LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
ROBERTAS JUCIUS
POLIAKRILO RŪGŠTIES POLIMERŲ VANDENINIŲ GELINIŲ PAGRINDŲ
FIZIKINIŲ - TECHNOLOGINIŲ SAVYBIŲ TYRIMAS IR ĮVERTINIMAS
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovės:
Doc. dr. Gailutė Drakšienė Prof. Jurga Bernatonienė
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
TVIRTINU:
Farmacijos fakulteto dekanas: Dr. prof. Vitalis Briedis Data:
ROBERTAS JUCIUS
POLIAKRILO RŪGŠTIES POLIMERŲ VANDENINIŲ GELINIŲ PAGRINDŲ
FIZIKINIŲ - TECHNOLOGINIŲ SAVYBIŲ TYRIMAS IR ĮVERTINIMAS
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovai Recenzentas
Doc. dr. Gailutė Drakšienė Prof. habil.dr. Arūnas Savickas Prof. Jurga Bernatonienė
Data: Data: Darbą atliko Magistrantas Robertas Jucius Data: KAUNAS, 2011
TURINYS
SANTRUMPOS ... 7
DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI... 11
1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
1.1. Akrilo rūgštis ... 12
1.2 Poliakrilo rūgšties polimerų savybės, identifikavimas, kiekybinis nustatymas ... 13
1.2.1. Poliakrilo rūgšties polimerų identifikavimas... 13
1.2.2. Poliakrilo rūgšties polimerų kiekybinis nustatymas ... 14
1.3. Poliakrilo rūgšties polimerų gelių pritaikymas... 14
1.4. Hidrogelis ... 15
1.4.1. Hidrogelių klasifikacija ... 15
1.4.2. Hidrogelių struktūra ... 16
1.4.2.1. Slankiojančio žiedo geliai... 17
1.4.2.2. Dvigubo polimero tinklo geliai ... 18
1.4.2.3. Nanokompoziciniai geliai ... 19
1.4.2.4. Karbopolių mikroskopinė struktūra... 19
1.4.3. Polimero brinkimas ... 21
1.4.4. Karbopolių brinkimas... 23
1.4.4. Polimerų struktūrinių charakteristikų apibūdinimas ... 24
1.4.5. Hidrogelių savybės... 24
1.4.5.1. Sumanieji hidrogeliai... 24
1.4.5.2. pH reikšmės pokyčiams jautrūs hidrogeliai... 25
1.4.5.3. Temperatūrai jautrūs hidrogeliai ... 25
1.4.5.4. Fotoaktyvus hidrogeliai ... 26
1.4.5.5. Kompleksiniai hidrogeliai... 27
1.4.5.6. Žvaigždės polimerai ... 27
1.5. Literatūros apibendrinimas... 29
2. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 30
2.1. Medžiagos ir prietaisai ... 30
2.1.1. Tyrime naudotos medžiagos ... 30
2.1.2. Tyrime naudoti prietaisai... 30
2.2. Metodai ... 31
2.2.1. Poliakrilo rūgšties polimerų vandeninio gelinio pagrindo paruošimas... 31
2.2.3. Viskozimetrija... 31
2.2.4. Spektrofotometrija ... 32
2.2.5. Statistinė duomenų analizė ... 32
3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 33
3.1. Poliakrilo rūgšties vandeninių gelinių pagrindų sudėčių sudarymas... 33
3.2. Drėkinimo laiko rezultatai ir jų vertinimas ... 34
3.2.1. Karbomero rūšies įtaka drėkinimo laikui ... 34
3.2.2. Karbomero koncentracijos įtaką drėkinimo laikui... 35
3.3. Klampos rezultatai ir jų vertinimas... 36
3.3.1. Karbomero rūšies įtaka klampai ... 36
3.3.2. Neutralizatorių trietanolamino ir natrio hidroksido įtaka klampai ... 37
3.3.3. Karbomero koncentracijos įtaka klampai... 38
3.3.3. Karbomerų klampos kitimo dinamika... 40
3.4. Skaidrumo rezultatų vertinimas... 45
3.4.1. Karbomero rūšies įtaka skaidrumui ... 45
3.4.2. Neutralizatorių trietanolamino ir natrio hidroksido įtaka skaidrumui... 46
3.4.3. Karbomero koncentracijos įtaka skaidrumui... 47
3.4.4. Karbomerų klampos kitimo dinamika... 49
3.5. Rezultatų apibendrinimas... 54
4. IŠVADOS ... 55
5. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 56
POLIAKRILO RŪGŠTIES POLIMERŲ VANDENINIŲ GELINIŲ PAGRINDŲ FIZIKINIŲ TECHNOLOGINIŲ SAVYBIŲ TYRIMAS IR ĮVERTINIMAS
R Jucius. Magistro baigiamasis darbas/ mokslinės vadovės doc. dr. G. Drakšienė ir prof. J. Bernatonienė; Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, Farmacijos fakultetas,
Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra. Kaunas, 2011.
Daug produktų, kurie sudaryti iš natūralių, pusiau sintetinių ir sintetinių polimerų, yra naudojami farmacijos pramonėje kaip gelifikuojančios medžiagos, tirštikliai, stabilizatoriai ir klampos modifikatoriai.
Vieni iš sintetinių polimerų - tai poliakrilo rūgšties polimerai (karbopoliai). Karbopolis yra firminis pavadinimas, skirtas visai poliakrilo rūgšties polimerų serijai. Jie kaip anijoniniai hidrogeliai (trijų dimencijų skersiniais ryšiais sujungtos polimerinės struktūros, gebančios išbrinkti vandeninėje terpėje) yra plačiai naudojami reologinėms tirštiklių sistemų savybėms pagerinti.
Atlikus literatūros analizę, buvo susipažinta su nemažai tyrimų, kuriuose buvo nagrinėjamos karbomerinių gelių reologinės savybės. Tačiau su karbomerais Carbopol® Ultrez™ 10, Carbopol® Ultrez™ 20 ir senesnės kartos karbomerais Carbopol® 940, Carbopol® 980, Carbopol® 5984 skaidrumo, klampos, drėkinimo laiko tyrimų tarpusavio palyginimo neteko aptikti. Todel tyrimo metu atlikta drėkinimo laiko, klampos ir skaidrumo matavimų palyginimas.
Klampos tyrimu nustatyta, kad iš tirtų karbomerų didžiausia klampa pasižymi Carbopol® Ultrez™ 10 (41190 mPa·s), mažiausia Carbopol® 5984 (9622 mPa·s) geliniai pagrindai (p<0,05). Gelių, neutralizuotų trietanolaminu, klampa yra didesnė nei neutralizuotų natrio hidroksidu. Carbopol® 5984 gelio, neutralizuoto trietanolaminu, klampa net 24,8% didesnė nei neutralizuoto natrio hidroksidu (p<0,05). Buvo vertinama karbomero koncentracijos įtaką klampai. Nustatyta, kad karbomero koncentracija labiausiai paveikė Carbopol® Ultrez™ 20 gelinių pagrindų klampą: padidinus karbomero koncentraciją nuo 0,4% iki 1,0%, klampa padidėjo 148,0% (nuo 9100 iki 22565 mPa·s) (p<0,05). Atlikus skaidrumo tyrimą, nustatyta, kad didžiausiu (100%) skaidrumu pasižymi Carbopol® 5984 (0,4% dispersija, neutralizatorius trietanolaminas) gelinis pagrindas (p<0,05).
Skaidrumo tyrimu nustatyta, kad visi karbomeriniai pagrindai, neutralizuoti natrio hidroksidu, turi didesnį skaidrumą nei neutralizuoti trietanolaminu, išskyrus Carbopol® 5984 polimerinį pagrindą. Didžiausia neutralizatoriaus įtaka karbomerinių pagrindų skaidrumui nustatyta Carbopol® Ultrez™ 10 geliuose. Esant 0,8% dispersijai ir neutralizavus natrio hidroksidu, skaidrumas net 12,6% didesnis nei neutralizavus trietanolaminu (p<0,05).
Tyrimo rezultatai galėtų būti naudojami gaminant įvairias gelines vaistų formas: skystus ir pusiau kietus preparatus skirtus vartoti ant odos, akių preparatus.
THE INVESTIGATION AND EVUALATION OF PHYSICAL AND
TECHNOLOGICAL PROPERTIES OF AQUEOUS GELIC BASES OF POLY(ACRYLIC ACID) POLYMERS
R. Jucius. Master's thesis/ scientific leader assoc. dr. G. Drakšienė and prof. J. Bernatonienė, Lithuanian University of Health Sciences, Academy of Medicine, Faculty of Pharmacy, Drug
Technology and Social Pharmacy Department. Kaunas, 2011.
Many products that consist of natural, semi-synthetic and synthetic polymers are used in the pharmaceutical industry as gelling agents, thickeners, stabilizers and viscosity modifiers. The polymers used in the development of topical pharmaceutical forms, must have adequate physical, chemical and mechanical properties.
Some of the synthetic polymer are polyacrylic acid polymers (carbopols). Carbopol is a trade name for a whole series of polyacrylic acid polymers. Anionic hydrogels (three dimensional cross-linked polymer structure, which is able to be swollen in an aqueous medium) are widely used to improve rheological properties of thickeners systems.
From an analysis of the literature, were found a lot of works that have investigated carbomers gel rheological properties. However comparison of clarity, viscosity and wetting time of carbomers Carbopol® Ultrez 10™, Carbopol® Ultrez 20™ and older carbomers Carbopol® 940, Carbopol® 980, Carbopol® 5984 was not found. Therefore, the investigation and comparison was carried out in their wetting time, viscosity, clarity.
A viscosity study showed that the carbomer Carbopol® Ultrez 10™ has a highest viscosity (41190 mPa·s), the lowest viscosity- Carbopol ® 5984 (9622 mPa·s) gelic bases (P <0.05). Gels, neutralized with triethanolamine, had greater viscosity than neutralized with sodium hydroxide. Carbopol ® 5984 gel neutralized triethanolamine viscosity was even 24.8% higher than neutralized with sodium hydroxide (P <0.05). Assessing the effect of concentration on viscosity of carbomer it was found that the greatest impact was on the carbomer Carbopol® Ultrez 20™ gel. While carbomer concentration increased from 0,4% to 1,0%, viscosity increased 148,0% (from 9100 to 22565 mPa·s) (p<0,05).
The investigation of clarity showed that the highest (100%) clarity is characterized by Carbopol® 5984 (0,4% dispersion with triethanolamine) (p<0,05).
Also was found that all carbomers neutralized with sodium hydroxide have greater clarity versus triethanolamine except Carbopol® 5984. The maximum buffer influence for viscosity has Carbopol® Ultrez™ 10 gels. With a 0,8% dispersion, neutralizated with sodium hydroxide clarity is even 12,6% higher than after neutralization with triethanolamine (p<0,05).
The results of study could be used in the manufacture of various pharmaceutical forms: liquid and semi-solid preparations for cutaneous appliacation, eyes preparations.
SANTRUMPOS
C5984 - Carbopol® 5984C940 - Carbopol® 940 C980 - Carbopol® 980
Cryo SEM - Krioskenuojanti elektronų mikroskopija HEC – hidroksietilceliuliozė
PCP – polikarbofilas
PHEMA - polihidroksietilo metakrilatas PNVP - poli N-vinil-2-pirolidonas TEA - Trietanolaminas
UL10 - Carbopol® Ultrez™ 10 UL20 - Carbopol® Ultrez™ 20
Apatinė kritinė tirpalo temperatūra – temperatūra, kai esant mažesnėms nei nustatyta reikšmėms, mišinys maišosi.
Homopolimeras – tai medžiaga, sudaryta iš identiškų monomerų ar makromolekulės, sudarytos iš vienintelės rūšies vienetų.
Įsiskverbęs polimero tinklas (angl. interpenetrating polymer network) - tai polimeras, susidedantis iš dviejų ar daugiau tinklų, kurie dalinai susipynę molekuliniame lygyje, bet nesusijungę kovalentiniais ryšiais. Jų negalima atskirti, nebent nutraukiami cheminiai ryšiai.
Karbomeras – tai didelės molekulinės masės akrilo rūgšties polimerai, kurie skersiniais ryšiais sujungti su cukrų polialkenilo eteriais arba polialkoholiais.
Karbopolis - firminis pavadinimas, skirtas visai poliakrilo rūgšties polimerų serijai. Komonomeras – viena iš kopolimero sudedamųjų dalių.
Kopolimeras – tai medžiaga, sudaryta iš besipolimerizuojančio dviejų ar daugiau pradinių mežiagų mišinio. Susidariusio polimero molekulės, sudarytos iš monomerų tam tikru santykiu pagal mišinio sudėtį ir reakcijos mechanizmą.
ĮVADAS
Daug produktų, kurie sudaryti iš natūralių, pusiau sintetinių ir sintetinių polimerų, yra naudojami farmacijos pramonėje kaip gelifikuojančios medžiagos, tirštikliai, stabilizatoriai ir klampos modifikatoriai. Polimerai, kurie naudojami vystant transdermines vaistų formas, privalo turėti tinkamas fizines, chemines ir mechanines savybes [22]. Tirpaluose geliai gali suformuoti tinklo pavidalo mikrogelio struktūrą, todėl jie labai naudingi kaip vaisto pernešimo platformos, nes leidžia lėtai atpalaiduoti vaistines medžiagas. Tai pat mikrogelio struktūra gali pasipriešinti kūno sukeltam fiziologiniam stresui ar odos judėjimui ir prisitaikyti prie naudojimo vietos [19,26,33].
Vieni iš sintetinių polimerų yra poliakrilo rūgšties polimeriniai pagrindai (karbopoliai). Karbopolis - tai firminis pavadinimas, skirtas visai poliakrilo rūgšties polimerų serijai. Jie kaip anijoniniai hidrogeliai (trijų dimencijų skersiniais ryšiais sujungtos polimerinės struktūros, kurios geba išbrinkti vandeninėje terpėje) plačiai naudojami pagerinti reologinėms tirštiklių sistemų savybėms. Karbopoliai yra didelės molekulinės masės polimeriniai junginiai, pavyzdžiui, Carbopol 980 masė yra 4000 kDa. Vandeninė karbopolio pH reikšmė yra rūgštinė, nes akrilo rūgšties pKa svyruoja tarp 4,5 ir 5,0 [11,16, 21,32].
Karbopolių pritaikymas farmacijoje, medicinoje ir kosmetikoje labai platus. Jie gali būti naudojami žandinėms, odos, poodinėms, akių, rektalinėms, nosies, geriamosioms vaistų formoms, taip pat kontaktiniams lęšiams, kateteriams, žaizdų tvarsčiams bei biosensoriams. Tokias plačias panaudojimo galimybes lemia šios karbopolių savybės: (1) aukšta klampa, esant nedidelei koncentracijai; (2) platus klampos intervalas; (3) geras suderinamumas su daugeliu ingredientų; (4) bioadhezinės savybės; (5) geras terminis stabilumas; (6) geros organoleptinės charakteristikos ir pacientų toleravimas [2,4,10,13]. Karbopoliai taip pat plačiai naudojami, tiriant reologines savybes, nes jų dispersijos priskiriamos neniutoniniams skysčiams [29].
Kad karbopolis taptų geliu, reikia neutralizuoti polimero karboksilo grupes. Neutralizatoriais gali būti įvairios bazės: natrio hidroksidas, kalio hidroksidas, trietanolaminas, natrio tetraboratas. Kaip neutralizavimo priemonę panaudojant organinius aminus, galima gelefikuoti daug pusiau polinių skysčių ar jų mišinių su vandeniu. Polimero suderinamumas su nevandeniniais skysčiais priklauso nuo joninių porų susiformavimo su aminu [3,14].
Darbo naujumas ir praktinė reikšmė
Atlikus literatūros analizę, rasta nemažai tyrimų, kuriuose nagrinėjamos gelių reologinės savybės, vaisto bioprieinamumas iš gelio (nimesulido, meloksikamo). Tačiau su karbomerais
Carbopol® Ultrez™ 10, Carbopol® Ultrez™ 20 ir senesnės kartos karbomerais Carbopol® 940, Carbopol® 980, Carbopol® 5984 skaidrumo, klampos, drėkinimo laiko tyrimų tarpusavio palyginimo neteko aptikti.
Todėl šiuo darbu buvo stengiamasi apžvelgti fizikines, technologines poliakrilo rūgšties vandeninių gelinių pagrindų savybes, o tyrimo rezultatai galėtų būti panaudojami gaminant įvairias gelines vaistų formas: skystus ir pusiau kietus preparatus vartoti ant odos, akių preparatus.
DARBO TIKSLAS IR DARBO UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: Ištirti poliakrilo rūgšties polimerų vandeninių gelinių pagrindų fizikines, technologines savybes, siekiant įvertinti karbomerus pagal drėkinimo laiką, klampą, skaidrumą ir tyrimo rezultatus panaudoti gaminant įvairias gelines vaistų formas.
Darbo uždaviniai:
1. Remiantis moksline literatūra, parengti poliakrilo rūgšties polimerų vandenininių gelinių pagrindų sudėtis, ir pagaminti pagrindus.
2. Nustatyti ir įvertinti poliakrilo rūgšties polimerų rūšies ir koncentracijos įtaką drėkinimo laikui. 3. Išmatuoti poliakrilo rūgšties polimerų vandenininių gelinių pagrindų klampą.
4. Įvertinti karbomero rūšies, neutralizatoraus ir karbomero koncentracijos įtaką gelinių pagrindų klampai.
5. Išmatuoti poliakrilo rūgšties polimerų vandenininių gelinių pagrindų skaidrumą.
6. Įvertinti karbomero rūšies, neutralizatoraus ir karbomero koncentracijos įtaką gelinių pagrindų skaidrumui.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
Kas gi iš tiesų yra gelis? Terminą „gelis“ nėra lengva apibrėžti ir suprasti, todėl dažnai atsiranda skirtingų nuomonių. Knygoje Encyclopaedia of polymer science and engineering teigiama, kad gelis - tai skersinėmis jungtimis susijungęs polimero tinklas, išbrinkęs skystoje terpėje. Jo savybės labai priklauso nuo sąveikos tarp šių dviejų komponentų. Pagal jo išskirtines savybes gelį geriau apibrėžti kaip minkštą, standžią ar artimą standžiai medžiagą, kuri susideda iš dviejų ar daugiau komponentų, iš kurių vienas yra skystis, kurio yra daugiausia [4]. Kitas apibrėžimas Europos farmakopėjoje teigia, kad geliai susideda iš skysčių, gelefikuotų tinkamomis gelifikavimo priemonėmis [12].
Kad susidarytų gelis, reikalingos mažiausiai dvi medžiagos, iš kurių viena yra gelio pagrindas, o kita - skystis. Gelio pagrindu gali būti nemažai sintetinių ir natūralių medžiagų. Jos skirstomos į anijoninius, katijoninius, nejoninius bei sulfidintus polimerus:
1. Anijoniniai polimerai: poliakrilo rūgštis, karagenas κ tipo, Carbopol 974P, Carbopol 971P, polikarbofilas (PCP).
2. Katijoniniai polimerai: chitosanas.
3. Nejoniniai polimerai: hidroksietilceliuliozė (HEC), hidroksipropilceliuliozė, polivinilpirolidonas 44000, polietilenglikolis 6000.
4. Sulfidinti polimerai: cisteino konjugatai su poliakrilo rūgštimi, su polikarbofilu, su natrio karboksimetilceliulioze ir su chitosanu [16].
1.1. Akrilo rūgštis
Akrilo rūgštis - tai nesoti karboksi rūgštis su dviguba jungtimi ir karboksi grupe prie C3 atomo. Molekulės formulė CH2CHCOOH pavaizduota paveiksle (1 pav.). Vinilo grupė tiesiogiai prijungta prie karboksi grupės anglies atomo. Sisteminis pavadinimas yra 2-propeno rūgštis. Akrilo rūgštis turi dvi funkcines grupes, reikalingas polimerizacijai. Išgryninta (ledinė) akrilo rūgštis yra bespalvis skystis, turintis būdingą rūgšties kvapą. Maišosi su vandeniu, alkoholiais, eteriu.
Akrilo rūgščiai būdingos tipiškos karboksi rūgšties reakcijos, kurių metu suformuojami akrilo esteriai. Pagrindiniai esteriai yra metilo, butilo, etilo ir 2-etilheksilo akrilatai. Akrilo rūgštis ir jos esteriai dalyvauja reakcijose, susijusiose su dvigubuoju ryšiu, dėl kurio greitai tarpusavyje arba su kitais monomerais (amidais, metakrilatais, akrilonitrilu, vinilu, stirenu ir butadienu) suformuoja homopolimerus (2 pav.) arba kopolimerus (3 pav.) [38].
Polimerizacija vyksta dėl šviesos, karščio, užšalimo atšilimo procesų kaitos, metalų poveikio taip pat esant rūgščių (sulfato, chlorosulfono rūgščių), šarmų (amonio hidroksido), aminų (etilendiamino, etilenimino, 2-aminoetanolio). Todėl pridedama inhibitorių, kad neįvyktų savaiminė reakcija: hidrochinono monometilo eterio, fenotiazino, hidrochinono, metileno mėlynojo, N,N’-difenil-p-fenilendiamino [35].
2 pav. Poliakrilo rūgšties/natrio poliakrilatas [24]
3 pav. Poliakrilo rūgštis [31]
1.2 Poliakrilo rūgšties polimerų savybės, identifikavimas, kiekybinis nustatymas
Pagal Europos farmakopėją poliakrilo rūgšties polimerai vadinami karbomerais. Jų identifikavimas, kiekybinis bei priemaišų nustatymas aprašytas straipsnyje 01/2005:1299. Karbomerai - tai balti, purūs, higroskopiški milteliai, brinkstantys vandenyje ir kituose poliniuose tirpikliuose po dispergavimo ir neutralizacijos su natrio hidroksidu [12].
1.2.1. Poliakrilo rūgšties polimerų identifikavimas
Pirmo pasirinkimo identifikavimo metodas yra infraraudonoji spektrometrija. Pagrindinės juostos yra ties 2960 cm-1, 1720 cm-1, 1455 cm-1, 1415 cm-1, 1250 cm-1, 1175 cm-1, 800 cm-1, o
stipriausia juosta - ties 1720 cm-1. Kitas metodas - klampos matavimas. Išmatuota klampa turi atitikti gamintojo etiketėje nurodytas reikšmes. Produktams, kurių klampa yra 20000 mPa·s ir daugiau leidžiami svyravimai nuo 70% iki 130%. Jei klampa mažiau nei 20000 mPa·s, leidžiami svyravimai yra nuo 50% iki 150% [12].
1.2.2. Poliakrilo rūgšties polimerų kiekybinis nustatymas
Maišant pamažu pripilti 50 ml vandens R į 0,120 g ir kaitinti iki 60 °C 15 min. Nustojus kaitinti, pripilti 150 ml vandens R ir tęsti maišymą dar 30 min. Pridėti 2 g kalio chlorido R ir titruoti su
0,2 M natrio hidroksidu, titravimo pabaiga nustatoma potenciometriškai [12].
1.3. Poliakrilo rūgšties polimerų gelių pritaikymas
Poliakrilo rūgšties polimerų geliai plačiai taikomi farmacijoje, medicinoje, kosmetikoje ir pramonėje:
1. Žandinėms, odos, poodinėms, akių, rektalinėms, nosies, geriamoms vaistų formoms;
2. Kontaktiniams lęšiams, kateteriams, žaizdų tvarsčiams, biosensoriams, pašalinant vandens perteklių.
Tokį platų panaudojimą lemia poliakrilo rūgšties polimerų savybės: 1. Aukšta klampa, esant žemoms koncentracijoms;
2. Platus klampos intervalas;
3. Suderinamumas su daugeliu ingredientų; 4. Bioadhezinės savybės;
5. Geras terminis stabilumas;
6. Geros organoleptinės charakteristikos ir pacientų toleravimas [2,4,10,13,17,33].
Polimerai gali sudaryti hidrogelius ir hidroalkoholinius gelius. Hidroalkoholiniuose geliuose skystoji terpė sudaryta iš vandens ir alkoholio mišinio įvairiomis proporcijomis, priklausomai nuo to, kokių savybių norima. Pagal reologines savybes jie priskiriami viskoelastinėms sistemoms, nes elgiasi kaip pseudoplastikas ir skystėja nuo spaudimo [14].
1.4. Hidrogelis
Hidrogelis - tai gelis, kurio brinkinimo skystis yra vanduo, o tinklinis darinys dažniausiai yra polimero tinklas [20]. Hidrogelio polimerai gali būti sujungti įvairiai: a) kovalentiniais ryšiais tarp komonomerų, b) vandeniliniu ryšiu, c) stipriomis Van der Valso jėgų sąveikomis tarp grandinių [30].
1.4.1. Hidrogelių klasifikacija
Paprastai hidrogeliai yra skirstomi į įprastinius ir sumaniuosius [40]. Sumanieji hidrogeliai detaliau aptariami skirsnyje 1.4.5.1. ,,Sumanieji hidrogeliai“. Priklausomai nuo hidrogelio paruošimo būdo, joninio krūvio, fizinių struktūros ypatybių, vaisto atpalaidavimo mechanizmo, jie gali būti klasifikuojami į keletą kategorijų.
Pagal paruošimo būdą: 1. Homopolimeriniai hidrogeliai; 2. Kopolimeriniai hidrogeliai; 3. Multipolimeriniai hidrogeliai;
4. Įsiskverbusieji polimeriniai hidrogeliai (angl. interpenetrating polymeric hydrogels).
Homopolimeras – tai medžiaga, sudaryta iš identiškų monomerų ar makromolekulės, sudarytos iš vienintelės rūšies vienetų [8].
Kopolimeras – tai medžiaga, sudaryta iš besipolimerizuojančio dviejų ar daugiau pradinių medžiagų mišinio. Susidariusio polimero molekulės, sudarytos iš monomerų tam tikru santykiu pagal mišinio sudėtį ir reakcijos mechanizmą [7].
Multipolimerinis hidrogelis sudarytas iš 3 ar daugiau tarpusavyje reaguojančių komonomerų. Įsiskverbęs polimero tinklas - tai polimeras, susidedantis iš dviejų ar daugiau tinklų, kurie dalinai susipynę molekuliniame lygyje, bet nesusijungę kovalentiniais ryšiais. Jų negalima atskirti, nebent nutraukiami cheminiai ryšiai [20].
Pagal joninius krūvius hidrogeliai skirstomi: 1. Neutralūs hidrogeliai;
2. Anijoniniai hidrogeliai; 3. Katijoniniai hidrogeliai; 4. Amfoteriniai hidrogeliai [30].
Pagal fizines struktūrines ypatybes hidrogeliai gali būti: 1. Amorfiniai hidrogeliai;
2. Pusiaukristaliniai hidrogeliai; 3. Vandenilio sujungtos struktūros; 4. Supermolekulinės struktūros; 5. Hidrokoloidiniai agregatai [15].
Pagal tinklo struktūrą hidrogeliai gali būti: 1. Makro-porėti;
2. Mikro-porėti; 3. Be porų [16].
Pagal vaisto atpalaidavimo mechanizmą: 1. Kontroliuojamos difuzijos sistemos;
2. Kontroliuojamo brinkimo sistemos;
3. Chemiškai kontroliuojamos išsiskyrimo sistemos; 4. Į aplinką reaguojančios sistemos [18].
1.4.2. Hidrogelių struktūra
Pagal struktūrinius hidrogelių vertinimus idealūs tinklai susidaro retai. 4 paveiksle A parodytas idealus makromolekulių tinklas (hidrogelis), sudarytas iš tetrafunkcinių skersinių jungčių, susidariusių dėl kovalentinių ryšių. Tačiau tikruosiuose makromolekulių tinkluose susidaro daugiafunkcinės jungtys (4 pav. B) ar fiziniai molekulių susipynimai (4 pav. C), kurie atlieka pusiau laikinų jungčių vaidmenį. Visada gali susidaryti hidrogeliai, kurie turi molekulinių defektų. 4 paveiksle C ir E parodyti du tokie atvejai: nesureagavusios ir iš dalies susipynusios funkcinės grupės ir susidariusios grandinės kilpos. Nė vienas iš šių atvejų neprisideda prie mechaninių ar fizikinių polimero tinklo savybių [30].
Sąvokos skersinis ryšys (angl. cross link), jungtis (angl. junction) ar prisijungimo taškas (angl.
tie-point), pastarasis pavaizduotas kaip uždarytas ratas 4 paveiksle D, nurodo prisijungimo taškus tarp
keletos grandinių. Šios jungtys gali būti anglies atomai, bet paprastai tai būna maži cheminiai tilteliai, pvz., aceto-tiltelis polivinilo alkoholio atveju, su kur kas mažesnėmis molekulinėmis masėmis negu skersinėmis jungtimis susijungusio polimero grandinių atveju. Kitais atvejais jungtis gali būti makromolekulinių grandinių susijungimo rezultatas, sąlygotas Van der Valso jėgų kaip glikoproteino
struktūros atveju natūraliose gleivėse. Agregatai gali susidaryti vandenilinių ryšių dėka, kurie susiformuoja pasenusiuose mikrogeliuose, polimerų tirpaluose. Ir pagaliau polimero struktūros tinklas gali turėti efektyvių jungčių, kurios gali būti fiziniai nuolatiniai ar pusiau nuolatiniai susipynimai arba tvarkingas grandines formuojantys kristalai [30].
4 pav (A) Idealus hidrogelio makromolekulių tinklas. (B) Polimero tinklas su daugiafunkcinėmis jungtimis. (C) Fiziniai susipynimai hidrogelyje. (D) Nesureagavusi funkcinė grupė hidrogelyje. (E)
Grandinės kilpa hidrogelyje[30].
Taigi jungtys neturėtų būti laikomos nesvarbiomis, vystant struktūrinius hidrogelių modelius. Jos turi apibrėžtą dydį ir gali nulemti netolygų veikliosios medžiagos atsipalaidavimą iš vaisto formos [30].
1.4.2.1. Slankiojančio žiedo geliai
Kai kurie hidrogeliai turi neįprastą molekulinę struktūrą. Šiuose geliuose ant linijinės polimero gandinės užvertos ciklinės molekulės. Kad būtų sulaikytos ciklinės linijinio polimero grandinės molekulės, abiejuose galuose uždedamas didžiulės „kepurinės“ grupės (angl. capping
groups). Kai kurie cikliniai dariniai yra perverti vienas per kitą, suformuojant mobilius skersinius
ryšius. Dviejų ciklų atveju susidaro aštuoneto formos struktūra. Ši savybė skirta išlyginti polimero tinklo stresą, sąveikaujant polimerams tarpusavyje. Tai suteikia neįprastų mechaninių savybių. Tokio polimero tinklas pavaizduotas 5 paveiksle [23].
5 pav. Susijungiant dviems ciklams susijungia polimerų grandinės tarpusavyje[23].
1.4.2.2. Dvigubo polimero tinklo geliai
Pirmieji dvigubo polimero tinklo geliai buvo elastomerai. Vėliau taip pavadinti ir kiti skirtingos struktūros polimerai, dėl ko atsirado painiava terminologijoje. Anksčiausi dvigubo tinklo geliai buvo elastomerai, kurie sujungti skersinėmis jungtimis nedeformuotoje būsenoje, pailginti ir po pailginimo vėl sujungti skersinėmis jungtimis. Šių gelių geriausios mechaninės savybės pasireiškia tada, kai pirmasis polimero tinklas yra stipriai sujungiamas skersinėmis jungtimis, o antrasis mažai arba išvis nesudaroma skersinių jungčių (6 pav.).
6 pav. Dvigubo tinklo polimero gelis, kuriame apvalūs taškai rodo skersines jungtis pirmojo polimero tinklo struktūroje (A), o antrojo tinklo grandinės perveria pirmąjį polimero tinklą (B) Antrasis tinklas ne tik perveria pirmajį, bet ir sudaro savo skersines jungtis tarp savų grandinių, o
1.4.2.3. Nanokompoziciniai geliai
Nanokompoziciniai geliai naudoja nano dydžio neorganines medžiagas kaip molį, kad suformuotų skersines jungtis. Polimero grandinės prisijungia prie skirtingų plokštelių, taip sudarydamos tiltus, kurie primena tinklo struktūrą (7 pav.). Tokios plokščios, lentelės formos skersinės jungtys suteikia neįprastų mechaninių savybių, įskaitant labai gerą kietumą [23].
7 pav. Nanokompozicinis gelis, kuriame juodi taškeliai iliustruoja polimero grandinių prisijungimo vietas prie molio plokštelių. Jei grandinė jungiasi prie dviejų skirtingų plokštelių, jos funkcionuoja
kaip plokštuminės skersinės jungtys [23].
1.4.2.4. Karbopolių mikroskopinė struktūra
Atliktas tyrimas, kurio metu ištirta mikroskopinė karbopolio 941 struktūra [25]. Jo metu, panaudojant krioskenuojančią elektronų mikroskopiją (angl. cryo–SEM), gautos nuotraukos (8 ir 9 pav.). Gelių tinklo struktūros buvo suskirstytos į dvi pagrindines struktūras: korio ir netaisyklingą pluoštinę. Korio struktūra susiformuoja, kai didinama arba karbopolio, arba neutralizatoriaus koncentracija. Esant labai mažai koncentracijai (0,1% karbopolio dispersija), susiformuoja ir fiziškai susipina labai plonos skaidulos (8 pav., A). Padidėjus polimero koncentracijai (8 pav., A-C), padidėja ir skersinių jungčių tankis, dėl to susiformuoja korio pavidalo struktūros pertvara. Lyginant su tvirta ir stipria korio tinklo struktūra (8 pav., F), ji turėjo mažiau skersinių jungčių ir mažesnes poras. Esant mažai polimero koncentracijai ir ją didinant, pertvara nesusiformavo tol, kol dispersija nebuvo neutralizuota trietanolaminu (8 pav., A-D). Tiriamasis pavyzdys, sudarytas iš 2% karbopolio ir 1%
trietanolamino, turėjo korio struktūrą, bet pertvara buvo labai plona. Beto ši struktūra buvo nepakankama, kad atlaikytų spaudimą (8 pav., E). Pertvaros storis didėjo esant trietanolamino, bet jis nekeitė poros dydžio.
Pertvaros struktūra keitėsi ir kintant temperatūrai (9 pav.). Pertvara tapo plonesnė, kai
temperatūra padidėjo nuo 25°C iki 80°C. Temperatūra buvo trečiasis faktorius, nulėmęs gelio tvirtumą, kaip ir polimero koncentracija bei neutralizatorius. Taigi, teoriškai įmanoma pasiekti tą pačią gelio tinklo struktūrą, keičiant nepriklausomai šiuos dydžius: polimero ir neutralizatoriaus koncentraciją bei temperatūrą.
8 pav. Cryo SEM nuotraukos, padidintos 5000 kartų, esant 25° C temperatūrai. (A) 0,1% karbopolio dispersija; (B) 2,0% karbopolio dispersija; (C) 4% karbopolio dispersija; (D) 0,1% karbopolio dispersija ir 1,0% trietanolamino; (E) 2,0% karbopolio dispersija ir 1,0% trietanolamino; (F) 2,0% karbopolio dispersija ir 10,0% trietanolamino. Rodyklės rodo skersinių jungčių tarpusavio jungtis,
9 pav. Cryo–SEM nuotraukos, padidintos 2000 kartų, gelio sudėtis 2,0% karbopolio ir 10,0% trietanolamino. A) esant 25°C temperatūrai; B) esant 80°C temperatūrai. Baltos spalvos juosta lygi
20 µm[25].
1.4.3. Polimero brinkimas
Hidrogeliai brinkinami vandenyje ar biologiniuose skysčiuose. Taip pat galima polimerizacija dėl cheminio tarpinių jungčių sudarymo, fotopolimerizacijos, radiacijos [21].
Cheminis skersinių jungčių susidarymas vyksta dėl tiesioginės linijinio ar šakoto polimero reakcijos su mažiausiai vienu veiksniu, turinčiu dvi funkcines grupes ir mažą molekulinį svorį. Jis paprastai jungia dvi grandines per savo di- ar daugiafunkcines grupes. Antras metodas apima skersinių jungčių kopolimerizacijos reakciją tarp vieno monomero, kurio yra daugiau, ir vieno daugiafunkcinio monomero, kurio yra labai mažai. Trečias metodas - tai monomero ir linijinių polimerinių grandinių, kurios yra sujungtos skersinėmis jungtimis, kombinacija su skersines jungtis sudarančiu veiksniu. Tokiu mechanizmu yra gaminami poliuretanai [30].
Keletas iš šitų mechanizmų gali vykti UV šviesoje, dėl kurios greitai susidaro trimatis polimero tinklas. Jonizuojančios radiacijos skersinių jungčių susidarymui panaudojami elektronų, gama spinduliai [21], rentgeno spinduliai. Jie sužadina polimerą, susidaro laisvieji radikalai, kurie sukuria skersinius ryšius.
Fizinės hidrogelių savybės kaip laidumas vandeniui priklauso nuo dinaminio brinkimo [6]. Kad visiškai išbrinktų ir sudarytų išbrinkusią gelio struktūrą, jiems reikalingas kontaktas su vandeniu. 10 paveiksle parodyti du galimi brinkimo proceso būdai.
10 pav. (A) polimero tinklo, paruošto sudarant skersines jungtis sausoje būsenoje, brinkimas. (B) Polimero tinklo, paruošto sudarant skersines jungtis tirpale, brinkimas.
Sausas, hidrofilinis skersinėmis jungtimis susijungęs, polimero tinklas įdedamas į vandenį. Tada makromolekulinės grandinės sąveikauja su tirpiklio molekulėmis dėl santykinai gero termodinaminio suderinamumo. Dėl to polimero tinklas išsiplečia iki solvatuotos būsenos. Panaudojant
Flory–Huggins teoriją, galima suskaičiuoti termodinaminius dydžius, susijusius su maišymo procesu. Flory (1953 m.) išvystė pirminę skersinėmis jungtimis susijungusių polimerų gelių brinkimo teoriją.
Tai atliko pasinaudodamas polimero grandinių Gauso pasiskirstymu. Jo modelis, apibūdinantis skersinėmis jungtimis susijungusio polimero pusiausvyros laipsnį, skelbė, kad laipsnis, iki kurio polimero tinklas išbrinko, buvo lemiamas tampriųjų sutraukiamų polimero grandinių jėgų ir polimero termodinaminio suderinamumo tarp polimero ir tirpiklio molekulių. Ir pagal sistemos laisvąją energiją, visa laisva energija buvo aprašyta pagal šia lygtį (11 pav.) [30]:
11 pav. ΔGelastic –tampriųjų sutraukiamųju jėgų įtaka, ΔGmix - termodinaminis suderinamumas tarp
polimero ir brinkinančio veiksnio (vandens) [30].
Po lygties diferenciacijos (11 pav.), atsižvelgus į vandens molekules sistemoje, išraiška gali būti susieta su cheminiu potenciniu vandens kitimu, paprastai dėl tamprumo ir termodinaminio suderinamumo įtakos brinkimui. Naujoji lygtis yra (12 pav.) [30]:
12 pav. μ1 cheminis vandens potencialas gelyje, μ1.0 gryno vandens cheminis potencialas[30]. Pusiausvyroje vandens cheminis potencialas gelio viduje ir išorėje turi būti lygus. Todėl tamprumo ir maišymo įtaka cheminiam potencialui bus tarpusavio pusiausvyroje. Cheminis potencialo skirtumas po maišymo gali būti apibrėžtas šilumos ir maišymo entropijomis. Naudojantis
13 pav χ1 - polimero vandenssąveikos parametras, v2,s - polimero tūrio dalis gelyje, T - absoliuti
temperatūra, R - dujų konstanta[30].
Ši termodinamė brinkimo įtaka atsveriama skersinėmis jungtimis susijungusios struktūros sutraukiamumo tamprumo įtakos. Tai paprastai apibūdinamas kaip gumos tamprumo teorija (angl.
rubber elasticity theory) ir jos variacijomis. Pusiausvyra pasiekiama tam tikrame tirpiklyje ir tam
tikroje temperatūroje, kada dvi jėgos tampa lygios. Brinkimo laipsnis Q gali būti apibrėžtas lygtimi (14 pav.). Kitų tyrinėtojų nuomone, dydis Q yra išbrinkusio gelio ir sauso gelio polimero svorių santykis. [30]
14 pav. Polimero tūris (Volume of polymer), Išbrinkusio gelio tūris (Volume of swollen gel) [30].
Labai brinkstantys geliai yra celiuliozės dariniai, polivinilo alkoholis, poli N-vinil-2-pirolidonas (PNVP), polietlenglikolis. Vidutiniškai ir silpnai brinkstantys hidrogeliai yra: polihidroksietilo metakrilatas (PHEMA) ir daugelis jo darinių. Pastebėta, kad hidrofilinis monomeras gali būti kopolimerizuotas su kitais monomerais, kurie daugau ar mažiau yra hidrofiliniai, ir šitaip pasiekiama norimų brinkimo savybių. Šių brinkimo charakteristikų žinojimas svarbus biomedicinos ir farmacijos srityse, nes brinkimo pusiausvyros laipsnis daro įtaką:
1. Šių gelių tirpinio difuzijos koeficientui; 2. Paviršiaus savybėms ir mobilumui;
3. Optinėms savybėms (ypač taikant kontaktiniams lęšiams); 4. Mechaninėms savybėms [30].
1.4.4. Karbopolių brinkimas
Sausa polimero molekulė yra stipriai susivijusi į spiralę. Kada, disperguojant vandenyje, molekulė hidratuojama ir pamažu išsivynioja, sukeliamas klampos didėjimas, o tūris padidėja net 1000 kartų, lyginant su pradiniu tūriu [5]. Siekiant maksimalios klampos ir bioadhezinių savybių, molekulė privalo visiškai išsivynioti. Tai pasiekti, naudojami du būdai. Neutralizacija su tinkama baze yra dažniausiai naudojamas mechanizmas. Bazinė medžiaga jonizuoja gelio pagrindą su neigiamais
krūviais išilgai polimero grandinės. Atsiradusi stūma tarp šių krūvių savo ruožtu padeda struktūrai išsivynioti. Akimirksniu susidaro didelės klampos gelis. Antrojo mechanizmo atveju į gelio pagrindą pridedama hidroksilo donoro. Dėl karboksi grupės sąveikos su viena ar daugiau hidroksilo grupių, vyksta tirštėjimas, nes susidaro vandeniliniai ryšiai. Maksimalus tirštėjimas fiksuojamas po 5 minučių ar keletos valandų [34].
1.4.4. Polimerų struktūrinių charakteristikų apibūdinimas
Molekulės svoris tarp jungčių Mc yra pagrindinę hidrogelio struktūrą apibūdinantis parametras. Jam apskaičiuoti skirta lygtis pavaizduota 15 paveiksle. Šis parametras apibrėžia vidutinį molekulinį dydį tarp dviejų nuoseklių jungčių, nepaisant jų kilmės.
15 pav. Formulė, skirta apskaičiuoti vidutinį molekulinį dydį [30].
Kitas svarbus hidrogelių parametras - tai skersinių jungčių tankis ρx, kuris apibrėžiamas lygtimi (16 pav.):
16 pav. υ – specifinis polimero tūris; Mn – pradinė nesujungto skersinėmis jungtimis molekulinė polimero masė [30].
1.4.5. Hidrogelių savybės
1.4.5.1. Sumanieji hidrogeliai
Hidrogelių brinkimas gali priklausyti nuo išorinės aplinkos poveikio. Per pastaruosius 30 metų labai domėtasi į aplinkos ar fiziologinius pokyčius reaguojančiais hidrogeliais. Aplinkos veiksniams jautrios medžagos drastiškai reaguoja į pH reikšmės, temperatūros, joninių jėgų
svyravimus, fermentines ar chemines reakcijas, elektrinius ar magnetinius dirgiklius, apšvietimo lauką, baltymų ligandus, keisdamos brinkimo procesą [28,36].
Daugelio gelių charakteristikos įdomios tuo, kad mechanizmai yra grįžtami. Temperatūrai arba pH reikšmei jautrių gelių sugebėjimas greitai keisti brinkimą ir porų struktūrą dėl pasikeitusių aplinkos sąlygų suteikia galimybę šias medžiagas panaudoti kaip bioaktyvių junginių nešėjus. Toks veikimas leidžia joms tarnauti kaip save reguliuojančioms, nepastovius vaistų kiekius išskiriančioms vaistų pernašos sistemoms [30].
1.4.5.2. pH reikšmės pokyčiams jautrūs hidrogeliai
Tai vieni iš labiausiai tyrinėtų, į fiziologinį atsaką reaguojančių, gelių. Šie hidrogeliai yra išbrinkę joniniai polimerų tinklai, turintys rūgštinių ar bazinių grupių. Šios grupės, esant atitinkamai vandeninės terpės pH reikšmei ir joninėms jėgoms, gali jonizuotis, taip sudarydamos gelius, turinčius joninių krūvių. Visos joninės medžiagos jautrios pH reikšmės ir joninių jėgų pokyčiams. Brinkimo jėgos šiose sistemose yra didesnės nei nejoninėse medžiagose. Brinkimo jėgos didėja dėl lokalizuotų ir fiksuotų krūvių ant funkcinių grupių. Dėl to polimero tinklo poros dydis gali žymiai pasikeisti, nors pH reikšmės pokytis nėra didelis [30].
Tokie geliai paprastai turi grupes, galinčias jonizuotis, pavyzdžiui, karboksi arba amino grupes. Daugiausia buvo tyrinėjami poliakrilamidas, poliakrilo rūgštis, polimetakrilo rūgštis, polidietilaminoetilmetakrilatas, polidimetilaminoetilmetakrilatas. Buvo analizuojamos anijoninių polidietilamino etilmetakrilato kopolimerų ir 2-hidroksietilmetakrilato brinkimo ir atpalaidavimo charakteristikos. Rūgštinėje terpėje geliai nelabai gerai brinko. Tačiau neutralioje arba šarminėje aplinkoje brinkimas dėl rūgštinių grupių vyko labai gerai [30].
1.4.5.3. Temperatūrai jautrūs hidrogeliai
Kita aplinkai jautrių gelių klasė - tai temperatūrai jautrūs geliai. Jie paprastai turi apatinę kritinę tirpalo temperatūrą, (angl. lower critical solution temperature, LCST). Virš šios temperatūros polimeras paprastai tampa hidrofobišku ir silpnai brinksta vandenyje. Tačiau žemiau LCST skersinėmis jungtimis susijungęs polimeras brinksta kur kas geriau, nes padidėja suderinamumas su vandeniu [30].
Vieni iš anksčiausių darbų tiriant temperatūrai jautrius hidrogelius buvo atlikti Hirotsu et al (1987 m.). Jie susintetino skersiniais ryšiais susijungusį poli-N-izopropilo akrilamidą ir nustatė, kad LSCT yra 34,3°C (fizikinių savybių pasikeitimas šiame taške yra grįžtamas). Esant žemesnei nei ši
temperatūra, gelio brinkimas labai padidėja. Tyrėjai nustatė, kad LCST padidėja, vykdant kopolimerizaciją su mažais joninių monomerų kiekiais [30]. Kito bandymo metu sukurtas ir tirtas triblokinis kopolimeras su paracetamoliu. Jo brinkimas keičiasi esant 37°C temperatūrai dėl vidinių, vandenilinių ryšių. Esant 35°C - 40°C temperatūrai, pastebėtas netolygus vaisto išsiskyrimas [28].
1.4.5.4. Fotoaktyvus hidrogeliai
Regimoji arba UV šviesa sąveikauja su šviesai jautriomis medžiagomis, vadinamomis fotoiniciatoriais, sukurdama laisvus radikalus, kurie inicijuoja polimerizaciją, susiformuojant skersinėmis jungtimis sujungtiems polimeriniams hidrogeliams. Šviesos panaudojimas polimerizacijai ar medžiagų apdorojimui in vivo plačiai taikomas odontologijoje (pvz., silantai, kurie apsaugo vaikų dantis nuo karieso ir dantų restauracijoje in situ) [27].
Kai kurios medžiagos kaip azobenzeno dariniai absorbuoja šviesą ir pakeičia jų formą ar tūrį [39]. Taip jos gali tiesiogiai konvertuoti šviesos energiją į mechaninį darbą (fotomechaninis efektas). Manoma, kad tai galėtų būti labai efektyvios, vieno žingsnio energijos konversija. Šios fotomobilios medžiagos galėtų būti plačiai taikomos, nes jas galima valdyti tik keičiant apšvietimo sąlygas (17 pav.). Paveiksle pavaizduota kaip iš elastomero suformuotas žiedas veikiamas regimosios ir UV šviesos pradeda sukdamasis judėti.
17 pav. Skysto kristalinio elastomero sukeltas judėjimas. Vis – regimoji šviesa( >500 nm), UV – ultravioletinė šviesa (366 nm) [39].
1.4.5.5. Kompleksiniai hidrogeliai
Kai kurie hidrogeliai jautrūs aplinkai ir suformuoja polimero netirpius kompleksus. Dėl polimerų afiniteto vienas kitam makromolekulinės struktūros suformuoja nekovalentinius ryšius. Kompleksai susidaro dėl pasikartojančių vienetų susijungimo skirtingose grandinėse (tarppolimeriniai kompleksai) arba tarp atskirų regionų vienoje grandinėje (intrapolimeriniai kompleksai). Šie kompleksai klasifikuojami pagal ryšio prigimtį:
1. Stereokompleksai;
2. Polielektrolito kompleksai;
3. Vandeniliu sujungti kompleksai [28].
Ryšių stabilumas priklauso nuo tokių veiksnių kaip brinkstančios medžiagos prigimtis, temperatūra, tirpinimo terpės tipas, pH reikšmė ir joninės jėgos, polimero tinklo sudėtis ir struktūra, reaguojančių polimerų grandinių ilgis. Šio tipo geliuose kompleksų formavimasis vyksta dėl fizinių skersinių ryšių formavimosi gelyje. Didėjant efektyviam skersinio ryšio susidarymo laipsniui, polimero tinklo poros dydis ir brinkimo laipsnis žymiai sumažėja. Dėl to gali sumažėti vaisto išsiskyrimas, jei toks polimeras buvo naudojamas kaip vaistų pernešimo sistema, nes susidaro kompleksai tarp atskirų polimerų [30].
1.4.5.6. Žvaigždės polimerai
Dendrimerai ir žvaigždės polimerai yra gana naujos medžiagos, kurios ypatingos tuo, jog mažame tūryje turi labai daug veiklių funkcinių grupių. Tokios sistemos galėtų turėti didelį pasisekimą vaistų taikinių tyrimuose. Šią struktūrą sujungus su molekuliniu imprintingu, būtų galima sukurti naujų vaistų pernašos sistemų. Atlikti tyrimai, kuriant dendrimero ir heparino kompleksus. Šie kompleksai susiformuoja, įdėjus dendrimerą į vandeninį heparino tirpalą. Dendrimeras ir nefrakcionuotas heparinas susijungia 0,9:1 masės santykiu. Tokie kompleksai galėtų būti tyrinėjami kaip geriama heparino forma [1]. Kitame tyrime apžvelgtas daugelio vaistų bioprieinamumas: cisplatinos, diklofenako, doksorubicino, indometacino, ketoprofeno, metotreksato, kamptotecino ir teigiama, kad apie 40% sukurtų vaistų yra nenaudojami dėl jų mažo tirpumo. Todėl kaip šios problemos sprendimo būdas siūlomi dendrimerai [37].
18 pav. (A) Polieterhidroksilamino (PEHAM) dendrimero G1, konjuguoto su 25% PEG550
prie dendrimero paviršiaus, struktūra. (B) Padidėjęs kamptotecino tirpumas, sujungus su
PEHAM G1 PEG550 junginiu vandenyje (šviesiai mėlyna), vandenyje-alkoholyje (tamsiai
mėlyna), lyginant su gautu vaistu. (C) Išsiskyrimo kreivės laisvo vaisto (1); liofilizuoto vaisto
1.5. Literatūros apibendrinimas
Poliakrilo rūgšties polimerai (karbopoliai) plačiai naudojami farmacijoje, medicinoje ir kosmetikoje kaip žandinės, odos, poodinės, akių, rektalinės, nosies, geriamosios vaistų formos, kontaktiniai lęšiai, kateteriai, žaizdų tvarsčiai ar biosensoriai. Tai lemia tam tikros polimerų savybės: didelė klampa, esant žemoms koncentracijoms; platus klampos intervalas; suderinamumas su daugeliu ingredientų; bioadhezinės savybės; geras terminis stabilumas; geros organoleptinės charakteristikos ir pacientų tolerancija.
Polimerus klasifikuojant pagal jonininius krūvius, jie priskiriami anijoniniams hidrogeliams dėl polimere esančių karboksi grupių. Todėl, norint pasiekti visišką molekulės išsivyniojimą, dažniausiai naudojami šarminiai neutralizatoriai tokie kaip natrio hidroksidas ar trietanolaminas.
Sausos polimerų molekulės yra stipriai susivijusios į spiralę. Disperguojant vandenyje, molekulė hidratuojama ir pamažu išsivynioja, todėl padidėja klampa ir tūris (1000 kartų, lyginant su pradiniu tūriu). Siekiant maksimalios klampos, molekulė privalo visiškai išsivynioti. Tai pasiekiama dviem būdais: 1) neutralizuojant atitinkama baze; 2) pridedant hidroksilo donorinių struktūrų.
Mokslininkai gelių tinklus suskirstė į dvi pagrindines struktūras: korio ir netaisyklingą pluoštinę. Korio struktūra susiformuoja, didinant karbopolio arba neutralizatoriaus koncentraciją. Esant labai mažai karbopolio koncentracijai, susiformuoja labai plonos skaidulos. Padidėjus polimero koncentracijai, padidėja ir skersinių jungčių tankis bei susiformuoja korio struktūra.
Gelio struktūra gali padėti suspenduotoms ir įsitvirtinusioms dalelėms išlikti stabilioms ilgą laiką, bei tokiu būdu pasiekti veikimo vietą ir užtikrinti kontroliuojamą poveikį.
2. TYRIMO METODIKA IR METODAI
Prieš pradedant eksperimentinę dalį, reikėjo surinkti visas medžiagas, reikalingas atliekant tyrimą, paruošti prietaisus naudojimui. Atlikus paruošiamuosius darbus, pagaminti poliakrilo rūgšties polimerų pregeliai. Drėkinimo laikui išmatuoti pagaminti poliakrilo rūgšties polimerų vandeniniai geliniai pagrindai, išmatuota ir įvertinta jų klampa bei skaidrumas.
2.1. Medžiagos ir prietaisai
2.1.1. Tyrime naudotos medžiagos
Poliakrilo rūgšties polimerai:
1.
Carbopol® Ultrez™ 10 (Lubrizol, JAV).2.
Carbopol® Ultrez™ 20 (Lubrizol, JAV).3.
Carbopol® 940 (Lubrizol, JAV).4.
Carbopol® 980 (Lubrizol, JAV).5.
Carbopol® 5984 (Lubrizol, JAV). Neutralizatoriai:1.
Natrio hidroksido 10% tirpalas Ph. Eur. 01/2005:0677.2.
Trietanolaminas Ph. Eur 01/2005:1577. Propilenglikolis Ph. Eur 01/2005:0430.Dejonizuotas vanduo Ph. Eur. 01/2005:4000.
2.1.2. Tyrime naudoti prietaisai
1. Analitinės svarstyklės (GX-200-EC, A&D Instruments, Japonija) 2. Centrifuga (Eppendorf, Vokietija)
3. Chronometras (OMP, Genuja, Italija) 4. Spektrofotometras (SF-26, LOMO, Rusija)
5. Tepalų maišyklė (Unguator®, GAKO® Direkt GmbH, Bamberg, Vokietija) 6. pH metras CyberScan pH 11 (EUTECH Instruments,Vokietija)
7. Rotacinis viskozimetras (SELECTA P ST-2010, Barselona, Ispanija) 8. Vandens vonelė (Grand GD100, Grand Instruments, Kembridžas, Anglija)
2.2. Metodai
2.2.1. Poliakrilo rūgšties polimerų vandeninio gelinio pagrindo paruošimas
Į porceliano lėkštelę įpilama 85 ml dejonizuoto vandens. Analitinėmis svarstyklėmis pasveriamas reikiamas kiekis karbomero miltelių ir tolygiai paskleidžiamas vandens paviršiuje, kad nesusidarytų gumulėlių, kurie pailgintų brinkimo laiką. Palaukiama, kol išbrinksta karbomero milteliai. Tada pilama 15 g propilenglikolio ir išmaišoma. Turinys dalijamas perpus ir neutralizuojamas iki pH reikšmės 7,5, kuri nustatoma pH-metru CyberScan pH 11 (Vokietija). Viena susidariusios dispersijos dalis neutralizuojama trietanolaminu, kita - natrio hidroksido 10 proc. tirpalu. Įpylus neutralizatorių, gelis maišomas su maišykle Unguator® parenkant laipsniško maišymo programą: 10 min. maišoma 100 aps/min greičiu, 10 min. 60 aps/min greičiu, 10 min 100 aps/min greičiu.
2.2.2. Drėkinimo laiko matavimas
Drėkinimo laikas matuojamas chronometru OMP. Į 250 ml 6,3 cm skersmens menzūrą įpilama 100 ml dejonizuoto vandens ir įstatoma į vandens vonelę Grand GD100, kol vandens temperatūra pasieks 25±2°C. Tada, įjungus chronometrą, per 5-10 sekundžių vandens paviršiuje tolygiai išbarstomi karbomero milteliai. Chronometras sustabdomas tada, kai karbomeras, absorbavęs vandenį, panyra žemiau vandens paviršiaus. Prabėgęs laikas yra drėkinimo laikas. Matavimas pakartojamas 3 kartus. Laikas nurodomas minutėmis ir sekundėmis.
2.2.3. Viskozimetrija
Klampa matuojama su rotaciniu viskozimetru SELECTA P ST-2010. Į 50 ml stiklinę sudedamas paruoštas poliakrilo rūgšties polimero vandeninis gelinis pagrindas. Klampai matuoti naudojamas R7 viskozimetro antgalis, kuris panardinamas į poliakrilo rūgšties polimero vandeninį gelinį pagrindą iki ant antgalio pažymėtos žymos. Prieš matuojant, pirmiausia viskozimetro antgaliu išmaišomas stiklinės turinys, kad jis taptų vienalytis. Tada pradedamas matavimas. Viskozimetras užprogramuojamas, pasirenkant šiuos parametrus: laukimo laikas prieš pradedant matavimą - 10 s,
matavimo laikas - 50 s, apsisukimų skaičius per minutę - 60 kartų. Matavimas kartojamas 3 kartus. Matavimai atliekami kambario temperatūroje 25±2°C.
2.2.4. Spektrofotometrija
Skaidrumas nustatomas spektrofotometru SF-26 LOMO. Įjungus spektrofotometrą, apie 15 min. leidžiama jam įkaisti, ir tik tada galima pradėti matavimus. Nustatomas bangos ilgis 420 nm. Paruošiamas palyginamasis tirpalas. Į kiuvetę įpilama distiliuoto vandens. Kiuvetė kruopščiai nuvaloma, nusausinama ir įdedama į pirmą padėtį spektrofotometre. Atidaromas šviesos srautas, o rodyklė, rodanti skaidrumą, nustatoma taip, kad rodytų 100%. Uždaromas šviesos srautas, o į antrą padėtį įdedama kiuvetė su tiriamu poliakrilo rūgšties polimero vandeniniu geliniu pagrindu, kuri taip pat, prieš įdedant, nuvaloma, nusausinama. Matavimas atliekamas 3 kartus. Matavimai atliekami kambario temperatūroje 25±2°C.
Gaminant poliakrilo rūgšties polimerų vandeninius gelinius pagrindus, į juos gali patekti oro burbuliukų, kurie trukdo tiksliai nustatyti gelinių pagrindų skaidrumą, nes sukelia šviesos atspindį ir lūžį. Todėl, jei reikia, atliekamas poliakrilo rūgšties polimerų vandeninių gelinių pagrindų centrifugavimas su Eppendorf centrifuga. Sąlygos nurodytos skyriuje 5. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS.
2.2.5. Statistinė duomenų analizė
Gauti duomenys apdoroti, naudojant programinį statistinių duomenų paketą STATISTICA 6.0 ir Microsoft® Office Excel 2003 programą.
3. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
3.1. Poliakrilo rūgšties vandeninių gelinių pagrindų sudėčių sudarymas
Tyrimo metu sudaryta poliakrilo rūgšties polimerų vandeninių gelinių pagrindų sudėčių lentelė (1 lentelė). Joje pagal sudėtį nurodomas kiekvieno gelinio pagrindo kodas ir gamybai naudotos medžiagos bei jų kiekiai. UL10 (Carbopol® Ultrez™ 10) ir UL20 (Carbopol® Ultrez™ 20) karbomerams priskirta U raidė. Nuo U1 iki U10 žymimi geliniai pagrindai su Carbopol® UltrezTM 10 polimeru; nuo U11 iki U20 – su Carbopol® UltrezTM 20. Likusiems karbomerams Carbopol® 940, Carbopol® 980 ir Carbopol® 5984 priskirta C raidė. Nuo C1 iki C10 žymimi geliniai pagrindai su Carbopol® 940 polimeru; C11-C20 – su Carbopol® 980 polimeru; C21-C30 – su Carbopol® 5984 polimeru.
1 lentelė. Tyrimo metu naudotų poliakrilo rūgšties vandeninių gelinių pagrindų sudėtys.
Kodas Vanduo (g) Propilenglikolis (g) Karbomeras (g) Trietanolaminas (g) 10% NaOH (ml) U1 85 15 0,4 0,36 - U2 85 15 0,4 - 0,80 U3 85 15 0,5 0,45 - U4 85 15 0,5 - 1,00 U5 85 15 0,6 0,54 - U6 85 15 0,6 - 1,20 U7 85 15 0,8 0,70 - U8 85 15 0,8 - 1,60 U9 85 15 1,0 0,90 - U10 85 15 1,0 - 2,00 U11 85 15 0,4 0,20 - U12 85 15 0,4 - 1,00 U13 85 15 0,5 0,25 - U14 85 15 0,5 - 1,25 U15 85 15 0,6 0,30 - U16 85 15 0,6 - 1,50 U17 85 15 0,8 0,40 - U18 85 15 0,8 - 2,00 U19 85 15 1,0 0,50 - U20 85 15 1,0 - 2,50 C1 85 15 0,4 0,16 - C2 85 15 0,4 - 0,40 C3 85 15 0,5 0,20 - C4 85 15 0,5 - 0,50 C5 85 15 0,6 0,24 - C6 85 15 0,6 - 0,60 C7 85 15 0,8 0,32 - C8 85 15 0,8 - 0,80
1 lentelės tęsinys C9 85 15 1,0 0,40 - C10 85 15 1,0 - 1,00 C11 85 15 0,4 0,20 - C12 85 15 0,4 - 1,00 C13 85 15 0,5 0,25 - C14 85 15 0,5 - 1,25 C15 85 15 0,6 0,30 - C16 85 15 0,6 - 1,50 C17 85 15 0,8 0,40 - C18 85 15 0,8 - 2,00 C19 85 15 1,0 0,50 - C20 85 15 1,0 - 2,50 C21 85 15 0,4 0,24 - C22 85 15 0,4 - 0,80 C23 85 15 0,5 0,30 - C24 85 15 0,5 - 1,00 C25 85 15 0,6 0,36 - C26 85 15 0,6 - 1,20 C27 85 15 0,8 0,48 - C28 85 15 0,8 - 1,60 C29 85 15 1,0 0,60 - C30 85 15 1,0 - 2,00
3.2. Drėkinimo laiko rezultatai ir jų vertinimas
3.2.1. Karbomero rūšies įtaka drėkinimo laikui
Tyrimo metu gauti matavimo rezultatai pateikti 2 lentelėje. Iš pateiktų duomenų matyti, kad drėkinimo laikas priklauso nuo karbomero rūšies ir jo koncentracijos. Analizuojant karbomero rūšies įtaką drėkinimo laikui, atskaitos tašku buvo laikoma 0,5% polimero koncentracija bei UL10 0,5% drėkinimo laikas (3 min). Pagal drėkinimo laiką galime išskirti dvi grupes. Pirmą grupę sudaro polimerai, kurių drėkinimo laikas labai trumpas. Tai UL10 ir UL20 (3 min ir 20 s), kuriam reikia 20 s arba 11,1% ilgesnio drėkinimo laiko negu UL20. Antrą grupę sudaro C940 (Carbopol® 940), C980 (Carbopol® 980)ir C5984 (Carbopol® 5984) polimerai, kurių drėkinimo laikas yra kur kas ilgesnis. Lyginant su UL10, C5984 polimero drėkinimo laikas (16 min) yra 5,3 karto, C940 (54 min) – 18,0 kartų, o C980 (95 min) net 31,6 kartų ilgesnis.
2 lentelė. Karbomero drėkinimo laiko priklausomybė nuo karbomero rūšies ir jo koncentracijos Drėkinimo laikas (minutės:sekundės), (p<0,05).
Karbomero koncentracija, (proc.)
0,5 1,0 1,5
Karbomeras
Drėkinimo laikas, (min)
Carbopol® UtrezTM 10 3:00 3:30 4:00
Carbopol® UtrezTM 20 3:20 3:30 4:00
Carbopol® 940 54:00 83:00 97:00
Carbopol® 980 95:00 249:00 283:00
Carbopol® 5984 16:00 123:00 175:00
3.2.2. Karbomero koncentracijos įtaką drėkinimo laikui
Toliau buvo vertinama koncentracijos įtaką drėkinimo laikui. Polimero koncentracijos nuo 0,5% iki 1,0% įtaka drėkinimo laikui. Analizuojant 1,0% polimero koncentraciją, reikia atkreipti dėmesį į karbomerus, kurių drėkinimo laikas labai pailgėjo. Lyginant UL10 drėkinimo laiką (3 min ir 30 s) su kitais karbomerais, pastarųjų drėkinimo laikas gerokai ilgesnis: C940 (83 min) – 23,7 karto, C5984 (123 min) – 35,1 karto, C980 (249 min) 71,1 karto.
Lyginant 0,5% koncentracijos drėkinimo laiko reikšmes su 1,0%, laikas pailgėjo: UL10 – 1,2 karto, UL20 – 1,1 karto, C940 – 1,3 karto, C5984 – 6,6 karto, C980 – 2,3 karto. Taigi, koncentracijai padidėjus du kartus, labiausiai pailgėja karbomero C5984 drėkinimo laikas. Tą patį patvirtina ir detalesnė koncentracijos įtakos nuo 0,5% iki 1,5% analizė.
Polimero koncentracijos nuo 0,5% iki 1,5% įtaka drėkinimo laikui. Koncentracijos padidėjimas turi mažą įtaką polimerams UL10 ir UL20, nes UL10 drėkinimo laikas, padidinus polimero koncentraciją nuo 0,5% iki 1,5% padidėjo 1,33 karto, o UL20 – 1,2 karto. Senesnės kartos karbomerų drėkinimo laikas yra ilgesnis: padidinus polimero C940 koncentraciją nuo 0,5% iki 1,5%, drėkinmo laikas pailgėja 1,8 karto. Padidinus polimero C980 koncentraciją tris kartus, drėkinimo laikas pailgėjo 2,9 karto, ir yra absoliučiai ilgiausias tarp visų polimerų (283 min.). C5984 išsiskiria tuo, kad karbomero koncentracija turi didžiausią įtaką drėkinimo laikui, t.y. padidėjus polimero koncentracijai nuo 0,5% iki 1,5%, drėkinimo laikas pailgėjo 10,9 karto (nuo 16 iki 175 min.).
Apibendrinant galima teigti, kad Carbopol Ultrez grupės karbomerai turi trumpesnį drėkinimo laiką, lyginant su C940, C980, C5984 karbomerais, o polimero koncentracijos didėjimas neturi didelės reikšmės jų drėkinimo laikui. Polimerų C940, C980 ir C5984 drėkinimo laikas akivaizdžiai ilgėja, didinant karbomero koncentraciją, ir yra ilgesnis nei Carbopol Ultrez polimerų. Iš senos kartos
polimerų išsiskiria C980, turintis ilgiausią drėkinimo laiką, esant didžiausiai – 1,5% koncentracijai, ir C5984 polimeras, kurio drėkinimo laiką ypač ilgina karbomero koncentracijos didinimas.
3.3. Klampos rezultatai ir jų vertinimas
Tiriant klampą, buvo analizuojama ir vertinama karbomero rūšies, neutralizatoriaus ir karbomero koncentracijos įtaka klampai.
3.3.1. Karbomero rūšies įtaka klampai
Analizuojant karbomero įtaką klampai parinkti šie pastovūs dydžiai: polimero koncentracija 0,8% ir neutralizatorius natrio hidroksidas (19 pav.). Didžiausią absoliučią klampą turi U8 (31876 mPa·s) gelis su UL10 polimeriniu pagrindu. Toliau mažėjančia tvarka eina C940 polimero gelis C8 (27400 mPa·s), C980 polimero gelis C18 (26992 mPa·s), UL20 polimero gelis U18 (19604 mPa·s) ir C5984 polimero gelis C28 (5450 mPa·s). Gelių C8 ir C18 klampos statistiškai nesiskiria. Stebėtinai maža yra polimero C5984 klampa, lyginant ją polimero UL10 klampa. Šių polimerų klampos reikšmės viena nuo kitos skiriasi net 5,8 karto. Kitų karbomerų klampa yra: C940, C980- 1,2 karto, UL20 - 1,6 karto mažesnė nei UL10. Taigi, didžiausią įtaką poliakrilo rūgšties polimerų vandeninių gelinių pagrindų klampai turi polimerinis pagrindas UL10 (Carbopol®Ultrez™10), o mažiausią - C5984 (Carbopol® 5984).
19 pav. Karbomero rūšies įtaka klampai
0,8% poliakrilo rūgšties polimerų vandeniniai geliniai pagrindai, neutralizuoti natrio hidroksidu, viskozimetro apsisukimų skaičius 60 kartų per minutę, pH=7,5, (p<0,05).
3.3.2. Neutralizatorių trietanolamino ir natrio hidroksido įtaka klampai
Pastebėti skirtumai neutralizavus karbomerą skirtingais neutralizatoriais: trietanolaminu ir natrio hidroksidu. Todėl buvo sudaryta stulpelinė diagrama (20 pav.), siekiant įvertinti, ar neutralizuojant skirtingais neutralizatoriais, daroma įtaka poliakrilo rūgšties polimerų vandeninių gelinių pagrindų klampai. Pastovūs dydžiai: polimero koncentracija 0,8% ir neutralizatoriai natrio hidroksidas bei trietanolaminas.
Poliakrilo rūgšties polimerų vandeniniams geliniams pagrindams, neutralizuotiems trietanolaminu, būdinga didesnė klampa. Statistiškai patikimi skirtumai gauti tarp šių poliakrilo rūgšties polimerų: U17 ir U18, C7 ir C8, C17 ir C18, C27 ir C28. Gelinio pagrindo U17 (22672 mPa·s) klampa 14,5% didesnė už U18 (19804 mPa·s); C7 gelinio pagrindo klampa (31300 mPa·s) 14,2% didesnė už C8 (27400 mPa·s) pagrindo klampą; C17 gelinio pagrindo klampa (32444 mPa·s) 21,5% didesnė už C18 (26692 mPa·s), o C27 (6800 mPa·s) klampa - net 24,8% didesnė už C28 (5450 mPa·s). Tarp kitų poliakrilo rūgšties polimerų vandeninių gelinių pagrindų U7 (34215 mPa·s) ir U8 (31876 mPa·s) klampos skirtumas yra 7,3%, tačiau statistiškai šis skirtumas nėra patikimas. 20 paveiksle
matyti, kad neutralizatoriaus parinkimas poliakrilo rūgšties polimerų vandeninių gelinių pagrindų neutralizavimui daro didelę įtaką klampai.
20 pav. Trietanolamino ir natrio hidroksido įtaka poliakrilo rūgšties polimerų vandeninių gelinių pagrindų klampai.
0.8% poliakrilo rūgšties vandeniniai geliniai pagrindai. Viskozimetro apsisukimų skaičius 60 kartų per minutę, pH=7,5, (p<0,05).
3.3.3. Karbomero koncentracijos įtaka klampai
Pradedant analizuoti karbomero koncentracijos įtaką klampai, sudaryti du grafikai. Polimero koncentracija nuo 0,5% iki 1,0%. Viename grafike polimerai neutralizuoti natrio hidroksidu, o kitame - trietanolaminu.
Lyginama skaičiuojant, kiek procentiškai padidėja klampa, polimero koncentraciją padidinus nuo 0,5% iki 1,0%. Pirmiausiai įvertinti trietanolaminu neutralizuoti karbomerai (21 pav.). Gelinio pagrindo su C940 polimeru klampa padidėjo nuo 24794 iki 33292 mPa·s, t.y., 34,3%, UL20 – 41,4% (nuo 16681 iki 23585 mPa·s), su C980 polimeru – 47,1% (nuo 26159 iki 38471 mPa·s), su UL10 polimeru – 48,2% (nuo 27794 iki 41190 mPa·s), o su C5984 polimeru – net 106,6% (nuo 4657 iki 9622 mPa·s).
Karbomerų, neutralizuotų natrio hidroksidu, duomenys pateikiami 22 paveiksle. Neutralizavus karbomerus natrio hidroksidu, gelio su C940 polimeru klampa padidėjo 36,5% (nuo 22600 iki 30845 mPa·s), su C980 polimeru - 51,4% (nuo 21160 iki 32031 mPa·s), su C5984 polimeru - 93,8% (nuo 3843 iki 7449 mPa·s), su UL10 polimeru – 114,1% (nuo 17600 iki 37683 mPa·s), o su
UL20 polimeru - net 148,0% (9100 iki 22565 mPa·s). Taigi, didžiausią įtaką neutralizatorius natrio hidroksidas padarė vandeniniams geliniams pagrindams su UL20 polimeriniu pagrindu.
Pastarasis įvertinimas nėra labai tikslus ir rodo linijinį klampos padidėjimą. Tačiau iš tiesų poliakrilo rūgšties polimerų vandeninių gelinių pagrindų klampos kreivės nėra tiesinės priklausomybės. Todėl norint išanalizuoti karbomero klampos kitimo dinamiką, reikia kiekvieną karbomerą nagrinėti atskirai. Ši analizė aprašoma 3.3.3 skyriuje „Karbomerų klampos kitimo dinamika“.
11 pav. Poliakrilo rūgšties polimerų vandeninių gelinių pagrindų, neutralizuotų trietanolaminu, klampos priklausomybė nuo karbomero koncentracijos. Viskozimetro apsisukimų skaičius 60 kartų
22 pav. Poliakrilo rūgšties polimerų vandeninių gelinių pagrindų, neutralizuotų natrio hidroksidu klampos priklausomybė nuo karbomero koncentracijos. Viskozimetro apsisukimų skaičius 60 kartų
per minutę, pH=7,5, (p<0,05).
3.3.3. Karbomerų klampos kitimo dinamika
Siekiant įvertinti karbomero klampos kitimo dinamiką, kiekviena kreivė buvo padalinta į tris atskirus intervalus: pirmas apėmė karbomerų koncentracijas nuo 0,5% iki 0,6%, antrasis - nuo 0,6% iki 0,8%, trečias - koncentracijas nuo 0,8% iki 1,0%. Kiekvienam intervalui apskaičiuotas procentinis pokytis nuo intervalo pradžios iki pabaigos,o gauti intervalų pokyčiai lyginami tarpusavyje.
Vandeniniai geliniai pagrindai su Carbopol® Ultrez™ 10 polimeru (UL10). Gelinių pagrindų su UL10 polimeru, neutralizuotų trietanolaminu ir natrio hidroksidu, rezultatai pateikti 23 paveiksle. Neutralizavus UL10 polimerų gelinius pagrindus trietanolaminu, polimero koncentracijų intervale nuo 0,5% iki 0,6% klampa padidėjo 6,3%; intervale tarp 0,6% ir 0,8% - 15,5%; intervale tarp 0,8% ir 1,0% - 20,4%. Taigi, didėjant polimero koncentracijai, TEA neutralizuotų gelinių pagrindų klampa vis labiau didėja. Gelinių pagrindų su UL10 polimeru, neutralizuotų natrio hidroksidu, apskaičiuota, kad klampa nuo 0,5% iki 0,6% padidėjo 35,8%; nuo 0,6% iki 0,8% - 33,4%; nuo 0,8% iki 1,0% - 18,2%. UL10 polimerinio pagrindo geliuose klampa labiausiai didėjo, esant mažesnėms polimero koncentracijoms.
Lyginant klampos reikšmes koncentracijų taškuose tarp gelinių pagrindų neutralizuotų skirtingas neutralizatoriais statistiškai patikimi klampos skirtumai gauti šiose koncentracijose: 0,5%, ir 0,6%. Didžiausias klampos skirtumas išmatuotas esant 0,5% koncentracijai 58,0%, o mažiausias 0,6% - 23,7%.
23 pav. Polimero koncentracijos įtaka vandeninių gelinių pagrindų su karbomeru UL10 klampos kitimo dinamikai. Viskozimetro apsisukimų skaičius 60 kartų per minutę, pH=7,5, ( p<0,05).
Vandeniniai geliniai pagrindai su Carbopol® Ultrez™ 20 polimeru (UL20). Duomenys pateikiami 24 paveiksle. UL20 polimero vandeniniuose geliniuose pagrinduose, neutralizuotuose trietanolaminu, pakitus polimero koncentracijai nuo 0,5% iki 0,6%, klampa padidėjo 8,5%; koncentracijai padidėjus nuo 0,6% iki 0,8% - klampa padidėjo 25,3%; koncentracijai padidėjus nuo 0,8% iki 1.0% - 4,0%. UL20 polimero gelinių pagrindų klampa labiausiai didėjo antrajame intervale. Neutralizavus gelinius pagrindus natrio hidroksidu, apskaičiuota, kad polimero koncentracijai padidėjus nuo 0,5% iki 0,6%, klampa padidėjo 52,2%; padidėjus nuo 0,6% iki 0,8% - klampa didėja 43,0%; esant polimero koncentracijai nuo 0,8% iki 1,0%, klampa padidėjo 14,0%. Labiausia gelinių pagrindų su UL20 polimeru klampa didėjo per pirmuosius du intervalus, o trečiajame didėjimo tendencija sumažėjo.
Lyginant klampos reikšmes koncentracijų taškuose tarp gelinių pagrindų neutralizuotų skirtingas neutralizatoriais statistiškai patikimi klampos skirtumai gauti šiose koncentracijose: 0,5%,
0,6% ir 0,8%. Didžiausias klampos skirtumai išmatuoti esant 0,5% ir 0,6% koncentracijoms atitinkamai 83,3% ir 30,6%. Mažiausias esant 0,8% koncentracijai – 14,4%.
24 pav. Vandeninių gelinių pragrindų su karbomeru UL20 klampos kitimo dinamika. Viskozimetro apsisukimų skaičius 60 kartų per minutę, pH=7,5, (p<0,05).
Vandeniniai geliniai pagrindai su Carbopol® 940 polimeru (C940). Pateikiami gelinių pagrindų su C940 polimeru, neutralizuotų trietanolaminu ir natrio hidroksidu, klampos rezultatai pavaizduoti 25 paveiksle. Gelinių pagrindų, neutralizuotų trietanolaminu, padidinus polimero koncentraciją nuo 0,5% iki 0,6%, klampa padidėjo 17,8%; koncentracijai padidėjus nuo 0,6% iki 0,8% - 7,1%; koncentracijai padidėjus nuo 0,8% iki 1,0% - klampa padidėjo 6,4%. Taigi, intensyviausiai klampa didėjo pirmame intervale, o kituose, karbomero koncentracijai didėjant, klampa didėja nežymiai. Naudojant neutralizatorių natrio hidroksidą, gauti tokie duomenys: padidėjus klampai nuo 0,5% iki 0,6%, klampa padidėjo 17,2%; nuo 0,6% iki 0,8% - klampa padidėjo 3,4%; nuo 0,8% iki 1,0% - klampa padidėjo 12,6%. Sparčiausiai C940 polimero geliniuose pagrinduose klampa didėjo pirmajame ir antrajame intervaluose.
Lyginant klampos reikšmes koncentracijų taškuose tarp gelinių pagrindų neutralizuotų skirtingas neutralizatoriais statistiškai patikimi klampos skirtumai gauti šiose koncentracijose: : 0,8% ir 1,0%. Didžiausias klampos skirtumas išmatuotas esant 0,8% koncentracijai - 14,2% , o mažiausias – 7,2% esant 1,0% koncentracijai.
