1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS NEUROMOKSLŲ INSTITUTAS OFTALMOLOGIJOS LABORATORIJA
GELTONOSIOS DĖMĖS TINKLAINĖS STORIO, PARAPAPILINIO TINKLAINĖS NERVINIŲ SKAIDULŲ SLUOKSNIO STORIO IR REGOS NERVO DISKO PARAMETRŲ, NUSTATYTŲ OPTINE KOHERENTINE TOMOGRAFIJA, SĄSAJOS NORMOS IR ANKSTYVOS PIRMINĖS
ATVIRO KAMPO GLAUKOMOS ATVEJAIS Baigiamasis magistro darbas
Medicinos vientisųjų studijų programa
Autorė: Justina Dimšaitė
Mokslinio darbo vadovė: dr. Dovilė Buteikienė
Kaunas 2017
2 TURINYS 1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 5
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
Glaukomos epidemiologija ir patogenezė. ... 10
Klastinga glaukomos eiga ir įtaka pavėluotai diagnostikai. ... 11
Įprastiniai glaukomos diagnostikos metodai ir jų trūkumai. ... 11
Optinės koherentinės tomografijos nauda ir įprastų protokolų trūkumai. ... 12
Geltonosios dėmės vertinimo optine koherentine tomografija privalumai. ... 13
11. TYRIMO METODIKA ... 14
12. REZULTATAI ... 22
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 27
14. IŠVADOS ... 29
3
SANTRAUKA
Darbo autorė: Justina Dimšaitė
Darbo pavadinimas: Geltonosios dėmės tinklainės storio, parapapilinio tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio storio ir regos nervo disko parametrų, nustatytų optine koherentine tomografija, sąsajos normos ir ankstyvos pirminės atviro kampo glaukomos atvejais.
Tikslas. Įvertinti geltonosios dėmės (GD) tinklainės storio, parapapilinio tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio (pTNSS) storio ir regos nervo disko (RND) parametrų, nustatytų optine koherentine tomografija (OKT), sąsajas normos ir ankstyvos pirminės atviro kampo glaukomos (PAKG) atvejais. Uždaviniai. 1) Įvertinti sveikų asmenų GD tinklainės storį, pTNSS storį bei RND parametrus; 2) Įvertinti asmenų, sergančių PAKG, GD tinklainės storį, pTNSS storį bei RND parametrus; 3) Palyginti sergančiųjų PAKG ir sveikų žmonių GD tinklainės storį, pTNSS storį bei RND parametrus; 4) Įvertinti sąsajas tarp GD tinklainės storio ir pTNSS storio bei RND parametrų; 5) Įvertinti GD tinklainės storio matavimų diagnostinę reikšmę ankstyvos PAKG diagnostikai.
Metodika. Retrospektyviai išanalizuoti 499 sveikų savanorių, dalyvavusių tarptautinėje HAPIEE (angl. Health, Alcohol and Psychosocial Factors in Eastern Europe) programoje, ir 198 PAKG sergančių pacientų, kurie 2005 – 2010 metais lankėsi LSMUL KK Akių ligų klinikoje, oftalmologinio ištyrimo duomenys. Buvo vertinti OKT gauti GD, pTNSS ir RND parametrai. Statistinė duomenų analizė buvo atlikta SPSS 22.0 Windows ir Statistica 6.0 programomis.
Rezultatai. Sveikų asmenų ir PAKG grupėse GD tinklainės storio vidurkis buvo atitinkamai 243,7 ± 18,92 ir 235,96 ± 21.54 , pTNSS storio vidurkis – 95,89 ± 12,11 ir 82,69 ± 13,38 , EKS/RND horizontalių skersmenų santykio vidurkis - 0,46 ± 0,22 ir 0,58 ± 0,23, EKS/RND vertikalių skersmenų santykio vidurkis – 0,44 ± 0,2 ir 0,56 ± 0,22. pTNSS parametrai, GD tinklainės storio vidurkis, GD tinklainės tūrio vidurkis ir visų GD sektorių, išskyrus centrinės įdubos, tinklainės storio vidurkiai buvo statistiškai reikšmingai mažesni PAKG grupėje. RND parametrai, išskyrus neuroretinalinio krašto (NRK) ploto vidurkį, buvo statistiškai reikšmingai didesni PAKG grupėje. NRK ploto vidurkis buvo statistiškai reikšmingai mažesnis PAKG grupėje. GD sektorių tinklainės storių vidurkiai su atitinkamais pTNSS kvadrantų storių vidurkiais, GD tinklainės storio ir tūrio vidurkiai su RND parametrais stipriau koreliavo PAKG atveju. Didžiausią diagnostinę reikšmę ankstyvai PAKG turėjo šių GD sektorių tinklainės storiai: išorinio apatinio, vidinio apatinio, išorinio temporalinio ir išorinio viršutinio.
Išvada. GD tinklainės storio sumažėjimas sektoriuose turėjo statistiškai reikšmingą ryšį su pTNSS ir RND pokyčiais PAKG atveju, todėl GD storio matavimai galėtų būti naudojami kaip papildomi tinklainės ganglinių ląstelių žūties indikatoriai.
4
SUMMARY
Author: Justina Dimšaitė
Title: Interface of macular retinal thickness, circumpapillary retinal nerve fiber layer thickness and optic nerve disc parameters in healthy and primary open angle glaucoma subjects.
Aim of the study: To evaluate the interface of macular retinal thickness, circumpapillary retinal nerve fiber layer (cpRNFL) thickness and optic nerve disc (OND) parameters measured by optical coherence tomography (OCT) in healthy and primary open angle glaukoma (POAG) subjects.
Objectives: 1) To evaluate macular retinal thickness, cpRNFL thickness and OND parameters in healthy subjects; 2) To evaluate macular retinal thickness, cpRNFL thickness and OND parameters in POAG subjects; 3) To compare macular retinal thickness, cpRNFL thickness and OND parameters in healthy and POAG subjects; 4) To evaluate interface of macular retinal thickness, cpRNFL thickness and OND parameters; 5) To evaluate diagnostic value of macular retinal thickness measurements in POAG diagnosis.
Material and methods: Ophthalmological examination findings of 198 POAG patients, collected from 2005 – 2010, and 499 healthy volunteers, who participated in HAPIEE (Health, Alcohol and Psychosocial Factors in Eastern Europe) program, were retrospectively reviewed. Parameters of macula, cpRNFL and OND obtained by OCT were analyzed. Statistical analysis was performed using SPSS 22.0 Windows and Statistica 6.0 programs.
Results. The mean of the macular retinal thickness in healthy and POAG subjects was 243,7±18,92 and 235,96±21,54 respectively, the mean of the cpRNFL thickness was 95,89±12,11 and 82,69±13,38 respectively, the mean of the Cup/Disc horizontal ratio was 0,46±0,22 and 0,58±0,23 respectively, the mean of the Cup/Disc vertical ratio was 0,44±0,2 and 0,56±0,22 respectively.cpRNFL parameters, the mean of the macular retinal thickness, the mean of the macular retinal volume and the means of the thickness of all macular retinal sectors, except in the fovea, were significantly lower in POAG group. All OND parameters, except the neuroretinal rim (NRR) area, were significantly biger in POAG group. The mean of the NRR area were significantly lower in POAG group. The means of the retinal thickness in macular sectors with corresponding means of the retinal thickness in cpRNFL quadrants, the means of the macular retinal thicknes and volume with OND parameters had stronger correlation in POAG group. The best diagnostic value for the early stage of POAG diagnosis had inferior outer macula, inferior inner macula, temporal outer macula and superior outer macula.
Conclusion. The thinning of the macular retinal thickness in the sectors had a significant clinical interface with changes in cpRNFL and OND cupping in glaucoma and may represent a complementary indicator of retinal ganglion cell loss.
5
PADĖKA
Dėkoju dr. Dovilei Buteikienei už metodišką ir rūpestingą vadovavimą baigiamajam moksliniam darbui.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Rengiant magistro baigiamąjį darbą autoriui interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti buvo išduotas LSMU Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF-68. Išdavimo data: 2016-10-18.
6
SANTRUMPOS
PAKG – pirminė atviro kampo glaukoma OKT – optinė koherentinė tomografija OD – dešinė akis
OS – kairė akis GD – geltonoji dėmė RND – regos nervo diskas
TNSS – tinklainės nervinių skaidulų sluoksnis
pTNSS – parapapilinis tinklainės nervinių skaidulų sluoksnis TPE – tinklainės pigmentinis epitelis
EKS – ekskavacija
7
SĄVOKOS
Ankstyva pirminė atviro kampo glaukoma – tai glaukoma atitinkanti I – II stadiją pagal akipločio tyrimo rezultatus:
I stadija (ankstyvi glaukominiai akipločio defektai ) :
Vidutinis nuokrypis, MD (angl. mean deviation) iki – 6.00 dB ir bent vienas iš šių kriterijų :
A – Modelio nukrypimo tinklelyje (angl. pattern deviation) yra 3 ar daugiau taškų grupė, kurių jautrumas p<5 proc. ir iš šios grupės bent 1 taško jautrumas p<1 proc.,
B – Modelio standartinis nuokrypis, PSD (angl. pattern standard deviation) reikšmingas kai p<0,05 proc.,
C – Glaukomos puslaukio testas yra už normos ribų (angl. “Outside Normal Limits”). II stadija ( vidutiniai glaukominiai akipločio defektai):
Vidutinis nuokrypis, MD (angl. mean deviation) nuo – 6,01 iki – 12,0 dB ir bent vienas iš šių kriterijų : A – Modelio nukrypimo tinklelyje daugiau 25 proc. bet mažiau nei 50 proc. taškų, kurių jautrumas p<5 proc. ir daugiau 15 proc., bet mažiau nei 25 proc. taškų, kurių jautrumas p<1 proc.,
B – centrinėje 5° srityje yra bent vienas taškas, kurio jautrumas <15 dB, bet šioje srityje nėra taškų su <0 dB jautrumu,
8
ĮVADAS
Glaukomos - tai akių ligų grupė, apibūdinamos kaip specifinė optinė neuropatija, kuriai būdinga progresuojanti tinklainės ganglinių ląstelių ir jų aksonų žūtis, lemianti akipločio defektus ir negrįžtamą aklumą [1, 2, 21, 22]. Pasaulyje ši liga yra antra dažniausia aklumo priežastis, tačiau ji pirmauja negrįžtamo aklumo priežasčių tarpe [3, 4, 5, 19]. Aklumo dėl glaukomos galima išvengti, jeigu liga diagnozuojama anksti ir laiku pradedamas atitinkamas gydymas [4, 6]. Ši liga dar vadinama „tyliu regėjimo vagimi“ [7, 20, 23]. Glaukoma pradinėse stadijose dažnai būna asimptominė, regėjimo funkcija trinka lėtai, ilgai išlieka centrinis matymas, todėl į specialistus yra kreipiamasi vėlai [7, 8]. Glaukomos diagnostika remiasi klasikine triada: padidėjusiu akispūdžiu, tipiniais akipločio defektais ir struktūriniais regos nervo disko (RND) pokyčiais [4]. Tačiau šie standartiniai tyrimo metodai taip pat riboja ankstyvą diagnostiką, nes nėra patognominio akispūdžio dydžio, glaukominiai akipločio defektai nustatomi jau žuvus apie 40 % nervinių skaidulų, o regos RND pokyčių oftalmoskopinis vertinimas yra subjektyvus, priklauso nuo oftalmologo patirties [4, 9, 10]. Pastaruoju metu yra tobulinami lazeriniai tyrimo metodai (pvz. optinė koherentinė tomografija, Heidelbergo tomografija) leidžiantys objektyviai įvertinti RND topografiją ir tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio (TNSS) storį. Minėti metodai palengvina ankstyvą glaukomos diagnostiką [10, 14].
Optinė koherentinė tomografija (OKT) yra vienas iš objektyvių tyrimo metodų, padedančių diagnozuoti ankstyvą, preperimetrinę glaukomą [11]. Pastaruoju metu parapapilinio tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio (pTNSS) ir RND parametrai, nustatyti OKT, yra laikomi pagrindiniais, struktūriniais rodikliais, kuriais yra paremta glaukomos diagnostika [2, 14]. Tačiau RND dydžio ir formos kintamumas tarp sveikų žmonių ar gretutinė patologija dažnai apsunkina tikslų jo parametrų įvertinimą, o kartais ir visai užkerta kelią tai padaryti, todėl iškyla poreikis turėtį kitą patikimą šios ligos indikatorių [2, 14, 15]. Pastaruoju metu aktyviai tyrinėjama geltonoji dėmė (GD) kaip potencialus ankstyvos glaukomos indikatorius. Manoma, kad tikslingiau būtų vertinti tinklainės ganglinių ląstelių, išsidėsčiusių GD srityje, glaukominius pokyčius, negu jų aksonų, esančių TNSS, pakitimus [2, 13]. Be to, GD anatominės ir fiziologinės savybės lemia tikslesnį struktūrinį įvertinimą negu pTNSS [2, 16, 18]. Nors GD glaukominius pokyčius sunku nustatyti oftalmoskopiškai, OKT galima atlikti tikslią kiekybinę jos analizę [18]. Taip pat, šios srities skenavimas yra paprastesnis, gaunama mažiau artefaktų, negu skenuojant RND, o tai palengvina ir patikslina glaukomos diagnostiką [2].
Šiuo tyrimu siekiama įvertinti GD tinklainės storio, pTNSS storio ir RND parametrų, nustatytų OKT, sąsajas normos ir ankstyvos pirminės atviro kampo glaukomos (PAKG) atvejais.
9
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: įvertinti geltonosios dėmės tinklainės storio, parapapilinio tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio storio ir regos nervo disko parametrų, nustatytų optine koherentine tomografija, sąsajas normos ir ankstyvos pirminės atviro kampo glaukomos atvejais.
Darbo uždaviniai:
1. Įvertinti sveikų asmenų geltonosios dėmės tinklainės storį, parapapilinio tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio storį bei regos nervo disko parametrus.
2. Įvertinti asmenų, sergančių pirmine atviro kampo glaukoma, geltonosios dėmės tinklainės storį, parapapilinio tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio storį bei regos nervo disko parametrus. 3. Palyginti sveikų žmonių ir pirmine atviro kampo glaukoma sergančių žmonių geltonosios dėmės
tinklainės storį, parapapilinio tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio storį bei regos nervo disko parametrus.
4. Įvertinti sąsajas tarp geltonosios dėmės tinklainės storio ir parapapilinio tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio storio bei regos nervo disko parametrų.
5. Įvertinti geltonosios dėmės tinklainės storio matavimų diagnostinę reikšmę ankstyvos pirminės atviro kampo glaukomos diagnostikai.
10
LITERATŪROS APŽVALGA
Glaukomos epidemiologija ir patogenezė
Glaukoma yra antra, po kataraktos, aklumo priežastis, ir dažniausia negrįžtamo aklumo priežastis pasaulyje [4, 5]. Pasaulio Sveikatos Organizacijos duomenimis glaukomos paplitimas vyresnių kaip 40 metų amžiaus asmenų tarpe sudaro 1 %, vyresnių kaip 50 metų – 2 %, virš 60 metų amžiaus – 3 % [4]. Iš viso pasaulyje šia liga serga 60,5 milijono žmonių ir spėjama, kad 2020 m. šis skaičius išaugs iki 79,6 milijono žmonių, kurių 74 % sudarys pacientai sergantys atviro kampo glaukoma [19]. Tokios sergamumo perspektyvos skatina ieškoti būdų, kaip užkirsti kelią šiai ligai, kaip ją anksti diagnozuoti, kad būtų galima anksti pradėti atitinkamą gydymą ir išvengti negrįžtamų pakitimų.
PAKG yra dažniausia glaukomos forma [23, 24]. Nepaisant daugybės atliktų tyrimų šios ligos etiologija ir patogenezė lieka neaiški [21, 22, 23, 24, 25]. Pagrindiniu šios ligos rizikos veiksniu yra laikomas padidėjęs akispūdis, o jo padidėjimą lemia sutrikusi pusiausvyra tarp akies skysčio gamybos ir jo nutekėjimo [22, 29, 30]. Atviro kampo glaukomos atveju akispūdis padidėja dėl padidėjusio pasipriešinimo akies skysčio tėkmei trabekuliniame tinkle [30]. Dėl padidėjusio akispūdžio yra
spaudžiama ir deformuojama lamina cribrosa dėl ko mechaniškai pažeidžiami ganglinių ląstelių aksonai, plonėja neuroretinalinis kraštas ir gilėja ekskavacija[30, 31] . Tačiau, glaukominiai pažeidimai gali atsirasti ir esant normaliam akispūdžiui [30].
Pastaruoju metu yra akcentuojama intrakranijinio spaudimo įtaka glaukomos išsivystymui [22, 30]. Manoma, kad sumažėjęs intrakranijinis spaudimas subarachnoidiniame tarpe, kuriuo praeina regos nervas, gali lemti padidėjusį akies spaudimo ir intrakranijinio spaudimo gradientą lamina cribrosa srityje, kuris gali trikdyti regos nervo funkciją ir sukelti jo pažeidimą [22, 30]. Intrakranijinio spaudimo įtaką glaukomos išsivystymui tyrė Janulevičienė su bendraautoriais [22], kurie siekė išsiaiškinti akies spaudimo ir intrakranijinio spaudimo gradiento bei neuroretinalinio krašto ploto skirtumus normalaus akispūdžio glaukomos grupėje, aukšto akispūdžio glaukomos grupėje ir sveikų asmenų grupėje. Jie ištyrė, jog sergančiųjų glaukoma akies spaudimo ir intrakranijinio spaudimo gradientas buvo didesnis ir, kad normalaus akispūdžio glaukomos grupėje neuroretinalinio krašto ploto sumažėjimas buvo susijęs su šio spaudimų gradiento padidėjimu. Tačiau šiai teorijai patvirtinti reikia atlikti daugiau išsamesnių tyrimų [22].
Kiti rizikos faktoriai susiję su PAKG yra vyresnis amžius,šeiminė anamnezė, juodaodžių rasė, plonas centrinis ragenos storis, trumparegystė, žemas akies perfuzinis spaudimas, sumažėjusi akies kraujotaka, širdies ir kraujagyslių ligos, žemas diastolinis kraujo spaudimas [19, 23, 26, 30, 31]. Taip
pat, pastaruoju metu yra tyrinėjama genetinės predispozicijos, oksidacinio streso, uždegiminių ir aplinkos veiksnių įtaka glaukomos išsivystymui ir naujausių tyrimų rezultatai rodo, kad genetiniai
11 veiksniai, aplinkos veiksniai bei genetinių ir aplinkos veiksnių sąveika turi įtakos glaukomos išsivystymui [25].
Klastinga glaukomos eiga ir įtaka pavėluotai diagnostikai
Glaukomos klastinga eiga yra susijusi su vėlyva diagnostika [23, 27]. Viena to priežasčių – vėlyvas pacientų kreipimasis [6]. Pradinėse ligos stadijose glaukoma dažniausiai yra asimptominė [7, 8, 28]. Akipločio siaurėjimas prasideda nuo periferijos ir jis dažnai yra kompensuojamas gero binokulinio matymo dėka, o kartais jis pacientų tiesiog nepastebimas [23, 28]. Net ir tuomet, kai žmogus pradeda jausti regėjimo sutrikimus, jis dar kurį laiką kompensuoja juos tam tikrais galvos, akių judesiais ir tik tuomet, kai liga dar labiau progresuoja ir visi kompensaciniai mechanizmai išsenka, pacientas kreipiasi į gydytojus [8, 28]. Tačiau, net jei ir akipločio susiaurėjimas būtų pastebimas anksčiau, šių pakitimų jau neįmanoma išvengti, nes jie yra negrįžtami [8]. Todėl labai svarbu tobulinti šios ligos diagnostiką, nes apie 90% su glaukoma susijusio aklumo galima būtų išvengti, jei ji būtų diagnozuojama anksti ir anksti būtų pradėtas tinkamas gydymas [7].
Įprastiniai glaukomos diagnostikos metodai ir jų trūkumai
Glaukomos diagnostika remiasi klasikine triada: padidėjusiu akispūdžiu, tipiniais akipločio defektais ir struktūriniais RND pokyčiais [4]. Akispūdis – pagrindinis ir vienintelis modifikuojamas glaukomos rizikos faktorius [22, 29]. Didesnis akispūdis yra susijęs su glaukomos progresavimu, o
akispūdžio sumažinimas gali sumažinti progresavimo riziką ar net jį atidėti [29, 32]. Tačiau daugeliu
atvejų liga vis tiek progresuoja nepaisant tikslinio akispūdžio palaikymo [32]. Nors manoma, kad akispūdis didesnis už 21 mmHg gali sukelti glaukomą, tačiau patognominis akispūdžio dydis nėra žinomas [4, 31]. Kartais RND struktūriniai pažeidimai atsiranda ir esant normaliam akispūdžiui, pavyzdžiui, normalaus akispūdžio glaukomos atveju, o padidėjęs akispūdis nevisada sukelia glaukomą, pavyzdžiui, akies hipertenzijos atveju [21, 23, 24].
Glaukomos diagnostikoje naudojamas akipločio tyrimas. Tai tyrimas, įvertinantis ganglinių ląstelių funkciją [9]. Dažniausiai yra atliekama standartinė automatinė perimetrija [33]. Nors šio tyrimo metu užfiksuoti akipločio defektai atitinka tinklainės ganglinių ląstelių aksonų išsidėstymą TNSS, tačiau akipločio defektai yra gana nespecifiški [34]. Be to, šio tyrimo ribotą naudą ankstyvai glaukomos diagnostikai lemia jo subjektyvumas ir tai, jog atsirandus ankstyviems glaukominiams akipločio defektams, jau būna žuvę apie 40% ganglinių ląstelių [9, 14, 33].
12 Kitas tyrimas naudojamas glaukomos diagnostikoje – oftalmoskopija. Tai standartinis tyrimas naudojamas įvertinti RND parametrus [10]. Jis lengvai, greitai atliekamas ir yra nebrangus [10]. Tačiau šis tyrimas yra subjektyvus, labai priklauso nuo tyrėjo patirties, nes tyrėjas naudodamasis tik savo klinikine patirtimi diferencijuoja normalų RND nuo glaukominio [4]. Jonas su bendraautoriais [50] savo tyrime pasiūlė tikslesnį RND įvertinimo metodą – planimetrinę RND nuotraukų analizę. Buteikienė su bendraautoriais [10] tyrė interaktyvios fotoplanimetrinės analizės naudą vertinant RND parametrus skaitmeninėse akių dugno nuotraukose. Jie ištyrė, jog interaktyvia fotoplanimetrine analize gauti RND parametrai stipriai koreliavo su RND parametrais gautais OKT ir konfokalinės skenuojančios lazerinės oftalmoskopijos tyrimais ir, kad šis tyrimas yra tinkamas glaukomos diagnostikai ir sekimui [10]. Nors šis tyrimas yra pigesnis, lengviau prieinamas, tačiau pastaruoju metu yra vis sparčiau tobulinami objektyvesni lazeriniai tyrimo metodai – optinė koherentinė tomografija, Heidelbergo tomografija – leidžiantys objektyviai įvertinti RND topografiją ir tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio (TNSS) storį [4]. Minėti metodai palengvina ankstyvą glaukomos diagnostiką [10, 14].
Optinės koherentinės tomografijos nauda ir įprastų protokolų trūkumai
OKT yra vienas iš objektyvių tyrimo metodų, padedančių diagnozuoti ankstyvą, preperimetrinę glaukomą [11]. Tai kompiuterinė tiksli optinė technika, formuojanti akies tinklainės skersinio pjūvio vaizdus (tomogramas) kelių skiriamąja geba ir suteikianti galimybę neinvaziniu būdu in vivo įvertinti glaukomos sukeltus struktūrinius pokyčius [4, 12, 13].
Pastaruoju metu pTNSS ir RND parametrai, nustatyti OKT, yra laikomi pagrindiniais struktūriniais rodikliais, kuriais yra paremta glaukomos diagnostika [2, 14]. pTNSS sluoksnio matavimas yra aktualus, nes TNSS suplonėjimas tiesiogiai koreliuoja su tinklainės ganglinių ląstelių praradimu, kurios, manoma, pirmiausiai ir yra pažeidžiamos šios ligos [37]. Be to, šis tyrimo protokolas yra tinkamas ankstyvai glaukomos diagnostikai, nes TNSS suplonėjimas atsiranda pirmiau už pastebimus akipločio defektus [15, 37]. Tačiau, pTNSS storio vertinimas turi keletą trūkumų. Pirmiausia, pTNSS storis labai kinta priklausomai nuo trumparegystės laipsnio, amžiaus, rasės [13]. Taip
pat, šio protokolo naudojimą riboja RND kintamumas ir sveikų žmonių populiacijoje: skirtingi RND ir ekskavacijos (EKS) dydžiai, skirtingi kraujagyslių dydžiai ir jų išsidėstymas, skirtingas regos nervo įėjimo į akiduobę kampas, parapapiliniai pokyčiai, pvz., atrofija [2, 15]. Be to, TNSS storio matavimas yra netiesioginis, nes jį sudaro tinklainės ganglinių ląstelių aksonai [2]. Manoma, jog tikslesnis metodas būtų vertinti pačias ganglines ląsteles [2]. Minėti RND trūkumai trukdo ankstyvai glaukomos diagnostikai [2].
13 Geltonosios dėmės vertinimo optine koherentine tomografija privalumai
Pastaruoju metu aktyviai tyrinėjama GD kaip potencialus ankstyvos glaukomos indikatorius. Lyginant su RND GD yra aiškesnės struktūros, neturi didelių kraujagyslių [2]. Ji turi kelis potencialius anatominius ir fiziologinius privalumus diagnozuojant glaukomą [2, 16]. Pirmiausia – GD tinklainės storio vertinimas yra tiesioginis glaukomos sukeltos pažaidos vertinimas, nes vertinamos tinklainės ganglinės ląstelės [2]. GD yra vienintelė vieta tinklainėje, kur ganglinės ląstelės yra išsidėsčiusios keliais sluoksniais [2, 13 ,18]. GD yra daugiau negu 50 % visų tinklainės ganglinių ląstelių, todėl vertinant GD yra vertinama didžioji dauguma tinklainės ganglinių ląstelių [2, 13, 17]. Taip pat, GD padėtis yra išilgai akies obuolio optinei ašiai, todėl manoma, kad GD yra mažiau pakenkiama trumparegystės sukelto akies obuolio pailgėjimo negu RND ir pTNSS [13]. Kitas privalumas – GD forma yra mažiau kintama tarp sveikų žmonių, tad šios srities pokyčiai labiau atspindėtų patologinį procesą, o ne normalų jos kintamumą [2]. Tai lemia, jog šios srities vertinimo jautrumas turėtų būti didesnis už pTNSS storio vertinimą [2]. Nors geltonosios dėmės glaukominius pokyčius sunku nustatyti oftalmoskopiškai, OKT galima atlikti tikslią kiekybinę jos analizę [18]. Taip pat, šios srities skenavimas OKT yra paprastesnis, gaunama mažiau artefaktų, negu skenuojant RND, o tai palengvina ir patikslina glaukomos diagnostiką [2]. Beto, yra manoma, kad GD vertinimas kartu su pTNSS ir RND vertinimu teiktų papildomą struktūrinę informaciją, kuri padėtų pagerinti glaukomos diagnostikos tikslumą [36].
14
TYRIMO METODIKA
Tyrimui atlikti buvo gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF-68.
1. Tyrimo kontingento charakteristika
Atliktas retrospektyvinis tyrimas, kurio metu buvo analizuojami LSMU Medicinos akademijos Neuromokslų instituto Oftalmologijos laboratorijoje sukaupti tiriamųjų, dalyvavusių tarptautinėje HAPIEE (angl. Health, Alcohol and Psychosocial Factors in Eastern Europe) programoje, ir glaukoma sergančių pacientų, kurie 2005 – 2010 metais lankėsi LSMUL Kauno klinikų Akių ligų klinikoje, oftalmologinio ištyrimo duomenys.
1.1. Kontrolinės grupės sudarymas ir įtraukimo kriterijai
Kontrolinę grupę sudarė 45 – 74 metų Kauno miesto vyrai ir moterys, kurie pagal gyventojų registro tarnybos duomenis atsitiktinės atrankos būdu buvo pakviesti dalyvauti tarptautinėje HAPIEE programoje, kurios metu, be bendros sveikatos būklės tyrimų, buvo sudarytos sąlygos atlikti nemokamą akių ištyrimą. Šiam tyrimui buvo panaudoti HAPIEE dalyvių, kurie sutiko atvykti sudalyvauti ir kituose su akių ištyrimu susijuose tyrimuose, 2007 – 2011 metų oftalmologinio ištyrimo duomenys.
Įtraukimo į kontrolinę grupę kriterijai:
1. Nebuvo įgimtos ar įgytos RND patologijos, kliniškai reikšmingų GD pažeidimų. 2. Nebuvo diagnozuota glaukoma.
3. GD ir pTNSS optinės koherentinės tomografijos vaizdų signalo stiprumas didesnis už 5. 4. Akiplotyje (dvigubo dažnio akipločio skriningas) nebuvo defektų gilesnių už p<2 proc.
1.2. Atvejo grupės sudarymas ir įtraukimo kriterijai.
Atvejo grupę sudarė PAKG sergantys, 45 – 74 metų Kauno miesto gyventojai, kurie 2005 – 2010 metais lankėsi LSMUL Kauno klinikų Akių ligų klinikoje. Pacientai buvo atrinkti pagal įrašus ambulatorinėse kortelėse.
15 1. Ambulatorinės kortelės duomenimis PAKG diagnozės nustatymo metu akispūdis išmatuotas
Schotz'o tonometru (naudojant 5,5 g svarelį) buvo didesnis nei 21 mmHg.
2. Ambulatorinėje paciento kortelėje buvo aprašyti glaukomos sukelti RND struktūriniai pokyčiai. 3. Glaukomos sukelti akipločio defektai buvo patvirtinti dviem standartinės kompiuterinės perimetrijos Humphrey SITA Standard (24-2) tyrimais ir atitiko I – II glaukomos stadijos kriterijus [35]:
I stadija (ankstyvi glaukominiai akipločio defektai ) – vidutinis nuokrypis, MD (angl. mean deviation) iki –6.00 dB;
II stadija ( vidutiniai glaukominiai akipločio defektai) – vidutinis nuokrypis, MD (angl. mean deviation) nuo –6,01 iki –12,0 dB.
4. GD ir pTNSS optinės koherentinės tomografijos vaizdų signalo stiprumas didesnis už 5.
2. Oftalmologinis ištyrimas
2.1. Anketiniai duomenys
Buvo nagrinėti šie surinkti anketiniai duomenys: amžius, lytis, anamnezė apie regos nervo, tinklainės, tinklainės kraujagyslių patologiją, glaukomą, jos trukmę.
2.2. Geltonosios dėmės, parapapilinio tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio ir regos nervo disko optinė koherentinė tomografija.
OKT atlikta su Stratus OCT 3000 (programinės įrangos versija 4.0, Carl Zeiss Meditec) aparatu. Veikimo principas remiasi žemo koherentiškumo spindulių, atsispindėjusių nuo audinių ir kontrolinių veidrodžių, interferencijos matavimais. Šviesos šaltinis yra superliuminiscencinis diodas, projektuojantis į tinklainę šviesos spindulius, artimus infraraudoniesiems (820 nm) ( 1 pav.) [51].
Skerspjūvio vaizdai konstruojami atliekant atspindėtos šviesos intensyvumo matavimus skirtingose skersinėse pozicijose. Rezultatas yra dvimatis duomenų rinkinys – skenograma, kurią sudaro atspindžiai nuo audinių skerspjūvio plokštumos (2 pav.)
Skenograma gali būti pateikta pilkoje arba “netikroje” spalvotoje skalėje. In vivo gaunami artimi mikroskopiniam vaizdui tinklainės vaizdai (3 pav.)
16
1 pav. Michelsono interferometro veikimo principo schema
Iliustracija padaryta remiantis Jansz ir bendraautorių straipsnio iliustracija [47]
2 pav. Skerspjūvio vaizdų konstrukcija, matuojant atspindėtos šviesos intensyvumą skirtingose skersinėse pozicijose
17
3 pav. Tinklainės skenograma: viršuje – skenograma „netikroje“ spalvotoje skalėje, apačioje – pilkoje skalėje
Iliustracija padaryta remiantis Zibrandtsen ir bendraautorių straipsnio iliustracija [49]
2.2.1. GD tinklainės storio įvertinimas
GD tinklainės storio įvertinimui buvo naudojamas greitasis geltonosios dėmės storio žemėlapio protokolas (angl. „Fast Macular Thickness Map“). Šio skenavimo protokolo šablonas yra sudarytas iš viename centriniame taške susikertančių šešių 6 mm ilgio radialinių skenų, išdėstytų vienodais atstumais (30° kampu) . Šablonas centruojamas GD centrinės duobutės srityje (4 pav. a). Vienas radialinis skenas yra sudarytas iš 128 ašinių skenų (A-scan) (iš viso užfiksuojami 768 A-scan). Vienas ašinis skenas (A-scan) yra 2 mm gylio ir sudarytas iš 1024 matavimo taškų. Taigi, iš viso yra integruojami 786432 matavimai ir gautas rezultatas pateikiamas GD tinklainės storio analizei [51].
a) b)
4 pav. GD skenavimas OKT: a) šešių, 6 mm ilgio radialinių skenų šablonas, b) neurosensorinė tinklainė, atribota automatiniu algoritmu.
GD parametrų įvertinimui buvo pasirinktas tinklainės storio lentelės analizės protokolas (angl. „Retinal thickness tabular“), o visi skaičiavimai buvo atliekami remiantis aukščiau minėtu greituoju geltonosios dėmės storio žemėlapio skenavimo protokolu (angl. „Fast Macular Thickness Map“). Analizės protokole (angl. „Retinal thickness tabular“) yra pateikiamas GD tinklainės storio ()
18 žemėlapis, kuris yra suskirstytas į tris koncentrines zonas: centrinės įdubos, kurios skersmuo 1 mm, vidinė, kurios skersmuo 3 mm ir išorinė, kurios skersmuo 6 mm (5 pav. a). Vidinė ir išorinė zonos dar yra padalintos į keturis kvadrantus. Tokiu būdu analizei pateikiami 9 GD tinklainės storio sektoriai: centrinė įduba (C); vidiniai (V) sektoriai – viršutinis (VV), apatinis (VA), temporalinis (VT) ir nazalinis (VN); išoriniai (I) sektoriai – viršutinis (IV), apatinis (IA), temporalinis (IT) ir nazalinis (IN) (5 pav. b, c) [51]. a) b) c) d)
5 pav. GD analizė OKT: a) GD tinklainės storio žemėlapio trys koncentrinės zonos, b) Devyni GD tinklainės sektoriai, kurių storis pavaizduotas spalvota skale, c) OD devyni GD tinklainės sektoriai, kurių storis pavaizduotas , ir sektorių schema: IV – išorinis viršutinis, IN – išorinis nazalinis, IA – išorinis apatinis, IT – išorinis temporalinis, VV – vidinis viršutinis, VN – vidinis
nazalinis, VA – vidinis apatinis, VT – vidinis temporalinis, C – centrinė įduba; d) GD sektorių tinklainės storis , pateiktas lentelėje.
2.2.2. pTNSS storio įvertinimas
pTNSS storio įvertinimui buvo naudojamas tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio storio skenavimo protokolas (angl.“Fast RNFL Thickness (3.4)“). Šiuo atveju, naudojamas apvalus, 3,4 mm skersmens skenavimo šablonas , kuris centruojamas apie RND (6 pav. a). Automatiškai atliekami trys skenavimai (vieną skenavimą sudaro 512 ašinių skenų (A-scan) ir apskaičiuojamas pTNSS storio matavimų vidurkis mikronais () (6 pav. c, d).
pTNSS matavimų analizė buvo atlikta taikant tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio storio vidurkio (angl. „RNFL Thickness Average”) analizės protokolą. Šiame protokole pateikiami: vidutinis
19 pTNSS storis bei pTNSS storis nazaliniame, viršutiniame, temporaliniame ir apatiniame kvadrantuose (6 pav. c, d) [51].
a) b) c)
d) e)
6 pav. pTNSS storio skenavimas ir analizė OKT: a) 3,4 mm skersmens skenavimo šablonas, b)
pTNSS atribotas automatiniu algoritmu, c) pTNSS storis () kvadrantuose, d) pTNSS duomenų
lentelė, e) OD pTNSS kvadrantų schema. 2.2.3. RND įvertinimas
RND parametrų įvertinimui buvo naudojamas greitasis RND skenavimo protokolas (angl. “Fast Optic Disc”). Šio skenavimo protokolo šablonas yra sudarytas iš viename, centriniame taške susikertančių šešių, 4 mm ilgio radialinių skenų, išdėstytų vienodais atstumais (30° kampu) . Šablonas centruojamas RND viduryje (7 pav. a). Kiekvieno skeno metu Stratus OCT programinė įranga užfiksuoja 128 ašinius skenus (A-scan) (iš viso užfiksuojami 768 A-scan). Vienas ašinis skenas (A-scan) yra 2 mm gylio ir sudarytas iš 1024 matavimo taškų. Taigi, iš viso yra integruojami 786432 matavimai ir taip suformuojamas dvimatis RND anatominis vaizdas.
RND parametrai įvertinti interaktyviu kiekybiniu analizės protokolu (angl. “Optic Nerve Head Analysis”). Algoritmas, aptikdamas tinklainės nervinių skaidulų priekinį paviršių ir tinklainės pigmentinį epitelį (TPE), RND ir EKS ribas nustato automatiškai (7 pav. b) . Algoritmas, nustatęs viršslenkstinį reflektyvumą priekine – užpakaline kiekvieno A–scan kryptimi, atriboja TNSS, o žemiau
20 šio sluoksnio nustatęs didžiausią reflektyvumo pokytį užpakaline A-scan kryptimi, atriboja TPE. Nustačius šias ribas, algoritmas aptinka ir išmatuoja disko parametrus, remiantis anatominiais markeriais (angl. disc reference points), kurie yra TPE pabaigoje ties disko kraštu. Nubrėžus tiesią liniją tarp šių dviejų anatominių markerių, algoritmas išmatuoja RND skersmenį. EKS skersmuo yra išmatuojamas algoritmui nubrėžus liniją lygiagrečią RND skersmens linijai ir einančią 150 į priekį nuo jos. Neuroretinalinio krašto (NRK) plotą algoritmas apskaičiuoja naudodamas EKS liniją kaip užpakalinę ribą ir linijas, nubrėžtas nuo anatominių markerių link priekinio RND paviršiaus statmenai RND skersmens linijai, kaip lateralines (išorines) ribas. Visi šie matavimai yra grafiškai pavaizduojami interaktyviame analizės protokole (7 pav. b, c) [51].
a) b)
c) d)
7 pav. RND skenavimas ir analizė OKT: a) šešių, 4 mm radialinių skenų šablonas; b) RND struktūros, atribotos automatiniu algoritmu; c) RND parametrizuotas interaktyviu algoritmu; d) RND parametrų lentelė: disc area – RND plotas, cup area – EKS plotas, rim area – NRK plotas, cup/disc horizontal ratio – EKS ir RND horizontalių skersmenų santykis, cup/disc vertical ratio –
EKS ir RND vertikalių skersmenų santykis.
Tai vienintelis OKT protokolas, kurį naudodamas tyrėjas turi galimybę interaktyviai koreguoti automatiškai nustatytas struktūrų ribas, jei yra netikslumų. Klaidingai automatinio algoritmo nustatytos RND ribos buvo interaktyviu būdu koreguotos, remiantis TPE pabaiga ties disko kraštu (7 pav. b, c).
Analizės protokolui atlikus RND matavimus yra apskaičiuojami šie kiekybiniai parametrai – RND, EKS ir NRK plotai, EKS ir RND plotų santykis, EKS ir RND vertikalių skersmenų santykis, EKS
Disc area mm
2
1,662
Cup area mm
2
0,519
Rim area mm
2
1,143
Cup/Disc horizontal ratio 0,44
21 ir RND horizontalių skersmenų santykis (7 pav. d). Baigus tyrimą, atskirai pateikiami kiekvieno skeno metu gauti RND parametrai ir visų skenų parametrų vidurkiai.
Į analizę buvo įtraukti GD ir pTNSS OKT tyrimai, kurių signalo stiprumas buvo daugiau kaip 5 (kokybės vertinimo ribos 0 – 10, jei signalo stiprumas <5, kiekybinė analizė nerekomenduojama).
3. Statistinė duomenų analizė
Statistinė duomenų analizė buvo atlikta SPSS 22.0 Windows ir Statistica 6.0 programomis. Kiekybiniai kintamieji buvo apibūdinami kaip aritmetinis vidurkis (V) ir standartinis nuokrypis (SN). Tolydžiųjų kintamųjų pasiskirstymas pagal Gauso dėsnį buvo įvertintas taikant Kolmogorov-Smirnov testą. Kai kintamųjų pasiskirstymas buvo pagal Gausą, vidutiniai skirtumai tarp dviejų nepriklausomų imčių buvo įvertinti naudojant Student (t) testą. Daugiau nei dviejų grupių reikšmės buvo palygintos naudojant dispersijos analizę (ANOVA). Kai tiriami kintamieji nebuvo pasiskirstę pagal Gausą arba kintamieji buvo neparametriniai, buvo naudojami Mann-Whitney ir Kruskal-Wallis testai. Ryšys tarp kintamųjų buvo įvertintas naudojant Pearson arba Spearman koreliacijos koeficientus, priklausomai nuo kintamųjų pasiskirstymo.
GD storio parametrų optimalioms reikšmėms nustatyti buvo naudotas ROC (Receiver Operating Characteristic) kreivės analizės metodas. Optimalios reikšmės atskiria grupes didžiausiu tikslumu (minimalus klaidingai neigiamas ir klaidingai teigiamas rezultatas). Remiantis šiomis reikšmėmis, binarinės logistinės regresijos metodu buvo nustatyti galimybių santykiai sirgti PAKG.
22
REZULTATAI
Tyrime dalyvavo 697 tiriamieji. Kontrolinę grupę sudarė 71.6% visų tiriamųjų, o atvejo grupę sudarė 28.4% visų tiriamųjų (1 lentelė).
1 lentelė. Tyrimo grupių charakteristikos.
V±SN – vidurkis ± standartinis nuokrypis; PAKG – pirminė atviro kampo glaukoma; n – tiriamųjų skaičius; n* - tirtų akių skaičius; p* – p-reikšmė grupėse.
Visų tiriamųjų akių (n=1339) GD OKT tyrimo kokybės vidurkis buvo 8,05 ± 1,5, pTNSS – 9,18 ± 1,1. Statistiškai reikšmingai kokybiškesnis GD ir pTNSS OKT tyrimas buvo normos atveju lyginant su PAKG grupe (atitinkamai p=0,008 ir p<0,001).
Sveikų žmonių ir PAKG sergančių pacientų GD, pTNSS ir RND parametrų vidurkiai pateikti 2 lentelėje.
GD tinklainės storio vidurkis CĮ srityje tarp abiejų grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Tačiau GD tinklainės storio ir tūrio vidurkiai bei GD tinklainės storio vidurkiai atskiruose sektoriuose (VT, VV, VN, VA, IT, IV, IN, IA), buvo statistiškai reikšmingai mažesni PAKG grupėje (2 lentelė). Taip pat, PAKG grupėje statistiškai reikšmingai mažesnis buvo pTNSS storio vidurkis ir visų pTNSS kvadrantų (viršutinio, nazalinio, apatinio, temporalinio) tinklainės storių vidurkiai (2 lentelė). RND ploto vidurkis buvo statistiškai reikšmingai didesnis PAKG grupėje. EKS ploto vidurkis, EKS/RND horizontalių skersmenų santykio vidurkis ir EKS/RND vertikalių skersmenų santykio vidurkis buvo statistiškai reikšmingai didesni PAKG grupėje, tačiau NRK ploto vidurkis buvo statistiškai reikšmingai mažesnis PAKG grupėje (2 lentelė).
Charakteristikos V±SN Tiriamųjų grupės p-reikšmė Kontrolinė n=499; (n*=958) PAKG n=198; (n*=381) Amžius, metais 65,3±8,5 65,1±9,0 0,8 Vyrai/moterys, procentais 38,3/ 61,7 26,8/ 73,2 0,004*
23 2 lentelė. OKT tyrimo metu gauti GD tinklainės storio, pTNSS storio ir RND parametrų duomenys
tiriamųjų grupėse.
V±SN – vidurkis ± standartinis nuokrypis; PAKG – pirminė atviro kampo glaukoma; n – akių skaičius; p – reikšmingumo lygmuo tarp grupių; GD – geltonoji dėmė; pTNSS – parapapilinis tinklainės nervinių skaidulų sluoksnis; RND – regos nervo diskas; EKS – ekskavacija; NRK – neuroretinalinis kraštas.
GD tinklainės storis sektoriuose (mikronais), V±SN
Tiriamųjų grupės Vidutinis skirtumas [95% patikimumo intervalas] p Kontrolinė (n=945) PAKG (n=380) Centrinė įduba 205,82±32,53 204,87±38,89 0,95[-3,15-5,06] 0,6 Vidinis temporalinis 257,55±23,36 249,68±25,32 7,87[5,02-10,73] <0,001 Vidinis viršutinis 268,26±22,45 260,78±25,43 7,47[4,69-10,26] <0,001 Vidinis nazalinis 267,43±23,86 261,9±24,68 5,53[2,66-8,41] <0,001 Vidinis apatinis 267,38±22,42 258,21±28,24 9,18[6,29-12,07] <0,001 Išorinis temporalinis 217,68±18,66 208,32±19,03 9,36[7,12-11,6] <0,001 Išorinis viršutinis 232,89±18,68 2242±21,61 8,66[6,32-10,99] <0,001 Išorinis nazalinis 249,14±19,62 239,91±18,99 9,23[6,91-11,54] <0,001 Išorinis apatinis 227,21±20,43 215,73±22,69 11,48[8,85-14,11] <0,001 GD tinklainės storis 243,7±18,92 235,96±21,54 7,75[1,26-5,26] <0,001 GD tinklainės tūris (mm3) 6,75±0,49 6,5±0,54 0,25[0,19-0,31] <0,001 pTNSS storis kvadrantuose (mikronais), V±SN
Kontrolinė grupė (n=958) PAKG (n=381) p
Viršutinis 116,07±18,5 98,29±23,87 <0,001
Nazalinis 77,26±16,4 67,45±17,83 <0,001
Apatinis 121,99±18,62 103,86±25,18 <0,001
Temporalinis 68,14±13,93 61,15±13,67 <0,001
Vidutinis storis 95,89±12,11 82,69±13,38 <0,001
RND parametrai, V±SN Kontrolinė grupė (n=958) PAKG (n=381) p
RND plotas, mm 2 2,14±0,41 2,2±0,45 0,04 EKS plotas, mm2 0,55±0,41 0,86±0,58 <0,001 NRK plotas, mm2 1,6±0,38 1,33±0,41 <0,001 EKS/RND horizontalių skersmenų santykis 0,46±0,22 0,58±0,23 <0,001 EKS/RND vertikalių skersmenų santykis 0,44±0,2 0,56±0,22 <0,001
24 GD sektorių tinklainės storių vidurkiai su atitinkamais pTNSS kvadrantų tinklainės storių vidurkiais stipriau koreliavo PAKG atveju. Vidutinė koreliacija siejo IV GD sektorių su TNSS viršutiniu kvadrantu, IA GD sektorių su TNSS apatiniu kvadrantu,VA GD sektorių + IA GD sektorių su pTNSS apatiniu kvadrantu, GD tinklainės tūrio vidurkį su pTNSS apatiniu kvadrantu, GD tinklainės storio vidurkį su pTNSS storio vidurkiu ir GD tinklainės tūrio vidurkį su pTNSS storio vidurkiu (3 lentelė).
GD tinklainės storio ir tūrio vidurkiai su RND parametrais taip pat stipriau koreliavo PAKG atveju.
3 lentelė. GD tinklainės storio, pTNSS storio ir RND parametrų koreliacija tiriamųjų grupėse.
GD tinklainės storio koreliacija su pTNSS storiu ir RND parametrais Tiriamųjų grupės p* Kontrolinė (n=945) PAKG (n=380)
Vidiniai GD sektoriai Koreliacijos koficientas,
p<0,001 Vidinis temporalinis GD sektorius su temporaliniu
pTNSS kvadrantu
0,295 0,405 0,04
Vidinis viršutinis GD sektorius su viršutiniu pTNSS kvadrantu
0,188 0,365 0,002
Vidinis nazalinis GD sektorius su nazaliniu pTNSS kvadrantu
0,2 0,214 0,81
Vidinis apatinis GD sektorius su apatiniu pTNSS kvadrantu
0,273 0,407 0,013
Išoriniai GD sektoriai Koreliacijos koeficientas,
p<0,001 Išorinis temporalinis GD sektorius su temporaliniu
pTNSS kvadrantu
0,288 0,378 0,1
Išorinis viršutinis GD sektorius su viršutiniu pTNSS kvadrantu
0,306 0,519 <0,001
Išorinis nazalinis GD sektorius su nazaliniu pTNSS kvadrantu
0,298 0,377 0,14
Išorinis apatinis GD sektorius su apatiniu pTNSS kvadrantu
0,402 0,610 <0,001
Vidiniai GD sektoriai + išoriniai GD sektoriai Koreliacijos koficientas, p<0,001
25 pTNSS – parapapilinis tinklainės nervinių skaidulų sluoksnis; GD – geltonoji dėmė; RND – regos nervo diskas; EKS – ekskavacija; NRK – neuroretinalinis kraštas; PAKG – pirminė atviro kampo glaukoma; n – akių skaičius; p – koreliacijos koeficiento reiškmingumo lygmuo; p* - koreliacijos koeficientų skirtumo tarp PAKG ir kontrolinės grupių reikšmingumo lygmuo.
Šansų santykis sirgti PAKG buvo net 3,5 karto didesnis IA GD sektoriaus tinklainės storio vidurkiui esant <219 , 3 kartus didesnis - VA GD sektoriaus tinklainės storio vidurkiui esant <264 , IT GD sektoriaus tinklainės storio vidurkiui esant <212 , IV GD sektoriaus tinklainės storio vidurkiui esant <223 (4 lentelė).
Vidinis temporalinis + išorinis temporalinis GD sektoriai su temporaliniu pTNSS kvadrantu
0,308 0,407 0,06
Vidinis viršutinis + išorinis viršutinis GD sektoriai su viršutiniu pTNSS kvadrantu
0,254 0,468 <0,001
Vidinis nazalinis + išorinis nazalinis GD sektoriai su nazaliniu pTNSS kvadrantu
0,264 0,315 0,36
Vidinis apatinis + išorinis apatinis GD sektoriai su apatiniu pTNSS kvadrantu
0,358 0,546 <0,001
GD tinklainės storio/tūrio vidurkiai Koreliacijos koeficientas, p<0,001
GD tinklainės storio/tūrio vidurkiai su temporaliniu pTNSS kvadrantu
0,316/0,337 0,416/0,43 0,058/0,000 1
GD tinklainės storio/tūrio vidurkiai su viršutiniu pTNSS kvadrantu
0,223/0,276 0,418/0,485
<0.001 GD tinklainės storio/tūrio vidurkiai su nazaliniu
pTNSS kvadrantu
0,255/0,298 0,327/0,403
0,197/0,001 GD tinklainės storio/tūrio vidurkiai su apatinius pTNSS
kvadrantu
0,309/0,367 0,442/0,529
0,01/0,0001 GD tinklainės storio/tūrio vidurkiai su pTNSS storio
vidurkiu
0,38/0,442 0,494/0,576 0,001
GD tinklainės storio/tūrio vidurkiai su EKS/RND vertikalių skersmenų santykio vidurkiu
-0,157/-0,149
-0,312/-0,342 0,001
26 4 lentelė. ROC kreivės analizės metodu nustatytos optimalios geltonosios dėmės sektorių tinkainės storių reikšmės, kurios didžiausiu tikslumu atskyrė kontrolinę nuo PAKG grupės . Kintamieji/ Optimali reikšmė Plotas po ROC kreive ( %) Jautrumas/ Specifiškumas (%) Kontrolinė/ PAKG (%) p reikšmė PAKG ŠS [95% PI] Vidinis temporalinis GD sektorius <250 63,7 53,9/66,7 33,3/53,9 <0,001 2,343[1,838-2,987] Vidinis viršutinis GD sektorius <262 63,1 56,6/64,2 35,8/56,6 <0,001 2,34[1,836-2,982] Vidinis nazalinis GD sektorius <267 60,6 65,8/52,7 47,3/65,8 <0,001 2,142[1,673-2,744] Vidinis apatinis GD sektorius <264 64,7 66,8/57,6 42,4/66,8 <0,001 2,735[2,131-3,51] Išorinis temporalinis GD sektorius <212 67,4 63,4/62,2 37,8/63,4 <0,001 2,856[2,231-3,655] Išorinis viršutinis GD sektorius <223 65,3 51,6/72,3 27,7/51,6 <0,001 2,77[2,17-3,553] Išorinis nazalinis GD sektorius <242 64,9 57,1/65,2 34,8/57,1 <0,001 2,493[1,954-3,179] Išorinis apatinis GD sektorius <219 68,5 59,7/69,9 30,1/59,7 <0,001 3,453[2,695-4,424] PAKG – pirminė atviro kampo glaukoma; GD – geltonoji dėmė; ŠS – šansų santykis; PI – pasikliautinasis intervalas.
27
REZULTATŲ APTARIMAS
Atliktame tyrime dalyvavo 697 tiriamieji (1339 akys). Lyginant su kitų panašių tyrimų imtimis [18, 38, 39], šio tyrimo imtis yra didelė ir tai lemia gautų rezultatų geresnį patikimumą.
OKT atlikus tinklainės storio matavimus PAKG grupėje buvo rastas statistiškai reikšmingai (p<0,001) mažesnis GD tinklainės storio vidurkis (235,96 ± 21,54) lyginant su kontroline grupe (243,7 ± 18,92). GD tinklainės storio vidurkis atskiruose geltonosios dėmės sektoriuose, išskyrus centrinės įdubos, taip pat buvo statistiškai reikšmingai mažesnis sergančiųjų PAKG grupėje. Panašius rezultatus gavo ir kiti autoriai, lyginę sveikų žmonių ir sergančiųjų PAKG OKT gautus GD tinklainės storio vidurkius: Tan ir bendrautorių [18] gauti rezultatai buvo atitinkamai 252,6 ± 17.7 ir 225,3 ± 16.5 (p<0.0001), Yamada ir bendraautorių [39] rezultatai buvo atitinkamai 286,4 ± 14,4 ir 269,6 ± 9.8 (p<0.001), bei Dave ir bendraautorių [46] gauti rezultatai buvo atitinkamai 292 ± 9,4 ir 275,8 ± 16,6 (p<0.001). Mūsų atliktame tyrime, kaip ir Detorakis ir jo bendraautorių [40] tyrime, be GD tinklainės storio vidurkio pokyčio, buvo vertinami ir atskirų GD sektorių tinklainės storio pokyčiai. Mūsų bei Detorakis ir bendraautorių [40] gauti rezultatai sutapo – visų keturių vidinių GD sektorių tinklainės storis statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp kontrolinės ir PAKG grupių.
Šiame tyrime, kaip ir kitų autorių atliktuose tyrimuose [41, 42], buvo rastos statistiškai reikšmingos GD ir pTNSS atitinkamų sektorių tinklainės storių koreliacijos ir jos buvo stipresnės PAKG grupėje. Remiantis mūsų darbo ir kitų mokslinių tyrimų gautais duomenimis, galima teigti, kad GD tinklainės storis ir pTNSS storis yra statistiškai reikšmingai susiję, ir tai rodo, jog tinklainės ganglinių ląstelių žūtis ir jų aksonų praradimas yra susiję [41, 42, 43].
Šiame tyrime tarp abiejų tiriamųjų grupių statistiškai reikšmingai skyrėsi visi GD parametrai, išskyrus centrinę įdubą. Kaip ir kitų autorių atliktuose moksliniuose tyrimuose [18, 38], didžiausias tinklainės suplonėjimas buvo stebimas apatiniuose geltonosios dėmės sektoriuose ir tai rodo, jog glaukoma labiausiai pakenkia geltonosios dėmės išorinę apatinę dalį [18]. Mūsų tyrime apskaičiuotas šansų santykis sirgti glaukoma buvo 3,5 karto didesnis (95% PI, 2,038-5,04), jei išorinio apatinio GD sektoriaus tinklainės storio vidurkis buvo <219 , o plotas po ROC kreive išoriniam apatiniam geltonosios dėmės sektoriaus tinklainės storio vidurkiui buvo 0,685 (Jautrumas/ Specifiškumas (%) -59,7/69,9). Parikh ir bendraautorių [14] atliktame tyrime, kaip ir mūsų tyrime, geriausią jautrumo ir specifiškumo derinį (56% ir 79% atitinkamai) turėjo išorinio apatinio geltonosios dėmės sektoriaus tinklainės storio vidurkis, o jų apskaičiuotas plotas po ROC kreive išoriniam apatiniam geltonosios dėmės sektoriaus tinklainės storiui buvo 0,66.
Taigi, GD sektorių tinklainės storio sumažėjimas turėjo statistiškai reikšmingą klinikinį ryšį su pTNSS storio pokyčiais ir RND parametrų pokyčiais glaukomos atveju, todėl GD gali būti naudojamas
28 kaip pagalbinis tinklainės ganglinių ląstelių žūties indikatorius. GD tinklainės storio matavimai OKT gali teikti alternatyvų ar papildomą būdą aptikti ir monitoruoti glaukominius pažeidimus.
29
IŠVADOS
1. Sveikų asmenų grupėje geltonosios dėmės tinklainės storio vidurkis buvo 243,7±18.92 , parapapilino tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio storio vidurkis – 95,89±12,11 , ekskavacijos/regos nervo disko horizontalių skersmenų santykio vidurkis - 0,46±0,22 ir ekskavacijos/regos nervo disko vertikalių skersmenų santykio vidurkis – 0,44±0,2.
2. PAKG grupėje geltonosios dėmės tinklainės storio vidurkis buvo 235.96±21.54 , parapapilino tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio storio vidurkis – 82,69±13,38 , ekskavacijos/regos nervo disko horizontalių skersmenų santykio vidurkis – 0,58±0,23 ir ekskavacijos/regos nervo disko vertikalių skersmenų santykio vidurkis – 0,56±0,22.
3. Geltonosios dėmės tinklainės storio, geltonosios dėmės tinklainės tūrio ir visų geltonosios dėmės sektorių, išskyrus centrinės įdubos, tinklainės storio vidurkiai buvo statistiškai reikšmingai mažesni pirminės atviro kampo glaukomos grupėje.
Visi parapapilinio tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio parametrai buvo statistiškai reikšmingi mažesni pirminės atviro kampo glaukomos grupėje.
Visi regos nervo disko parametrai, išskyrus neuroretinalinio krašto ploto vidurkį, buvo statistiškai reikšmingai didesni pirminės atviro kampo glaukomos grupėje. Neuroretinalinio krašto ploto vidurkis buvo statistiškai reikšmingai mažesnis pirminės atviro kampo glaukomos grupėje.
4. Geltonosios dėmės sektorių tinklainės storių vidurkiai su atitinkamais parapapilinio tinklainės nervinių skaidulų sluoksnio kvadrantų storių vidurkiais stipriau koreliavo pirminės atviro kampo glaukomos atveju. Geltonosios dėmės tinklainės storio ir geltonosios dėmės tūrio vidurkiai su regos nervo disko parametrais taip pat stipriau koreliavo pirminės atviro kampo glaukomos grupėje.
5. Didžiausią diagnostinę reikšmę ankstyvai pirminei atviro kampo glaukomai turėjo išorinio apatinio, vidinio apatinio, išorinio temporalinio ir išorinio viršutinio geltonosios dėmės sektorių tinklainės storio vidurkiai.
30
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Bussel I, Wollstein G, Schuman J. OCT for glaucoma diagnosis, screening and detection of glaucoma progression. British Journal of Ophthalmology. 2013;98(Suppl 2):ii15-ii19.
2. Sung K, Wollstein G, Kim N, Na J, Nevins J, Kim C et al. Macular assessment using optical coherence tomography for glaucoma diagnosis: Table 1. British Journal of Ophthalmology. 2012;96(12):1452-1455.
3. Pascolini D, Mariotti S. Global estimates of visual impairment: 2010. British Journal of Ophthalmology. 2011;96(5):614-618.
4. Dovilė Buteikienė. Daktaro disertacija. Regos nervo disko automatinės fotoplanimetrinės analizės reikšmė pirminės atviro kampo glaukomos diagnostikai. Kaunas. 2012.
5. Tham Y, Li X, Wong T, Quigley H, Aung T, Cheng C. Global Prevalence of Glaucoma and Projections of Glaucoma Burden through 2040. Ophthalmology. 2014;121(11):2081-2090. 6. Prior M, Francis J, Azuara-Blanco A, Anand N, Burr J. Why do people present late with
advanced glaucoma? A qualitative interview study. British Journal of Ophthalmology. 2013;97(12):1574-1578.
7. Nageeb N, Kulkarni UD. Glaucoma Awareness and Self-Care Practices among the Health Professionals in a Medical College Hospital. Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2015; 9(12):NC01-4.
8. Glen F, Crabb D. Living with glaucoma: a qualitative study of functional implications and patients’ coping behaviours. BMC Ophthalmology. 2015;15(1).
9. Lakkis G. The ganglion cell complex and glaucoma. Pharma. 2014; 28-32.
10. Buteikienė D, Paunksnis A, Barzdžiukas V, Žaliūnienė D, Balčiūnienė JV, Jegelevičius D. Correlations between digital planimetry and optical coherence tomography, confocal scanning laser ophthalmoscopy in assessment of optic disc parameters. Medicina. 2012;48(3):150-8. 11. Kim H, Heo H, Park S. Comparison of Scanning Laser Polarimetry and Optical Coherence
Tomography in Preperimetric Glaucoma. Optometry and Vision Science. 2011;88(1):124-129. 12. Liutkevičienė R, Šimatonis K. Oftalmologijoje naudojami tyrimo metodai pradinei amžinės
geltonosios dėmės degeneracijai diagnozuoti. Medicinos teorija ir praktika. 2011; 17(3):323-331. 13. Jeong J, Choi Y, Park K, Kim D, Jeoung J. Macular Ganglion Cell Imaging Study: Covariate Effects on the Spectral Domain Optical Coherence Tomography for Glaucoma Diagnosis. PLOS ONE. 2016;11(8):e0160448.
14. Moreno P, Konno B, Lima V, Castro D, Castro L, Leite M et al. Spectral-domain optical coherence tomography for early glaucoma assessment: analysis of macular ganglion cell
31 complex versus peripapillary retinal nerve fiber layer. Canadian Journal of Ophthalmology / Journal Canadien d'Ophtalmologie. 2011;46(6):543-547.
15. Enomoto N, Anraku A, Ishida K, Takeyama A, Yagi F, Tomita G. Size of the Optic Nerve Head and Its Relationship with the Thickness of the Macular Ganglion Cell Complex and Peripapillary Retinal Nerve Fiber Layer in Patients with Primary Open Angle Glaucoma. Journal of Ophthalmology. 2015;2015:1-6.
16. Guedes V, Schuman J, Hertzmark E, Wollstein G, Correnti A, Mancini R et al. Optical coherence tomography measurement of macular and nerve fiber layer thickness in normal and glaucomatous human eyes. Ophthalmology. 2003;110(1):177-189.
17. Rao H, Babu J, Addepalli U, Senthil S, Garudadri C. Retinal nerve fiber layer and macular inner retina measurements by spectral domain optical coherence tomograph in Indian eyes with early glaucoma. Eye. 2011;26(1):133-139.
18. Tan O, Li G, Lu A, Varma R, Huang D. Mapping of Macular Substructures with Optical Coherence Tomography for Glaucoma Diagnosis. Ophthalmology. 2008;115(6):949-956. 19. Siaudvytyte L, Januleviciene I, Daveckaite A, Ragauskas A, Bartusis L, Kucinoviene J et al.
Literature review and meta-analysis of translaminar pressure difference in open-angle glaucoma. Eye. 2015;29(10):1242-1250.
20. Salam A, Khalil T, Akram M, Jameel A, Basit I. Automated detection of glaucoma using structural and non structural features. SpringerPlus. 2016;5(1).
21. Siaudvytyte L, Januleviciene I, Daveckaite A, Ragauskas A, Siesky B, Harris A. Neuroretinal rim area and ocular haemodynamic parameters in patients with normal-tension glaucoma with differing intracranial pressures. British Journal of Ophthalmology. 2015;100(8):1134-1138. 22. Siaudvytyte L, Januleviciene I, Ragauskas A, Bartusis L, Meiliuniene I, Siesky B et al. The
Difference in Translaminar Pressure Gradient and Neuroretinal Rim Area in Glaucoma and Healthy Subjects. Journal of Ophthalmology. 2014;2014:1-5.
23. Micheal S, Saksens N, Hogewind B, Khan M, Hoyng C, den Hollander A. Identification of TP53BP2 as a Novel Candidate Gene for Primary Open Angle Glaucoma by Whole Exome Sequencing in a Large Multiplex Family. Molecular Neurobiology. 2017;.
24. Wostyn P, Killer H, De Deyn P. Glymphatic stasis at the site of the lamina cribrosa as a potential mechanism underlying open-angle glaucoma. Clinical & Experimental Ophthalmology. 2017;. 25. Al-Dabbagh N, Al-Shahrani H, Al-Dohayan N, Mustafa M, Arfin M, Al-Asmari A. The
SPARC-related modular calcium binding protein 2 (SMOC2) gene polymorphism in primary glaucoma: a case-control study. Clinical Ophthalmology. 2017;Volume 11:549-555.
26. Janulevičienė I, Ehrlich R, Siesky B, Nedzelskienė I, Harris A. Evaluation of Hemodynamic Parameters as Predictors of Glaucoma Progression. Journal of Ophthalmology. 2011;2011:1-9.
32 27. Hollands H, Johnson D, Hollands S, Simel D, Jinapriya D, Sharma S. Do Findings on Routine Examination Identify Patients at Risk for Primary Open-Angle Glaucoma?. JAMA. 2013;309(19):2035.
28. Jones L, Bryan S, Crabb D. Gradually Then Suddenly? Decline in Vision-Related Quality of Life as Glaucoma Worsens. Journal of Ophthalmology. 2017;2017:1-7.
29. Rivera J, Bell N, Feldman R. Risk factors for primary open angle glaucoma progression: what we know and what we need to know. Current Opinion in Ophthalmology. 2008;19(2):102-106. 30. Weinreb R, Aung T, Medeiros F. The Pathophysiology and Treatment of Glaucoma. JAMA.
2014;311(18):1901.
31. Kwon Y, Fingert J, Kuehn M, Alward W. Primary Open-Angle Glaucoma. New England Journal of Medicine. 2009;360(11):1113-1124.
32. Siaudvytyte L, Januleviciene I, Ragauskas A, Bartusis L, Siesky B, Harris A. Update in intracranial pressure evaluation methods and translaminar pressure gradient role in glaucoma. Acta Ophthalmologica. 2014;93(1):9-15.
33. Turalba A, Grosskreutz C. A Review of Current Technology Used in Evaluating Visual Function in Glaucoma. Seminars in Ophthalmology. 2010;25(5-6):309-316.
34. Broadway DC. Visual field testing for glaucoma – a practical guide. Community Eye Health Journal. 2012; 25(79-80): 66–70.
35. Mills R, Budenz D, Lee P, Noecker R, Walt J, Siegartel L et al. Categorizing the Stage of Glaucoma From Pre-Diagnosis to End-Stage Disease. American Journal of Ophthalmology. 2006;141(1):24-30.
36. Medeiros F, Zangwill L, Bowd C, Vessani R, Susanna R, Weinreb R. Evaluation of retinal nerve fiber layer, optic nerve head, and macular thickness measurements for glaucoma detection using optical coherence tomography. American Journal of Ophthalmology. 2005;139(1):44-55. 37. Wu H, de Boer J, Chen T. Diagnostic Capability of Spectral-Domain Optical Coherence
Tomography for Glaucoma. American Journal of Ophthalmology. 2012;153(5):815-826.e2. 38. Tan O, Chopra V, Lu A, Schuman J, Ishikawa H, Wollstein G et al. Detection of Macular
Ganglion Cell Loss in Glaucoma by Fourier-Domain Optical Coherence Tomography. Ophthalmology. 2009;116(12):2305-2314.e2.
39. Yamada H, Hangai M, Nakano N, Takayama K, Kimura Y, Miyake M et al. Asymmetry Analysis of Macular Inner Retinal Layers for Glaucoma Diagnosis. American Journal of Ophthalmology. 2014;158(6):1318-1329.e3.
40. Detorakis E, Minos E, Moschandreas I, Pallikaris A, Pallikaris I, Tsilimbaris M et al. Macular retinal and nerve fiber layer thickness in early glaucoma: Clinical correlations. Middle East African Journal of Ophthalmology. 2012;19(2):204.
33 41. Gupta D, Asrani S. Macular thickness analysis for glaucoma diagnosis and management. Taiwan
Journal of Ophthalmology. 2016;6(1):3-7.
42. Mathers K, Rosdahl J, Asrani S. Correlation of Macular Thickness With Visual Fields in Glaucoma Patients and Suspects. Journal of Glaucoma. 2014;23(2):e98-e104.
43. Greenfield D. Macular Thickness Changes in Glaucomatous Optic Neuropathy Detected Using Optical Coherence Tomography. Archives of Ophthalmology. 2003;121(1):41.
44. Parikh R, Parikh S, Thomas R. Diagnostic capability of macular parameters of Stratus OCT 3 in detection of early glaucoma. British Journal of Ophthalmology. 2009;94(2):197-201.
45. Asrani S, Challa P, Herndon L, Lee P, Stinnett S, Allingham R. Correlation among Retinal Thickness, Optic Disc, and Visual Field in Glaucoma Patients and Suspects: A Pilot Study. Journal of Glaucoma. 2003;12(2):119-128.
46. Dave P, Shah J. Diagnostic accuracy of posterior pole asymmetry analysis parameters of spectralis optical coherence tomography in detecting early unilateral glaucoma. Indian Journal of Ophthalmology. 2015;63(11):837.
47. Jansz P, Richardson S, Wild G, Hinckley S. Biomedical Image Signal Processing for Reflection-Based Imaging. Biomedical Engineering - Technical Applications in Medicine. 2012;.
48. Optical Coherence Tomography | Biophotonics Imaging Laboratory [Internet]. Biophotonics.illinois.edu. 2017 [cited 13 May 2017]. Available from:
http://biophotonics.illinois.edu/imaging-technology/optical-coherence-tomography
49. Zibrandtsen N, Munch I, Klemp K, Jørgensen T, Sander B, Larsen M. Photoreceptor atrophy in acute zonal occult outer retinopathy. Acta Ophthalmologica. 2008;86(8):913-916.
50. Jonas J, Mardin C, Grundler A. Comparison of measurements of neuroretinal rim area between confocal laser scanning tomography and planimetry of photographs. British Journal of Ophthalmology. 1998;82(4):362-366.
