LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
Medicinos akademija
Medicinos fakultetas
Psichiatrijos klinika
Pacientų, kuriems nustatyta subklinikinė hipotirozė, kognityvinių funkcijų
rodikliai ir jų sąsajos su skydliaukės ašies hormonų koncentracija
Darbo autorius: Marius Brazys
Mokslinio darbo vadovė: doc. dr. V. Steiblienė
2
TURINYS
TURINYS ... 2 SANTRAUKA ... 3 SUMMARY ... 5 PADĖKA ... 7 INTERESŲ KONFLIKTAS ... 7ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7
SANTRUMPOS ... 8
SĄVOKOS ... 9
ĮVADAS ... 10
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
2. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
2.1. Subklinikinės hipotirozės epidemiologija ... 12
2.2. Subklinikinės hipotirozės rizikos veiksniai ir priežastys ... 12
2.3. Subklinikinės hipotirozės simptomai ir diagnostika ... 13
2.4. Kognityvinių funkcijų sutrikimai ... 14
2.5. Kognityvinių funkcijų įvertinimo metodai ... 15
2.6. Skydliaukės ašies hormonų įtaka kognityvinėms funkcijoms ... 16
3. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 18
4. REZULTATAI ... 21
4.1.1. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal sociodemografinius rodiklius ... 21
4.1.2. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal skydliaukės ašies hormonų koncentracijos rodiklius ... 22
4.1.3. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal kognityvinių funkcijų rodiklius ... 22
4.2. Kognityvinių funkcijų rodiklių palyginimas tarp skirtingų sociodemografinių grupių ... 23
4.3. Subklinikinės hipotirozės ir kontrolinės grupės pacientų kognityvinių funkcijų rodikliai ... 25
4.4. Skydliaukės ašies hormonų sąsajos su kognityvinėmis funkcijomis ... 26
5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 28
6. IŠVADOS ... 30
7. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 31
3
SANTRAUKA
Darbo autorius: Marius Brazys
Darbo tema: Pacientų, kuriems nustatyta subklinikinė hipotirozė, kognityvinių funkcijų rodikliai ir jų sąsajos su skydliaukės ašies hormonų koncentracija
Tyrimo tikslas: Nustatyti ir įvertinti pacientų, kuriems nustatyta subklinikinė hipotirozė, kognityvinių funkcijų rodiklius ir jų sąsajas su skydliaukės ašies hormonų koncentracija
Tyrimo uždaviniai:
1. Įvertinti skirtumus tarp pacientų, kuriems nustatyta subklinikinė hipotirozė ir kontrolinės grupės pacientų sociodemografinių parametrų
2. Ištirti abiejų grupių pacientų kognityvinių funkcijų rodiklius ir nustatyti jų ryšį su sociodemografiniais parametrais
3. Įvertinti skirtumus tarp abiejų grupių pacientų kognityvinių funkcijų rodiklių
4. Nustatyti sąsajas tarp subklinikinės hipotirozės pacientų skydliaukės ašies hormonų koncentracijų ir kognityvinių funkcijų rodiklių
Metodika: Atliktas skerspjūvio tipo tyrimas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose. Buvo įvertinti Psichiatrijos bei Endokrinologijos skyriuose besigydančių pacientų TSH ir FT4 koncentracijų rodikliai ir pacientai suskirstyti į subklinikinės hipotirozės (tiriamąją), n=34 ir eutirozės (kontrolinę), n=34, grupes. Tiriamųjų kognityvinių funkcijų rodikliai buvo tiriami, naudojant Monrealio kognityvinį testą (MoCA – LT), analizuoti ir lyginti tarpusavyje.
Rezultatai: Subklinikinės hipotirozės grupėje vyrai sudarė 20,6 proc., kontrolinėje – 23,5 proc. Tiriamųjų amžiaus vidurkis 41,12±18,21 metų, o kontrolinės grupės – 41,26±17,48 metų. Abiejose grupėse didžiąją dalį sudarė pacientai, turintys vidurinį išsilavinimą (kontrolinėje – 44,2 proc., tiriamojoje – 64,7 proc.), dirbantys (kontrolinėje – 52,9 proc., tiriamojoje – 58,8 proc.) ir vedę (kontrolinėje – 47,1 proc., tiriamojoje – 52,9 proc.); statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių sociodemografinių parametrų nenustatyta. Normalius kognityvinių funkcijų rodiklius turėjo 61,8 proc. tiriamųjų, o 38,2 proc. atvejų - nustatytas kognityvinis sutrikimas. Subklinikinės hipotirozės pacientų amžius neigiamai koreliavo su kognityvinių funkcijų erdviniais įgūdžiais (r=-0,586; p<0,001), įvardijimu (r=-0,414; p=0,015), dėmesio koncentracija (r=-0,463; p=0,006), orientacija (r=-0,375; p=0,029) ir bendra MoCA – LT testo taškų suma (r=-0,622; p<0,001), o aukštesnis išsilavinimas teigiamai koreliavo su su kalba (r=0,432; p=0,011), abstrahavimu (r=0,381; p=0,026) ir erdviniais
4 įgūdžiais (r=0,356; p=0,039). Subklinikinės hipotirozės pacientams lyginant su kontroliniais statistiškai reikšmingai nustatyti žemesni erdvinių-vizualinių įgūdžių ir dėmesio reikalaujančių užduočių rezultatai; atitinkamai p<0,004 ir p<0,003. Nustatyta neigiama koreliacija tarp subklinikinės hipotirozės grupės moterų FT4 koncentracijos ir ilgalaikio atgaminimo rodiklių (r=-0,370, p=0,031); TSH koncentracijos su kognityvinėmis funkcijomis tiesinės koreliacijos neparodė.
Išvados:
1. Subklinikinės hipotirozės ir kontrolinė grupės sociodemografine sudėtimi buvo homogeniškos; daugumą sudarė vidurinio išsilavinimo, dirbančios, ištekėję, vidutinio amžiaus moterys.
2. Didžiosios dalies pacientų kognityvinių funkcijų rodikliai buvo normalūs. Vyresnis amžius neigiamai koreliavo su blogesniu subklinikinės hipotirozės pacientų dėmesio koncentracijos ir objektų įvardijimo rodikliu, o aukštesnis išsilavinimas teigiamai koreliavo su kalba, abstrahavimu bei erdviniais įgūdžiais.
3. Pacientų su subklinikine hipotiroze dėmesio koncentracija ir erdviniai įgūdžiai buvo reikšmingai blogesni negu kontrolinės grupės, tačiau kiti kognityvinių funkcijų rodikliai tarp grupių nesiskyrė.
4. Nustatyta aukštesnės FT4 koncentracijos kraujyje sąsaja su blogesniu ilgalaikio atgaminimo kognityviniu rodikliu sHT pacientėms moterims, bet ne vyrams.
5
SUMMARY
Author: Marius Brazys
Title: Cognitive Function Characteristics of Subclinical Hypothyroidism Patients and Its Relationship with Thyroid Axis Hormones Concentration
Aim of the research: To assess and evaluate cognitive function characteristics of subclinical hypothyroidism patients and its relationship with thyroid axis hormones concentration
Objectives of the research:
1. To assess the differences of sociodemographic parameters between subclinical hypothyroidism and control group patients
2. To assess cognitive function of both groups‘ participants and evaluate its relationship with sociodemographic parameters
3. To assess the differences of cognitive function characteristics between both groups‘ participants 4. To evaluate the relationship between thyroid axis hormones concentration and cognitive function
characteristics
Methods: A cross-sectional study was performed in the hospital of LSMU KK. The patients of departments of Endocrinology and Psychiatry were assigned into subclinical hypothyroidism (case, n=34) and euthyroid (control, n=34) groups based on their TSH and FT4 laboratory blood test values. Their cognitive function characteristics were assessed using MoCA – LT cognitive test and the collected data were analysed using IBM SPSS Statistics 20.0 program.
Results: The subclinical hypothyroidism group consisted of 27 (79.4%) women and 7 (20.6%) men, who were on average 41.12±18.21 years old. In comparison the control group had 26 (76.5%) women and 8 (23.5%) men whose average age was 41.26±17.48 years. No significant difference in sociodemographic parameters between groups was found. Age had a negative correlation with several cognitive domains, including visual-spatial skills (r=-0.586; p<0.001), naming (r=-0.414; p=0.015), attention (r=-0.463; p=0.006), orientation (r=-0.375; p=0.029) and the overall score (r=-0.622; p<0.001). On the other hand education correlated positively with language (r=0.432; p=0.011), abstraction (r=0.381; p=0.026) and visual-spatial skills (r=0.356; p=0.039). The control group performed significantly better than the patients with subclinical hypothyroidism in visual-spatial and attention tasks (p<0.004 and p<0.003 accordingly). Also a negative correlation between higher FT4 concentration in blood and delayed recall was found (r=-0.370, p=0.031) in women, while TSH showed no linear correlation with cognitive functions.
6 Conclusions:
1. Subclinical hypothyroidism and control groups did not differ in their sociodemographic parameters; the majority consisted of middle aged, working and married females with secondary education.
2. The majority of participants had normal cognitive function characteristics. Older age correlated nagatively with attention, orientation and naming requiring tasks, while higher education had a positive correlation with language, abstraction and visual-spatial skills.
3. Patients with subclinical hypothyroidism performed worse than the control group in visual-spatial skills and attention requiring tasks, however the overall cognitive performance between groups did not differ.
4. Higher blood FT4 concentration was linked with worse delayed recall task performance in female patients with subclinical hypothyroidism, but no such correlation was found in males.
7
PADĖKA
Už suteiktą pagalbą ir patarimus rengiant baigiamąjį magistro darbą dėkoju doc. dr. Vestai Steiblienei.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą tyrimui atlikti išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras. Leidimo numeris BEC – MF – 395. Leidimo išdavimo data: 2017-04-06.
8
SANTRUMPOS
BOLD – nuo deguonies koncentracijos kraujyje priklausomas (angl. Blood-oxygen-level dependent) FT4 – laisvasis tiroksinas
FT3 – laisvasis trijodtironinas
MMSE – trumpas protinės būklės tyrimas (angl. Mini–Mental State Examination) MoCA - LT – Monrealio kognityvinis testas (angl. Montreal Cognitive Assessment) T3 – trijodtironinas
T4 – tiroksinas
TSH – tirotropinis hormonas
a-MCI – amnestinio tipo lengvas kognityvinis sutrikimas fMRT – funkcinis magnetinio rezonanso tyrimas
na-MCI – neamnestinio tipo lengvas kognityvinis sutrikimas sHT – subklinikinė hipotirozė
9
SĄVOKOS
Abstrahavimas – keleto objektų tarpusavio ryšio ar jų bendrų savybių nustatymas
Demencija – neurologinė būklė, pasireiškianti keleto kognityvinių domenų sutrikimu, bei lydima sutrikusio funkcionavimo kasdienėje veikloje
Kognityvinės funkcijos – protinės veiklos procesas, apimantis informacijos apdorojimą
Lengvas kognityvinis sutrikimas – tarpinė būklė tarp normalių tam tikroms amžiaus grupėms būdingų kognityvinių pakitimų ir demencijos
Neuropsichologiniai testai – tam tikrų užduočių rezultatais pagrįsti kognityvinių funkcijų vertinimo metodai
10
ĮVADAS
Subklinikinė hipotirozė (sHT) yra būklė, kurios metu būna padidėjusi serumo tirotropinio hormono (TSH) koncentracija, esant normaliai laisvojo tiroksino (FT4) koncentracijai. Jos paplitimas bendroje populiacijoje svyruoja nuo 3 iki 12 proc. [1], tačiau dėl mažai specifiškų klinikinių simptomų ši būklė dažnai nėra vertinama ir diagnozuojama. Subklinikinė hipotirozė padidina širdies-kraujagyslių ligų ir skeleto raumenų sistemos sutrikimų riziką [2], o pacientai su sHT dažnai skundžiasi įvairiais skydliaukės funkcijos nepakankamumui būdingais simptomais [3, 56]. Kliniškai išreikšto skydliaukės funkcijos nepakankamumo įtaka centrinės nervų sistemos vystymuisi bei kognityvinėms funkcijoms yra gerai ištyrinėta bei žinoma [3, 31], tačiau subklinikinės hipotirozės poveikis šiai sistemai vis dar nėra visiškai aiškus. Atsižvelgiant į tai, jog bet kokios kilmės kognityvinių funkcijų sutrikimas yra svarbus veiksnys, neigiamai veikiantis bendrą gyvenimo kokybę [22], yra svarbu išsiaiškinti veiksnius, galinčius įtakoti šį procesą. Be to, subklinikinė hipotirozė yra būklė, kurią galima gydyti pakaitine skydliaukės hormonų terapija, taigi jos sukeltas kognityvinis sutrikimas greičiausiai galėtų būti grįžtamas, kas stipriai pagerintų pacientų su sHT gyvenimo kokybę.
Nepaisant to, jog yra atlikta tyrimų, kuriuose nagrinėjama subklinikinės hipotirozės įtaka kognityvinėms funkcijoms, ši tema mokslinėje literatūroje vis dar išlieka gana kontraversiška. Tyrimų duomenys yra prieštaringi, be to dažnai juose kognityvinės funkcijos yra vertinamos mažo jautrumo neuropsichologiniais testais, taigi tikėtina, jog silpnai išreikšti specifinių kognityvinių domenų pokyčiai dažnai būna nepastebėti. Be to, beveik visi šia tema atlikti tyrimai, nagrinėja sHT įtaką kogityvinėms funkcijoms išskirtinai senyvo amžiaus (60 metų ir vyresnių) žmonių grupėje, tačiau yra žinoma, jog pažintinės funkcijos pradeda silpnėti dar pakankamai jauname amžiuje ir palaipsniui prastėja visą gyvenimą [46], todėl ši problema yra aktuali visų amžiaus grupių žmonėms. Taigi, atsižvelgiant į šiuos veiksnius, nuspręsta detaliau išnagrinėti skydliaukės ašies hormonų koncentracijos įtaką kognityvinėms funkcijoms jaunesnių ir vidutinio amžiaus žmonių grupėje bei naudojant lengvam kognityviniam sutrikimui jautrius diagnostinius metodus.
11
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: Nustatyti ir įvertinti pacientų, kuriems nustatyta subklinikinė hipotirozė, kognityvinių funkcijų rodiklius ir jų sąsajas su skydliaukės ašies hormonų koncentracija
Darbo uždaviniai:
1. Įvertinti skirtumus tarp pacientų, kuriems nustatyta subklinikinė hipotirozė ir kontrolinės grupės pacientų sociodemografinių parametrų
2. Ištirti abiejų grupių pacientų kognityvinių funkcijų rodiklius ir nustatyti jų ryšį su sociodemografiniais parametrais
3. Įvertinti skirtumus tarp abiejų grupių pacientų kognityvinių funkcijų rodiklių
4. Nustatyti sąsajas tarp subklinikinės hipotirozės pacientų skydliaukės ašies hormonų koncentracijų ir kognityvinių funkcijų rodiklių
12
2. LITERATŪROS APŽVALGA
2.1. Subklinikinės hipotirozės epidemiologija
Subklinikinė hipotirozė yra apibrėžiama kaip būklė, kurios metu yra padidėjusi serumo TSH koncentracija, esant normalioms laisvo T4 ir T3 koncentracijoms. Tai yra dažniausiai pasitaikantis skydliaukės sutrikimas [4]. Nėra duomenų apie šios būklės paplitimą Lietuvoje, tačiau įvairių užsienio šalių tyrimų duomenimis, jos paplitimas bendroje populiacijoje svyruoja nuo 3 iki 12 proc. [1]. Hoon Sung Choi ir kt. (2010) [5] išanalizavę dviejų kohortinių grupių duomenis, nustatė, jog Korėjos populiacijoje subklinikinės hipotirozės paplitimas tarp 40-70 metų amžiaus žmonių yra 11,7 proc., o tarp vyresnių nei 65 metų amžiaus gyventojų – 17,3 proc. Taipogi šis tyrimas atskleidė, jog subklinikinės hipotirozės dažnis yra didesnis tarp moterų negu tarp vyrų ir statistiškai reikšmingai didėja kartu su amžiumi tiek vyrų, tiek moterų grupėse [5]. Jaunesnio amžiaus pacientams šis sutrikimas pasitaiko gerokai rečiau. Liora Lazar ir kt. (2009) [6] atliko tyrimą, kurio metu retrospektyviai išanalizavo 121,052-ių 0,5-16 metų amžiaus pacientų kraujo TSH ir FT4 tyrimus. Gauti rezultatai parodė, jog tik 2,9 proc. tiriamųjų rezultatai atitiko subklinikinės hipotirozės kriterijus.
2.2. Subklinikinės hipotirozės rizikos veiksniai ir priežastys
Remiantis įvairių epidemiologinių tyrimų duomenimis, vienas iš svarbiausių subklinikinės hipotirozės rizikos veiksnių yra amžius [1]. To priežastis nėra visiškai aiški. Kai kurie autoriai teigia, jog su amžiumi didėjanti TSH koncentracija kraujyje gali būti sąlygota įvairių medikamentų, skiriamų vyresnio amžiaus žmonėms dėl gretutinių ligų, kurie gali riboti TSH gebėjimą sąveikauti su savo receptoriais, ko pasekoje, reikia didesnės TSH koncentracijos, norint palaikyti normalią skydliaukės funkciją [7]. Panašų efektą galėtų sukelti vaistai, ar amžiniai pokyčiai, įtakojantys pogumburio-hipofizės grįžtamojo neigiamo ryšio jautrumą [7]. Taip pat, potransliacinio TSH apdorojimo pokyčiai tirotrofinėse ląstelėse galėtų sąlygoti mažesnį TSH molekulių bioaktyvumą, kas taip pat lemtų didesnį šio hormono poreikį normaliai skydliaukės veiklai palaikyti [7].
Lytis taip pat yra svarbus subklinikinės hipotirozės rizikos veiksnys. Šis sutrikimas yra gerokai dažnesnis moterų (6-10 proc.) nei vyrų (2-4 proc.) grupėje [1]. Manoma, jog to priežastis yra aukštesnė estrogeno koncentracija moterų organizme [8]. Arafah ir kt. (2001) [9] nustatė, jog moterims, kurios po menopauzės yra gydomos pakaitine estrogenų terapija, reikia didesnių tiroksino dozių. Tai būtų galima paaiškinti estrogeno sukeliamu tiroksiną-jungiančio globulino koncentracijos padidėjimu, ko pasekoje
13 kraujyje mažėja laisvo tiroksino, ir hipofizė išskiria daugiau TSH palaikyti normaliai tiroksino koncentracijai [9].
Per didelis su maistu gaunamo jodo kiekis taip pat yra rizikos veiksnys subklinikinės hipotirozės išsivystymui [10, 11]. Teng ir kt. (2011) [10] atliko tyrimą, kuriame buvo lyginamas skydliaukės ligų paplitimas tarp dviejų Kinijos provincijų, kurių jodo suvartojimas su maistu buvo skirtingas dėl jodo koncentracijos geriamąjame vandenyje skirtumo. Paaiškėjo, jog sHT paplitimas buvo didesnis tame regione, kur jodo su maistu gaunama daugiau už rekomenduojamą paros normą (atitinkamai 5,03 proc. ir 1,9 proc.). Japonijos jūriniuose regionuose, kur maisto racione yra daug jodu praturtinų jūros dumblių, subklinikinė hipotirozė taip pat yra labiau paplitusi nei kituose šalies regionuose [12]. Manoma, jog to priežastis yra jodo pertekliaus sukeliamas autoimuninis tiroiditas [10].
Dažniausiai yra išskiriamos šios subklinikinės hipotirozės priežastys: a) Lėtinis autoimuninis tiroiditas
b) Išliekantis TSH pakilimas persirgus tiroiditu c) Dalinė tiroidektomija
d) Radioaktyviojo jodo terapija
e) Vaistai, sutrikdantys skydliaukės funkciją f) Galvos bei kaklo srities radioterapija
g) Toksinės medžiagos, industriniai bei aplinkos veiksniai h) Centrinis hipotiroidizmas dėl sutrikusio TSH bioaktyvumo i) TSH receptorių geno mutacijos [13, 14].
2.3. Subklinikinės hipotirozės simptomai ir diagnostika
Terminu „subklinikinis“ dažniausiai yra apibūdinamos ligos ar pažeidimai, kurie yra ankstyvoje stadijoje ir pacientui dar nesukelia jokių klinikinių simptomų. Kadangi nemaža dalis pacientų su subklinikine hipotiroze jaučia įvairius simptomus [15], ši būklė ne visiškai atitinka tiesioginį „subklinikinio sutrikimo“ apibrėžimą. Dalis jos sukeliamų simptomų yra silpnai išreikšti, arba nespecifiški, tačiau taip pat pasitaiko ir simptomų, būdingų kliniškai išreikštai skydliaukės hipofunkcijai – nuovargis, silpnumas, svorio prieaugis, prasta šalčio tolerancija, vidurių užkietėjimas [2]. TSH koncentracijai kraujyje siekiant 10 mIU/l ir daugiau, padidėja kardiovaskulinių ligų tikimybė dėl TSH sukeliamos dislipidemijos ir hipercholesterolemijos [2]. Taip pat šie pacientai dažniau nei bendra populiacija skundžiasi įvairiais skeleto-raumenų bei neuropsichiatriniais sutrikimais, tokiais kaip raumenų silpnumas, mialgija, sumažėjusi raumenų jėga, nerimas, ir bendrai prastesnė gyvenimo kokybė [2, 6]. Cloyra ir kt. (2007) [16] atliko tyrimą, kuriame buvo lyginamas psichikos sutrikimų paplitimo
14 dažnis tarp pacientų su subklinikine hipotiroze ir tų, kurių skydliaukės ašies hormonų koncentracija kraujyje buvo normali. Psichikos sutrikimų paplitimas buvo didesnis subklinikinės hipotirozės pacientų grupėje (45,7 proc. palyginus su 25,6 proc.; p = 0,025), iš kurių dažniausi buvo nuotaikos sutrikimai. Nerimo sutrikimai taip pat buvo dažnesni tarp pacientų su subklinikine hipotiroze (87,0 proc. palyginus su 60,5 proc., p < 0,001).
Kadangi subklinikinė hipotirozė neturi specifinių simptomų ir dažnai gali būti išvis besimptomė, jos diagnostika remiasi laboratoriniais tyrimais. Biochemiškai ji yra nustatoma tada, kai kraujyje būna padidėjusi tireotropinio hormono koncentracija, esant normaliai laisvojo tiroksino koncentracijai [3]. TSH konc. serume matuojama imunofermentiniu metodu, kuris yra paremtas sąveika tarp antikūno ir antigeno [17]. Subklinikinės hipotirozės diagnostiką apsunkina tai, jog normali TSH koncentracija serume nėra aiškiai apibrėžta. Viršutinės TSH normos ribos gali skirtis priklausomai nuo etninės grupės, jodo gaunamo su maistu kiekio, lyties, amžiaus, bei kūno masės indekso [18]. Nacionalinio sveikatos ir mitybos analizės tyrimo (NHANES III), kuriame dalyvavo 13344 JAV gyventojai, duomenimis 2,5-a ir 97,5-a TSH koncentracijos procentilės atitinkamai yra 0,45 ir 4,12 mIU/l [19]. Remiantis šiais duomenimis Amerikos skydliaukės asociacija bei Amerikos klinikinių endokrinologų asociacija parengė gaires, kuriose rekomenduojama viršutine TSH koncentracijos riba laikyti 4,12 mIU/l, tačiau tais atvejais, kai TSH koncentracija kraujyje yra matuojama trečios kartos imunofermentiniu metodu, derėtų vadovautis laboratorijos pateikiamomis normomis [20]. Kadangi atliekant šį tyrimą, pacientų skydliaukės ašies hormonų koncentracija ir buvo vertinama trečios kartos imunofermentiniu metodu, sHT nustatymui buvo pasirinktos laboratorijos pateiktos 0,4-3,6 mIU/l TSH normos ribos.
2.4. Kognityvinių funkcijų sutrikimai
Plačiąja prasme kognityvinės funkcijos gali būti suprantamos kaip žmogaus gebėjimas apdoroti informaciją [21]. Dažniausiai išskiriami kognityvinių funkcijų domenai yra kalba, mokymasis ir atmintis, socialinė kognicija, dėmesys, vykdomosios funkcijos bei erdvės suvokimas. Visos šios funkcijos yra be galo svarbios kiekvieno žmogaus gebėjimui dirbti, pasirūpinti savimi ir bendrai gyvenimo kokybei. Teng ir kt. (2012) [22] atliktas tyrimas parodė, jog netgi lengvą kognityvinį sutrikimą turintys žmonės, savo gyvenimo kokybę apklausose vertina prasčiau negu tie, kurių kognityviniai gebėjimai yra normos ribose. Taigi yra svarbu laiku diagnozuoti ir gydyti būkles, kurios gali sąlygoti kognityvinių funkcijų silpimą.
Kognityvinių funkcijų sutrikimas gali apimti skirtingus domenus ir būti įvairaus sunkumo lygio – nuo kliniškai nepastebimo iki trikdančio kasdienę veiklą. Neurologinė būklė, pasireiškianti keleto
15 kognityvinių domenų sutrikimu, bei lydima sutrikusio funkcionavimo, yra vadinama demencija [23]. Jos metu dažniausiai suprastėja atmintis ir mažiausiai dar viena kita pažinimo funkcija, kurių sutrikimas yra pakankamai sunkus, sutrikdyti kasdieniam žmogaus funkcionavimui [23]. Lengvas kognityvinis sutrikimas yra tarpinė būklė tarp demencijos ir normalių kognityvinių pokyčių, būdingų tam tikroms amžiaus grupėms. Esant šiai būklei, kognityvinių funkcijų sutrikimą jau galima pastebėti specialių neuropsichologinių testų pagalba, tačiau jis dar nesutrikdo įprastos žmonių kasdienės veiklos [24]. Pacientai, kuriems diagnozuotas lengvas kognityvinis sutrikimas, yra skirstomi į kelias kategorijas:
a) amnestinio tipo (a-MCI), jeigu neuropsichologinių testų metu mažiausiai taškų surenkama epizodinę atmintį tikrinančiose užduotyse
b) neamnestinio tipo (na-MCI), jeigu neuropsichologiniuose testuose mažiausiai taškų surenkama užduotyse, apimančiose kitus kognityvinius domenus nei atmintis [25].
Taip pat, pagal tai, kelis kognityvinius domenus sutrikimas apima, ligoniai gali būti klasifikuojami į keletą klinikinių potipių:
a) vieno domeno a-MCI b) vieno domeno na-MCI c) keletos domenų a-MCI d) keletos domenų na-MCI [25].
Tyrimų duomenimis, žmonės, kuriems diagnozuotas lengvas kognityvinis sutrikimas, yra didesnėje rizikos grupėje išsivystyti demencijai [26, 27]. Taigi lengvo kognityvinio sutrikimo diagnozavimas bet kokio amžiaus pacientams yra svarbus prognostinis veiksnys.
2.5. Kognityvinių funkcijų įvertinimo metodai
Pagrindinis metodas, kuriuo klinikinėje praktikoje yra vertinamos pacientų kognityvinės funkcijos yra neuropsichologiniai testai. Šie testai yra pagrįsti pacientų gebėjimu atlikti tam tikras užduotis, leidžiančias įvertinti atskirus kognityvinius domenus [28]. Neuropsichologiniai testai yra pranašesni už neurovizualinius tyrimus tuo, jog yra pigūs, greiti ir lengvai prieinami. Be to žinoma, jog struktūriniai smegenų pokyčiai ne visada koreliuoja su kognityviėmis funkcijomis – netgi esant reikšmingiems smegenų pakitimams, pacientų kognityvinės funkcijos gali būti beveik normalios, o nesant jokių aptinkamų struktūrinių smegenų pažeidimų jos gali būti ženkliai sutrikę [28].
Skirtingi testai pasižymi nevienodu jautrumu ir specifiškumu kognityviniams sutrikimams. MMSE yra plačiausiai naudojamas kognityvinių funkcijų tyrimo testas, kurio jautrumas demencijai siekia 77 proc., o specifiškumas – 91,2 proc. [29]. Vis dėlto, šio testo jautrumas ir specifiškumas lengvo
16 kognityvinio sutrikimo diagnostikoje yra ženkliai mažesnis – atitinkamai 63,4 proc. ir 65,4 proc. [29], taigi norint pastebėti subtilesnius kognityvinių funkcijų pokyčius, tinkamesnis yra Monrealio kognityvinis testas (MoCA), kurio jautrumas lengvam kognityviniam sutrikimui yra 88 proc., o specifiškumas – 74 proc. [30]. Įvertinus tai, jog subklinikinės hipotirozės sukeliami kognityvinių funkcijų pokyčiai nėra stipriai išreikšti, šiam tyrimui ir buvo pasirinktas Monrealio kognityvinis testas.
2.6. Skydliaukės ašies hormonų įtaka kognityvinėms funkcijoms
Skydliaukės hormonai L-tiroksinas (T4) ir L-trijodtironinas (T3) turi svarbią įtaką žinduolių smegenų vystymuisi ir brendimui tiek prieš gimimą, tiek po jo [31]. Bet koks šių hormonų produkcijos sutrikimas lemia ženklius ir dažnai negrįžtamus smegenų architektūros ir funkcijos pokyčius [31]. Yra žinoma, jog kliniškai išreikšta hipotirozė, gali sukelti plataus mąsto kognityvinių funkcijų sutrikimus, apimančius visus kognityvinius domenus [32]. Taigi, kyla natūralus klausimas, ar subklinikinė hipotirozė taip pat turi įtaką kognityvinėms funkcijoms. Šia tema atliktų tyrimų duomenys yra gana kontraversiški. Dalis tyrimų palaiko hipotezę, jog egzistuoja ryšys tarp subklinikinės hipotirozės ir kognityvinių funkcijų – sumažėjusio informacijos apdorojimo greičio, prastesnio vykdomųjų funkcijų efektyvumo ir gebėjimo mokytis [32]. Dažniausiai paveikiamas kognityvinis domenas yra atmintis [33, 34, 35]. Manoma, jog to priežastis galėtų būti dėl subklinikinės hipotirozės hipokampe sumažėjusi syt-1 baltymo ekspresija [36]. Syt-syt-1 yra integralusis sinapsinių pūslelių membranos baltymas, kurio kiekis limbinėje sistemoje yra susijęs su atmintimi ir gebėjimu mokytis, taigi jo sumažėjimas galėtų sąlygoti šių funkcijų sutrikimus [36, 37]. 2006 m. Zhu ir kt. [38] atliko galvos smegenų fMRT tyrimą, kurio metu pacientams atliekant kognityvinių testų užduotis, buvo matuojami deguonimi prisotinto kraujo apykaitos pokyčiai magnetiniame lauke (BOLD). Pacientams su subklinikine hipotiroze buvo nustatyti darbinės atminties, vykdomųjų funkcijų sutrikimai ir fMRT pokyčiai frontalinėje smegenų žievėje, kurie visiškai išnyko po 6 mėnesių gydymo levotiroksinu kurso [38]. Correia su bendraautoriais taip pat nustatė erdvinės ir verbalinės atminties sutrikimus pacientų su sHT ir kliniškai išreikšta hipotiroze grupėse [34]. Abiejų grupių tiriamiesiems paskyrus gydymą levotiroksinu, atminties sutrikimai subklinikinės hipotirozės grupėje normalizavosi, tačiau pacientams su išreikšta hipotiroze, šie pakitimai išliko. Taip pat, teigiamas pakaitinės levotiroksino terapijos poveikis buvo nustatytas ir kitame tyrime, kuriame buvo vertinamos mokyklinio amžiaus (9-13 metų) vaikų su subklinikine hipotiroze kognityvinės funkcijos [39], taigi panašu, jog šios būklės sukeliami pažintinių funkcijų pokyčiai yra grįžtami.
Vis dėlto, Rolf ir kt. atliktas dvigubai aklas, placebo kontroliuojamas tyrimas, neparodė kognityvinių funkcijų rodiklių pagerėjimo pacientams su sHT po 12 mėnesių levotiroksino vartojimo [40], o kai kurie dideli populiacijos tyrimai išvis nenustatė aiškaus ryšio tarp sHT ir kognityvinių
17 funkcijų sutrikimo [41, 42, 43]. Verta paminėti, jog rezultatų nesutapimui galėjo turėti įtakos nepakankamai jautrių neuropsichologinių testų naudojimas, kadangi dažnai didelių imčių tyrimai kognityvinėms funkcijoms vertinti naudoja MMSE testą, kuris leidžia nustatyti tik grubius pažintinių funkcijų defektus. Taip pat, duomenų interpretavimą apsunkina ir tai, jog atskiruose tyrimuose yra naudojamos skirtingos TSH koncentracijos viršutinės ribos, o kognityvinės funkcijos yra vertinamos skirtingais neuropsichologiniais testais, arba yra naudojamos skirtingos jų taškų ribinės reikšmės [44]. Taigi, analizuojant jau atliktus tyrimus apie sąsajas tarp subklinikinės hipotirozės būklės ir kognityvinių funkcijų rodiklių, pastebima tendencija, jog didelių imčių skerspjūvio tipo ir tęstiniai tyrimai nerodo koreliacijos tarp skydliaukės ašies hormonų koncentracijos ir kognityvinių funkcijų, o mažesni intervenciniai klinikiniai tyrimai, kurių metu yra naudojami jautresni neuropsichologiniai testai, leidžia aptikti nuo sHT priklausomus atminties ir vykdomųjų funkcijų sutrikimus [45].
18
3. TYRIMO METODIKA IR METODAI
Tyrimo organizavimas
Tyrimas atliktas 2017 m. balandžio mėn. – 2018 m. kovo mėn. LSMUL KK Endokrinologijos bei Psichiatrijos klinikose. Tyrimui atlikti buvo gautas LSMU Bioetikos centro leidimas Nr. BEC – MF – 395.
Tyrime dalyvauti buvo pakviesti 68 pacientai, besigydantys LSMUL KK Endokrinologijos bei Psichiatrijos klinikose. Prieš tyrimo pradžią visiems pakviestiesiems buvo paaiškintas tyrimo tikslas, metodika, duomenų konfidencialumas ir anonimiškumas, bei pateikti kontaktiniai duomenys, kuriais būtų galima susisiekti, iškilus klausimų. Visi pakviestieji sutiko dalyvauti tyrime ir pasirašė informuoto asmens sutrikimo formą
Tyrimo dalyviai ir jų atranka
Tyrime dalyvavo 68 pacientai, kurie buvo suskirstyti į tiriamąją ir kontrolinę grupes, atsižvelgiant į jų TSH ir FT4 koncentracijų kraujyje tyrimų duomenis. Subklinikinės hipotirozės grupę sudarė 34 pacientai, kurių TSH koncentracija kraujyje buvo didesnė už normą, o FT4 koncentracija normali. Kontrolinę grupę sudarė 34 pacientai, kurių TSH ir FT4 koncentracijos kraujyje buvo normos ribose.
Tiriamosios grupės įtraukimo kriterijai: 1. 18 metų ir vyresni pacientai
2. Stacionarizavimo laikotarpiu atliktuose tyrimuose: TSH koncentracija kraujyje didenė negu 3,6 mU/l, o FT4 11,8–24,6 pmol/l ribose
3. Sutikimas dalyvauti tyrime
Tiriamosios grupės atmetimo kriterijai:
1. Tyrimo metu vartojami skydliaukės hormonai, tiroksino sintezę blokuojantys vaistai 2. Tyrimo metu aktyvi skydliaukės liga
3. Sunkios dekompensuotos somatinės ligos
4. Vartojami vaistai, kurie ženkliai veikia kognityvines funkcijas (vaistai nuo epilepsijos, neuroleptikai, H1 receptorių blokatoriai, anticholinerginį poveikį turintys vaistai ir kt.)
Kontrolinės grupės įtraukimo kriterijai: 1. 18 metų ir vyresni pacientai
19 2. Stacionarizavimo laikotarpiu atliktuose tyrimuose normali TSH (0,4-3,6 mU/l) ir FT4 (11,8-24,6
pmol/l) koncentracija kraujyje 3. Sutikimas dalyvauti tyrime
Kontrolinės grupės atmetimo kriterijai:
1. Tyrimo metu vartojami skydliaukės hormonai, tiroksino sintezę blokuojantys vaistai 2. Tyrimo metu aktyvi skydliaukės liga
3. Sunkios dekompensuotos somatinės ligos
4. Vartojami vaistai, kurie ženkliai veikia kognityvines funkcijas (vaistai nuo epilepsijos, neuroleptikai, H1 receptorių blokatoriai, anticholinerginį poveikį turintys vaistai ir kt.)
Tyrimo metodai
Buvo vertinami Endokrinologijos bei Psichiatrijos klinikose stacionarizuotų pacientų laboratorinių tyrimų rezultatai bei ligos istorijų duomenys. Tiriamoji grupė buvo sudaroma iš pacientų, kuriems, remiantis laboratorinių tyrimų duomenimis, nustatyta subklinikinė hipotirozė. Kontrolinė grupė, atsižvelgiant į amžių ir lytį, buvo renkama iš pacientų, kurių skydliaukės ašies hormonų koncentracija kraujyje buvo normali. Po to iš abiejų grupių tiriamųjų buvo renkama anamnezė apie jų gretutines ligas, vartojamus medikamentus, siekiant įvertinti, ar nėra kriterijų, dėl kurių pacientai negalėtų dalyvauti tyrime.
Abiejų grupių tiriamųjų, kognityvinių funkcijų rodikliai buvo vertinami naudojant Monrealio kognityvinį testą (MoCA – LT). Atliekant testą ir vertinant pacientų atliktas užduotis buvo vadovaujamasi oficialiomis Monrealio kognityvinio testo atlikimo ir vertinimo instrukcijomis.
Testą sudaro 13 užduočių, kurios tikrina įvairius kognityvinius domenus:
• Erdviniai vizualiniai įgūdžiai bei vykdomoji funkcija yra vertinami atliekant laikrodžio piešimo testą (3 taškai), nukopijuojant trijų dimensijų kubą (1 taškas) ir atitinkama seka sujungiant užduotyje pateiktus skaičius bei raides (1 taškas)
• Trumpalaikė atmintis vertinama garsiai perskaičius 5 žodžius ir paprašius tiriamojo juos pakartoti, o ilgalaikis atgaminimas – paprašius tuos pačius žodžius pakartoti testo pabaigoje (5 taškai)
• Dėmesys vertinamas tiriamojo paprašius pakartoti 5 skaičių seką tiesiogine tvarka bei 3 skaičių seką atvirkštine tvarka (2 taškai). Taip pat paprašoma atlikti kiek galima daugiau atimties veiksmų iš 100 (3 taškai) bei duoti sutartą ženklą, kiekvieną kartą garsiai skaitomoje raidžių sekoje išgirdus raidę „A“ (1 taškas)
• Abstrahavimas vertinamas paprašius tiriamojo įvardinti panašumus tarp tam tikrų žodžių, pvz. „kuo yra panašūs laikrodis ir liniuotė?“ (2 taškai)
20 • Kalbos įvertinimui paciento paprašoma tiksliai pakartoti išgirstus sakinius (2 taškai) ir per minutę laiko išvardinti kuo daugiau žodžių, prasidedančių raide „F“ (1 taškas). Taip pat 3 taškai skiriami už teisingai įvardintus gyvūnų pavadinimus, žiūrint į paveikslėlį.
• Orientacija vertinama paprašius paciento pasakyti tikslią tos dienos datą bei miestą ir vietą, kurioje jis tuo metu randasi (6 taškai)
Iš viso teste galima surinkti nuo 0 iki 30 taškų. Jeigu paciento išsilavinimas nesiekia 12 metų, prie bendros sumos pridedamas dar 1 taškas. Laikoma, jog normalus rezultatas yra 26 ir daugiau taškų.
Duomenų analizės metodai
Rezultatai buvo skaičiuojami naudojant IBM SPSS Statistics 20.0 programą. Grupių duomenys, naudojant aprašomąsias statistikas pateikti kaip vidurkis ±SN. Kokybiniams kriterijams tarp grupių palyginti naudotas Chi-kvadrato kriterijus. Dviejų nepriklausomų grupių vidurkių skirtumams apskaičiuoti naudotas Stjudento t-kriterijus, o trijų ir daugiau nepriklausomų imčių vidurkiai buvo lyginami naudojant dispersinę analizę ANOVA. Kovariacija vertinta naudojant ANCOVA. Tiesinei koreliacijai vertinti naudotas Pearson‘o koreliacijos keoficientas.
21
4. REZULTATAI
4.1.1. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal sociodemografinius rodiklius
Tyrime dalyvavo 68 asmenys: 34 (50 proc.) pacientai su nustatyta subklinikine hipotiroze ir 34 (50 proc.) tiriamieji, kurių skydliaukės ašies hormonų koncentracija kraujyje buvo normali. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal sociodemografinius parametrus pateiktas 1 lentelėje. Vidutinis tiriamųjų amžius buvo 41,19±17,7 metų, jauniausiam pacientui buvo 18, o vyriausiam – 92 metai. Subklinikinės hipotirozės grupę sudarė 7 (20,6 proc.) vyrai ir 27 (79,4 proc.) moterys, kurių amžiaus vidurkis 41,12±18,21 metų. Vyrų ir moterų amžius tarp tiriamųjų šioje grupėje statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,629). Sveikų tiriamųjų grupę sudarė 8 (23,5 proc.) vyrai ir 26 (76,5 proc.) moterys, kurių amžius buvo 41,26±17,48 metų. Tarp vyrų ir moterų amžiaus šioje grupėje nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo (p=0,653).
Abi grupes daugiausiai sudarė vidurinį išsilavinimą turinčios, ištekėję bei dirbančios moterys. Visų sociodemografinių parametrų skirtumai tarp subklinikinės hipotirozės ir kontrolinės grupių nebuvo statistiškai reikšmingi, taigi galima teigti, jog grupės savo sudėtimi yra homogeniškos.
1 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal sociodemografinius parametrus
Kontrolinė grupė, n=34
Subklinikinė hipotirozė, n=34
P reikšmė
Lytis Vyras n, (proc.) 8 (23,5) 7 (20,6)
0,770 Moteris n, (proc.) 26 (76,5) 27 (79,4)
Amžius Metai, vidurkis (±SN) 41,26 (17,48) 41,12 (18,21) 0,973 Išsilavinimas Pagrindinis n, (proc.) 6 (17,6) 5 (14,7)
0,122 Vidurinis n, (proc.) 15 (44,2) 22 (64,7)
Aukštasis n, (proc.) 13 (38,2) 7 (20,6) Darbas Nedirba n, (proc.) 10 (29,4) 10 (29,4)
0,777 Dirba n, (proc.) 18 (52,9) 20 (58,8) Mokosi/studijuoja n, (proc.) 6 (17,6) 4 (11,8) Šeimyninė padėtis
Nevedęs (-usi) n, (proc.) 14 (41,2) 8 (23,5)
0,791 Vedęs (-usi) n, (proc.) 16 (47,1) 18 (52,9)
Išsiskyręs (-usi) n, (proc.) 2 (5,9) 5 (14,7) Našlys (-ė) n, (proc.) 2 (5,9) 3 (8,8)
22 4.1.2. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal pagal skydliaukės ašies hormonų koncentracijos rodiklius
Pacientai pagal skydliaukės ašies hormonų koncentraciją kraujyje buvo suskirstyti į dvi grupes. Subklinikinės hipotirozės (sHT) grupę sudarė tiriamieji, kurių FT4 hormonų koncentracija buvo normali (11,8–24,6 pmol/l), o TSH didesnė už normą – t.y. >3,6 mIU/l. Vidutinės FT4 bei TSH hormonų koncentracijos šioje grupėje buvo atitinkamai 13,84±2,47 pmol/l ir 5,34±1,39 mIU/l. Kontrolinėje grupėje (K) abiejų skydliaukės ašies hormonų koncentracijos buvo normos ribose: TSH - 0,27–3,6 mIU/l, FT4 - 11,8–24,6 pmol/l, o vidutinės reikšmės atitinkamai 1,63±0,71 mIU/l ir 15,67±2,26 pmol/l. Kaip ir tikėtasi, subklinikinės hipotirozės grupės pacientų TSH koncentracija kraujyje buvo statistiškai reikšmingai didesnė negu kontrolinės (p=0,000). Taip pat pastebėta, jog sHT moterų FT4 koncentracija buvo didesnė negu kontrolinėje grupėje (p=0,002), tačiau tarp abiejų grupių vyrų šio skirtumo nebuvo.
2 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal skydliaukės ašies hormonų koncentracijos rodiklius
Visi, n=68 Kontrolė, n=34 Subklinikinė hipotirozė, n=34 P (K vs. sHT) FT4 vidurkis (±SN), nmol/l Bendras 14,76 (2,52) 15,67 (2,26) 13,84 (2,47) p=0,002 Vyrai 13,57 (2,54) 14,23 (2,98) 12,83 (1,86) p=0,301 Moterys 15,09 (2,44) 16,14 (1,83) 14,10 (2,57) p=0,002 TSH vidurkis (±SN), mU/l Bendras 3,49 (2,16) 1,63 (0,71) 5,34 (1,39) p=0,000 Vyrai 3,69 (2,59) 1,74 (0,82) 5,92 (1,98) p=0,000 Moterys 3,42 (2,05) 1,60 (0,69) 5,19 (1,19) p=0,000 FT4 - laisvasis tiroksinas, FT3 - laisvasis trijodtironinas, K - kontrolinė grupė, sHT- subklinikinės hipotirozės grupė;
4.1.3. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal kognityvinių funkcijų rodiklius
Tiriamųjų asmenų bendra MoCA – LT taškų suma svyravo nuo 13 iki 30 balų. Vidutiniškai buvo surenkama 25,72±2,99 taškai, maksimalų 30 balų skaičių surinko 3 (4,4 proc.) tiriamieji. Normalus testo rezultatas pagal oficialias vertinimo instrukcijas yra 26 taškai ir daugiau – šį rodiklį pavyko pasiekti 61,8 proc. tyrimo dalyvių. Nuo 22 iki 25 taškų surinko 30,8 proc. tiriamųjų, kurie pagal šį rezultatą pateko į lengvo kognityvinio sutrikimo grupę, o likę 7,4 proc. surinko 13-22 taškus. Geriausiai pacientams sekėsi atlikti orientacijos bei įvardijimo užduotis, kadangi jose maksimalų taškų skaičių pavyko surinkti atitinkamai 96,2 proc. ir 88,2 proc. tiriamųjų. Prasčiausi rezultatai buvo kalbos ir dėmesio užduotyse, kuriose didžiausią galimą taškų skaičių surinko tik 22,1 proc. ir 30,9 proc. tiriamųjų. Atskirus kognityvinius domenus tikrinančių užduočių detalesni įvertinimai pateikti 3 lentelėje.
23
3 lentelė. Tyrime dalyvavusių asmenų kognityvinių funkcijų rodikliai
Pacientų, surinkusių atitinkamą rezultatą skaičius
n, (proc.) Vidurkis (±SN) 95 proc. PI 0 taškų 1 taškas 2 taškai 3 taškai 4 taškai 5 taškai 6 taškai Erdviniai įgūdžiai 0 (0,0) 1 (1,5) 2 (2,9) 8 (11,8) 16 (23,5) 41 (60,3) - 4,38 (0,92) 4,16-4,60 Įvardijimas 0 (0,0) 2 (2,9) 6 (8,8) 60 (88,2) - - - 2,85 (0,43) 2,75-2,96 Dėmesys 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 6 (8,8) 16 (23,5) 25 (36,8) 21 (30,9) 4,90 (0,95) 4,67-5,13 Kalba 2 (2,9) 16 (23,5) 35 (51,5) 15 (21,1) - - - 1,93 (0,76) 1,74-2,11 Abstrahavimas 4 (5,9) 6 (8,8) 58 (85,3) - - - - 1,79 (0,53) 1,66-1,92 Atgaminimas 1 (1,5) 1 (1,5) 3 (4,4) 16 (23,5) 21 (30,9) 26 (38,2) - 3,96 (1,09) 3,69-4,22 Orientacija 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,5) 0 (0,0) 4 (5,9) 63 (92,6) 5,90 (0,43) 5,79-6,00
4.2. Subklinikinės hipotirozės pacientų kognityvinių funkcijų rodiklių palyginimas tarp skirtingų sociodemografinių grupių
Vyrų MoCA – LT bendra taškų suma svyravo nuo 20 iki 29, o vidurkis buvo 25,57±3,05. Moterų MoCA – LT balai svyravo nuo 13 iki 30, o vidutinė reikšmė buvo 25,22±3,64. Nei tarp bendros balų sumos, nei tarp vizualinių-erdvinių įgūdžių, įvardijimo, dėmesio, kalbos, abstrahavimo, ilgalaikio atgaminimo bei orientacijos užduočių vyrų ir moterų grupėse reikšmingo statistinio skirtumo nebuvo. Vertinant kognityvinių funkcijų skirtumus tarp skirtingos darbinės padėties asmenų, beveik visose užduotyse pastebima tendencija, jog tiriamieji, kurie studijuoja arba mokosi, pasižymėjo geresniais rezultatais nei dirbantys asmenys, o pastarieji vidutiniškai surinko daugiau taškų už tuos, kurie tyrimo metu niekur nedirbo ir nesimokė. Vis dėlto, šis skirtumas tarp grupių nebuvo statistiškai reikšmingas. Taip pat buvo vertinami kognityvinių funkcijų ypatumai tarp skirtingą šeimyninę padėtį užimančių tirmiamųjų: nevedę vidutiniškai surinko 25,88±2,59, vedę – 25,06±4,17, išsiskyrę 25,00±3,54, o našliai 25,67±1,53 taškus, taigi tarp šių grupių statistiškai reikšmingo taškų skirtumo nebuvo (p=0,339).
Įvertinus tai, jog MoCA – LT testo taškų skirtumai tarp grupių buvo nežymūs ir statistiškai nereikšmingi, galima teigti, jog lytis ir darbinė bei šeimyninė padėtys neturi ženklios įtakos pacientų su subklinikine hipotiroze kognityvinėms funkcijoms. Detalesnis atskirų kognityvinių domenų palyginimas tarp grupių pateikiamas 4 lentelėje.
24
4 lentelė. Subklinikinės hipotirozės pacientų kognityvinių funkcijų rodikliai pagal sociodemografinius
parametrus
MoCA – LT testo rezultatas, taškų vidurkis (±SN) Bendri taškai Erdvi-niai įgūdži ai Įvar- diji- mas Dėme- sys Kalba Abstra- havimas Atga- mi-nimas Orien-tacija Lytis Vyras 25,57 (3,05) 4,43 (0,79) 2,86 (0,38) 4,86 (1,07) 2,14 (0,90) 1,86 (0,38) 3,57 (1,13) 5,86 (0,38) Moteris 25,22 (3,64) 4,00 (1,18) 2,85 (0,46) 4,48 (0,94) 2,04 (0,81) 1,78 (0,51) 4,22 (0,85) 5,85 (0,60) P 0,817 0,371 0,978 0,364 0,765 0,702 0,101 0,983 Darbas Dirba 23,40 (5,21) 3,40 (1,43) 2,70 (0,68) 4,40 (1,17) 1,80 (0,92) 1,60 (0,70) 3,80 (1,03) 5,70 (0,95) Nedirba 25,95 (2,16) 4,35 (0,81) 2,90 (0,31) 4,60 (0,88) 2,20 (0,77) 1,85 (0,37) 4,10 (0,91) 5,95 (0,22) Mokosi arba studijuoja 26,75 (2,22) 4,50 (1,00) 3,00 (0,00) 4,75 (0,96) 2,00 (0,82) 2,00 (0,00) 4,75 (0,50) 5,75 (0,50) F 1,206 0,308 1,927 0,386 0,137 0,036 0,067 0,486 P 0,339 0,870 0,163 0,764 0,036 0,965 0,977 0,620 Šeimyninė padėtis Nevedę 25,88 (2,59) 4,00 (1,20) 3,00 (0,00) 4,75 (1,04) 2,00 (0,76) 1,88 (0,35) 4,38 (0,74) 5,88 (0,35) Vedę 25,06 (4,17) 4,17 (1,20) 2,83 (0,51) 4,61 (0,92) 2,06 (0,94) 1,72 (0,58) 3,89 (1,02) 5,78 (0,73) Išsiskyrę 25,00 (3,54) 3,80 (0,84) 2,80 (0,45) 4,20 (1,30) 2,40 (0,55) 1,80 (0,45) 4,00 (1,00) 6,00 (0,00) Našliai 25,67 (1,53) 4,33 (1,16) 2,67 (0,58) 4,33 (0,58) 1,67 (0,58) 2,00 (0,00) 4,67 (0,58) 6,00 (0,00) F 1,206 0,308 1,927 0,386 0,137 0,036 0,067 0,486 P 0,339 0,870 0,163 0,764 0,937 0,965 0,977 0,620
Siekiant išsiaiškinti amžiaus bei išsilavinimo įtaką pacientų su subklinikine hipotiroze kognityvinėms funkcijoms, buvo vertinama šių rodiklių tarpusavio koreliacija. Kaip matyti 5 lentelėje, nustatyta stipri neigiama koreliacija tarp amžiaus ir suminės MoCA – LT testo taškų sumos (r=-0,622; p<0,001). Taip pat su amžiumi neigiamai koreliavo didžioji dalis tirtų kognityvinių domenų – erdviniai-vizualiniai įgūdžiai/vykdomoji funkcija (r=-0,586; p<0,001), įvardijimas (r=-0,414; p=0,015), dėmesys (r=-0463; p=0,006) ir ilgalaikis atgaminimas (r=-0,375; p=0,029), tačiau kalbos, orientacijos ir abstrahavimo koreliacija su amžiumi nebuvo statistiškai reikšminga. Tarp tiriamųjų išsilavinimo ir bendros taškų sumos reikšmingos koreliacijos nebuvo, tačiau pastebėta teigiama išsilavinimo koreliacija
25 su erdviniais-vizualiniais įgūdžiais/vykdomąja funkcija (r=0,356; p=0,039), kalba (r=0,432; p=0,011) ir abstrahavimu (r=0,381; p=0,026).
5 lentelė. Subklinikinės hipotirozės pacientų amžiaus ir išsilavinimo sąsajos su kognityvinių funkcijų
rodikliais Bendri taškai Erdvi-niai įgūdžiai Įvar- dijimas Dėme- sys Kalba Abstra- havimas Atgami-nimas Orienta -cija Amžius r -0,622 -0,586 -0,414 -0,463 -0,301 -0,300 -0,279 -0,375 p 0,000 0,000 0,015 0,006 0,084 0,085 0,114 0,029 Išsilavinimas r 0,356 0,356 0,266 0,180 0,432 0,381 0,259 0,099 p 0,039 0,039 0,129 0,308 0,011 0,026 0,140 0,579
4.3. Kognityvinių funkcijų rodiklių palyginimas tarp subklinikinės hipotirozės ir kontrolinės grupės pacientų
Kadangi buvo pastebėta koreliacija tarp pacientų amžiaus, išsilavinimo ir kognityvinių funkcijų, taškų skirtumai tarp kontrolinės ir subklinikinės hipotirozės grupių buvo vertinami atsižvelgiant į šių parametrų kovariaciją. 6 lentelėje pateikti ANCOVA testo abiejų grupių taškų vidurkiai, koreguoti atsižvelgint į pacientų amžių ir išsilavinimą. Įvertinus subklinikinės hipotirozės ir kontrolinės grupių kognityvinių funkcijų rodiklius, nustatyta, jog vidutinis sHT grupės pacientų MoCA – LT suminis balas buvo 25,42±3,49, o kontrolinės grupės tiriamųjų 26,03±2,38. Palyginus abiejų grupių taškų vidurkius, nustatyta, jog nors kontrolinės grupės tiriamieji vidutiniškai surinko daugiau taškų negu sHT pacientai, šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p=0,270). Detaliau įvertinus atskirose užduotyse surinktų taškų skirtumus, pastebėta, jog kontrolinės grupės tiriamieji vizualinius-erdvinius įgūdžius tikrinančioje užduotyje vidutiniškai surinko 0,53 balo daugiau negu sHT grupės pacientai (atitinkamai 4,65±0,54 ir 4,12±1,11 taškų), o šis skirtumas yra laikomas statistiškai reikšmingu (p=0,004). Taip pat grupės tarpusavyje reikšmingai skyrėsi gebėjimu išlaikyti dėmesį, kadangi šioje užduotyje kontrolinė grupė vidutiniškai surinko 0,63 balo daugiau nei sHT grupės pacientai (atitinkamai 5,21±0,82 ir 4,58±0,96 taškų, p=0,003). Kitose užduotyse tarp abiejų grupių tiriamųjų kognityvinių funkcijų rodiklių statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo.
Taigi, šiame tyrime gauti duomenys rodo, jog subklinikinė hipotirozė neigiamai veikia tik tam tikrus kognityvinius domenus – erdvinius-vizualinius įgūdžius, bei dėmesį, tačiau poveikis šioms pažintinėms funkcijoms neįtakoja bendro MoCA – LT testo rezultato.
26
6 lentelė. Kognityvinių funkcijų palyginimas tarp kontrolinės ir subklinikinės hipotirozės grupės
pacientų, atsižvelgiant į amžiaus ir išsilavinimo įtaką, ANCOVA testas
Vidurkis (±SN)
Skirtumas
tarp vidurkių F P reikšmė Kontrolinė grupė, n=34 Subklinikinė hipotirozė, n=34 Bendri taškai 26,03 (2,38) 25,42 (3,49) 0,61 1,236 0,270 Vizualiniai-erdviniai įgūdžiai 4,65 (0,54) 4,12 (1,11) 0,53 9,063 0,004 Įvardijimas 2,85 (0,44) 2,86 (0,44) 0,01 0,010 0,922 Kalba 1,77 (0,69) 2,08 (0,81) -0,31 3,154 0,080 Abstrahavimas 1,79 (0,59) 1,80 (0,48) 0,01 0,011 0,917 Orientacija 5,94 (0,24) 5,86 (0,56) 0,08 0,555 0,459 Ilgalaikis atgaminimas 3,80 (1,22) 4,11 (0,93) -0,31 1,650 0,204 Dėmesys 5,21 (0,82) 4,58 (0,96) 0,63 9,450 0,003
4.4. Subklinikinės hipotirozės grupės pacientų skydliaukės ašies hormonų koncentracijų sąsajos su kognityvinių funkcijų rodikliais
Tiriamieji pagal suminį surinktų taškų skaičių buvo padalinti į dvi grupes. Rezultatas ≥26 balai yra laikomas normaliu, o žemesnis leidžia įtarti, jog pacientui gali būti lengvas kognityvinis sutrikimas. Po to buvo lyginamos abiejų grupių tiriamųjų skydliaukės ašies hormonų koncentracijos kraujyje. Nustatyta, jog TSH koncentracija tarp grupių nesiskyrė, tačiau buvo pastebėta, jog lengvą kognityvinį sutrikimą turinčių moterų FT4 koncentracija kraujyje buvo statistiškai reikšmingai didesnė nei tų, kurių kognityvinių funkcijų rodikliai buvo normalūs (16,27±2,32 nmol/l vs 14,53±2,33 nmol/l, p=0,014). Įdomu tai, jog tarp vyrų šio koncentracijų skirtumo nebuvo pastebėta. Duomenys apie skydliaukės ašies hormonų koncentracijų skirtumus tarp grupių pateikiami 7 lentelėje.
7 lentelė. Subklinikinės hipotirozės grupės pacientų skydliaukės ašies hormonų koncentracijų
palyginimai pagal kognityvinių funkcijų rodiklius
MoCA – LT testo taškai P
reikšmė ≥26 <26 FT4 vidurkis (±SN), nmol/l Bendras 14,48 (2,44) 15,00 (2,60) 0,405 Vyrai 13,57 (3,29) 13,58 (2,12) 0,997 Moterys 14,53 (2,33) 16,27 (2,32) 0,014 TSH vidurkis (±SN), mU/l Bendras 3,21 (1,85) 3,73 (2,41) 0,330 Vyrai 4,08 (3,22) 3,43 (2,24) 0,648 Moterys 3,32 (1,96) 3,66 (2,30) 0,581
27 Siekiant nustatyti ryšį tarp FT4, TSH ir kognityvinių funkcijų rodiklių taip pat buvo vertinama jų tarpusavio koreliacija. Kaip matyti 8 lentelėje, buvo rasta statistiškai reikšminga silpna neigiama koreliacija tarp FT4 koncentracijos kraujyje ir ilgalaikio atgaminimo (r=-0,370; p=0,031). Su kitais kognityvinių funkcijų rodikliais nei FT4, nei TSH reikšmingos koreliacijos pastebėta nebuvo.
8 lentelė. Subklinikinės hipotirozės grupės pacientų skydliaukės ašies hormonų koncentracijos kraujyje
sąsajos su kognityvinių funkcijų rodikliais
Bendri taškai Erdviniai įgūdžiai Įvar- dijimas Dėme- sys Kalba Abstra- havimas Orienta-cija Atgami- nimas FT4 r -0,238 -0,197 -0,106 -0,036 -0,219 0,037 -0,042 -0,370 p 0,176 0,265 0,551 0,838 0,213 0,835 0,814 0,031 TSH r 0,076 0,077 0,091 0,074 -0,105 0,018 0,146 0,067 p 0,671 0,666 0,610 0,676 0,554 0,920 0,409 0,706 FT4 – laisvasis tiroksinas, TSH – tirotropinis hormonas;
28
5. REZULTATŲ APTARIMAS
Darbe buvo vertinami pacientų su subklinikine hipotiroze sociodemografiniai parametrai ir jų ryšys su kongityvinių funkcijų rodikliais. Taip pat buvo lyginami kognityvinių funkcijų rodikliai tarp subklinikinės hipotirozės ir kontrolinės grupės pacientų bei vertinamos jų sąsajos su skydliaukės ašies hormonų koncentracija kraujyje.
Iš visų sociodemografinių parametrų, amžiaus įtaka pacientų su subklinikine hipotiroze kognityvinėms funkcijoms buvo didžiausia. Nors dauguma tyrimo dalyvių buvo vidutinio amžiaus, šis rodiklis stipriai neigiamai koreliavo tiek su sumine MoCA – LT testo taškų suma, tiek su dauguma atskirų kognityvinių domenų. Su amžiumi susijęs kognityvinių funkcijų rodiklių prastėjimas yra natūralus reikškinys, kurį sąlygoja degeneraciniai smegenų pokyčiai, tačiau dažnai yra klaidingai manoma, jog kognityvinis sutrikimas prasideda tik gilioje senatvėje. Netiesiogiai šią nuostatą patvirtina ir tai, jog beveik visi tyrimai, nagrinėjantys subklinikinės hipotirozės įtaką kognityvinėms funkcijoms, tiria vyresnius nei 70-80 metų amžiaus pacientus. Vis dėlto, Salthouse atliktas kohortinis tyrimas, kurio metu kas 2,5 metų buvo vertinami tiriamųjų kognityviniai rodikliai, parodė, jog palaipsnis pažintinių funkcijų silpimas prasideda jau nuo 22-27 metų amžiaus [46]. Lyginant kognityvinių funkcijų rodiklius tarp skirtingos lyties ir šeimyninės bei darbinės padėties asmenų su sHT, reikšmingų skirtumų pastebėta nebuvo, tačiau nustatyta teigiama išsilavinimo koreliacija su erdvinais-vizualiniais įgūdžiais, vykdomąja funkcija, kalba ir abstrahavimu. Wilson ir kt. [47] atliktame tyrime buvo nustatyta, jog aukštesnis išsilavinimas yra susijęs su geresnėmis kognityvinėmis funkcijomis, o senstant jis padeda ilgiau išlaikyti jas nesutrikusias dėl didesnio „kognityvinio rezervo“. Taigi šiame darbe nustatytos pacientų su subklinikine hipotiroze kognityvinių funkcijų sąsajos su sociodemografiniais parametrais iš esmės atitinka literatūroje aprašomas tendencijas.
Palyginus kognityvinių funkcijų rodiklius tarp pacientų, kuriems nustatyta subklinikinė hipotirozė ir tiriamųjų, kurių skydliaukės ašies hormonų koncentracija kraujyje yra normali, nustatyta, jog sHT pacientai pasižymėjo prastesniais rezultatais erdvinių-vizualinių įgūdžių, vykdomųjų funkcijų ir dėmesio reikalaujančiose užduotyse. Ryšį tarp subklinikinės hipotirozės ir vykdomųjų funkcijų rodiklių jau yra pastebėję Zhu ir kiti bendraautoriai [38], kurie naudodami fMRT tyrimą, nustatė veiklos pakitimus sHT pacientų frontalinėse smegenų zonose. Šie radiologiniai pakitimai ir vykdomųjų funkcijų deficitas išnyko po 6 mėnesių gydymo levotiroksinu kurso. Kitas funkcine MRT paremtas kognityvinių funkcijų tyrimas, kurį atliko Yin ir kt. [48], subklinikinės hipotirozės pacientų grupėje parodė erdvinės darbinės atminties sutrikimus, kurie buvo lydimi neurovizualinių aktyvumo pokyčių dorsolateralinėje prefrontalinėje žievėje ir dešinėje užpakalinėje parietalinėje smegenų skiltyje. Pedrerol ir kt. savo tyrime
29 nagrinėdami skydliaukės ašies hormonų sąsajas su dėmesio ir aktyvumo sutrikimo sindromu, pastebėjo, jog vaikai su aukštesnėmis TSH koncentracijomis serume, pasižymėjo prastesnėmis kognityvinėmis funkcijomis ir turėjo didesnę riziką įvairiems dėmesio sutrikimo simptomams išsivystyti [49]. Kita vertus, vieno dvigubai aklo, placebo-kontroliuojamo tyrimo metu, 94 pacientams su subklinikine hipotiroze metus laiko buvo skiriamas gydymas levotiroksinu, tačiau jų kognityvinių funkcijų rodikliai po gydymo nepagerėjo [50]. Be to, dalis didelės imties tyrimų neparodė reikšmingo kognityvinių funkcijų sutrikimo, esant subklinikinei hipotirozei [41, 42, 43]. Visgi reikėtų paminėti, jog dažnai šioms funkcijoms vertinti, naudojami mažai jautrūs neuropsichologiniai testai, kurie neparodo subtilių pokyčių specifiniuose domenuose. Be to, 2015 m. atliktos meta-analizės duomenimis, sąsajos tarp subklinikinės hipotirozės ir kognityvinio sutrikimo pastebimos tik jaunesniems negu 75 metų amžiaus asmenims, kurių TSH koncentracijos kraujyje yra pakankamai aukštos [44], taigi tyrimų rezultatus įtakoja pacientų amžiaus grupė ir tai, kokios ribinės TSH koncentracijos yra pasirenkamos.
Šiame tyrime taip pat buvo analizuojama koreliacija tarp skydliaukės ašies hormonų koncentracijos kraujyje ir kognityvinių funkcijų rodiklių. Pastebėta silpna neigiama FT4 koreliacija su ilgalaikiu atgaminimu. Panašius rezultatus savo tyrime gavo Shrestha su benraautoriais, kurie nustatė, jog didesnė FT4 koncentracija neigiamai įtakojo pacientų atmintį [51]. Mechanizmas, sukeliantis šiuos pokyčius nėra iki galo aiškus, tačiau kai kurie autoriai nurodo ryšį tarp aukštos FT4 koncentracijos kraujyje ir MRT randamos hipokampo atrofijos [52]. Yra žinoma, jog hipokampas yra kritiškai svarbi struktūra, leidžianti įsiminti bei atgaminti informaciją, be to jame gausu skydliaukės hormonų receptorių, taigi tikėtina, jog būtent FT4 poveikis hipokampui sąlygoja prastesnį rezultatą su atmintimi susijusiose užduotyse [53, 54].
Atlikus tyrimą nustatytas statistiškai reikšmingas FT4 koncentracijų skirtumas tarp normalias pažintines funkcijas ir lengvą kognityvinį sutrikimą turinčių moterų, o TSH koncentracijos abiejose grupėse nesiskyrė. De Jong ir kiti bendraautoriai Honolulu širdies tyrime nustatė, jog FT4 koncentracijos padidėjimas per vieną standartinį nuokrypį padidina demencijos bei Alzheimerio ligos riziką atitinkamai 20 proc. ir 30 proc. [55]. Tikėtina, jog kognityvinių funkcijų pokyčius sukelia jau minėtas FT4 poveikis hipokampui. Nėra visiškai aišku, kodėl šiame darbe kognityvinių funkcijų skirtumas buvo pastebėtas tik moterų grupėje, tačiau įtakos tam galėjo turėti santykinai mažas vyrų su subklinikine hipotiroze skaičius.
30
6. IŠVADOS
1. Subklinikinės hipotirozės ir kontrolinė grupės sociodemografine sudėtimi buvo homogeniškos; daugumą sudarė vidurinio išsilavinimo, dirbančios, ištekėję, vidutinio amžiaus moterys.
2. Didžiosios dalies pacientų kognityvinių funkcijų rodikliai buvo normalūs. Vyresnis amžius neigiamai koreliavo su blogesniu subklinikinės hipotirozės pacientų dėmesio koncentracijos ir objektų įvardijimo rodikliu, o aukštesnis išsilavinimas teigiamai koreliavo su kalba, abstrahavimu bei erdviniais įgūdžiais. 3. Pacientų su subklinikine hipotiroze dėmesio koncentracija ir erdviniai įgūdžiai buvo reikšmingai blogesni negu kontrolinės grupės, tačiau kiti kognityvinių funkcijų rodikliai tarp grupių nesiskyrė. 4. Nustatyta aukštesnės FT4 koncentracijos kraujyje sąsaja su blogesniu ilgalaikio atgaminimo kognityviniu rodikliu sHT pacientėms moterims, bet ne vyrams.
31
7. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Kim YA, Park YJ. Prevalence and Risk Factors of Subclinical Thyroid Disease. Endocrinol Metab [Internet]. Korean Endocrine Society; 2014;29(1):20–9.
2. Baumgartner C, Blum MR, Rodondi N. Subclinical hypothyroidism: Summary of evidence in 2014. Swiss Med Wkly. 2014 Dec 23;144:w14058.
3. Samuels MH. Psychiatric and cognitive manifestations of hypothyroidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes [Internet]. 2014;21(5):377–83.
4. Rugge B, Balshem H, Sehgal R, Relevo R, Gorman P, Helfand M. Screening and Treatment of Subclinical Hypothyroidism or Hyperthyroidism [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2011 Oct. Report No.: 11(12)-EHC033-EF.
5. Choi HS, Park YJ, Kim HK, Choi SH, Lim S, Park DJ, et al. Prevalence of Subclinical Hypothyroidism in Two Population Based-cohort: Ansung and KLoSHA Cohort in Korea. J Korean Thyroid Assoc. 2010;3(1):32-40
6. Lazar L, Frumkin RBD, Battat E, Lebenthal Y, Phillip M, Meyerovitch J. Natural History of Thyroid Function Tests over 5 Years in a Large Pediatric Cohort. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2009 Jan;94(5):1678–82.
7. Surks MI, Hollowell JG. Age-Specific Distribution of Serum Thyrotropin and Antithyroid Antibodies in the U.S. Population: Implications for the Prevalence of Subclinical Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2007 Jan;92(12):4575–82.
8. Santin AP, Furlanetto TW. Role of Estrogen in Thyroid Function and Growth Regulation. J Thyroid Res [Internet]. 2011;2011:875125.
9. Arafah BM. Increased Need for Thyroxine in Women with Hypothyroidism during Estrogen Therapy. N Engl J Med [Internet]. Massachusetts Medical Society; 2001;344(23):1743–9.
10. Teng X, Shan Z, Chen Y, Lai Y, Yu J, Shan L, et al. More than adequate iodine intake may increase subclinical hypothyroidism and autoimmune thyroiditis: a cross-sectional study based on two Chinese communities with different iodine intake levels. Eur J Endocrinol [Internet]. 2011 Jan;164(6):943–50. 11. Chu JW, Crapo LM. The Treatment of Subclinical Hypothyroidism Is Seldom Necessary. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2001 Jan;86(10):4591–9.
12. Konno N, Makita H, Yuri K, Iizuka N, Kawasaki K. Association between dietary iodine intake and prevalence of subclinical hypothyroidism in the coastal regions of Japan. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 1994 Jan;78(2):393–7.
32 13. Biondi B, Cooper DS. The Clinical Significance of Subclinical Thyroid Dysfunction. Endocr Rev. 2008;29(1):76–131.
14. Kostoglou-Athanassiou I, Ntalles K. Hypothyroidism - new aspects of an old disease. Hippokratia [Internet]. 2010 Apr;14(2):82-7.
15. Tng EL. The debate on treating subclinical hypothyroidism. Singapore Med J [Internet]. 2016 Oct;57(10):539–545.
16. Almeida C, Brasil MA, Costa AJL, Reis FAA, Reuters V, Teixeira P, et al. Subclinical hypothyroidism: psychiatric disorders and symptoms. Rev Bras Psiquiatr. 2007 Jun;29(2):157-9. 17. Ismail AAA. (2007). On the diagnosis of subclinical hypothyroidism. Br J Gen Pract [Internet]. Oxford University Press; 2007 Jan;57(545):1000–1.
18. Biondi B. The Normal TSH Reference Range: What Has Changed in the Last Decade? J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(9, 1):3584–7.
19. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, et al. Serum TSH, T4, and Thyroid Antibodies in the United States Population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2002;87(2):489–99. 20. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey J, Klein I, Mechanick J, et al. Clinical Practice Guidelines for Hypothyroidism in Adults: Cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012;18(6):988–1028.
21. Trivedi JK. (2006). Cognitive deficits in psychiatric disorders: Current status. Indian J Psychiatry [Internet]. India: Medknow Publications; 2006;48(1):10–20.
22. Teng E, Tassniyom K, Lu PH. Reduced Quality-of-Life Ratings in Mild Cognitive Impairment: Analyses of Subject and Informant Responses. Am J Geriatr Psychiatry. 2012;20(12):1016–25.
23. Savica R, Petersen RC. Prevention of Dementia. Psychiatr Clin North Am [Internet]. 2011;34(1):127–45.
24. Langa KM, Levine DA. The Diagnosis and Management of Mild Cognitive Impairment: A Clinical Review. JAMA [Internet]. 2014;312(23):2551–61.
25. Ward A, Arrighi HM, Michels S, Cedarbaum JM. Mild cognitive impairment: Disparity of incidence and prevalence estimates. Alzheimer’s Dement J Alzheimer’s Assoc [Internet]. Elsevier; 2017 Oct;8(1):14–21.
26. Albert MS, DeKosky ST, Dickson D, Dubois B, Feldman HH, Fox NC, et al. The diagnosis of mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement [Internet]. 2011;7(3):270–9.
33 27. Roberts RO, Knopman DS, Mielke MM, Cha RH, Pankratz VS, Christianson TJH, et al. Higher risk of progression to dementia in mild cognitive impairment cases who revert to normal. Neurology [Internet]. Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins; 2013;82(4):317–25.
28. Harvey PD. Clinical applications of neuropsychological assessment. Dialogues Clin Neurosci [Internet]. France: Les Laboratoires Servier; 2012 Nov;14(1):91–9.
29. Mitchell AJ. A meta-analysis of the accuracy of the mini-mental state examination in the detection of dementia and mild cognitive impairment. J Psychiatr Res [Internet]. Elsevier; 2018;43(4):411–31. 30. Tsai JC, Chen CW, Chu H, Yang, HL, Chung MH, Liao YM, Chou KR. Comparing the Sensitivity, Specificity, and Predictive Values of the Montreal Cognitive Assessment and Mini-Mental State Examination When Screening People for Mild Cognitive Impairment and Dementia in Chinese Population. Arch Psychiatr Nurs [Internet]. Elsevier; 2018 Mar;30(4):486–91.
31. Di Liegro I. Thyroid hormones and the central nervous system of mammals (Review). Mol Med Rep. 2008;1(3):279–95.
32. Davis JD, Tremont G. Neuropsychiatric aspects of hypothyroidism and treatment reversibility. Minerva Endocrinol. 2007 Mar;32(1):49-65.
33. Akintola AA, Jansen SW, van Bodegom D, van der Grond J, Westendorp RG, de Craen AJ, van Heemst D. Subclinical hypothyroidism and cognitive function in people over 60 years: a systematic review and meta-analysis. Front Aging Neurosci [Internet]. Frontiers Media S.A; 2015 Aug;7:150. 34. Correia N, Mullally S, Cooke G, Tun TK, Phelan N, Feeney J, et al. Evidence for a Specific Defect in Hippocampal Memory in Overt and Subclinical Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2009 Jan;94(10):3789–97.
35. Samuels MH, Schuff KG, Carlson NE, Carello P, Janowsky JS. Health Status, Mood, and Cognition in Experimentally Induced Subclinical Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2007 Jan;92(7):2545–51.
36. Ge JF, Xu YY, Li N, Zhang Y, Qiu GL, Chu CH, et al. Resveratrol improved the spatial learning and memory in subclinical hypothyroidism rat induced by hemi-thyroid electrocauterization. Endocr J. 2015;62(10):927-38.
37. Chen Hu HL, Jia X, Liu CL, Xu YX, Zhan Y, Zhu DF, Chen GH. Effect of thyroxine on synaptotagmin 1 and SNAP-25 expression in dorsal hippocampus of adult-onset hypothyroid rats. J Endocrinol Invest. 2011;34(4):280–6.
38. Zhu DF, Wang ZX, Zhang DR, Pan ZL, He S, Hu XP, et al. fMRI revealed neural substrate for reversible working memory dysfunction in subclinical hypothyroidism. Brain [Internet]. 2006 Jan;129(11):2923–30.
34 39. Sangün Ö, Demirci S, Dündar N, Pirgon Ö, Koca T, Doğan M, Dündar B. The Effects of Six-Month L-Thyroxine Treatment on Cognitive Functions and Event-Related Brain Potentials in Children with Subclinical Hypothyroidism. J Clin Res Pediatr Endocrinol [Internet]. Galenos Publishing; 2015 Mar;7(2):102–8.
40. Jorde R, Waterloo K, Storhaug H, Nyrnes A, Sundsfjord J, Jenssen TG. Neuropsychological Function and Symptoms in Subjects with Subclinical Hypothyroidism and the Effect of Thyroxine Treatment. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2006 Jan;91(1):145–53.
41. Juárez-Cedillo T, Basurto-Acevedo L, Vega-García S, Sánchez-Rodríguez Martha A, Retana-Ugalde R, Juárez-Cedillo E, et al. Prevalence of thyroid dysfunction and its impact on cognition in older mexican adults: (SADEM study). J Endocrinol Invest [Internet]. 2017 Jan;40(9):945–52.
42. Szlejf C, Suemoto CK, Santos IS, Lotufo PA, Haueisen Sander Diniz de FM, Barreto SM. Benseñor IM. Thyrotropin level and cognitive performance: Baseline results from the ELSA-Brasil Study. Psychoneuroendocrinology [Internet]. Elsevier; 2018 Apr;87:152–8.
43. Rieben C, Segna D, da Costa BR., Collet TH, Chaker L, Aubert CE, et al. Subclinical Thyroid Dysfunction and the Risk of Cognitive Decline: a Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2016 Jan;101(12):4945–54.
44. Pasqualetti G, Pagano G, Rengo G, Ferrara N, Monzani F. Subclinical Hypothyroidism and Cognitive Impairment: Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2015 Jan;100(11):4240–8.
45. Samuels MH. Cognitive Function in Subclinical Hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2010 Jan;95(8):3611–3.
46. Salthouse TA. When does age-related cognitive decline begin? Neurobiol Aging [Internet]. 2009;30(4):507–14.
47. Wilson RS, Hebert LE, Scherr PA, Barnes LL, Mendes de Leon CF, Evans DA. Educational attainment and cognitive decline in old age. Neurology [Internet]. American Academy of Neurology. 2009 Mar;72(5):460–5.
48. Yin JJ, Liao LM, Luo DX, Xu K, Ma SH, Wang Z, et al. Spatial Working Memory Impairment in Subclinical Hypothyroidism: An fMRI Study. Neuroendocrinology. 2013;97(3):260-70.
49. Alvarez-Pedrerol M, Ribas-Fitó N, Torrent M, Julvez J, Ferrer C, Sunyer J. TSH concentration within the normal range is associated with cognitive function and ADHD symptoms in healthy preschoolers. Clin Endocrinol. 2007 Jun;66(6):890-8.
50. Parle J, Roberts L, Wilson S, Pattison H, Roalfe A, Haque MS, et al. A Randomized Controlled Trial of the Effect of Thyroxine Replacement on Cognitive Function in Community-Living Elderly Subjects
35 with Subclinical Hypothyroidism: The Birmingham Elderly Thyroid Study. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2010 Jan;95(8):3623–32.
51. Shrestha S, Bloom MS, Yucel R, Seegal RF, Rej R, McCaffrey RJ, Fitzgerald EF. Thyroid function and neuropsychological status in older adults. Physiol Behav [Internet]. 2016 Jan;164:34–9.
52. de Jong FJ, den Heijer T, Visser TJ, de Rijke YB, Drexhage HA, Hofman A, Breteler MMB. Thyroid Hormones, Dementia, and Atrophy of the Medial Temporal Lobe. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2006 Jan;91(7):2569–73.
53. Knierim JJ. The hippocampus. Curr Biol [Internet]. Elsevier; 2018 Apr;25(23):1116–21.
54. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR, Khushu S. Hippocampal Neurometabolite Changes in Hypothyroidism: An In Vivo 1H Magnetic Resonance Spectroscopy Study Before and After Thyroxine Treatment. J Neuroendocrinol [Internet]. 2016 Sep;28(9).
55. de Jong FJ, Masaki K, Chen H, Remaley AT, Breteler MMB, Petrovitch H, et al. Thyroid function, the risk of dementia and neuropathologic changes: The Honolulu–Asia Aging Study. Neurobiol Aging [Internet]. Elsevier; 2018 Apr;30(4):600–6.
56. McDermott MT, Ridgway EC. Subclinical hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Oct;86(10):4585-90.
36
