pat yra svarbus melanomos storis. Melanomos Breslow rodikliui esant ≤0,75 mm, biopsija neindikuotina dėl labai mažos naviko metastazavimo rizikos. Esant 0,76–1 mm, biopsija gali būti atliekama, esant papildomiems blogos prognozės veiksniams ir melanomos storiui esant ≥1 mm, sarginio limfmazgio biopsija yra rekomenduojama, jei neprieštarauja anksčiau išvardintoms sąlygoms [9].

11

9.4. Pirminės odos piktybinės melanomos epidemiologija

Pirminė odos piktybinė melanoma diagnozuojama 3–4% odos navikais sergančių pacientų, tačiau ji apima net 60% šios grupės mirties atvejų. Globocan studijos 5 leidime pristatyti 2012 metų sergamumo ir mirtingumo duomenys visoms navikų grupėmis iš 184 pasaulio šalių. Sergamumas odos melanoma sudarė 1,6% (232 000 atvejai) visų navikinių susirgimų. Navikas labiausiai paplitęs tuose regionuose, kur populiaciją sudarė baltųjų rasės gyventojai. Didžiausias sergamumas abiems lytims nustatytas Australijoje/Naujojoje Zelandijoje (40,3 atv./100000 gyv. ir 30,5 atv./100000 gyv. atitinkamai) ir šiaurės Amerikoje bei šiaurės ir vakarų Europoje (>10atv./100000 gyv. ir vyrams, ir moterims). Mažiausias sergamumas rastas pietryčių ir pietų-centrinėje Azijoje (<0,5 atv./100000 gyv. abiems lytims). Mirtys nuo odos melanomos sudarė 0,7% (55 000 atvejai) visų navikų sukeltų mirčių. Beveik dvi iš trijų mirčių ištiko labiau išsivysčisiuose regionuose tarp vyrų (lyčių santykis 1,3). Mirtingumas svyravo nuo 0,1 atv./100000 moterų pietų-centrinėje Azijoje iki beveik 6 atv./100000 vyrų Australijoje/Naujojoje Zelandijoje [10].

Baltųjų rasės žmonės serga 20 kartų dažniau nei Afrikos amerikiečiai ir gyvenimo rizika susirgti melanoma baltiesiems, juodaodžiams, bei lotynų amerikiečiams yra 2,5%, 0,1%, 0,5% atitinkamai [11]. Lietuvos higienos instituto duomenimis 2010–5015 metų laikotarpiu vidutinis susirgimų bei mirties atvejų skaičius odos melanoma siekė 516 ir 105 atvejus per metus atitinkamai.

9.5. Pirminės odos piktybinės melanomos prognoziniai veiksniai

Informacija, gauta iš pirminės odos piktybinės melanomos histopatologinio preparato ir aprašyta dermatopatologo išvadoje kartu su klinikiniais duomenimis, suteikia neįkainojamą prognozinę reikšmę kitų sričių gydytojams padedant pasirinkti gydymo taktiką bei prognozuojant pacientų išgyvenamumą.

9.5.1. Melanomos Breslow rodiklis

Daktaras A. Breslow apibrežė naviko storio ribines reikšmes [12] ir po daugiau nei 40 metų tarptautinės vėžio klasifikacijos (TNM) septintoji redakcija remiasi tomis pačiomis reikšmėmis:1,0, 2,0 ir 4,0 mm. Šios sutartinės slenkstinės reikšmės naudojamos klasifikavimo tikslais, nes geriausiai atspindi pirmine odos piktybine melanoma sergančių pacientų išeitis bei tolimesnės tyrimo ir/ar gydymo taktikos parinkimą [13]. Breslow rodiklis yra matuojamas nuo epidermio grūdėtojo sluoksnio viršaus (opėjančio naviko atveju nuo opos dugno) iki giliausiai esančių navikinių ląstelių, naudojant

12

kalibruotą akies mikrometrą. Pirmosios publikacijos, apibūdinančios melanoma sergančių pacientų prognozinius veiksnius, vyraujančiu faktoriumi nustatė Breslow rodiklį [14]. Priimta išvada, jog plonos pagal Breslow melanomos yra mažos rizikos. Dauguma mokslininkų plonų melanomų atskaitos tašku pasirinko naviko storį ≤1 mm, o kiti – <0,76 mm [12]. 5 metų išgyvenamumas iki ligos progresavimo mažėja atitinkamai didėjant naviko storiui: <0,76 mm – 100%, 1,51–2,25 mm – 78,6%, >3 mm – 22,2%. Taip pat išaiškintas stiprus tiesioginis ryšys tarp didėjančio vidutinio naviko storio (0–0,76 mm) ir (3,01–3,75 mm) grupėse ir didėjančio recidyvavimo ar metastazavimo dažnio [12]. Tarp visų nepriklausomų morfologinių prognozinių veiksnių, naviko storis yra pats svarbiausias [15].

9.5.2. Invazijos (įsiskverbimo) lygis į odą pagal Clark

1969 metais W. Clark ir kolegos apibūdino penkis melanomos anatominius invazijos lygius odoje: I – intraepiderminė melanoma; II – melanomos ląstelės papilinėje dermoje; III – navikas išplinta ir apima jungtį su retikuline derma; IV – melanomos ląstelės retikulinėje dermoje; V – navikas poodyje. Nuo tada atliekamos studijos įrodinėjo, kad didėjantis invazijos lygis turi neigiamą įtaką pacientų išgyvenamumui [14] Tačiau vėlesnės studijos parodė, kad invazijos lygis neturi tokio stipraus prognozinio reikšmingumo kaip Breslow [14]. Kitos studijos aprašė, kad Clark invazijos lygis yra svarbus nepriklausomas prognozinis veiksnys tik plonai melanomai (<1mm) ir 2002 metais buvo įtrauktas į šeštą Amerikos jungtinio vėžio komiteto (AJCC, angl.The American Joint Committee on Cancer) TNM klasifikavimo sistemą [13]. Septintame AJCC TNM leidime Clark invazijos lygis buvo pašalintas iš klasifikavimo sistemos, kai pakartotinai įvertinus kitas melanomos savybes buvo nuspręsta, kad jis nelemia pacientų išgyvenamumo [15]. Invazijos lygis buvo pakeistas mitozių skaičiumi ir šiuo metu yra vertinamas tik plonoms melanomoms, kai mitozių skaičiaus įvertinti neįmanoma.

9.5.3. Naviko histologinis tipas

Šiuo metu yra žinoma daugiau nei dvidešimt histologinių melanomos tipų. RJ. Reed ir W. Clark su kolegomis, pirmieji apibūdino keturis pagrindinius: paviršiumi plintanti, mazginė, akralinė lentiginozinė ir lentigo maligna melanoma. Dėl nevienodai suprantamų histologinių tipų diagnoztinių kriterijų, atsianda nesutarimų: vieni tyrėjai mano, jog histologinis melanomos tipas nėra tiesiogiai susijęs su naviko klinikine eiga ir teikia tik minimalią prognozinę reikšmę, tuo tarpu, kiti tyrimai įrodo histologinių tipų prognozinį reikšmingumą. Kaip bebūtų, atskirti histologinius melanomos tipus yra būtina, norint įvertinti jiems būdingus morfologinius požymius. Tai yra svarbu, nes kai kurių

13

histologinių melanomos tipų diagnostika yra labai sunki dėl melanomą primenančių gerybinių pakitimų [16].

Paviršiumi plintanti melanoma – sudaro 50–70% visų melanomų. Amžiaus vidurkis diagnozės nustatymo metu – 54 metai [3]. Šis morfologinis tipas, labiau nei kiti, yra siejamas su ultravioletinių saulės spindulių poveikiu, šeimine melanomos anamneze bei didelį skaičių apgamų turėjimu [17]. Paviršiumi plintančiai melanomai būdingas horizontalus augimas su mažesniu naviko Breslow rodikliu, opėjimo dažniu. Dažniausiai diagnozuojama moterims [18–20], kojų ir nugaros srityse [17, 21].

Mazginė melanoma – sudaro apie 20% visų melanomų ir diagnozuojama apie 60 gyvenomo metus [3]. Šis melanomos tipas susijęs vertikalia augimo faze todėl diagnozės nustatymo metu pasižymi didesniu Breslow rodikliu, invazijos lygiu pagal Clark ir padidėjusia rizika mirti nuo melanomos. Dažniau diagnozuojama vyrams ir ne galūnių anatominėse srityse [22].

Lentigo maligna melanoma – apima apie 10% diagnozuojamų atvejų ir būdinga vyresniems pacientams (amžiaus vidurkis 69 m) [3]. Dažniausia lokalizacija yra veido sritis vidutinio amžiaus ir vyresniems pacientams, patyrusiems saulės sukeltus odos nudegimus, dažniau moterims [18].

Akralinė lentiginozinė melanoma – šis melanomos tipas sudaro apie 5% diagnozuojamų melanomų ir pacientų amžiaus vidurkis, diagnozės nustatymo metu – 65 metai [3]. Azijoje ir Afrikoje šis histologinis tipas gali siekti net 50–70% visų diagnozuojamų odos melanomų. Dažniausiai nustatoma pėdose, padų srityje. Taip pat diagnozuojama plaštakų nugariniuose paviršiuose, ant rankų ir kojų pirštų ir panagėse [23].

9.5.4. Naviko opėjimas

Melanomos opėjimas – tai virš naviko esančio pilno epitelio sluoksnio vientisumo praradimas. Atliktame populiacijos tyrime, 5 metų pacientų išgyvenamumas su opėjančia ir neopėjančia melanoma siekė 66,2% ir 91,6% atitinkamai [24]. Nustatyta, jog didesnį Breslow rodiklį turintys navikai pasižymi didesniu opėjimo dažniu, tačiau naviko išopėjimas yra veiksnys, prognozuojantis pacientų išgyvenamumą nepriklausomai nuo Breslow rodiklio [15]. Šis morfologinis požymis yra trečias svarbiausias pacientų išgyvenamumo prognozinis rodiklis šiuo metu galiojančioje 2009 metų AJCC klasifikavimo sistemoje [15].

9.5.5. Naviko mitozių skaičius

Skaičiuojant naviko mitozių skaičių, pirmiausia yra surandama invazyvaus naviko dermos sritis, turinti daugiausia mitozių. Radus tokį ,,karštą tašką‘‘(angl. hot spot), reikia pridėti aplinkinį

14

navikinį audinį, kad būtų pasiektas 1mm2

plotas. Tuomet gautame plote yra suskaičiuojamos visos matomos mitozės. Mitozių skaičius yra antras svarbiausias prognozinis veiksnys po naviko storio [15, 25]. Atlikus tyrimą buvo rastas reikšmingas skirtumas tarp didėjančio mitozių skaičiaus ir mažėjančio pacientų išgyvenamumo. 10 metų pacientų išgyvenamumas, kai mitozių skaičius <1mitozė/mm2

ir kai > 20 mitozių/mm2

buvo 93% ir 48% atitinkamai [25]. Didelis mitozių skaičius yra teigiamai susijęs su daugeliu kitų blogą prognozinę reikšmę turinčių veiksnių: naviko storiu, opėjimu, vyriška lytimi, vyresniu nei 70 metų amžiumi, galvos ir kaklo sritimi, greitu naviko augimu bei amelocitiniu ar mazginiu histologiniu melanomos tipu. Be to, AJCC rekomenduoja naudoti standartizuotus metodus ir įvertinti mitozių skaičių visiems melanoma sergantiems pacientams [15].

9.5.6. Histologinė regresija

Histologinė melanomos regresija apibūdinama kaip dermos (ir kartais epidermio) sritis be naviko, kurioje navikinės ląstelės sunaikintos ar sumažintas jų skaičius, ir ląstelės pakeistos fibroze su melanofagais, naujomis kraujagyslėmis bei įvairiu uždegiminiu infiltratu. Histologinė regresija ir rando struktūra, vertinant pokyčius histologiškai, yra panaši. G. Masii ir PE. LeBoit regresiją suskirstė į dvi fazes: pradinę arba uždegiminę ir randėjančią, kurios atitinkamai vadinamos regresuojančios ir regresavusios melanomos fazėmis. Pradinės stadijos pokyčiai iš tikrųjų neatitinka regresijos diagnostinių kriterijų, nes tai yra gausios limfocitų infiltracijos požymiai, kurie apima vertikalios augimo fazės melanomos gilųjį kraštą. Dėl šios priežasties, dauguma tyrėjų vertina tik antrąją, regresavusios melanomos, fazę. Dar vienas svarbus punktas, vertinant histologinę regresiją, yra kiekybinis regresijos vertinimas. Pagal sumažėjusią navikinio audinio apimtį, regresija gali būti vertinama kaip apimanti iki 75% naviko audinio, daugiau nei 75% bei pilna regresija, įtraukianti visą navikinį audinį. Topografiškai, regresija klasifikuojama į tris grupes: židininę (apima dalį dermos komponento), dalinę (apima visą dermą) ir pilną (apima visą naviką).

Histologinės regresijos dažnis, melanoma sergantiems pacientams, svyruoja nuo 10 iki 35 procentų. Ilgą laiką regresijos prognozinė reikšmė buvo vertinama prieštaringai ir labiau siejama su neigiamą įtaką pacientų išgyvenamumui turinčių veiksnių. Ši hipotezė buvo grindžiama tuo, jog esant regresijai yra prarandama naviko pamatinė dalis, todėl tampa sunku tiksliai įvertinti naviko Breslow rodiklį. Dėl šio rodiklio galimo netikslumo tampa sunku nuspręsti apie jo prognozinę reikšmę bei sarginių limfmazgių biopsijos atlikimo būtinumą. Sarginių limfmazgių įtraukimas į melanomos išplitimo vertinimą suteikė galimybę, vertinant histologinius duomenis dėl tinkamumo biopsijai atlikti, įvertinti regresijos reikšmę turint limfmazgio biopsijos rezultatus.

15

2015 metais Simone Ribero ir kolegos atliko sisteminę apžvalgą bei metaanalizę, kurioje buvo įtraukti daugiau nei 10 000 pacientų. Tyrėjai nustatė, jog histologinė regresija yra apsauginis veiksnys sarginių limfmazgių metastazių atsiradimui: pacientai su melanomos regresija turėjo mažesnę tikimybę ligos plitimui į limfmazgius, nei pacientai be regresijos (OR, 0,56; 95% CI, 0,41–0,77) [26].

9.5.7. Anatominė sritis

Piktybinė odos melanoma gali pažeisti bet kurią odos vietą, įskaitant padus ir delnus bei tarpupirščius ir panages. Pirminio naviko anatominė sritis yra nepriklausomas predikcinis veiksnys odos melanoma sergantiems pacientams [13, 27]. Melanoma, išsivysčiusi galvos ir kaklo bei liemens

srityse turi blogesnę prognozinę reikšmę lyginant su viršutinėmis bei apatinėmis galūnėmis [13, 25]. Blogesnę prognozę turinčios sritys arba ašinės (angl. axial) melanomos dažniau metastazuoja į

tolimąsias kūno sritis nei melanomos galūnėse. Kita vertus, galūnių melanomos, daug dažniau nei ašinės, metastazuoja lokaliai, kaip satelitinės ar tranzitinės metastazės [27]. Melanomų, esančių skirtingose kūno vietose, skirtinga klinikinė eiga gali būti aiškinama nevienodu limfinės sistemos aktyvumu. Ilgesnės galūnių limfagyslės ir didesnis limfmazgių skaičius pakeliui į veninį kampą ir kraujotaką, gali būti svarbus geresnės prognozės veiksnys galūnėse diagnozuojamoms melanomoms [27]. Pastebėta, jog vyrams navikas dažniau diagnozuojamas liemens srityje, o moterims – apatinėse galūnėse [18]. Nors naviko lokalizacija yra svarbus klinikinis veiksnys, tačiau jis yra mažiau reikšmingas nei veiksniai įtraukti į AJCC stadijavimo sistemą (storis, mitozės, opėjimas, metastazės limfmazgiuose).

9.5.8. Naviko limfocitų infiltracija

Naviko limfocitų infiltracija – tai histopatologinis žymuo, atspindintis paciento imuninį atsaką, nukreiptą į melanomos navikines ląsteles. W. Clark ir kolegų suformuoti kriterijai limfocitų infiltraciją suskirstė į tris grupes: gausią bei negausią naviko limfocitų infiltraciją ir be limfocitų infiltracijos. Gausus arba difuzinis atsakas apibrėžiamas kaip limfocitų infiltracija visame naviko plote ir/arba išilgai viso naviko giliojo krašto. Negausus arba židininis atsakas, kai limfocitai infiltruoja ne visą naviko plotą ir/arba mažiau nei visą naviko gilųjį kraštą. Nėra naviko limfocitų infiltracijos tuomet, kai limfocitų nerandama, arba jie yra, tačiau neturi ryšio su navikinėmis ląstelėmis [28].

Limfocitų infiltracijos vaidmuo ir įtaka piktybine melanoma sergančio paciento prognozei yra plačiai studijuojama jau daugelį metų. Tyrėjų nuomonė buvo labai įvairi: nuo teorijų, jog limfocitai yra vėžinės kilmės ląstelės, jog gali stimuliuoti navikų augimą ir metastazavimą iki nuomonės, kad

16

onkologine liga sergantiems pacientams, limfocitų buvimas ir gausumas labai dažnai turi teigiamą prognozinę reikšmę. F. Azimi ir kolegų atliktas tyrimas, kuriame išvesti keturi naviko limfocitų infiltracijos laipsniai pagal limfocitų tankį ir pasiskirstymą, įrodė, kad infiltracijos laipsnis yra stiprus nepriklausomas predikcinis veiksnys sarginių limfmazgių būklei numatyti, išgyvenamumui iki ligos ir išgyvenamumui iki recidyvavimo prognozuoti, pirmine odos piktybine melanoma sergantiems pacientams (Breslow rodiklis ≥0,75 mm) [29]. Kaip bebūtų, kitos studijos nustatė, jog limfocitų infiltracija neturi prognozinės reikšmės pacientų išgyvenamumui [30, 31] ir net koreliacijos sarginių limfmazgių būklei prognozuoti [30].

Dėl nevienareikšmės tyrėjų nuomonės apie limfocitų infiltracijos svarbą pacientų išeitims ir stebimo priešingo poveikio vystantis tumorogeniniam procesui siūlo, kad molekulinė ir ląstelinė naviką infiltruojančių limfocitų išraiška nėra homogeninė. Infiltracija gali sudaryti didelę įvairovę imuninių ląstelių derinių ir jų produktų, kurie gali teigiamai arba neigiamai paveikti naviko progresavimą. Ne tik T ląstelės, bet taip pat ir natūralūs žudikai (angl. natural killers), makrofagai, dendritinės ląstelės bei kiti imuninių ląstelių tipai infiltruoja navikinį audinį įvairiais kiekiais ir santykiais. Kartu šie įrodymai leidžia galvoti, kad naviko limfocitų infiltracija gali atspindėti imuninės sistemos bandymus sunaikinti naviką.

9.5.9. Amžius

Amžius yra nepriklausomas prognozinis veiksnys piktybine odos melanoma sergantiems pacientams [13, 15, 18]. Atlikti tyrimai įrodė blogesnį vyresnių ligonių išvyvenamumą ir didelės rizikos grupe nustatė pacientus, vyresnius nei 60 metų amžiaus. Jiems stebėtas didesnis dažnis storesnių pagal Breslow, opėjančių melanomų su didesniu mitozių skačiumi. Visi minėti rodikliai, kaip jau žinoma, turi neigiamą įtaką pacientų išeitims. Atliktoje studijoje analizuoti 17 600 odos melanoma sergančių pacientų ir gauti rezultatai aiškiai parodė ligonių išgyvenamumo mažėjimą, didėjant jų amžiui [13]. Šis faktas buvo bandomas aiškinti tuo, jog žmogui senstant palaipsniui mažėja organizmo imuninė funkcija ir tuo pačiu galimybė kovoti su piktybinėmis ląstelėmis. Tai galėtų būti vienas iš veiksnių, paaiškinančių didesnį senyvo amžiaus pacientų sergamumą ir mirtingumą nuo odos melanomos.

Amžiaus įtaka pacientų išgyvenamumui buvo analizuota panaudojus AJCC duomenis ir įtraukus 11 088 pacientus su I, II ir III stadijos odos melanoma [13]. Įdomu tai, jog jaunesnių pacientų ir pacientų, vyresnių nei 80 metų, dažniausios naviko lokalizacijos sutapo ir buvo juosmens bei galvos ir kaklo sritis. Visose trijose (nepriklausomai su išgyvenamumu susijusiose) melanomos stadijose buvo rasta, jog amžius yra nepriklausomas prognozinis veiksnys pacientų išgyvenamumui. Taip pat įdomu tai, kad jaunesniems nei 20 metų pacientams, odos melanoma pasižymėjo agresyvesniais požymiais

17

(dideliu mitozių skaičiumi, opėjimu), nei vyresniems pacientams, tačiau jaunesniųjų išgyvenamumas buvo geresnis. Ir priešingai, vyresni nei 70 metų pacientai, taip pat pasižymėjo blogos prognozės požymių melanomomis, tačiau ir jų bendras išgyvenamumas buvo blogesnis [13].

Panaudojus AJCC duomenis atlikta kita studija, nagrinėjanti odos melanoma sergančių pacientų amžiaus įtaką ligos plitimui į sarginius limfmazgius. Atrinktos I ir II stadijos melanomos ir sarginio limfmazgio biopsija įtraukta kaip dalis pagrindinio ligos vertinimo [32]. Išanalizavę duomenis nustatė, jog pacientų senėjimas yra susijęs su mažėjančiu metastazavimu į sarginius limfmazgius. Jaunesniems nei 20 metų – 25,8% ir 15,5% vyresniems nei 80 metų pacientams. Nepaisant to II stadijos pacientų vyresnis amžius buvo susijęs su padidėjusiu 5 metų mirtingumu (38% > 70 metų ir 20% tarp 20–40 metų). Kuomet jaunesnių pacientų melanomos pasižymi agresyvesniais histologiniais požymiais ir klinikine eiga ir turi geresnius išgyvenamumo rodiklius, peršasi idėja, kad skirtingo amžiaus pacientų odos melanomos gali turėti nevienodą biologiją.

9.5.10. Lytis

Piktybine odos melanoma sergantiems pacientams, lytis yra svarbus prognozinis veiksnys. Vyrų ir moterų sergamumo dažniai skiriasi: Amerikoje ir Australijoje vyrų sergamumas yra didesnis, o Europoje – mažesnis. Nepaisant sergamumo dažnio pasiskirstymo, moterų išgyvenamumas yra geresnis nei vyrų [13, 18, 25]. Moterys dažniau serga prognoziškai palankesne melanoma, kuri yra plonesnė, neopėjanti melanoma galūnėse. Taip pat naviko diagnozavimo metu moterys būna jaunesnės lyginant su vyrais [18]. Keletas atliktų studijų įrodė, kad lytis yra nepriklausomas predikcinis išgyvenamumo veiksnys [13, 15]. Išanalizuoti 7 338 melanoma sergantys pacientai pietų Vokietijoje ir nustatyta, kad 10 metų išgyvenamumas iki ligos buvo geresnis moterims, nei vyrams: 89,5% ir 83,9% atitinkamai. Lytis buvo nepriklausomas predikcinis veiksnys su šiais požymiais: Breslow rodikliu, opėjimu, invazijos lygiu pagal Clark, melanomos lokalizacija, histologiniu tipu, amžiumi, kai buvo diagnozuota liga. Nevienareikšmiai rezultatai buvo gauti studijose, nagrinėjančiose pacientus pagal lytį skirtingose amžiaus grupėse. Vienos studijos skelbia, jog moterų išgyvenamumas yra geresnis visose amžiaus grupėse [33], kai, tuo tarpu, kitos studijos įrodė, jog vyresnių nei 60 metų amžiaus moterų išgyvenamumas nesiskiria nuo to paties amžiaus vyrų išgyvenamumo [18]. Skirtingų lyčių melanomų molekuliniai mechanizmai, kurie galėtų paaiškinti skirtingą pacientų išgyvenamumą, lieka neišaiškinti, tačiau hormoniniai veiksniai, lyčių imuninės sistemos ir oksidacinio streso skirtumai galėtų būti svarbūs.

18

10. TYRIMO METODIKA

Pirmine odos piktybine melanoma sergantys pacientai, kuriems buvo atliktas pooperacinės medžiagos histopatologinis tyrimas.

10.2. Tiriamųjų atranka

Tiriamieji atrinkti pagal diagnozę (odos piktybinė melanoma), ligos TLK-10-AM (Tarptautinė statistinė ligų ir sveikatos sutrikimų klasifikacija dešimtasis pataisytas ir papildytas leidimas Australijos modifikacija) kodą (C43) ir diagnozės metus (2003–2014 m). Iš viso tiriamųjų imtį sudarė 533 pacientai, kuriems 2003–2014 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) Patologinės anatomijos klinikoje diagnozuota pirminė odos piktybinė melanoma.

10.3. Tyrimo organizavimas ir metodai

Atliktas vienmomentis retrospektyvinis tyrimas. Tiriamuoju kontingentu pasirinkti pacientai, kuriems 2003–2014 metais buvo atliktas įtartino odos darinio šalinimas ir gydytojo patologo nustatyta pirminės odos piktybinės melanomos diagnozė. Gavus LSMU BEC (Bioetikos centro) leidimą, analizuota medicininė dokumentacija. Duomenys rinkti iš LSMUL KK Patologinės anatomijos klinikos duomenų bazės pagal raktinį ligos žodį ,,melanoma‘‘ ir diagnozės nustatymo metus. Rasti 604 melanomos atvejai. Iš jų nustatyti 3 gyslainės, 4 junginės, 1 tonzilių, 1 makšties melanoma ir 17 pacientų buvo nustatytas odos melanomos plitimas neturint duomenų apie pirminį naviką. Visi minėti atvejai buvo pašalinti iš tyrimo. Likus 578 pacientams, pradėti analizuoti gydytojų siuntimai ir patologų atsakymai. Trūkstant morfologinių duomenų, dalis histologinių preparatų buvo iškelti iš archyvo pakartotinei gydytojo dermatopatologo peržiūrai. Ne visi histologiniai preparatai buvo pakankamai informatyvūs dėl senumo ir vaizdo nublukimo, todėl dar 45 atvejai buvo išbraukti iš tyrimo. Iš viso tyrime dalyvavo 533 pacientai. Visi tyrime esantys pirminės odos piktybinės melanomos atvejai buvo diagnozuoti keturių klinikos patologų, vienam iš jų esant specializuotam dermatopatologui.

19

10.4. Klinikiniai ir morfologiniai požymiai

Klinikiniai duomenys (lytis, amžius, naviko anatominė sritis) rinkti peržiūrint skenuotus gydytojų siuntimus. Naviko lokalizacija suskirstyta į šešias sritis pagal žmogaus kūno dalis: galva ir kaklas, rankos, nugara, krūtinės ląsta, pilvas bei kojos. Morfologiniai požymiai gauti analizuojant hematoksilinu ir eozinu dažytų preparatų mikroskopinį aprašymą (Breslow rodiklis, invazijos lygis pagal Clark, naviko limfocitų infiltracija, naviko plitimas į sarginius limfmazgius) ir gydytojo patologo išvadą/diagnozę (histologinis naviko tipas, pTNM). Naviko storis buvo suskirstytas į keturis Breslow rodiklius, remiantis AJCC pasiūlytos TNM klasifikacijos septintuoju leidimu: ≤1 mm, 1,01–2,0 mm, 2,01–4,0 mm, >4,0 mm [15]. Invazijos gylis pagal Clark sugrupuotas pagal literatūros apžvalgoje aptartą klasifikaciją. Kadangi naviko limfocitų infiltracija tyrinėjama tik invazinėms, vertikalios augimo fazės melanomoms, todėl I invazijos lygis į tyrimą neįtrauktas. Naviko limfocitų infiltracija suskirstyta į tris gupes: gausią, negausią ir nėra infiltracijos (1 pav). Kiekvienos grupės diagnostiniai kriterijai aptarti literatūros apžvalgoje, kuriais buvo vadovaujamasi šiame tyrime. Nagrinėjant ligos išplitimo sąsajas, su melanomos klinikiniais ir morfologiniais požymiais, įtraukti tik tie pacientai, kuriems buvo atlikta sarginių limfmazgių biopsija (n=272).

20

Biopsijos atsakymai, pagal gydytojo patologo pateiktą išvadą/diagnozę, suskirstyti į dvi dideles grupes: metastazės limfmazgiuose buvo ir nebuvo. Visi atvejai, kurie neturėjo histologinio melanomos tipo, buvo pakartotinai įvertinti gydytojo dermatopatologo. Pakartotinai įvertinus ir nepavykus priskirti nei vienam histologiniam tipui, melanomos liko nespecifikuotos ir įvardintos kaip piktybinė melanoma, NOS (angl. not otherwise specified). 2003–2014 metų laikotarpiu buvo taikytos dvi klasifikacijos: šeštasis ir septintasis AJCC TNM leidimai. Šių klasifikacijų skirtumai rinktiems duomenims įtakos neturėjo.

10.5. Duomenų analizės metodai

Duomenys analizuoti naudojant SPSS (angl. Statistical Package for Social Sciences) programų paketo 22 versiją. Rezultatai pateikti lentelėse, histogramose ir paveiksluose. Pacientų amžius ir naviko storis vertintas nurodant vidurkį su standartiniu nuokrypiu (±SN) skliaustuose bei mažiausią ir didžiausią reikšmę. Siekiant įvertinti, nagrinėjamų požymių pasiskirstymą pasirinktoje imtyje, taikyta aprašomoji duomenų statistika procentiniais dažniais (%). Kokybinių požymių priklausomumas nustatytas naudojantis Chi kvadrato (χ²) kriterijumi. Koreliacijai tarp naviko Breslow rodiklio ir invazijos lygio pagal Clark įvertinti buvo naudojama Spearman koreliacijos koeficientas. Kadangi ne visos kiekybinių požymių imtys buvo didesnės nei 30, skirtumai buvo lyginti naudojant Mann-Whitney U testą. Kiekybinių požymių skirstinių skirtumai vertinti taikant Kruskal-Wallis testą. Rezultatai vertinti kaip statistiškai reikšmingi, kai p < 0,05.

21

11. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS

Tirti 533 pacientai: 194 (36,4 %) vyrai ir 339 (63,6 %) moterys. Tiriamųjų amžiaus vidurkis diagnozės nustatymo metu buvo 60,8 (± 15,7 SN) m. (intervalas 18–92m.). Vyrų ir moterų amžius nesiskyrė: 60,8 (± 16,5 SN) m. ir 60,8 (± 15,2 SN) m. atitinkamai.

Mūsų atliktame tyrime, kaip ir daugumoje tyrimų, pacientų amžiaus vidurkis pateko į 50–70 metų amžiaus ribas [19, 20, 22, 28–31] ir dar kartą patvirtino teiginį, jog melanoma dažniau serga vyresnio amžiaus žmonės. Lyties atžvilgiu aiškaus pasiskirstymo nebuvo: moterys vyravo šiose studijose [19–21, 28] ir mūsų tyrimas sutapo su šiomis studijomis, tačiau keliuose tyrimuose vyrai sirgo dažniau arba skirtumo tarp lyčių nestebėta [30, 34]. Studijų duomenimis, moterys, diagnozės nustatymo metu, buvo jaunesnės [20, 30], o mūsų tyrime amžius tarp lyčių nesiskyrė.

Dažniausiai buvo diagnozuoti šie odos melanomos histologiniai tipai: 42,2% atvejų – paviršiumi plintanti melanoma, 23,8% – mazginė melanoma, 12,9% – lentigo maligna ir 10,1% atvejų – akralinė lentiginozinė melanoma. Taip pat nustatytos retos melanomos formos: 4,7% atvejų – piktybinė, NOS, melanoma, 4,3% – špicoidinė ir po 0,9% atvejų – nevoidinė ir desmoplastinė melanomos (1 lentelė, 2 pav.). Ir vyrų, ir moterų keturios dažniausiai sutinkamos naviko morfologinės formos atitinka visos imties histologinių tipų dažnumą. Tačiau vyrų ir moterų procentinė histologinių tipų struktūra skyrėsi. Tarp pagrindinių odos melanomos tipų, vyrams dažniau diagnozuota mazginė melanoma (p<0,05), o iš retų histologinių formų, vyrams nevoidinė melanoma nustatyta dažniau nei moterims (p<0,05).

Mūsų tyrimo duomenys apie dažniausiai sutinkamus melanomos histologinius tipus sutapo su atliktomis epidemiologinėmis studijomis, tačiau ganėtinai išsiskyrė paviršiumi plintančios melanomos procentinė išraiška [3, 21, 34, 35]. Studijose, su skirtingomis amžiaus grupėmis, šio histologinio tipo dažnis mažėjo, didėjant pacientų amžiui: 18–39 metų amžiaus grupėje sudarė 70% [21], 40–60 m. – 66% [34], >60 m. – 32% [35]. C. Garbe ir U. Leiter atliktame tyrime buvo analizuoti pacientų amžiaus vidurkiai, diagnozės nustatymo metu, esant skirtingiems histologiniams tipams ir nustatyta, jog paviršiumi plintančios melanomos tipas diagnozuojamas jauniausiems pacientams (amžiaus vidurkis – 54 m.) [3]. Reikšminga ir tai, jog paviršiumi plintančios melanomos tipo išsivystymas išskirtinai yra siejamas su saulės spindulių poveikiu [3]. Dėl Lietuvos geografinei zonai būdingo sezoniškumo bei gyventojų požiūrio į laisvalaikio leidimą ir saulės spindulių keliamus pavojus, galima daryti prielaidą dėl mūsų tyrime gautos mažesnės šio histologinio tipo procentinės išraiškos.

22 1 lentelė. Melanomos histologinių tipų dažnumas

Histologinis tipas Iš viso Vyrai Moterys p

reikšmė

sk. proc. sk. proc. sk. proc.

Paviršiumi plintanti 225 42,2 77 39,7 148 43,7 0,369 Mazginė 127 23,8 58 29,9 69 20,4 0,014 Lentigo maligna 69 12,9 24 12,4 45 13,3 0,766 Akralinė lentiginozinė 54 10,1 14 7,2 40 11,8 0,091 Špicoidinė 23 4,3 6 3,1 17 5,0 0,299 Nevoidinė 5 0,9 4 2,1 1 0,3 0,040 Desmoplastinė 5 0,9 0 0 5 1,5 0,087 Piktybinė, NOS 25 4,7 11 5,7 14 4,1 0,401 Iš viso 533 100 194 100 339 100 (2 = 16,5, p=0,021 tarp lyčių)

Mūsų atlikto tyrimo duomenys apie mazginės melanomos pasiskirstymą tarp lyčių sutapo su kitose studijose gautais rezultatais, jog mazginė melanoma dažniau diagnozuojama vyrams [18–20].

Tyrimų, nagrinėjančių retas melanomos formas, yra nedaug. Mūsų tyrimo išvada sutapo su 43 nevoidinės melanomos atvejus nagrinėjančia studija, kuri nustatė, jog nevoidinės melanomos histologinis tipas yra labiau būdingas vyrams [16]. Tačiau kiti šaltiniai teigia, jog nėra aiškaus lyčių pasiskirstymo tarp šiuo naviko tipu sergančių pacientų.

Pirminė odos piktybinė melanoma 28,7% pacientų diagnozuota kojose, 22,7% – nugaroje, 18,8% – galvos ir kaklo srityje, 15,2% rankose ir rečiausiai – 5,1% ir 4,3% krūtinės ląstoje bei pilvo sienoje. Vyrams būdingiausia odos melanomos lokalizacija buvo nugara (25,8% atvejų). Moterims dažniausia sritis buvo kojos (37,5%). Kojų anatominė sritis vyrams yra retesnė (p<0,05), o krūtinės ląstos melanoma – dažnesnė nei moterims (p<0,05) (2 lentelė).

Anatominių sričių suskirstymas studijose yra labai įvairus, tačiau vyrauja bendri dėsningumai, kurie būdingi ir mūsų atliktame tyrime: dažniausiai melanoma lokalizuojasi galūnėse, kiek rečiau liemens srityje ir rečiausiai – galvos ir kaklo srityje [3, 18, 19, 20, 30, 31, 34], tačiau kitose studijose dažniausiai diagnozuota sritis buvo liemuo [20]. Mūsų tyrimo duomenys sutapo su daugelio studijų duomenimis, teigiančių, jog moterims navikas dažniausiai išsivysto kojose, o vyrams nugaroje [3, 18, 20, 21, 34], tačiau yra tyrimų, teigiančių atvirkščiai [19]. Krūtinės ląstoje melanoma dažniau nustatoma vyrams [3, 18, 21] ir mūsų atliktame tyrime.

Invazijos lygis pagal Clark nuo dažniausio pasiskirstė šia tvarka: 41,2% pacientų, diagnozuotas IV invazijos lygis, 33,8% pacientų – III, 15,4% – II, 9,7% – V lygis (3 lentelė). Dažnių eiliškumas ir vyrams, ir moterims nutapo su bendru pasiskirstymu visoje imtyje.

23

B

C

A

C

E

G

C

D

F

2 pav. Odos melanomos histologiniai tipai

(dažymas H-E):

A – mazginė (originalus padidinimas x4). B – pa-viršiumi plintanti (originalus padidinimas x20). C – akralinė lentiginozinė (originalus padidinimas x20). D – lentigo maligna (originalus padidinimas x40). E – desmoplastinė (originalus padidinimas x10). F – nevoidinė (originalus padidinimas x10). G – špicoidinė (originalus padidinimas x40)

24 2 lentelė. Įvairios lokalizacijos melanomos dažnumas

Anatominė sritis Iš viso Vyrai Moterys p

reikšmė

sk. proc. sk. proc. sk. proc.

Kojos 153 28,7 26 13,4 127 37,5 0,0001 Nugara 121 22,7 50 25,8 71 20,9 0,194 Galva ir kaklas 100 18,8 35 18,0 65 19,2 0,733 Rankos 81 15,2 31 16,0 50 14,7 0,688 Krūtinės ląsta 27 5,1 25 12,9 2 0,6 0,006 Pilvo siena 23 4,3 12 6,2 11 3,2 0,101 Vieta nenurodyta 28 5,3 15 7,7 13 3,8 0,052 Iš viso 533 100 194 100 339 100 (2 = 69,2, p=0,0001 tarp lyčių)

Vidutinis visos imties Breslow rodiklis – 2,8 mm (mažiausias – 0,04 mm, didžiausias – 22,0 mm). Dažniausiai, 37,5% atvejų, Breslow rodiklis buvo ≤1 mm. 22,1% ir 21,4% atvejų, nustatyti >4,0 mm ir 2,01–4,0 mm dydžiai. Rečiausiai, 18,9% pacientų, diagnozuotas 1,01–2,0 mm Breslow rodiklis (4 lentelė). Vyrams Breslow rodiklio pasiskirstymas sutapo su visos imties dėsningumais, o moterims dažniausiai buvo ≤1 mm (40,1% atvejų), 21,5% –2,01–4,0 mm, 19,8% –1,01–2,0 mm ir 18,6% atvejų nustatytas >4,0 mm rodiklis. Vyrams reikšmingai dažniau nei moterims diagnozuotos melanomos, kai Breslow rodiklis buvo ≥4mm (p<0,05).

Mūsų tyrimo rezultatai sutapo su studija, kuri nustatė, jog >4 mm melanomų Breslow rodiklis yra būdingas vyrams ir ≤1,0 mm Breslow rodiklį turi tendenciją dažniau turėti moterys [18]. Tačiau kita studija teigia priešingai [20].

Analizuojant įvairių melanomos histologinių tipų Breslow rodiklio reikšmes, nustatyta, kad

lentigo maligna melanoma yra ploniausia iš visų histologinių tipų (p<0,05). Paviršiumi plintanti mela-

3 lentelė. Įvairaus melanomos invazijos (įsiskverbimo) lygio į odą pagal Clark dažnumas

Clark laipsnis Iš viso Vyrai Moterys p

reikšmė

sk. proc. sk. proc. sk. proc.

II 81 15,4 25 13,1 56 16,8 0,370 III 178 33,8 57 29,8 121 36,0 0,149 IV 217 41,2 89 46,6 128 38,1 0,057 V 51 9,7 20 10,5 31 9,2 0,628 Iš viso 527 100 191 100 336 100 (2 = 4,7, p= 0,19 tarp lyčių)

25 4 lentelė. Įvairaus melanomos storio (Breslow rodiklio) dažnumas

Breslow rodiklio dydis

Iš viso Vyrai Moterys p

reikšmė

sk. proc. sk. proc. sk. proc.

≤1 mm 200 37,5 64 33,0 136 40,1 0,104 1,01–2,0 mm 101 18,9 34 17,5 67 19,8 0,515 2,01–4,0 mm 114 21,4 41 21,1 73 21,5 0,914 >4,0 mm 118 22,1 55 28,4 63 18,6 0,009 Iš viso 533 100 194 100 339 100 (2 = 7,2, p=0,06 tarp lyčių)

noma yra storesnė už lentigo maligna melanomą (p<0,05), tačiau plonesnė nei likę naviko tipai (p<0,05). Mazginė forma, be jau minėtų tipų, yra storesnė už akralinę lentiginozinę ir špicoidinę melanomas (p<0,05). Akralinė lentiginozinė melanoma reikšmingai plonesnė nei piktybinė, NOS

me-0 4 8 12 16 20 24 B resl o w ro d ik li s, mm Mediana 25%-75% Min-Max Lentingo maligna Akralinė lentiginozinė Piktybinė, NOS Desmoplastinė Nevoidinė Špicoidinė Mazginė Paviršiumi plintanti Paviršiumi plintanti 0,001 0,001 0,001 0,001 0,022 0,001 0,001 Mazginė 0,001 0,001 0,001 0,001 Lentigo maligna 0,001 0,001 0,002 0,001 0,001 Akralinė lentiginozinė 0,001 0,025 Špicoidinė 0,002 Nevoidinė 0,009 Desmoplastinė 0,001

3 pav. Odos melanomos storis (Breslow rodiklis), kai buvo skirtingas jos histologinis tipas (pateiktos tik

26 0 4 8 12 16 20 24 B re sl o w r o d ik li s Median 25%-75% Min-Max

Kojos Nugara Galva ir kaklas Rankos Krūtinės ląsta Pilvo siena

Kojos 0,003 0,001 Nugara

Galva ir kaklas 0,021

Rankos Krūtinės ląsta

4 pav. Odos melanomos storis (Breslow rodiklis), kai buvo skirtinga jos lokalizacija (pateiktos tik

statistiškai patikimos Kruskall-Wallis kriterijaus p reikšmės)

lanoma (p<0,05). Gana reta desmoplastinė melanoma yra storesnė už visus kitus melanomos tipus (p<0,05) (3 pav.).

Mūsų tyrimas sutapo su studija, kuri apskaičiavo keturių dažniausių melanomos histologinių tipų vidutinius Breslow rodiklius ir nustatė, kad storiausias histologinis tipas buvo mazginė melanoma, kiek plonesnė akralinė lentiginozinė forma ir ploniausi tipai – lentigo maligna ir paviršiumi plintanti melanoma [19].

Galvos ir kaklo srities melanomų storis mažiausias, ir statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo kojų ir rankų lokalizacijos naviko storio (p<0,05). Taip pat rastas patikimas skirtumas, jog kojų srities melanomos yra storesnės nei melanomos, kurios lokalizavosi nugaroje (p<0,05) (4 pav.).

Analizuojant skirtingos lokalizacijos melanomų Breslow rodiklius, rasti nevienodi duomenys. Vienoje studijoje, palyginus galūnių ir liemens melanomų vidutinius Breslow rodiklius, negauta jokių reikšmingų sąsajų [28]. Kitame tyrime, nors ir negauti reikšmingi rezultatai, storiausios melanomos diagnozuotos pėdose, delnuose ir pirštuose, o ploniausios juosmens srityje [20]. Mūsų tyrimas labiausiai sutapo su studija, kuri analizavo galūnių melanomas ir nustatė, kad galūnėse esančių melanomų vidutinis Breslow rodiklis yra didesnis nei likusių lokalizacijų kartu sudėjus [23].

27

Taikant Spearman ranginės koreliacijos koeficientą nustatytas stiprus tiesioginis ryšys tarp invazijos lygio pagal Clark ir Breslow rodiklio (r=0,75, p=0,0001), t.y. didėjant invazijos lygiui pagal Clark, Breslow rodiklis taip pat didėja.

Mūsų atliktas tyrimas sutapo su studijomis, kuriose stebėta tendencija, jog didėjant vidutiniam Breslow rodikliui, didėja IV ir V invazijos lygio pagal Clark procentinė išraiška. Esant vidutiniam Breslow rodikliui 0,61 mm – IV ir V invazijos lygis pagal Clark sudaro 23,7% ir 4,7% atitinkamai [35]; vidutiniam Breslow rodikliui esant 0,95 mm – 15,1% ir 1,7% [34], 1,3 mm – 29,3% IV ir 2,3% V invazijos lygis pagal Clark [28], 1,8 mm – 76% ir 10% [31], 1,9 mm – 61% ir 9% [29], 8.8 mm – 37,5% ir 28,6% [19].

Taigi, mūsų tyrimo duomenimis, vyraujantys melanomos tipai – paviršiumi plintanti ir mazginė melanoma, kuri dažnesnė vyrams kaip ir nevoidinis melanomos tipas. Kojos ir nugara – dažniausiai nustatomos lokalizacijos, kai vyrams dažniau diagnozuojama krūtinės ląstoje, o moterims kojose. Ir vyrams, ir moterims dažniausiai nustatomas IV invazijos lygis pagal Clark. >4 mm Breslow rodiklis dažniau nustatomas vyrams, o moterys turi tendenciją turėti mažesnio Breslow rodiklio melanomas.

11.2. Odos melanomos klinikinių ir morfologinių požymių sąsaja su imuniniu

atsaku į naviką

Odos melanomos limfocitų infiltracija buvo įvertinta visiems navikams (n=533). 40,9% atvejų diagnozuota gausi naviko limfocitų infiltracija, 54,2% – negausi infiltracija ir 4,9% melanomų, infiltracija nebuvo nustatyta. Vyrams diagnozuotuose navikuose vyravo gausi infiltracija, 49,5% atvejų, ir buvo statistiškai reikšmingai dažnesnė nei moterims (p<0,05) ir atvirkščiai, moterims nustatytose melanomose dažniausias negausus imuninis atsakas (p<0,05) (5 lentelė).

Naviko limfocitų infiltracija nagrinėtose studijose pasiskirstė įvairiai. C. Vilanova ir kolegų atliktoje studijoje limfocitų infiltracija diagnozuota 76,5% atvejų [19], RC. Taylor ir kolegų – 78% melanomų iš kurių 5,7% infiltracija buvo gausi [31], kitų tyrimų duomenimis iš 61,4% – 3,2% gausi [29], 44% – 20,7% gausi [28], 29% – 8% gausi [35], 32% – 5% gausi [30]. Mūsų atliktas tyrimas, su aptartomis studijomis, sutampa keliais aspektais: didžiajai daliai pacientų naviko limfocitų infiltracija buvo diagnozuota ir gausi limfocitų infiltracija randama rečiau nei negausi. Tačiau mūsų tyrime, kitaip nei kitose studijose, labai didelė diagnozuoto imuninio atsako procentinė išraiška (95,1%). Tokiam nevienodui pasiskirstymui tarp studijų įtakos gali turėti subjektyvi tyrėjo nuomonė, nors ir esant apibrėžtiems diagnostiniams kriterijams, trūksta labiau objektyvių diagnostinių metodų.

28 5 lentelė. Odos melanomos limfocitų infiltracija

Limfocitų infiltracija Iš viso Vyrai Moterys p

reikšmė

sk. proc. sk. proc. sk. proc.

Gausi 218 40,9 96 49,5 122 36,0 0,002

Negausi 289 54,2 91 46,9 198 58,4 0,011

Nėra 26 4,9 7 3,6 19 5,6 0,303

Iš viso 533 100 194 100 339 100

(2=9,51, p=0,009 tarp lyčių)

Naviko limfocitų infiltracijos pasiskirstymas tarp vyrų ir moterų taip pat buvo nevienodas. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp imuninio atsako ir lyčių nebuvo keletoje studijų [19, 28, 31], kai tuo tarpu vienas tyrimas nustatė, jog negausi infiltracija dažniau rasta vyrams, o infiltracijos nebuvo dažniau moterims [29], ir mūsų tyrimas iš dalies sutapo su atlikta studija.

5 pav. Odos melanomos histologinio tipo ir imuninio atsako į naviką sąsaja (pateiktos tik statistiškai

patikimos Mann-Whitney U testo p reikšmės)

Paviršiumi plintanti Mazginė Lentigo maligna Akralinė lentiginozinė

Špicoidinė Nevoidinė Desmoplas-tinė Piktybinė, NOS Paviršiumi plintanti 0,007 Mazginė 0,008 Lentigo maligna Akralinė lentiginozinė Špicoidinė Nevoidinė Desmoplastinė 0% 20% 40% 60% 80% 100% gausi negausi nėra Limfocitų infiltracija:

29

Analizuojant imuninio atsako išraišką, tarp skirtingų odos melanomos histologinių tipų, tiek gausi, tiek negausi limfocitų infiltracija nustatyta visoms grupėms ir vienintelis desmoplastinės melanomos tipas neturėjo atvejų, kai limfocitų infiltracijos nebuvo (5 pav). Tarp pagrindinių tipų, vyraujantis gausus imuninis atsakas nustatytas paviršiumi plintančia ir mazgine melanoma sergantiems pacientams (45,8% ir 45,7% atitinkamai), ir statistiškai reikšmingi skyrėsi nuo sergančiųjų akraline lentiginozine melanoma grupės, kai mažesnė dalis žmonių turėjo gausią limfocitų infiltraciją (34,8 %, p<0,05).

Studija, analizuojanti imuninio atsako išraišką tarp skirtingų histologinių tipų, nustatė, kad paviršiumi plintantanti ir mazginė melanoma turėjo panašų gausios limfocitų infiltracijos dažnumą: 8% ir 4% atitinkamai. Taip pat panašūs dažniai nustatyti ir neradus infiltracijos: 42% ir 46% atvejų atitinkamai [34]. Mūsų atliktame tyrime, kaip ir šioje studijoje, stebimas panašus imuninio atsako pasiskirstymas tarp pagrindinių melanomos histologinių tipų.

Imuninis atsakas į naviką įvairiose kūno vietose turi nevienodą išraišką (6 pav.). Kojose statistiškai reikšmingai mažiau išreikšta limfocitų infiltracija nei kitose anatominėse srityse (p<0,05), išskyrus pilvo sieną.

6 pav. Odos melanomos lokalizacijos ir imuninio atsako į naviką sąsaja (pateiktos tik statistiškai patikimos

Mann-Whitney U testo p reikšmės)

Kojos 0,001 0,028 0,001 0,002 Nugara 0,035 Galva ir kaklas Rankos Krūtinės ląsta Limfocitų infiltracija:

30

Mūsų atlikto tyrimo duomenys nesutapo su studijomis, kurios analizavo imuninio atsako išraišką tarp skirtingų pirminės odos piktybinės melanomos lokalizacijų ir nebuvo statistiškai patikimų skirtumų [28, 31].

Esant II, III ir IV melanomos invazijos į odą lygiui pagal Clark, šių grupių pacientų naviko limfocitų infiltracija nesiskyrė, o esant V invazijos lygiui pagal Clark, limfocitų infiltracija buvo mažiau išreikšta (p<0,05) (7 pav.).

Atliktose studijose, naviko limfocitų infiltracija ir invazijos lygis pagal Clark buvo atvirkščiai ir reikšmingai susiję, t.y. gausėjant limfocitų infiltracijai, invazijos lygis pagal Clark mažėja [28,29]. Mūsų atliktame tyrime buvo panašios tendencijos.

Melanomos Breslow rodikliui esant ≤1 mm, gausi limfocitų infiltracija siekė 45,2% tos grupės atvejų, 1,01–2,0 mm – 38,6% pacientų turėjo gausų imuninį atsaką ir esant 2,01–4 mm bei >4 mm rodikliams, gausi naviko infiltracija siekė 38,6% ir 37,3% atitinkamai, statistiškai patikimo skirtumo tarp grupių nebuvo (8 pav.).

Tyrime, analizuojant ≤1 mm ir > 4 mm melanomas, imuninis atsakas rastas 48% ir 22 % atvejų atitinkamai [30]. Limfocitų infitracijos gausumas turėjo ryšį su Breslow rodikliu ir kitame tyrime: esant gausiai infiltracijai – vidutinis naviko storis buvo 1,71 mm, o kai infiltracijos nebuvo – 2,89 mm ir atvirkščiai, tarp pacientų, kuriems diagnozuota >4 mm navikas, reikšmingai mažesnę dalį

7 pav. Odos melanomos invazijos (įsiskverbimo) į odą lygio pagal Clark ir imuninio atsako į naviką sąsaja

(pateiktos tik statistiškai patikimos Mann-Whitney U testo p reikšmės)

II 0,05 III 0,005 IV 0,032 0% 20% 40% 60% 80% 100% II III IV V gausi negausi nera Limfocitų infiltracija:

31 8 pav. Odos melanomos storio (Breslow rodiklio) kategorijos ir imuninio atsako į naviką sąsaja

sudarė gausi naviko limfocitų infiltracija [31]. Mūsų tyrimo rezultatai nesutapo su šiomis studijomis, kurios teigė, jog mažėjant Breslow rodikliui, limfocitų infiltracijos procentinė išraiška didėja.

Taigi, mūsų tyrimo duomenimis, vyrams vyravo gausus, o moterims negausus imuninis atsakas. Paviršiumi plintanti ir mazginė melanomos pasižymėjo gausia limfocitų infiltracija ir reikšmingai dažniau nei akralinė lentiginozinė melanoma. Kojų melanomoms gausus imuninis atsakas nustatytas rečiau nei nugaros, rankų, krūtinės ląstos, bei galvos ir kaklo navikams. Taip pat galvos ir kaklo melanomos pasižymėjo rečiau nustatomu gausiu imuniniu atsaku nei navikai nugaroje. Esant V invazijos lygiui pagal Clark, gausus imuninis atsakas nustatomas rečiausiai.

11.3. Odos melanomos klinikinių ir morfologinių požymių sąsaja su naviko plitimu

Sarginiai limfmazgiai buvo tirti 51,0 % pacientų. Vyrų ir moterų santykis – 1:1,8 ir tai atitinka lyčių pasiskirstymą imtyje. Ištyrus limfmazgių biopsijas, 20,2% pacientų buvo rastos metastazės. 26,0% tirtų vyrų ir 17,0% moterų buvo diagnozuotas naviko išplitimas į sarginius limfmazgius (6 lentelė).

Analizuojant studijas su invazinėmis odos melanomomis, sarginių limfmazgių biopsijos buvo atliktos 61,1% imties ir metastazės rastos 22,1% tirtųjų [29], 100% imties su 17,6% plitimu į sarginius ≤1 mm 1,01-2 mm 2,01-4 mm >4 mm Limfocitų infiltracija: 0% 20% 40% 60% 80% 100% gausi negausi nera

32 6 lentelė. Naviko metastazių sarginiame limfmazgyje dažnis

Naviko metastazių Iš viso Vyrai Moterys p

reikšmė

sk. proc. sk. proc. sk. proc.

Buvo 55 20,2 25 26,0 30 17,0

Nebuvo 217 79,8 71 74,0 146 83,0 0,078

Iš viso 272 100 96 100 176 100

(2=3,116 p=0,078 tarp lyčių)

limfmazgius [31], 31,5% imties su 18,8% metastazavimo dažniu, kai 59,5% sudarė vyrai ir 40,5% moterys [28]. Vyriška lytis siejama su metastazavimo į sarginius limfmazgius rizika [28, 31], o mūsų tyrimo duomenimis šio ryšio nenustatyta. Kiti mūsų tyrimo rezultatai, apie sarginių limfmazgių biopsijų dažnį bei metastazavimo dažnumą, yra panašūs su analizuojamomis studijomis.

Analizuojant sarginių limfmazgių biopsijų rezultatus pagal histologinį odos melanomos tipą, nustatytas naviko plitimas, sergant visais pagrindiniais melanomos tipais: 13,6% pacientų, sergančių paviršiumi plintančia, 29,5% – mazgine, 12,5% – lentigo maligna ir 22,2% sergantiems akraline lentiginozine melanoma. Iš retų naviko tipų, plitimas rastas špicoidine ir piktybine, NOS, melanomomis sergantiems pacientams (15% ir 33% atvejų) (9 pav.). Palyginus metastazavimo dažnumą tarp skirtingų histologinių tipų, nustatyta, kad mazgine odos melanoma sergantiems pacien-

9 pav. Įvairaus histologinio tipo odos melanomos išplitimas į sarginius limfmazgius (pateiktos tik

statistiškai patikimos 2 p reikšmės) Paviršiumi plintanti Mazginė Lentigo maligna Akralinė lentiginozi-nė

Špicoidinė Nevoidinė Desmoplas-tinė Piktybinė, NOS Naviko metastazės sarginiame limfmazgyje: p=0,008

33

tams naviko išplitimas į sarginius limfmazgius buvo patikimai dažnesnis nei pacientams, kai buvo paviršiumi plintanti melanoma (p<0,05).

Tyrimai su skirtingais melanomos histologiniais tipais rodo dėsningumą, būdingą ir mūsų tyrime, jog metastazės sarginiuose limfmazgiuose diagnozuojamos 17,6% pacientų su paviršiumi plintančios melanomos tipu [17] ir 25,7% – sergantiems mazgine melanoma [22].

Visose anatominėse srityse stebėtas naviko plitimas į sarginius limfmazgius. 33,3% pacientų nustatytos metastazės sarginiuose limfmazgiuose, diagnozavus naviką krūtinės ląstoje, 30,1% atvejų, nustačius naviką kojose, 28,6% – pilvo sienoje, 14,3% – nugaroje bei 10,3% ir 9,3% stebėtas plitimas, kai diagnozuota melanoma galvos ir kaklo bei rankų srityse (10 pav.). Išplitimas į sarginius limfmazgius buvo statistiškai reikšmingai dažnesnis krūtinės ląstoje nei rankose (p<0,05). Naviko metastazavimas į sarginius limfmazgius kojose nustatytas dažniau nei nugaroje (p<0,05), rankose (p<0,05) bei galvos ir kaklo srityje (p<0,05).

Lyginant mūsų atliktą tyrimą su kitomis studijomis, rezultatai nevienodi. M. Mandala ir kolegų studija teigia, jog ašinė lokalizacija (galva ir kaklas, ir nugara, ir krūtinės ląsta, ir pilvas) yra susijusi su dažnesniu metastazavimu į sarginius limfmazgius [28]. Kita studija, analizuojanti galūnių

10 pav. Įvairios lokalizacijos odos melanomos išplitimas į sarginius limfmazgius (pateiktos tik statistiškai

patikimos 2 p reikšmės) Kojos 0,027 0,032 0,007 Nugara Galva ir kaklas Rankos 0,027 Krūtinės ląsta Pilvo siena 0% 20% 40% 60% 80% 100%

Kojos Nugara Galva ir kaklas Rankos Krūtinės ląsta Pilvo siena

buvo nebuvo Naviko metastazės sarginiame limfmazgyje:

34

melanomas, rado tendenciją, jog galūnių melanomoms būdingas dažnesnis metastazavimas į sarginius limfmazgius nei kitų sričių melanomos, tačiau reikšmingo skirtumo pasiekti nepavyko [23]. Kiti tyrėjai ryšio, tarp anatominės srities ir metastazavimo dažnio, nerado [31].

Naviko išplitimas į sarginius limfmazgius turėjo tendenciją didėti, didėjant invazijos į odą lygiui pagal Clark: esant II lygiui, 6,7% pacientų diagnozuotos metastazės sarginiuose limfmazgiuose, III lygiui – 12,5% pacientų, IV lygiui – 20,6% ir esant V lygiui – 44,4% atvejų, tačiau statistiškai patikimai skyrėsi tik pastarosios grupės rodiklis (p<0,05, 11 pav.).

Mūsų tyrimas sutapo su studijomis, kurios nustetė, jog didėjantis invazijos lygis pagal Clark yra siejamas su didesne metastazavimo į sarginius limfmazgius rizika [28, 31].

12 pav. pateiktas naviko išplitimas į sarginius limfmazgius, kai buvo skirtingas Breslow rodiklis: ≤1 mm metastazės į sarginius limfmazgius nustatytos 8,3% atvejų, 1,01–2,0 mm – 7,7%, 2,01–4 mm – 18,2% ir >4 mm– 42,9%. Esant Breslow rodikliui >4 mm naviko metastazės sarginiuose limfmazgiuose nustatytos statistiškai reikšmingai dažniau nei esant mažesnėms Breslow rodiklio reikšmėms (p<0,05). Taip pat nustatyta, kad esant Breslow rodikliui 2,01–4 mm melanomos reikšmingai dažniau buvo išplitusios į sarginius limfmazgius nei esant 1,01–2 mm (p<0,05) storio.

Mūsų gauti rezultatai, apibūdinantys Breslow rodiklio ir melanomos plitimo į sarginius limfmazgius dažnį, yra panašūs su analizuojamomis studijomis. Studijos nustatė, jog didėjantis Breslow rodiklis yra reikšmingas predikcinis veiksnys sarginių limfmazgių metastazavimo rizikai nu-

11 pav. Įvairaus invazijos (įsiskverbimo) į odą lygio pagal Clark melanomos išplitimas į sarginius

limfmazgius (pateiktos tik statistiškai patikimos 2 p reikšmės)

II 0,011 III 0,001 IV 0,008 Naviko metastazės sarginiame limfmazgyje: 0% 20% 40% 60% 80% 100% II III IV V buvo nebuvo