LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS VETERINARIJOS AKADEMIJA
Veterinarijos fakultetas
Gabrielė Valytė
Retrospektyvi 2017–2020 m. šunų nežinomos kilmės
meningoencefalito klinikinių požymių ir magnetinio rezonanso
tomografijos rezultatų analizė
A Restrospective Analysis of 2017-2020 Canine
Meningoencephalitis of Unknown Origin Clinical Presentation and
Magnetic Resonanse Imaging Findings
Veterinarinės medicinos vientisųjų studijų
MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS
Darbo vadovas: asist., vet. gyd. Martinas Jankauskas
2
DARBAS ATLIKTAS DR. L. KRIAUČELIŪNO SMULKIŲJŲ GYVŪNŲ KLINIKOJE PATVIRTINIMAS APIE ATLIKTO DARBO SAVARANKIŠKUMĄ
Patvirtinu, kad įteikiamas magistro baigiamasis darbas „Retrospektyvi 2017–2020 m. šunų
nežinomos kilmės meningoencefalito klinikinių požymių ir magnetinio rezonanso tomografijos rezultatų analizė“:
1. yra atliktas mano pačios.
2. nebuvo naudotas kitame universitete Lietuvoje ir užsienyje.
3. nenaudojau šaltinių, kurie nėra nurodyti darbe, ir pateikiu visą naudotos literatūros sąrašą. Gabrielė Valytė
(data) (autoriaus vardas, pavardė) (parašas)
PATVIRTINIMAS APIE ATSAKOMYBĘ UŽ LIETUVIŲ KALBOS TAISYKLINGUMĄ ATLIKTAME DARBE
Patvirtinu, kad darbo lietuvių kalba taisyklinga.
Gabrielė Valytė
(data) (autoriaus vardas, pavardė) (parašas)
MAGISTRO BAIGIAMOJO DARBO VADOVO IŠVADA DĖL DARBO GYNIMO
Patvirtinu, kad darbas atitinka reikalavimus ir yra parengtas gynimui. asist., vet. gyd. Martinas Jankauskas
(data) ( vadovo vardas, pavardė) (parašas)
MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS APROBUOTAS KATEDROJE (KLINIKOJE)
dr. doc. Birutė Karvelienė
(aprobacijos data) (klinikos vedėjos vardas, pavardė) (parašas)
Magistro baigiamojo darbo recenzentas
lekt., vet. gyd. Brigita Zakarevičiūtė
(vardas, pavardė) (parašas)
Magistro baigiamųjų darbų gynimo komisijos įvertinimas:
3
TURINYS
SANTRAUKA... 4 SUMMARY... 5 SANTRUMPOS ... 6 ĮVADAS ... 7 1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 91.1 Neinfekcinių uždegiminių centrinės nervų sistemos ligų klasifikacija ... 9
1.2 Nežinomos kilmės meningoencefalito etiopatogenezės reikšmė klinikiniams ir įspėjamiesiems požymiams ... 10
1.3 Nežinomos kilmės meningoencefalito histologijos ir patoanatomijos svarba diagnostikoje ...11
1.4 Nežinomos kilmės meningoencefalito įspėjamieji ir klinikiniai požymiai ... 13
1.4.1 Įspėjamieji požymiai... 13
1.4.2 Klinikiniai požymiai ... 14
1.5 Nežinomos kilmės meningoencefalito diagnostikos priemonės ... 15
1.5.1 Magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas ... 16
1.5.2 Kitos diagnostikos priemonės ... 18
2. TYRIMO METODAI IR MEDŽIAGA ... 20
3. TYRIMO REZULTATAI... 22
3.1 Įspėjamieji požymiai ... 22
3.2 Klinikiniai požymiai ... 24
3.3 Magnetinio rezonanso tomografijos rezultatai... 26
3.4 Magnetinio rezonanso tomografijos rezultatų ryšys su įspėjamaisiais ir klinikiniais požymiais...28
3.4.1 Magnetinio rezonanso tomografijos rezultatų ir įspėjamųjų požymių ryšys ... 28
3.4.2 Magnetinio rezonanso tomografijos rezultatų ir klinikinių požymių ryšys ... 29
3.5 Gretutiniai smegenų pažeidimai ... 30
4. REZULTATŲ APTARIMAS... 32
IŠVADOS ... 34
PADĖKA ... 35
LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 36
4 RETROSPEKTYVI 2017–2020 M. ŠUNŲ NEŽINOMOS KILMĖS
MENINGOENCEFALITO KLINIKINIŲ POŽYMIŲ IR MAGNETINIO REZONANSO TOMOGRAFIJOS REZULTATŲ ANALIZĖ
Gabrielė Valytė
Magistro baigiamasis darbas
SANTRAUKA
Tyrimo metu vertinti nežinomos kilmės meningoencefalito įspėjamieji, klinikiniai požymiai, jų ryšiai su magnetinio rezonanso tomografijos rezultatais ir gretutinių smegenų pokyčių pasireiškimas. Tyrimas atliktas retrospektyviai pasitelkiant 50 šunų identifikacinę informaciją, klinikinių požymių pasireiškimo datą, gyvūno anamnezę ir magnetinio rezonanso tyrimo duomenis. Statistinė analizė atlikta „Microsoft Excel 2016“ ir „IBM SPSS Statistics“ programomis.
Liga pasireiškė 52 proc. patelių ir 48 proc. patinų, iš viso reprezentuotos 17 veislių. Amžiaus, kai gyvūnai susirgo, mediana buvo 3,31 m., 66 proc. tiriamųjų susirgo iki ketverių metų amžiaus. Svorio mediana 3,2 kg, mažų veislių grupei priklausė 92 proc. tirtų šunų. Dažniausi klinikiniai požymiai buvo koordinacijos sutrikimai (n = 30), priepuoliai (n = 26) , elgesio pokyčiai (n = 24), sukimasis ratu (n = 23) ir sąmonės lygio pokytis (n = 14).
Pagrindinės nežinomos kilmės meningoencefalito neuroanatominės lokalizacijos – daugiažidininės kilmės arba priekinės smegenys. 62 proc. šunų nustatyti dauginiai, o 30 proc. – išplitę židiniai. Smegenų kamieno pažeidimai dažnesni kai kurioms veislėms, ypač Jorkšyro terjerams ir prancūzų buldogams (p = 0,021).
Pavieniai neurologiniai požymiai turėjo patikimą ryšį su lokalizacija, iš kurios jie yra kilę. Šunys, kurie patyrė priepuolius ir turėjo elgsenos sutrikimų, dažniau turėjo pažeidimą tik priekinių smegenų zonoje (p = 0,017). Galimi požymių deriniai neparodė jokių statistinių ryšių su daugiažidininėmis lokalizacijomis, kurie būtų naudingi diagnostikos metu.
Nustatyti dažniausi gretutiniai smegenų pažeidimai buvo ventrikulomegalija, siringomielija, chiari tipo deformacija ir masės efektas.
Raktažodžiai: šuo, nežinomos kilmės meningoencefalitas, granuliomatozinis meningoencefalomielitas, nekrotizuojantis encefalitas, nekrotizuojantis meningoencefalitas, nekrotizuojantis leukoencefalitas
5 A RESTROSPECTIVE ANALYSIS OF 2017-2020 CANINE MENINGOENCEPHALITIS OF UNKNOWN ORIGIN CLINICAL PRESENTATION AND MAGNETIC RESONANSE
IMAGING FINDINGS
Gabrielė Valytė
Master‘s Thesis
SUMMARY
This study evaluated the signalments and clinical signs of meningoencephalitis of unknown origin, their association with magnetic resonance imaging, and the occurrence of concomitant brain changes. The study was performed by retrospectively using the identification data from 50 dogs, their date of onset of clinical signs, animal history, and magnetic resonanse imaging data. The statistical analysis was performed using Microsoft Excel 2016 and IBM SPSS Statistics.
The disease occured in 52 % of female and 48 % of male dogs, with a total of 17 breeds represented. The median age at which the animal became ill was 3.31 years, 66 % of the subjects became ill before the age of four. The median weight was 3.2 kg and 92 % of the dogs belonged to the small breeds group. The most common clinical signs were ataxia (n = 30), seizures (n = 26), behavioral changes (n = 26), circling (n = 23) and changes in mentation (n = 14).
The main neuroanatomical localizations of meningoencephalitis of unknown origin were in the forebrain or of multifocal origin. 62 % studied dogs had multiple and 30 % had diffuse lesions. Brainstem lesions were more common in some breeds, especially Yorkshire Terriers and French Bulldogs (p = 0,021).
Certain neurological clinical signs had a reliable association with the neuroanatomical localization from which they originated. Dogs that experienced seizures and had behaviour changes were more likely to have the lesion located only in the forebrain area (p = 0,017). Possible sign and signalment combinations did not show any statistical associations with multifocal localizations that would be useful for diagnostics.
The most common identified concomitant brain lesions were: ventriculomegaly, syringomyelia, chiari-like malformation, and mass effect.
Keywords: canine, meningoencephalitis of unknown origin, granulomatous meningoencephalomyelitis, necrotizing encephalitis, necrotizing meningoencephalitis, necrotizing leukoencephalitis
6
SANTRUMPOS
CNS – centrinė nervų sistema
NKM – nežinomos kilmės meningoencefalitas (angl. meningoencephalitis of unknown origin) GME – granuliomatozinis meningoencefalomielitas
NE – nekrotizuojantis encefalitas
NME – nekrotizuojantis meningoencefalitas NLE – nekrotizuojantis leukoencefalitas CSS – cerebrospinalinis skystis
MRT – magnetinio rezonanso tomografija PGR – polimerazės grandininė reakcija
T1-W – magnetinio rezonanso tomografijos seka (angl. T1 weighted image) T2-W – magnetinio rezonanso tomografijos seka (angl. T2 weighted image)
7
ĮVADAS
Nežinomos kilmės meningoencefalitas (NKM) – šunų centrinės nervų sistemos (CNS) neinfekcinės kilmės uždegiminių ligų grupė, skirstoma į keletą histopatologiškai identifikuojamų potipių (1). Šiai sutrikimų grupei priklausančios ligos – granuliomatozinis meningoencefalomielitas (GME), nekrotizuojantis meningoencefalitas (NME), nekrotizuojantis leukoencefalitas (NLE) – pasaulio veterinarijos neurologijos gydytojams jau žinomos keletą dešimtmečių (nuo 1962 m.), tačiau vis dar kelia diagnostinių iššūkių – priešmirtinė diagnozė sunkiai pasiekiama, nes jai patvirtinti reikalingas histopatologinis tyrimas iš galvos smegenų biopsijos mėginio, kuris beveik neatliekamas kasdienėje gydymo praktikoje (2). Būtent todėl, bendrai šioms ligoms įvardinti buvo sukurtas terminas „nežinomos kilmės meningoencefalitas“, kuris vartojamas beveik lygiavertiškai, o diagnozuojama atsižvelgiant į paciento įspėjamuosius požymius (veislę, lytį, amžių ir kt.), jo neurologinį tyrimą ir neuroanatominę lokalizaciją, nustatomą magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) tyrimo metu (3). Diagnostikos procesą taip pat apsunkina tai, kad panašūs klinikiniai požymiai būdingi ir kitiems CNS sutrikimams bei galimos gretutinės susijusios arba nesusijusios neurologinės ligos (4).
NKM tampa vis aktualesne tema, nes ji dažniausiai būdinga smulkių, „žaislinių“ veislių šunims, tokiems kaip Jorkšyro terjerai, mopsai, prancūzų buldogai, Maltos bišonai, o jų populiarumo tendenciją ypač galima pastebėti pastaraisiais metais (5,6).
Ši liga neišgydoma, sukelia spartų būklės blogėjimą ir, priklausomai nuo gydymo protokolo, išgyvenamumas užtikrinamas vidutiniškai tik 28–1345 dienas nuo požymių pasireiškimo (3). Esant tokioms aplinkybėms visi klinikiniai duomenys, įspėjamieji požymiai, kurie gali palengvinti, patikslinti ir pagreitinti ligos diagnozavimą yra vertingi, nes ankstyvas ligos identifikavimas gali užkirsti kelią tolesnei, nevaldomai smegenų nekrozei ir pažeidimams. Užsienyje atlikta nemažai tyrimų vertinant ligos pasireiškimą ir jos sąsają su MRT tyrimo duomenimis, tačiau, dabartinėmis žiniomis, tokio tipo tyrimai Lietuvoje dar neatliekami. Atsižvelgiant į tai, kad kai kuriems šunims su NKM, ypač NME, yra būdingas šeimyninis ligos polinkis, paveldimumo faktorius, prasminga įvertinti kaip liga diagnozuojama būtent mūsų šalyje, kokie požymiai fiksuojami dažniausiai ir kokius pokyčius veterinarijos gydytojai galėtų matyti MRT tyrimo rezultatuose.
Darbo tikslas: įvertinti nežinomos kilmės meningoencefalito įspėjamuosius, klinikinius
požymius, magnetinio rezonanso tomografijos rezultatus, jų tarpusavio ryšį ir gretutinių smegenų pokyčių pasireiškimą.
Darbo uždaviniai:
1. Įvertinti pasitaikančius nežinomos kilmės meningoencefalito įspėjamuosius ir klinikinius požymius.
8 2. Aptarti dažniausiai magnetinio rezonanso tomografijos tyrimu nustatomas pažeistas smegenų
anatomines lokalizacijas ir jų pažeidimo tipą nežinomos kilmės meningoencefalito atveju. 3. Išanalizuoti nežinomos kilmės meningoencefalito atveju nustatytų neuroanatominių lokalizacijų
ir jų tipų ryšį su įspėjamaisiais bei klinikiniais požymiais.
4. Nustatyti dažniausiai magnetinio rezonanso tomografijos tyrime matomus gretutinius smegenų pažeidimus.
9
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1 Neinfekcinių uždegiminių centrinės nervų sistemos ligų klasifikacija
Šunų uždegiminės CNS ligos – tai plati kategorija, skirta apibūdinti progresuojantiems sutrikimams, kylantiems dėl infekcinės arba neinfekcinės kilmės pažeidimo. Infekcinės kilmės uždegiminės CNS ligos yra labai retos ir gali būti sukeltos virusų (pvz., šunų maras), pirmuonių (pvz., Toxoplasma, Neospora), grybų (pvz., Cryptococcus) arba bakterinių organizmų (7,8). Dažniau pasitaikančios, tačiau sudėtingesnės etiologijos, yra neinfekcinės uždegiminės CNS ligos. Jas galima suskirstyti į keletą tipų pagal specifinę histopatologiją ir anatomiškai pažeidžiamus regionus (1 pav.). Pagrindinės jų yra steroidams jautrus meningitas arteritas, eozinofilinis meningoencefalitas ir nežinomos kilmės meningoencefalitas (1,3).1 pav. Neinfekcinių uždegiminių CNS ligų klasifikacija
Nežinomos kilmės meningoencefalitas – terminas apimantis nedidelę grupę dažnų, bet ne iki galo ištirtų neinfekcinių uždegiminių CNS ligų. Priklausomai nuo šalies dar gali būti vadinamas nežinomos etiologijos meningoencefalitu, idiopatiniu meningoencefalitu, neinfekciniu meningoencefalomielitu arba kitomis šio pavadinimo variacijomis. Šis terminas neseniai įtrauktas siekiant įvesti visuotinai priimtiną diagnozę be histopatologinio tyrimo atlikimo, kuri apimtų skirtingus potipius: granuliomatozinį meningoencefalomielitą (GME) ir nekrotizuojantį encefalitą (NE). NE potipiui priklauso nekrotizuojantis meningoencefalitas (NME) ir nekrotizuojantis leukoencefalitas (NLE) (3). Šie trys uždegiminiai sutrikimai turi daug bendrų klinikinių ir įspėjamųjų požymių, bendrus neuropatologinius bruožus, todėl, remiantis literatūra, pateikiant priešmirtinę
Neinfekcinės uždegiminės CNS ligos Nežinomos kilmės meningoencefalitas Granuliomatozinis meningoencefalomielitas Nekrotizuojantis encefalitas Nekrotizuojantis meningoencefalitas Nekrotizuojantis leukoencefalitas Steroidams jautrus meningitas arteritas Eozinofilinis meningoencefalitas
10 diagnozę, galima naudoti terminą „nežinomos kilmės meningoencefalitas“, įtraukiantį prieš tai minėtas patologijas, kurios ir bus aptariamos šiame darbe (2).
1.2 Nežinomos kilmės meningoencefalito etiopatogenezės reikšmė klinikiniams
ir įspėjamiesiems požymiams
Kaip ir nurodo NKM ligų grupės pavadinimas, etiopatogenezė nėra aiški, bet turimų žinių aptarimas yra svarbus norint geriau perprasti ligos pasireiškimą. NKM plačiai paplitęs – remiantis kai kuriais tyrimais, GME gali sudaryti nuo 5 iki 25 proc. visų šunų CNS ligų (9,10). Šiuo metu manoma, kad tai yra autoimuninė liga, prie kurios prisideda daugelis faktorių: šuns genetinė predispozicija, audinių pažeidimai, stresas, aplinkos veiksniai (ypač tokie, kaip gretutinės infekcijos) ir kita (1,2,11,12). Šią hipotezę patvirtina ir dažnai teigiamą atsaką sukelianti imunosupresinė terapija (13-15). Spėjama, kad kiekvienam individualiam šuniui, turinčiam predispoziciją ligai dėl veislės arba šeimyninio polinkio, egzistuoja trigeris, kuris sukelia pirmuosius ligos simptomus, tačiau kol kas jis nėra identifikuotas (12,16). Šis veiksnys galimai ir aktyvuoja autoreaktyviąsias ląsteles, kurios pradeda naikinantį autoimuninį procesą.
Dėl panašumo į virusinį meningoencefalitą kitose gyvūnų rūšyse, buvo svarstytos ir virusinės kilmės priežastys. Smegenų pažeidimai ypač panašūs į tuos, kurie nustatomi žmonėms herpes viruso sukelto meningoencefalito atvejais (2,17). Šunų herpes virusas (CHV-1) gali sukelti encefalitą jauniems šuniukams, todėl buvo iškelta hipotezė, kad NKM kyla dėl užslėptos, latentinės viruso infekcijos. Šią hipotezę paneigė viename tyrime (18) atlikti bandymai – polimerazės grandininės reakcijos (PGR) būdu iš parafinizuotų, šviežiai užšaldytų smegenų nesėkmingai mėginta izoliuoti įvairius virusus. Ypač plačiai ištirtas NME mopsų veislės šunims, stengiantis geriau suprasti patogenezę ir įspėjamuosius požymius. Tuo pavyzdžiu galėtų būti 2008 m. atliktas, didelės apimties kohortinis tyrimas, kuriame pastebėtas paveldimumo faktorius ir stiprus šeimyninis polinkis į NME, tačiau, bandant šiuos duomenis atkartoti pagal paprastus Mendelio dėsnius, to padaryti nepavyko. Manoma, kad tai parodo, jog NME yra ne vienpusė, o su keliais trigeriais susijusi liga (19). Naujesni genetiniai mopsų ir Maltos bišonų tyrimai identifikavo dvi specifines rizikos pozicijas genotipe (11,20) ir genetinius markerius, kuriuos turintys mopsai turi 12,75 proc. didesnę riziką susirgti (21). Svarstant kitus išorinius aplinkos veiksnius, atliktas tyrimas dėl šuns virškinimo sistemos mikrobiomos, kuriame nustatyta, kad šunų, sergančių NKM, organizme buvo statistiškai mažiau Prevotellaceae šeimos bakterijų, nei sveikų šunų organizme (22). Tokie netikėti radiniai dar kartą parodo kiek nedaug šiuo metu žinoma apie NKM etiopatogenezę ir ligos atsiradimą predisponuojančius faktorius. Deja, esamų žinių ribotumas apsunkina tiek ligos sukontroliavimą, tiek diagnostiką, nes nėra galimybės prognozuoti susirgimo amžių, eigą ar sudaryti prevencines rekomendacijas.
11 Nors daugelis pokyčių, vykstančių CNS, panašūs į tuos, kurie vyksta ir kitose kūno sistemose uždegimo metu, CNS išsiskiria tuo, kad yra dalinai izoliuota nuo periferinės imuninės sistemos, o tai turi žymų poveikį patogenezei, diagnostiniams kriterijams ir terapijai. Taip yra dėl kraujo-smegenų barjero – tam tikro filtro, kuris atrinktinai praleidžia ląsteles ir makromolekules iš sisteminės cirkuliacijos į CNS. Nepaisant to, nereikėtų pamiršti, kad CNS normaliomis sąlygomis yra imunokompetentiška bei aktyviai bendradarbiauja su periferine imunine sistema (23). Nustatyta, kad periferinis uždegimas gali paskatinti ir neurouždegimą, o tai yra vienas iš būdų kaip aktyvuojami autoimuniniai procesai, jei šuo turi predispoziciją ligai, jį paveikia išoriniai dirgikliai ir (arba) sutrinka CNS natūralūs įgimto imuniteto mechanizmai (24). Galvos ir stuburo smegenų vientisumas paprastai yra apsaugomas kraujo-smegenų barjero ir imuninės sistemos, tačiau aptariamos uždegiminės ligos nukreiptos į ląstelinius komponentus, tokiu būdu sukeliant jų sutrikimus ir audinių nekrozę. NKM gali paveikti smegenų parenchimą, gali būti įtrauktas ir stuburo kanalas, jų dangalai bei visų minimų struktūrų dalys (1 lentelė) (1,7,25).
1 lentelė. Dažniausiai naudojamos centrinės nervų sistemos uždegimo sąvokos (7)
1.3 Nežinomos kilmės meningoencefalito histologijos ir patoanatomijos svarba
diagnostikoje
Histopatologija – vienintelis diagnostikos būdas galintis įvardyti tikrąją diagnozę, nes ryškūs skirtumai tarp potipių, kurie gali būti aptariami individualiai, fiksuojami tik ląsteliniu lygiu. Ligos diagnostika tiesiogiai priklauso nuo pažeidžiamų CNS regionų, todėl prasminga įvertinti kaip ir kur smegenys pažeidžiamos kiekvienos ligos atveju.
NE turi charakteringus nekrotinius židinius smegenų parenchimoje. NME ir NLE tarpusavyje diferencijuojami pagal tai, kurios zonos ir medžiagos paveikiamos. NME paveikia ir pilkąją, ir baltąją
Dažniausiai naudojamos CNS uždegimo sąvokos
Dangalų Meningitas
Galvos smegenų Encefalitas
Galvos smegenų baltosios medžiagos Leukoencefalitas
Galvos smegenų pilkosios medžiagos Polioencefalitas
Stuburo smegenų Mielitas
Dangalų ir galvos smegenų Meningoencefalitas
Dangalų ir stuburo smegenų Meningomielitas
12 medžiagas, dėl ko tarp jų dažnai panaikinama demarkacijos linija. Tuo metu NLE pažeidžia išskirtinai baltąją medžiagą, paveikia smegenų kamieną (1 priedas) (4).
Histologiniai tipiniai NE pažeidimai yra nepūlingas meningoencefalitas ir abipusė asimetrinė nekrozė, kartais žievės asimetriniai daugiažidininiai cistiniai pažeidimai (1). Nors stuburo kanalas taip pat gali būti paveikiamas, tačiau tai įvyksta daug rečiau ir šiame darbe nebus aptariama (26,27). Manoma, kad NE atveju 77 proc. šunų požymiai kyla tik iš priekinių smegenų pažeidimų, 14 proc. jų – iš daugiau nei vienos anatominės lokalizacijos ar išplitę ir 9 proc. pažaidos užfiksuojamos tik smegenų kamiene. Tuo metu vedant lokalizacijos statistiką, vertinant NKM atvejus be histologinio tyrimo, 40 proc. atvejų buvo daugiau nei iš vienos anatominės lokalizacijos (6). Ypač svarbu pastebėti, kad pakitimai linkę būti specifiški veislei, o didelė jų dalis, kuri matoma patologiškai – fiksuojama ir vaizdinėje diagnostikoje (28,29). Žinant tendencingai paveikiamas zonas, galima jas greičiau identifikuoti MRT vaizduose (2 priedas).
Pagrindinis charakteringas NME aspektas – išplitusi nekrozė, kuri gali vyrauti nuo nedidelės pavienių neuronų nekrozės ir gliozės ankstyvoje stadijoje, iki stambių ertmių susidarymo parenchimoje ligai pažengus. Pažeidimų histologiniame vaizde daugiausiai matomos plazmos ląstelės, limfocitai ir histiocitai. Jie gali apimti voratinklinį ir švelnųjį dangalą, smegenų žievę ir požievinę baltąją medžiagą (16,29-31). Histopatologiškai NME pažeidimus galima skirti į tris fazes: 1) ūmi fazė su lengva uždegiminių ląstelių infiltracija; 2) poūmė fazė su vidutiniu audinio irimu ir intensyvia uždegimine reakcija (ypač dangaluose) ir 3) lėtinė fazė su ryškiu ir išplitusiu audinių konsistencijos praradimu (32).
Histopatologiškai NLE paveikia baltąją medžiagą priekinėse smegenyse ir smegenų kamiene, rečiau smegenėlėse, sudarydamas žymias ertmes ir sukeldamas astrogliozę. Šiuo atveju dangalai įtraukiami minimaliai, kitaip nei NME atveju. Pavieniai neuronai pilkojoje medžiagoje taip pat kartais lieka nepažeisti, nepaisant uždegimo plitimo parenchimoje. Nekrozės laipsnis NLE atveju tiesiogiai susijęs su ligos trukme ir progresavimu, jos zonos bėgant laikui ima lietis ir formuojasi didesnės ertmės nei lyginant su NME (16).
Tuo metu GME histopatologinis vaizdas ryškiai skiriasi nuo NE. Šis potipis charakterizuojamas išplitusiomis, daugiažidininėmis arba vieną židinį sudarančiomis uždegiminėmis granuliomomis, kurios aptinkamos galvos ir (arba) stuburo smegenyse, dažniau baltojoje medžiagoje (10). Vieną židinį sudarančios granuliomos nėra dažnos (gali sudaryti iki trečdalio visų pažeidimų), tačiau jos dažnai sumaišomos su tokiomis neoplazijomis, kaip glijoma (33,34). Nedidelių pažeidimų atveju, kraujagysles juosia žiedo forma išsidėsčiusios mišrios vienbranduolės ląstelės (limfocitai ir makrofagai), didesnių pažeidimų atveju stebimas panašus, tačiau gausesnis ląstelių išsidėstymas, sudarant stambius granuliominius židinius (16,30). Istoriškai GME skirstoma į keletą formų: išplitusią arba daugiažidininę, židininę ir akių (4). Klinikinė išraiška priklauso nuo to, kuri forma
13 užfiksuojama. Anatomiškai pažeidžiamos zonos yra priekinės smegenys, smegenų kamienas, smegenėlės ir stuburo smegenys, retais atvejais paveikiamas optinis nervas. Jei išsivysto dideli granuliomų židiniai, nekrozė gali susiformuoti, bet ji nebus tokia išplitusi kaip NE atveju (30).
1.4 Nežinomos kilmės meningoencefalito įspėjamieji ir klinikiniai požymiai
GME, NME ir NLE turi panašius, tarp visų trijų potipių pasikartojančius, įspėjamuosius ir klinikinius požymius, kurie retkarčiais gali suklaidinti stengiantis identifikuoti tikslią patologiją (1 priedas). Remiantis jais negalima tiksliai identifikuoti, kurį tipą matome šuns klinikiniame vaizde, bet, vertinant visumoje, galima pakankamai tiksliai NKM diferencijuoti nuo kitų neurologinių sutrikimų (1).1.4.1 Įspėjamieji požymiai
Dažniausiai apibendrintai kalbant apie NKM yra paminima, kad tai liga paveikianti jaunus – vidutinio amžiaus, nedidelių veislių šunis, yra ūmios pradžios, progresyvi ir susijusi su daugiažidininiais klinikiniais požymiais (2). Vis dėlto NKM serga ir dideli šunys, kai kuriuose pavieniuose tyrimuose užfiksuota, kad ligos paplitimas tarp didelių veislių šunų (> 15 kg) gali būti iki 25 proc. (35). Keletoje tyrimų užfiksuotaligos predispozicija patelėms, pranešama, kad jų serga ne tik daugiau nei patinų, bet ir suserga jaunesniame amžiuje (6,36). Ligos pasireiškimo amžius gali būti faktorius diferencijuojant NKM nuo neoplazijų arba CNS kraujotakos ligų, nes pastebėta, kad vidutinis uždegiminių CNS ligų amžius yra penkeri metai, tuo metu neoplazijų ir kraujotakos atitinkamai devyneri ir 11 metų (36).
Nekrotizuojantis meningoencefalitas (NME) ir nekrotizuojantis leukoencefalitas (NLE) anksčiau atitinkamai vadinti mopsų encefalitu ir nekrotizuojančiu Jorkšyro terjerų encefalitu, pagal veisles, kuriose pirmą kartą buvo identifikuoti. Dabar dažniausiai abu nustatomi ir įvairioms kitoms „žaislinėms“ bei mažoms šunų veislėms: mopsams, prancūzų buldogams, Maltos bišonams, čihuahua, Jorkšyro terjerams, pekinams, Vakarų Škotijos baltiesiems terjerams, Bostono terjerams, japonų špicams, miniatiūriniams pinčeriams, Ši-Cu, Lasos apsams ir daugeliui kitų (20,26,28,31,37-40). NE susirgti gali visi šunys, nepriklausomai nuo jų lyties ar amžiaus, tačiau mažo dydžio šunys, patelės, šunys tarp trejų ir septynerių metų (ypač jaunesni nei ketverių metų) paveikiami dažniausiai (2). Pirminiai NME simptomai dažniausiai reiškiasi nuo 6 mėn. iki septynerių metų amžiaus, ypač jauniems, vidutiniškai 29 mėn., šunims (4,6). Autorius Levine (37), tirdamas 60 NME sergančių mopsų, nustatė, kad jų amžiaus mediana diagnozės dieną buvo 18 mėn. NLE įvairiais duomenimis, statistiškai reiškiasi nuo 4 mėn. iki 10 metų, vidutiniškai 4,5 metų amžiaus šunims (2).
GME pasireiškimas taip pat dominuoja tarp mažų veislių, tačiau literatūroje pastebima, kad šia liga sergančių šunų veislių spektras daug platesnis nei NE atveju ir GME turėtų būti įtraukta į daugelio įvairaus dydžio šunų diferencinių diagnozių sąrašą. Statistiškai paveikiami šunys, kurie yra 4–8 metų amžiaus – šiek tiek vyresni nei NE atveju (6).
14
1.4.2 Klinikiniai požymiai
NKM klinikiniai požymiai varijuoja kiekvienu individualiu atveju, nes priklauso nuo anatominės CNS lokalizacijos (2 lentelė), kurioje aptinkamas pažeidimas, jo ribų ir plitimo greičio (3). Dažniausiai klinikinis pasireiškimas atspindi priekinių smegenų (didžiųjų ir tarpinių) pokyčius. Požymiai susiję su šiomis patologijomis greitai progresuoja ir gali reikštis kaip įvairių tipų ir kilmės priepuoliai, traukuliai, pakitusi šuns sąmonė, elgsena, atsiradusi vestibulocerebeliarinė disfunkcija, ataksija, centrinio regėjimo deficitai ir, galiausiai, mirtis (7). Statistiškai dažniau sąmonės lygio pakitimas pastebimas didelių veislių šunims (35). Dažniausiai pastebimi elgesio pokyčiai yra depresija, sumažėjęs aktyvumas, mieguistumas, apatija, stereotipinis ar kompulsinis elgesys (41). Meningoencefalitų pradžia neretai ūmi, progresyvi, nes neuroanatominėje sistemoje sparčiai formuojasi pažeidimai. Autoriai, atlikdami literatūroje aprašytų atvejų analizę, nustatė, kad 94 proc. tiriamų mopsų NE reiškiasi traukuliais, o 12 iš 13 Jorkšyro terjerų turėjo bent vieną arba daugiau požymių iš priekinių smegenų pažeidimų požymių spektro (6).
2 lentelė. Dažniausiai pasireiškiantys klinikiniai požymiai pagal smegenų anatominę lokalizaciją
(42)
Priekinės smegenys (didžiosios ir tarpinės)
Smegenų kamienas (vidurinės, tiltas, pailgosios)
Smegenėlės
Traukuliai Pakitęs sąmonės lygis Gąsdinimo reakcijos deficitas Pakitęs sąmonės lygis Ryški ataksija, parezė ir (arba)
plegija
Tremoras
Pakitusi elgsena Kranialinių nervų deficitas Ryški smegenėlių ataksija Kompulsyvus vaikščiojimas Proprioceptiniai deficitai
priešingoje pažeidimui pusėje
Ėjimas ratu Galvos pakreipimas į šoną
Proprioceptiniai deficitai priešingoje pažeidimui pusėje
Nistagmas
Eisenos pakitimai – minimalūs Snukio raumenų atrofija Regos sutrikimai
Galvos spaudimas į paviršius Galvos pasukimas
Sisteminiai klinikiniai požymiai reti, kartais užfiksuojamas karščiavimas arba sisteminė leukocitozė, tačiau kiti kasdieniai laboratoriniai tyrimai, kaip kraujo morfologiniai, biocheminiai, šlapimo tyrimai būna normos ribose (2).
15 Aptariant NME kaip atskirą sutrikimą, jo pagrindinis pastebimas bruožas yra nekrozė smegenų parenchimoje (7). Šunys su NME dažniausiai demonstruoja jau minėtus priekinių smegenų pažeidimo požymius, tarp jų pastebėta ir anoreksijos atvejų, centrinės kilmės aklumas, sukimasis ratu, galvos spaudimas į paviršius. Kaklinė hiperestezija taip pat galima, priklausomai nuo voratinklinio ir švelniojo dangalų (subarachnoidinio tarpo) uždegimo išplitimo (1).
Tuo tarpu NLE sergantys gyvūnai gali turėti tokius pačius klinikinius požymius kaip ir NME, bet dažniau pasitaiko centrinės vestibulinės sistemos sutrikimo požymių (1 priedas) (4)
Neurologiniai GME požymiai priklauso nuo ligos formos, kuria serga – daugiažidinine ir (arba) išplitusia, židinine arba akių. Daugiažidininė paprastai yra ūmi ir staigiai progresuojanti, o dažniausi požymiai kyla iš priekinių smegenų ir smegenų kamieno kartu. Židininė GME forma progresuoja lėčiau, jai būdingi iš priekinių smegenų kylantys klinikiniai požymiai (6). Trečioji – akių ligos forma – daug retesnė ir reiškiasi kaip ūmi vizualinė disfunkcija dėl optinio neurito (1). Išskirtinis GME požymis – pasitaikantys mielopatijas primenantys klinikiniai požymiai: proprioceptinė ataksija, parezė, plegija, stuburo hiperestezija (ypač kaklo zonoje) (2,43).
Visgi, NKM retai turi tik vieną židinį smegenyse ir būtent todėl galimos įvairios požymių variacijos užkertančios galimybę įvardinti potipiams specifiškesnius klinikinius bruožus.
1.5 Nežinomos kilmės meningoencefalito diagnostikos priemonės
Nors GME, NME ir NLE yra skirtingos ligos, tačiau negali būti pilnai diferencijuotos kasdienėje praktikoje taikomos diagnostikos metu. Įtariama klinikinė diagnozė nustatoma nuosekliai įvertinus įspėjamuosius požymius, atlikus neurologinę apžiūrą, vaizdinę diagnostiką, tiriant cerebrospinalinio skysčio (CSS) pakitimus ir papildomai, turint įtarimų, atlikus serologinius infekcinių ligų testus (3,6). Šiuo metu nėra jokio specifinio neinvazinio, prieš mirtį atliekamo testo, kurio dėka būtų galima nustatyti diagnozę, todėl ji paprastai pasiekiama taikant „atmetimo“ būdą ir multimodalines priemones (2 pav.). Tam reikalinga pasitelkti ir minimalius bazinius tyrimus: kraujo morfologinius ir biocheminius, šlapimo, rentgeninius plaučių ir pilvo ertmės ultragarsinius tyrimus, kurie gali padėti atmesti sistemines ligas, ypač vyresniems šunims (1).
Genetinės pažaidos, metaboliniai pokyčiai, infekciniai ir kiti meningoencefalitai, neoplazijos, toksinai – visi šie sutrikimai taip pat gali turėti ūmią pradžią ir daugiažidininius CNS klinikinius požymius, todėl yra įtraukiami į diferencinių diagnozių sąrašą. Dažniausiai NKM diferencijuojama nuo neoplazijų – abu šie sutrikimai gali turėti ūmią pradžią ir spartų progresavimą. Tuo tarpu tokia ligos eiga rečiau būdinga kitiems CNS ligų tipams (4). Ypač svarbi ankstyva diagnostika, nes šie sutrikimai laikomi mirtinais ir tik laiku paskirtas korektiškas gydymas gali pagerinti gyvenimo kokybę (6).
16
2 pav. Rekomenduojamas nežinomos kilmės meningoencefalito diagnostikos protokolas (6)
1.5.1 Magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas
MRT laikomas pagrindine rekomenduojama vaizdine diagnostikos priemone – „aukso standartu“ šunims su CNS uždegiminėmis ligomis. Šis tyrimas negali parodyti visų ligos bruožų, kurie aptinkami histopatologinio tyrimo metu, bet gali padėti paremti diagnozę remiantis aptiktomis tipinėmis charakteristikomis, pažeidimų išplitimu, lokalizacijomis. Remiantis tyrimų duomenimis, MRT jautrumas turint gyvūno anamnezę yra 66,7 proc., o specifiškumas 92,9 proc. (44). Šio tyrimo atlikimas yra svarbi praktikoje vykdomos diagnostikos dalis, nes būtent jis padeda diferencijuoti neinfekcinės kilmės smegenų uždegimą nuo galimų neoplazijų (34).
Atliekant smegenų MRT, taikomos trys pagrindinės sekos: T1-W prieš ir po kontrastavimo, T2-W ir FLAIR (45,46). Nors T2-T2-W seka laikoma jautri aptinkant NKM, MRT dažniausiai neparodo visų galimų pažeidimų ir jai trūksta jautrumo nustatant aiškų potipį (44). Dar vienas svarbus tyrimo etapas taikomas vertinant uždegimą parenchimoje ar dangaluose – naudojamas intraveninis kontrastas su gadolinu, kuris padidina jautrumą T1-W sekoje. Vyraujantis kontrasto kaupimasis audiniuose priklauso nuo kraujo-smegenų barjero pažeidimo, vazodilatacijos, vaskuliarizacijos, todėl nėra specifiškas kriterijus diferencijuojant infekcines ir neinfekcines CNS uždegimines ligas, bet yra vertingas vertinant visuminį diagnostinį vaizdą (45,47). Remiantis literatūros duomenimis, FLAIR yra jautriausia iš sekų (84 proc.), lyginant su T2-W ir prieš ir (arba) po kontrastine T1-W, ypač aptinkant subtilesnius, daugiažidininius šunų smegenų pakitimus. Taip pat, ši seka aptiko 14 proc. atvejų, kurie atlikus kitas sekas buvo laikomi be pokyčių (48).
17 Lyginant su sveika smegenų parenchima, NKM pažeidimai hiperintensyvūs T2-W ir FLAIR sekose, kintamai hipointensyvūs – izointensyvūs T1-W sekoje tiriant be kontrasto ir vyraujančio kontrasto kaupimo T1-W atliekant su juo (4,28) (3 pav.)
3 pav. NKM zona MRT tyrime (pažymėta rodyklėmis)
(nuotr.šalt.„Jakovo veterinarijos centras“)
Trejų metų rusų toiterjero patelė, dešinės pusės didžiųjų galvos smegenų pusrutulių parenchimoje – patologinio signalo židiniai, kreipėsi dėl pasikartojančių priepuolių
Didžioji dalis MRT tyrime matomų pokyčių yra nespecifiniai, bet tie kurie tokie yra, padeda įvardinti įtariamą diagnozę. Pagrindiniai aspektai, kurie atlieka šią funkciją yra topografinė vieta stengiantis atskirti NME ir NLE bei nekrozės pasireiškimas arba jos trūkumas diferencijuojant GME ir NE (4).
NME MRT metu tipiškai matomi asimetriniai, daugiažidininiai žieviniai pilkos ir baltos medžiagų pažeidimai su jų demarkacijos linijos praradimu, vyraujančiu kontrasto susikaupimu, edema aplink pažeidimus, masės efektu ir nelygiais pažeidimo kraštais. Visa tai dažniausiai aptinkama priekinėse smegenyse. Pažeidimai izointensyvūs – hipointensyvūs T1-W ir hiperintensyvūs T2-W bei FLAIR, o masės efektas gali net sukelti smegenų herniaciją arba skilvelių asimetriją. Dažnai kaip diagnostinis faktorius įvardijamas voratinklinio ir švelniojo smegenų dangalų išryškėjimas, kuris charakteringas šiai ligai ir retai matomas NLE (28,31,49)
NLE MRT dominuoja požievinės baltosios medžiagos didžiųjų smegenų ir (arba) kamieno pažeidimai. Šiuo atveju pilkoji medžiaga pažeidžiama retai. Šie bruožai, kartu su daugiažidininiais pažeidimais, kavitacija, vidutiniu ar be jokio kontrasto kaupimo – dažnai nurodo būtent nekrotizuojantį leukoencefalitą. Paveiktos zonos hipointensyvios T1-W ir hiperintensyvios T2-W bei FLAIR sekose (28,50).
Atliekant šunų MRT esant lėtiniam NE pastebėta išsiplėtusi smegenų vaga ir gretimų skilvelių išsiplėtimas – ventrikulomegalija. Daroma prielaida, kad šie gretutiniai pažeidimai atsiranda tiesiogiai ligos eigoje ir atspindi prarastą audinių tūrį (26) (4 pav.)
18
4 pav. Dešinės pusės ventrikulomegalija (kairėje) ir NKM daugiažidininės zonos (dešinėje) MRT
tyrime (nuotr. šalt.„Jakovo veterinarijos centras“)
Dvejų metų Maltos bišono patelė, dešinės pusės ventrikulomegalija ir didžiųjų galvos smegenų pusrutulių parenchimoje – dauginiai patologinio signalo židiniai. Kreipėsi, nes galva pakreipta į šoną, ūmiai pakito klausa ir
koordinacija, prasidėjo generalizuoti kloniniai traukuliai, pakito elgsena.
Atliekant MRT tyrimą skirtingoms šunų veislėms pastebėta, kad egzistuoja tam tikra veislių specifika – toms pačioms šunų veislėms pastebimi panašūs pažeidimai ir jų lokalizacijos NE atveju (28). Ateityje surinkus daugiau tikslių duomenų, tai galėtų padėti dažniau identifikuoti potipį be histologinio tyrimo. Pavyzdžiui, beveik visuose NLE atvejuose Jorkšyro terjerams, pažeidimai fiksuojami didžiosiose ir tarpinėse smegenyse, požievinėje baltojoje medžiagoje, rečiau – smegenų kamiene. Šie pakitimai MRT būna izo-hipointensyvūs T1-W ir hiperintensyvūs T2-W bei FLAIR sekose, dažna įvairaus laipsnio hidrocefalija, galimas vidurio linijos poslinkis, ventrikulomegalija, o kontrasto kaupimas vyrauja nuo švelnaus iki vidutinio. Tuo tarpu prancūzų buldogams vidurio linijos poslinkis retas, nėra pastebima ventrikulomegalija, o kontrasto kaupimas vyrauja nuo vidutinio iki stipraus, kartais net formuoja žiedo struktūrą pažeidimo periferijoje (2 priedas) (28).
GME matomi pažeidimai gali būti židininiai ar daugiažidininiai ir (arba) išplitę bei daug dažniau pažeidžia smegenų kamieną lyginant su NE. Nėra daug tyrimų, kurie lygintų MRT rezultatus turėdami tikslią histopatologinę diagnozę, bet viename jų pastebima, kad, ištyrus 11 šunų, pažeidimai rasti priekinėse smegenyse, smegenų kamiene ir smegenėlėse, buvo hiperintensyvūs T2-W ir FLAIR sekose, pasiskirstę po pilkąją ir baltąją medžiagą (daugiau baltojoje medžiagoje) bei buvo įvairaus kontrasto kaupimo (51).
1.5.2 Kitos diagnostikos priemonės
Kompiuterinės tomografijos (KT) tyrimas gali būti dalinai pritaikytas kaip pagalbinė vaizdinės diagnostikos priemonė. Jame ribotai matomos minkštųjų audinių detalės, negalima vizualizuoti kai kurių anatominių dalių, būdingas spindulio sustiprėjimo artefaktas, kuris trukdo vertinti smegenėles
19 ir smegenų kamieną, tačiau, derinant su kitomis diagnostikos priemonėmis, įmanoma nustatyti, o kartais ir diferencijuoti, uždegiminius pokyčius bei neoplazijas (1,52).
Cerebrospinalinio skysčio (CSS) analizė yra dar vienas pagalbinis NKM diagnostikos etapas, galintis parodyti ar smegenys ir jų dangalai yra paveikti uždegiminio proceso (1). Analizės metu atliekamas skysčio citologinis tyrimas, ląstelių skaičiaus matavimas, bendras baltymų kiekio nustatymas. Nors pleocitozė (padidėjęs uždegiminių ląstelių kiekis cerebrospinaliniame skystyje) dažnai pasitaiko meningoencefalito metu, tačiau citologinis tyrimas labai retai pateikia tikslų atsakymą ar padeda diferencijuoti idiopatines, infekcines ir neoplastines ligas (6). Pati viena CSS analizė neinformatyvi ir tik derinant ją su MRT tyrimo rezultatais galima susiaurinti diferencinių diagnozių sąrašą (53). Deja, CSS analizės metu nustatytas pleocitozės kiekis negali padėti diferencijuoti NKM potipių, o kartais, 12–22 proc. atvejų, šis tyrimas esant NE gali būti be jokių pokyčių (6). Padidėjęs bendras baltymų kiekis CSS yra tipiškas radinys, kuris manoma, kad yra antrinės kilmės dėl padidėjusio kraujo-CSS barjero pralaidumo ir (arba) dėl intratekalinės imunoglobulinų produkcijos (1). Vienas naudingiausių CSS skysčio panaudojimų būdų, esant įtarimui dėl meningoencefalito, tai antikūnų titrų arba PGR tyrimai dėl infekcinės kilmės sukėlėjų. Taip pat, pastaraisiais metais bandoma pritaikyti CSS analizę kaip galimą prognostinį faktorių vertinant šunų išgyvenamumą (54).
Biopsija yra vienintelis diagnostikos metodas, kuris dideliu tikslumu (82–100 proc.) gali diagnozuoti visus NKM tipus, tačiau ji negali būti atlikta visose smegenų anatominėse vietose, reikalinga brangi biopsijos įranga, didelė rizika paciento sveikatai, o veterinarijos gydytojas turi turėti specialų pasiruošimą (4). Todėl dažniau biopsija atliekama tik mokslinių tyrimų tikslais ir menkai pritaikoma kasdieninėje praktikoje. Biopsiją įmanoma atlikti naudojant KT/MRT stereotaktinę įrangą, vizualizuojant ultragarsu ar endoskopija arba mėginio paėmimą atliekant ranka su KT pagalba. Viename tyrime, siekiant įvertinti priekinėse smegenyse ranka atliekamos, minimaliai invazyvios biopsijos saugumą ir efektyvumą, ištirti 17 šunų. Iš 17 tiriamųjų visiems pavyko diagnozuoti encefalitą ir 80 proc. jų buvo galima tiksliai identifikuoti histologinį NME potipį. Penkių pacientų būklė po tyrimo žymiai pablogėjo, vieno pagerėjo ir 11 būklė nepakito. Remiantis šiais duomenimis galima daryti išvadą, kad, kol kas, ranka atliekama biopsija nėra praktiškas tyrimo būdas ir gali smarkiai pabloginti pacientų būklę nekrotizuojančio encefalito ir kitų NKM atvejų metu, ypač jei pažeidimai kyla ne priekinių smegenų parenchimoje, o kitose smegenų struktūrose (55).
20
2. TYRIMO METODAI IR MEDŽIAGA
Tyrimas atliktas 2020 m. vasarą, remiantis retrospektyviai surinktais duomenimis smulkiųjų gyvūnų veterinarijos klinikoje Vilniaus mieste iš 2017–2020 m. laikotarpio. Atvejų atranka atlikta klinikos elektroniniuose ištekliuose pasitelkiant gyvūnų registracijos ir veterinarinės apskaitos sistemą „VET 2010“ bei asmeninę veterinarijos gydytojų MRT ir KT tyrimų duomenų bazę (5 pav.)
5 pav. Tyrimo metodikos schema
Siekiant identifikuoti tinkamus tiriamuosius atvejus buvo sukurti atrankos kriterijai: pacientai turėtų būti šunys, kuriems įtariamas nežinomos kilmės meningoencefalitas, atliktas galvos smegenų MRT tyrimas, apsilankymo metu pateikta gyvūno anamnezė ir žinomi pagrindiniai gyvūno identifikacijos duomenys (veislė, amžius, svoris). Paieška sistemoje atlikta nurodant 2017–2020 m. laikotarpį ir naudojant raktinius žodžius „nežinomos kilmės meningoencefalitas“, „MUO“, „nekrotizuojantis encefalitas“, „nekrotizuojantis meningoencefalitas“, „nekrotizuojantis leukoencefalitas“, „granuliomatozinis meningoencefalomielitas“.
Antroji atvejų paieškos dalis atlikta duomenų bazėje, kurioje, peržiūrėjus 3314 KT ir MRT tyrimus, atrinkti minėtus kriterijus atitinkantys atvejai, o jie palyginti su rastais sistemoje, siekiant
21 ekskliuduoti pasikartojančius gyvūnus. Šis etapas atliktas siekiant įsitikinti ar nėra žmogiškojo faktoriaus klaidos, kai sistemoje nėra pateikiama galutinė nustatyta diagnozė.
Į tyrimą neįtraukti šunys, kuriems buvo atliktas tik galvos smegenų KT tyrimas, kurie neturėjo anamnezės arba jiems buvo įtartas tik stuburo smegenų nežinomos kilmės meningoencefalitas.
Išsikeltus kriterijus atitiko 50 šunų, surinkti jų duomenys apimantys veislę, amžių, svorį, klinikinių požymių pasireiškimo, pirmosios konsultacijos ir diagnozės nustatymo datas, gyvūno anamnezę, MRT tyrimo duomenis ir jei yra užfiksuota – gaišimo ir (arba) eutanazijos datą.
Vertinant gyvūno svorį, jei pirmojo apsilankymo metu gyvūnas buvo nepilnai fiziologiškai subrendęs jauniklis, jo svoris įvestas kaip tai veislei ir lyčiai būdingas svoris remiantis veislės standartu priimtu Tarptautinės kinologų federacijos. Mažais šunimis laikomi šunys sveriantys < 15 kg, o vidutiniais ir (arba) dideliais sveriantys ≥ 15 kg.
Atvejai buvo suskirstyti į tris grupes pagal ligos chroniškumą. Ūmiai grupei priklauso gyvūnai, kuriems simptomai reiškėsi nuo 0 iki 2 dienų, poūmei – nuo 2 iki 7 dienų, lėtinėje – nuo 7 dienų ir daugiau.
Šunų amžius, kai šie pradėjo reikšti pirmuosius klinikinius požymius, apskaičiuojamas iš jų pasireiškimo datos atimant šunų gimimo datą. Jei pirmojo pasireiškimo data nežinoma, naudojama diagnozės data. Būtent dėl to svarbu įvertinti, kad galima šuns amžiaus, kai šis pradėjo reikšti pirmuosius klinikinius NKM požymius, paklaida.
MRT tyrimas atliktas bendrosios anestezijos metu laikantis standartinio klinikoje taikomo protokolo: T2-W sagitaliniai ir aksialiniai (transversiniai) pjūviai, FLAIR aksialinis pjūvis, T2* GRE aksialinis pjūvis ir T1-W aksialiniai ir dorsaliniai pjūviai prieš ir po kontrastavimo su Gadovist® kontrastine medžiaga.
Neuroanatominės lokalizacijos, kurioms priskirti MRT nustatyti pažeidimai, suskirstytos į priekinių smegenų, smegenų kamieno ir smegenėlių. Pažeidimo lokalizacijos tipas priskirtas vietiniui, jei pažeidimas nustatytas vienoje neuroanatominėje lokalizacijoje arba daugiažidininiui, kai nustatytas daugiau nei vienas pažeidimas, aptiktas ne vienoje anatominėje lokalizacijoje. Pagal pažeidimo gausumą suskirstyti į: vienetinius – matomas vienas lokalus, aiškiai suformuotas pažeidimas; dauginius – audiniuose matomi daugybiniai lokalūs, suformuoti židiniai; išplitę – židinys neturi aiškių ribų ir yra apėmęs didesnę dalį audinių.
Duomenų statistinė analizė atlikta naudojant „Microsoft Excel 2016“ ir „IBM SPSS Statistics“ programas. Išvestos tiriamų aspektų procentinės dalys, duomenų vidurkiai, jų nuokrypiai, medianos. Priklausomybės tarp požymių vertintos Kramerio V ir Phi koeficientu, dažnių lentelės duomenimis, hipotezėms patvirtinti arba atmesti naudojamas Chi kvadrato testas. Duomenys laikomi statistiškai patikimais jei p < 0,05, o statistiškai nepatikima tendencija fiksuojama jei p < 0,1.
22
3. TYRIMO REZULTATAI
3.1 Įspėjamieji požymiai
Tyrime dalyvavo 50 šunų, iš jų 52 proc. buvo patelės ir 48 proc. – patinai. Iš viso tiriamieji priklausė 17 skirtingų veislių. Didžioji dalis jų buvo Jorkšyro terjerai (28 proc.) ir Maltos bišonai (12 proc.). Po 8 proc. atvejų buvo Pomeranijos špicų, prancūzų buldogų ir rusų toiterjerų, šiek tiek mažiau (6 proc.) sirgo Vakarų Škotijos baltieji terjerai. Likusios veislės pasidalino tolygiai po 4 proc. (byverio terjeras, mopsas, nykštukinis pinčeris) ir 2 proc. (auksaspalvis retriveris, čihuahua, Džeko Raselo terjeras, nykštukinis pudelis, Rodezijos ridžbekas, valų springerspanielis ir mišrūnas). Veislės, kurios atvejų analizėje pasikartojo vieną kartą buvo priskirtos „kitos veislės“ grupei. Lyčių pasiskirstymas tarp veislių daugiausiai buvo tolygus (6 pav.).
6 pav. Lyčių pasiskirstymas tarp šunų, sirgusių nežinomos kilmės meningoencefalitu, veislių
Šunys susirgdavo vidutiniškai 3,87 m. (standartinis nuokrypis – 2,24) amžiaus. Jauniausias susirgęs šuo buvo 0,1 m. (1,8 mėn.) amžiaus, o vyriausias – 9,7 m. Amžiaus imties plotis 9,6 m., o mediana 3,31 m. Didesnė dalis šunų pirmuosius klinikinius požymius pradėdavo rodyti jaunesniame amžiuje – 66 proc. šunų susirgo iki ketverių metų amžiaus ir tik 6 proc. tiriamųjų (n = 3) susirgo būdami vyresni nei aštuonerių metų. Tolesniam tyrimui šunų amžius suskirstytas į grupes – dviejų metų intervalus (7 pav.).
0 2 4 6 8 10 12 14 16 Jorkšyro terjeras Maltos bišonas Pomeranijos špicas Prancūzų buldogas Rusų toiterjeras Vakarų Škotijos baltasis terjeras Byverio terjeras Mopsas Nykštukinis pinčeris Špicas Kitos veislės Šunų skaičius, n Š un s ve is lė Patelė Patinas
23
7 pav. Šunų amžiaus, kai pasireiškė pirmieji nežinomos kilmės meningoencefalito klinikiniai
požymiai, kaita
Vidutinis NKM sirgusių šunų svoris buvo 5,8 kg (standartinis nuokrypis – 7,06). Mažiausias šuo svėrė 1 kg, o didžiausias fiksuotas svoris – 36,4 kg (imties plotis – 35,4 kg). Svorio mediana 3,2 kg – daugiausiai tiriamų šunų svėrė mažiau nei 15 kg (priklauso mažų veislių šunims). Tokių šunų buvo 92 proc. (8 pav.).
8 pav. Tiriamųjų skaičiaus pasiskirstymas pagal svorį
Diagnozės nustatymo data laikyta MRT tyrimo atlikimo data. Iš 50 tiriamųjų, 14 informacija apie klinikinių požymių pradžią buvo nežinoma. Likusiems 36 tiriamiesiems klinikiniai požymiai reiškėsi vidutiniškai 102 dienas (standartinis nuokrypis – 121,6). Greičiausiai diagnozė nustatyta dar
24 tą pačią dieną pamačius simptomus, o ilgiausias laikotarpis iki diagnozės nustatymo buvo 368 dienos. Daugiausiai – 11,1 proc. – šunų diagnozė buvo nustatyta trečią dieną nuo klinikinių požymių pradžios.
Ūmiai simptomai reiškėsi 11,1 proc. šunų, poūmiai – 19,4 proc. Daugiausia šunų – 69,4 proc. požymiai truko ilgiau nei 7 dienas (mediana – 51,5 dienos). Didžioji dalis (44,4 proc.) NKM atvejų diagnozuoti per pirmąjį mėnesį (9 pav.).
9 pav. Nežinomos kilmės meningoencefalito klinikinių požymių pasireiškimo trukmė iki
diagnozės
Iš 50 tiriamųjų informacija apie išgyvenamumą buvo žinoma tik šešiems šunims. Penki iš jų buvo eutanazuoti ir vienas nugaišo. Išgyvenamumas – keturi iš šešių atvejų – skaičiuotas nuo pirmosios klinikinių požymių pasireiškimo dienos, o jei ši informacija buvo nepateikta – nuo diagnozės nustatymo datos. Išgyvenamumo vidurkis buvo 86 dienos (standartinis nuokrypis – 113), vyravo nuo 4 iki 257 dienų.
3.2 Klinikiniai požymiai
Tiriamiesiems užfiksuoti plataus spektro klinikiniai požymiai, dažniausi jų – koordinacijos sutrikimai (n = 30), priepuoliai (nesąmoningi judesiai) (n = 26) , elgesio pokyčiai (n = 24), sukimasis ratu (n = 23) ir sąmonės lygio pokytis (n = 14) (10 pav.). Elgesio pokyčiai, kuriuos pastebėjo šeimininkai buvo kompulsyvus elgesys (29,2 proc.), apatija (25 proc.) ir agresija (20,8 proc.). Po 16 proc. šunų anamnezėje paminėtas stovėsenos reakcijų sutrikimas, gąsdinimo reakcijos stoka ar galvinių nervų deficitai. Po 14 proc. tiriamųjų patyrė įvairius regėjimo deficitus, atvyko dėl galvos pakreipimo į šoną, vėmimo arba apetito praradimo. 12 proc. šunų įtarta hiperestezija stuburo (dažniausiai kaklo) srityje. Kiti požymiai, kurie reiškėsi nedideliu dažniu buvo snukio raumenų
25 atrofija (6 proc.), tetraparezė (4 proc.), kolapsas (6 proc.), galvos spaudimas į paviršius (angl. head pressing) – 4 proc.
10 pav. Dažniausi nežinomos kilmės meningoencefalito klinikiniai požymiai, dėl kurių
šeimininkai kreipėsi į veterinarijos kliniką
Net 14 šunų ėjo ratu ir turėjo koordinacijos sutrikimų. Tokiu pačiu dažniu pastebėtas ir pakitusios elgsenos ir koordinacijos sutrikimų derinys. Šiek tiek mažiau – 11 šunų – pastebėti priepuoliai ir koordinacijos sutrikimai. Devynių šunų priepuolius kartu lydėjo sąmonės lygio pokyčiai arba sukimasis ratu. (3 lentelė).
3 lentelė. Dažniausiai pasitaikiusių klinikinių požymių derinių pasireiškimas nežinomos kilmės
meningoencefalito atveju
Duomenys lentelėje – šunų skaičius (n), kuriems būdingas klinikinių požymių derinys Sukimasis ratu Sąmonės lygio
pakitimai Priepuoliai Elgesio pokyčiai
Koordinacijos sutrikimai Sukimasis ratu - 7 9 12 14 Sąmonės lygio pakitimai 7 - 9 6 4 Priepuoliai 9 9 - 11 11 Elgesio pokyčiai 12 6 11 - 14 Koordinacijos sutrikimai 14 4 11 14 - 46 28 52 48 60 0 10 20 30 40 50 60 70 Sukimasis ratu
Sąmonės lygio pakitimai Priepuoliai (nęsamoningi judesiai) Elgesio pokyčiai Koordinacijos sutrikimai
Tiriamųjų skaičius, proc.
K lin ik in ia i po žy m ia i
26
3.3 Magnetinio rezonanso tomografijos rezultatai
Atlikus MRT tyrimą nustatyta, kad pažeidimai 50 proc. atvejų buvo aptikti tik priekinėse smegenyse, 42 proc. jie buvo daugiažidininiai ir 8 proc. tik smegenų kamiene. Nebuvo nei vieno atvejo, kad pažeidimas būtų nustatytas tik smegenėlėse.
Dažniausiai į daugiažidininių pažeidimų atvejus įėjo priekinių smegenų ir smegenų kamieno pažeidimai (atitinkamai 95,2 ir 85,7 proc.), o rečiau – smegenėlės (33,3 proc.). Vertinant tiriamas, įmanomas daugiažidininio pažeidimo kombinacijas, didžiausią dalį (n = 14), sudarė priekinių smegenų ir smegenų kamieno derinys (11 pav.).
11 pav. Daugiažidininių pažeidimų pasiskirstymas galvos smegenyse nežinomos kilmės
meningoencefalitu sergantiems tiriamiesiems
Iš visų sergančių NKM, priekinės smegenys buvo pažeistos 88 proc. šunų (n = 44). 33 proc. tiriamųjų buvo pažeistos didžiosios ir tarpinės smegenys. Trims šunims pažeidimas MRT tyrimo metu nustatytas tik tarpinėse smegenyse (gumburo srityje), o likusiems 41 tiriamąjam NKM paveikė tik didžiąsias smegenis. Didžiųjų smegenų momeninėse (n = 25) ir smilkininėse (n = 26) skiltyse pažeidimai pasidalino apylygiai, šiek tiek mažiau nustatyta kaktinėse ir pakaušinėse skiltyse (12 pav.). 67% 14% 5% 14% Priekinės smegenys ir smegenų kamienas Priekinės smegenys ir smegenėlės Smegenų kamienas ir smegenėlės Smegenų kamienas, smegenėlės ir priekinės smegenys
27
12 pav. Nežinomos kilmės meningoencefalitu sergančių tiriamųjų priekinių smegenų skilčių
pažeidimo dažnumas
Smegenų kamienas viso buvo pažeistas 44 proc. tiriamųjų (n = 22). Tik pailgųjų smegenų židiniai buvo dažniausias kamiene identifikuotas pažeidimo tipas šunims (n = 7 / 22). Jos retai buvo pažeistos kartu su tiltu arba vidurinėmis smegenimis. Nei vienam šuniui neužfiksuotas išplitęs, per visą smegenų kamieną pasiskirstęs uždegimas, kuris būtų pažeidęs visas tris jo dalis (13 pav.)
13 pav. Smegenų kamieno pažeidimų pasiskirstymas nežinomos kilmės meningoencefalitu
sergantiems tiriamiesiems
Dažniausiai MRT tyrimo metu buvo nustatomi NKM būdingi dauginiai (62 proc.) arba išplitę pažeidimai (30 proc.). Rečiausiai, tik 8 proc. atvejų, buvo nustatytas vienetinis lokalus pažeidimas, kuris priskirtas nežinomos kilmės meningoencefalitui.
Vertinant MRT tyrimo metu užfiksuotą pažeidimo signalo intensyvumą, visi buvo hiperintensyvūs T2-W sekoje, tačiau T1-W sekoje prieš kontrastavimą signalo intensyvumas buvo 64
23% 23% 32% 14% 4% 4% Vidurinės smegenys Tiltas Pailgosios smegenys Vidurinės smegenys ir tiltas Vidurinės ir pailgosios smegenys Tiltas ir pailgosios smegenys 61 63,4 46,3 46,3 0 10 20 30 40 50 60 70
Momeninė skiltis Smilkininė skiltis Kaktinė skiltis Pakaušinė skiltis
Šu nų s ka ič iu s, p ro c.
28 proc. (n = 32) izointensyvus ir 36 proc. (n = 18) hipointensyvus. Didžiosios dalies – 62 proc. (n = 31) tiriamų šunų NKM židiniai vyraujančiai kaupė kontrastą (nuo silpno iki stipraus), likusiųjų pažeidimuose kontrasto susikaupimas neužfiksuotas.
3.4 Magnetinio rezonanso tomografijos rezultatų ryšys su įspėjamaisiais ir
klinikiniais požymiais
MRT rezultato sąryšiui su įspėjamaisiais ir klinikiniais požymiais tirti, rezultatai suskirstyti į kategorijas pagal neuroanatominę lokalizaciją, jos tipą, pažeidimo gausumo tipą bei visus jų įmanomus derinius į kuriuos pateko daugiau nei penki atvejai.
3.4.1 Magnetinio rezonanso tomografijos rezultatų ir įspėjamųjų požymių ryšys
Tyrime naudojami įspėjamieji požymiai – veislė, svoris, amžius, lytis ir klinikinių požymių trukmė iki diagnozės (3, 4 priedai).
Tiriant veislių sąsają su MRT rezultatais, pastebėta, kad smegenų kamieno pažeidimai turi statistiškai patikimą (p = 0,021) priklausomybę nuo šuns veislės (14 pav.) Dažniausiai smegenų kamiene pažeidimą turėjo Jorkšyro terjerai (78,6 proc. iš 14 tiriamųjų) ir prancūzų buldogai (75 proc. iš keturių tiriamųjų), o rečiausiai – šunys priskirti „kitos veislės“ grupei (14,3 proc iš septynių tiriamųjų), Maltos bišonai (0 proc. iš šešių tiriamųjų), Pomeranijos špicai (0 proc. iš keturių tiriamųjų) ir byverio terjerai (0 proc. iš dviejų tiriamųjų). Priklausomybė nuo veislės išliko statistiškai patikima (p = 0,046) tikrinant ir dauginio pažeidimo atvejus smegenų kamieno srityje.
14 pav. Nežinomos kilmės meningoencefalito pažeidimo smegenų kamiene dažnis tarp įvairių
šunų veislių atstovų
78,6 75,0 66,7 50,0 50,0 50,0 50,0 14,3 0,0 0,0 0,0 0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 Jorkšyro terjerai Prancūzų buldogai Vakarų Škotijos baltasis terjeras Rusų toiterjeras Špicas Nykštukinis pinčeris Mopsas Kitos veislės Maltos bišonas Pomeranijos špicas Byverio terjeras
Tiriamųjų atvejai, proc.
Šu nų v ei sl ės
29 Daugiažidininio pažeidimo atveju, kai viena iš pažeistų lokalizacijų yra smegenų kamienas, taip pat galima matyti tendenciją (p = 0,088), jog veislės pasiskirsčiusios netolygiai.
Svorio ir MRT rezultatų lyginimo metu, atrasta tendencija (p = 0,065), jog pokyčių smegenų kamieno srityje turinčių šunų svoriai nėra pasiskirstę tolygiai – tirti sunkesni ( > 15 kg) šunys šiuos pokyčius turėjo rečiau.
Stebint šunų amžiaus grupių ryšį su MRT rezultatais, įžvelgta tendencija, kad dauginis pažeidimas dažnesnis jaunesniems šunims (p = 0,098), tuo tarpu išplitęs pažeidimas jaunų šunų tarpe – retesnis (p = 0,073). Iki ketverių metų amžiaus šunys turėjo dauginį pažeidimą 69,7 proc. atvejų, o išplitusį 24,2 proc. atvejų. Vyresnių nei ketverių metų šunų pažeidimų tipai pasiskirstė tolygiai: aštuoniais atvejais pažeidimai buvo dauginiai, o septyniais – išplitę. Statistiškai patikimų priklausomybių arba tendencijų tarp amžiaus ir specifinių lokalizacijų smegenyse atrasti nepavyko.
Pastebėta tendencija (p = 0,094), jog patelės turi dažnesnį vietinį pažeidimą (69,2 proc. patelių), tuo tarpu patinai turi dažnesnį daugiažidininį pažeidimą (54,2 proc. patinų). Įžvelgta daugiažidininio atvejo, kai viena iš paveiktų lokalizacijų yra smegenų kamienas, priklausomybė (p = 0,048) nuo lyties – 50 proc. patinų turėjo šios kategorijos susirgimą palyginti su 23,1 proc. patelių.
MRT rezultatai vertinant pagal klinikinių požymių trukmę iki diagnozės buvo pasiskirstę tolygiai ir neparodė jokio tendencingo ar statistiškai patikimo ryšio.
3.4.2 Magnetinio rezonanso tomografijos rezultatų ir klinikinių požymių ryšys
Sukimasis ratu buvo vienas iš dominuojančių požymių vertinant jį kartu su MRT tyrimo rezultatų grupėmis (5, 6 priedai) ir sudarė 40 proc. požymių, kuriuos išreiškė šunys, turėję tik priekinių smegenų pažeidimų, 75 proc. – tik smegenų kamieno pažeidimų ir 47,6 proc. šunų, kuriems nustatytas daugiažidininis smegenų pažeidimas. Atsižvelgiant į tai, pastebėta tendencija (p = 0,099), kad šunys, kuriems rastas pažeistas smegenų kamienas, dažniau ėjo ratu (59,1 proc.), tačiau jiems rečiau nustatytas daugiažidininis pažeidimas įtraukęs smegenėles (p = 0,069). Šunys, kuriems nustatyti dauginiai pažeidimai priekinėse smegenyse, ratu ėjo 42,9 proc. atvejų. Iš 16 tiriamųjų, kurie turėjo dauginius pažeidimus daugiažidininėse lokalizacijose, ėjo ratu 43,8 proc.
Dažniausias matytas klinikinis požymis buvo koordinacijos sutrikimas. Ši tendencija išliko ir vertinant požymius su MRT tyrimų rezultatais. Gyvūnui, turinčiam daugiažidininės lokalizacijos pažeidimą, koordinacijos sutrikimai statistiškai patikimai (p = 0,047) reiškėsi dažniau nei kitiems – tokių atvejų buvo net 76,2 proc. Ryšys išliko panašus ir jei viena iš daugiažidininių lokacijų buvo smegenėlės (p = 0,020). Minimas požymis buvo dažnai būdingas ir smegenų kamieno pažeidimo atveju – 75 proc. tiriamųjų su židiniais tik smegenų kamiene turėjo tam tikro tipo koordinacijos pokyčių. Šunys, kuriems MRT tyrime nustatytas vietinis pokytis, t. y. vienoje anatominėje lokacijoje, statistiškai patikimai rečiau turėjo koordinacijos sutrikimų (p = 0,047). Ypač reikšmingas atvirkštinis
30 priklausomybės ryšys (p = 0,021) pastebimas, kai šunims nustatytas NKM tik priekinėse smegenyse – tokiais atvejais koordinacijos sutrikimai buvo retesni.
Įvairių tipų priepuoliai buvo antroje vietoje pagal požymio pasireiškimo dažnumą. Jie sudarė 76 proc. atvejų, kai židiniai nustatyti tik priekinėse smegenyse ir turėjo stiprų statistiškai reikšmingą ryšį (p < 0,001). Atvejais, kai pažeidimai buvo daugiažidininiai arba dauginiai ir jie reiškėsi priekinėse smegenyse, taip pat nustatytas patikimas ryšys (atitinkamai p = 0,011 ir p = 0,019). Nebuvo nei vieno atvejo, kad priepuoliai pasireikštų šuniui tik su smegenų kamieno arba smegenėlių pažeidimais, o šunys, kurie dalį pažeidimo turėjo smegenų kamiene, priepuolius patyrė taip pat statistiškai rečiau (p = 0,002) – tik 27,3 proc. atvejų.
Tyrimo metu pakitusi gyvūno elgsena buvo būdingiausia šunims, kurie turėjo išplitusius pažeidimus tik priekinių smegenų neurolokalizacijoje (n = 6), jų dalis sudarė 66,7 proc. Mažesnis procentas atvejų su tokiais pokyčiais pastebėtas daugiažidininių pažeidimų grupėje – 47,6 proc, o jei pokytis buvo tik smegenų kamiene, tai sudarė tik 25 proc. šunų. Statistiškai reikšmingų arba tendencingų ryšių tarp gyvūno elgsenos ir MRT neurolokalizacijos nustatyta nebuvo.
Siekiant nustatyti ar yra statistiškai reikšmingas ryšys tarp įvairių dažniausiai pasitaikančių klinikinių požymių derinių ir neuroanatominės lokalizacijos NKM atveju, ištirti 210 įmanomų derinių. Tokiu būdu rastas statistiškai patikimas ryšys, rodantys elgsenos pokyčių ir priepuolių sąsają tik su priekinėmis smegenimis, kuris parodo, kad šunys, kuriems nustatyti NKM pažeidimai tik priekinėse smegenyse dažniau patyrė įvairius priepuolius ir turėjo elgsenos sutrikimų (p = 0,017). Taip pat šunys, kuriems pažeistas smegenų kamienas, tokį požymių derinį turėjo daug rečiau ( p = 0,05). Nebuvo nustatyta jokių kitų tendencijų ar ryšių su aptartais požymiais arba neuroanatominėmis lokalizacijomis.
3.5 Gretutiniai smegenų pažeidimai
MRT tyrimo rezultatuose aprašytos ir kitos smegenų patologijos, kurios nebuvo nekrotiniai ar granuliominiai židiniai (7 priedas). Ventrikulomegalija buvo dažniausias, kartu su NKM židiniais matomas, smegenų pakitimas, kuris nustatytas 56 proc. (n = 28) tiriamųjų. Beveik du kartus rečiau pastebėta siringomielija, 16 proc. chiari tipo deformacija ir tik 6 proc. tiriamųjų – intrakranialinis arachnoidinis divertikulas (15 pav.) Visos keturios patologijos kartu identifikuotos tik vienam šuniui. Dažniausiai pasikartojantis šių pakitimų derinys individualiam šuniui buvo siringomielija ir ventrikulomegalija kartu, tokių atvejų buvo 22 proc. iš visos tiriamųjų imties. 10 proc. atvejų pasireiškė siringomielija ir chiari tipo deformacija ir 14 proc. – ventrikulomegalija ir chiari tipo deformacija kartu.
Vetrikulomegaliją turėjo 57,1 proc. Jorkšyro terjerų, 75 proc. Pomeranijos špicų (n = 3), 33,3 proc. Maltos bišonų (n = 2) ir visi tirti rusų toiterjero veislės šunys (n = 4). Statistiškai patikimo ryšio tarp veislės ir ventrikulomegalijos NKM atveju rasti nepavyko. Siringomieliją kaip gretutinį
31 smegenų pažeidimą turėjo 35,7 proc. Jorkšyro terjerų, 75 proc. rusų toiterjerų, bet tarp Maltos bišonų sutrikimas nepasitaikė.
15 pav. Dažniausi magnetinio rezonanso tomografijos tyrimo metu nustatyti gretutiniai galvos
smegenų pažeidimai 20 10 4 56 26 16 6 0 10 20 30 40 50 60 Masės efektas Vidurio linijos poslinkis Foramen magnum išvarža
Ventrikulomegalija Siringomielija Chiari tipo deformacija Intrakranialinis arachnoidinis divertikulas
Tiriamųjų atvejai, proc.
G re tu tin ia i pa že id im ai
32
4. REZULTATŲ APTARIMAS
Nors atlikto tyrimo patikimumą mažina nedidelė atvejų imtis ir ribotas kiekis surinktos diagnostinės informacijos, pagrindinė rezultatų dalis atitiko užsienyje publikuotus, išsamesnius tyrimus, todėl tai leidžia daryti prielaidą, kad tiriamieji atrinkti tikslingai. Dažniausios šiame tyrime užfiksuotos šunų veislės (Jorkšyro terjerai ir Maltos bišonai) įvardinamos kaip vienos iš labiausiai paveikiamų ir kitose šalyse, taip pat pastebėta tokia pati stipri predispozicija ligai tarp mažo svorio šunų (3,6). Pagrindiniai skirtumai nuo aprašyto ligos pasireiškimo literatūroje nustatyti tiriant įspėjamuosius požymius. Kitaip nei 2016 m. Belgijoje atliktame tyrime (35), nebuvo pastebėta, kad 25 proc. tiriamųjų sudarytų didelių veislių šunys, šiuo atveju sveriantys daugiau nei 15 kg sudarė tik 8 proc., todėl tai trukdė išsamiai palyginti skirtingas svorio ar veislių grupes. Norint įvertinti šunų sergančių NKM populiaciją Lietuvoje reikalingi išsamesni tyrimai. Tiriamųjų amžiaus statistika taip pat nesutapo su kol kas išsamiausia pasaulyje, 2010 m. publikuota, NKM sistemine analize (6) – šunys mūsų tyrimo metu dažniausiai susirgdavo iki ketverių metų amžiaus, tuo tarpu minėtame tyrime NKM pasireikšdavo nuo ketverių iki šešerių metų ir vos šiek tiek mažiau nuo šešerių iki aštuonerių metų amžiaus. Minėtoje Granger ir kitų autorių analizėje, iki ketverių metų amžiaus išskirtinai sirgdavo šunys, kuriems nustatytas NE. Remiantis šiuo pastebėjimu ir gautu amžiaus vidurkiu ir mediana (atitinkamai 3,87 ir 3,31) galima daryti prielaidą, kad didžioji dalis diagnozuotų atvejų galimai priklausė NE potipiui, nes GME paveikia vyresnius (4–8 m.) šunis, bet tokiai hipotezei patikrinti reikalingi moksliniai tyrimai su histopatologine diagnoze. Patelės sirgo nežymiai dažniau, šie duomenys sutampa su minimais literatūroje, tačiau skirtumas nėra pakankamai ryškus, kad būtų galima teigti ligos predispoziciją patelėms, tokiam požiūriui pritaria ir kiti autoriai (3,6). Pagrindinei tirtų šunų daliai (69,4 proc.) diagnozavimas buvo uždelstas, prie to galėjo prisidėti, kad tyrimo atlikimo metu NKM diagnostikos galimybės Lietuvoje yra ribotos.
Dažniausi nustatyti klinikiniai požymiai (mažėjančia tvarka) – koordinacijos sutrikimai, priepuoliai, elgsenos pokyčiai, sukimasis ratu ir sąmonės lygio pakitimas – atitinka pagrindines nustatytas neuroanatomines lokalizacijas, tarp dalies jų rastas statistiškai patikimas ryšys, o tokie patys duomenys nustatomi literatūros šaltiniuose, todėl dar kartą patvirtinama, kad liga reiškiasi priklausomai nuo paveiktų smegenų zonų (1). Ištyrus NKM pažeistų neurolokalizacijų pasiskirstymą buvo nustatyta, kad dažniausiai liga reiškėsi priekinėse smegenyse ir šiek tiek rečiau yra daugiažidininės kilmės. Toks pasiskirstymas galimas šiai ligai, tačiau procentinis pažeidimų pasiskirstymas nėra tipinis – paprastai NKM išskirtinai reiškiasi daugiažidininiais pažeidimais ir rečiau aptinkamas priekinėse smegenyse. Toks neatitikimas tikėtinas dėl jau iškeltos teorijos, kad šio tyrimo metu daugiau atvejų galimai priklausė NE, o ne GME potipiui (paprastai GME yra
33 dominuojantis susirgimas tarp NKM) (9,10). Remiantis literatūra būtent NE būdingi dominuojantys (77 proc. atvejų) priekinių smegenų požymiai (6).
Tyrimo metu nustatytas kontrasto kaupimas T1-W sekoje (62 proc.) yra itin tiksliai atitinkantis literatūroje randamus duomenis, kuriuose užfiksuotas taip pat vyraujantis kontrasto kaupimas apie 69 proc. sergančių šunų, kuriems atliktas MRT tyrimas (6,28,48)
Siekiant rasti statistiškai patikimą ryšį tarp įvairių požymių, jų kombinacijų ir MRT nustatytos lokalizacijos tą padaryti pavyko ne visais atvejais, todėl galima daryti prielaidą, kad diagnozuoti šią ligą remiantis tik klinikiniu vaizdu būdu netikslinga, bet kartais galima prognozuoti pažeistą neuroanatominę lokalizaciją. To pavyzdžiu galėtų būti tyrimo metu nustatytas ryšys tarp pažeidimo smegenų kamiene ir įvairių šunų veislių. Tai iš dalies pagrindžia autoriaus Flegel (28) publikuotus duomenis, kad egzistuoja veislėms specifiški ligos požymiai.
Literatūroje nepavyko rasti duomenų, kurie pagrįstų šio tyrimo metu nustatytą, daugiažidininio pažeidimo, kai viena iš lokalizacijų yra smegenų kamienas, ryšį su lytimi bei daugiažidininio pažeidimo ir koordinacijos sutrikimų ryšį, todėl šie radiniai reikalauja tolimesnio ištyrimo.
Remiantis literatūra, gretutiniai smegenų pažeidimai, tokie kaip foramen magnum išvarža, masės efektas ir kiti, kyla tiesiogiai dėl NKM bei gali padėti nusakyti išgyvenamumo prognozę, todėl svarbu atliktame MRT tyrime juos pabrėžti (13). Nors tokie atvejai literatūroje ir aprašyti, bet vertinant ventrikulomegaliją ir siringomieliją, sudėtinga interpretuoti jų kilmę (1), nes nežinoma ar minimos patologijos aptinkamos atsitiktinai, ar yra tiesiogiai sukeltos NKM. Tikslingiau galima numatyti arachnoidinio intrakranialinio divertikulo ir chiari tipo deformacijos priežastis, nes, remiantis dabartiniais duomenimis, šie susirgimai patologiškai nesusiję ir aptinkami tik dėl bendros veislių predispozicijos (56,57).
Tikėtina, kad kai kurie duomenys buvo nepatikimi dėl to, kad tyrimas vykdytas retrospektyviai, todėl ateityje atliekant tyrimus arba diagnozuojant NKM būtų rekomenduotina:
1. Atlikti panašaus tipo perspektyvinį tyrimą, o apžiūros metu naudoti standartizuotą neurologinės apžiūros schemą ir klausimyną, kurie padėtų sumažinti žmogiškojo faktoriaus klaidas.
2. Diagnostikos metu pasitelkti CSS analizę, kuri galėtų padėti dalinai diferencijuoti NKM potipius, patikslinti diagnozę ir sudaryti sąlygas tikslingesniam, atrankos kriterijus pilnai atitinkančiam, moksliniui tyrimui.
3. Veterinarijos gydytojams bendradarbiauti su šunų veisėjais, informuoti apie šios ligos galimą paveldimumą, įmanomus genetinius diagnostinius tyrimus, siekiant sumažinti ligos pasireiškimą.
