Padidėjusio moterų kūno plaukuotumo sąsajų su biocheminiu hiperandrogenizmu įvertinimas

KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS

Dalia Kozlovienė

Padidėjusio moterų kūno plaukuotumo sąsajų su

biocheminiu hiperandrogenizmu įvertinimas

Daktaro disertacija

Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)

Disertacija rengta 2001–2005 metais Kauno medicinos universitete

Mokslinis vadovas:

doc. habil. dr. Gintautas Kazanavičius (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)

Konsultantas:

doc. dr. Valdemaras Kruminis (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)

TURINYS

DAŽNIAUSIAI VARTOTOS SANTRUMPOS... 5

1. ĮVADAS... 6

1.1 Darbo tikslas ir uždaviniai ... 7

1.2 Darbo mokslinis naujumas... 7

2. LITERATŪROS APŽVALGA... 9

2.1 Hirsutizmo apibrėžimas, paplitimas ir diagnostika... 9

2.2 Plaukų augimo reguliacija ir diferenciacija... 11

2.3 Pagrindiniai androgenai moters organizme ir jų transportas... 12

2.4 Hirsutizmo priežastys... 14

2.4.1 Policistinių kiaušidžių sindromas... 14

2.4.2 Idiopatinis hirsutizmas ... 21

2.4.3 Įgimta antinksčių hiperplazija... 24

2.4.4 Kitos hirsutizmo priežastys... 25

2.5 Hirsutizmo gydymas ... 27

2.6 Aknė ir androgeninis plikimas ... 30

2.7 Biocheminio hiperandrogenizmo nustatymo problemos ... 31

2.8 Prostatos specifinis antigenas – naujas moterų hiperandrogenizmo žymuo ... 33

2.9 Moterų hiperandrogenizmas ir metaboliniai sutrikimai... 34

2.10 Moterų hiperandrogenizmo tyrimai Lietuvoje ... 36

3. TIRTŲJŲ KONTINGENTAS IR TYRIMO METODAI ... 38

3.1 Tirtųjų kontingento charakteristika ... 38

3.2 Tyrimo metodai... 39

4. REZULTATAI... 44

4.1 Moterų kūno plaukuotumo įvertinimo ir hormonų tyrimų duomenys ... 44

4.2 Lytinių hormonų sąsajos su moterų kūno plaukuotumo lygiu... 47

4.2.1 Lytinių hormonų tarpusavio ryšiai ir ryšys su F-G balais... 47

4.2.2 Lytinių hormonų koncentracijos vidurkio skirtumo hipotezė esant skirtingam F-G balų skaičiui ... 49

4.2.3 Lytinių hormonų koncentracijos vidurkių palyginimas moterų grupėse, suskirstytose pagal F-G balų intervalus ... 54

4.3 Kūno masės indekso sąsajos su androgenų koncentracija ir moterų kūno plaukuotumo lygiu... 56

4.4 Moterų, kurių kūno plaukuotumas F-G≥8 balai, ir moterų, kurių kūno plaukuotumas F-G<8 balai, palyginamasis tyrimas ... 59

4.4.1 Antropometriniai, klinikiniai ir anamnezės duomenys ... 60

4.4.2 Hormonų tyrimai... 63

4.4.3 Moterų, kurioms yra aknė, ir moterų, kurioms nėra aknės, antropometriniai ir androgenų koncentracijos duomenys ... 66

4.4.4 Moterų, kurioms nėra nei menstruacinio ciklo sutrikimo, nei nevaisingumo, nei aknės, antropometriniai ir androgenų koncentracijos duomenys... 67

4.4.5 Androgenų ir LHSG koncentracija skirtingą kūno masės indeksą turinčių moterų grupėse... 67

5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 75

6. IŠVADOS ... 85

7. DARBO PRAKTINĖ REIKŠMĖ ... 86

8. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 87

DAŽNIAUSIAI VARTOTOS SANTRUMPOS

AKS – arterinis kraujospūdis

AKTH – adrenokortikotropinis hormonas

ANOVA – anglų k. – „Analysis Of Variance“ (vienfaktorinė dispersinė analizė) df – laisvės laipsnių skaičius

DHEA – dehidroepiandrosteronas

DHEAS – dehidroepiandrosterono sulfatas F-G – Ferriman–Gallwey

F – Fišerio kriterijus

FSH – folikulus stimuliuojantis hormonas FT4 – laisvasis tiroksinas

FT3 – laisvasis trijodtironinas KMI – kūno masės indeksas

LAI – laisvųjų androgenų indeksas LH – liuteinizuojantis hormonas

LHSG – lytinius hormonus sujungiantis globulinas n – tiriamųjų skaičius

NK–ĮAH – neklasikinė įgimta antinksčių hiperplazija NS – nereikšmingas statistiškai

17–OHP – 17–hidroksiprogesteronas PI – pasikliauties intervalas

PKS – policistinių kiaušidžių sindromas

PRL – prolaktinas

PSA – prostatos specifinis antigenas r – koreliacijos koeficientas SN – standartinis nuokrypis ŠS – šansų santykis

T – testosteronas

TSH – tirostimuliuojantis hormonas χ2 – chi kvadrato kriterijus

1. ĮVADAS

Hiperandrogenizmas – vienas dažniausių reprodukcinio amžiaus moterų endokrininių sutrikimų [1]. Klinikiniai hiperandrogenizmo simptomai, susiję su plauko folikuliniu vienetu, tai – hirsutizmas, aknė ir androgeninis plikimas, ir simptomai, susiję su moters reprodukcine sistema, tai – menstruacinio ciklo sutrikimas ir nevaisingumas [2]. Nurodoma, jog hiperandrogenizmas yra pradžia kardiovaskulinių ligų, tokių kaip hipertenzija ir išeminė širdies liga, ir metabolinių sutrikimų, tokių kaip dislipidemija, centrinio tipo nutukimas, atsparumas insulinui ir 2 tipo cukrinis diabetas [2, 3]. Dažnai klinikiniai hiperandrogenizmo simptomai išryškėja dar paauglystėje [4], todėl labai svarbu kuo anksčiau juos atpažinti, nes savalaikis gydymas gali užkirsti kelią ne tik hiperandrogenizmo simptomų progresavimui, bet ir metabolinių bei kardiovaskulinių komplikacijų vystymuisi vėlesniame gyvenime [5].

Geriausiai atpažįstamas hiperandrogenizmo simptomas – hirsutizmas, kuris nustatomas 5– 15 proc. reprodukcinio amžiaus moterų [6]. Jis ne tik kenkia tradiciškai suprantamam moters grožiui, bet ir signalizuoja apie esamus endokrininius sutrikimus [1]. Hirsutizmas apibūdinamas kaip padidėjęs kūno plaukuotumas moterims. D. Ferriman ir J.D. Gallwey (F-G) skalė – plačiausiai pasaulyje naudojamas kūno plaukuotumo lygio vertinimo metodas. Tačiau medicinos literatūroje nenurodoma griežta riba tarp padidėjusio plaukuotumo, t.y. hirsutizmo ir normalaus kūno plaukuotumo. Vieni klinicistai ar tyrėjai hirsutizmą diagnozuoja nuo 6 F-G balų ribos, kiti – tik nuo 10 F-G balų. Todėl kyla klausimas – “kiek daug yra per daug?” Šį klausimą iškėlė ir R. Azziz, vienas iš daugiausiai hirsutizmo srityje dirbančių JAV mokslininkų, 2004 metais vykusiame Jungtiniame Didžiosios Britanijos ir Europos endokrinologų draugijos suvažiavime [7].

Pagrindinė hirsutizmo priežastis – padidėjusi androgenų gamyba kiaušidėse ir/ar antinksčiuose [8]. Tačiau, tiriant pacientę dėl padidėjusio kūno plaukuotumo, dažnai nepavyksta, ištyrus androgenų kiekį kraujyje, nustatyti akivaizdaus androgenų pertekliaus [9]. Ne vieną dešimtmetį tęsiasi idealiausio biocheminio hiperandrogenizmo rodiklio paieška, tačiau iki šiol ši problema lieka aktuali. Todėl hiperandrogenemija nėra visuotinai priimtas rodiklis, vertinant androgenų perteklių. Daugelis labiau pasikliauja klinikiniais hiperandrogenizmo simptomais, tokiais kaip hirsutizmas ir aknė, nei cirkuliuojančių androgenų kiekiu.

Su moterų hiperandrogenizmu siejamas ir nutukimas, kuris turi svarbią reikšmę moters reprodukcinei sistemai. Nutukusioms moterims, ypač esant centrinio tipo nutukimui, dažniau nustatomas atsparumas insulinui ir hiperinsulinemija, hiperandrogenemija bei sumažėjęs lytinius hormonus sujungiančio globulino (LHSG) kiekis [10]. Tačiau manoma, kad pats

androgenų perteklius gali skatinti centrinio tipo nutukimo, su jam būdinga hiperinsulinemija, vystymąsi [11].

1.1 Darbo tikslas ir uždaviniai

Nustatyti padidėjusio moterų kūno plaukuotumo sąsajas su lytinių hormonų koncentracija serume, kūno masės indeksu ir klinikiniais požymiais.

Darbo uždaviniai

1. Nustatyti klinikinę moterų kūno plaukuotumo padidėjimo ribą (F-G balais), kuri susijusi su reikšmingu androgenų koncentracijos serume padidėjimu.

2. Nustatyti moterų kūno plaukuotumo ryšį su lytiniais hormonais ir įvertinti tirtų androgenų informatyvumą, diagnozuojant biocheminį hiperandrogenizmą.

3. Ištirti ir įvertinti moterų, kurioms nustatytas padidėjęs kūno plaukuotumas, klinikinius ir lytinių hormonų pokyčius.

4. Įvertinti moterų, kurioms pasireiškė aknė, androgenų koncentracijos serume pokyčius. 5. Nustatyti kūno svorio sąsajas su androgenų ir LHSG koncentracija serume ir moterų

kūno plaukuotumo padidėjimo lygiu.

6. Ištirti ir įvertinti prostatos specifinio antigeno (PSA) koncentracijos serume sąsajas su moterų kūno plaukuotumo padidėjimo lygiu ir androgenų koncentracija serume.

1.2 Darbo mokslinis naujumas

Šiuo metu pasaulyje nėra vieningo susitarimo, kokį kūno plaukuotumo padidėjimo lygį reiktų įvardinti kaip hirsutizmą. Darbo dalis, kurioje riba tarp normalaus ir patologinio plaukuotumo (t.y. hirsutizmo), pagrindžiama ne subjektyviu supratimu kas yra nenormaliai padidėjęs moters kūno plaukuotumas, o androgenų kiekio kraujyje skirtumais, yra originali. Panašios analizės mokslinėje medicinos literatūroje aptikti neteko. Lietuvoje pirmą kartą atliktas tyrimas, kuriame nagrinėjama padidėjusio moterų kūno plaukuotumo problema. Darbe nagrinėjami klausimai apie klinikinio ir biocheminio hiperandrogenizmo sąsajas padės geriau suprasti padidėjusio kūno plaukuotumo reikšmę diagnozuojant moterų hiperandrogenizmą ir papildys kitų mokslininkų sukauptus duomenis. Šio tyrimo metu naudojome vieną iš populiariausių hirsutizmo vertinimo skalių ir galėjome palyginti šiame tyrime gautus duomenis su kitų tyrimų, kur buvo naudotas tas pats vertinimo metodas, duomenimis. Nors pasaulyje moterų hiperandrogenizmo problema nagrinėjama jau daug dešimtmečių, iki šiol ji išlieka dažnu tyrinėjimų objektu. Daug klausimų apie hiperandrogenizmo etiologiją ir patogenezę lieka

neatsakyti. Tęsiasi diskusijos dėl idealiausio biocheminio hiperandrogenizmo rodiklio, ieškoma naujų. Šiame darbe nagrinėjamas PSA, kaip moterų hiperandrogenizmo žymuo. Iki šiol Lietuvoje nebuvo darbų, kurie tyrinėjo PSA kiekį moterims ir jo reikšmę, diagnozuojant moterų hiperandrogenizmą. Kitų pasaulio šalių mokslininkai pateikia nevienareikšmiškus duomenis.

2. LITERATŪROS APŽVALGA

2.1 Hirsutizmo apibrėžimas, paplitimas ir diagnostika

Hirsutizmas – tai padidėjęs terminalinių plaukų augimas moterims nuo androgenų priklausančiose kūno vietose, t.y. veide, smakre, viršutinėje ir apatinėje pilvo dalyje, šlaunyse, krūtinėje, nugaroje [6, 12].

Hirsutizmas skiriasi nuo hipertrichozės, kuriai būdingas generalizuotas švelnių, minkštų plaukų suintensyvėjęs augimas, nepriklausomas nuo androgenų ir gali būti šeimyninis ar sukeltas vaistų [13], tokių kaip ciklosporinai, diazoksidas, minoksidilis, penicilaminas, fenitoinas, psoralensas, streptomicinas [14].

Virilizacija – tai jau ne tik hirsutizmas, bet ir kartu stebimas balso pažemėjimas, vyriško tipo plikimas, krūtų apimties mažėjimas, klitorio hipertrofija, aknė, amenorėja ar oligomenorėja, raumenų masės didėjimas bei besivystantis vyriškas kūno sudėjimas. Virilizacijos požymiai nurodo, jog organizme yra labai ryškus androgenų perteklius, todėl šiuo atveju visada reikia įtarti androgenus gaminantį auglį [15].

Hirsutizmas yra padidėjusio androgenų poveikio plaukų folikuluose požymis, kuris gali būti sąlygotas padidėjusio cirkuliuojančių androgenų kiekio (endogeninių ar egzogeninių) ar dėl padidėjusio plaukų folikulų jautrumo androgenams, esant normaliam cirkuliuojančių androgenų kiekiui [14].

Paplitimas

Apie hirsutizmo paplitimą įvairiose rasinėse grupėse žinoma nedaug, taip pat trūksta duomenų apie plaukų folikulų jautrumo androgenams, jų skaičiaus ir pasiskirstymo skirtumus įvairiose rasinėse/etninėse grupėse. Atlikta tik keletas studijų, kurios tyrė hirsutizmo paplitimą. 1961 metais Jungtinėje Karalystėje D. Ferriman ir J.D. Gallwey [16] ištyrė 430 moterų, kurios kreipėsi į bendrosios praktikos gydytoją ne dėl endokrininių problemų. Šie tyrinėtojai nustatė, kad 9,9 proc. moterų turėjo kūno plaukuotumą daugiau 5 balų, 4,3 proc. daugiau 7 ir 1,2 proc. daugiau 10 balų. 1964 metais Velse atlikta studija nustatė, kad 10 proc. moterų turėjo nežymų hirsutizmą, o 4 proc. – labai ryškų hirsutizmą [15]. 1998 metais paskelbti JAV atlikto tyrimo rezultatai. Iš 369 atsitiktinai atrinktų reprodukcinio amžiaus moterų (174 baltaodės ir 195 juodaodės; amžius 18–45 metai) hirsutizmas ≥6 balai nustatytas 8 proc. baltaodžių ir 7,1 proc. juodaodžių moterų, hirsutizmas ≥8 balai – 2,8 proc. ir 6,1 proc., hirsutizmas ≥10 balų – 1,6 proc. ir 2,1 proc. (statistiškai reikšmingo skirtumo tarp baltaodžių ir juodaodžių nebuvo) [17]. Panašūs rezultatai gauti ir ištyrus arabų kilmės moteris [18].

baseino turi labiau plaukuotą kūną, nei Azijos moterys. Įvairių tyrėjų atliktos studijos parodė, kad skirtingai nei baltosios rasės moterims, hirsutizmas Azijos moterims yra stebimas retai, net esant panašiems endokrininiams sutrikimams [19, 20], todėl hirsutizmo nebuvimas Azijos moterims nepaneigia hiperandrogeninės būklės.

Kitas sunkumas, nustatant hirsutizmo paplitimą, susijęs su individualiu supratimu, kas tai yra hirsutizmas, nes dėl socialinių ir kultūrinių skirtumų, plaukų ant veido ir kūno toleravimo spektras yra labai platus. Todėl tik dalis hirsutizmą turinčių moterų kreipiasi dėl to į gydytoją, o toms, kurios kreipėsi, dažniausiai nustatoma silpna koreliacija tarp moters ir gydytojo supratimo, kas yra nenormalus plaukų augimas. Apklausus 400 Europos koledžų studenčių, 9 proc. teigė, jog turi hirsutizmą, tačiau tik 4 proc. kreipėsi į gydytoją dėl ištyrimo ir gydymo [13].

Nepaisant studijų atlikimo laiko ir geografinės vietovės skirtumų, hirsutizmo paplitimo įvertinimo skaičiai gana panašūs – daugiau ar mažiau išreikštą hirsutizmą turi 2–10 proc. reprodukcinio amžiaus moterų.

Diagnostika

Klinikinė hirsutizmo diagnozė paremta vizualiniu plaukų tipo ir augimo įvertinimu. Kūno plaukuotumo įvertinimui yra naudojamos įvairios pusiau objektyvios skalės, tačiau visos jos sudarytos D. Ferriman ir J.D. Gallwey pasiūlytos skalės pagrindu [16]. Šie tyrėjai pasiūlė plaukuotumo intensyvumą nuo 0 (nėra terminalinių plaukų) iki 4 (gausu terminalinių plaukų) vertinti 11 skirtingų kūno sričių: viršutinė lūpa, smakras, krūtinė, viršutinė nugaros dalis, apatinė nugaros dalis, viršutinė pilvo dalis, apatinė pilvo dalis, žąstas, dilbis, šlaunis ir blauzda. Kadangi buvo pastebėta, kad plaukuotumas dilbių ir blauzdų srityje turi mažą specifiškumą, t.y. šios sritys nejautrios androgenams, todėl modifikuotoje D. Ferriman ir J.D. Gallwey skalėje šios sritys nebevertinamos.

Griežta balų riba, diagnozuojant hirsutizmą, nėra nurodyta, be to ji gali skirtis, jei naudojamos skirtingos vertinimo sistemos. E.M. Lorenzo ištyrė 300 atsitiktinai atrinktų moterų, kurioms plaukuotumą vertino pagal F-G skalę, tačiau vertino tik penkias sritis – smakrą, viršutinę lūpą, krūtinę, pilvą ir šlaunis. Nė vienai moteriai šiame tyrime nenustatytas plaukuotumas didesnis nei 5 balai [21]. Jei vertinamos 9–ios sritys, tai 7 ir daugiau balų turi 5 proc. moterų [17].

Šiuo metu pasaulyje plačiausiai naudojama ir laikoma patikimiausia kūno plaukuotumo vertinimo sistema pagal modifikuotą F-G skalę [13, 22]. Pagal šią skalę nėra nurodyta griežta riba tarp normalaus plaukuotumo ir hirsutizmo, tačiau daugelis tyrėjų ir klinicistų, diagnozuodami hirsutizmą, pasirenka ribą tarp 6 ir 12 balų.

2.2 Plaukų augimo reguliacija ir diferenciacija

Plaukų folikulų skaičius apspręstas nuo gimimo ir nauji folikulai gyvenimo eigoje nebesiformuoja, tačiau nuo 40–ties metų jų skaičius pradeda mažėti [23]. Moterims ir vyrams plaukų folikulų koncentracija odoje yra beveik tokia pati, tačiau ji gali skirtis priklausomai nuo etninės grupės, todėl skirtingoms etninėms grupės priklausančios moterys turi skirtingą polinkį hirsutizmui [21]. Pagrindinis skirtumas tarp vyrų ir moterų yra plaukų diferenciacijos laipsnis, kurį apsprendžia androgenų poveikis.

Plauko vystymasis turi tris fazes: anageninę, kurios metu plaukas auga (ši fazė sudaro apie 85–90 proc. plauko gyvavimo ciklo), katageninę, kurios metu vyksta plauko involiucija ir telogeninę (arba ramybės) fazę. Antra ir trečia fazės sudaro 10–15 proc. plauko gyvavimo ciklo. Sutrikimai, kurių metu yra stebimas perteklinis plaukų augimas, pirmiausia veikia anageninę plauko vystymosi fazę [15].

Skiriami trys plaukų tipai. Lanugo – tai kūno plaukai, kurie stebimi vaisiui ir naujagimiui ir kurie iškrenta 1–4 mėnesį po gimimo. Gyvaplaukiai – tai ploni, neturintys pigmento plaukai, kurie dengia iš pažiūros neplaukuotas suaugusių kūno dalis. Stori pigmentuoti plaukai vadinami terminaliniais. Tai galvos, antakių, blakstienų, gaktos ir pažastų plaukai bei plaukai, kurie dengia didžiąją dalį vyrų kūno [23]. Plaukų storis tarp skirtingų individų skiriasi ir priklauso nuo genetinių faktorių ir galbūt nuo mitybos. Be to, pigmento spalva gali turėti įtakos tam, kad plaukas yra daugiau ar mažiau pastebimas, tam turi įtakos ir odos spalva.

Androgenų poveikiui jautrios tik kai kurios kūno vietos: veidas, kaklas, krūtinė, pilvas, pažastys, žąstai, vidiniai šlaunų paviršiai ir gaktos sritis. Galvos plaukuotoji dalis taip pat jautri androgenams. Paradoksalu, kad androgenų hiperstimuliacija sukelia moterims galvos plaukų slinkimą (alopeciją), tuo tarpu kitose androgenams jautriose kūno vietose jų augimą stimuliuoja. Tai priklauso nuo plaukų folikulų atsako į androgenus, kuris susijęs su anatomine plaukų lokalizacija ir nuo to, yra ar nėra specifinių aukšto afiniteto receptorių molekulių, tačiau kodėl vienose srityse, veikiant androgenams, vystosi terminaliniai plaukai, o kitose – ne, iki šiol nėra visiškai aišku [21]. Plauko folikule vyksta androgenų metabolizmas, kurį apsprendžia tiek testosterono (T) jungimasis su androgenų receptoriais, tiek ir ląstelės viduje vykstanti T konversija į žymiai galingesnį androgeną dehidrotestosteroną (DHT), dalyvaujant fermentui 5α–reduktazei [24]. Šiose srityse, veikiant androgenams, gyvaplaukių tipo plaukai transformuojami į terminalinius plaukus. Dilbio ir blauzdos sritys yra beveik nejautrios androgenams, skirtingai nei anksčiau minėtos sritys, todėl šių sričių padidėjęs plaukuotumas dažniausia apspręstas ne androgenų pertekliaus, o paveldimumo [15].

Plaukų augimą reguliuoja lytiniai steroidai bei eilė vietinių ir sisteminių veiksnių. Vietiniai veiksniai – tai įvairūs augimo faktoriai ir citokinai, kurie skatina specifinės metaloproteinazės

stromolizino, aktyvinančios plauko augimą, sintezę [25]. Kiti hormonai, tokie kaip skydliaukės ir augimo hormonas, taip pat įtakoja plauko augimą. Šių hormonų trūkumas, sukeltas ligos ar vaistų, yra susijęs su anageninės–telogeninės fazės santykio pasikeitimu galvos ir kūno odoje [21]. Pradėjus gydyti hipotirozę skydliaukės hormonais, galvos plaukai atauga maždaug per 8 sav. [26]. Manoma, kad augimo hormonas veikia plauko augimą didindamas į insuliną panašaus augimo faktoriaus–I (IGF–I) sintezę, kuris didina fermento 5α–reduktazės, reikalingos T konversijai į DHT, aktyvumą [27].

Svarbiausi lytiniai steroidai, nulemiantys plaukų tipą ir pasiskirstymą žmogaus kūne, yra androgenai. Veikiant androgenams, plaukų folikulai, vietoj gyvaplaukių tipo plaukų, pradeda gaminti terminalinio tipo plaukus. Be šio poveikio, androgenai prailgina anageninę kūno plaukų augimo fazę (plaukai dėl to užauga ilgesni), bei sutrumpina galvos plaukų anageninę fazę [28]. Androgenai didina ir riebalinių liaukų sekreciją.

Estrogenų poveikis kūno plaukų augimui iki šiol yra neaiškus. Tyrimuose su graužikais nustatyta, kad estrogenai slopina plaukų augimą ir prailgina visas plaukų augimo fazes [21]. Tačiau apie tiesioginį estrogenų ir progesterono poveikį žmogaus plaukų augimui yra žinoma labai mažai. Kad veikiant androgenams vystytųsi terminaliniai plaukai, būtinas fermentas 5α– reduktazė, kuri mažai aktyvius androgenus – T, androstenedioną ir dehidroepiandrosterono sulfatą (DHEAS) – audiniuose paverčia į labai aktyvų androgeną – DHT [29].

2.3 Pagrindiniai androgenai moters organizme ir jų transportas

Pagrindinė hirsutizmo priežastis – androgenų perteklius, kurie moters organizme sintezuojami kiaušidėse, antinksčiuose bei susidaro periferinės konversijos būdu kituose audiniuose iš steroidinių hormonų prekursorių [8, 22].

Pagrindiniai kiaušidžių androgenai – T, androstenedionas ir dehidroepiandrosteronas (DHEA) – sekretuojami kiaušidžių apvalkalo (theca) ląstelėse. Pagrindiniai antinksčių androgenai – DHEA, DHEAS ir androstenedionas – sekretuojami antinksčių žievės retikulinėje zonoje. Nors androstenedionas taip pat laikomas antinksčių androgenu, bet jis mažiau specifiškas už kitus, nes apie 50 proc. androstenediono pagaminama ir kiaušidėse. Todėl pagrindinis žymuo, tiriant antinksčių androgenų sekreciją, yra DHEAS, kuris beveik 100 proc. gaminasi tik antinksčiuose, jo kiekis yra gana stabilus visos paros bei menstruacinio ciklo metu, ir jis lengvai išmatuojamas. 90 proc. DHEA pagaminama antinksčiuose ir 10 proc. kiaušidėse, bet nustatyti DHEA koncentraciją žymiai sunkiau dėl jo nestabilumo [30]. Nors antinksčių sekretuojamų androgenų biologinis aktyvumas yra labai nedidelis, bet jie yra kaip prehormonai žymiai galingesniems androgenams – T ir DHT [22]. Pusė cirkuliuojančio T kiekio pasigamina periferinės konversijos būdu iš androstenediono (ir nedidelis kiekis iš DHEA), 25 proc. T

pagaminama antinksčiuose ir 25 proc. kiaušidėse, išskyrus mėnesinių ciklo vidurį, kai kiaušidėse T gamyba padidėja 10–15 proc. [8, 11].

Pats galingiausias androgenas – tai DHT, kuris susidaro odoje iš T, veikiant fermentui 5α– reduktazei. DHT yra intrakrininis hormonas, kuris susidaro ir veikia audiniuose, todėl jo kiekis cirkuliacijoje yra labai nedidelis ir priklauso nuo T kiekio ir 5α–reduktazės aktyvumo [13, 31].

Moterų organizme androgenų sekrecija neturi cirkadinių ritmų, bet dėl epizodinės sekrecijos gali būti trumpalaikiai androgenų lygio pakitimai. Klinikinėje praktikoje pilnai pakanka vieno tyrimo nustatyti, ar androgenų lygis yra normos ribose. Ir tik labai tiksliems tyrimams reikalingas daugkartinis kraujo mėginių ėmimas [11].

Androgenai cirkuliuoja kraujyje surišti su plazmos baltymais arba laisvi. Sveikoms moterims 80 proc. T surišta su lytinius hormonus sujungiančiu globulinu (LHSG), 19 proc. silpnai surišta su albuminu ir tik 1 proc. T cirkuliuoja laisvas. Moterims, kurioms yra hirsutizmas, laisvojo T yra 2 proc., surišto su LHSG – 79 proc., surišto su albuminu – 19 proc. DHEA, DHEAS ir androstenedionas nėra stipriai susijungę su baltymu ir todėl, tiriant įprastiniais tyrimo metodais, nustatomas biologiškai aktyvus šių hormonų kiekis. Tiriant T įprastiniais metodais, nustatoma tiek sujungta, tiek ir nesujungta su baltymu frakcijos [11].

LHSG – tai β globulinas, sintezuojamas kepenyse. Nors jo koncentracija kraujo serume nedidelė, tačiau jis turi didelį specifiškumą androgenams. LHSG – pagrindinis transportinis baltymas, reguliuojantis lytinių steroidų biologinį aktyvumą [32]. Kadangi T androgeniškumas labiausiai priklauso nuo laisvojo T (ir iš dalies nuo su albuminu sujungtos frakcijos), todėl LHSG sumažėjimas turi įtakos hiperandrogenizmo išsivystymui [11, 13]. LHSG gamybą kepenyse didina estrogenai ir skydliaukės hormonai, todėl LHSG koncentracija didėja hipertirozės ir nėštumo metu [33], o mažėja esant hipotirozei [34]. LHSG gamybą mažina androgenai, insulinas, IGF–I, kortikosteroidai, progestinai, augimo hormonas, todėl LHSG sumažėja esant nutukimui, atsparumui insulinui, hipotirozei, sergant kepenų ligomis, akromegalija, vartojant egzogeninius androgenus ar kortikosteroidus [8]. Moterims, kurioms yra hirsutizmas, LHSG kiekis mažėja dėl androgenų pertekliaus ir, jei ji yra, dėl hiperinsulinemijos. Cirkuliuojančio LHSG kiekis atvirkščiai proporcingas kūno svoriui ir todėl žymus svorio padidėjimas sumažina LHSG, tuo padidindamas laisvojo T kiekį [11]. Daugumai hirsutizmą turinčių moterų LHSG yra sumažėjęs ir neigiamai koreliuoja su KMI ir insulino kiekiu nevalgius [33]. Įrodyta, kad sumažėjus svoriui, sumažėja insulino sekrecija ir padidėja LHSG kiekis nutukusioms moterims, taip pat nutukusioms moterims, kurioms yra hirsutizmas [35].

Manoma, kad padidėjusio kūno svorio įtaka LHSG susijusi su hiperinsulinemija [11]. Kadangi insulinas ir IGF–I slopina LHSG sekreciją ir yra įrodytas labai stiprus ryšys tarp LHSG ir insulino kiekio, todėl siūloma LHSG laikyti atsparumo insulinui ir hiperinsulinemijos

žymeniu [33, 36, 37]. Nurodoma, kad mažas LHSG kiekis gali būti 2 tipo cukrinio diabeto pranašu [36]. Kad mažas LHSG kiekis yra geras atsparumo insulinui ir hiperinsulinemijos žymuo, nustatyta ir tiriant vaikus bei paauglius [38] ir nurodoma, jog LHSG yra geresnis atsparumo insulinui rodiklis nei KMI. Mažas LHSG kiekis gali padėti identifikuoti didelės rizikos grupės vaikus ir anksti pradėti taikyti svorio ir gyvenimo būdo korekciją bei užkirsti kelią metabolinio sindromo vystymuisi ateityje. Neseniai atliktas 12–os moterų, sergančių policistinių kiaušidžių sindromu (PKS), tyrimas taip pat patvirtino, kad LHSG yra geras atsparumo insulinui rodiklis [39]. Tačiau autoriai nurodo, jog mažas LHSG kiekis yra patikimesnis atsparumo insulinui rodiklis tuomet, kai moteris jau serga PKS, be to, mažas LHSG rodo, jog gydymas jautrumą insulinui didinančiais preparatais bus efektyvus.

LHSG kiekiui turi įtakos ir kūno riebalų pasiskirstymas. Nurodoma, kad būtent centrinio tipo nutukimas susijęs su hiperinsulinemija, hiperandrogenizmu ir sumažėjusiu LHSG kiekiu [11].

Lytiniai steroidai yra pagrindinis fiziologinis šio globulino reguliatorius, tačiau LHSG kiekio kitimų daugelyje fiziologinių ir patologinių būklių metu negalima paaiškinti vien tik lytinių steroidų veikimo mechanizmais. Nors hiperandrogenizmą turinčioms pacientėms LHSG kiekis buvo reikšmingai mažesnis nei kontrolinėms moterims, tačiau LHSG ne visada neigiamai koreliavo su androgenų kiekiu, kuris buvo didesnis hirsutizmą turinčioms moterims nei kontrolinėms. Tai rodo, jog LHSG reguliacija yra kompleksinė ir jo kiekiui plazmoje turi įtakos ir kiti veiksniai, tokie kaip maisto kaloringumas, energijos balansas ir augimo faktoriai [40]. Kai kurie tyrėjai teigia, kad pagrindinis LHSG kiekio reguliatorius yra IGF–1 [41, 42]. Specifiniai chromosomų defektai, kurie sąlygotų LHSG padidėjimą ar sumažėjimą, nenustatyti [11]. Tačiau neseniai atliktais genetiniais tyrimais nustatytos tam tikros LHSG koduojančio geno variacijos hirsutizmą turinčioms moterims [43, 44].

Apibendrinant galima teigti, jog LHSG yra netiesioginis hiperandrogenizmo žymuo moterims, ir nurodomas aiškus jo ryšys su nutukimu ir atsparumu insulinui.

2.4 Hirsutizmo priežastys

2.4.1 Policistinių kiaušidžių sindromas

Apibrėžimas

Policistinių kiaušidžių sindromą (PKS) pirmą kartą aprašė I. Stein ir M. Leventhal 1935 metais [45]. Tai buvo moterys su policistinėmis kiaušidėmis, hirsutizmu, amenorėja ir nutukimu. 1990 metais Nacionalinio Sveikatos Instituto (NIH, angl. National Institute of Health) konferencijoje buvo priimti PKS diagnostiniai kriterijai – hiperandrogenizmas ir lėtinė anovuliacija, nesant antrinių priežasčių, tokių kaip įgimta antinksčių hiperplazija, hiperprolaktinemija ar androgenus sekretuojantys augliai. Tačiau šie kriterijai sulaukė daug

kritikos, todėl 2003 metais Jungtiniame Europos Žmogaus reprodukcijos draugijos (ESHRE, angl. European Society for Human Reproduction) ir Amerikos reprodukcinės medicinos draugijos (ASRM, angl. American Society of Reproductive Medicine) suvažiavime Roterdame buvo pasiūlytos naujos PKS diagnostikos rekomendacijos [9]. Pagal šias rekomendacijas PKS diagnozę galima rašyti tuomet, kai yra ne mažiau kaip du iš šių trijų požymių: 1) oligo– ir/ar anovuliacija, 2) klinikinis ir/ar biocheminis hiperandrogenizmas, 3) policistinės kiaušidės, bei neturi būti kitų endokrininių susirgimų, kurių simptomai panašūs į PKS (įgimta antinksčių hiperplazija, androgenus sekretuojantys kiaušidžių ir antinksčių augliai, Cushing’o sindromas). Tačiau kai kurie tyrėjai nurodo, kad ir šie kriterijai nėra tobuli, nes ne iki galo sutarta kaip klasifikuoti įvairias ribines būkles, susijusias su PKS [46]. Šiame suvažiavime pakoreguoti ir ultragarsiniai policistinių kiaušidžių diagnostikos kriterijai. Jais remiantis, kiaušides galima vadinti policistinėmis, kai nors viena jų turi mažiausiai 12 folikulų 2–9 mm diametro ir/ar yra padidėjusio tūrio – 10 ml ar daugiau. Jei matomas folikulas daugiau 10 mm diametro, ultragarsinis tyrimas turėtų būti kartojamas kiaušidės ramybės stadijoje tam, kad būtų galima apskaičiuoti kiaušidės tūrį ir plotą [47].

Paplitimas

Manoma, kad PKS serga 4–12 proc. moterų [48, 49]. Tai dažniausias reprodukcinio amžiaus moterų endokrininis susirgimas [50]. PKS susijęs su nevaisingumu, sutrikusiu menstruaciniu ciklu, dažnesniais persileidimais bei metaboliniais sutrikimais, tokiais kaip atsparumas insulinui, hiperinsulinemija, hiperlipidemija ir gliukozės tolerancijos sutrikimas, o dėl ilgai trunkančios stimuliacijos estrogenais šios moterys turi padidėjusią endometriumo karcinomos riziką [51]. Kadangi pastaraisiais dešimtmečiais nuomonės dėl šio sindromo diagnostikos kriterijų pasaulyje labai skyrėsi, be to, nėra vienintelio kriterijaus, pagal kurį būtų galima diagnozuoti PKS, todėl duomenys apie šio sindromo paplitimą įvairiose šalyse yra gana skirtingi. 2004 metais R. Azziz ir bendraautoriai [52] paskelbė Alabamoje atliktos studijos, kurioje ištyrė 400 moterų (amžius 18–45 metai), kurios kreipėsi profilaktiniam sveikatos patikrinimui, rezultatus. PKS diagnostiniai kriterijai šioje studijoje buvo: 1) oligoovuliacija, 2) klinikinis hiperandrogenizmas (hirsutizmas, kai F-G≥6) ir/ar hiperandrogenemija (nustatyta, jei bendrasis ar laisvasis T, androstenedionas ir/ar DHEAS viršijo kontrolinės grupės 95 procentilės reikšmę), 3) ekskliudavus kitus susirgimus (hiperprolaktinemija, skydliaukės disfunkcija ar neklasikinė įgimta antinksčių hiperplazija). PKS diagnozuotas 4,8 proc. baltaodžių ir 8,0 proc. juodaodžių moterų.

Jei PKS diagnozė nustatoma remiantis tik ultragarsiniais policistinių kiaušidžių kriterijais, tai šią diagnozę galima nustatyti 21–23 proc. moterų [53, 54]. Tačiau daugiau nei 25 proc.

moterų, kurioms ultragarsinio tyrimo metu nustatytos policistinės kiaušidės, yra asimptominės [55]. Kita vertus, ne visoms moterims, kurioms yra hiperandrogenemija, nustatomos policistinės kiaušidės [55], net jei naudojami kompiuterizuoti kiaušidžių stromos matavimai [56], o moterys, sergančios PKS, gali turėti nepakitusias kiaušides [57]. Didelėje retrospektyvinėje studijoje (n=340) nustatyta, kad vien tik policistinės kiaušidės, nesant kitų požymių, nesusijusios su vaisingumo sumažėjimu [58]. P.L. Chang ir bendraautoriai [59] ištyrė 26 moteris, kurioms buvo normali ovuliacija, nebuvo klinikinių ir biocheminių hiperandrogenizmo požymių, bet ultragarsinio tyrimo metu buvo nustatytos policistinės kiaušidės, 25 tokias pat moteris, bet su nepakitusiomis kiaušidėmis ir 22 moteris, sergančias PKS. Atlikus stimuliacijos mėginius su gonadotropinus atpalaiduojančio hormono (GnRH) agonistu ir adrenokortikotropiniu hormonu (AKTH), nustatyta, jog moterys su normalia ovuliacija, be klinikinių ir biocheminių hiperandrogenizmo požymių, bet su ultragarsu nustatytomis policistinėmis kiaušidėmis, turi slaptą biocheminį kiaušidžių (bet ne antinksčių) hiperandrogenizmą. Joms nustatyti ir nežymūs metaboliniai sutrikimai.

PKS vis dažniau diagnozuojama paauglėms [60]. Paskutinės studijos teigia, kad PKS gali prasidėti jau ankstyvame brendimo laikotarpyje ir dažniau išsivysto toms moterims, kurioms buvo diagnozuota priešlaikinė pubarchė, bei yra šeimyninė PKS istorija, nutukimas [4].

Etiologija, genetiniai aspektai

PKS būdingas šeimyninis polinkis – 40 proc. seserų ir 20 proc. motinų tų moterų, kurios sirgo PKS, taip pat turėjo įvairaus išreikštumo PKS [61]. M. Kashar–Miller ir R. Azziz [62] ištyrė 250 moterų, sergančių PKS. 97 moterų subgrupėje, 40 proc. seserų ir 18 proc. motinų atitiko PKS diagnostinius kriterijus. Jie taip pat tyrė ir šių moterų tėvus ir jų giminaičius ir padarė išvadą, kad PKS ir funkcinis androgenų perteklius yra perduodamas autosominiu dominantiniu būdu tiek iš motinos, tiek ir iš tėvo. Šių pacienčių seserims ir broliams dažniau nustatomas atsparumas insulinui bei padidėjęs mažo tankio lipoproteinų kiekis. Tai nurodo genetinę šio sindromo etiologiją. Tirta daug genų kandidatų – tai liuteinizuojantį hormoną (LH) ir jo receptorius koduojantys genai, steroidų sintezės fermento P450 genas, CYP 19 genas (koduojantis P450 aromatazę, kuri atsakinga už androgenų konversiją į estrogenus grūdėtose ląstelėse), taip pat genai atsakingi už insulino sekreciją ir veikimą, genai atsakingi už folikulogenezę (folistatino genas) ir kiti [63]. Šiuo metu išsamiai tiriama hipotezė, kad PKS gali būti susijęs su androgenų receptoriaus geno CAG besikartojančių alelių ilgiu, kuris lemia padidėjusį jautrumą androgenams [64]. Tačiau nė vienas iš šių genų neturėjo ryškių sąsajų su PKS ir, nepaisant didelių pastangų, išaiškinti genus, atsakingus už šį sindromą, iki šiol nepavyksta. Šiuo metu laikoma, kad PKS yra poligeninė liga, kuri gali atsirasti dėl šią ligą

koduojančių ir apsauginių genominių variantų sąveikos, kuriai daro įtaką dar ir aplinkos veiksniai [65].

Patofiziologija

Pasiūlyta keletas PKS etiologiją aiškinančių teorijų. Tai sutrikusi gonadotropinų sekrecija, padidėjusi androgenų sintezė kiaušidėse ar antinksčiuose. Šiuo metu didžiausio pritarimo sulaukia teorija, kad PKS priežastis yra atsparumas insulinui ir hiperinsulinemija [66, 67]. Toliau pateikiama keletas PKS etiologiją aiškinančių teorijų.

I. Insulino veikimo ir sekrecijos defektas, kuris sąlygoja hiperinsulinemiją ir atsparumą insulinui

Pirmieji ryšį tarp sutrikusios tolerancijos gliukozei ir hiperandrogenizmo pastebėjo dar 1921 metais C. Achard ir J. Thiers. Šis sutrikimas buvo pavadintas barzdotų moterų cukriniu diabetu [50]. Naudojant euglikeminio klampo techniką, nustatyta, kad atsparumas insulinui yra dažnas PKS požymis ir kad tiek nenutukę, tiek ir nutukę moterys, kurios serga PKS, yra labiau atsparios insulinui nei sveikos [68]. Tačiau nutukę moterys, sergančios PKS, turi ryškiau sumažėjusį jautrumą insulinui, nei nenutukę, sergančios PKS [67]. Teigiama, jog nutukusioms ir PKS sergančioms moterims atsparumas insulinui susideda iš dviejų komponentų – vienas yra dėl pačio PKS, o kitas – specifinis nutukimui [50]. Tačiau ne visos studijos patvirtino atsparumo insulinui buvimą nenutukusioms moterims, kurios sirgo PKS [69, 70]. Be sumažėjusio jautrumo insulinui yra pranešama ir apie sutrikusią β–ląstelių funkciją, sergant PKS [71]. Sumažėjus svoriui, atsparumas insulinui sumažėja, tačiau β–ląstelių disfunkcija išlieka [72], o tai reikštų, jog β–ląstelių disfunkcija gali būti pirminis sutrikimas sergant PKS. Šį teiginį patvirtino ir 2005 metais paskelbti M.O. Goodarzi ir bendraautorių [73] atliktos studijos rezultatai. Šie mokslininkai ištyrė 60 moterų, sergančių PKS, ir daugybinės regresinės analizės būdu tyrė ryšį tarp atsparumo insulinui, laisvojo T, β–ląstelių disfunkcijos ir nutukimo. Rezultatai parodė, kad β–ląstelių disfunkcija, o ne atsparumas insulinui sąlygoja hiperandrogenemiją, todėl šie tyrėjai teigia, jog β–ląstelių disfunkcija gali būti PKS patogenezės pagrindas.

Norint išsiaiškinti atsparumo insulinui patogenezę, sergant PKS, tirta insulino signalų perdavimo mechanizmai. Iškelta serino fosforilinimo hipotezė. Serino fosforilinimas mažina insulino receptorių tirozino kinazės aktyvumą ir didina pagrindinio androgenų biosintezės fermento P450c17 aktyvumą, kuris randamas antinksčiuose ir kiaušidėse. Todėl vienintelis defektas – serino fosforilinimas – gali sąlygoti ir atsparumą insulinui ir hiperandrogenizmą [50]. Ši hipotezė paaiškina ir tai, kodėl net 40–70 proc. moterų, sergančių PKS, nustatomas funkcinis antinksčių hiperandrogenizmas ir padidėjęs antinksčių androgenų (visų pirma DHEAS) kiekis

[74, 75]. Hipotezę, jog egzistuoja insulino veikimo postreceptoriniai defektai palaiko ir molekulinių studijų pranešimai, kad moterims, sergančioms PKS, nerandama jokių insulino receptoriaus struktūrinių defektų [76].

Ryšys tarp hiperinsulinemijos ir hiperandrogenizmo

Daugelis studijų parodė teigiamą koreliaciją tarp insulino kiekio nevalgius ir androgenų, taip pat nustatytas teigiamas hiperinsulinemijos ryšys su šio sindromo klinikiniu išreikštumu. Daugiau įrodymų yra už tai, jog hiperinsulinemija yra pirminis faktorius, ypač eksperimentuose, kai hiperandrogenemija sumažinama abipusiu kiaušidžių pašalinimu ar skiriant GnRH–agonistus, bet tai nesumažina hiperinsulinemijos moterims, sergančioms PKS [50]. E. Diamanti–Kandarakio ir bendraautorių [77] atlikta studija parodė, kad gydymas antiandrogenais nepadidino jautrumo insulinui, tačiau kiti tyrėjai nustatė, kad atsparumas insulinui sumažėja taikant androgenų sintezę slopinantį gydymą [78] ar gydant antiandrogenais [79]. Todėl gali būti, kad androgenai palaiko ar didina atsparumą insulinui. Šiuo metu daugelio tyrėjų nuomone, pirminė yra hiperinsulinemija, kuri sąlygoja padidėjusią androgenų produkciją. Insulinas stimuliuoja insulino ir IGF–1 receptorius kiaušidžių theca ląstelėse ir didina LH medijuojamą androgenų sintezę. Dėl padidėjusios androgenų koncentracijos vystosi kiaušidžių folikulų atrezija, kuri kartu su theca ląstelų hiperplazija sukelia būdingą policistinių kiaušidžių vaizdą [80]. Nors insulinas IGF–1 receptoriams turi 50–500 kartų mažesnį afinitetą nei IGF–1, tačiau šis insulino jungimasis prie IGF–1 receptorių įgauna svarbią reikšmę, kai yra didelė insulino koncentracija [50].

Yra dar du svarbūs insulino veikimo faktoriai, kurie didina hiperandrogenizmą moterims, sergančioms PKS: insulinas mažina kepenyse LHSG sintezę, todėl didėja biologiškai aktyvių androgenų ir estrogeno, ir slopina į insuliną panašaus augimo faktoriaus surišančio baltymo–1 (IGFBP–1) gamybą, todėl didėja IGF–1 kiekis [67]. Šių atradimų klinikinė reikšmė ta, kad moterims, sergančioms PKS, hiperandrogenizmą galima sumažinti gerinant jautrumą insulinui ir mažinant cirkuliuojančio insulino kiekį.

Įrodyta, kad svorio sumažėjimas pagerina endokrininę ir kiaušidžių disfunkciją. Taip pat daugelis studijų įtikinamai parodė, kad gydant vaistais, kurie mažina insulino sekreciją, tokiais kaip diazoksidas ar somatostatinas, ar vaistais, kurie gerina jautrumą insulinui, tokiais kaip metforminas ar troglitazonas, insulino kiekio sumažėjimas susijęs su sumažėjusia kiaušidžių androgenų, ypač T ir androstenediono, sekrecija [50]. Jautrumą insulinui didinantys vaistai ne tik sumažina androgenų kiekį, bet ir padidina LHSG kiekį, sumažina plazminogeną aktyvuojančio inhibitoriaus–1 (PAI–1) kiekį, pagerina fibrinolitinį aktyvumą, sumažina LH kiekį ir dažnai atstato menstruacinio ciklo sutrikimus bei pagerina vaisingumą [81, 82].

Nors atsparumas insulinui ir hiperinsulinemija turi svarbią reikšmę PKS išsivystymo patogenezėje, tačiau ne visos pacientės, kurioms nustatyta hiperinsulinemija, turi hiperandrogeniz-mą. Taip pat lieka neaišku, kodėl kiaušidžių atsakas į insuliną yra geras, kai tuo tarpu kiti audiniai yra atsparūs insulinui. Kai kurie autoriai tai aiškina skirtingais insulino ir į insuliną panašių augimo faktorių veikimo signaliniais keliais kiaušidėse [83]. J.J. Conn ir bendraautoriai [84] nustatė, kad nors 82 proc. 2 tipo cukriniu diabetu sergančių moterų, tiriant ultragarsu, diagnozuotos policistinės kiaušidės, bet tik 52 proc. turėjo klinikinius hiperandrogenizmo požymius ir/ar mėnesinių ciklo sutrikimus. Tai rodo, kad vien tik hiperinsulinemijos neužtenka šio sindromo išsivystymui.

II. Pirminis neuroendokrininis defektas, kuris sukelia padidėjusį liuteinizuojančio hormono pulsų dažnumą ir amplitudę

Kai kurie tyrimai rodo, kad sutrikusi gonadotropinių hormonų sekrecijos dinamika yra svarbi šio susirgimo išsivystyme. LH hipersekrecija – tiek bazinė, tiek ir po stimuliacijos GnRH – yra charakteringas PKS bruožas. Nustatyta, kad padidėjusį LH/FSH santykį turėjo visos nenutukę ir 91 proc. nutukusių moterų, kurioms buvo diagnozuotas PKS ir anovuliacija, lyginant su kontrolinių moterų ankstyvos folikulinės fazės LH/FSH santykiu [85]. Moterims, sergančioms PKS, nustatytas padidėjęs LH pulsų dažnis bei padidėjusi LH pulsų amplitudė, lyginant su sveikomis moterimis [86, 87]. Tačiau iki šiol nėra aišku, ar šių sutrikimų pirminė priežastis yra pagumburyje (dėl padidėjusios GnRH sekrecijos), ar hipofizėje (dėl padidėjusio gonadotropinų jautrumo GnRH). F.J. Hayes ir bendraautoriai [88] nustatė, kad bendras GnRH kiekis nėra padidėjęs moterims, sergančiom PKS. Padidėjusi LH koncentracija menstruacinio ciklo pradžioje nustatoma tik 1/3 moterų, sergančių PKS, ir retai būna moterims, turinčioms viršsvorį, o yra būdingesnė normalaus svorio pacientėms [89]. Manoma, kad viršsvoris silpnina LH atsaką į GnRH sekreciją. Gali turėti reikšmės ir tai, kad nutukusių moterų organizme paprastai yra daugiau cirkuliuojančių androgenų, kurie dėl jų neigiamo grįžtamojo ryšio dalinai slopina LH sekreciją hipofizėje [11].

Nors androgenų produkcija theca ląstelėse priklauso nuo LH ir padidėjusi LH sekrecija yra atsakinga už androgenų perteklių sergant PKS, tačiau LH vaidmuo kiaušidžių hiperandrogenizme nėra etiologinis [83]. Moterys, kurioms nustatytas izoliuotas FSH nepakankamumas, turi ryškai padidėjusį LH dėl atgalinio slopinimo estradioliu nebuvimo, bet joms neišsivysto kiaušidžių hiperandrogenizmas ir policistinės kiaušidės [90]. Iki šiol diskutuojama, ar LH hipersekrecija yra pirminė ar antrinė dėl pakitusios steroidų koncentracijos periferijoje ir dėl to sutrikusių grįžtamųjų ryšių signalų [83].

III. Androgenų sintezės defektas, kuris sukelia padidėjusią androgenų gamybą kiaušidėse

Eilė autorių pasiūlė alternatyvų PKS modelį, kuris teigia, kad pirminis sutrikimas yra padidėjusi androgenų koncentracija kiaušidėse. Jie pristatė duomenis, kurie parodė, kad sergant PKS, kiaušidėse yra padidėjusi 17α–hidroksiprogesterono ir androstenediono sintezė dėl sutrikusios fermentinės steroidogenezės reguliacijos. Šią teoriją apie pirminį steroidų biosintezės defektą patvirtino D.E. Ehrmann ir bendraautoriai [91]. Nustatyta, kad steroidų biosintezės sutrikimas priklauso nuo fermento P450c17 aktyvumo. Šis fermentas dalyvauja 17– hidroksilazės ir 17,20–liazės reakcijose, kurios vyksta tiek kiaušidėse, tiek ir antinksčiuose. Todėl pakitus šio fermento aktyvumui, gali būti stebimas kiaušidžių ir/ar antinksčių androgenų padidėjimas. Tačiau tiriant moteris, kurioms yra anovuliacija ir policistinės kiaušidės, bei atliekant genetinius tyrimus, nenustatyta jokių P450c17 geno pakitimų [92].

Androgenų sintezei kiaušidėse turi įtakos ir kiti faktoriai: inhibinas (didina LH stimuliuojamą androstenediono produkciją theca ląstelėse), aktyvinas (užtikrina kiaušidžių folikulų brendimą, didina LH receptorių skaičių ir progesterono gamybą, apsaugodamas nuo priešlaikinės folikulų liuteinizacijos, slopina theca ląstelėse androgenų produkciją, didina FSH sekreciją), folistatinas, epiderminis augimo faktorius, transformuojantys augimo faktoriai α ir β, fibroblastų augimo faktorius ir kiti [50].

IV. Kortizolio metabolizmo pokyčiai, kurie sukelia padidėjusią androgenų gamybą antinksčiuose

Antinksčių androgenų perteklius, kurį parodo padidėjęs DHEAS kiekis, nustatomas 20–60 proc. PKS sergančių moterų [93, 20], nors jei naudojamos pagal amžių pritaikytos normos, padidėjęs antinksčių androgenų kiekis nustatomas tik 25 proc. [94]. Nustatyta, kad moterys, sergančios PKS ir turinčios antinksčių androgenų perteklių, turi žymiai didesnį 17– hidroksilazės aktyvumą, nei moterys, sergančios PKS, bet be antinksčių androgenų pertekliaus [93]. Buvo pasiūlyta padidėjusio kortizolio metabolizmo teorija. Manoma, kad kortizolio metabolizmas padidėja dėl padidėjusio 5α–reduktazės aktyvumo arba dėl sumažėjusio 11β– hidroksisteroidehidrogenazės aktyvumo. Dėl to sumažėja kortizolio sintezė ir kompensatoriškai padidėja AKTH sekrecija dėl neigiamo grįžtamojo ryšio signalo. Tokiu būdu palaikomas normalus kortizolio kiekis serume, tačiau padidėja antinksčių androgenų gamyba. Tačiau tikslių duomenų, kurie parodytų šių fermentų aktyvumo padidėjimo ryšį su atsparumu insulinui ir hiperinsulinemija, nėra.

Leptinas

Paskutinių metų bėgyje intensyviai tiriama ir leptino, kuris sintezuojamas adipocituose ir kurio receptorių randama kiaušidėse, įtaka reprodukcinei sistemai bei jo vaidmuo PKS patogenezėje [95, 96]. Leptino kiekis teigiamai koreliuoja su KMI, insulino kiekiu ir atsparumu insulinui [95], tačiau leptino kiekis keičiasi ir menstruacinio ciklo metu: leptino pikas būna liuteininės fazės metu ir koreliuoja su progesterono maksimumu. [97]. Tai rodo, jog leptinas gali turėti įtakos kiaušidžių funkcijai. Didelė dalis moterų, sergančių PKS, turi didesnį leptino kiekį kraujyje negu būtų galima tikėtis pagal jų KMI, laisvojo T koncentraciją ir atsparumą insulinui [98, 99]. Šį ryšį patvirtino ir S. Žukauskaitės [100] atliktas tyrimas – paauglėms, turinčioms hiperandrogenizmo simptomų, leptino kiekis kraujyje buvo didesnis nei sveikom merginom (7,99±6,3 lyginant su 3,6±3,1 µg/l, p<0,05). Tačiau eilė studijų nurodė, kad leptino kiekis moterims, sergančioms PKS, nelabai skiriasi nuo sveikų kontrolinių, nepaisant svorio [101, 102].

2.4.2 Idiopatinis hirsutizmas

Apibrėžimas

Idiopatinio hirsutizmo apibrėžimas laikui bėgant keitėsi. 9–jame dešimtmetyje jis buvo apibūdinamas kaip hirsutizmas esant reguliariam menstruaciniam ciklui, nepaisant cirkuliuojančių androgenų kiekio ir dažniausiai atmetant pacientes, kurioms nustatytos policistinės kiaušidės [103]. Tačiau jei hirsutizmą turinti moteris turi nesutrikusį menstruacinį ciklą, tai dar nereiškia, kad ji neturi ovuliacinės disfunkcijos [104], padidėjusio androgenų kiekio [105] ar neklasikinės įgimtos antinksčių hiperplazijos [106]. A. Mehta ir bedraautoriai [105] nustatė, kad nors 40 proc. hirsutizmą turinčių moterų turėjo reguliarius menstruacinius ciklus, maždaug pusei iš jų rasta padidėjusi vieno ar daugiau androgenų koncentracija. Prospektyvinėje studijoje detaliau ištyrus 64 hirsutizmą ir reguliarų menstruacinį ciklą turinčias moteris, 40 proc. šių moterų nustatyta oligoanovuliacija [104]. Todėl reguliaraus menstrucinio ciklo buvimas neturėtų būti naudojamas atmesti ovuliacinę disfunkciją ar hiperandrogenemiją, ir negali būti naudojamas nustatant idiopatinio hirsutizmo diagnozę.

Šiuo metu, diagnozuojant idiopatinį hirsutizmą, kai kurie tyrėjai [21, 107] nurodo griežtus kriterijus: 1) hirsutizmas, 2) normali ovuliacinė funkcija (nustatyta tiriant bazinę kūno temperatūrą ir/ar progesterono kiekį liuteininėje fazėje (20–24 ciklo dieną)), 3) normali androgenų koncentracija. Tačiau 2002 metais Kanados akušerių ir ginekologų draugijos paskelbtose rekomendacijose, idiopatinis hirsutizmas apibūdinamas kaip hirsutizmas, esant reguliariam menstruaciniam ciklui ir normaliam androgenų kiekiui serume [3].

Kadangi bendrojo T tyrimas yra nejautrus [108, 109, 110], R. Azziz ir bendraautoriai [21], ekskliuduojant hiperandrogenemiją, rekomenduoja tirti mažiausiai DHEAS, bendrojo ir laisvojo T kiekį. Be to, turėtų būti ištirtas bazinis folikulinės fazės 17–hidroksiprogesteronas (17–OHP) ar atliktas AKTH stimuliacijos mėginys, kad atmesti neklasikinę įgimtą antinksčių hiperplaziją (NK–ĮAH) [111]. Taip pat turėtų būti atmesta skydliaukės disfunkcija bei egzogeninių androgenų vartojimas. Policistinių kiaušidžių buvimas neturėtų būti naudojamas atmesti idiopatinio hirsutizmo diagnozei, jei pacientei yra reguliarios ovuliacijos ir normalus androgenų kiekis [21].

Paplitimas

Kadangi idiopatinio hirsutizmo apibrėžimas per paskutinius tris dešimtmečius keitėsi, tiksliai nustatyti jo paplitimą gana sunku. Anksčiau buvo manoma, kad idiopatinis hirsutizmas – dažniausia hirsutizmo priežastis, tačiau pastarųjų metų tyrimai parodė, kad tai yra gana reta hirsutizmo priežastis.

50–70 proc. moterų, kurioms nustatytas hirsutizmas, turi reguliarų menstruacinį ciklą, ir tai leistų galvoti apie idiopatinio hirsutizmo diagnozę [104, 107]. Tačiau, nepaisant reguliaraus menstruacinio ciklo, 40–75 proc. šių moterų turi padidėjusį cirkuliuojančių androgenų – DHEAS ar bendrojo ir/ar laisvojo T kiekį [105], ir/ar ryškią ovuliacinę disfunkciją [104, 107]. D. Bernasconi ir bendraautoriai [112] apibrėžė idiopatinį hirsutizmą, kaip hirsutizmą be ovuliacinės disfunkcijos (tiriant liuteininės fazės progesteroną) ir nustatė, kad iš 226 hirsutizmą turinčių moterų 55 proc. galima diagnozuoti idiopatinį hirsutizmą. Tačiau šie tyrėjai, diagnozuodami idiopatinį hirsutizmą, nekreipė dėmesio į cirkuliuojančių androgenų kiekį, todėl šioms moterims buvo nustatytas aukštesnis laisvojo T ir androstenediono vidurkis nei kontrolinėms moterims.

R. Rossi ir bendradarbiai [113] 48 jaunoms moterims, kurioms diagnozuotas idiopatinis hirsutizmas (normalus bazinis androgenų kiekis), ir 78 sveikoms moterims, norėdami ištirti antinksčių funkciją, atliko AKTH stimuliacijos mėginį (250 µg 1,24 AKTH į/v) ir tyrė plazmoje kortizolį, 17–OHP, androstenedioną, DHEAS ir T. Kiaušidžių funkcija įvertinta, atlikus stimuliaciją GnRH–analogu (100 µg triptorelino po oda) ir tirta LH, FSH, 17–OHP, androstenedionas, T ir estradiolis. Nežymūs ir vidutinio sunkumo steroidogenezės sutrikimai tik kiaušidėse nustatyti 23 proc. moterų, tik antinksčiuose – 16,6 proc. ir abiejuose – 35,4 proc. moterų. Kombinuotas šių dviejų mėginių panaudojimas parodė, kad nedidelis funkcinis kiaušidžių ir/ar antinksčių hiperandrogenizmas gali būti pagrindinė idiopatinio hirsutizmo priežastis daugumai (75 proc.) hirsutizmą turinčių moterų.

1998 metais paskelbti Alabamoje atlikto tyrimo rezultatai [104]. Idiopatinis hirsutizmas diagnozuotas, jei nebuvo nei ovuliacinės disfunkcijos, nei hiperandrogenemijos. Iš 132 hirsutizmą turinčių moterų, 48 proc. menstruacinis ciklas buvo trumpesnis nei 35 dienos (t.y. reguliarus menstruacinis ciklas). Iš šių pacienčių, turinčių reguliarų menstruacinį ciklą, 39 proc. nustatyta oligo/anovuliacija (pagal bazinės kūno temperatūros matavimą ir liuteininės fazės progesterono kiekį). Iš visų hirsutizmą turinčių pacienčių, 71 proc. turėjo ryškią ar nežymią ovuliacinę disfunkciją ir atitiko PKS diagnostinius kriterijus. Iš likusių 39 pacienčių, kurioms buvo hirsutizmas ir normali ovuliacinė funkcija, 22 (17 proc. visų tiriamųjų) turėjo normalų bendrojo T, laisvojo T ir DHEAS kiekį ir atitiko griežtus idiopatinio hirsutizmo diagnozavimo kriterijus. 2004 metais paskelbti 1000 moterų, kurioms buvo androgenų pertekliaus požymių, tyrimo rezultatai [1]. Idiopatinis hirsutizmas, remiantis aukščiau nurodytais kriterijais, diagnozuotas 5 proc. moterų. Panašūs duomenys gauti ir Italijoje. Iš 598 Italijos moterų, kurios skundėsi hirsutizmu, 298 (51 proc.) nurodė reguliarius menstruacinius ciklus. Iš šių moterų 36 pacientės (arba 6 proc. visų tirtų moterų) turėjo normalų DHEAS, bendrojo ir laisvojo T kiekį ir atitiko idiopatinio hirsutizmo diagnozę [107]. Šių studijų duomenys rodo, kad idiopatinis hirsutizmas, jei laikomasi griežto apibrėžimo, yra gana reta hirsutizmo priežastis ir sudaro 5–15 proc. visų hirsutizmo atvejų.

Patogenezė

Apie idiopatinio hirsutizmo patogenezę yra mažai duomenų, nes trūksta adekvačios molekulinės technikos, kad patikrinti vieną ar kitą iškeltą hipotezę. Be to, daugelis ankstesnių studijų tyrinėjo pacientes, kurioms idiopatinio hirsutizmo diagnozė buvo nustatyta nesilaikant griežtų idiopatinio hirsutizmo diagnozavimo kriterijų.

Manoma, kad idiopatinio hirsutizmo priežastis – pirminis 5α–reduktazės aktyvumo padidėjimas odoje. P. Serafini ir R.A. Lobo [114] ištyrę 10 moterų, kurioms diagnozuotas idiopatinis hirsutizmas (hirsutizmas, normalus androgenų kiekis, reguliarus menstruacinis ciklas), šioms moterims nustatė didesnį 5α–reduktazės aktyvumą, išmatuotą biochemiškai genitalijų odoje, lyginant su kontrolinėmis. Yra žinoma, kad androgenai didina 5α–reduktazės aktyvumą [115, 116], tačiau šioms moterims androgenų kiekis nebuvo padidėjęs. Šie tyrėjai teigia, kad 5α–reduktazės aktyvumo padidėjimas gali būti pirminis patofiziologinis mechanizmas. Panašus 5α–reduktazės aktyvumo padidėjimas nustatytas ir moterims, sergančioms PKS [117], tačiau manoma, jog šis aktyvumo padidėjimas yra antrinis dėl didesnės androgenų koncentracijos.

Iš turimų duomenų negalima daryti galutinės išvados, kad 5α–reduktazės aktyvumo padidėjimas yra pirminė idiopatinio hirsutizmo priežastis. Galbūt, šis aktyvumo padidėjimas

paprasčiausiai atspindi hirsutizmo vystymąsi nepriklausomai nuo priežasties. Taip pat iki šiol neaišku, kuris 5α–reduktazės izoenzimas – 1 ar 2 tipo – yra svarbiausias idiopatinio hirsutizmo išsivystyme.

Hipotezė, kad idiopatinio hirsutizmo išsivystymą sąlygoja skirtingas periferinių androgenų receptorių skaičius, taip pat nepasitvirtino, nes jokių androgenų prisijungimo gebos kiekybinių skirtumų moterims, kurioms diagnozuotas idiopatinis hirsutizmas, ir kontrolinėms moterims nebuvo nustatyta [118]. Tačiau rasti ne kiekybiniai, o kokybiniai androgenų receptorių skirtumai, kurie gali būti nulemti genetiškai, ir tai paaiškintų hirsutizmo išsivystymą, esant nepakitusiam cirkuliuojančių androgenų kiekiui [119, 120].

Tiriamas ir insulino vaidmuo hirsutizmo išsivystyme. Nustatyta, kad insulinas stimuliuoja plauko folikulo augimą in vitro [25]. Yra žinoma, kad atsparumas insulinui ir hiperinsulinemija – būdingi PKS bruožai. Tačiau neseniai atliktos studijos, kurioje ištirtos 32 pacientės, kurioms diagnozuotas idiopatinis hirsutizmas (amžiaus vidurkis 24,8±1,2 metai; KMI 24,6±0,8 kg/m2), rezultatai parodė, kad šios moterys taip pat turėjo aukštesnį bazinį insulino kiekį ir HOMA (angl. homeostasis assessment model) indeksą nei kontrolinės [121]. Panašūs rezultatai gauti ir A.M. Paoletti ir bendradarbių atliktame tyrime [122].

Idiopatinio hirsutizmo rodmenys serume

Jei moterys, kurioms diagnozuotas idiopatinis hirsutizmas, turi padidėjusį 5α–reduktazės aktyvumą, tai joms turėtų būti randamas ir padidėjęs cirkuliuojančio DHT kiekis. Tačiau hirsutizmą turinčioms moterims šio 5α–redukuoto androgeno kiekis serume dažniausiai yra normalus. Taip gali būti ir dėl to, jog odoje pasigaminęs DHT, dėl jo greito metabolizmo, nesekretuojamas į kraujotaką, o veikia vietiškai odoje [21].

Kaip galimi idiopatinio hirsutizmo rodmenys serume tirti ir DHT metabolitai: 3α– ir 3β– androstenediolis, 3,17β–androstenediolio sulfatas, androsterono gliukuronidas ir 3α–adiol– gliukuronidas [123, 124], tačiau tyrimų rezultatai prieštaringi, ir kol kas šių metabolitų tyrimų klinikinė nauda nereikšminga.

2.4.3 Įgimta antinksčių hiperplazija

Įgimta antinksčių hiperplazija (ĮAH) – tai steroidogenezės sutrikimų antinksčiuose grupė, paveldima autosominiu–recesyviniu būdu. Yra žinomi trijų antinksčių žievės fermentų defektai, kurie susiję su hirsutizmu, tai – 21α–hidroksilazės, 11β–hidroksilazės ir 3β–hidroksisteroid– dehidrogenazės nepakankamumas [125]. Klinikinė biocheminė ligos išraiška labai priklauso nuo genetinių defektų sunkumo [126]. Liga gali pasireikšti prenataliniame ar neonataliniame periode moteriškų genitalijų virilizacija ir vadinama klasikine šio susirgimo forma. Neklasikinė šių

fermentų defekto forma pasireiškia po brendimo hiperandrogenizmo simptomais [15]. Bendras neklasikinės ĮAH (NK–ĮAH) dažnumas populiacijoje yra 0,1 proc., tačiau įvairiose šalyse jis skiriasi: pvz., NK–ĮAH dažnumas ispanams ir jugoslavams – 1–2 proc., Aškenazi (Rytų Europos) žydams – 3–4 proc. [127]. Dažniausiai sutinkamas 21α–hidroksilazės defektas, kuris nustatomas 1– 10 proc. hirsutizmą turinčių moterų [128]. Jungtinėse Amerikos valstijose 11β–hidroksilazės stokos NK–ĮAH diagnozuota 0,8 proc. dėl hiperandrogenizmo kenčiančių moterų [129] ir 8,4 proc. – Turkijoje [130]. Nors neklasikinė 21α–hidroksilazės nepakankamumo forma susijusi su hirsutizmu, tačiau manoma, kad heterozigotinės šios formos nešiotojos neturi padidintos hirsutizmo išsivystymo rizikos [131].

NK–ĮAH klinikinis vaizdas labai panašus į PKS, todėl dažnai šis susirgimas diagnozuojamas kaip idiopatinė priešlaikinė pubarchė mergaitėms, ar kaip PKS jaunoms moterims [132]. Šiuo metu pripažįstama, kad nei klinikinė išraiška, nei plazmos androgenų kiekis negali būti naudojami NK–ĮAH diagnostikai [133]. Kadangi abiems susirgimams būdingas įvairaus laipsnio hiperandrogenizmas, ovuliacinė disfunkcija bei šeimyninis polinkis, be to, 40 proc. moterų, sergančių NK–ĮAH, nustatomos policistinės kiaušidės – vienintelis metodas atskirti šiuos du susirgimus – tirti rytinį folikulinės fazės 17–OHP kiekį visoms moterims, kenčiančioms dėl hiperandrogenizmo [124]. Jeigu visos tyrimo sąlygos išpildytos, 17–OHP kiekis mažesnis kaip 6 nmol/l ir didesnis kaip 12 nmol/l, atitinkamai paneigia ar patvirtina diagnozę [133]. Tačiau kai kurie autoriai nurodo, jog bazinis 17–OHP kiekis NK– ĮAH atveju gali būti ir normalus [80].Iki šiol „auksiniu“ standartu, diagnozuojant NK–ĮAH, yra laikomas AKTH stimuliacijos mėginys (250 µg į/v), nors, kai kurių autorių nuomone, ši diagnozė be genetinio ištyrimo neturėtų būti rašoma [135].

2.4.4 Kitos hirsutizmo priežastys

Nors ir retai, hirsutizmo priežastimi gali būti Cushing‘o sindromas, kurį reikia įtarti, jei stebimi gliukokortikoidų pertekliaus simptomai. Cushing‘o sindromą sukelia AKTH gaminanti hipofizės adenoma, rečiau ektopiniai AKTH gaminantys navikai, antinksčių karcinoma ar adenoma. Hirsutizmas ir menstruacinio ciklo sutrikimas nustatomas 55–80 proc. moterų, sergančių Cushing‘o sindromu [13]. Jei hirsutizmas greitai progresuoja ir stebimi virilizacijos požymiai, reikia įtarti androgenus gaminantį antinksčių ar kiaušidžių naviką, kurie yra labai reti ir dažniausiai piktybiniai. Virilizacija diagnozuojama mažiau nei 1 proc. pacienčių, kurioms nustatytas hirsutizmas [136]. Kitos hirsutizmo priežastys – tai hiperprolaktinemija, liuteoma (gėrybinis su nėštumu susijęs navikas), kiaušidžių hipertekozė postmenopauzinio amžiaus moterims bei HAIRAN (angl. hyperandrogenic insulin–resistant acanthosis nigricans) sindromas, kuriam būdingas ryškus atsparumas insulinui, cukrinis diabetas, acanthosis nigricans

ir hiperandrogenizmas [137]. Kai kurių medikamentų (danazolis, anaboliniai steroidai, testosteronas, sudėtinės kontraceptinės tabletės, kurių sudėtyje yra levongestrelio, noretidrono ar norgestrelio, ar medikamentai, kurie sukelia hiperprolaktinemiją) vartojimas taip pat gali būti hirsutizmo priežastimi [14].

2.5 Hirsutizmo gydymas

Efektyviausias yra kompleksinis hirsutizmo gydymas: gyvenimo būdo keitimas (mityba, fizinis aktyvumas), kosmetinės plaukų šalinimo priemonės ir medikamentinis gydymas, kurio tikslas – mažinti androgenų sintezę ir/ar blokuoti androgenų receptorius.

Gydant nutukusias pacientes, labai svarbu yra svorio mažinimas. Sumažėjus svoriui, sumažėja insulino kiekis, androgenų sintezė kiaušidėse ir androstenediono konversija į T, taip pat padidėja LHSG gamyba, o tai sumažina laisvųjų androgenų kiekį [138, 139]. Šie poveikiai ryškesni moterims, kurioms nustatytas didesnis insulino ir mažesnis androgenų kiekis bei yra mažesni menstruacinio ciklo sutrikimai [140]. D.S. Kiddy ir bendraautorių atliktoje studijoje, svoriui sumažėjus 5 proc., hirsutizmo lygis sumažėjo 40 proc. [141].

Dažniausiai hirsutizmo gydymui yra skiriami kombinuoti estrogenų–progestinų preparatai, t.y. sudėtinės kontraceptinės tabletės (SKT). SKT mažina gonadotropinių hormonų sekreciją ir androgenų sintezę kiaušidėse, bei didina LHSG kiekį, todėl biologiškai aktyvaus T koncentracija sumažėja 40–60 proc. [142]. Naudojant antros ir trečios kartos SKT, hirsutizmo lygis sumažėja 33 proc. [143].

Nuomonės, kokį SKT pasirinkti gydant hirsutizmą, prieštaringos. Kai kurie tyrėjai mano, kad vieni progestinai geriau už kitus, kiti mokslininkai teigia, kad visi preparatai panašūs pagal savo efektyvumą. Atlikta keletas palyginamųjų studijų, kuriose nebuvo įrodytas klinikinis vieno ar kito preparato pranašumas, tačiau daugelis pripažįsta, kad reiktų rinktis SKT su mažo androgeniškumo progestinais, tokiais kaip dezogestrelis ar norgestimatas [144]. Šie progestinai pranašesni ir tuo, jog turi neutralų ar net teigiamą poveikį metaboliniams sutrikimams ir mažiau sutrikdo angliavandenių bei riebalų metabolizmą [13]. Nors SKT yra standartinis PKS gydymas, tačiau dažnai šį gydymą lydi svorio priaugimas ir jautrumo insulinui sumažėjimas, o tai menkina SKT teigiamus efektus, be to, jie negerina pagrindinių patofiziologinių mechanizmų, kurie dalyvauja PKS išsivystyme [5]. Be to, hirsutizmo gydymas SKT efektyvus tik 50 proc. pacienčių [145].

Šalia SKT papildomai gali būti skiriami antiandrogenai: spironolaktonas, flutamidas, finasteridas, ketokonazolis ar ciproterono acetatas [146].

Spironolaktonas – geriausiai ištirtas antiandrogeninis preparatas gydant hirsutizmą ir yra laikomas „auksiniu“ standartu, su juo lyginami kiti preparatai. Jis sumažina hirsutizmo lygį 40 proc. ir yra efektyvus pusei pacienčių, jei naudojamas vienas [147, 148]. 2003 metais paskelbti F. Lumachi ir bendraautorių [148] atliktos palyginamosios studijos rezultatai parodė, kad spironolaktonas, finasteridas ir ciproterono acetatas yra vienodai efektyvūs gydant hirsutizmą, tačiau spironolaktono efektas išlieka ilgesnį laiką (praėjus 1 metams po gydymo nutraukimo,

F-G lygmuo buvo reikšmingai mažesnis toms pacientėms, kurios naudojo spironolaktoną). Jei jis derinamas su SKT, hirsutizmo lygis sumažėja 45 proc. [149].

Flutamido efektyvumas, gydant hirsutizmą, taip pat įrodytas daugelyje klinikinių studijų [150, 151, 152, 153]. Anksčiau buvo manoma, kad flutamido veikimas susijęs tik su androgenų receptorių blokavimu, tačiau šiuo metu nustatyta, kad jis mažina ir androgenų sintezę [13].

Ketokonazolis taip pat efektyvus kaip ir kiti gydymo būdai [154, 155], bet jis, kaip ir flutamidas, gali sukelti kepenų pakenkimą, todėl šių preparatų skyrimas įprastam hirsutizmo gydymui nerekomenduojamas, juo labiau, kad jie nėra efektyvesni už kitus vaistus [15, 156].

Finasterido, 5α–reduktazės inhibitoriaus, efektyvumas taip pat įrodytas daugelyje studijų [148, 157, 158, 159, 160]. 1999 metais S. Venturoli ir bendradarbiai [158] atliko finasterido, flutamido ir ciproterono acetato kartu su etinilestradioliu palyginamąją studiją. Nustatyta, kad finasteridas buvo geriausiai toleruojamas, bet šiek tiek mažiau efektyvus mažinant hirsutizmą nei kiti preparatai.

Gydant hirsutizmą efektyvūs ir GnRH analogai, tačiau jie sukelia estrogenų trūkumo simptomus (vazomotorinės reakcijos, kaulinės masės mažėjimas, atrofinis vaginitas), todėl papildomai būtina skirti estrogenus, be to, šis gydymas yra labai brangus [161]. Todėl GnRH analogus rekomenduojama skirti tik tada, jei neefektyvus įprastinis gydymas ar pacientė netoleruoja SKT [14].

Kadangi atsparumas insulinui vaidina svarbų vaidmenį PKS išsivystyme, atlikta daug klinikinių tyrimų, nagrinėjančių jautrumą insulinui gerinančių vaistų poveikį šioms moterims. Eilėje studijų įrodyta, kad antihiperglikeminiai vaistai (metforminas, tiazolidinedionai) moterims, sergančioms PKS, pagerina jautrumą insulinui ir kiaušidžių funkciją, sumažina cirkuliuojančio insulino kiekį, LH, androstenediono ir T koncentraciją, o ilgalaikis gydymas pagerina menstruacinį ciklą ir spontaninių ovuliacijų dažnį bei spontaninių ir dirbtinių nėštumų dažnį [162, 163]. 2005 metais paskelbti moterų, sergančių PKS, gydymo roziglitazonu (4 mg/d 6 mėn.) rezultatai. Roziglitazonas sumažino atsparumą insulinui ir androgenų gamybą kiaušidėse. Šis tyrimas dar kartą įrodė, kad hiperinsulinemija turi didelę reikšmę padidėjusiai androgenų gamybai kiaušidėse, nes insulino kiekio sumažėjimas (46,0±6,5 ir 16,9±2,0 µU/ml, p<0,001) sumažino tiek bendrojo T (96,3±17,3 ir 56,1±5,8 ng/dl, p<0,001), tiek ir laisvojo T koncentraciją (5,8±0,6 ir 3,4±0,5 pg/ml, p<0,001). Taip pat reikšmingai padidėjo LHSG (18,3±3,4 ir 25,8±6,6 nmol/l, p=0,009) bei sumažėjo DHEAS koncentracija. KMI po gydymo liko nepakitęs [164].

Remiantis aukščiau minėtais tyrimais, buvo iškelta hipotezė, kad metforminas, mažindamas insulino ir laisvųjų androgenų kiekį, turėtų mažinti ir hirsutizmą. Medicinos literatūros apžvalga parodė, kad naudojant metforminą, daugumoje, bet ne visose studijose, gautas laisvųjų

androgenų sumažėjimas [163]. Neseniai atliktas tyrimas parodė, kad plonoms moterims, sergančioms PKS, metforminas reikšmingai sumažino T kiekį, net jei prieš gydymą jis buvo padidėjęs nežymiai [165]. Nepaisant to, keletas atliktų studijų parodė, kad atsparumą insulinui mažinantys preparatai mažiausiai efektyvūs gydant hirsutizmą: metforminas hirsutizmo lygį sumažino tik 3–13 proc. [166, 167], troglitazonas – 17 proc. [168]. Tačiau nė vienoje iš šių studijų metformino poveikis hirsutizmui nebuvo pagrindinis tyrimo tikslas ir nebuvo taikyti objektyvūs plaukų augimo įvertinimo būdai. Todėl 2003 metais L. Harborne ir bendraautoriai [169] atliko tyrimą, kurio pagrindinis tikslas buvo ištirti metformino (1 metus laiko skirta 1500 mg per dieną) poveikį hirsutizmui ir palyginti su įprastu gydymu etinilestradioliu ir ciproterono acetatu, naudojant objektyvų vertinimą (matuotas plauko diametras), subjektyvų vertinimą ir pačios pacientės vertinimą (pagal F-G skalę). Į studiją įtrauktos 52 moterys, sergančios PKS, kurių F-G buvo daugiau nei 8 balai. PKS diagnozuota, jei buvo mažiausiai 2 iš 3 požymių: oligomenorėja/amenorėja, policistinės kiaušidės ar padidėjęs laisvųjų androgenų indeksas (LAI). Po gydymo F-G lygmuo reikšmingai sumažėjo abiejose gydymo grupėse, tačiau hirsutizmas ryškiau sumažėjo (p<0,01) metformino grupėje (25 proc.), lyginant su Dianette grupe (5 proc.). Plauko diametras abiejose grupėse sumažėjo reikšmingai (p<0,001) ir skirtumo tarp grupių nebuvo (Dianette grupėje 17 proc., metformino grupėje 12 proc., p=0,15). Vertinant savo kūno plaukuotumą po gydymo pačiai pacientei, metformino grupėje F-G lygmuo buvo žymiai mažesnis nei Dianette grupėje (p=0,01) (prieš gydymą F-G lygmuo abiejose grupėse nesiskyrė). Ši studija parodė, kad metforminas yra efektyvus gydant hirsutizmą moterims, sergančioms PKS, ir jis efektyvesnis už „auksiniu“ standartu laikomą Dianette. Šioje studijoje gautas gana ryškaus hirsutizmo sumažėjimo ir palyginti nežymaus androgenų kiekio sumažėjimo neatitikimas, gydant metforminu. Yra žinoma, kad hirsutizmo išsivystymą sąlygoja audinių taikinių jautrumas, taip pat kaip ir tiesioginė stimuliacija androgenais. Audinių jautrumą nulemia tokie faktoriai, kaip insulinas ir IGF–I aktyvumas. Šioje studijoje metforminas ryškiai pagerino gliukozės/insulino santykį ir jautrumą insulinui, bet turėjo nežymų poveikį cirkuliuojantiems androgenams, o Dianette praktiškai eliminavo laisvuosius androgenus iš kraujotakos, bet turėjo tik labai nedidelį poveikį ryškiam hirsutizmui (panašūs rezultatai gauti ir L. Falsetti ir bendraautorių atliktame tyrime [170]). Įvertinę šiuos duomenis, tyrėjai teigia, kad jautrumą insulinui gerinantys vaistai yra efektyvesni gydant hirsutizmą moterims, sergančioms PKS, nei agresyvi androgenų supresija gydant antiandrogenais. Šie mokslininkai mano, kad hirsutizmas ir hiperandrogenizmas gali būti susijęs ne tik su tiesiogine androgenų stimuliacija, bet ir su kitais etiologiniais mechanizmais.

Nepaisant didelio mokslininkų susižavėjimo metforminu, M.T. Sheehan nurodo, jog šioje srityje jautrumą insulinui gerinantys preparatai nėra pakankamai ištirti ir neturėtų būti pirmo

pasirinkimo vaistai gydant hirsutizmą, nebent yra kontraindikacijos įprastiniam gydymui [145]. Pastaruoju metu gydymui siūlomas naujas preparatas – biologinis plauko folikulo augimo moduliatorius – eflornitino hidrochlorido kremas, skirtas vietiniam naudojimui [21].

Taikant bet kurį hirsutizmo gydymui skirtą preparatą, gydymo efekto galima tikėtis ne anksčiau kaip po 3–6 mėn. (tai lemia plaukų augimo ypatumai) ir, nors gydymas efektyvus, tačiau jis nėra pakankamas ir dažniausiai būtinos papildomos kosmetinės plaukų šalinimo priemonės (skutimas, depiliacija vašku ar nepageidaujamų plaukų destrukcija elektrolize ar lazeriu) [145]. Be to, nutraukus bet kurį hirsutizmo gydymui skirtą preparatą, plaukuotumas vėl pradeda didėti [3, 171].

2.6 Aknė ir androgeninis plikimas

Aknė – tai dažna odos liga, kuri turi didelę finansinę ir psichosocialinę reikšmę [172]. JAV epidemiologinio tyrimo metu nustatyta, kad aknė vargina, ar tam tikru gyvenimo momentu vargino, 80 proc. 11–30 metų amžiaus žmonių [173]. Tai sukelia depresiją, nerimą bei blogesnį savęs vertinimą [174, 175]. Aknė stebima beveik 50 proc. paauglių, tačiau jei ši problema tęsiasi ir sulaukus 20–ties metų, reikia įtarti hiperandrogenizmą [2], ypač tada, jei kartu yra hirsutizmas ar menstruacinio ciklo sutrikimas [176].

Manoma, kad vien tik aknės buvimas yra geras hiperandrogenizmo rodiklis, tačiau studijų, kurios tyrė androgenų perteklių šioms pacientėms, rezultatai yra prieštaringi [177]. Policistinės kiaušidės nustatytos 45 proc. moterų, kurios į gydytoją kreipėsi tik dėl aknės [178], taip pat šioms moterims dažniau nustatomi ir ovuliacijos sutrikimai [2]. Neseniai paskelbti E. Borgia ir bendraautorių [179] atlikto tyrimo, kurio tikslas buvo ištirti aknės ryšį su klinikiniais požymiais, policistinėmis kiaušidėmis ir hormonų kiekiu, rezultatai. Daugumai pacienčių nustatytas bent vieno androgeno padidėjimas, o 19 proc. moterų diagnozuotas PKS. Hirsutizmo ir aknės sunkumas neigiamai koreliavo su LHSG kiekiu kraujyje. S.M. Slayden ir R. Azziz [180] atliktos studijos rezultatai parodė, kad moterys, turinčios tik aknę, turėjo tokį patį T koncentracijos padidėjimą kaip ir moterys, turinčios hirsutizmą (tiek esant aknei, tiek ir nesant aknės), tačiau koreliacijos tarp aknės išreikštumo ir laisvojo T kiekio kraujyje nebuvo. Tų pačių tyrėjų ir bendraautorių atliktas kitas tyrimas parodė, kad pacientės, kurioms diagnozuota aknė (bet nėra hirsutizmo), turi reikšmingai mažesnį LHSG kiekį bei didesnį laisvojo T ir DHEAS kiekį, lyginant jas su kontrolinėmis [177].

Aknė susijusi ne tik su padidėjusia androgenų koncentracija [181], bet ir su padidėjusia insulino [182] bei IGF–1 [183] koncentracija kraujyje. Tačiau S. Žukauskaitės atliktame moksliniame tyrime nustatyta, kad paauglės mergaitės (su hirsutizmu ir kontrolinės), kurioms