MEDICINOS AKADEMIJA
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
SOLVEIGA ŽULPAITĖ
POLIAKRILO RŪGŠTIES POLIMERŲ HIDROALKOHOLINIŲ
GELINIŲ PAGRINDŲ GAMYBA, FIZIKINIŲ SAVYBIŲ TYRIMAS
IR VERTINIMAS
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas Doc., dr. Gailutė Drakšienė
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
TVIRTINU:
Farmacijos fakulteto dekanas prof. dr. Vitalis Briedis
POLIAKRILO RŪGŠTIES POLIMERŲ HIDROALKOHOLINIŲ
GELINIŲ PAGRINDŲ GAMYBA, FIZIKINIŲ SAVYBIŲ TYRIMAS
IR VERTINIMAS
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas
Doc., dr. Gailutė Drakšienė
Recenzentas Darbą atliko
Prof. Arūnas Savickas Magistrantė Solveiga Žulpaitė
TURINYS
SANTRAUKA ... 5 SUMMARY ... 6 SANTRUMPOS ... 8 SĄVOKOS ... 9 ĮVADAS ... 10DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI ... 11
1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12 1.1. Geliai ... 12 1.2. Gelifikuojančios medžiagos ... 12 1.2.1. Poliakrilo rūgštis ... 14 1.2.2. Karbomerai ... 15 1.2.3. Karbomerų toksiškumas... 17 1.2.4. Karbopoliai ir jų savybės ... 18 1.2.5. Karbopolių pritaikymas ... 19
1.2.6. Carbopol Ultrez polimerai ... 19
1.2.7. Carbopol Ultrez 10 polimeras ... 20
1.2.8. Carbopol Ultrez 20 polimeras ... 20
1.3. Hidroalkoholiniai geliai ... 21
1.3.1. Hidroalkoholinių gelių sudėtis ... 22
1.3.4. Alkoholiai naudojami hidroalkoholiniuose geliuose ... 22
1.3.5. Propilenglikolis ... 23
1.3.6. Neutralizatoriai ... 23
1.3.7. Hidroalkoholinių gelių gamybos būdai ... 24
1.4. Literatūros apžvalgos apibendrinimas ... 25
2. TYRIMO METODIKA ... 26
2.1. Tyrime naudotos medžiagos ... 26
2.2. Tyrime naudota aparatūra ... 26
2.3. Tyrimų metodai ... 27
2.3.1. Poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinio gelinio pagrindo paruošimas tiesioginiu metodu... 27
2.3.2. Drėkinimo laiko matavimas ... 27
2.2.3. Viskozimetrinis klampos nustatymas ... 27
3.2.5. Pagreitintas stabilumo tyrimas ... 28
3.2.6 Centrifugavimas ... 28
3.2.7. Statistinė duomenų analizė ... 29
3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 30
3.1. Poliakrilo rūgšties hidroalkoholinių gelinių pagrindų sudėčių sudarymas ir gamyba ... 30
3.2. Drėkinimo laiko rezultatai ir jų vertinimas ... 31
3.3. Skaidrumo rezultatai ir jų vertinimas ... 34
3.3.1. Karbomero rūšies įtaka skaidrumui ... 34
3.3.2. Alkoholio tipo įtaka skaidrumui ... 35
3.3.3. Alkoholio koncentracijos įtaka skaidrumui ... 35
3.3.4. Neutralizatoriaus įtaka skaidrumui ... 36
3.4. Klampos rezultatai ir jų vertinimas ... 37
3.4.1. Karbomero rūšies įtaka klampai ... 37
3.4.2. Alkoholio tipo įtaka klampai ... 38
3.4.3. Alkoholio koncentracijos įtaka klampai ... 39
3.4.4. Neutralizatoriaus tipo įtaka klampai ... 40
3.5. Elektrolitų poveikio hidroalkoholinių gelinių pagrindų klampai rezultatai ir jų vertinimas ... 41
3.5.1. Elektrolitų įtaka Carbopol® UtrezTM 10 ir Carbopol® UtrezTM 20 hidroalkoholinių gelinių pagrindų klampai ... 42
3.5.2. Elektrolitų įtaka etanolinių ir izopropanolinių gelinių pagrindų klampai ... 43
3.5.3. Elektrolitų įtaka skirtingos alkoholio koncentracijos gelių klampai ... 44
3.5.4. Elektrolitų įtaka skirtingai neutralizuotų gelių klampai ... 45
3.6. Pagreitintas stabilumo tyrimas ... 46
3.6.1. Karbomero rūšies įtaka stabilumui ... 47
3.6.2. Alkoholio tipo įtaka stabilumui ... 48
3.6.3. Alkoholio koncentracijos įtaka stabilumui ... 49
3.6.4. Neutralizatoriaus tipo įtaka stabilumui ... 50
3.7. Gelių stabilumo tyrimas centrifugavimo metodu ... 52
3.8. Rezultatų apibendrinimas... 52
IŠVADOS ... 54
SANTRAUKA
S. Žulpaitės magistro baigiamasis darbas/ mokslinė vadovė doc., dr. G. Drakšienė; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Medicinos akademijos, Farmacijos fakulteto, Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra. – Kaunas.
Pavadinimas: Poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinių gelinių pagrindų gamyba, fizikinių savybių tyrimas ir vertinimas.
Raktiniai žodžiai: Carbopol® UtrezTM 10, Carbopol® UtrezTM 20, hidroalkoholiniai geliai, reologinės savybės, skaidrumas, elektrolitų poveikis.
Tyrimo objektas ir metodai: poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinių gelinių pagrindų tyrimas. Hidroalkoholinių gelinių pagrindų klampa buvo nustatyta taikant viskozimetrijos metodą, skaidrumas nustatytas spektrofotometrijos metodu. Tyrimais buvo įvertinta karbomero rūšies, alkoholio tipo, koncentracijos ir neutralizatoriaus tipo įtaka klampai, skaidrumui, elektrolitų tolerancijai ir stabilumui.
Darbo tikslas: pagaminti skirtingus poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinius gelinius pagrindus, siekiant ištirti ir įvertinti alkoholio tipo, koncentracijos, neutralizatoriaus įtaką šių gelinių pagrindų fizikinėms savybėms.
Darbo uždaviniai: parengti poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinių gelinių pagrindų sudėtis ir pagaminti pagrindus; ištirti polimero rūšies, alkoholio tipo ir koncentracijos įtaką drėkinimo laikui; įvertinti polimero rūšies, alkoholio tipo ir koncentracijos bei neutralizatoriaus įtaką pagrindų klampos ir skaidrumo savybėms; nustatyti elektrolitų poveikį klampai; įvertinti gelių stabilumą.
Išvados: trumpiausiu drėkinimo laiku pasižymėjo Carbopol® UtrezTM 10 karbomerai 10 % etilo alkoholyje. Carbopol® UtrezTM 10 polimero geliai pasižymi didesne klampa, o Carbopol® UtrezTM 20 – geresniu skaidrumu ir tolerancija elektrolitams. Skaidrumas, klampa ir klampa pridėjus elektrolitų atvirkščiai proporcinga alkoholio koncentracijai. Nustatyta, kad kai alkoholio koncentracija 10 % klampa didesnė su izopropanoliu, kai 30 arba 50 % - su etanoliu. Taip pat didesne klampa pasižymi pagrindai gelifikuoti Carbopol® UtrezTM 10 ir neutralizuoti trietanolaminu, o Carbopol® UtrezTM 20 neutralizuoti natrio hidroksidu. Izopropanolis bei neutralizatorius natrio hidroksidas duoda geresnius skaidrumo rezultatus, nei etanolis ar trietanolaminas. Nustatyta, kad daugiau jautrūs elektrolitams pagrindai su Carbopol® UtrezTM 10 polimeru, neutralizatoriumi natrio hidroksidu ir didesnėmis alkoholio koncentracijomis. Pagreitinto stabilumo tyrimu nustatyta, kad daugiau klampa sumažėjo pagrindo su 10 % alkoholio koncentracija ir neutralizuoto natrio hidroksidu, o pagrindo su 30 % alkoholio koncentracija neutralizuoto trietanolaminu.
SUMMARY
S. Žulpaitė. Study on preparation and physical properties evaluation of hydroalcoholic gels of polyacrylic acid polymers. Degree master of pharmacy. Scientific supervisor doc., dr. Gailutė Drakšienė; Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Pharmacy, Department of Drug Technology and Social Pharmacy. Kaunas, 2014.
Title: Study on preparation and physical properties evaluation of hydroalcoholic gels of polyacrylic acid polymers.
Key words: Carbopol® UtrezTM 10, Carbopol® UtrezTM 20, hydroalcoholic gels, rheological properties, clarity, effect of electrolytes.
Object and methods: the investigation of hydroalcoholic gelic bases of polyacrylic acid polymers. The viscosity was determined by viscosimetric method, clarity – by spectrophotometric method. The influence of type of carbomer, type and concentration of alcohol and type of neutralizer were evaluated on viscosity, clarity and stability of the different polyacrylic acid polymer hydroalllcoholic gelic bases.
Objective: to prepare compositions of hydroalcoholic gelic bases of polyacrylic acid polymers and produce the bases; to investigate the influence of type of polymer and type and concentration of alcohol on wetting time; to evaluate the influence of type of the polymer, type and concentration of the alcohol, and neutralizer on viscosity and clarity properties of gelic bases; to determine the effect of electrolyte on viscosity; to evaluate the stability of gelic bases.
Results: the shortest wetting time was found to Carbopol® UtrezTM 10 polymers in 10 % ethyl alcohol. Gels of the Carbopol® Ultrez 10™ has a higher viscosity and Carbopol® UtrezTM
20 has a better clarity and tolerance to electrolytes. The clarity, viscosity and viscosity after electrolytes addition are inversely related to concentration of alcohol. A viscosity study showed that the base containing 10 % alcohol concentration has a higher viscosity with isopropanol and the base containing 30 or 50 % alcohol concentration has a higher viscosity with ethanol. Also gels of Carbopol® UtrezTM 10 neutralized with triethanolamine provide higher viscosity than neutralized with sodium hydroxide, while the gels of Carbopol® UtrezTM 20 has a higher viscosity, if it is neutralized with sodium hydroxide. The investigation of clarity showed that isopropanol and neutralizer sodium hydroxide gives better clarity results than ethanol or triethanolamine. More sensitive to electrolytes are the bases neutralized with sodium hydroxide and with higher alcohol concentrations. Accelerated stability study showed that the viscosity decreased more for bases with 10 % alcohol and neutralized with sodium hydroxide and for bases with 30 % alcohol neutralized with triethanolamine.
PADĖKA
Už suteiktas darbo sąlygas ir pagalbą atliekant farmacijos magistro darbą ‚,Poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinių gelinių pagrindų gamyba, fizikinių savybių tyrimas ir vertinimas“ dėkoju Vaistų technologijos ir Socialinės farmacijos katedros bei Klinikinės farmacijos katedros darbuotojams.
SANTRUMPOS
3D – trimatis vaizdas %, proc. – procentai °C – laipsniai Celsijaus A/V – aliejus vandenyje
HPMC – hidroksipropilmetilceliuliozė IPA – izopropilo alkoholis
mėn. – mėnuo min. – minutės
NaCl – natrio chloridas NaOH – natrio hidroksidas Pa – Paskaliai
PAA – poliakrilo rūgštis pav. – paveikslas
PG – propilenglikolis pH – vandenilio potencialas
pKa – medžiagos rūgštingumo rodiklis TEA – trietanolaminas
SĄVOKOS
Aglomeracija – procesas, kai dalelės atsiskiria iš skysto mišinio sudedamųjų dalių ir sudaro sankaupas;
Delipidizacija – lipidų šalinimas;
Homopolimeras – tai medžiaga, sudaryta iš identiškų monomerų ar makromolekulės, sudarytos iš vienintelės rūšies vienetų;
Karbomeras – tai didelės molekulinės masės akrilo rūgšties polimerai, kurie skersiniais ryšiais sujungti su cukrų polialkenilo eteriais arba polialkoholiais;
Karbopolis – firminis pavadinimas, skirtas visai poliakrilo rūgšties polimerų serijai;
Kopolimeras – tai medžiaga, sudaryta iš besipolimerizuojančio dviejų ar daugiau pradinių mežiagų mišinio. Susidariusio polimero molekulės, sudarytos iš monomerų tam tikru santykiu pagal mišinio sudėtį ir reakcijos mechanizmą;
ĮVADAS
Oda yra plačiausias ir lengviausiai prieinamas žmogaus kūno organas vietiniam vaistų vartojimui [30, 28]. Ant odos arba gleivinės tepamų vaistinių produktų yra daugybė, jie tam tikru būdu arba papildo arba atstato pagrindines odos funkcijas. Tokie produktai vadinami vietinio poveikio arba odos ligoms skirtais preparatais. Vieni iš jų yra geliai. Jie skirti naudoti ant odos arba gleivinės paviršiaus siekiant vietinio poveikio arba vaisto perdavimo į tolesnę poodinę veikimo vietą, arba dėl jų minkštinančio ar apsauginio veikimo. Geliai paprastai yra efektyvesni, nes pasižymi greitesne rezorbcija, nei kremai, ir taip pagerina vaisto biologinį prieinamumą. Jie tampa vis labiau populiarūs nei kiti pusiau kieti preparatai dėl geresnio stabilumo ir galimo kontroliuojamo vaistinės medžiagos atpalaidavimo [30].
Dauguma gelių paruošiami su sintetiniais polimerais, pvz. karbomerais, kurie naudojami siekiant suteikti struktūrinį tinklą, kuris yra svarbus gelių paruošimui ir garantuoja jų klampumą bei pusiau standžią būseną [28, 30, 36]. Juose disperguotos medžiagos judėjimas yra apribotas polimerinės struktūros trimačio tinklo persipynimo dispersinėje terpėje [30]. Karbopoliai turi palankias reologines savybes vietiniam naudojimui ir mažomis koncentracijomis gali sudaryti gelius [36]. Lyginant su tradiciniais Carbopol® polimerais, Carbopol® Ultrez polimerai duoda mažiau klampias dispersijas vandenyje dar prieš neutralizavimą kas palengvina gamybos procesus [33]. Taip pat jie turi platų pritaikymą farmacijos ir dermokosmetikos srityse [12].
Karbopolius neutralizuojant organiniais aminais galima gelifikuoti daugelį poliarinių skysčių arba jų mišinių su vandeniu [12, 17]. Dažniausiai naudojami organiniai tirpikliai geliuose yra etanolis ir izopropilo alkoholis. Tačiau, kai jie naudojami su karbopoliais, jie turi būti naudojami neviršijant tam tikros koncentracijos. Kadangi didelės koncentracijos gali sukelti reologinių savybių pokyčius. Geliai, kurių sudėtyje tik vanduo, yra linkę lėtai išdžiūti, o turintys etilo ar izopropilo alkoholio džiūsta greičiau, iki plėvelės. Etilo ir izopropilo alkoholiai gelio formuluotėse naudojami kaip vaistinės medžiagos pernešimo priemonė. Jie gali veikti kaip vaistinės medžiagos tirpiklis ir kaip antrinės skvarbos stipriklis - delipidizuoja riebalinių liaukų sekretą ir atveria vaistinėms medžiagoms kelią pro folikulus [36].
DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI
Darbo tikslas - pagaminti skirtingus poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinius gelinius pagrindus, siekiant ištirti ir įvertinti alkoholio tipo, koncentracijos ir neutralizatoriaus įtaką šių gelinių pagrindų fizikinėms savybėms.
Darbo uždaviniai:
1. Remiantis moksline literatūra, parengti poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinių gelinių pagrindų sudėtis ir pagaminti pagrindus.
2. Įvertinti poliakrilo rūgšties polimerų rūšies, alkoholio tipo ir koncentracijos įtaką drėkinimo laikui.
3. Išmatuoti poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinių gelinių pagrindų klampą ir įvertinti karbomero rūšies, alkoholio tipo, koncentracijos ir neutralizatoraus įtaką gelinių pagrindų klampai.
4. Nustatyti poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinių gelinių pagrindų skaidrumą ir įvertinti karbomero rūšies, alkoholio tipo, koncentracijos ir neutralizatoraus įtaką gelinių pagrindų skaidrumui.
5. Įvertinti elektrolitų įtaką poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinių gelinių pagrindų klampai. 6. Ištirti poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinių gelinių pagrindų klampą atliekant pagreitintą
stabilumo tyrimą.
7. Išanalizuoti poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinių gelinių pagrindų stabilumą atliekant centrifugavimo testą.
Darbo naujumas ir praktinė reikšmė
Vaistinių medžiagų tirpumas yra svarbus parametras siekiant efektyvaus vaisto perdavimo ir absorbcijos veikimo vietoje. Geliuose nepolinių ar mažai polinių vaistinių medžiagų tirpumui pagerinti gali būti naudojami alkoholiai. Šiuo metu hidroalkoholinių gelių gamyboje plačiai taikomi Carbopol® Ultrez™ serijos polimerai.
Atliekant literatūros analizę neteko aptikti hidroalkoholinių gelinių pagrindų skaidrumo, klampos, elektrolitų poveikio bei stabilumo rezultatų palyginimo tarp karbomerų - Carbopol® Ultrez™ 10 ir Carbopol® Ultrez™ 20, alkoholių - etilo ir izopropilo, tarp jų koncentracijų bei skirtingų neutralizatorių – natrio hidroksido ir trietanolamino.
Todėl šiuo tyrimu buvo stengiamasi ištirti hidroakloholinių gelinių pagrindų su Carbopol® Ultrez™ 10 ir Carbopol® Ultrez™ 20 polimerais fizikines savybes, kad gauti tyrimo rezultatai galėtų būti panaudojami gaminant hidroalkoholines gelines formas, į kurias būtų galima įterpti skirtingo poliškumo medžiagas.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Geliai
Gelis yra sudarytas iš dviejų ar daugiau komponentų, iš kurių vienas yra skystis, esantis didesnio kiekio. Kryžminiai polimero tinklai yra disperguoti skystoje terpėje. Nuo šių dviejų sudedamųjų dalių sąveikos priklauso gelio savybės [29]. Skysta terpė yra suvaržyta trimatės polimerinės matricos (sudarytos iš sintetinių arba natūralių polimerų), susidariusios dėl stiprių fizinių (kartais cheminių) kryžminių jungčių [6]. Susipynimo ir vidinės trinties sukeliamas padidėjęs klampumas ir įtakoja pusiau kietos struktūros sudarymą [25]. Kad susidarytų gelis yra naudojami polimerai, t.y. gelifikuojančios medžiagos [14].
1.2. Gelifikuojančios medžiagos
Dauguma polimerų yra naudojami siekiant suteikti struktūrinį tinklą, kuris yra gelio sistemos esmė. Tai yra gamtinės dervos, celiuliozės dariniai ir karbomerai. Nors dauguma šių polimerų funkcionuoja vandeninėje terpėje, bet keletas polimerų gali gelifikuoti ir nepolinius skysčius. Gelius sudarantys polimerai gali būti klasifikuojami taip:
A. Natūralus polimerai: I. Proteinai 1. Kolagenas 2. Želatina II. Polisacharidai 1. Agaras 2. Alginatai 3. Karagenanas 4. Tragakantas 5. Pektinas 6. Ksantanas 7. Gelano guma
8. Guaro guma 9. Kitos gumos 10. Chitozanas ir t.t.
B. Pusiau sintetiniai polimerai: I. Celiuliozės dariniai 1. Karboksimetilceliuliozė 2. Metilceliuliozė 3. Hidroksipropilceliuliozė 4. Hidroksipropil(metil celiuliozė) 5. Hidroksietilceliuliozė ir t.t. C. Sintetiniai polimerai I. Karbomerai 1. Karbopolis 934 2. Karbopolis 940 3. Karbopolis 980 ir t.t. II. Poloksamerai 1. Poliakrilamidas 2. Polietilenas ir jo kopolimerai 3. Polivinilo akoholis D. Neorganinės medžiagos 1. Aliuminio hidroksidas 2. Bentonitas
3. Mikrokristalinis silicio dioksidas 4. Moliai
E. Paviršinio aktyvumo medžiagos 1. Cetostearilo alkoholis
2. Brij – 96
F. Kitos gelinančios medžiagos 1. Vaškas
2. Cetilo esterio vaškas
1.2.1. Poliakrilo rūgštis
Akrilo rūgštis yra organinis junginys. Tai paprasčiausia nesočioji karboksilo rūgštis, kurioje yra dviguba jungtis ir viena karboksilo grupė prie C3 atomo, jos formulė CH2 = CHCOOH. Vinilo grupė tiesiogiai prijungta prie karbonilo anglies. Sisteminis pavadinimas yra 2-propeno rūgštis. Akrilo rūgštis turi dvi reakcijos vietas arba kitaip - funkcines grupes, reikalingas polimerizacijos procesui. Išvalyta akrilo rūgštis yra skaidrus, bespalvis skystis, turintis būdingą aitrų kvapą, maišosi su vandeniu, alkoholiu ir eteriu. Akrilo rūgštis ir jos esteriai atlieka dvigubos jungties reakcijas, kuriose gali lengvai sujungti su savimi ar kitais monomerais suformuodama homopolimerus arba kopolimerus [8, 37].
1 pav. Akrilo rūgštis [37].
Poliakrilo rūgštis (PAA) priklauso komercinių polimerų klasei, gaminamų dideliu mastu ir plačiai naudojamų įvairiose šakose: pramonėje, žemės ūkio ir vaistų gamybos. PAA, jos druskos ir PAA–polimerinės medžiagos naudojamos kaip emulsikliai ir tirštikliai vandeniniams tirpalams bei
abiejų ir natūralių, ir sintetinių lateksų dispersijoms, kaip švelninančios priemonės sintetiniams pluoštams, sorbentams ir jonitinėms dervoms, vandeninėms aušinančioms terpėms, flokuliantams, plastikams ir kt. [1].
Polimerų geliai yra gaminami sudarant kryžmines jungtis tarp polimero grandinių, formuojant arba kovalentinius ryšius (cheminės jungtys) arba ne-kovalentinius ryšius (fizinės jungtys) [14]. Laisvos tinklinės struktūros polimerinės medžiagos išbrinksta vandenyje ar kituose tirpikliuose yra dažnai naudojamos, kad gelio pavidalą sudarančios medžiagos. Šie geliai paprastai pagaminami polimerizacijos mechanizmais, kai monomerų vienetai yra sujungiami į ilgas grandines per savo dvigubąsias jungtis [11]. Antrame paveikslėlyje pavaizduota akrilo rūgšties polimerizacija:
2 pav. Poliakrilo rūgšties susidarymas [9].
1.2.2. Karbomerai
Karbomeras - tai poliakrilo rūgšties komercinis pavadinimas, kurio naudojimo ribos yra nuo klampą didinančios medžiagos iki vaistų pernešimo į konkrečias organizmo vietas priemonės. Jo molekulinė masė svyruoja nuo 2 - 30 x 106
, o vandeninės dispersijos pH reikšmė svyruoja nuo 2,8 - 3.2, priklausomai nuo panaudoto polimero rūšies. Tai silpna rūgštis, kurios pKa > 5. Karbomero grandinės, esant sausam pavidalui, yra spiralinėje formoje, tačiau lėtai išsileidžia, kai pridedami tirpikliai [31, 32].
3 pav. Prieš kontaktuodama su vandeniu tinklinės struktūros poliakrilo rūgštis yra tvirtai susukta [33].
4 pav. Kai polimeras disperguojamas vandenyje, tinklinės struktūros poliakrilo rūgštis pradeda išsivynioti [33].
Spiralinės formos išsivyniojimas vyksta esant dviems mechanizmams. Pirmasis mechanizmas prasideda kai grandinėje karboksirūgšties grupės neutralizuojamos su atitinkama baze. Jos jonizuojasi, padidėjus elektrostatinei stūmai tarp grandinių neigiamų krūvių ir sukeliamas spiralių išsivyniojimas [6, 31]. Tada grandinės persipina viena su kita, sukurdamos 3D matricą, kuri sukelia momentinį labai klampaus gelio susiformavimą [31].
5 pav. Polimero gelio formavimasis. Neutralizavimas baze sukuria neigiamų krūvių formavimąsi grandinėje, susidariusios stūmos jėgos išvynioja polimerą į ilgą struktūrą [33].
Antrasis mechanizmas atsiranda dėl papildomų hidroksilo donorinių struktūrų, tokių kaip polioliai. Karboksilo ir hidroksilo grupių kombinacija sukuria sutirštinantį poveikį dėl vandenilinių jungčių susidarymo struktūroje. Šis mechanizmas priklauso nuo laiko. Atlikti tyrimai dėl karbomero klampumo nustatė, kad tirpalo klampumas priklauso nuo pH ir polimero koncentracijos. Taberner ir kt. (2002) sukūrė teoriją, kad karbomero tirpalo klampa gali būti apskaičiuota pagal toliau pateiktą lygtį:
m = tirpalo klampa C = tirpalo koncentracija
Ši teorija buvo patvirtinta ir kitų tyrimų padaryto stebėjimo, kai buvo nustatytas tirpalo klampumo sumažėjimas tiriant mažos koncentracijos tirpalą. Polimero išsivyniojusios grandinės buvo skiedžiamos dideliu tirpiklio kiekiu. Tarberner ir kt. (2002) taip pat pastebėjo, kad karbomero junginys gali atlaikyti trumpalaikį didelės temperatūros poveikį.Ši savybė leidžia karbomerams būti puikiomis vaistų transportavimo priemonėmis, kurių gamyboje yra sterilizacijos proecesas [31].
1.2.3. Karbomerų toksiškumas
Karbomerai plačiai pritaikomi farmacijoje, medicinoje ir kosmetikoje. Jie gali būti naudojami odos, akių, rektalinių, nosies, vaginalinių vaistų formoms gaminti [4, 17, 21, 22]. Todėl svarbu žinoti galimą jų neigiamą poveikį.
Esant didesnei karbomero koncentracijai, jo rūgštus pobūdis gali dirginti akis. Celiuliozės pridėjimas į formuluotę sumažina polimero koncentraciją ir tuo pačiu prisideda prie gelifikavimo [32]. Nepageidaujamų reakcijų naudojant karbomerus akių vaistų formuluotėse gelėjusių patraukti dėmesį pastebėta nebuvo daug. Mohanambal E. ir kt. (2011) atliktame tyrime buvo naudojamas Carbopol 940 ir pagamintas gelis su levofloksacinu. Atlikus akių dirginimo testą, rezultatai parodė, kad preparatas akių nedirgino. Nebuvo nustatyta žala ragenai, rainelei ar junginei [21]. Kaip ir Debbasch ir kt. tyrimas (2002) neparodė karbomerų neigiamų reakcijų. Tyrimas parodė, kad vienas karbomeras neturi toksiškumo, bet įtraukus į sudėtį konservantą, tokį kaip benzalkonio chloridas, žymiai sumažėjo ląstelių gyvybingumas. Tačiau jis buvo mažesnis nei naudojant vien benzalkonio chloridą. Buvo padaryta išvadą, jog karbomeras gali turėti apsauginę savybę, kuri sumažino benzalkonio chlorido toksiškumą.Šis apsauginis veiksmas slopina benzalkonio chlorido poveikį ragenos paviršiui. Tačiau Edsman ir kt. (1996) buvo praneštas dirginimas ar deginimo pojūtis akyje. Šie dirginimai buvo nustatyta dėl mažos karbomero koncentracijos tirpale, gaminant jį mažiau elastingą ir lengvai išsiliejantį ant ragenos. Vis dėl to, tai gali būti lengvai išsprendžiama didinant karbomero koncentraciją tirpale arba naudojant kitus priedus, pavyzdžiui, glicerolį [31]. Basavaraj K. Nanjwadea ir kt. (2009)tyrime buvo panaudota gelio formuluotė su Carbopol 934 ir HPMC. Akių dirginimo testas parodė puikius akių toleravimo rezultatus, nebuvo pastebėta žala ragenai, rainelei ar junginei. Tačiau, gelio, kurio sudėtyje buvo dinatrio edetatas, tyrimo pabaigoje buvo nustatytas padidėjęs ašarojimas [22].
Tas pats gali būti pasakyta apie karbomerus, naudojamus geriamųjų vaistų formų gamyboje. Keli tyrimai, pavyzdžiui, Esteban ir kt. (2009), Kim ir kt. (2003) ir Santus ir kt. (1997) nepastebėjo citotoksiškumo, kurį būtų sukėlęs naudojamas karbomeras. Tačiau buvo nustatyta, kad karbomero formuluotė slopina tam tikro nuo kalcio priklausomo fermento aktyvumą. Tai gali sukelti padidėjusią baltymų, pavyzdžiui, insulino, absobciją per žarnyno ląstelės sienelės gleivinę [31].
1.2.4. Karbopoliai ir jų savybės
Karbopoliai yra sudaryti iš karbomerų. Karbopoliniai polimerai sudaryti iš polietilenglikolio ir ilgos grandinės alkilo rūgšties esterio. Tai anijoniniai polimerai, kuriuos, norint gauti gelį, reikia neutralizuoti. Organianiai aminai kaip trietanolaminas gali būti naudojami neutralizuoti tokius polimerus tirpaluose [18]. Pasitelkus neutralizuojančias medžiagas, karbopolių daleles galima gelifikuoti daugelyje pusiau poliarinių skysčių arba šių skysčių su vandeniu mišiniuose [16].
Karbomeriniai polimerai sujungti kryžminėmis jungtimis ir sudaro mikrogelio struktūrą, kuri suteikia geliams optimalių savybių, dėl kurių jie gali būti naudojami kaip vaistų transportavimo priemonė dermatologiniams tikslams. Jie gali būti naudojami tais atvejais kai pageidaujamas kontroliuojamas vaistų išsiskyrimas. Mikrogelio struktūra leidžia šioms sistemoms toleruoti fizinius kūno judesius ir formuoti save judančioje pritaikymo srityje [18].
Karbopolių savybės
Jie brinksta vandenyje padidindami savo pradinį tūrį iki 1000 kartų (ir dešimt kartų savo pradinį skersmenį) ir suformuoja gelį kai yra veikiami pH aplinkos tarp 4,0-6,0. Karbopolinių polimerų stiklėjimo temperatūra yra 105°C ir jie būna miltelių pavidalo. Tačiau, stiklėjimo temperatūra dramatiškai nukrinta, kai polimeras liečiasi su vandeniu. Polimero grandinės pradeda išsivynioti ir spiralės spindulys tampa didesnis. Makroskopiniu atžvilgiu šis reiškinys pasireiškia kaip brinkimas [6].
Karbopolinių gelių, naudojamų kaip vaistų pernešmo priemonės, privalumai yra: A. Geros reologinės savybės leidžiančios geliams išlikti vartojimo vietoje; B. Gera alternatyva riebiems kremams ir tepalams;
C. Anijoniniai hidrogeliai su gera buferinė talpa, gali prisidėti prie norimo pH palaikymo;
D. Pasiekiama didelė klampa esant mažai polimero koncentracijai; E. Platus koncentracijų intervalas ir būdingos klampos savybės; F. Būdingas suderinamumas su daugeliu aktyvių komponentų; G. Bioadhezinės savybės;
H. Geras terminis stabilumas; I. Geros organoleptinės savybės
1.2.5. Karbopolių pritaikymas
Karbopoliniai polimerai turi potencialiai platų pritaikymą farmacijos ir dermokosmetikos srityse [6, 16].
Jie naudojami kaip: bioadhezinis agentas, emulsiklis, išsiskyrimą modifikuojantis agentas, suspenduojantis agentas, rišiklis, klampumą didinantis agentas [5, 32].
Dažniausiai naudojami skystų ar pusiau kietų vaistų formuluotėms kaip suspenduojančios arba klampą didinančios medžiagos. Formuluotės gali būti: kremai, geliai ir tepalai.
Karbopoliniai polimerai taip pat pritaikomi kaip emulsikliai A / V išorinio naudojimo emulsijoms gaminti [6].
Jie labai naudingi kaip pagrindiniai gelio sistemos komponentai vaistų pernešimui, kadangi ši sistema turi įvairų pritaikymą vietiniam, nosiniam, vaginaliniam ir rektaliniam naudojimui [4, 16, 15]. Gelifikuotos vandenyje tirpios bazės gali būti suformuluotos ir sukurtos taip, kad optimizuoti nepolinių vaistų išsiskyrimą. Tiksliau, jų reologinės savybės turi akivaizdžią ir įrodytą įtaką vaistinės medžiagos išskyrimo parametrams, o tai reiškia, kad išsami reologinė ir struktūrinė charakteristika gali palengvinti empirinių parametrų ir modelių naudojimą optimizuojant vietinį išsiskyrimą iš dermatologinių ir kosmetinių formuluočių [15, 17]. Karbomerų dariniai dažniausiai naudojami farmacijoje yra C974P NF, C980 NF ir C1342 NF [31]. Viena iš karbomero panaudojamo sričių yra klampių akių lašų formulavimas, siekiant vaistinių medžiagų pernešimo.
2007 metais Qi ir kt. atliktas tyrimas parodo, kad pridėjus mažą koncentraciją karbomero į poloksamero sistemą, sistemos reologinės savybės fiziologinėje aplinkoje nepakinta, tačiau adhezinės savybės prie gleivinės buvo daug didesnės. Adhezinės jėgos prie gleivinės padidėjimas paaiškinamas vandenilinių ryšių tarp karbomero ir mucino sluoksnio suformavimu. Tyrimas taip pat pabrėžė, kad vaistas geba išsilaikyti kombinuotoje sistemoje in vivo ir in vitro ilgiau. Nustatyta, kad gelis galėtų kontroliuoti vaistų išsiskyrimą, išlaikant juos iki 5 valandų. [29, 31].
Asmens higienos pramonėje karbopoliniai polimerai naudojami jau keturiasdešimt metų. Jie buvo naudojami gaminant gelius, kremus, losjonus ir įdegio produktus. Tarp dažniausiai naudojamų yra šie: Carbopol ETD 2001, Carbopol ETD 2020 Carbopol EMD 2050 [18].
1.2.6. Carbopol Ultrez polimerai
Jų platų panaudojimą farmacijoje lemia šios jų savybės: 1) Gerai tirpūs vandenyje.
2) Geras tepumas esant mažai klampai. 3) Efektyvūs mažomis koncentracijomis. 4) Gera jonų tolerancija.
5) Geras stabilumas. 6) Geras skaidrumas.
7) Galima gaminti mažai klampius, putojančius, skaidrius gelius. 8) Geri emulsijų stabilizatoriai [25].
1.2.7. Carbopol Ultrez 10 polimeras
Carbopol® Ultrez 10 yra "universalusis" polimeras karbomerų šeimoje. Tai yra itin lengvai išsklaidomas polimeras, kuris duoda platų veikimo spektrą ir gali būti naudojamas įvairiems asmens priežiūros produktams gaminti. Labiau išsivystytos Carbopol® Ultrez 10 polimero brinkimo savybės, padeda sutaupyti gamybos laiką, nes geliai gali būti parengti be didelių maišymo pastangų [2, 18, 33]. Keletas privalumų, kurie praplėtė jo pritaikymą:
1) didelė klampa esant mažai koncentracijai;
2) platus klampos intervalas ir tepumo charakteristika; 3) suderinamumas su daugeliu veikliųjų sudedamųjų dalių; 4) bioadhezinės savybės;
5) mažas jautrumas temperatūrai;
6) puikios organoleptinės charakteristikos ir geras pacientų toleravimas [12] .
Unikalus Carbopol® Ultrez 10 polimero dispergavimasis leidžia jam greitai sudrėkti, tačiau hidratuoti lėtai. Ši savybė padeda sumažinti aglomeraciją, kuri gali būti problematiška, kai audringas maišymas nėra galimas. Mažesnis klampumas ne neutralizuotų dispersijų taip pat leidžia lengviau tvarkyti maišymo rezervuarus ir technologines linijas. Kai polimeras neutralizuojamas, jis tampa labai efektyvus tirštiklis [33].
1.2.8. Carbopol Ultrez 20 polimeras
Carbopol® Ultrez® 20 polimeras yra patentuotas, tinklinis akrilo rūgšties kopolimeras, turintis šias charakteristikas:
1) Gamybiniai privalumai:
Carbopol Ultrez 20 polimerai pasižymi puikiu darbo palengvinimu, kadangi greitai drėgsta ir greitai, be sukratymo išsiklaido. Tai suteikia naudotojui nuoseklų dispersijos klampumą ir efektyvų tirštėjimą.
2) Geresnė elektrolitų tolerancija:
Carbopol Ultrez 20 polimeras yra sukurtas turėti geresnę elektrolitų toleranciją ir valdyti aukštesnio lygio paviršiui aktyvias medžiagas.
3) Estetinės savybės:
Demonstruoja gerą gelio skaidrumą, kartu sušvelnindamas, malonindamas estetišką gelio kokybę. Tai privalumas kremuose ir losjonuose [33].
Privalumai:
1) Greitai savarankiškai drėkstantis polimeras, nereikalaujantis maišymo; 2) Stabilizuoja paviršiui aktyvių medžiagų turinčias formuluotes;
3) Stabilizuoja sudėtyje esančius elektrolitus;
4) Stabilizuoja ir suspenduoja netirpius ingredientus; 5) Sukuria nuo vidutinės iki didelės klampos produktus; 6) Teikia gerą skaidrumą gelio formuluotėms;
7) Veiksmingas, ekonomiškas ir lengvas naudoti.
Panaudojimas: 1) Šampūnai 2) Kūno prausikliai 3) Dušo želė 4) Losjonai 5) Geliai 6) Kremai [33].
1.3. Hidroalkoholiniai geliai
Vandeniniai geliai, savo sudėtyje turintys vandens, alkoholio, propilenglikolio ir / ar polietilenglikolio, ir kurie gelifikuoti karbopoliais ar celiuliozės dariniais, yra klasifikuojami kaip vandenyje tirpūs pagrindai. Paprasti, gelifikuoti, įvairių koncentracijų vandens ir alkoholio mišiniai
yra plačiai naudojami ir dažnai vadinami hidroalkoholiniais geliais. Tokie pagrindai gali būti suformuluoti taip, kad pagerinti nepolinių vaistų įvedimą. Vis dėlto, nors alkoholiai naudingi siekiant padidinti nepolinių vaistų tirpumą, jų naudojimas kaip tirpiklių kartu su hidrofiliškais polimerais dažnai yra ribotas [13, 17, 29].
Polimero tirpalų reologines savybes lemia ne tik polimero – polimero konformacija ir susipainiojimas, bet ir koncentracija bei polimero – tirpiklio sąveika. Taigi, hidroalkoholiniuose mišiniuose gelifikavimo procesas taip pat yra veikiamas alkoholio – polimero tarpmolekulinės sąveikos, todėl alkoholio kiekis naudojamas kuriant technologiškai tinkamus hidroalkoholinius gelinius pagrindus dažnai yra ribotas dėl gelifikuojančių medžiagų suderinamumo su nevandeniniais tirpikliais [29].
1.3.1. Hidroalkoholinių gelių sudėtis
Hidroalkoholiniai geliai savo sudėtyje turi keturis pagrindinius ingredientus: alkoholį, vandenį, takumo modifikatorių ir neutralizatorių [33].
1.3.4. Alkoholiai naudojami hidroalkoholiniuose geliuose
Kotirpikliai, turėdami didelę įtaką pusiau kietų pagrindų reologinėms savybėms, yra plačiai naudojami jų formuluotėse. Nors alkoholiai naudingi norint padidinti nepolinių vaistų tirpumą, jų naudojimas kaip kotirpiklių kartu su hidrofiliškais polimerais dažnai yra ribojamas dėl galimų fizinių nesuderinamumų. Polimerų tirpalų reologines savybes lemia ne tik polimero - polimero konformacijos ir susisukimas, bet ir jų koncentracija, ir polimero - tirpiklio sąveika. Taigi, gelifikuojančios medžiagos ir nevandeninio tirpiklio suderinamumas lemia koks alkoholio kiekis turi būti naudojamas projektuojant ir kuriant technologiškai tinkamus hidroalkoholinius gelinius pagrindus [13, 17].
Etanolis
Etanolis (C2H5OH, etilo alkoholis, javų spiritas) yra skaidrus, bespalvis skystis, turintis jam
būdingą kvapą, pilnai maišosi su vandeniu. Naudojamas farmacijos ir asmens higienos produktų gamyboje kaip tirpiklis [24].
Izopropilo alkoholis
Izopropilo alkoholis (C3H7OH, izopropanolis, IPA, 2-propanolis) yra bespalvis, degus
skystis, turintis būdingą alkoholio kvapą. Maišosi su daugeliu tirpiklių, įskaitant vandenį. Farmacinėse formuluotėse plačiai naudojamas kaip tirpiklis [10].
1.3.5. Propilenglikolis
Drėgmę išlaikančios ar drėkinančios medžiagos suteikia drėkinimo savybes ypatingai toms formuluotėms, kurios skirtos naudoti ant odos [27]. Tipinis drėkiklis yra propilenglikolis (C3H8O2,
1,2-propandiolis, 1,2-dihidroksipropanas, 2-hidroksipropanolis, metilo etilenglikolis, metilglikolis, propano-1,2-diolis) [26]. Jis yra bekvapis, bespalvis, klampus skystis [20, 26] turi įvairų maišymąsi su organiniais tirpikliais, gerai maišosi su vandeniu. Paprastai jo esama maisto produktuose, vaistuose, kosmetikoje ir kituose gaminiuose, įskaitant geriamus bei absorbuojamus per odą vaistus [20].
Farmaciniuose preparatuose naudojamas kaip drėkiklis, tirpiklis, plastifikatorius, konservantas, kotirpiklis, hidrofilinis skverbties stipriklis ir kt. [20, 23, 26, 36]. Propilenglikolio į farmacinius preparatus kaip drėkiklio dedama ~15 %, kaip konservanto – 15 - 30 %, kaip tirpiklio / kotirpiklio geriamuosiuose tirpaluose – 10 - 25 %, parenteraliniuose – 10 - 60 % ir t.t. [26]. Geliuose propilenglikolis daugiausiai naudojamas tam, kad išlaikyti mišinyje vandenį [19].
1.3.6. Neutralizatoriai
Kad pasiekti maksimalų gelio klampumą polimerai, turi būti neutralizuojami. Neneutralizuotų polimerų dispersijos turi apytikslią pH reikšmę apie 2.5 – 3.5, priklausomai nuo polimero koncentracijos. Neneutralizuotos polimerų dispersijos turi labai mažą klampumą, ypač Carbopol EDT ir Carbopol Ultrez polimerai. Kai neutralizatorius yra įdedamas į dispersiją, sutirštėjimas atsiranda palaipsniui. Optimalus klampumas paprastai pasiekiamas ties pH 6.5 – 7.5. Labiausiai paplitęs būdas pasiekti maksimalų sutirštėjimą yra polimerų konvertavimas iš rūgštinių formų į druskas. Tai galima lengvai pasiekti neutralizuojant polimerus su bendra baze, pavyzdžiui, natrio hidroksidu (NaOH) arba trietanolaminu (TEA) [33].
Natrio hidroksidas
Kambario temperatūroje natrio hidroksidas yra balti, bekvapiai, higroskopiški kristalai. Tirpstant vandenyje arba yra neutralizuojamas rūgštimi jis išskiria daug šilumos [3]. Neutralizuoti polimerams naudojamas 18 % natrio šarmo tirpalas [33].
Trietanolaminas
Trietanolaminas, tai skaidrus, gintaro spalvos, klampus, tirpus vandenyje skystis. Jis yra aliejingas, tirštesnis už vandenį skystis, turintis švelnų amoniako kvapą. Tai aminas pagamintas etileno oksidui reaguojant su amoniaku [7]. Jis naudojamas kaip buferinė medžiaga, maskuojanti priemonė ir kvepalų ingredientas, taip pat tai paviršinio aktyvumo medžiaga, bei svarbiausia jis naudojamas kaip pH reguliatorius [34].
Neutralizatoriaus pasirinkimas
Tinkamos neutralizavimo priemonės pasirinkimas yra raktas formuluojant hidroalkoholinį gelį su karbopoliais. Daugelis neutralizuojančių medžiagų, dažniausiai naudojamų neutralizuoti karbopolius vandeninėse sistemose, neveikia hidroalkoholinėse sistemose. Kadangi čia yra amino tirpumo apribojimų naudojant daug alkoholio ir mažai vandens talpinančias sistemas. Karbopolių druskų tirpumas keičiasi, kai padidėja alkoholio koncentracija, todėl reikia atkreipti dėmesį į neutralizuojančių medžiagų pasirinkimą. [33].
Etanolio ir izopropanolio mišiniai gali būti gelifikuoti su karbopoliais. Lemiamas veiksnys yra teisingas neutralizatoriaus pasirinkimas, remiantis alkoholio kiekiu, kuris turi būti gelifikuotas. Jei naudojamas neteisingas neutralizatorius, karbopolių druska bus nusodinta, nes ji nebebus tirpi hidroalkoholiniame mišinyje. 18 % natrio hidroksidas rekomenduojamas gaminant 20 % hidroalkoholinius gelius, o trietanolaminas patartinas ruošiant didesnės koncentracijos hidroalkoholinius gelius (~ 60 %) [33].
1.3.7. Hidroalkoholinių gelių gamybos būdai
Hidroalkoholiniai geliai savo sudėtyje turi mažiau vandens. Dėl šio apribojimo svarbiu klausimu tampa efektyvus karbopolinių polimerų įtraukimas. Gamybos būdai priklauso nuo pasirinkto polimero:
Tiesioginis būdas
Tai tradicinis metodas kuomet disperguojami karbopolio polimerai. Carbopol® polimerai tiesiog pabarstomi ant vandens paviršiaus. Leidžiama polimerui sudrėkti po to pradedama maišyti. Bendra tvarka atrodytų taip:
1. Paskleisti polimerą ant vandens paviršiaus. Tolygiai maišyti kol gaunama vientisa dispersija. 2. Lėtai, kartu maišant, supilti alkoholį ir išmaišyti iki homogeniško tirpalo.
3. Jei pageidaujama, pridėti minkštinančių medžiagų. Turėti omenyje, kad jų pridėjimas gali įtakoti produkto skaidrumą.
4. Pridėti atitinkamą neutralizatorių ir švelniai sumaišyti iki vientisos masės.
Taip pat polimerai gali būti disperguoti alkoholio / vandens mišinyje. Polimeras brinksta lėčiau, kai bus pridedamas prie alkoholio / vandens mišinio, todėl reikia imtis atsargumo priemonių, siekiant išvengti drumzlių.
1. Atsargiai paskleisti polimerą ant vandens arba vandens / alkoholio mišinio paviršiaus gerai sumaišant. Didelis maišymo greitis paprastai yra pageidaujamas, nes apsaugo nuo polimero aglomeracijos ant vandens paviršiaus. Maišyti, kol polimeras sudrėksta ir dispersija yra vientisa – be gabalėlių.
2. Lėtai maišant pridėti alkoholį ir išvėdinti ruošinį, jei jis nebuvo įtrauktas į 1 žingsnelį.
3. Jei pageidaujama, pridėti minkštinančių medžiagų,. Turėti omenyje, kad jų pridėjimas gali įtakoti produkto skaidrumą.
4. Pridėti atitinkamą neutralizatorių ir švelniai sumaišyti iki vientisos masės [33].
1.4. Literatūros apžvalgos apibendrinimas
Karbomerai plačiai pritaikomi gaminant įvairias vaistų formas: odos, akių, rektalines, vaginalines, nosies ir kt. Carbopol Ultrez serijos polimerai išskiriami dėl jų geresnių fizikinių savybių, kurios pagerina tiek gamybos procesus (greitesnis drėkinimo laikas), tiek gatavų preparatų savybes (skaidrumas, stabilumas, elektrolitų tolerancija, klampa ir kt.).
Gelifikuoti įvairių koncentracijų vandens ir alkoholio mišiniai vadinami hidroalkoholiniais geliais. Jie naudojami, kad pagerinti nepolinių vaistų įvedimą. Dažniausiai mažo tirpumo vaistinių medžiagų tirpumo gerinimui naudojami alkoholiai yra etanolis ir izopropanolis. Tokių gelių gamybai svarbus tinkamos neutralizavimo priemonės pasirinkimas. Remiantis alkoholio kiekiu, kuris turi būti gelifikuotas gali būti naudojamas 18 % natrio hidroksido tirpalas (rekomenduojamas gaminant hidroalkoholinius gelius kai alkoholio koncentracija iki 20 %) ir trietanolaminas (patartinas ruošiant didesnės koncentracijos hidroalkoholinius gelius - iki 60 %). Optimalus klampumas paprastai pasiekiamas ties pH 6.5 – 7.5.
Taigi, tinkamai suformuluota hidroalkoholinio gelio sudėtis gali pagerinti vaistinių medžiagų tirpumą. O tai yra svarbus rodiklis siekiant efektyvaus vaisto perdavimo ir absorbcijos veikimo vietoje.
2. TYRIMO METODIKA
2.1. Tyrime naudotos medžiagos
Poliakrilo rūgšties polimerai:
1. Carbopol® Ultrez™ 10 (Lubrizol, JAV). 2. Carbopol® Ultrez™ 20 (Lubrizol, JAV). Etanolis (AB „Stumbras“, Kaunas, Lietuva).
Izopropilo alkoholis (Sigma - Aldrich Chemie GmbH, Vokietija). Išgrynintas vanduo (Ph.Eur. 01/2008:0008).
Propilenglikolis (Dow Deutschland GmbH&Co.OHG, Vokietija). Neutralizatoriai :
1. Natrio hidroksido 18 % tirpalas (Ph. Eur. 01/2005:0677). 2. Trietanolaminas (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Vokietija).
2.2. Tyrime naudota aparatūra
Analitinės svarstyklės: SCALTEC (Scaltec Instruments GmbH, Vokietija); pH metras; CyberScan pH 11 (EUTECH Instruments,Vokietija);
Viskozimetras: Sine – wave Vibro Viscometer SV – 10, A&D Company ltd., Japonija; Spektrofotometras su diodų matricos detektoriumi: Agilent 8453 UV – Vis/DAD, Agilent; Eurostar 200 digital (Vokietija);
Centrifuga: Eppendorf (Vokietija); Centrifuga: Sigma 3-18KS (Vokietija); Klimatinė spinta: Climacell 111 (Vokietija). Maišyklė: Eurostar 200 digital (Vokietija)
2.3. Tyrimų metodai
2.3.1. Poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinio gelinio pagrindo paruošimas
tiesioginiu metodu
Į indą įpilami apskaičiuoti reikiamo alkoholio ir dejonizuoto vandens kiekiai. Analitinėmis svarstyklėmis pasveriamas reikiamas kiekis karbomero miltelių ir tolygiai paskleidžiamas vandens – alkoholio mišinio paviršiuje. Palaukiama, kol išbrinksta karbomero milteliai. Mišinys maišomas Eurostar 200 digital (Vokietija) maišykle 10 min. esant 100 aps./min. iki homogeniškos dispersijos. Tada įpilami 5 g propilenglikolio ir išmaišoma mentele. Gautas mišinys neutralizuojamas natrio hidroksido 18 % tirpalu arba trietanolaminu iki pH reikšmės 6.5 - 7, kuri nustatoma pH-metru CyberScan pH 11 (Vokietija).
2.3.2. Drėkinimo laiko matavimas
Drėkinimo laikas matuojamas chronometru. Į 100 ml 6,3 cm skersmens indelį įpilama 45 ml vandens ir alkoholio mišinio. Tada tolygiai išbarstomi 0.25 g karbomero miltelių ir įjungiamas chronometras. Chronometras sustabdomas tada, kai karbomeras, absorbavęs vandens – alkoholio mišinį, panyra žemiau jo paviršiaus. Prabėgęs laikas yra drėkinimo laikas. Matavimas pakartojamas 3 kartus. Laikas nurodomas minutėmis.
2.2.3. Viskozimetrinis klampos nustatymas
Klampa matuojama viskozimetru Sine – wave Vibro Viscometer SV – 10, A&D Company ltd., Japonija, iškart pagamintiems geliniams pagrindams. Į specialų matavimui skirtą indą sudedamas reikiamas paruošto poliakrilo rūgšties polimero hidroalkoholinio gelinio pagrindo kiekis. Indas dedamas ant prietaiso darbinio paviršiaus ir į tiriamąjį pagrindą nuleidžiami davikliai. Matavimai kartojami 3 kartus. Matavimai atliekami esant 20 ± 1°C temperatūrai.
2.2.4. Spektrofotometrinis skaidrumo nustatymas
Prieš absorbcijos matavimą buvo atliekamas burbuliukų pašalinimas iš hidroalkoholinio gelinio pagrindo centrifuguojant. Centrifuguojama centrifuga Eppendorf (Vokietija). Palstikinės kiuvetės užpildomos geliniu pagrindu, jų viršus gerai užklijuojamas lipnia juostele. Centrifuguojama 1 min. esant 1000 aps./min.
Skaidrumas nustatomas spektrofotometru su diodų matricos detektoriumi: Agilent 8453 UV - Vis/DAD, Agilent, esant bangos ilgiui 420 nm. Palyginamasis tirpalas distiliuotas vanduo, kuris dedamas į pirmą padėtį. Į antrą padėtį dedama kiuvetė su tiriamu poliakrilo rūgšties hidroalkoholiniu geliniu pagrindu. Matavimai atliekami 3 kartus, kambario temperatūroje 25 ± 2°C.
Iš absorbcijos (A) apskaičiuojamas skaidrumas (T, %): A = log (1/T) = −log T
T = 100 * 10 –A [35] (1 formulė).
3.2.5. Pagreitintas stabilumo tyrimas
Poliakrilo rūgšties geliniai pagrindai buvo 5 mėnesius laikomi klimatinėje kameroje palaikant 30°C temperatūrą ir 75 % drėgmės. Siekiant įvertinti gelių stabilumą buvo matuojama jų klampa. Ji matuojama viskozimetru Sine – wave Vibro Viscometer SV – 10, A&D Company ltd., Japonija. Į indelį sudedamas reikiamas poliakrilo rūgšties polimero hidroalkoholinis gelinis pagrindas. Klampa matuota pagaminimo dieną, po vieno mėnesio, po trijų mėnesių ir po penkių mėnesių, esant 20 ± 1°C temperatūrai.
3.2.6 Centrifugavimas
Centrifugavimas buvo atliekamas su šviežiai pagamintais poliakrilo rūgšties geliniais pagrindais ir su pagrindais šešis mėnesius laikytus kambario temperatūroje. Į mėgintuvėlius po 2 ml tūrio dedamas vienodas tiriamųjų poliakrilo rūgšties gelinių pagrindų kiekis. Centrifuguojama 3000 apsisukimų per minutę greičių 5 min. Siekiant įvertinti gelių stabilumą buvo stebimas hidroalkoholinės fazės atsiskyrimas. Šviežiai pagamintų gelių centrifugavimas buvo atliekamas „Eppendorf“ centrifuga (Vokietija), o praėjus 6 mėnesiams – „Sigma 3-18KS” (Vokietija) centrifuga. Prieš centrifugavimą
įdėti į mėgintuvėlius mėginių kiekiai pasveriami. Metodas atliktas tris kartus. Mėginių stabilumas buvo skaičiuojamas remiantis formule:
C = a 100 / m, (2 formulė) C – stabilumas (%)
a – hidroalkoholinės fazės kiekis (g) m – paimto tirti mėginio masė (g)
3.2.7. Statistinė duomenų analizė
Statistinis duomenų įvertinimas atliktas „MS Excel 2003“ (Microsoft, JAV) kompiuterine programa ir „SPSS 20“ („IBM“, JAV) statistiniu paketu.
3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
3.1. Poliakrilo rūgšties hidroalkoholinių gelinių pagrindų sudėčių sudarymas ir
gamyba
Tyrimui atlikti buvo pagaminta 20 skirtingos sudėties hidroalkoholinių gelininių pagrindų. Jiems gaminti panaudoti skirtingi poliakrilo rūgšties polimerai (Carbopol Ultrez 10, Carbopol Ultrez 20), etilo ir izopropilo alkoholiai, propilenglikolis ir tiek natrio hidroksido bei trietanolamino, kad pagrindo pH reikšmė būtu 6,5 – 7. Poliakrilo rūgšties polimerų koncentracija pagrinduose buvo 0,5 proc., propilenglikolio – 10 %. Hidroalkoholinių gelinių pagrindų gamyboje naudoti 10, 30 ir 50 proc. etilo ir izopropilo alkoholiai.
Gaminant gelius, reikiamas kiekis poliakrilo rūgšties karbomero buvo išbrinkintas paskaičiuotame vandens ir alkoholio mišinyje. Po to buvo dedamas propilenglikolis. Galiausiai į gautą masę dedamas neutralizatorius, kuriuo geliai neutralizuojami iki pH reikšmės 6.5 – 7.
Buvo sudaryta poliakrilo rūgšties polimerų hidroalkoholinių gelinių pagrindų sudėčių lentelė (1 lentelė). Joje pagal numerį nurodoma kiekvieno gelinio pagrindo sudėtis ir gamybai panaudotos medžiagos bei jų kiekiai. U1 žymi Carbopol® Ultrez™ 10 karbomerus ir U2 – Carbopol® Ultrez ™ 20 karbomerus. E1, E3 ir E5 atitinkamai reiškia 10, 30 ir 50 proc. etanolio koncentraciją, I1, I3 ir I5 – 10, 30 ir 50 proc. izopropilo alkoholio koncentraciją. Sekantys skaičiai, 1 ir 2, žymi natrio hidroksidą ir trietanolaminą.
Pagaminti poliakrilo rūgšties gelinių pagrindų su 50 % V/V alkoholio koncentracija ir neutralizuotų natrio hidroksidu nepavyko. Tai galima paaiškinti taip - neutralizatoriaus pasirinkimas priklauso nuo terpės, kuri turi būti suklampinta, poliškumo (poliškumas mažėja didėjant alkoholio kiekiui terpėje). Carbopol® polimerai, rūgštiniame pavidale yra hidrofiliniai ir labiau linkę tirpti vandenyje ir poliniuose organiniuose tirpikliuose. Neutralizatorius neutralizuoja polimero karboksilo grupes, konvertuodamas rūgščios terpės karbomerą į vandenyje tirpią druską. Tačiau karbomero natrio, kalio ir amonio druskos yra netirpios didelės koncentracijos alkoholiuose. Todėl karbomero natrio druska netirpo 50 % hidroalkoholinėje sistemoje ir nusėdo, o gelis nesusidarė. Natrio hidroksidas ir kalio hidroksidas rekomenduojami tik 20 % - 30 % hidroalkoholinėms sistemoms. O karbomero amino druska tirpi hidroalkoholiniame tirpiklyje. Todėl trietanolaminas gali būti naudojamas hidroalkoholiniuose geliuose, kuriuose alkoholio koncentracija iki 60%. Didesnės alkoholio koncentracijos reikalauja daugiau alkoholyje tirpių aminų, tokių kaip tetrahidroksipropiletilendiaminas, diizopropilaminas, aminometilpropanolis ar trometaminas [33].
1 lentelė. Tyrimo metu naudotų poliakrilo rūgšties hidroalkoholinių gelinių pagrindų sudėtys Nr. Carbopol Ultrez 10 (%) Carbopol Ultrez 20 (%) Vanduo (%) Etanolis (%) Izopropilo alkoholis (%) Propilenglikolis (%) NaOH Trietanolaminas U1-E1-1 0.5 – 79.5 10 – 10 q.s. q.s. U1-E3-1 0.5 – 59.5 30 – 10 q.s. q.s. U1-E1-2 0.5 – 79.5 10 – 10 q.s. q.s. U1-E3-2 0.5 – 59.5 30 – 10 q.s. q.s. U1-E5-2 0.5 – 39.5 50 – 10 q.s. q.s. U1-I1-1 0.5 – 79.5 10 10 q.s. q.s. U1-I3-1 0.5 – 59.5 30 10 q.s. q.s. U1-I1-2 0.5 – 79.5 10 10 q.s. q.s. U1-I3-2 0.5 – 59.5 30 10 q.s. q.s. U1-I5-2 0.5 – 39.5 50 10 q.s. q.s. U2-E1-1 – 0.5 79.5 10 – 10 q.s. q.s. U2-E3-1 – 0.5 59.5 30 – 10 q.s. q.s. U2-E1-2 – 0.5 79.5 10 – 10 q.s. q.s. U2-E3-2 – 0.5 59.5 30 – 10 q.s. q.s. U2-E5-2 – 0.5 39.5 50 – 10 q.s. q.s. U2-I1-1 – 0.5 79.5 – 10 10 q.s. q.s. U2-I3-1 – 0.5 59.5 – 30 10 q.s. q.s. U2-I1-2 – 0.5 79.5 – 10 10 q.s. q.s. U2-I3-2 – 0.5 59.5 – 30 10 q.s. q.s. U2-I5-2 – 0.5 39.5 – 50 10 q.s. q.s.
3.2. Drėkinimo laiko rezultatai ir jų vertinimas
Karbomero rūšies įtaka drėkinimo laikui. Drėkinimo laiko rezultatai pateikti 2 lentelėje. Iš gautų rezultatų matyti, kad drėkinimo laikui įtakos turi karbomero rūšis, alkoholio tipas ir alkoholio koncentracija. Vertinat karbomero rūšies įtaką drėkinimo laikui buvo sudaryta stulpelinė diagrama, iš kurios matyti, kad Carbopol® UtrezTM 10 karbomerai turi trumpesnį drėkinimo laiką nei Carbopol® UtrezTM 20 (p<0.05). Carbopol® UtrezTM 10 karbomerai 10 proc. V/V etanolyje turi 1.8 karto trumpesnį drėkinimo laiką nei Carbopol® UtrezTM 20 tokiame pačiame alkoholio mišinyje. O 30 proc. V/V izopropilo alkoholyje Carbopol® UtrezTM 20 karbomero drėkinimo laikas gerokai ilgesnis nei Carbopol® UtrezTM 10 – 2.58 karto arba net 158.33 %. Tačiau skirtumas tarp karbomerų rūšies drėkinimo laiko mažėja didėjant alkoholio koncentracijai. Hidroalkoholinio mišinio su 50 % V/V etanolio drėkinimo laiko skirtumas tarp Carbopol® UtrezTM 10 ir Carbopol® UtrezTM 20 mažesnis, t.y. mišinys su Carbopol® UtrezTM 20 drėksta 1.3 karto arba 29.77 % ilgiau nei Carbopol® UtrezTM 10. 50
% V/V izopropilo alkoholyje Carbopol® UtrezTM 20 drėksta tik 1.02 karto arba 1.87 % ilgiau nei Carbopol® UtrezTM 10.
2 lentelė. Drėkinimo laiko priklausomybė nuo karbomero rūšies, alkoholio tipo ir jo koncentracijos. Drėkinimo laikas minutėmis, p<0.05.
Karbomeras
Alkoholio tipas
Etanolis Izopropanolis
10 % 30 % 50 % 10 % 30 % 50 %
Drėkinimo laikas (min.)
Carbopol® UtrezTM 10 53 115 262 90 144 427 Carbopol® UtrezTM 20 162 210 340 180 372 435 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Eta nolis 10% Eta nolis 30% Eta nolis 50% Izop ropa nolis 10% Izop ropa nolis 30% Izop ropa nolis 50%
Alkoholio tipas ir koncentracija
D rė ki ni m o la ik as , m in. Carbopol Ultrez 10 Carbopol Ultrez 20
6 pav. Drėkinimo laiko priklausomybė nuo karbomero rūšies, p<0.05.
Alkoholio tipo įtaka drėkinimo laikui. Analizuojant alkoholio tipo įtaką drėkinimo laikui, pastebėta, kad izopropilo alkoholio pagrindu pagamintuose mišiniuose karbomerai pasižymi ilgesniu drėkimo laiku, nei etanolio mišiniuose, (p<0.05), pavyzdžiui, Carbopol® UtrezTM 10 karbomerui 10 % V/V izopropilo alkoholyje reikia 37 minutėm arba 69.81 proc. ilgesnio drėkinimo laiko nei 10 % V/V etanolyje. 30 % V/V izopropanolyje su Carbopol® UtrezTM 10 karbomeras drėksta 1.25 karto arba 25.22 proc. ilgiau nei etanolyje. 50 % V/V hidroalkoholiniame mišinyje Carbopol® UtrezTM 10 karbomeras drėksta ilgiau izopropanolyje nei etanolyje 1.63 karto (62.9 proc.). Carbopol® UtrezTM 20
karbomerai 10, 30 ir 50 % V/V hidroalkoholiniuose mišiniuose su izopropanoliu ilgiau drėksta nei su etanoliu atitinkamai: 1.11 karto (11.11 %), 1.77 karto (77.14 %) ir 1.28 karto (27.94%).
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 U 1-A10 % U 1-A30 % U 1-A50 % U 2-A10 % U 2-A30 % U 2-A50 %
Poliakrilo rūgštis ir alkoholio koncentracija D rė ki ni m o la ik as , m in.
Etanolio - vandens mišinys Izopropanolio - vandens mišinys
7 pav. Drėkinimo laiko priklausomybė nuo alkoholio tipo, p<0.05.
Alkoholio koncentracijos įtaka drėkinimo laikui. Karbomerų drėkinimo laikas gerokai pailgėja didėjant alkoholio koncentracijai, p<0.05. Lyginant karbomero drėkinimo laiką esant 10 proc. alkoholio koncentracijai ir 30 proc. alkoholio koncentracijai, laikas pailgėjo: U1-E – 2.17 karto, U2-E – 1.3 karto, U1-I – 1.6 karto ir U2-I – 2.07 karto. Vertinant karbomero drėkinimo laiką alkoholio koncentracijai padidėjant nuo 30 proc. iki 50 proc., jis pailgėjo taip: U1-E – 2.28 karto, U2-E – 1.62 karto, U1-I – 2.97 karto ir U2-I – 1.17 karto. Padidėjus alkoholio koncentacijai penkis kartus, t.y. nuo 10 iki 50 %, karbomero drėkinimo laikas daugiausiai pailgėjo U1-E – 4.94 karto ir U1-I – 4.74 karto, mažiau pailgėjo U2-E – 2.1 karto ir U2-I – 2.42 karto.
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500
U1-E U2-E U1-I U2-I
Poliakrilo rūgštis ir alkoholio tipas
D rė ki ni m o la ik as , m in.
Alkoholio konc. 10 proc. Alkoholio konc. 30 proc. Alkoholio konc. 50 proc.
Apibendrinus tyrimo rezultatus galima teigti, jog trumpesniu drėkinimo laiku pasižymi Carbopol® UtrezTM 10 karbomeras nei Carbopol® UtrezTM 20 karbomeras. Geriau drėkstama esant etanolio - vandens mišiniams ir mažesnėms alkoholio koncentracijoms. Taip yra todėl, kad etanolis pasižymi didesniu poliškumu, nei izopropanolis [38], o karbomerai būdami rūgštiniame pavidale yra hidrofiliniai ir linkę drėkti poliškesniame tirpiklyje (kur didesnė vandens koncentracija). Trumpiausiu drėkinimo laiku pasižymi U1-E1 – 53 min., o ilgiausiu U2-I5 – 435 min. Atlikus statistinę analizę pastebėta, kad drėkinimo laiko skirtumai tarp karbomero rūšies, alkoholio tipo ir koncentracijos yra statistiškai reikšmingi p<0.05.
3.3. Skaidrumo rezultatai ir jų vertinimas
3.3.1. Karbomero rūšies įtaka skaidrumui
Analizuojant poliakrilo rūgšties polimero įtaką skaidrumui, sudarytas stulpelinis grafikas (9 pav.). Matyti, kad didesniu skaidrumu pasižymi hidroalkoholiniai geliniai pagrindai su Carbopol® UtrezTM 20 polimeru. Jų skaidrumas svyruoja tarp 95.05 – 89.53 %, priklausomai nuo alkoholio tipo, koncentracijos ir neutralizatoriaus. Didžiausias skaidrumas – 95.05 % nustatytas pagrindui su izopropilo 10 % V/V alkoholiu ir natrio hidroksidu (I1-1). Pagrindų su Carbopol® UtrezTM 10 polimeru skaidrumas svyruoja tarp 90.27 ir 82.72 %. Mažiausiu skaidrumu – 82.72 % pasižymi pagrindas su 50 % V/V etanoliu ir trietanolaminu (E5-2). Didžiausias 7.28 % skirtumas tarp skaidrumo reikšmių yra lyginant pagrindus, į kurių sudėtį įeina 30 % V/V etanolis ir trietanolaminas (E3-2). Skaidrumo reikšmių skirtumai mažesni tarp polimero tipo, kai į sudėtį įeina izopropilo alkoholis. Atlikus statistinę analizę nustatyta, kad skaidrumo skirtumai tarp Carbopol® UtrezTM 10 ir Carbopol® UtrezTM 20 yra statistiškai reikšmingi, p<0.05.
70 75 80 85 90 95 100
E1-1 E3-1 E1-2 E3-2 E5-2 I1-1 I3-1 I1-2 I3-2 I5-2
Alkoholio tipas ir koncentracija, neutralizatorius
S k a id ru m a s , T ( % ) Carbopol Ultrez 10 Carbopol Ultrez 20
3.3.2. Alkoholio tipo įtaka skaidrumui
Vertinant alkoholio tipo įtaką hidroalkoholinio gelinio pagrindo skaidrumui, iš grafiko matyti, kad pagrindų su izopropilo alkoholiu skaidrumas didesnis, nei pagrindų su etanoliu. Skaidrumo reikšmių skirtumai mažesni, kai į sudėtį įiena Carbopol® UtrezTM 20 polimeras. Mažiausias skaidrumo reikšmių skirtumas tarp alkoholių nustatytas, kai į sudėtį įeina Carbopol® UtrezTM 20 polimeras, trietanolaminas ir 10 % V/V alkoholio – 0.56 %. Didžiausias reikšmių skirtumas 6.1 %, kai pagrindo sudėtyje yra Carbopol® UtrezTM 10 polimeras, 30 % V/V alkoholio ir trietanolaminas. Skaidrumas tarp pagrindų su izopropanoliu statistiškai reikšmingai skiriasi nuo pagrindų su etanoliu skaidrumo, p<0.05. 70 75 80 85 90 95 100 C 1-A 1-1 C 1-A 3-1 C 1-A 1-2 C 1-A 3-2 C 1-A 5-2 C 2-A 1-1 C 2-A 3-1 C 2-A 1-2 C 2-A 3-2 C 2-A 5-2
Karbomero tipas, alkoholio koncentracija ir neutralizatoriaus tipas
S k a id ru m a s , T ( % ) Etanolis Izopropanolis
10 pav. Skaidrumo priklausomybė nuo alkoholio tipo, p<0.05.
3.3.3. Alkoholio koncentracijos įtaka skaidrumui
Įvertinti skaidrumo priklausomybę nuo alkoholio koncentracijos pateikiamas grafikas (11 pav.). Didėjant alkoholio koncentracijai skaidrumas mažėja. Padidėjus alkoholio koncentracijai penkis kartus skaidrumas mažiausiai kinta hidroalkoholiniuose geliniuose pagrinduose su Carbopol® UtrezTM 10 polimeru, izopropilo alkoholiu ir trietanolaminu – 0.66 % (nuo 89.88 iki 89.22 %). Labiausiai alkoholio koncentracijos didėjimas nulėmė pagrindų su Carbopol® UtrezTM 20 polimeru, etanoliu ir trietanolaminu skaidrumą, kuris sumažėjo 1.74 % (nuo 91.27 iki 89.53 %). Lyginant skaidrumą esant 10 proc. alkoholio koncentracijai ir 30 proc. alkoholio koncentracijai, skaidrumas sumažėjo: C1-E-1 – 1.29 %, C1-E-2 – 0.74 %, C2-E-1 – 0.69 %, C2-E-2 – 0.71 %, C1-I-1 – 0.73 %,
C1-I-2 – 0.5 %, C2-I-1 – 1.4 %, C2-I-2 – 0.3 %. Vertinant skaidrumą alkoholio koncentracijai padidėjant nuo 30 proc. iki 50 proc., jis sumažėjo taip: C1-E-2 – 0.56 %, C2-E-2 – 1.3 %, C1-I-2 – 0.16 %, C2-I-2 – 0.44 %. Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp skaidrumo ir alkoholio koncentracijų, p<0.05. 70 75 80 85 90 95 100
C1-E-1 C1-E-2 C2-E-1 C2-E-2 C1-I-1 C1-I-2 C2-I-1 C2-I-2
Karbomero tipas, alkoholio tipas ir neutralizatorius
S k a id ru m a s , T ( % ) Alkoholio konc. 10 % Alkoholio konc. 30 % Alkoholio konc. 50 %
11 pav. Skaidrumo priklausomybė nuo alkoholio koncentracijos, p<0.05.
3.3.4. Neutralizatoriaus įtaka skaidrumui
Toliau buvo vertinamas neutralizatorių natrio hidroksido ir trietanolamino poveikis skaidrumui. Palyginimui sudarytas grafikas (12 pav.), kuriame matyti, kad visų poliakrilo rūgšties hidroalkoholinių gelinių pagrindų, neutralizuotų natrio hidroksidu, skaidrumas yra didesnis, nei neutralizuotų trietanolaminu. Didžiausi skirtumai gauti tarp skaidrumo reikšmių šiuose geliniuose pagrinduose: C2-I1 – 3.22 %, C1-E1 – 3.03 %, ir C1-E3 – 2.48 %. Mažiausi skirtumai tarp skirtingai neutralizuotų pagrindų yra: C1-I3 – 0.16 %, C1-I1 – 0.39 %, p>0.05. Skirtumai, polimerą neutralizavus skirtingais neutralizatoriais, yra statistiškai reikšmingi, p<0.05, išskyrus pagrindą C1-I3.
75 80 85 90 95 100
C1-E1 C1-E3 C2-E1 C2-E3 C1-I1 C1-I3 C2-I1 C2-I3
Karbomero tipas, alkoholio tipas ir koncentracija
S k a id ru m a s , T ( % ) Natrio hidroksidas Trietanolaminas
12 pav. Skaidrumo priklausomybė nuo neutralizatoriaus tipo.
Apibendrinant skaidrumo rezultatus, galima teigti, kad didesniu skaidrumu pasižymi hidroalkoholiniai geliniai pagrindai, į kurių sudėtį įeina Carbopol® UtrezTM 20 polimeras, izopropilo alkoholis ir natrio hidroksidas. Alkoholio koncentracija taip pat turi įtakos skaidrumui, jai didėjant skaidrumas mažėja.
3.4. Klampos rezultatai ir jų vertinimas
Analizuojant klampą, buvo vertinama karbomero rūšies, alkoholio tipo ir koncentracijos, bei neutralizatoriaus įtaka klampai.
3.4.1. Karbomero rūšies įtaka klampai
Siekiant įvertinti poliakrilo rūgšties gelinio pagrindo klampos priklausomybę nuo karbomero rūšies, palyginimui sudaryta stulpelinė diagrama (13 pav.). Hidroalkoholiniai geliniai parindai pagaminti su Carbopol® UtrezTM 10 polimeru pasižymi didesne klampa. Didžiausi klampos rezultatų skirtumai gauti tarp gelinių pagrindų, kurių sudėtyje yra 10 proc. V/V etanolio arba izopropanolio ir trietanolamino: E1-2 ir I1-2. Pagrindo E1-2 su Carbopol® UtrezTM 10 polimeru klampa 2.1 kartų (109.73 %) didesnė nei su Carbopol® UtrezTM 20 polimeru. Pagrindo I1-2 su Carbopol® UtrezTM 10 polimeru klampa 2.15 karto (115 %) didesnė nei su Carbopol® UtrezTM 20 polimeru. Mažiausiai
klampa skiriasi tarp I3-1 ir I5-2. Pagrindo I3-1 su Carbopol® UtrezTM 10 polimeru klampa 1.46 karto (45.69 %) didesnė nei su Carbopol® UtrezTM 20 ir pagrindo I5-2 su Carbopol® UtrezTM 10 polimeru klampa 1.49 karto (48.65 %) didesnė nei su Carbopol® UtrezTM 20. Didžiausia klampa 1450 mPa*s pasižymi pagrindas C1-I1-2. Mažiausia klampa 518 mPa*s – C2-I5-2. Nustatyti rezultatų skirtumai tarp polimero rūšies yra statistiškai reikšmingi.
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
E1-1 E3-1 E1-2 E3-2 E5-2 I1-1 I3-1 I1-2 I3-2 I5-2
Alkoholio tipas, koncentracija ir neutralizatorius
Kla mpa, (mPa *s) Carbopol Ultrez 10 Carbopol Ultrez 20
13 pav. Klampos priklausomybė nuo karbomero rūšies, p<0.05.
3.4.2. Alkoholio tipo įtaka klampai
Buvo palygintos gelinių pagrindų su etanoliu ir izopropanoliu klampos. Rezultatai pasiskirstę įvairiai. Galima pastebėti, kad, jeigu alkoholio koncentracija geliniame pagrinde yra 10 proc. V/V, tai pagrindas su izopropanoliu pasižymi didesne klampa, nei su etanoliu. Pagrindo C1-A1-1 su izopropanoliu klampa yra 20 mPa*s (1.6 %), C1-A1-2 – 70 mPa*s (5.07 %), C2-A1-1 –177 mPa*s (26.14 %), C2-A1-2 – 16 mPa*s (2,43 %) didesnė nei su etanoliu.
Kiti hidroalkoholiniai pagrindai, į kurių sudėtį įeina 30 arba 50 % V/V etanolio pasižymi didesne klampa nei tie, kurių sudėtyje yra izopropanolis: C1-A3-1 – 208 mPa*s (22.81 %), C1-A3-2 – 140 mPa*s (13.86 %), C1-A5-2 – 153 mPa*s (19.87 %), C2-A3-1 – 48 mPa*s (7.67 %), C2-A3-2 – 2 mPa*s (0.32 %) ir C2-A5-2 – 97 mPa*s (18.73 %) didesnė. Gauti rezultatai yra statistiškai reikšmingi, išskyrus pagrindus C1-A1-1, C2-A1-2 ir C2-A3-2.
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 C 1-A 1-1 C 1-A 3-1 C 1-A 1-2 C 1-A 3-2 C 1-A 5-2 C 2-A 1-1 C 2-A 3-1 C 2-A 1-2 C 2-A 3-2 C 2-A 5-2
Karbomero rūšis, alkoholio koncentracija, neutralizatorius
Kla mpa, (mPa *s) Etanolis Izopropanolis
14 pav. Klampos priklausomybė nuo alkoholio tipo.
3.4.3. Alkoholio koncentracijos įtaka klampai
Tyrimo rezultatai parodė, kad didėjant alkoholio koncentracijai hidroalkoholinio gelinio pagrindo klampa mažėja. Pirmiausia palyginama, kaip klampa sumažėja alkoholio koncentracijai padidėjus tris kartus (nuo 10 iki 30 %). Hidroalkoholinio gelinio pagrindo C1-I-2 klampa sumažėjo daugiausiai - 30.34 % (nuo 1450 iki 1010 mPa*s). Mažiau C1-I-1 – 27.04 % (nuo 1250 iki 912 mPa*s), C1-E-2 – 16.67 % (nuo 1380 iki 1150 mPa*s), C2-I-1 – 26.7 % (nuo 854 iki 626 mPa*s). Mažiausiai klampa sumažėjo C2-E-1 pagrindo - 0.44 % (nuo 677 iki 674 mPa*s), p>0.05.
Toliau pateikiama kaip klampa sumažėjo alkoholio koncentracijai padidėjus nuo 30 iki 50 proc. Pagrindo C1-I-2 klampa sumažėjo 23.76 % (nuo 1010 iki 770 mPa*s), C1-E-2 – 19.74 % (nuo 1150 iki 923 mPa*s), C2-I-2 – 17.12 % (nuo 625 iki 518 mPa*s), C2-E-2 – 1.91 % (nuo 627 iki 615 mPa*s), p>0.05.
Alkoholio koncentracijai didėjant nuo 10 iki 50 proc., pagrindo C1-I-2 klampa sumažėjo 46.9 %, C1-E-2 – 33.12 %, C2-I-2 – 23.15 % ir C2-E-2 – 6.58 %.
Klampos skirtumai tarp alkoholio koncentracijų yra statistiškai patikimi, išskyrus pagrindo C2-E-1 tarp 10 ir 30 % alkoholio koncentracijos ir pagrindo C2-E-2 tarp 30 ir 50 % alkoholio koncentracijos.
