LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
Irina Gineikienė
SERGANČIŲJŲ II–III STADIJŲ
TIESIOSIOS ŽARNOS VĖŽIU
MAGNETINIO REZONANSO
TOMOGRAFIJOS BEI KOMPIUTERINĖS
TOMOGRAFIJOS TYRIMŲ
PALYGINAMOJI VERTĖ
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (06B)
Disertacija rengta 2007–2011 metais Lietuvos sveikatos mokslų univer-sitete.
Mokslinis vadovas
prof. dr. Dainius Pavalkis (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B) Konsultantas
prof. dr. Algidas Basevičius (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
TURINYS
Įvadas ... 6
1. Literatūros apžvalga ... 10
1.1. Tiesiosios žarnos vėžio paplitimas, etiologija, patogenezė, rizikos faktoriai ... 10
1.2. Tiesiosios žarnos vėžio gydymas ... 12
1.3. Tiesiosios žarnos vėžio klasifikacija, diagnostika klinikiniais ir instrumentiniais tyrimo metodais... 18
1.4. Tiesiosios žarnos vėžio diagnostika endorektaliniu ultragarsu .... 23
1.5. Tiesiosios žarnos vėžio diagnostika kompiuteriniu tomografu .... 28
1.6. Tiesiosios žarnos vėžio diagnostika magnetinio rezonanso tomografu ... 31
2. Darbo metodika ... 40
2.1. Tiriamųjų kontingentas ... 40
2.2. Tyrimo schema ir grafikas, randomizacija ... 42
2.3. Paruošimas radiologiniams tyrimams ... 46
2.4. Tiesiosios žarnos kompiuterinės tomografijos tyrimas ... 47
2.5. Tiesiosios žarnos magnetinio rezonanso tomografija ... 49
2.6. Statistinė duomenų analizė... 55
2.6.1. Tyrimo imtis ... 56
3. Darbo rezultatai ... 58
3.1. Tyrimo grupių homogeniškumo įvertinimas... 58
3.2. Naviko stadijos ir dydžio kitimų vertinimas magnetinio rezonanso tomografijos tyrimo duomenimis... 61
3.2.1. Naviko T stadijos kitimas... 61
3.2.2. Naviko N stadijos kitimas ... 65
3.2.3. Naviko CRM ribos kitimas ... 69
3.2.4. Naviko dydžio kitimas... 70
3.3. Naviko stadijos ir dydžio kitimų vertinimas kompiuterinės tomografijos tyrimo duomenimis... 71
3.3.1. Naviko T stadijos kitimas... 71
3.3.2. Naviko N stadijos kitimas ... 75
3.3.3. Naviko CRM ribos kitimas ... 79
3.3.4. Naviko dydžio kitimas ... 79
3.4. Magnetinio rezonanso tomografijos ir kompiuterinės tomografijos tyrimų rezultatų palyginimas su morfologijos duomenimis... 81
3.5. Magnetinio rezonanso tomografijos difuzijos sekos rezultatai .... 82
4.1. II–III stadijų tiesioios žarnos vėžio diagnostikos ... 93
aktualijos... 93
4.2. T ir N stadijų kitimo analizė suderinto chemospindulinio bei stambiafrakcijinio spindulinio gydymo grupėse ... 98
4.3. Naviko dydžio kitimo analizė, CRM ribos kitimo analizė ... 104
4.4. MRT difuzijos sekos rezultatai... 108
Išvados ... 112
Praktinės rekomendacijos ... 113
Ateities tyrimų perspektyvos... 114
Literatūra...115
SANTRUMPOS
ADC – tariamasis difuzijos koeficientas (angl. apparent diffusion coefficient)
chST – smulkiafrakcijinės spindulinės terapijos ir chemoterapijos gydymas
CRM – šoninės tiesiosios žarnos rezekcijos ribos (angl. circumferential resectional margin)
MRT–DW –magnetinio rezonanso tomografijos difuzijos seka KT – daugiapjūvė kompiuterinė tomografija – kompiuterinė
tomografija
MRT – magnetinio rezonanso tomografija pN – patomorfologinė N stadija
pT – patomorfologinė T stadija PET – pozitronų emisijos tomografija PI – pasikliautinasis intervalas
ROC – tyrimo jautrumo ir specifiškumo diagrama (angl. Receiver operating characteristic)
TŽV − tiesiosios žarnos vėžys
SI – signalas, magnetinio rezonanso tomografijos raiškos parametras
ST − spindulinės terapijos gydymas
tST – stambiafrakcijinės spindulinės terapijos gydymas, „trumpalaikis“ spindulinis gydymas (angl. „short–term“ radiotherapy)
T – Tesla
TE – echo laikas (angl. Echo time) TF – turbo faktorius (angl. Turbo factor)
TSE – skenavimo seka, kai po sužadinančio 90° laipsniu impulso naudojami daugybiniai 180 refokusuojantys impulsai, leidžiantys išgauti daugybinius echo signalus (angl. Turbo spin echo)
EUT – endorektalinis ultragarsinis tyrimas
USPIO – ultra smulkių superparamagnetinių geležies oksido dalelių kontrastinė medžiaga (angl. Ultrasmall superparamagnetic iron oxide)
ĮVADAS
Temos aktualumas
2008 m. Europos vėžio registro duomenimis pagal sergamumą kolorek-tinis vėžys užima trečią vietą tarp onkologinių ligų, pagal mirtingumą – antrą [1].
Lietuvos vėžio registro duomenimis kolorektinio vėžio sergamumo ir mirtingumo rodikliai ne tik nemažėja, bet nuolatos nežymiai auga [2]. 2009–aisias metais diagnozuoti 1608 nauji kolorektinio vėžio atvejai, sergamumo rodiklis – 48,2, lyginant su 2007 metais – kai buvo diagnozuota 1467 naujų atvejų, sergamumo rodiklis – 43,6 [3].
Lietuvoje tiesiosios žarnos vėžys (TŽV) dažniausiai diagnozuojamas jau pažengusiose stadijose. Didžiausią pirmą kartą nustatyto vėžio grupę sudaro pacientai, kurie serga II–III stadijos TŽV. 2007 metais II–oji vėžio stadija diagnozuota 35,8 proc. vyrų ir 34,1 proc. moterų, o III–oji – 23,0 proc. vyrų ir 24,1 proc. moterų, iš visų pirmą kartą nustatytų TŽ navikų. Jau 1958 – aisias C. Dukes ir aut., buvo paskelbti 25-erių metų metaanalizės duomenys, jog nustačius tiesiosios žarnos vėžio diagnozę, 5 metų išgyvenamumas siekia vos 50 procentų [4]. Nepaisant nuolatos tobulėjančių diagnostikos ir gydymo metodų, panašūs epidemiologinių tyrimų rezultatai išlieka gana stabilūs jau daugelį metų, iki šių dienų.
Sergančiųjų tiesiosios žarnos vėžiu išgyvenumumas tiesiogiai siejasi su pirmą kartą nustatyto naviko stadija. Iki dabar daugelyje Lietuvos gydymo
įstaigų vyrauja tik klinikinis ir endoskopinis TŽV stadijos nustatymas, kuris
nėra tikslus, ne tik nustatant naviko T stadiją. Klinikiniu–digitaliniu tyrimo metodu negalima įvertinti lokalaus naviko išplitimo į tiesiosios žarnos pasaitą, regioninių limfinių mazgų dydžio, atstumo iki mezorektinės fascijos. Šiuo metu Lietuvoje tik didieji gydymo centrai tiesiosios žarnos vėžio diagnostikai naudoja radiologinės diagnostikos tyrimo metodus. Magnetinio rezonanso tomografija ir endorektalinis ultragarsinis tyrimas laikomi tiesiosios žarnos vėžio „auksinio standarto“ tyrimais [5, 6]. Tiksliai nustatyta naviko stadija įgalina parinkti optimalų ikioperacinį gydymą – neoadjuvantinę terapiją tik tiems pacientams, kuriems ji būtina, išvengiant toksinio jos poveikio tiems pacientams, kuriems pakanka tik radikalaus chirurginio gydymo. Tačiau vis dėlto pagrindiniai diagnostiniai sunkumai iškyla tuomet, kai būtina nustatyti neoadjuvantinio gydymo efektyvumą. Tuomet ir taip sudėtinga T2 ir T3 stadijų diferencijacija dėl perinavikinės desmoplastinės reakcijos dar pasunkėja, kai liekamąjį navikinį audinį reikia nustatyti po neoadjuvantinio gydymo susiformavusių fibrozinių pakitimų fone. Šiuo atveju anatominis naviko dydžio sumažėjimo vertinimas nėra
pakankamas diagnostinis kriterijus liekamojo navikinio audinio nustatymui po neoadjuvantinės terapijos [7] ir yra būtini papildomi funkcinės diagnostikos tyrimai [8].
Pastarųjų metų Europos daugiadisciplininiuose susitikimuose diskutuojama apie tai, kad kol kas nepakanka mokslinių tyrimų, įrodančių magnetinio rezonanso tomografijos funkcinės difuzijos sekos (MRT–DW) perspektyvą tiesiosios žarnos vėžio (TŽV) liekamojo navikinio audinio nustatymui po neoadjuvantinės terapijos. Tačiau tikėtina, kad funkcinio ir
įprastinio magnetinio rezonanso tyrimo derinys leis gana tiksliai diferencijuoti
navikinį audinį nuo pospindulinio fibrozinio, lyginant su tik įprastiniu MRT tyrimu. Tai ypač aktualu, pastaraisiais metais, kai tiesiosios žarnos vėžio gydymo taktika tampa vis labiau konservatyvi. [9] Radioterapinis poveikis į navikinį audinį yra ilgalaikis ir tęstinis, nustatyta, jog naviko sumažėjimas stebimas jau po 4 savaičių, tačiau liekamojo audinio „randėjimas“ vyksta toliau. Rekomenduojama didelės operacinės rizikos grupės pacientus ne operuoti, o tik stebėti dinamikoje („stop and watch“) [10]. Tam būtinas neinvazinis tyrimo metodas, galintis tiksliai atspindėti „realią naviko būklę“, t.y. tiksliai nustatyti liekamąjį naviko audinį po gydymo. Ši galimybė kol kas išskirtinai įmanoma tik MRT su difuzijos seka bei pozitronų emisijos tomografijos tyrimo metu (angl. PET–CT) [11].
Šiuo metu jau nebediskutuojama apie neoadjuvantinio chemospindulinio gydymo privalumą tiesiosios žarnos vėžio gydyme, lyginant su adjuvantine chemospinduline terapija. Neoadjuvantinis chemospindulinis gydymas sumažina ne tik naviko dydį, bet ir jo stadiją. Rezektabilus II–III stadijų tiesiosios žarnos vėžys šiuo metu standartiškai gydomas dviem būdais. Pirmu, labiau paplitusiu Skandinavijos šalyse, prieš operaciją taikoma stambiafrakcijinė spindulinė terapija, skiriant 5×5 Gy (25 Gy), atliekant chirurginę operaciją po 5–6 dienų. Antrasis gydymo metodas – suderintas chemospindulinis gydymas, kai taikoma smulkiafrakcijinė spindulinė terapija 5 savaites, 2×25 Gy (50Gy), sustiprinant chemoterapija pirmąją ir paskutinę spindulinio gydymo savaitę – 5Fu/Lv. Pirmuoju metodu – pagerinami atokieji rezultatai, t.y. prailgėja berecidyvinis laikotarpis, o skiriant suderintą chemospindulinį gydymą, pasiekiamas naviko dydžio ir stadijos sumažėjimas. Tačiau švedų (C. Radu) klinikinėje studijoje, stebint pacientus, sergančius nerezektabiliu TŽV ir gydomus stambiafrakcijine spinduline terapija, praėjus 4 savaitėms po gydymo taip pat buvo pastebėtas ne tik naviko dydžio, bet ir stadijos sumažėjimas [10]. Todėl pastaruoju metu diskutuojama, ar yra galimybė suderintą chemospindulinį gydymą pakeisti tik stambiafrakcijine spinduline terapija, atidedant operaciją ne mažiau 4–6 savaitėms, nes šis gydymo būdas yra ekonomiškesnis ir mažiau toksiškas pacientui.
Taigi, klausimas, kurį iš šių dviejų neoadjuvantinio gydymo būdų pasirinkti siekiant iki operacijos sumažinti naviko dydį ir stadiją, su mažiausiomis ekonominėmis sąnaudomis bei minimalia žala pacientui, lieka atviras [12], kaip ir tikslios radiologinės diagnostikos metodai visiško pasveikimo įvertinimui po neoadjuvantinio gydymo. Visa tai reikalauja papildomų klinikinių studijų.
Darbo mokslinis naujumas
Pastaraisiais dešimtmečiais, sparčiai besivystančios radiologinės diagnostikos technologijos žymiai pagerino onkologinių ligų pirminę diagnostiką. Atlikta daug klinikinių tyrimų, įrodančių radiologinių diagnostinių tyrimų EUT, MRT ir KT tikslumą, nustatant pirminę naviko stadiją, Europoje plačiai žinomų radiologų, dirbančių gastrointestinalinės radiologinės diagnostikos srityje Reginos Beets–Tan, Ginos Brown, Sandros Bipat, ir daugelio kitų autorių klinikinių studijų duomenimis patvirtinti du pagrindiniai radiologinės diagnostikos tyrimo metodai: EUT ir MRT, kurių pagalba ~ 86–97 proc. jautrumu ir 96–100 proc. specifiškumu nustatoma pirminė tiesiosios žarnos vėžio stadija. Endorektalinis ultragarsinis tyrimas laikomas „auksiniu standartu“, nustatant ankstyvas naviko T stadijas žemos lokalizacijos tiesiosios žarnos navikams, tikslumas 88–95 procentai [13]. Magnetinio rezonanso tomografija – su 86–94 proc. jautrumo ir 95–97 proc. specifiškumo rodikliais pripažįstama kaip tiksliausias tyrimas, nustatant bet kurios lokalizacijos pirminę „pažengusio“ tiesiosios žarnos vėžio stadiją ir atstumą iki mezorektinės fascijos t.y. chirurgiškai svarbią cirkuliariąją rezekcijos ribą [14].
Deja, kalbant apie tiesiosios žarnos vėžio liekamojo navikinio audinio nustatymą po neoadjuvantinės terapijos EUT, KT ir MRT tyrimais, bei naviko stadijos sumažėjimo įvertinimą publikuojamų duomenų nėra daug. Literatūroje skelbiami duomenys, lyginantys magnetinio rezonanso tyrimu nustatytą T stadiją po neoadjuvantinio chemospindulinio su patomorfolo-ginio tyrimo duomenimis [8]. T stadijos nustatymo tikslumas, kai ji lyginama su patomorfologine T stadija yra žemas tiek tiriant ultragarsu, tiek magnetinio rezonanso ar kompiuterinės tomografijos tyrimu: nuo 34 iki 52 procentų [15], o atsiradus aukštos rezoliucijos MRT vaizdams iki 79 pro-centų [8]. Literatūroje nėra duomenų apie panašų klinikinį tyrimą, kuriame būtų lyginami naviko stadijos ir dydžio sumažėjimo parametrai kompiuterinės tomografijos bei magnetinio rezonanso tomografijos tyrimais tarp dviejų skirtingais neoadjuvantinio gydymo būdais gydytų pacientų grupių. Taip pat nėra palyginamųjų diagnostinių studijų, kuriose būtų analizuojami stambiafrakcijinio spindulinio gydymo su atidėta chirurgija ir suderinto chemospindulinio gydymo pacientų grupių rezultatai.
Šis prospektyvinis atsitiktinių imčių tyrimas vienas pirmųjų, lyginantis du priešoperacinio tiesiosios žarnos vėžio gydymo metodus – stam-biafrakcijinės spindulinės terapijos ir suderinto chemospindulinio gydymo, kai abiems pacientų grupėms po neoadjuvantinio gydymo chirurginė operacija atliekama praėjus po gydymo 6–8 savaitėms, siekiant įvertinti T ir N stadijų bei naviko dydžio kitimus gydymo eigoje. Tyrimo metu šalia numatytos įprastinės radiologinės naviko diagnostikos, skirtos ikiope-raciniam stadijos nustatymui, buvo vertintas naviko T ir N stadijos bei auglio dydžio sumažėjimas po suderinto chemospindulinio gydymo bei stambiafrakcijinės spindulinės terapijos su atidėtu operaciniu gydymu. Papildomai buvo atliekamas magnetinio rezonanso tyrimas su funkcine difuzijos seka (MRT–DW), siekiant tiksliau įvertinti tiesiosios žarnos vėžio stadijos ir atsako į gydymą sumažėjimo sąsajas. Tikėtina, jog tyrimo rezultatai turės mokslinę vertę, optimizuojant tiesiosios žarnos vėžio pirminę diagnostiką bei tolimesnį pacientų stebėjimą gydymo eigoje, taip pat visiško pasveikimo bei ligos atkryčio konstatavimui.
Darbo tikslas
Įvertinti tiesiosios žarnos vėžio radiologinės diagnostikos tikslumą
lyginant tiesiosios žarnos vėžio stadijas iki ir po neoadjuvantinės terapijos.
Darbo uždaviniai
1. Įvertinti II – III stadijų tiesiosios žarnos navikų stadijos ir dydžio sumažėjimą stambiafrakcijinio spindulinio gydymo su atidėtu chirurginiu gydymu bei suderinto smulkiafrakcijinio chemospindulinio gydymo grupėse magnetinio rezonanso tomografijos ir kompiuterinės tomografijos tyrimų metodais.
2. Įvertinti ir palyginti magnetinio rezonanso tomografijos ir kompiuterinės tomografijos tyrimų tikslumą, nustatant tiesiosios žarnos vėžio T ir N stadijas iki ir po neoadjuvantinės terapijos.
3. Įvertinti magnetinio rezonanso tomografijos ir kompiuterinės tomografijos tyrimų jautrumą ir specifiškumą, nustatant tiesiosios žarnos vėžio atsaką į neoadjuvatinę terapiją.
4. Įvertinti magnetinio rezonanso tomografijos tyrimo su difuzijos seka ADC skaitinės vertės ribą būdingą tiesiosios žarnos navikiniam audiniui iki ir po neoadjuvantinės terapijos bei tyrimo jautrumą ir specifiškumą, vertinant tiesiosios žarnos vėžio atsaką į neoadjuvantinę terapiją.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Tiesiosios žarnos vėžio paplitimas, etiologija, patogenezė, rizikos faktoriai
Kolorektinis vėžys vienas dažniausių onkologinių susirgimų – 2008 m. Europoje užregistruota 436 000 nauji atvejai, tai sudaro 13,6 procentų visų onkologinių susirgimų. Iš jų: 217,4 tūkstančiai – vyrams ir 195,4 tūkstančiai moterims. Letalių atvejų – 207,4 tūkstančiai (12,2 procento): iš jų 107,6 tūkstančiai (11,3 procento) vyrų tarpe ir 99,9 tūkstančiai (13,3 procentų) moterų. Iš viso 2008 m. Europoje užregistruota 3 191 600 naujų vėžio atvejų ir 1,7 milijono mirčių nuo vėžio. Didžiausias mirštamumas nuo plaučių vėžio – 19,9 procento, kolorektinis vėžys užima antrą vietą – 12,3 procento[1, 3].
Europos vėžio stebėsenos (angl. Europe cancer obsevatory – ECO) duomenimis (http://eu–cancer.iarc.fr/) kolorektinis vėžys labiausiai paplitęs Norvegijoje, Danijoje, Čekijoje, Slovėnijoje ir kitose Europos šalyse, kur paplitimas sudaro <64,2/100 000 gyventojų. Lietuva patenka į saikingą paplitimą turinčių Europos šalių grupę, tokių kaip Suomija, Estija, Lenkija ir kt.<42,5/100 000 ir užima 24 vietą [1, 16], tačiau kalbant apie mirtingumą, Lietuva patenka į antrą grupę pagal mirtingumo dažnį <22,5/100 000 gyven-tojų kartu su Latvija, Lenkija, Estija, Portugalija ir kt. ir užima 11 vietą tarp Europos valstybių [1, 16].
Lietuvos vėžio registro duomenimis kiekvienais metais didėja žmonių, sergančių kolorektiniu vėžiu, skaičius. 2009 metų duomenimis diagnozuota 1608 naujų kolorektinio vėžio atvejų, sergamumo rodiklis – 48,2, lyginant su 2007 metais – kai buvo diagnozuota 1467 naujų atvejų, sergamumo rodiklis – 43,6 [3].
Amžius yra labai svarbus vėžio rizikos veiksnys. Nepaisant to, kad šiuo metu jau yra ankstyvos diagnostikos galimybės, mūsų šalies, o tuo labiau ir kitų išsivysčiusių Europos ir pasaulio valstybių, žmonių populiacija sensta, tuo pačiu didėja rizika susirgti onkologinėmis ligomis, ypač kolorektiniu vėžiu, kurio susirgimų amžiaus pikas yra tarp 65–75 metų vyrams ir 75–80 metų – moterims [3, 16]. Lietuvos vėžio registro duomenimis (1998– 2002 m.), sergamumas tiesiosios žarnos vėžiu pagal amžiaus grupes žymiai padidėja nuo 50–55 metų amžiaus ir sparčiai diddėja iki pat 80 metų amžiaus. 100.000 gyventojų pagal amžiaus grupes susirgimas pasiskirsto: 4/100.000 – iki 50 metų, 100/100 000 – 50–69 metų, 300/100 000 – virš 70 metų amžiaus grupėje [3, 16].
Didėjant susirgimų skaičiui, daugėja ir mirčių atvejų. Ši aktuali problema išlieka iki dabar, nepaisant tobulėjančios diagnostinės aparatūros bei naujų onkologinėmis ligomis sergančių atrankinės patikros programų. Europoje kolorektinis vėžys yra antroji dažniausia mirties priežastis po širdies– kraujagyslių ligų, mirštamumas kasmet siekia apie 200/100 000 gyventojų. Lietuvos vėžio registro duomenimis 2009 m. užregistruota 1014 mirties atvejai nuo kolorektalinio vėžio, mirštamumo rodiklis – 30,1, lyginant su 2007 metais, kai užregistruoti 909 mirties atvejai, rodiklis – 26,9. Tiesiosios žarnos vėžys Lietuvoje 2009 metais tapo mirties priežastimi 486 žmonėms, tai beveik pusė (47,9 procentų) visų mirčių nuo kolorektinių navikų ir sudaro 5,9 procento iš bendro mirčių skaičiaus nuo onkologinių ligų.
Kolorektinio vėžio (KRV) pasiskirstymas tarp lyčių gana panašus tiek susirgimų skaičiumi, tiek pagal mirtingumą. Lietuvos registro duomenimis KRV vyrams yra trečioje vietoje po plaučių ir prostatos navikų, moterims antroje vietoje po krūties vėžio.
Nepaisant tobulėjančių diagnostikos ir gydymo metodų, gydant storosios žarnos vėžį, nėra stebima žymesnio išgyvenamumo pagerėjimo. Nustačius diagnozę, 5 metų išgyvenamumas svyruoja apie 50 procentų. Europos vėžio registro (angl. EUROCARE) 1995–1999–2003 m. duomenimis pastebėtas
įdomus išgyvenamumo pasiskirstymas tarp Europos šalių: žemiausias
išgyvenamumas Lenkijoje (38,8 procento) ir Čekijoje (43,2 procentai), aukščiausias Šveicarijoje (59,7 procentų), Norvegijoje ir Švedijoje (58,3 procentų) [17]. Tai paaiškinama tuo, jog aukštesnis išgyvenamumas ir geresnė prognozė yra tose šalyse, kuriose yra centralizuotas chirurginis kolorektinio vėžio gydymas [5].
Didelį susirgimų skaičių lemia ne tik amžius, Vakarų Europos bei kitose išsivysčiusiose šalyse susiklostė toks gyvenimo tempas ir mitybos įpročiai, kurie nulemia vis mažėjantį fizinį žmonių aktyvumą. Fizinio aktyvumo skatinimas, ligų profilaktikos priemonės šiuo metu nėra populiarios vis labiau materialines vertybes vertinančiai visuomenei. Tik nedidelė dalis žmonių aktyviai ir sąmoningai domisi savo sveikata. Buvo pastebėta, kad
įvairūs dietos bei gyvenimo būdo ypatumai didina riziką sirgti kolorektiniu
vėžiu. Tai mažas fizinis aktyvumas ir nutukimas, alkoholio vartojimas, nesteroidiniai priešuždeginiai medikamentai, taip pat pakaitinė hormonų terapija, peroraliniai kontraceptikai, žarnyno uždegiminės ligos ir diabetas. Literatūros duomenimis reikšmingai padidėja rizika susirgti valgant daug raudonos mėsos (RR=1,65 95% PI 1,05–2,62), o žuvis reikšmingai mažina susirgimo riziką (RR=0,41 95% PI 0,17–0,97) [5]. Taip pat rizika sirgti TŽV mažėja vartojant kalcio turinčius pieno produktus [18], alkoholis didina susirgimo riziką, ir nors nebuvo pastebėta aiškaus skirtumo tarp gėrimų, didžiausią riziką sukelia alus ir vynas [19].
Genetiniai faktoriai sudaro tik 5–10 procentų visų kolorektinio vėžio susirgimų rizikos: įgimta šeiminė polipozė (angl. familial adenomatous polyposis–FAP) bei apie 1–2 procentus sudaro autosominiu dominantiniu būdu paveldimas nepolipozinis kolorektinis vėžys (Linčo sindromas) (angl. HNPCC - hereditary nonpolyposis colorectal cancer arba Lynch syndrome). Didžiausią, naujų kolorektinio vėžio atvejų dalį, 75–85 procentus sudaro sporadiniai susirgimai. Likusioji dalis tenka žmonių populiacijai, pagal pirmą giminystės liniją, kurių artimieji yra sirgę kolorektiniu vėžiu (KRV). Pirmos kartos palikuonims yra dvigubai didesnė rizika susirgti KRV, negu likusiai populiacijos daliai [5].
Naviko vystymasis prasideda labai palaipsniui kintant normaliai žarnos gleivinei iki adenomos, kuri vėliau supiktybėja, plinta vietiškai, bei galiausiai metastazuoja. Didžioji piktybinių auglių dalis išsivysto iš preneoplastinių susirgimų: adenomatozinių polipų, ir jų išsivystymą lemia daugybė anksčiau minėtų aplinkos ir somatinių faktorių: genetiniai, mitybos
įpročiai, polinkis susirgti, ir kita [20].
Histopatologinė ligos diagnozė taip pat lemia ir yra prognostinis gydymo rezultatų veiksnys. Nustatyta, jog mucininė adenokarcinoma yra blogiau diferencijuota ir jos prognozė blogesnė, lyginant su adenokarcinoma, kurioje randama nedaug mucinių ląstelių [21].
1.2. Tiesiosios žarnos vėžio gydymas
Lietuvos vėžio registro duomenimis, tiesiosios žarnos vėžys sudaro beveik pusę visų diagnozuotų storosios žarnos piktybinių navikų. Tiesioji žarna – distalinė storosios žarnos dalis, esanti mažajame dubenyje, kurios du trečdaliai yra žemiau mažojo dubens pilvaplėvės linkio. Anatomiškai tiesioji žarna yra 15 cm ilgio ir skirstoma į tris trečdalius. Dėl savo anatominių ypatumų bei santykio su aplinkiniais organais šios srities vėžys gydomas kitaip, nei gaubtinės žarnos piktybiniai navikai. Yra skirtingų nuomonių, jog 15 centimetrų yra ta riba, žemiau kurios pasirenkama gydymo strategija yra būtent tiesiosios žarnos vėžio gydymas. Viena jų, – kad tiesiosios žarnos gydymo strategiją reiktų rinktis nuo pilvaplėvės linkio, t.y. maždaug 9–12 cm ilgio nuo analinio kanalo distaliausiai esanti žarnos dalis. Žiūrint iš praktinės pusės – navikas tarp 10–15 cm rečiau gydomas spinduline terapija (ST), negu žemos lokalizacijos (0–10 cm) tiesiosios žarnos vėžys [12]. Du apatiniai tiesiosios žarnos trečdaliai nepadengti pilvaplėve ir yra labai arti mažojo dubens struktūrų, kurios negali būti pašalintos kartu su piktybiniu naviku, todėl, gydant pažengusį (II–III) stadijos tiesiosios žarnos vėžį yra didelė vietinio atkryčio rizika. Operacija šiuo metu yra pagrindinis tiesiosios žarnos vėžio radikalus gydymo metodas. Daugiau negu prieš 20 metų
profesoriaus R. Heald totalios mezorektumo ekscizijos TME (angl. total mesorectal excision) operacijos rezultatais kartu su paskelbtais Phil Quirke darbais [22] buvo įrodyta, kad geresnius TŽV gydymo rezultatus berecidyvinio laikotarpio prasme nulemia ne tik proksimalinė ir distalinė, bet ir cirkuliarioji arba šoninė TŽ rezekcijos riba (angl. circumferential resectional margin – CRM). Ši riba yra pašalintos tiesiosios žarnos šoninės, priekinė sienelė ir pasaitinė dalys [23].
Vietinio atkryčio profilaktikai prieš operaciją labai dažnai taikomas chemoterapinis ir spindulinis gydymas, arba įvairios jų kombinacijos. Pastaruosius du dešimtmečius, atliekami moksliniai tyrimai ir klinikinės studijos plačiai nagrinėja įvairias onkologinio gydymo kombinacijas bei radiologinius diagnostinius tyrimo metodus, kurių pagalba vertinamas gydymo efektyvumas. Siekiama pagerinti vietinius ir atokiuosius gydymo rezultatus, prailginti išgyvenamumą, išliekant gerai gyvenimo kokybei po operacijos ir paskirto onkologinio gydymo. Sparčiai besivystančios diagnostinės technologijos bei įgyjama radiologų patirtis, pasirenkant optimalias paciento ištyrimo metodikas, įgalina gana tiksliai nustatyti naviko stadiją, o tai leidžia parinkti geriausią, individualų gydymo metodą.
Žemos lokalizacijos pažengusios T stadijos TŽ navikams, taikant ikioperacinę (neoadjuvantinę) spindulinę terapiją sumažėja naviko tūris. Tai suteikia galimybę atlikti radikalias operacijas arba išsaugoti sfinkterinę tiesiosios žarnos sritį ir, nenusižengiant onkologijos principams pašalinti piktybinį naviką sveikų audinių ribose kartu su sritiniais limfmazgiais, bei sumažinti lokalių atkryčių dažnį [24]. Anksčiau daugelyje klinikų ši terapija buvo taikoma tik vietiškai išplitusiam vėžiui gydyti (T4). Buvo siekiama sumažinti naviko masę, kad būtų galima atlikti radikalią operaciją. Pastaraisiais metais taktika pasikeitė, kadangi atsiranda vis daugiau duomenų, jog priešoperacinė chemospindulinė terapija (chST) ar spindulinė (ST) gali būti naudinga visiems sergantiesiems II ir III stadijos tiesiosios žarnos vėžiu. Buvo pastebėta ir klinikinėse studijose įrodyta, jog pagerėjo ne tik operacijos, bet ir atokieji rezultatai: ir nors reikšmingai išgyvenamumas neprailgėjo, tačiau sumažėjo ligos atkryčių skaičius bei prailgėjo berecidyvinis laikotarpis. Šiuo metu visuotinai pripažintos ir naudojamos dvi priešoperacinio gydymo metodikos:
Stambiafrakcijinė (trumpalaikė) spindulinė terapija – 5 dienos po 5 Gy (5×5Gy) ir po to sekantis operacinis gydymas – po 5–6 dienų.
Smulkiafrakcijinė (ilgalaikė) spindulinė terapija be ar su chemoterapija (25×2Gy + 5–FU arba kapecitabinas). Atidėtas operacinis gydymas – po ~6–8 sav.
Yra atlikta nemažai klinikinių studijų, kurios įrodo chST ir ST reikšmę. Viena iš pirmųjų sėkmingų ST studijų: Švedų tiesiosios žarnos vėžio
tyrimas (angl. Swedish Rectal Cancer Trial), kurio metu buvo randomizuoti 1168 pacientai su kliniškai rezektabiliu T1–T3 stadijos vėžiu į chirurgijos ir priešoperacinio spindulinio gydymo (5×5Gy) grupes su po to sekančia chirurgine operacija. Po 5 stebėjimo metų gauti rezultatai rodo, kad priešoperacinio gydymo grupėje buvo mažesnis recidyvų skaičius (11 proc. vs 27 proc., p <0,001) ir geresnis 5–erių metų išgyvenamumas (48 proc. vs. 58 proc., p=0,004) [25]. Deja, tai vienintelis tyrimas, kuriuo buvo statistiškai reikšmingai įrodytas teigiamas neoadjuvantinės spindulinės terapijos poveikis bendram išgyvenamumui. Kitose, taip pat didelį pacientų skaičių turinčiose klinikinėse studijose: Stokholmo I (1980–1987 m.) ir Stokholmo II (1987–1993m.) – lokalaus atkryčio skaičius buvo mažesnis pacientų grupėse, kurios prieš operaciją buvo gydytos ST, su šiek tiek didesniais pooperacinio mirtingumo rezultatais. Kitų tyrimų metu: Olandų (angl. Dutch CKVO 95–04 trial), Didžiojoje Britanijoje atlikto Goldberg ir kt. (angl. Goldberg et al.), Upsalos (angl. Uppsala trial) universitete atlikto tyrimo rezultatai taip pat įrodė, kad lokalių atkryčių dažnis buvo statistiškai patikimai mažesnis taikant priešoperacinį spindulinės terapijos gydymą [26]. Tačiau, skirtingai nuo švedų tyrimo, bendro išgyvenamumo skirtumo jokioje kitoje studijoje iki šiol negauta. Autoriai daro išvadą, kad priešoperacinė stambiafrakcijinė spindulinė terapija efektyviai mažina lokalių atkryčių skaičių, lyginant su įprasta pooperacine terapija, tuo pačiu nedidindama pooperacinių artimųjų ar atokiųjų komplikacijų skaičiaus [23].
Kita tyrimų grupė, kai lyginamos priešoperacinė ir pooperacinė chemospindulinė terapijos. Pagrindiniai tyrimai: vienas dažniausiai cituojamų ir naujausių – 2005 m. vokiečių tyrėjų (angl. German Rectal Cancer Group; CAO/ARO/AIO–94) ir JAV atliktas NSABP R–03 (angl. National Surgical Breast and Bowel Project). CAO/ARO/AIO–94 tyrimo duomenimis neoadjuvantinio gydymo grupėje buvo užfiksuota daugiau sfinkterį išsaugančių operacijų – (39 proc. vs. 19 proc.; p=0,004), mažesnis recidyvų skaičius dubenyje (6 proc. vs. 13 proc.; p=0,006) bei mažesnis toksiškumas, nors bendro išgyvenamumo skirtumo tarp grupių negauta [27]. NSABP R–03 – ikioperacinio onkologinio gydymo grupėje geresnis 1–erių metų išgyvenamumas: 83 proc. lyginant su 78 proc. pooperacinio gydymo grupėje atitinkamai, bei atlikta daugiau sfinkterį išsaugančių operacijų, tačiau taikant priešoperacinę chemoterapiją pastebėtas didesnis 4–5 laipsnio toksiškumo dažnis [28].
Remiantis šiomis studijomis ir kitais mokslu pagrįstais įrodymais 2008 m. Europos onkologų chemoterapeutų draugijoje (angl. European Society for Medical Oncology – ESMO) paskelbtos klinikinės rekomendacijos. Jose siūloma akstyvas tiesiosios žarnos vėžio stadijas (T1–2, ankstyvos T3, N0, pagal MRT CRM–) gydyti chirurginiu būdu. Labiau pažengusioms:
daugeliui T3–T3b,c pagal MRT CRM „–“, rezektabilūs T4 (tik makšties ar pilvaplėvės peraugimas, N+) – rekomenduojamas priešoperacinis gydymas, nes yra efektyvesnis ir mažiau toksiškas gydymo metodas nei pooperacinis gydymas su po to sekančiu chirurginiu gydymu. Rekomenduojamas priešoperacinis gydymas: stambiafrakcijinė spindulinė terapija, kaip
įprastas, paprastas ir mažai toksiškas gydymas bei ilgesnis gydymo būdas –
smulkiafrakcijinė spindulinė terapija su ar be chemoterapijos. Jei liga lokaliai išplitusi t.y. T3 (CRM+), nerezektabilūs T4 peraugę gretimi organai rekomenduojama smulkiafrakcijinė spindulinė terapija su chemoterapija, po to planuojant radikalią chirurginę operaciją.
Tik pooperacinė chST pagal 2008 metų ESMO klinikines rekomendacijas nėra rekomenduojama ir skiriama tik esant didelei vietinio recidyvo rizikai (tumoro perforacija operacijos metu, teigiama cirkumferencinė riba), jei nebuvo skirtas ikioperacinis spindulinis gydymas
[23].
Siekiant iš dalies prisidėti prie šių aktualijų sprendimo, ir atsakyti į klausimą: kuris priešoperacinis gydymas pranašesnis ligoniams, sergantiems rezektabiliu II–III stadijos tiesiosios žarnos vėžiu LSMU chirurgijos klinikoje (tyrėjas: T. Latkauskas) atliekama klinikinė studija: II–III stadijų tiesiosios žarnos vėžio chirurginio gydymo rezultatų palyginimas po priešoperacinio spindulinio ir chemospindulinio gydymo“ (registracijos numeris „Clinical Trials gov.“ tinklapyje CT00597311).
Pastaruoju laikotarpiu, atliekant prospektyvinius tyrimus ir siekiant tiksliausių rezultatų labai svarbus ir būtinas multidisciplininis požiūris į problemą: adekvatus radiologinis ištyrimas, tikslus stadijos nustatymas, suderintas onkologinis bei chirurginis gydymas, patologinis ištyrimas. Kitas svarbus ir būtinas faktorius – diagnostinių tyrimų, gydymo, patologinio tyrimo ir galų gale rezultatų vertinimo standartizavimas.
Vienas iš neoadjuvantinio gydymo būdų yra, kai sergantiems II–III stadijos TŽV taikoma priešoperacinė ST ir operuojama po 5–6 dienų. Tačiau, tuomet nesitikima ypatingo naviko stadijos ir dydžio sumažėjimo
[29]. Atliekant operaciją praėjus 5–6 dienoms po (ST), spindulių paveikta zona pašalinama, o pagrindinis gydymo tikslas tuomet – pagerinti atokiuosius rezultatus. Literatūros duomenimis naviko dydžio ir stadijos sumažėjimas labai priklauso nuo laiko praėjusio po neoadjuvantinio gydymo. Kitos neoadjuvantinės chemospindulinės terapijos (chST) tikslas – ne tik pagerinti tolimuosius rezultatus, bet ir sumažinti auglį, sumažinti jo stadiją, tokiu būdu įgalinant atlikti daugiau sfinkterį išsaugančių operacijų.
T. Latkausko metaanalizėje, vertinant kai kurių autorių duomenis, buvo pastebėta, kad tST gydymo metodas gali veikti panašiai kaip ir chST: taikant ST ligoniams su nerezektabiliais tiesiosios žarnos navikais ir
atliekant atidėtą operacinį gydymą po 6–8 savaičių, rezekcinių operacijų skaičius, radikalių rezekcijų su „švariu“ rezekciniu kraštu skaičius, visiško pasveikimo dažnis buvo panašūs kaip ir po chemospindulinio gydymo (chST). Autoriaus nuomone, tuomet kai abiem neoadjuvantinio gydymo būdais operacinis gydymas atidedamas 6–8 savaitėms, atsiranda daugiau sąlyčio taškų, lyginant šiuos du gydymo metodus: atsiranda galimybė lyginti ne tik tolimuosius, bet ir artimuosius rezultatus, pirminiu atskaitos tašku imant operaciją, t. y. lyginant sfinkterį išsaugančių operacijų skaičių. Abiejų gydymo būdų poveikis naviko dydžiui, ligos stadijai, pašalintų limfmazgių ir metastazių juose skaičiui vertinamas patomorfologiškai ištyrus operacinę medžiagą. Šiuo metu tai aktuali mokslinių tyrinėjimų kryptis [23].
Tuo tikslu ir buvo pradėtas didelės apimties klinikinis tyrimas, kurio metu analizuojame radiologinius, onkologinius, chirurginius ir patomorfo-loginius duomenis.
Anksčiau apsisprendimas skirti ar neskirti onkologinį adjuvantinį gydymą buvo paremtas lokalaus atkryčio rizika, kai operaciniame preparate buvo nustatoma lokali navikinio audinio invazija už rezekcinio krašto ribos arba randami navikinėmis ląstelėmis infiltruoti limfmazgiai. Pastaruoju metu, kai yra nustatyta, jog chST gydymas daug efektyvesnis, skiriant jį prieš operaciją, o ne po jos [27] ir įrodyta ikioperacinė onkologinio gydymo nauda – neoadjuvantinio gydymo skyrimas tapo priklausomas nuo radio-loginiais tyrimais nustatytos naviko stadijos. Tai paskatino spartų pirminės diagnostikos vystymąsi ir didelę jos pažangą [31]. Tačiau nors diagnostinė technika nuolat tobulėja, tik du tyrimai EUT ir MRT yra laikomi pagrin-diniais ir labiausiai tinkamais, nustatant lokalią pirminio naviko stadiją [31]. Didelės apimties studijose buvo įrodyta, jog aukšta lokalaus atkryčio rizika, yra beveik tas pats kaip ir atokiųjų metastazių radimas ir tai siejasi ne tik su T ir N stadijomis, bet ir atstumu iki šoninės naviko ribos – CRM, perineuraliniu ir perivaskuliniu naviko plitimu bei histologiniu naviku tipu
[31-33]. Klinikinių studijų duomenimis, pacientams, gydytiems chST teigia-mas CRM po gydymo sumažėjo 9 procentais, lyginant su ST [32].
Kartais klinikinių studijų metu gauti antriniai rezultatai gydymo kokybę nulemia ne mažiau negu laukiamieji. MERCURY klinikinėje studijoje buvo rasta, jog <1 mm atstumas iki šoninės (cirkumferencinės ribos – CRM) tiesiogiai įtakoja lokalių recidyvų ir atokiųjų metastazių skaičių. Glynn–Jons metaanalizėje (2006 m.), išnagrinėjus II–III kartos klinikinių randomizuotų tyrimų publikacijas nuo 1993 m, buvo padaryta išvada, jog būtina standartizuoti pacientų ištyrimą, bei visada nurodyti atstumą iki CRM, siekiant kuo aukštesnės chirurginio gydymo kokybės [14].
Spindulinis neoadjuvantinis gydymas gerina berecidyvinį laikotarpį, tačiau yra toksiškesnis, lyginant su tik chirurginiu gydymu [27]. Derinant
neoadjuvantinį spindulinį gydymą su chemoterapija gerėja berecidyvinio ir šiek tiek bendro išgyvenamumo rezultatai, tačiau didėja ir toksiškumas [34]. Siekiant to išvengti, medicininėje praktikoje nuolatos ieškoma naujų preparatų. Viena kategorija antineoplastinių medikamentų skirta tumoro ląstelių poveikiui – citotoksinai. Kita grupė – skirta poveikiui į tumoro kraujagysles: taip vadinami kraujagyslių suardymo agentai arba anti-angiogenetiniai preparatai [35, 36]. Atliktos prospektyvinės studijos įrodė teigiamą biologinės neoadjuvantinės terapijos poveikį kombinuojant ją su spinduliniu gydymu. Teigiamas efektas gautas skiriant biologinės terapijos preparatus ir paliatyvaus gydymo metu [37, 38].
Vystantis biologinės terapijos, antiangiogeninių vaistų grupei būtina, kad vystytųsi ir biomarkerių grupė, kurią būtų galima naudoti gydymo efekto monitoravimui. Kadangi dauguma antiangiogeninių vaistų nėra citotok-siniai, o ligą stabilizuoja, vien tik tumoro dydžio matavimas šiuo atveju nėra pakankamai informatyvus [39]. Reikalingas ne anatominis, o fiziologinis naviko būklės matas [36]. Biomarkeriai, skirti terapinio efekto poveikiui stebėti, gali būti dvejopi: tiesioginiai arba netiesioginiai: surogatiniai. Tiesioginis biomarkeris, tai medžiagos, iš kurios laukiamas efektas tiesioginis matavimas. Beveik visi tiesioginiai biomarkeriai yra gaunami naviko modeliuose su gyvūnais, tuo tarpu, kai netiesioginiai biomarkeriai yra naudojami studijose su žmonėmis. Naudojant antiangiogenezę kaip pavyzdį netiesioginis taikinys ar markeris susideda iš kraujagyslių skaičiaus ir kraujotakos pokyčio gydymo eigoje: kurias atspindi kontrastinės medžiagos kaupimosi laipsnis, KT ar MRT kraujo tūrio matavimas. Tai yra KT ir MRT perfuzijos matavimai (DKTP ir MRTP), skirti tumoro mikrovaskuliarizacijai nustatyti. Minėtų radiologinių tyrimų metu naviko kraujagyslės tiesiogiai nėra matomos, bet pagal kraujotakos matavimo dydžius yra daromos išvados apie vaskuliarumo charakteristiką. Kiti tyrimo metodikų pavyzdžiai: MR spektroskopija ir MRT DW sekos atspindi tumoro augimo greitį ar ląstelių mirtį. Tai surogatiniai biomarkeriai arba netiesioginis naviko hemodinamikos matavimas [36].
Todėl šiuolaikinis mokslas nuo klausimo, kuris gydymas yra geriausias, pereina prie klausimo, kokiam pacientui kokį gydymą skirti [40]. Kad galima būtų į jį atsakyti, reikėtų žinoti veiksnius, kada saugu gydyti tik chirurgiškai, o kada reikia taikyti agresyvesnę ar mažiau agresyvią neoadjuvantinę bei adjuvantinę chemoterapiją. Paciento ištyrimo specifika taip pat priklauso nuo daugelio faktorių: preliminarios naviko stadijos, naviko lokalizacijos, augimo pobūdžio. Kitaip tariant, mokslo tendencijos krypsta į individualizuotą diagnostiką ir gydymą [37].
Tuo tikslu ir Lietuvoje buvo pradėtas didelės apimties klinikinis tyrimas, kurio metu analizuojame radiologinius, onkologinius, chirurginius ir patologinius duomenis.
Mano disertacinis mokslinis darbas yra dalis šio klinikinio tyrimo, siekiant radiologiniais tyrimo metodais EUT, DKT, MR įvertinti tiesiosios žarnos vėžio stadijos sumažėjimą radiologiniais diagnostiniais tyrimo metodais, tuo pačiu įvertinant jų tikslumą. Lyginami du II–III stadijų rezektabilaus TŽV neoadjuvantinio gydymo metodai: suderinto chemospindulinio gydymo (chST) ir stambiafrakcijinės spindulinės terapijos (tST) su atidėtu operaciniu gydymu. Mokslinio darbo metu siekiama palyginti radiologinių diagnostinių tyrimo metodų KT, MRT tikslumą, vertinant pirminio TŽ naviko T ir N stadijas. Nustatyti, kuriais iš radiologinės diagnostikos metodų galima tiksliau diagnozuoti naviko T ir N stadijas po neoadjuvantinio gydymo, palyginant su operacinio preparato patomorfologiniais rezultatais. Kitas ne mažiau svarbus uždavinys – vieno naujausių radiologinės diagnostikos tyrimo metodo – magnetinio rezonanso tomografijos tyrimo papildymas funkciniu audinių difuzijos matavimu ir nustatyti navikinio bei sveiko audinio difuzijos koeficiento slenkstines vertes. Tokiu būdu siekiama palyginti dviem neoadjuvantinio gydymo būdais gydomų pacientų naviko stadijos ir dydžio kitimų skirtumus gydymo eigoje. Taip pat iki šiol išliekantis atviras klausimas, ar funkcinis magnetinio rezonanso tomografijos tyrimas, – MRT–DW gali padėti nustatyti liekamąjį navikinį audinį po neoadjuvantinės terapijos. Tai ypač pagelbėtų iki šiol problematinėje diagnostikos srityje – ankstyvoje ligos atkryčio diagnostikoje bei siekiant individualizuoti ir standartizuoti skirtingų stadijų pacientų ištyrimo metodikas, pagal galimybes sumažinant tyrimo laiką, paciento apšvitą, radiologinės diagnostikos ištyrimo bei tiesiosios žarnos vėžio gydymo kaštus.
1.3. Tiesiosios žarnos vėžio klasifikacija, diagnostika klinikiniais ir instrumentiniais tyrimo metodais
Ligos prognozę bei paciento išgyvenamumą, galima įtakoti tuo atveju, jei teisinga diagnozė nustatoma ikioperaciniame laikotarpyje, prieš pradedant gydymą. Kaip jau minėta, kliniškai labai svarbus tikslus pirminis ligos stadijos nustatymas, kad būtų galima nuspręsti individualią diagnostikos ir gydymo taktiką, kuri didžia dalimi nulems tolesnį paciento likimą [41].
Nuo 1926 metų, kai Lockhart–Mummery pirmą kartą pasiūlė tiesiosios žarnos vėžio stadijavimą, šios ligos stadijavimas nuėjo ilgą evoliucijos kelią
[41]. Naviko stadijos nustatymas, arba ligos stadijavimas tai anatominis jo apimties matavimas, kai tuo pačiu yra nusakoma ligos prognozė. TNM
sistema (angl. T–N–M: tumor–nodes–metastazis) paremta naviko dydžio ir apimties matais (T stadija), metastazių limfmazgiuose buvimu ar nebuvimu (N stadija), atokiųjų metastazių buvimu (M stadija). TNM stadijavimas yra
įvairiapusis ta prasme, kad apimami tiek klinikiniai, tiek patologiniai ligos
kriterijai, jos nustatymas remiasi laboratoriniais, klinikiniais, endoskopiniais, radiologiniais bei chirurginiais duomenimis [41]. Keturios pagrindinės kolorektinio vėžio, kaip ir kitų onkologinių ligų stadijos sudarytos iš įvairių T, N ir M kombinacijų, yra paremtos skirtinga ligos prognoze. Istoriškai susiklostė, kad išskirtinai kolorektinis vėžys iki šių dienų remiasi pirmine 1932 metų D‘uko klasifikacija, kur I stadiją atitinka D‘uko A, II – D‘uko B, III – D‘uko C stadijos, o IV stadija atitinka atokiąsias metastazes [42]. Naviko skirstymas į skirtingas patologines grupes, pagal Duk‘ą rėmėsi daugiau aprašomuoju vertinimu, – morfologiniais požymiais randamais operaciniame preparate, nulemiančias ligos prognozę. Vėliau daugelis autorių nuolatos plėtė ir tobulino klasifikaciją, įvesdami vis naujus parametrus: 1949 metais – Kirklin, Dockerty ir Waugh, 1954 metais – Astler ir Coller, 1963 metais – Turnbull ir kt. Visos šios klasifikacijos rėmėsi operaciniais histologiniais preparatais, tik vėliau 1987 metais pirmą kartą Amerikos Vėžio Draugija ir Tarptautinė priešvėžinė sąjunga (ang. the American Joint Committee on Cancer (AJCC), the International Union Against Cancer (IUCC)) įvedė TNM klasifikaciją
[41].
Prognoziniai faktoriai, nusakantys blogą ligos baigtį dėl lokalaus atkryčio ir/ar metastazavimo, nustatomi rūpestingai analizuojant kliniko– patologinius duomenis. TNM klasifikacijos tobulinimas yra nenutrūkstantis procesas ir vyksta nuolatos. Įvairių specialybių gydytojų ir mokslininkų grupės glaudžiai bendradarbiaudamos kruopščiai vertina klinikinėse studijose, kasdieninėje praktikoje atrinktus ir patikrintus rezultatus. Taigi, TNM klasifikacijos prognozinis jautrumas nuolatos peržiūrimas ir papildomas remiantis naujausiais klinikinių studijų duomenimis. Būtent todėl ši sistema yra laikoma kolorektinio vėžio stadijavimo standartu, kurį rekomenduoja įvairių tarptautinių organizacijų, tokių kaip Karališkoji Anglijos patologų kolegija bei Amerikos patologų kolegija (angl. the Royal College of Pathologists of England and the College of American Pathologists). Paskutinioji septintoji TNM versija buvo publikuota 2010 metais [42].
2010 metų ESMO (angl. European Society for Medical Oncology – ESMO) rekomendacijoje B.Glimelijus konstatavo, kad šiuo metu didžiausia diskusijų dalis kyla, kuria TNM versija naudotis kasdieninėje pirminio naviko diagnozavimo praktikoje. Nuo 1997 metų iki šio laiko labiausiai paplitusi ir naudojama 5–oji TNM klasifikacijos versija. Sekančios 6–oji ir
7–oji TNM versijos buvo išleistos atitinkamai 2002–aisiais ir 2010–aisiais metais. Svarbiausi faktoriai, kurie turėtų būti įtraukti, kaip pažymėjo autorius, tai T3 ir T1 stadijų subklasifikacijos. Subklasifikavimas rekomenduojamas todėl, kad priklausomai nuo naviko infiltracijos gylio į pogleivį, ir esant T1 stadijai galimos metastazės limfmazgiuose, kurias nustačius keičiasi gydymo taktika [43]. Pradinės tiesiosios žarnos naviko stadijos T1 ir T2 siejamos su geriausiais išgyvenamumo rezultatais. Tuo tarpu iki 80 procentų nustatomas T3 stadijos pirminis kolorektinis navikas, varijuoja plačiausiose išgyvenamumo ribose su labai skirtinga ligos prognoze, todėl tos pačios stadijos pacientams yra tikslingas skirtingas gydymas. Nustatyta, jog ligos prognozė tiesiogiai priklauso nuo naviko peraugimo gylio į mezorektinį audinį ir likusio atstumo iki mezorektinės fascijos (chirurgiškai – šoninio naviko rezekcijos krašto arba kitaip vadinamos CRM ribos). Todėl siūloma ją papildomai skirstyti į substadijas: kai navikas perauga raumeninę sienelę: 1–5 mm, 5–15 mm ir virš 15 mm, atitinkamai T3a, T3b, T3c. Rekomenduojama įvertinti kraujagyslių, nervų pažeidimus bei histologiniame preparate įvertinti ne mažiau 12 limfmazgių
[43].
Daugelio metų mokslininkų TŽV gydymo rezultatų stebėjimų pasekoje, pastaraisiais metais pagal pirminės diagnostikos metu nustatytas TNM stadijas papildomai išskiriamos skirtingos pacientų rizikos grupės. Tos pačios TNM stadijos pacientai priklausomai nuo išgyvenamumo patenka į skirtingos rizikos grupes. Gunderson ir kt. skelbiamais duomenimis skirtingos rizikos grupės pacientams reikalinga skirtinga gydymo strategija
[44]. Apjungus penkių Šiaurės Amerikoje vykdytų klinikinių studijų duomenis NCCTG (angl. North Central Cancer Treatment Group), NCCTG, INT (angl. US Gastrointestinal Intergroup), NSABP (angl. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project – R01), ir NSABP (R02 – Surgery alone) (viso įtraukta 3791 pacientų) buvo išskirtos trys pacientų rizikos grupės, tarpusavyje besiskiriančios pagal lokalaus atkryčio ir išgyvenamumo parametrus. Nustatyta, jog tarpinės (žemos) rizikos grupėje (T1–2/N1, T3/N0) penkerių metų bendras išgyvenamumas buvo atitinkamai 74 proc. ir 81 proc. o, penkerių metų berecidyvinis laikotarpis – 66 proc. ir 74 proc. atitinkamai. Vidutiniškai aukštos rizikos pacientams (T4/N0, T3/N1, and T1–2/N1), – 5–erių metų išgyvenamumas svyravo 61 ir 69 proc. ribose. Aukštos rizikos pacientų grupėje – (T3/N2, T4/N1–2), 5– erių metų išgyvenamumas siekė nuo 33 proc. iki 48 procentų. Rezultatai
įvertinti neatsižvelgiant į adjuvantinį gydymo metodą. Autoriai daro
prielaidą, jog visoms rizikos grupėms reikalingi skirtingi gydymo metodai (1.3.1 lentelė) [44].
1.3.1 pav. Viena iš dažniausiai naudojamų gydymo schemų Švedijos
gydymo įstaigos. pritaikyta pagal B. Glimelius straipsnį „Tiesiosios žarnos daugiadisciplininis gydymas: pastarųjų dešimtmečių plėtra bei ateities
perspektyvos“ [12]
Autorius pažymi, jog ypatingai svarbu, kad gydymo įstaigoje naudojama TNM versija tarp radiologų ir klinicistų būtų vieninga. Mūsų klinikinio tyrimo metu naudojama 5–oji TNM versija (angl. TNM Classification of Malignant Tumors, Fifth Edition (1997) (www.uicc.org), kuri šiuo metu visur plačiau naudojama, negu 6–oji ir 7–oji, nes pastarosios yra žymiai labiau kintančios, būtent dėl tebevykstančių III stadijos papildymų [45].
Paskutinių metų publikacijose, stadijuojant tiesiosios žarnos vėžį rekomenduojama naudotis paskutiniąja 7–a modifikuota 2010 m. versija (1.3.2 lentelė) [46]. Palankaus “gero” rezultato grupė: Vid./viršut. 1/3 T1–T3b Apat. 1/3 T1–T3a N0, MRF – “–” Tarpinė “blogo” rezultato grupė: Vid./viršut. 1/3 T3cd Apat. 1/3 T1–T3b T4 peritoneum arba makšties peraugimas N1/2, MRF – “–” Pažengusi “blogo” rezultato grupė: bet kurios lokalizacijos T3 MRF – “–” N0, MRF – “–” T4 peraugimas į visus
ar bet kurį dubens srities organą, dubens
dugną, teigiami lateraliniai LM Chirurginis gydymas TME operacija Ikioperacinė stambiafrakcijinė spindulinė terapija 5×5 Gy su operacija po 5–6 d. Ikioperacinė stambiafrakcijinė spindulinė terapija 5x5 Gy su operacija po 5–6 d.
1.3.2. lentelė. Pagal ESMO 2010 m. aut. Hussain S, et al.:
http://www.radreport.org/explore/0000068
TNM gairės tiesiosios žarnos vėžio stadijavimui
Požymis Apibrėžimas
Tumoras
Tis Naviko masės auga tik gleivinėje ir nesiekia raumeninio gleivinės sluoksnio T1 Navikas perauga raumeninį gleivinės sluoksnį ir perauga į pogleivį
T2 Navikas perauga pogleivį ir įauga į raumeninį žarnos sienelės sluoksnį T3 Navikas perauga raumeninį žarnos sienelės sluoksnį perauga į tiesiosios
žarnos pasaitą (mezorektumą)
T3a Navikinės masės infiltruoja pasaitą <5 mm T3b Navikinės masės infiltruoja pasaitą 5–10 mm T3c Navikinės masės infiltruoja pasaitą >10 mm T4a Navikas perauga visceralinę pilvaplėvę
T4b Navikas tiesiogiai perauga ir infiltruoja gretimus organus ar struktūras Limfiniai mazgai
Nx Nepakanka informacijos N stadijai nustatyti N0 Limfiniuose mazguose vėžinių ląstelių nėra N1a Vieno regioninio limfinio mazgo pažeidimas N1b Pažeisti 2 ar 3 limfiniai mazgai
N1c Tumoro depozitai subserozoje, pasaite, perirektiniuose audiniuose be regioninių limfinių mazgų pažeidimo
N2a Pažeisti 4–6 limfiniai mazgai N2b Pažeisti 7 limfiniai mazgai Metastazės
M0 Atokiųjų metastazių nėra
M1a Metastazių pažeistas vienas organas ar viena kūno pusė (sėklidės, kepenys, plaučiai ir kt.)
M1b Metastazių pažeisti keli organai Stadijos 0 Tis, N0, M0 I T1–T2, N0, M0 IIA T3, N0, M0 IIB T4a, N0, M0 IIC T4b, N0, M0 IIIA T1–T2, N1, M0; T1, N2a, M0
IIIB T3–T4a, N1, M0; T2–T3, N2a, M0; T1–T2, N2b, M0 IIIC T4a, N2a, M0; T3–T4a, N2b, M0; T4b, N1–N2, M0 IVA bet kuris T, bet kuris N, M1a
IVB bet kuris T, bet kuris N, M1b
Techninė pažanga dar nereiškia, kad klinikinis ir digitalinis tyrimai yra išstumti iš diagnostinių priemonių sąrašo. Pirminis digitalinis naviko ištyri-mas pirmą kartą besikreipiančiam pacientui išlieka labai svarbus iki dabar. Objektyvus paciento ištyrimas, pirmą kartą jam atvykus pas gydytoją, pradedamas nuo digitalinio tyrimo. Buvo atlikta nemaža palyginamųjų
studijų, kartu vertinant ir lyginant digitalinio bei endorektalinio ultragarsinio tyrimų jautrumą ir specifiškumą, kurių gauti rezultatai įdomūs ne tik istoriniu požiūriu. Visų atliktų studijų nuomonė vieninga, – pirminis pacien-to ištyrimas digitaliai yra būtinas ir nepakeičiamas pirminiam objektyviam naviko įvertinimui. Vertinama: naviko lokalizacija, apimtis, audinių morfologinė struktūra, išopėjimas, cirkuliarumas, paslankumas: peraugimas
į sfikterius bei aplinkinius organus [47]. Digitalinio tyrimo pagrindu sudaromas tolesnis paciento ištyrimo planas. 1994 metais atliktos studijos duomenimis (Rafaesen ir kt.), nustatyta, jei naviko masės perauga į aplinkinius organus digitalinio tyrimo jautrumas siekia 92 procentus. Tačiau, jei tumoras nebuvo peraugęs aplinkinių audinių, jo T stadijos nustatymo jautrumas siekė vos 39 procentus [48]. Kitų autorių duomenimis buvo nustatytas didesnis, siekiantis 67–88 procentus jautrumas, tačiau daugelio studijų autoriai pripažįsta, jog tiksliausiai stadija nustatoma apatiniame ir viduriniame trečdaliuose esantiems navikams, o bendrą tyrimo jautrumą mažina aukštos lokalizacijos navikai, kai palpuojant pasiekiama tik distalinė naviko dalis [47]. Tačiau, tai tik preliminarus stadijos nustatymas. Digitalinio tyrimo metu neįmanoma nieko pasakyti apie vietinio peraugimo
į mezorektinius audinius gylį, išplitimą į limfinius mazgus bei perivaskulinį
plitimą [49]. Taip pat jei navikas T0/T1 stadijos neįmanoma nustatyti navikinio audinio invazijos į sienelę gylio, o tai riboja operacinės taktikos pasirinkimą[40]. Tačiau digitalinis tyrimas išlieka neabejotinai svarbus kaip atrankinė kompleksinio pacientų ištyrimo dalis [47].
1.4. Tiesiosios žarnos vėžio diagnostika endorektaliniu ultragarsu
Endorektalinis ultragarsinis tyrimas yra vienas prieinamiausių, ekono-miškiausių laiko ir finansiniu atžvilgiais. Šis tyrimas yra „auksinis standar-tas“ ankstyvų tiesiosios žarnos naviko stadijų diagnostikoje ir mano diserta-ciniame darbe jis nėra analizuojamas. Tačiau tai vienas tiksliausių, leng-viausiai prieinamų ir pigiausių tyrimų stadijuojant ankstyvą tiesiosios žarnos vėžį, tampriai persipinantis savo diagnostinėmis problemomis su KT ir MRT tyrimais.
Endorektalinis ultragarsinis tyrimas klinikinėje praktikoje buvo pradėtas taikyti nuo 1983 metų tiek tiesiosios žarnos, tiek prostatos onkologinių ligų ir kitų susirgimų diagnostikai. Nuo 1985 metų Hildebrantas ir Feifelis pirmieji šį tyrimą pritaikė tiesiosios žarnos vėžio stadijos nustatymui [50] ir analogiškai TNM klasifikacijai EUT metu nustatytą naviko stadiją pasiūlė pavadinti uTNM, kuri naudojama klinikinėje praktikoje iki dabar [51]. Lietuvoje pirmasis mokslinis darbas endorektalinio ultragarso srityje buvo atliktas 2002 metais, Kauno medicinos universiteto klinikose, Radiologijos
klinikoje medicinos daktaro P. Juškos tema „Palyginamoji radiologinių tie-siosios žarnos vėžio diagnostikos metodų prognozinė vertė ir jų įtaka gydymo taktikai“.
Pastarųjų metų metaanalizių duomenimis, kurie apima endorektalinio ultragarsinio tyrimo klinikines studijas nuo 1984–ųjų iki 2008–ųjų metų yra nurodoma, kad EUT tyrimo tikslumas svyruoja 88–95 procentų ribose. Jautrumas ir specifiškumas nustatant uT1 stadiją 87,8 ir 98,3 procentų, uT2 stadiją atitinkamai – 80,5 ir 95,6 procentų, T3 stadiją – 96,4 ir 90,6 procentų, T4 stadiją – 95,4 ir 98,3 procentų [13, 52]. Daugiausiai, beveik 3000 pacientų, buvo įtraukti į Kwok ir kt. (2000) metaanalizę (studiją), kuri nurodo bendrą 87 procentų uT stadijos nustatymo tikslumą [53] ir tai yra tiksliausias tyrimas, lyginant su MRT ir KT, pagal naviko infiltracijos gylį į žarnos sienelę [54]. Tačiau, tai buvo bendra palyginamoji studija, neatsižvelgiant į MRT ištyrimo metodiką. Lyginant EUT tyrimą ir MRT su endorektaline rite (MRT–ER) pastarasis tyrimas tikslesnis nustatant ne tik naviko infiltracijos gylį, bet ir invaziją į LM.
Kitoje išplėstinėje S. Bipat metaanalizėje kuri apima 16 metų laikotarpio radiologinių diagnostinių tyrimų literatūrą, buvo palyginti visi radiologiniai diagnostiniai tyrimai, įskaitant ir visas MRT tyrimų modifikacijas bei paskaičiuotas jų tikslumas, nustatant tyrimų jautrumą ir specifiškumą TŽV TNM diagnostikoje [31]. Endorektalinis ultragarsinis tyrimas (EUT), lyginant su magnetinio rezonanso tomografijos tyrimu, atliekamu su sudėtine dubens rite (ang. phased array coil) – yra tokio paties jautrumo, nustatant naviko invaziją į m. propria – 94 procentai, tačiau lyginant specifiškumus, EUT yra reikšmingai specifiškesnis ir siekia 86 procentus, tuo tarpu, kai MRT specifiškumas – 69 procentai [54]. Žemas MRT specifiškumas nustatytas pagrinde T1 stadijos sąskaita. Taip pat šioje metaanalizėje buvo analizuoti EUT tyrimai, atlikti skirtingo dažnio jutikliais. Jokio reikšmingo skirtumo, lyginant rezultatus, tiriant skirtingo dažnio jutikliais nebuvo pastebėta: tyrimo jautrumas su >7,5 MHz jutikliais siekė 89 procentus, su <7,5 MHz jutikliais – 91 procentą, specifiškumas buvo vienodas – 79 procentai [54].
Endorektalinis ultragarsinis tyrimas labiausiai dėl aukštos audinių skiriamosios raiškos labiausiai tinkamas ankstyvų TŽV stadijų diagnostikai. Lokalus gleivinės sustorėjimas, be invazijos į pogleivį, matomas endorektalinio ultragarsinio tyrimo metu, traktuojamas kaip uT1 stadija.
Įvairių autorių duomenimis T0 (in situ) stadija 87–96 procentų jautrumu
diferencijuojama nuo T1 [55-57]. Navikai, kurie iš esmės lokalizuojasi tik polipo (adenomos) gleivinėje pagal Haggit‘o subklasifikaciją yra papildomai skirstomi į pogrupius [43]. Sm1, – kai navikinės ląstelės randamos tik gleivinės paviršiuje ne daugiau 200–300 µm, Sm3 – kai
navikinės ląstelės randamos šalia žarnos sienelės raumeninio sluoksnio m. propria, ir sm2 – tarpinė stadija tarp pirmosios ir antrosios [20]. Kai kurių autorių duomenimis nuo 5 iki 10 procentų pacientų, kuriems nustatoma sm2 stadija, limfmazgiuose jau randama metastazės, o sm3 metastazės randamos 10–25 procentams pacientų [20, 58]. Šios stadijos navikai gydomi radikaliai, šalinant tumorą lokalios ekscijos ar endoskopinės mikrochirurgijos būdu
[40].
Raumeninio TŽ sienelės sluoksnio m. propria pažeidimo gylis – pagrin-dinis skiriamasis požymis tarp uT2 ir uT3 stadijų. „Ankstyvojoje“ uT2 stadijoje navikinės masės nedaug įauga į raumeninį sluoksnį, jo neperauga, raumeninio sluoksnio išorinis sienelės kontūras gerai diferencijuojamas, todėl ir diagnostika nėra labai sudėtinga [59]. Literatūros duomenimis uT2 stadija yra nustatoma 75–85 procentų jautrumu [58], specifiškumas siekia iki 95,6 procento [52].
Tačiau diagnostiniai sunkumai kyla, tiriant „vėlyvesnę“ uT2 stadiją, kada navikinės masės pilnai įauga ir perauga m. propria, nors dar nėra visiško peraugimo į mezorektinį audinį. Dėl gilios tumorozinių masių infiltracijos į m. propria formuojasi šakotas išorinis tumorozinio audinio kraštas, todėl pakitimai tampa labai panašūs į ankstyvą uT3 stadiją [40]. Būtent todėl, šios stadijos navikams yra dažniau nustatoma per didelė stadija, negu per maža
[58]. Visų literatūros šaltinių duomenimis šioje susirgimo fazėje, būtent dėl perinavikinių desmoplastinų pakitimų, dažniausiai nustatoma per didelė naviko stadija [60]. Akasu ir kt. autorių duomenimis ištyrus 152 pacientus nustatytas 82 procentų jautrumas, per didelė stadija rasta 11 procentų pacientų, o per maža – 6,6 procentams [47]. Būtent šis santykis: atitikimas tarp uT ir pT stadijų parodo, kaip yra svarbu, kuo tiksliau nustatyti naviko T stadiją [31]. Išplėstinių klinikinių studijų duomenimis santykis tarp uT ir pT svyruoja tarp 63–69 procentų, 12–15 procentų nustatoma per maža naviko stadija ir 18–24 procentais nustatoma per didelė naviko stadija [61]. Kita vertus, nustatyti pavienių maligninių ląstelių invaziją uždegiminiuose ar desmoplastiniuose audiniuose, esant T2 stadijai EUT tyrimo metu neįmanoma, tai dar sumažina šio tyrimo specifiškumo rodiklius [52] ir didina riziką paskirti nereikalingą ikioperacinį gydymą.
uT3 – nustatoma tada, kai navikas visiškai suardo tiesiosios žarnos sienelę, ją perauga ir įauga į mezorektinį audinį [40]. Šioje stadijoje m. propria būna visai suardyta, taip pat visiškai suardytas, peraugęs ir (išnyksta) nematomas hiperechogeniškas tarpas tarp m. propria ir mezo-rektinio audinio [62]. Kadangi mezorektinis audinys yra izo ir iš dalies hiperechogeniškas, jo fone gerai išsiskiria hipoechogeniškas navikinis audinys, todėl T3 stadijos nustatymo jautrumas ir specifiškumas įvairių autorių duomenimis yra aukšti: jautrumas siekia 96,4 procento, o
specifiškumas 90,6 procentų [52]. Pagal paskutines Europos onkologų chemoterapeutų draugijos (angl. European Society for Medical Oncology – ESMO) 2010 m. rekomendacijas, dėl plačių T3 stadijos gydymo ir ligos prognozės ribų rekomenduojama ją substadijuoti, tačiau tiksliausiai tai atliekama magnetinio rezonanso tomografijos pagalba [43] ir bus aprašyta toliau, kalbant apie MRT diagnostiką.
uT4 navikas perauga aplinkinius organus ir/ar dubens srities struktūras. ESMO rekomendacijose (2010 m.) T4a stadijos navikai perauga pilvaplėvę, T4b – makštį, prostatą, sėklines pūsleles ar 2 cm ilgyje mezorektinę fasciją. Kadangi endorektalinio ultragarsinio tyrimo metu ašiniuose skenavimo vaizduose mezorektinė fascija neidentifikuojama, nustatyti cirkuliariosios rezekcijos kraštus EUT tyrimo pagalba praktiškai labai sudėtinga [49, 52].
Atsiradus erdvinio vaizdo arba 3D raiškos galimybei ir tai įdiegus kasdieninėje praktikoje pagerėjo paciento ištyrimo kokybė. Ašiniai vaizdai skaitmeniniu būdu perskaičiuojami į tūrinės apimties projekciją ir patalpinami į laikinąją atmintį. Specialių programų pagalba yra galimybė atlikti erdvines šonines ir priekines vaizdų rekonstrukcijas bei jas analizuoti tyrimo metu arba po jo. Rekonstruoti vaizdai padidina tikimybę pastebėti ir labai subtilią bei saikingą naviko protrūziją į mezorektumą [52]. Lyginant EUT, EUT–3D, ir MRT su edorektaline rite (MRT–ER) – diferencijuojant T stadiją, buvo nustatytas atitinkamas tyrimų jautrumas: 84, 88 ir 91 procento
[63].
Ne mažiau svarbus yra N stadijos nustatymas. Įrodyta, kad dėl pakitusių piktybinių limfmazgių mažėja išgyvenamumo rodikliai bei didėja lokalių atkryčių skaičius. Tačiau ultragarsinis galimų piktybinių pokyčių limfmazgiuose vertinimas nėra paprastas.
Specifinių požymių, kurie tiksliai įrodytų limfinių mazgų (LM) piktybiškumą, nėra. EUT tyrimo metu vertinami šalia naviko esantys regioniniai limfiniai mazgai. Literatūros duomenimis daugiau negu pusė visų, 5 mm ir didesnių LM, kurie lokalizuojasi 3 cm atstumu nuo tumoro yra piktybiniai [54]. Kwok metaanalizės (2000 m.) duomenimis, EUT tyrimo metu piktybiniai limfiniai mazgai nustatomi 64–84 procentų tikslumu [53]. Morfologiškai piktybiniais laikomi tie LM, kurie yra apvalūs [64], hipoechogeniškos struktūros, nelygiu, šakotu išoriniu kontūru, lokalizuojasi mezorektiniame riebaliniame audinyje, netoli naviko arba plinta pagal kraujagyslių eigą ir yra ne mažesni, negu 5 milimetrai dydžio [47, 65]. Klinikinių studijų duomenimis, jei ne mažesni 5 mm skersmens LM lokalizuojasi šalia naviko, tikėtina, kad jie 50–70 procentų atvejų yra piktybiniai, o 4 mm ir mažesnio dydžio LM-iams įvairių autorių duomeni-mis piktybiškumo tikimybė sumažėja iki 13–20 procentų [66, 67]. Tyrimai parodė kad, nehomogeninė vidinė limfmazgių (LM) struktūra,
hipoecho-geniška vartų infiltracija labiau koreliuoja su piktybiškumu, negu jų dydis; kita vertus, dėl mažo dydžio, smulkiuose 2–4 milimetrų LM labai sunku
įvertinti vidinę struktūrą ar jų vartų srities infiltraciją [66]. Tačiau, jei pakitusios struktūros limfmazgio trumpoji ašis siekia 8 milimetrus jis dažniausiai yra piktybinis [68]. Vertinant limfinių mazgų piktybiškumą ultragarsu, klaidingą vertinimą lemia ne ultragarsinio tyrimo skiriamoji geba, bet tyrimo metu apimamas siauras apie 2 cm apžiūros laukas [52].
Kaip ir T stadijos nustatyme, taip ir N stadijai nustatyti LM geriau diferencijuojami, kai navikas lokalizuojasi viduriniame arba apatiniame TŽ trečdaliuose [67, 69]. Per didelė stadija gali būti nustatoma, kai neteisingai interpretuojami dėl uždegiminės reakcijos padidėję LM. Taip pat smulkiais patologiniais limfmazgiais gali būti palaikyti smulkių kraujagyslių ortogradiniai spindžiai, šlapimtakiai, ar sėklinių pūslelių fragmentai. Per maža ligos N stadija dažniausiai nustatoma, kai randami mažesni negu 5 milimetrų (~4–2 mm) ir negalima nustatyti, jog jie piktybiškai pakitę, taip pat kaip ir dėl LM esančių ne perirektiniuose audiniuose ir sunkiai arba visai nesidiferencijuojančių [64, 67, 69, 70].
1998–2003 metais atliktoje klinikinė studijoje, į kurią buvo įtraukti 983 pacientai, vertinant endorektalinio ir histopatologinio LM ištyrimo koreliaciją nustatytas bendras 70 procentų N stadijos jautrumas su 16 procentų prognozine klaidingai teigiama testo verte (angl. false–positiv) ir 14 procentų su prognozine klaidingai neigiama testo verte (angl. fals– negative). Konstatuota, kad EUT metu dažniausiai nepastebimi smulkūs LM. Taip pat pažymėtas svarbus faktas, kad jų dydis ir piktybiškumas tiesiogiai siejasi su T stadija. Jau ankstyvose TŽ vėžio stadijose, tiriant histologiškai, limfmazgiuose randamos mikrometastazės, kurios nebūna identifikuotos EUT. Todėl ultragarsinio tyrimo ribotumas ir remiasi tuo, kad ankstyvosiose stadijose neįmanoma rasti mikrometastazių LM–iuose. Visumoje, po lokalios ekscizijos operacijų, kurios atliekamos pacientams, sergantiems ankstyvomis tiesiosios žarnos vėžio stadijomis, būtent šie diagnostiniai sunkumai lemia gana aukštą lokalių atkryčių skaičių [71].
Literatūros duomenimis, pagal Orron ir kt. tyrimo protokolo standartizavimas bei gydytojo radiologo specializavimasis pagal tiriamą sritį yra svarbus faktorius EUT tyrimo jautrumui didinti. Iš trijų skirtingais tyrimo metodais dirbančių grupių, 92 procentų jautrumu T stadiją nustatė ta grupė, kuri dirbo pagal standartizuotą, nusistovėjusią ištyrimo sistemą, tuo tarpu, kai tyrimą atlikdavo bet kuris klinikos echoskopijos specialistas ar proktologas jautrumas siekė vos penkiasdešimt aštuonis (58) procentus [72].
Nežiūrint į tai, kad ultragarsinis tyrimas yra vienas tiksliausių, lyginant su MRT ir KT šiuo metu, tačiau jis taip pat turi savo apribojimus ir pacientai šiam tyrimui turi būti kruopščiai atrenkami. Pirmiausiai, jis yra
priklausomas nuo tiriančio gydytojo ir jo praktinės patirties, taip pat jei tumoras lokalizuojasi aukščiau negu 10 cm jo tyrimo tikslumas ir aplamai ištyrimo galimybė tampa abejotinais. Šio tyrimo negalima atlikti, kai tiriami pacientai su cirkuliariu naviku, siaurinančiu žarnos spindį ne mažiau, negu 1 cm [54].
1.5. Tiesiosios žarnos vėžio diagnostika kompiuteriniu tomografu
Kompiuterinės tomografijos tyrimas jau nuo pat įdiegimo į medicininę praktiką pradžios buvo naudojamas kolorektinio vėžio pirminei T, N ir M stadijų diagnostikai bei tolesniam pacientų gydymo eigos monitoravimui
[73, 74]. Tuomet jautrumo ir specifiškumo rodikliai nebuvo aukšti, tačiau lyginant su kitais radiologinės diagnostikos metodais didelė pažanga, tiriant pacientus, sergančius kolorektiniu vėžiu.
Pirminio ikioperacinio lokalaus tiesiosios žarnos vėžio T stadijos vertinime, kai didžiausia svarba skiriama navikinio audinio invazijos į sienelę gyliui įvertinti, ypač pradinėse naviko stadijose, tyrimo tikslumas žemas tik – 63 procentai [65]. 2000 metais publikuotos metaanalizės duomenimis, į kurią įtraukta apie 5000 pacientų, konstatuota, jog visumoje T stadija kompiuteriniu tomografu nustatoma 73 procentų jautrumu, o N stadija – 22–73 procentais [53]. 2004 metais skelbtoje S. Bipat ir kt. metaanalizėje, kur buvo įtraukta 1985–2002 metais skelbtų EUT, KT ir MRT tiesiosios žarnos vėžio diagnostikos palyginamųjų studijų duomenys, buvo lyginti visų tyrimų jautrumo ir specifiškumo skirtumai, imant kiekvieną naviko požymį atskirai. Vieno jų, – naviko peraugimo į sienelę gylis pradinėse T stadijose, KT tyrimo rezultatai net neskelbiami, nes neužteko tyrimo imčiai statistiškai patikimų duomenų. Įvertinus tai, ir žemus jautrumo rodiklius, lokalios pirminės T stadijos vertinimas KT pagalba ankstesniais metais abejotinas.
Vystantis kompiuterinės tomografijos technikos pažangai, atsiradus daugiapjūvei kompiuterinei tomografijai, KT tikslumas, nustatant pradinę ikioperacinę naviko stadiją, padidėjo iki 71–93 procentų. Nauji techniniai parametrai, tokie kaip izotropinio vokselio įvedimas, žymiai pagerino atkuriamųjų vaizdų kokybę bei įgalino atlikti aukštos skiriamosios gebos daugiaplanius rekonstrukcinius vaizdus. Viduriniame ir viršuti–niame tiesiosios žarnos trečdaliuose esantiems navikams, audinių kontras–tiškumo tarp naviko masių ir mezorektinio riebalinio audinio skirtumo dėka, tumoro infiltracijos į mezorektinius audinius vertinimas beveik prilygsta magnetinio rezonanso tomografijos vaizdų kokybei. Apatinio trečdalio navikai blogai diferencijuojami nuo dubens dugno srities ir analinio kanalo minkštųjų
