1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS ŠEIMOS MEDICINOS KLINIKA
Medicinos vientisųjų studijų magistrinis darbas
ŠIRDIES IR KRAUJAGYSLIŲ LIGŲ RIZIKOS, METABOLINIO SINDROMO IR LIPIDŲ KONTROLĖS SĄSAJOS
Darbą paruošė: Edvinas Gražys, MF VI kursas, 1 grupė Darbo vadovas: doc. dr. Gediminas Urbonas
2
TURINYS
SANTRAUKA 3 SUMMARY 4 PADĖKA 5 INTERESŲ KONFLIKTAS 5ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS 5
SANTRUMPOS 6
ĮVADAS 7
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI 8
LITERATŪROS APŽVALGA 9
Širdies ir kraujagyslių ligų aktualumas, rizikos veiksniai, kaštai 9
Metabolinis sindromas 9
Širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Europos Kardiologų Draugijos rekomendacijos [5] 10 Lipidų biocheminės savybės, apykaita. Aterosklerozinė plokštelė. 12 Nemedikamentinis dislipidemijų gydymas, rekomendacijos 13 Statinai, veikimo mechanizmas, savybės, nauda 13
TYRIMO METODIKA IR METODAI 15
REZULTATAI 17
Bendrųjų duomenų analizė 17
ŠKL rizikos, įvertintos pagal EKD rekomendacijas, sąsajos su nutukimu ir metaboliniu sindromu 18 Bendro cholesterolio, trigliceridų, mažo tankio lipoproteinų bei didelio tankio lipoproteinų koncentracijų kraujo plazmoje pasiskirstymas pagal ŠKL rizikos grupes ir metabolinį sindromą 19
REZULTATŲ APTARIMAS 21
IŠVADOS 23
3
SANTRAUKA
Edvinas Gražys
Tyrimo pavadinimas: Širdies ir kraujagyslių ligų rizikos, metabolinio sindromo ir lipidų kontrolės sąsajos.
Įvadas: Širdies ir kraujagyslių ligos (ŠKL) išlieka dažniausia mirties priežastimi visame pasaulyje. [1–4]. Daugiau kaip 20 metų naudojama metabolinio sindromo sąvoka – rizikos veiksnių kompleksas, siejamas su ŠKL išsivystymo rizika. Laikui bėgant atsirado nauji ŠKL rizikos vertinimo kriterijai, iš jų naujausi – Europos kardiologų draugijos (EKD) rekomendacijos. Vienas svarbiausių būdų ŠKL rizikai mažinti yra kraujo lipidų kontrolė.
Tyrimo tikslas: Nustatyti širdies ir kraujagyslių ligų rizikos, metabolinio sindromo ir lipidų kontrolės sąsajas.
Uždaviniai: Nustatyti ŠKL rizikos, įvertintos pagal EKD rekomendacijas, sąsajas su nutukimu; metaboliniu sindromu. Įvertinti bendro cholesterolio, trigliceridų, mažo tankio lipoproteinų bei didelio tankio lipoproteinų koncentracijų kraujo plazmoje pasiskirstymą pagal ŠKL rizikos grupes ir metabolinį sindromą.
Metodika: Atlikta EUROASPIRE V tyrimo, kuris vyko 2016-2017 metais LSMUL KK Šeimos medicinos klinikoje ir Santaros klinikų šeimos medicinos centre, duomenų subanalizė
Rezultatai: Tyrimo imtį sudarė 201 asmuo: 128 (63,7%) moterys ir 73 (36,3%) vyrai. Nutukimas nustatytas 101 asmeniui, metabolinis sindromas – 130 asmenų. Pagal ŠKL rizikos pasiskirstymą imtį sudarė: mažos ir vidutinės 80, didelės bei labai didelės rizikos 121 tiriamieji. Nutukusių asmenų ŠKL rizika didesnė, lyginant su nenutukusių ŠKL rizika (p=0,001). Asmenims, turintiems metabolinį sindromą, nustatyta statistiškai reikšmingai didesnė ŠKL rizika (p=0,003). Mažesnė ŠKL rizika nustatyta asmenims, kurių DTL koncentracijos buvo didesnės (p=0,008). Vertinant bendro cholesterolio koncentracijų (p=0,884), trigliceridų (p=0,61) bei MTL (p=0,928) koncentracijas skirtingose ŠKL rizikos grupėse statistiškai reikšmingų rezultatų nenustatyta. Metabolinį sindromą turinčių asmenų duomenys surinkti teisingai – jų trigliceridų koncentracijos didesnės (p<0,001), o DTL mažesnės (p<0,001). Reikšmingų rezultatų tarp metabolinio sindromo ir bendro cholesterolio (p=0,12) bei MTL (p=0,401) negauta.
4
SUMMARY
Edvinas Gražys
Title: Assessment of lipid control and metabolic syndrome in regards of cardiovascular disease risk.
Background: Aging, unhealthy diet, smoking, sedentary lifestyle, obesity and diabetes are the main contributing factors for cardiovascular disease in the European Union [1–4]. Metabolic syndrome, described as a complex of different risk factors, also contributes to development of cardiovascular disease. In order to reduce the risk for cardiovascular disease, lipid control remains an effective measure.
Objective: Assess correlations between cardiovascular disease risk, metabolic syndrome and lipid levels.
Methods: A subanalysis of EUROASPIRE V data – a multicenter, prospective, cross-sectional observational study. The used data was collected in Lithuanian University of Health Sciences, Kauno Klinikos (Kaunas). The EUROASPIRE V study was carried out in 2016-2017.
Results: 201 patients were enrolled in the study: 128 (63,7%) women and 73 (36,3%) men. 101 patients were obese and metabolic syndrome was diagnosed for 130 people. All the patients were grouped according to their cardiovascular disease risk: either low or moderate (80), high or very high (121). Obese patients had higher cardiovascular disease risk (p=0,001). Patients with metabolic syndrome were more likely to have higher cardiovascular risk (p=0,003). Individuals with lower cardiovascular risk had significantly higher high-density lipoprotein concentrations (p=0,008). As for total cholesterol (p=0,884), triglycerides (p=0,61) and low-density lipoprotein (p=0,928) there were no significant correlations found. Patients with metabolic syndrome had higher triglyceride (p<0,001) and lower high-density lipoprotein (p<0,001) concentrations indicating that the data was collected correctly. There were no significant findings when comparing total cholesterol (p=0,12) or low-density lipoprotein (p=0,401) concentrations with metabolic syndrome.
5
PADĖKA
Noriu išreikšti padėką savo baigiamojo magistrinio darbo vadovui, doc. dr. Gediminui Urbonui už visapusišką pagalbą atliekant baigiamąjį magistrinį darbą.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvoETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą tyrimui atlikti išdavė Lietuvos Bioetikos KomitetasLeidimo Nr.: L-16-06/1
6
SANTRUMPOS
ŠKL – Širdies kraujagyslių ligos KMI – kūno masės indeksas
ŠH – Šeiminė hipercholesterolemija MTL – mažo tankio lipoproteinai ES – Europos sąjunga
AKS – Arterinis kraujo spaudimas Lp(a) – lipoproteinlipazė A
ApoB – apolipoproteinas B
MTLR – mažo tankio lipoproteinų receptoriai
HMG-CoA – 3-hidroksi-3-metilglutaril kofermentas A TG – trigliceridai
7
ĮVADAS
Širdies ir kraujagyslių ligos (ŠKL) išlieka dažniausia mirties priežastimi visame pasaulyje. Iš jų pacientams dažniausiai pasireiškia miokardo infarktas bei išeminis insultas, kurių išsivystymas siejamas su aterosklerozinių plokštelių formavimusi, vienas rizikos veiksnių - dislipidemija. Lipidų koncentracija priklauso nuo keičiamų (rūkymo, nutukimo, alkoholio vartojimo, gretutinių ligų kontrolės ir kt.) bei nekeičiamų (paveldėjimo, lyties, amžiaus, ir kt.) veiksnių [5].
2015 metų duomenimis, apytiksliai 604 milijonai suaugusiųjų ir 108 milijonai vaikų buvo nutukę [6]. Analizuojant 1960-2000 metų laikotarpius įvertinta rizikos veiksnių paplitimo kaita. Nutukimo paplitimas per minėtus metus išaugo nuo 15% iki 30% [7]. Dėl augančio nutukusių paplitimo pradėta vis labiau domėtis apie nutukimo sąlygojamas komplikacijas. Analizuojant metabolinį sindromą dažniausiai literatūroje remiamasi NCEP ATP III pasiūlytomis gairėmis, kurios pirmą kartą išleistos 2001 metais. Pagrindinis tų metų gairių akcentas buvo ŠKL, tačiau toliau rasdami naujas metabolinio sindromo sąsajas su kitomis komplikacijomis, 2005 metais gairės atnaujintos [8]. Šiuo metu metabolinis sindromas suvokiamas kaip rizikos veiksnių kompleksas, siejamas su daugelio lėtinių ligų progresavimu. Pastebėta, kad augantis nutukusių asmenų skaičius lemia didėjantį metabolinio sindromo paplitimą, o abu veiksniai didina riziką sirgti ŠKL [9–11].
Siekiant parinkti tinkamą gydymo taktiką, tikslinga įvertinti intervencijos naudos ir rizikos santykį, išsikelti gydymo tikslus. Naudojant EKD ŠKL rizikos vertinimą, galima lengviau nustatyti gydymo tikslus, intensyvumą bei motyvuoti pacientą. Pirmiausia, reikalinga nustatyti ŠKL įvykio riziką. Pacientai pagal savo gretutines ligas, gyvenseną, gautus laboratorinių tyrimų rezultatus bei kitus parametrus sugrupuojami į keturias grupes: mažos, vidutinės, didelės ir labai didelės ŠKL rizikos grupes. Kadangi pagrindinis su ateroskleroze siejamas modifikuojamas rizikos veiksnys išlieka MTL, pacientą priskyrus atitinkamai rizikos grupei galima nustatyti tikslines MTL vertes. Tai naudinga siekiant įvertinti gydymo efektyvumą bei sulėtinti ŠKL ir su jomis susijusių komplikacijų vystymąsi [5].
8
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: Nustatyti širdies ir kraujagyslių ligų rizikos, metabolinio sindromo ir lipidų kontrolės sąsajas. Uždaviniai:
1. Nustatyti ŠKL rizikos, įvertintos pagal EKD rekomendacijas, sąsajas su nutukimu.
2. Nustatyti ŠKL rizikos, įvertintos pagal EKD rekomendacijas, sąsajas su metaboliniu sindromu. 3. Įvertinti bendro cholesterolio, trigliceridų, mažo tankio lipoproteinų bei didelio tankio
9
LITERATŪROS APŽVALGA
Širdies ir kraujagyslių ligų aktualumas, rizikos veiksniai, kaštai
Širdies ir kraujagyslių ligos kasmet lemia daugiau kaip 4 milijonus mirčių Europoje. Vienas iš pagrindinių veiksnių, lemiančių ŠKL išsivystymą yra aterosklerozės progresavimas [12]. 2015 metais daugiau kaip 85 milijonai žmonių Europoje sirgo širdies kraujagyslių ligomis [13]. Senstanti populiacija, nesveika mityba, rūkymas, sėdimas gyvenimo būdas, nutukimas ir diabetas yra dažniausi veiksniai lemiantys ŠKL Europos Sąjungoje (ES) [1–4]. Europos Sąjungai tai kainuoja apie 210 milijardų eurų: pusę jų sudaro sveikatos priežiūros kaštai ir kita pusė sumažėjusiam darbo našumui kompensuoti, slaugai [13]. ŠKL prevencija gali būti taikoma tiek individo, tiek populiacijos lygmenyse, kuriais siekiama sumažinti ŠKL vystymąsi ir jų sąlygojamas komplikacijas. Bendrosios populiacijos mastu sveikos gyvensenos skatinimas išlieka svarbus metodas siekiant užkirsti kelią aterosklerozės progresavimui. Individo lygmenyje svarbiausia išlieka esamų rizikos veiksnių bei ŠKL korekcija (įskaitant MTL bei arterinio kraujospūdžio (AKS) kontrolę) [14,15].
Metabolinis sindromas
Plačiausiai naudojami National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) metabolinio sindromo diagnostikos kriterijai. Remiantis jais metabolinis sindromas nustatomas, kai patvirtinami ne mažiau kaip trys iš penkių išvardintų požymių [8]:
1) Pilvinis nutukimas, apibrėžiamas kaip, juosmens apimtis 102cm vyrams ir 88cm moterims. 2) Trigliceridų koncentracija kraujo serume 1,7mmol/l ir/ar gydymas vaistais dėl padidėjusios
trigliceridų koncentracijos.
3) DTL serumo koncentracija <1mmol/l vyrams, arba <1,3mmol/l moterims ir/ar gydymas vaistais dėl sumažėjusios DTL koncentracijos.
4) AKS 130/85mmHg ir/ar gydymas vaistais dėl padidinto arterinio kraujo spaudimo. 5) Alkio glikemija 5,6mmol/l arba glikemijos gydymas vaistais.
10 lyginant su normalaus svorio asmenimis [19]. Retesnės, su metaboliniu sindromu susijusios komplikacijos išvardintos 1 lentelėje.
Metabolinio sindromo paplitimas visuomenėje didėja kaip ir nutukimas, kuris laikomas viena svarbiausių metabolinio sindromo sudedamųjų dalių. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) studijos metu tirtoje populiacijoje metabolinis sindromas nustatytas 5% normalaus svorio asmenims, 22% turintiems viršsvorį ir 60% nutukusiųjų [30]. Vien padidėjusi liemens apimtis padeda įtarti bei nustatyti iki 46% asmenų, kuriems išsivystys metabolinis sindromas per ateinančius penkerius metus [31]. Kiti metabolinio sindromo išsivystymo rizikos veiksniai yra amžius, rasė, svoris, pomenopauzė, rūkymas, žemos šeimos pajamos, daug angliavandenių turinti dieta, visiškas alkoholio nevartojimas ir fizinės veiklos stoka [30,32]. Šeimos anamnezė ir genetika turi sąsajų su metabolinio sindromo paplitimu sergančiųjų palikuonyse [33–36].
Širdies ir kraujagyslių ligų rizika. Europos Kardiologų Draugijos rekomendacijos [5]
Bendroji ŠKL rizika – tikimybė, kad asmeniui išsivystys ŠKL įvykis per nustatytą laiko tarpą. Europoje „tariamai sveikų" žmonių rizikai vertinti, pirminės ŠKL prevencijos tikslu naudojama SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation) sistema. SCORE sistema vertina bendrąją riziką mirtinam ŠKL įvykiui patirti per artimiausius 10 metų. Rizika patirti ŠKL įvykį yra 3 kartus didesnė už apskaičiuoto mirtino įvykio riziką (t.y. jeigu naudojant SCORE sistemą nustatoma 5% rizika mirti nuo ŠKL įvykio, tai rizika patirti ŠKL įvykį yra 15%, įskaičiuojant mirtinas ir nemirtinas išeitis). Pastebėta, kad tam tikri veiksniai modifikuoja SCORE riziką: socialinė izoliacija, nutukimas, fizinio aktyvumo stoka, psichosocialinis stresas bei išsekimas, šeiminė ankstyvos ŠKL anamnezė (vyrai susirgę iki 55 metų, moterys iki 65 metų), lėtinės autoimuninės uždegiminės ligos, psichiatriniai susirgimai, žmogaus imunodeficito viruso gydymas, prieširdžių virpėjimas, kairiojo skilvelio hipertrofija, obstrukcinė miego apnėja, nealkoholinis kepenų suriebėjimas ir kiti. Dauginimo koeficientas didesnis moterims ir mažesnis pagyvenusiems asmenims.
2019 metais Europos Kardiologų Draugija (EKD) atnaujino gaires, kurios buvo sugriežtintos siekiant dar mažesnių lipidų koncentracijos tikslų. Gairėse nurodomos keturios rizikos grupės: mažos, vidutinės, didelės ir labai didelės ŠKL rizikos grupės.
1 lentelė
Metabolinio sindromo komplikacijos Kepenų steatozė, fibrozė bei cirozė [20–22] Hepatoceliulinė karcinoma bei intrahepatinė cholangiokarcinoma; lėtinė inkstų liga bei mikroalbuminurija [23,24]
11 Visose ŠKL rizikos grupėse įvertinama SCORE rizika, kuri gali būti naudojama „tariamai sveikiems“ asmenims, kurie neturi gretutinių ligų: kuo didesnė SCORE nustatyta rizika, tuo didesnei EKD ŠKL rizikai priskiriamas pacientas. Tačiau, siekiant tiksliau įvertinti ŠKL riziką, EKD siūlo įvertinti kitas ligas bei veiksnius. Taip siekiama užtikrinti tikslesnį ŠKL rizikos įvertinimą.
1. Mažos rizikos grupei priskirti pacientai, kurių SCORE rizika yra <1% per ateinančius 10 metų patirti mirtiną ŠKL įvykį.
2. Vidutinės rizikos grupei priskirti pacientai sergantys 1 tipo CD (iki 35 metų amžiaus) bei 2 tipo CD (iki 50 metų amžiaus), kurių CD sirgimo trukmė yra iki 10 metų. Taip pat, kurių SCORE 1%, bet <5% per ateinančius 10 metų patirti mirtiną ŠKL įvykį.
3. Didelės rizikos grupei priskirti pacientai, kurie turėjo bent vieną iš minimų veiksnių: bendras cholesterolis >8mmol/l; MTL >4,9mmol/l; AKS 180/110 mmHg; šeiminė hipercholesterolemija be kitų rizikos veiksnių; CD ligos trukmė be organų-taikinių pažaidos 10 metų; CD kartu su papildomais rizikos veiksniais; LIL 3 stadija (aGFG 30 – 59 ml/min/1,73m2); SCORE 5%, bet <10% per ateinančius 10 metų patirti mirtiną ŠKL įvykį. 4. Labai didelės rizikos grupei priskirti pacientai, kai tenkina bent vieną iš išvardintų kriterijų:
persirgę miokardo infarktu ir/ar nestabilia krūtinės angina, ir/ar stabilia krūtinės angina; po atliktos vainikinių arterijų revaskuliarizacijos, nepriklausomai nuo pasirinkto gydymo metodo; persirgus insultu, praeinančiu smegenų išemijos priepuoliu, arba sergant periferine arterijų liga; nustačius kliniškai reikšmingą aterosklerozinę plokštelę; sergant CD su organų-taikinių pažeidimu ir/ar CD su papildomais trimis rizikos faktoriais, ir/ar 1 tipo CD daugiau nei 20 metų; sergant LIL 4 arba 5 stadija (kai aGFG<30 ml/min/1,73m2); apskaičiavus SCORE 10% per ateinančius 10 metų patirti mirtiną ŠKL įvykį.
Asmenims iki 75 metų pirminei ŠKL prevencijai skirtinas dislipidemijos gydymas statinais pagal nustatytos rizikos sąlygotus tikslus (IA). Asmenims, vyresniems nei 75 metai pradinis gydymas statinais gali būti skiriamas esant didelei ar labai didelei rizikai (IIA).
Remiantis 2019 metų atnaujintomis nuorodomis – intensyvesnė MTL mažinimo terapija tikslinga visoms rizikos kategorijoms:
• Individams, esantiems labai didelės rizikos, bet nesergantiems ŠH, rekomenduojamas MTL sumažinimas 50% nuo bazinės vertės ir MTL tikslinė vertė <1,4mmol/l.
• Didelės rizikos pacientams rekomenduojamas MTL sumažinimas nemažiau kaip 50% nuo bazinės jų vertės bei MTL tikslinė vertė <1,8 mmol/l.
12 • Pacientams su aterosklerozine ŠKL, kurie patyrė antrą kraujagyslinį įvykį per 2 metus (nebūtinai tokį patį), su maksimaliai toleruojamomis statinų dozėmis, indikuotina MTL tikslinė vertė <1,0mmol/l.
Lipidų biocheminės savybės, apykaita. Aterosklerozinė plokštelė.
Lipidai (cholesterolis ir trigliceridai) yra netirpūs plazmoje. Kraujyje cirkuliuojančius lipidus perneša lipoproteinai, kurie nugabena lipidus į įvairius audinius jų energetiniams poreikiams užtikrinti. Lipidai naudojami steroidinių hormonų produkcijai bei tulžies rūgščių sekrecijai. Lipoproteinai susideda iš esterifikuotų bei neesterifikuotų cholesterolių, trigliceridų, fosfolipidų ir baltymų. Priklausomai nuo jų fizikocheminių savybių, šios dalelės klasifikuojamos pagal sandaras bei atitinkamų dalelių koncentracijas [37].
Lipidai gali kauptis audiniuose (lemti aterosklerozinių plokštelių vystymąsi). Didėjant aterosklerozinei plokštelei ir kintant jos sandarai, plokštelė pasiekia kritinę būseną, kurios metu gali įplyšti. Įplyšimo vietoje susiformavęs trombas užkemša kraujagyslės spindį ir taip gali lemti ūminį koronarinį sindromą: nestabilią krūtinės anginą, miokardo infarktą, ar staigią mirtį. Plokštelės progresavimą lemia Apolipoproteiną B (ApoB) sudėtyje turinčių lipoproteinų (tokie kaip MTL) kaupimasis. MTL ir ApoB cholesterolių koncentracijas galima efektyviai mažinti skatinant visuomenėje sveiką gyvenseną, taikant pirminę bei antrinę prevenciją medikamentais, taip siekiant sulėtinti aterosklerozės progresavimą ir išvengti su aterosklerozės liga susijusių komplikacijų [38].
13 Nemedikamentinis dislipidemijų gydymas, rekomendacijos
Epidemiologinių tyrimų metu nustatyta, kad didesnis vaisių, nekrakmolingų (non-starchy) daržovių, riešutų, ankštinių, žuvies, augalinės kilmės aliejų, jogurtų bei pilno grūdo maisto produktų, kartu su mažesniu raudonos bei perdirbtos mėsos, rafinuotų angliavandenių bei mažesnis druskos vartojimas sąlygoja mažesnį ŠKL paplitimą [45]. Augaliniai steroliai žarnyne konkuruoja dėl absorbcijos su cholesteroliu taip moduliuodami bendro cholesterolio lygius [5]. Turimi duomenys rodo, kad beta-gliukano skaidulos esančios avižose ir miežiuose mažina bendro ir MTL cholesterolio koncentracijas [46]. Be to, pastebėta, kad pakeitus gyvulinės kilmės riebalus, įskaitant pieno produktuose esančius riebalus, augalinės kilmės riebalais bei polinesočiosiomis riebalų rūgštimis, galimai mažėja rizika sirgti ŠKL [47].
Svorio numetimas didiną jautrumą insulinui ir mažina TG kiekį kraujyje. Reguliari fizinė veikla dar efektyviau mažina TG kiekį kraujyje lyginant su svorio numetimu [48,49].
Statinai, veikimo mechanizmas, savybės, nauda
Statinai mažina cholesterolio sintezę kepenyse, konkuruodami slopina 3-hidroksi-3-metilglutaril kofermento A (HMG-CoA) reduktazę, kuri atsakinga už endogeninę cholesterolio sintezę kepenyse [5].
Metaanalizės patvirtina nuo dozės priklausomą ŠKL įvykių mažėjimą pasitelkiant MTL koncentracijas mažinančius vaistus: kuo daugiau MTL sumažinama vaistais – tuo mažesnė ŠKL įvykio rizika [50–53].
14 daugiau nei 170 000 dalyvių, 26 atsitiktinių klinikinių imčių tyrimų, vertinant nuo dozės priklausomą statinų efektyvumą, nustatyta, kad MTL sumažėjus 1 mmol/l, didžiųjų ŠKL įvykių (miokardo infarkto, vainikinių arterijų sąlygotos mirties, ar bet kokios rūšies insulto, vainikinių arterijų revaskuliarizacijos intervencijų poreikio) sumažėja 22%, didžiųjų koronarinių įvykių 23%, mirčių nuo vainikinių arterijų kraujagyslių ligos 20%, visų insultų 17%, ir bendras mirštamumas 10% per 5 metus. Rezultatai (sumažinant 1mmol/l MTL) buvo panašūs visose tirtose populiacijų grupėse, todėl absoliučios rizikos mažėjimas buvo sietinas su bazine rizika (nustatyta iki paskirto gydymo). Reliatyviai pusė viso gydymo efekto buvo stebima jau po pirmų gydymo metų. Tiriamose populiacijose ne ŠKL sąlygotų mirčių skaičius, įskaitant vėžį, padidėjimo nestebėta. Absoliutūs statinų terapijos privalumai buvo mažesni pirminės prevencijos tikslais skirtiems asmenims, kurių ŠKL įvykio rizika mažesnė [51,63– 65]. Tyrimų duomenimis, intensyvi statinų terapija stabdo aortos stenozės progresavimą [66].
15
TYRIMO METODIKA IR METODAI
2018-2019 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Šeimos medicinos klinikoje Kaune bei Vilniaus Santaros klinikų Šeimos medicinos centre vykdyta tarptautinio skerspjūvio tyrimo EUROASPIRE V pirminės profilaktikos dalis. Pacientai į tyrimą buvo įtraukti pagal kriterijus: suaugusieji ( 18 – 80 m.), be diagnozuotos širdies ir kraujagyslių ligos, kuriems per paskutiniuosius 6 mėnesius, bet ne vėliau kaip per metus, buvo paskirti antihipertenziniai ir/ar dislipideminiai vaistai ir/ar vaistai nuo cukrinio diabeto (dieta ir/ar geriamieji antidiabetiniai vaistai ir/ar insulinas). Pacientai buvo identifikuoti peržiūrint medicininę dokumentaciją bei asmeniškai pakviesti dalyvauti tyrime. Visi pacientai pasirašė informuoto sutikimo formą. Kiekvienas pacientas buvo apklaustas naudojant standartizuotus klausimynus, įtraukiant socialdemografinius duomenis, gyvenimo būdo rizikos veiksnius, ligos istoriją, gydymą bei riziką susirgti ŠKL.
Bendra tikroji ŠKL rizika buvo vertinta pasitelkiant 2019 metų Europos kardiologų draugijos bei Europos aterosklerozės draugijos pasiūlytus kriterijus. Pacientai skirstomi į mažos, vidutinės, didelės ir labai didelės rizikos grupes:
1. Mažos rizikos grupei priskirti pacientai, kurių apskaičiuota SCORE rizika yra <1% per ateinančius 10 metų patirti mirtiną ŠKL įvykį.
2. Vidutinės rizikos grupei priskirti pacientai:
2.1. Sergantys 1 tipo CD (iki 35 metų amžiaus) bei 2 tipo CD (iki 50 metų amžiaus), kurių CD sirgimo trukmė yra iki 10 metų.
2.2. Asmenys, kurių SCORE 1%, bet <5% per ateinančius 10 metų patirti mirtiną ŠKL įvykį. 3. Didelės rizikos grupei priskirti pacientai, kurie turėjo bent vieną iš minimų veiksnių:
3.1. Pacientai, kurių bendras cholesterolis >8mmol/l, 3.2. Pacientai, kurių MTL >4,9mmol/l,
3.3. Pacientai, kurių AKS 180/110 mmHg,
3.4. Pacientai su šeimine hipercholesterolemija be kitų rizikos veiksnių, 3.5. Sergantys CD be organų-taikinių pažaidos 10 metų,
3.6. Sergantys CD turintys papildomų rizikos veiksnių, 3.7. Sergantys LIL 3 stadija (aGFG 30 – 59 ml/min/1,73m2),
3.8. Apskaičiavus SCORE 5%, bet <10% per ateinančius 10 metų patirti mirtiną ŠKL įvykį. 4. Labai didelės rizikos grupei priskirti pacientai, kai tenkina bent vieną iš išvardintų kriterijų:
4.1. Persirgę miokardo infarktu ir/ar nestabilia krūtinės angina, ir/ar stabilia krūtinės angina.
16 4.3. Persirgus insultu, praeinančiu smegenų išemijos priepuoliu, arba sergant periferine arterijų liga 4.4. Nustačius kliniškai reikšmingą aterosklerozinę plokštelę vizualizuojant ultragarsu miego arterijas ir/ar pasitelkiant vainikinių arterijų angiografiją, arba kompiuterinę tomografiją (kai stebima stambiųjų epikardinių arterijų stenozė >50%).
4.5. Sergant CD su organų-taikinių pažeidimu ir/ar CD su papildomais trimis rizikos faktoriais, ir/ar 1 tipo CD daugiau nei 20 metų.
4.6. Sergant LIL 4 arba 5 stadija (kai aGFG<30 ml/min/1,73m2).
4.7. Apskaičiavus SCORE 10% per ateinančius 10 metų patirti mirtiną ŠKL įvykį.
Šiame darbe vertinant ŠKL riziką pacientai pagal minėtus kriterijus buvo sujungti į dvi grupes: mažos-vidutinės bei didelės-labai didelės rizikos.
Metabolinio sindromo diagnozė buvo nustatyta remiantis National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) kriterijais. Metabolinis sindromas nustatytas, kai buvo patvirtinti ne mažiau kaip trys iš penkių išvardintų požymių [8]:
1. Pilvinis nutukimas, apibrėžiamas kaip, juosmens apimtis 102cm vyrams ir 88cm moterims. 2. Trigliceridų koncentracija kraujo serume 1,7mmol/l ir/ar gydymas vaistais dėl padidėjusios
trigliceridų koncentracijos.
3. DTL serumo koncentracija <1mmol/l vyrams, arba <1,3mmol/l moterims ir/ar gydymas vaistais dėl sumažėjusios DTL koncentracijos.
4. AKS 130/85mmHg ir/ar gydymas vaistais dėl padidinto arterinio kraujo spaudimo. 5. Alkio glikemija 5,6mmol/l arba glikemijos gydymas vaistais.
17
REZULTATAI
Bendrųjų duomenų analizė
Vertinant imties pasiskirstymą pagal amžių, nustatyta, kad vidutinis tiriamųjų amžius buvo 57,8 ± 10,1 metai: moterų vidutinis amžius 59,6 ± 9,4 metai, o vyrų 54,6 ± 10,5 metų. Mažiausias tiriamųjų KMI – 20,4 kg/m2; didžiausias – 48,9 kg/m2; vidutinis – 30,4 ± 5,5 kg/m2. Kiti tiriamųjų demografiniai duomenys pateikiami 2 lentelėje.
2 lentelė
TIRIAMŲJŲ DEMOGRAFINIAI DUOMENYS
Lytis n (%)
Moterys 128 (63,7)
Vyrai 73 (36,3)
Pasiskirstymas pagal amžiaus grupes
Iki 60 metų 107 (53,2)
60 metų bei vyresni 94 (46,8)
Pasiskirstymas pagal nutukimą
Nutukę (KMI 30 kg/m2) 101 (50,2)
Nutukimo nėra 100 (49,8)
Pasiskirstymas pagal gliukozės apykaitą
Serga cukriniu diabetu 55 (27,4)
Neserga cukriniu diabetu 140 (69,6)
Nežinoma 6 (3,0)
Imties pasiskirstymas pagal metabolinį sindromą, remiantis NCEP ATP III diagnostikos kriterijais
Nustatytas metabolinis sindromas 130 (64,7)
Nenustatytas metabolinis sindromas 71 (35,3)
Statinų vartojimas
Vartoja 69 (34,3)
Nevartoja 132 (65,7)
18 (p=0,224). Tirtoje populiacijoje lyginant amžių ir KMI statistiškai reikšmingų pokyčių nenustatyta, (p=0,528). Imties analizė vertinant ŠKL riziką yra pateikta 3 lentelėje.
3 lentelė. Tiriamųjų demografiniai rodikliai ir ŠKL rizika, pagal EKD rekomendacijas ŠKL rizika Maža ir vidutinė rizika Didelė ir labai didelė rizika Iš viso
Mažiau 60 metų, n (%) 62 (30,8) 45 (22,4) 107 (53,2)
Daugiau arba lygu 60 metų, n (%) 18 (9,0) 76 (37,8) 94 (46,8)
Moterys, n (%) 55 (27,4) 73 (36,3) 128 (63,7)
Vyrai, n (%) 25 (12,4) 48 (23,9) 73 (36,3)
ŠKL rizikos, įvertintos pagal EKD rekomendacijas, sąsajos su nutukimu ir metaboliniu sindromu
Lyginant tiriamųjų kūno svorį ir ŠKL riziką pagal EKD rekomendacijas nustatyta, kad imtyje esančių nutukusių asmenų ŠKL rizika didesnė lyginant su asmenimis, kurie nėra nutukę (p=0,001), 2 pav.
1 pav. ŠKL rizikos (pagal EKD rekomendacijas) ir nutukimo sąsajos
19 2 pav. ŠKL rizikos (pagal EKD rekomendacijas) ir metabolinio sindromo sąsajos
Nustatyta, kad didesnės ŠKL rizikos pacientai statistiškai dažniau vartoja statinus, lyginant su mažesnės ŠKL rizikos pacientais (p=0,05).
Pasitelkus logistinę regresinę analizę (šansų santykį) apskaičiuota, kaip tiriamoje imtyje nutukimas bei metabolinis sindromas didina ŠKL riziką. Taikant šį metodą mažos bei vidutinės ŠKL rizikos grupės buvo sujungtos į vieną kategoriją, o didelės bei labai didelės rizikos grupės sujungtos į kitą.
Vertinant nutukimą rasta, kad nutukusiems asmenims rizika priklausyti didelei/labai didelei ŠKL rizikai pagal EKD rekomendacijas grupei yra 2,584 kartų didesnė lyginant su nenutukusiais asmenimis (p<0,001).
Vertinant metabolinio sindromo įtaką nustatyta, jog sergant metaboliniu sindromu rizika sirgti ŠKL ligomis išauga 2,413 karto imtyje, lyginant su asmenimis, kuriems metabolinis sindromas nėra patvirtintas (p=0,004).
Bendro cholesterolio, trigliceridų, mažo tankio lipoproteinų bei didelio tankio lipoproteinų koncentracijų kraujo plazmoje pasiskirstymas pagal ŠKL rizikos grupes ir metabolinį sindromą
20 4 lentelė ŠKL rizikos ir kraujo lipidų koncentracijų sąsajos
ŠKL rizika Bendras cholesterolis, mmol/l Triacilgliceridai, mmol/l Didelio tankio lipoproteinai, mmol/l Mažo tankio lipoproteinai, mmol/l Maža ir vidutinė 5,93 ± 1,03 1,48 ± 1,07 1,52 ± 0,42 3,82 ± 0,86 Didelė ir labai didelė 5,90 ± 1,45 1,75 ± 0,97 1,36 ± 0,39 3,81 ± 1,24
Detalios metabolinio sindromo sąsajos su tiriamųjų kraujo lipidų koncentracijomis pateikiamos 5 lentelėje. Gauta, kad statistiškai reikšmingai skiriasi trigliceridų (p<0,001) bei DTL (p<0,001) koncentracijos asmenims, kuriems nustatytas metabolinis sindromas. Tai atspindi, jog duomenys surinkti korektiškai, nes diagnostikos kriterijuose vertinami trigliceridai bei DTL. Vertinant metabolinio sindromo sąsajas su bendro cholesterolio (p=0,12) koncentracijomis bei MTL (p=0,401) koncentracijomis gauti duomenys nebuvo statistiškai reikšmingi.
21
REZULTATŲ APTARIMAS
Lietuvoje Ministro įsakymu V-913 veikia širdies ir kraujagyslių ligų prevencijos programa. Šioje programoje įvertinamas metabolinio sindromo buvimas ir akcentuojamas jį turinčių asmenų ŠKL gydymas [71]. Atsižvelgiant į metabolinio sindromo aprašymą literatūroje matome, kad nurodyti aiškūs diagnostikos kriterijai pagal NCEP ATP III, tačiau nėra nurodoma kaip vertinti metabolinio sindromo gydymo efektyvumą. EKD gairėse vienas daugiausiai akcentuojamų ŠKL rizikos veiksnių – MTL ir jo koncentracijos mažinimas. Tačiau vertinant metabolinio sindromo tikslus – MTL nevertinamas kaip vienas iš diagnostikos kriterijų, taip pat, nenurodomos tikslinės koncentracijos prie gydymo tikslų, priešingai nei EKD gairėse.
Atlikus imties analizę pastebėta, kad nutukę asmenys statistiškai reikšmingai dažniau priklausė didesnei ŠKL rizikai (p=0,001). Vertinant nutukimą imtyje, rasta, kad nutukusių rizika sirgti ŠKL yra 2,584 kartų didesnė lyginant su nenutukusiais asmenimis (p<0,001). Šios išvados stebimos ir kituose medicinos šaltiniuose. Įvertinus nutukusių 90,185 moterų iš JAV sveikatą per 7 metus pastebėta nutukimo ir visų mirties priežasčių koreliacija, įskaitant ŠKL. Dauguma ŠKL sąlygotų mirties priežasčių buvo iš dalies nulemtos ir nutukimo sąlygotų komplikacijų: diabeto, hipertenzijos bei dislipidemijos [72]. Kitame tyrime, stebint 1,124,897 žmonių populiaciją 9,7 metų laikotarpy nustatyta, jog asmenų, kurių KMI buvo virš 25 kg/m2 stebėta didesnė ŠKL mirties rizika. Analizuojant gautus duomenis nustatyta, anksčiau minėta išvada – didėjant KMI didėja ŠKL išsivystymo rizika bei mirštamumas nuo ŠKL [73].
Asmenims turintiems metabolinį sindromą nustatyta statistiškai reikšminga didesnė ŠKL rizika lyginant su tais, kuriems metabolinio sindromo diagnozė nebuvo patvirtinta remiantis NCEP ATP III diagnostikos kriterijais (p=0,003). Vertinant metabolinio sindromo įtaką nustatyta, jog sergant metaboliniu sindromu rizika sirgti ŠKL ligomis išauga 2,413 karto imtyje (p=0,004). Lietuvos ŠKL prevencijos programoje metabolinis sindromas nurodomas kaip vienas iš įtraukimo į programą kriterijų, tad jų ŠKL rizika laikoma didesne lyginant su bendrąja populiacija [71]. Jeigu gydymas būtų pakankamas – metabolinį sindromą turinčių asmenų MTL koncentracijos būtų mažesnės. Kadangi statistiškai reikšmingų MTL koncentracijų tarp metabolinį sindromą turinčių ir neturinčių asmenų nenustatyta – tai rodo nepakankamą dislipidemijų gydymą (p=0,401). Metaanalizės duomenimis iš 21 tyrimo nustatyta, kad metabolinis sindromas yra svarbus ŠKL paplitimo bei mirties priežasčių veiksnys. Šių tyrimų duomenimis metabolinį sindromą turinčių asmenų reliatyvi rizika yra 1,74 ŠKL sąlygotam mirštamumui [74].
22 likusius rodiklius: bendrą cholesterolį, trigliceridus bei MTL statistiškai reikšmingų pokyčių nestebėta. Atsižvelgiant į selektyvų populiacijos atrinkimą duomenys galėtų būti mažiau patikimi. Analizuojant literatūros šaltinius nurodoma, kad didžiausią įtaką aterosklerozės vystymuisi daro MTL, o to eigoje ir aterosklerozės sąlygotoms ŠKL. Kuo mažesnės MTL koncentracijos išlaikomos ilgalaikiame laikotarpyje tuo mažesnė aterosklerozės sąlygotų ŠKL išsivystymo rizika [75]. Kadangi statistiškai reikšmingų MTL koncentracijų skirtumų skirtingose ŠKL grupėse nestebėta – galime daryti anksčiau minėtą prielaidą, kad tiriamos imties dislipidemijos korekcija nėra efektyvi. Tą stebime ir šalies mastu: Lietuvoje dislipidemijų korekcija nėra sėkminga. Tikslinių MTL koncentracijų pasiekti nepavyksta didžiajai pacientų daliai [76]. DTL koncentracijų vertinimas išlieka neaiškus, nes dauguma genetinių variantų lemiančių DTL koncentracijas serume turi įtakos trigliceridų, MTL, arba abiejų lipidų koncentracijoms serume. Dėl šių priežasčių sudėtinga izoliuoti DTL (kaip atskiro veiksnio) įtaką ŠKL. Nepaisant priešiškų nuomonių, remiantis epidemiologiniais duomenimis daroma prielaida, kad didesnės DTL koncentracijos gali mažinti aterosklerozės sąlygojimų ŠKL riziką [5].
23
IŠVADOS
1. Nutukusių asmenų (vertinama, kai KMI 30 kg/m2) ŠKL rizika yra statistiškai reikšmingai didesnė lyginant su asmenimis, kuriems nutukimas nėra diagnozuotas (p=0,001).
2. Asmenų, kuriems pagal NCEP ATP III kriterijus yra patvirtintas metabolinis sindromas, ŠKL rizika didesnė (p=0,003).
24
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Aspelund T, Gudnason V, Magnusdottir BT, Andersen K, Sigurdsson G, Thorsson B, et al. Analysing the large decline in coronary heart disease mortality in the icelandic population aged 25-74 between the years 1981 and 2006. PLoS One. 2010;5(11).
2. Björck L, Rosengren A, Bennett K, Lappas G, Capewell S. Modelling the decreasing coronary heart disease mortality in Sweden between 1986 and 2002. Eur Heart J. 2009 May;30(9):1046– 56.
3. Pereira M, Azevedo A, Lunet N, Carreira H, O’Flaherty M, Capewell S, et al. Explaining the decline in coronary heart disease mortality in Portugal between 1995 and 2008. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013 Nov;6(6):634–42.
4. Unal B, Sözmen K, Arık H, Gerçeklioğlu G, Altun DU, Şimşek H, et al. Explaining the decline in coronary heart disease mortality in Turkey between 1995 and 2008. BMC Public Health [Internet]. 2013 Dec 5 [cited 2019 Nov 4];13(1):1135. Available from:
http://bmcpublichealth.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2458-13-1135
5. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2019 Aug 31;
6. Afshin A, Forouzanfar MH, Reitsma MB, Sur P, Estep K, Lee A, et al. Health effects of
overweight and obesity in 195 countries over 25 years. N Engl J Med. 2017 Jul 6;377(1):13–27. 7. Gregg EW, Cheng YJ, Cadwell BL, Imperatore G, Williams DE, Flegal KM, et al. Secular
trends in cardiovascular desease risk factors according to body mass index in US adults. J Am Med Assoc. 2005 Apr 20;293(15):1868–74.
8. Metabolic syndrome (insulin resistance syndrome or syndrome X) - UpToDate [Internet]. [cited 2020 Mar 24]. Available from:
https://www.uptodate.com/contents/metabolic-syndrome-insulin-resistance-syndrome-or-syndrome-x?search=metabolic
syndrome&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1# H3
9. Ford ES. Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the metabolic syndrome: A summary of the evidence. Vol. 28, Diabetes Care. 2005. p. 1769–78. 10. Galassi A, Reynolds K, He J. Metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease: a
meta-analysis. Am J Med [Internet]. 2006 Oct [cited 2020 Apr 8];119(10):812–9. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17000207
25 and Risk of Incident Cardiovascular Events and Death. A Systematic Review and
Meta-Analysis of Longitudinal Studies. J Am Coll Cardiol. 2007 Jan 30;49(4):403–14. 12. Townsend N, Nichols M, Scarborough P, Rayner M. Cardiovascular disease in Europe -
Epidemiological update 2015. Vol. 36, European Heart Journal. Oxford University Press; 2015. p. 2696–705.
13. Timmis A, Townsend N, Gale C, Grobbee R, Maniadakis N, Flather M, et al. European Society of Cardiology: Cardiovascular disease statistics 2017. Eur Heart J. 2018 Feb 14;39(7):508–77. 14. Cooney MT, Dudina A, Whincup P, Capewell S, Menotti A, Jousilahti P, et al. Re-evaluating
the Rose approach: Comparative benefits of the population and high-risk preventive strategies. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2009;16(5):541–9.
15. WHO | Global status report on noncommunicable diseases 2014. WHO. 2015;
16. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. In: Lancet. Elsevier Limited; 2005. p. 1415–28.
17. Manson JE, Skerrett PJ, Greenland P, VanItallie TB. The escalating pandemics of obesity and sedentary lifestyle. A call to action for clinicians. Arch Intern Med [Internet]. 2004 Feb 9 [cited 2020 Mar 24];164(3):249–58. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14769621 18. Grundy SM, Hansen B, Smith SC, Cleeman JI, Kahn RA, American Heart Association, et al.
Clinical management of metabolic syndrome: report of the American Heart
Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association
conference on scientific issues related to management. Circulation [Internet]. 2004 Feb 3 [cited 2020 Mar 24];109(4):551–6. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14757684 19. Meigs JB, Wilson PWF, Fox CS, Vasan RS, Nathan DM, Sullivan LM, et al. Body mass index,
metabolic syndrome, and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2006 Aug [cited 2020 Mar 24];91(8):2906–12. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16735483
20. Marceau P, Biron S, Hould FS, Marceau S, Simard S, Thung SN, et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 1999 May [cited 2020 Mar 24];84(5):1513–7. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10323371 21. Hamaguchi M, Kojima T, Takeda N, Nakagawa T, Taniguchi H, Fujii K, et al. The metabolic
syndrome as a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med. 2005 Nov 15;143(10).
26 23. Chen J, Muntner P, Hamm LL, Jones DW, Batuman V, Fonseca V, et al. The Metabolic
Syndrome and Chronic Kidney Disease in U.S. Adults. Ann Intern Med. 2004 Feb 3;140(3). 24. Zhang L, Zuo L, Wang F, Wang M, Wang S, Liu L, et al. Metabolic syndrome and chronic
kidney disease in a Chinese population aged 40 years and older. Mayo Clin Proc [Internet]. 2007 Jul [cited 2020 Mar 24];82(7):822–7. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17605962
25. Pasquali R, Gambineri A, Anconetani B, Vicennati V, Colitta D, Caramelli E, et al. The natural history of the metabolic syndrome in young women with the polycystic ovary syndrome and the effect of long-term oestrogen-progestagen treatment. Clin Endocrinol (Oxf) [Internet]. 1999 Apr [cited 2020 Mar 24];50(4):517–27. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10468913
26. Vgontzas AN, Papanicolaou DA, Bixler EO, Hopper K, Lotsikas A, Lin HM, et al. Sleep apnea and daytime sleepiness and fatigue: Relation to visceral obesity, insulin resistance, and
hypercytokinemia. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(3):1151–8.
27. Ip MSM, Lam B, Ng MMT, Lam WK, Tsang KWT, Lam KSL. Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Mar 1;165(5):670–6.
28. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia. Am J Med [Internet]. 2007 May [cited 2020 Mar 24];120(5):442–7. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17466656
29. Choi HK, Ford ES, Li C, Curhan G. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with gout: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arthritis Rheum [Internet]. 2007 Feb 15 [cited 2020 Mar 24];57(1):109–15. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17266099
30. Park YW, Zhu S, Palaniappan L, Heshka S, Carnethon MR, Heymsfield SB. The metabolic syndrome: Prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994. Arch Intern Med. 2003 Feb 24;163(4):427–36.
31. Palaniappan L, Carnethon MR, Wang Y, Hanley AJG, Fortmann SP, Haffner SM, et al. Predictors of the Incident Metabolic Syndrome in Adults: The Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes Care. 2004 Mar;27(3):788–93.
32. Gennuso KP, Gangnon RE, Thraen-Borowski KM, Colbert LH. Dose–response relationships between sedentary behaviour and the metabolic syndrome and its components. Diabetologia. 2015;58(3):485–92.
27 Cardiovascular Disease Risk Factors in Children of Parents with the Insulin Resistance
(Metabolic) Syndrome. Diabetes Care. 2004 Mar;27(3):775–80.
34. Mills GW, Avery PJ, McCarthy MI, Hattersley AT, Levy JC, Hitman GA, et al. Heritability estimates for beta cell function and features of the insulin resistance syndrome in UK families with an increased susceptibility to type 2 diabetes. Diabetologia [Internet]. 2004 Apr [cited 2020 Mar 24];47(4):732–8. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15298351
35. Meigs JB, Panhuysen CIM, Myers RH, Wilson PWF, Cupples LA. A genome-wide scan for loci linked to plasma levels of glucose and HbA(1c) in a community-based sample of Caucasian pedigrees: The Framingham Offspring Study. Diabetes [Internet]. 2002 Mar [cited 2020 Mar 24];51(3):833–40. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11872688
36. Panhuysen CIM, Cupples LA, Wilson PWF, Herbert AG, Myers RH, Meigs JB. A genome scan for loci linked to quantitative insulin traits in persons without diabetes: the Framingham
Offspring Study. Diabetologia [Internet]. 2003 Apr 1 [cited 2020 Mar 24];46(4):579–87. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12739029
37. Rosenson RS, Brewer HB, Chapman MJ, Fazio S, Hussain MM, Kontush A, et al. HDL measures, particle heterogeneity, proposed nomenclature, and relation to atherosclerotic cardiovascular events. Vol. 57, Clinical Chemistry. 2011. p. 392–410.
38. Ference BA, Graham I, Tokgozoglu L, Catapano AL. Reprint of: Impact of Lipids on Cardiovascular Health: JACC Health Promotion Series. Vol. 72, Journal of the American College of Cardiology. Elsevier USA; 2018. p. 2980–95.
39. Veseli BE, Perrotta P, De Meyer GRA, Roth L, Van Der Donckt C, Martinet W, et al. Animal models of atherosclerosis A R T I C L E I N F O. Eur J Pharmacol [Internet]. 2017 [cited 2019 Nov 3];(April):1–11. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2017.05.010
40. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997 Apr
3;336(14):973–9.
41. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women. N Engl J Med. 2000 Mar 23;342(12):836–43.
42. Ross R. Atherosclerosis--an inflammatory disease. [N Engl J Med. 1999] - PubMed result. N Engl J Med [Internet]. 1999 Jan 14 [cited 2019 Nov 3];340(2):115–26. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9887164
28 44. Tsimikas S. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis, Prognosis, Controversies, and
Emerging Therapies. Vol. 69, Journal of the American College of Cardiology. Elsevier USA; 2017. p. 692–711.
45. Mozaffarian D. Natural trans fat, dairy fat, partially hydrogenated oils, and cardiometabolic health: The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study. Vol. 37, European Heart Journal. Oxford University Press; 2016. p. 1079–81.
46. Hartley L, May MD, Rees K. Dietary fibre for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jan 13;2015(1).
47. Chen M, Li Y, Sun Q, Pan A, Manson JE, Rexrode KM, et al. Dairy fat and risk of
cardiovascular disease in 3 cohorts of US adults1-3. Am J Clin Nutr. 2016 Nov 1;104(5):1209– 17.
48. Huffman KM, Hawk VH, Henes ST, Ocampo CI, Orenduff MC, Slentz CA, et al. Exercise effects on lipids in persons with varying dietary patterns - Does diet matter if they exercise? Responses in Studies of a Targeted Risk Reduction Intervention through Defined Exercise I. Am Heart J. 2012 Jul;164(1):117–24.
49. Kraus WE, Houmard JA, Duscha BD, Knetzger KJ, Wharton MB, McCartney JS, et al. Effects of the amount and intensity of exercise on plasma lipoproteins. N Engl J Med. 2002 Nov 7;347(19):1483–92.
50. Fulcher J, O’Connell R, Voysey M, Emberson J, Blackwell L, Mihaylova B, et al. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: Meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015;385(9976):1397–405.
51. Mihaylova B, Emberson J, Blackwell L, Keech A, Simes J, Barnes EH, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: Meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet. 2012 Aug 1;380(9841):581–90. 52. Silverman MG, Ference BA, Im K, Wiviott SD, Giugliano RP, Grundy SM, et al. Association
between lowering LDL-C and cardiovascular risk reduction among different therapeutic interventions: A systematic review and meta-analysis. JAMA - J Am Med Assoc. 2016 Sep 27;316(12):1289–97.
53. Navarese EP, Robinson JG, Kowalewski M, Kołodziejczak M, Andreotti F, Bliden K, et al. Association between baseline LDL-C level and total and cardiovascular mortality after LDL-C lowering a systematic review and meta-analysis. JAMA - J Am Med Assoc. 2018 Apr
17;319(15):1566–79.
29 55. Chasman DI, Giulianini F, MacFadyen J, Barratt BJ, Nyberg F, Ridker PM. Genetic
determinants of statin-induced low-density lipoprotein cholesterol reduction: The justification for the use of statins in prevention: An intervention trial evaluating rosuvastatin (JUPITER) trial. Circ Cardiovasc Genet. 2012 Apr;5(2):257–64.
56. Reiner Z. Resistance and intolerance to statins. Vol. 24, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. Elsevier; 2014. p. 1057–66.
57. Reiner Ž. Managing the residual cardiovascular disease risk associated with HDL-cholesterol and triglycerides in statin-treated patients: A clinical update. Vol. 23, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. Elsevier; 2013. p. 799–807.
58. Barter PJ, Brandrup-Wognsen G, Palmer MK, Nicholls SJ. Effect of statins on HDL-C: A complex process unrelated to changes in LDL-C: Analysis of the VOYAGER database. J Lipid Res. 2010 Jun 1;51(6):1546–53.
59. Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins. Circulation [Internet]. 2004 Jun 15 [cited 2019 Nov 3];109(23 Suppl 1):III39-43. Available from:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15198965
60. Oesterle A, Laufs U, Liao JK. Pleiotropic Effects of Statins on the Cardiovascular System. Vol. 120, Circulation Research. Lippincott Williams and Wilkins; 2017. p. 229–43.
61. Mortensen MB, Falk E, Li D, Nasir K, Blaha MJ, Sandfort V, et al. Statin Trials, Cardiovascular Events, and Coronary Artery Calcification: Implications for a Trial-Based Approach to Statin Therapy in MESA. JACC Cardiovasc Imaging. 2018 Feb 1;11(2P1):221–30.
62. Pedersen TR. Pleiotropic effects of statins: evidence against benefits beyond LDL-cholesterol lowering. Vol. 10 Suppl 1, American journal of cardiovascular drugs : drugs, devices, and other interventions. 2010. p. 10–7.
63. Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Primary Prevention of Cardiovascular Mortality and Events With Statin Treatments. A Network Meta-Analysis Involving More Than 65,000 Patients. J Am Coll Cardiol. 2008 Nov 25;52(22):1769–81. 64. Herrington WG, Emberson J, Mihaylova B, Blackwell L, Reith C, Solbu MD, et al. Impact of
renal function on the effects of LDL cholesterol lowering with statin-based regimens: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016 Oct 1;4(10):829–39.
65. Naci H, Brugts JJ, Fleurence R, Tsoi B, Toor H, Ades AE. Comparative benefits of statins in the primary and secondary prevention of major coronary events and all-cause mortality: A network meta-analysis of placebo-controlled and active-comparator trials. Eur J Prev Cardiol. 2013 Aug;20(4):641–57.
30 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors on the progression of calcific aortic stenosis. Circulation. 2001 Oct 30;104(18):2205–9.
67. Law M, Rudnicka AR. Statin Safety: A Systematic Review. Am J Cardiol. 2006 Apr 17;97(8 SUPPL. 1).
68. Marcum ZA, Vande Griend JP, Linnebur SA. FDA drug safety communications: A narrative review and clinical considerations for older adults. Vol. 10, American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. 2012. p. 264–71.
69. Mach F, Ray KK, Wiklund O, Corsini A, Catapano AL, Bruckert E, et al. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence – focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. Eur Heart J. 2018 Jul 14;39(27):2526–39. 70. Collins R, Reith C, Emberson J, Armitage J, Baigent C, Blackwell L, et al. Interpretation of the
evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Vol. 388, The Lancet. Lancet Publishing Group; 2016. p. 2532–61.
71. V-913 Dėl Asmenų, priskirtinų širdies ir kraujagyslių ligų didelės rizikos grupei, atrankos ir prevenci... [Internet]. [cited 2020 May 4]. Available from:
https://www.e-tar.lt/portal/lt/legalAct/TAR.989A59214850/bkMEGzOEFa
72. McTigue K, Larson JC, Valoski A, Burke G, Kotchen J, Lewis CE, et al. Mortality and cardiac and vascular outcomes in extremely obese women. J Am Med Assoc. 2006 Jul 5;296(1):79–86. 73. Chen Y, Copeland WK, Vedanthan R, Grant E, Lee JE, Gu D, et al. Association between body
mass index and cardiovascular disease mortality in east Asians and south Asians: Pooled analysis of prospective data from the Asia Cohort Consortium. BMJ. 2013 Oct 5;347(7927). 74. Galassi A, Reynolds K, He J. Metabolic Syndrome and Risk of Cardiovascular Disease: A
Meta-Analysis. Am J Med. 2006 Oct;119(10):812–9.
75. Ference BA, Yoo W, Alesh I, Mahajan N, Mirowska KK, Mewada A, et al. Effect of long-term exposure to lower low-density lipoprotein cholesterol beginning early in life on the risk of coronary heart disease: A Mendelian randomization analysis. Ration Pharmacother Cardiol. 2013;9(1):90–8.
76. De Backer G, Jankowski P, Kotseva K, Mirrakhimov E, Reiner Ž, Rydén L, et al. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: Results from the ESC-EORP
