1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
Vidaus ligų klinika
Neringa Taparauskaitė
KULKŠNIES – ŽASTO INDEKSO, VIDUTINIO TROMBOCITŲ TŪRIO
IR LEUKOCITŲ KIEKIO KRAUJYJE SĄSAJOS SU LĖTINIU
PRIEŠIRDŽIŲ VIRPĖJIMU
MAGISTRO BAIGIAMASIS DARBAS
(Medicina)
Darbo vadovė:
Doc. E. Mašanauskienė
KAUNAS, 2018
2
TURINYS
SANTRAUKA ...3 SUMMARY ...4 PADĖKA ...5 INTERESŲ KONFLIKTAS ...5ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ...5
SANTRUMPOS ...6
SĄVOKOS ...7
1. ĮVADAS ...8
2. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ...9
3. LITERATŪROS APŽVALGA ...10
3.1 Prieširdžių virpėjimas: rizikos veiksniai, išeminio insulto rizika ...10
3.2 Vidutinio trombocitų tūrio reikšmė klinikinėje praktikoje ...10
3.3 Periferinių arterijų liga ...11
3.4 Periferinių arterijų liga ir lėtinis prieširdžių virpėjimas ...14
4. TYRIMO METODIKA ...15
4.1 Tyrimo organizavimas ir tiriamųjų grupės ...15
4.2 Duomenų rinkimas ir kulkšnies - žasto indekso matavimas ...15
4.3 Statistinė duomenų analizė ...16
5. REZULTATAI ...17
5.1 Demografinės ir klinikinės tiriamosios ir kontrolinės grupės charakteristikos ...17
5.2 Vidutinio trombocitų tūrio ir leukocitų kiekio palyginimas lėtiniu prieširdžių virpėjimu sergantiems ir nesergantiems pacientams ...19
5.3 Periferinių arterijų ligos pasireiškimas lėtiniu prieširdžių virpėjimu sergantiems pacientams ...20
5.4 Lėtinio prieširdžių virpėjimo sąsaja su kulkšnies – žasto indeksu ir vidutiniu trombocitų tūriu ...23
5.5 Vidutinio trombocitų tūrio palyginimas periferinių arterijų liga sergantiems ir nesergantiems pacientams ...24 6. REZULTATŲ APTARIMAS ...27 7. IŠVADOS ...30 8. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ...31 9. LITERATŪROS SĄRAŠAS...32 PRIEDAI ...38
3
SANTRAUKA
Autorius: Neringa Taparauskaitė Mokslinė vadovė: doc. E. Mašanauskienė
Darbo pavadinimas: Kulkšnies – žasto indekso, vidutinio trombocitų tūrio ir leukocitų kiekio kraujyje
sąsajos su lėtiniu prieširdžių virpėjimu.
Tyrimo tikslas: Nustatyti kulkšnies-žasto indekso (KŽI), vidutinio trombocitų tūrio (MPV) ir leukocitų
kiekio kraujyje sąsajas su lėtiniu prieširdžių virpėjimu (PV).
Tyrimo uždaviniai: 1. Palyginti lėtiniu PV sergančių ir nesergančių pacientų MPV ir nustatyti jo sąsają
su CHA2DS2-VASc skalės balais. 2. Nustatyti lėtinio PV sąsają su KŽI ir MPV. 3. Palyginti lėtiniu PV sergančių ir nesergančių pacientų leukocitų kiekį kraujyje. 4. Palyginti periferinių arterijų liga (PAL) sergančių pacientų MPV. 5. Įvertinti MPV tyrimo jautrumą ir specifiškumą nustatant PAL.
Tyrimo metodika: Į tyrimą įtraukta 180 pacientų: tiriamųjų grupę sudarė 95 pacientai, sergantys lėtiniu
PV, kontrolinę grupę – 85 pacientai, kuriems užfiksuotas sinusinis ritmas (SR). Visiems tiriamiesiems apskaičiuotas KŽI, sistolinio arterinio kraujo spaudimo kojose matavimui naudotas 5-MHz dopleris. PAL diagnozuota, kai KŽI gautas <0,9.
Rezultatai: Lėtinio PV grupėje MPV reikšmės buvo statistiškai reikšmingai didesnės nei SR grupėje
(8,635l±1,476 fl ir 9,131±1,202 fl) (p=0,015). Esant KŽI<0,9 ir MPV>8,55 fl, lėtinis PV nustatytas 64,9%, o nesant šių rizikos veiksnių - 35,9% pacientų (p=0,001). Palyginus PAL nesergančius ir sergančius pacientus, MPV buvo statistiškai reikšmingai didesnis PAL sergančių pacientų grupėje (p<0,001). Didesnis MPV buvo susijęs su didesne PAL tikimybe (ŠS 1,608, 95% PI 1,243 – 2,081) (p=0,001). MPV reikšmei esant 8,55 fl, rodiklio jautrumas PAL nustatymui buvo 76%, o specifiškumas – 61% (plotas po kreive 0,705; 95% PI 0,628 – 0,782; p<0,001).
Išvados: MPV reikšmės yra didesnės pacientams sergantiems lėtiniu PV ir teigiamai koreliuoja su
apskaičiuotais CHA2DS2-VASc skalės balais. Pacientai, kuriems nustatomas KŽI<0,9 ir MPV>8,55 fl, dažniau serga lėtiniu PV nei pacientai, kurių KŽI>0,9, o MPV<8,55 fl. Lėtiniu PV sergančių ir nesergančių pacientų leukocitų kiekis kraujyje reikšmingai nesiskiria. Didesnis MPV nustatomas PAL sergantiems pacientams, kritinė MPV reikšmė yra 8,55 fl.
Raktažodžiai: lėtinis prieširdžių virpėjimas; kulkšnies – žasto indeksas; periferinių arterijų liga;
4
SUMMARY
Author: Neringa Taparauskaitė Scientific supervisor: assoc. prof. E. Mašanauskienė
Title: Relation of Ankle – Brachial Index, Mean Platelet Volume and White Blood Cell Count to
Permanent Atrial Fibrillation.
The aim: To determine the relation of ankle – brachial index (ABI), mean platelet volume (MPV) and
white blood cell (WBC) count to permanent atrial fibrillation (AF).
The objectives: 1. To compare MPV between patients with and without permanent AF and to determine
its relation to CHA2DS2-VASc score. 2. To determine the relation of ABI and MPV to permanent AF. 3. To compare WBC count between patients with and without permanent AF. 4. To compare MPV between patients with and without peripheral artery disease (PAD). 5. To evaluate the sensitivity and specificity of MPV in patients with PAD.
Methods: A total of 180 patients were enrolled into the study. Participants were divided into two groups:
patients with permanent AF (95 patients) and patients in sinus rhythm (SR) (85 patients). ABI was measured, 5-MHz Doppler was used to measure the systolic arterial blood pressure in the lower extremities. PAD was diagnosed when ABI was <0.9.
Results: MPV was significantly higher in the permanent AF group than in the SR group (8.635l±1.476
fl and 9.131±1.202 fl respectively) (p=0.015). Permanent AF was diagnosed in 64.9% of patients with ABI<0.9 and MPV>8.55 fl and in 35.9% of patients without these risk factors (p=0.001). Patients with and without PAD were compared and MPV was found to be significantly higher in patients with PAD (p<0.001). Higher MPV was associated with higher odds of PAD (OR 1.608, 95% CI 1.243 – 2.081) (p=0.001). At the cut-off value of 8.55 fl, sensitivity of MPV to predict PAD was 76%, specificity - 61% (AUC 0.705; 95% CI 0.628 – 0.782; p<0.001).
Conclusions: MPV is higher in patients with permanent AF. There is a positive corellation between
MPV and CHA2DS2-VASc score. Permanent AF is more prevalent in patients with ABI<0.9 and MPV>8.55 fl than in patients with ABI>0.9 and MPV<8.55 fl. There is no significant difference in WBC count in patients with and without permanent AF. MPV is higher in patients with PAD, the cut-off value to predict PAD is 8.55 fl.
Keywords: permanent atrial fibrillation; ankle – brachial index; peripheral artery disease; mean platelet
5
PADĖKA
Dėkoju darbo vadovei doc. Editai Mašanauskienei už vertingus patarimus rašant baigiamąjį mokslinį darbą.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras. Leidimo išdavimo data 2017-11-15, išdavimo Nr. BEC-MF-118.
6
SANTRUMPOS
PV – prieširdžių virpėjimas KŽI – kulkšnies – žasto indeksas PAL – periferinių arterijų liga
MPV – mean platelet volume (vidutinis trombocitų tūris) CD – cukrinis diabetas
IŠL – išeminė širdies liga MI – miokardo infarktas ŠN – širdies nepakankamumas AH – arterinė hipertenzija SR – sinusinis ritmas
INR – international normalized ratio (tarptautinis normalizuotas santykis) LIFN – lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas
GFG – glomerulų filtracijos greitis KT – kompiuterinė tomografija EKG – elektrokardiograma
AKS – arterinio kraujo spaudimas KMI – kūno masės indeksas CRB – C reaktyvinis baltymas ŠSD – širdies susitraukimo dažnis
7
SĄVOKOS
Prieširdžių virpėjimas – supraventrikulinė tachiaritmija, kuriai būdingas pakitęs elektrinis prieširdžių
aktyvumas, todėl nėra normalios prieširdžių sistolės, skilveliai susitraukia nereguliariai [1].
Lėtinis prieširdžių virpėjimas – prieširdžių virpėjimas, kuris yra atsparus sinusinio ritmo grąžinimui
(elektrinei arba medikamentinei kardioversijai), atkryčių profilaktika yra neveiksminga arba aritmija yra labai ilgai užtrukusi ir sinusinio ritmo grąžinimas netaikomas [1].
Kulkšnies – žasto indeksas – rodiklis, gaunamas padalinus išmatuotą kulkšnies sistolinį AKS iš žasto
sistolinio AKS ir parodantis kojų arterijų obstrukciją ir jos laipsnį [2].
Periferinių arterijų liga – tai dėl aterosklerozės ar trombozės pasireiškusi periferinių arterijų
obstrukcija, dėl kurios sumažėja kraujo pratekėjimas ir atsiranda audinių išemija [3].
Vidutinis trombocitų tūris (MPV) – laboratorinis rodiklis, apibūdinantis trombocitų dydį ir susijęs su
8
1. ĮVADAS
Prieširdžių virpėjimas (PV) yra vienas dažniausių ritmo sutrikimų, šios aritmijos paplitimas Europoje yra apie 2% [5]. Iš pacientų, kuriems nustatytas šis ritmo sutrikimas, lėtinis PV sudaro apie 50% atvejų [5]. Sergamumas PV nuolat auga, prognozuojama, kad 2060 metais Europoje bus 17,9 milijonai sergančiųjų PV [6]. Šios aritmijos atsiradimui svarbios gretutinės ligos. Literatūroje nurodoma, kad tik 18,7% pacientų, sergančių lėtiniu PV, nebuvo diagnozuotų gretutinių ligų, o 54,8% pacientų buvo diagnozuotos 5 ir daugiau gretutinės ligos [7]. PV didina išeminio insulto, širdies nepakankamumo (ŠN), mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų riziką [8, 9]. Ši rizika taip pat susijusi su sirgimu gretutinėmis ligomis. Gretutinių ligų, tokių kaip arterinės hipertenzijos (AH), kraujagyslių ligų, cukrinio diabeto (CD) pasireiškimas didina išeminio insulto riziką, tai atsispindi ir vertinant CHA2DS2-VASc skalės balus [10]. Gretutinių ligų nustatymas ir gydymas lėtiniu PV sergantiems pacientams svarbus siekiant įvertinti ir sumažinti trombembolinių komplikacijų ir ŠN riziką.
Viena iš sergant lėtiniu PV pasireiškiančių gretutinių ligų yra periferinių arterijų liga (PAL). PAL ir lėtinis PV turi daug bendrų rizikos veiksnių, manoma, kad dėl to šios ligos neretai pasireiškia kartu. Pasaulyje yra apie 202 milijonai PAL sergančių žmonių [11]. Dėl ilgėjančios vidutinės gyvenimo trukmės PAL paplitimas per 10 metų (2000-2010 metais) padidėjo 23,5% [11]. PAL dažnai būna asimptominė ir diagnozuojama išmatavus kulkšnies – žasto indeksą (KŽI) taikant doplerometriją. Šis metodas yra nesudėtingas ir nebrangus, todėl gali būti lengvai pritaikomas kasdienėje praktikoje. PAL susijusi su didesne smegenų, širdies kraujagyslių aterosklerozės rizika, todėl PAL sergantiems pacientams dažniau pasireiškia išeminė širdies liga (IŠL), išeminis insultas [12]. Laiku diagnozavus PAL, galima sumažinti šių komplikacijų riziką.
Su uždegimu ir tromboze susijusių rodiklių vertinimas gali būti naudingas lėtiniu PV sergantiems pacientams. Vidutinis trombocitų tūris (MPV) yra bendrojo kraujo tyrimo metu nustatomas rodiklis, kuris parodo didesnį trombocitų aktyvumą ir gali būti susijęs su uždegimu bei tromboze [13]. Literatūros duomenimis, didesnis MPV yra susijęs su didesne išeminio insulto, ūminio miokardo infarkto (MI), giliųjų venų trombozės bei plaučių arterijų trombembolijos rizika [4, 14, 15]. Pastaruoju metu atsirado tyrimų, kuriuose randamas MPV padidėjimo ryšys su ūminiu PV, lėtinio PV komplikacijomis [16, 13]. Leukocitų kiekio sąsajos su PV taip pat tiriamos, nustatyta, kad jų kiekis būna padidėjęs pacientams, kuriems diagnozuojamas ūminis PV [17].
Ankstyva PAL diagnostika, MPV ir leukocitų kiekio vertinimas svarbūs praktiniame darbe, nes šie veiksniai gali daryti įtaką lėtinio PV eigai ir komplikacijų atsiradimui. Tyrime siekiama nustatyti KŽI, MPV ir leukocitų kiekio kraujyje sąsajas su lėtiniu PV.
9
2. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas:
Nustatyti kulkšnies-žasto indekso, vidutinio trombocitų tūrio ir leukocitų kiekio kraujyje sąsajas su lėtiniu prieširdžių virpėjimu.
Uždaviniai:
1. Palyginti lėtiniu prieširdžių virpėjimu sergančių ir nesergančių pacientų vidutinį trombocitų tūrį ir nustatyti jo sąsają su CHA2DS2-VASc skalės balais.
2. Nustatyti lėtinio prieširdžių virpėjimo sąsają su kulkšnies – žasto indeksu ir vidutiniu trombocitų tūriu.
3. Palyginti lėtiniu prieširdžių virpėjimu sergančių ir nesergančių pacientų leukocitų kiekį kraujyje. 4. Palyginti periferinių arterijų liga sergančių pacientų vidutinį trombocitų tūrį.
5. Įvertinti vidutinio trombocitų tūrio tyrimo jautrumą ir specifiškumą nustatant periferinių arterijų ligą.
10
3. LITERATŪROS APŽVALGA
3.1 Prieširdžių virpėjimas: rizikos veiksniai, išeminio insulto rizika
PV pasireiškimas susijęs su amžiumi ir lytimi. PV dažniau pasireiškia vyresniems pacientams, šis ritmo sutrikimas nustatomas 0,12%–0,16% pacientų iki 49 metų, 3,7%–4,2% 60 – 70 metų pacientams ir 10%–17% pacientų virš 80 metų [5]. Lėtinis PV dažniausiai pasireiškia pacientams virš 65 metų [18]. Nustatyta, kad vyresniame amžiuje dažniau pasireiškia PV komplikacijos [9]. Vyrams šis ritmo sutrikimas pasireiškia dažniau nei moterims [5].
Pagrindinės ligos susijusios su ūminio ir lėtinio PV rizika yra arterinė hipertenzija (AH), IŠL, širdies vožtuvų ligos, ŠN, nutukimas, CD, venų trombembolinės ligos [19]. 2012 m. Europos hipertenzijos draugija (the European Society of Hypertension) paskelbė, kad 49-90% pacientų, sergančių PV, serga ir AH [20].Van Gelder ir bendraautoriai nustatė, kad 18% lėtiniu PV sergančių pacientų serga ir IŠL [21]. IŠL, ŠN, širdies ydos (dažniausiai dviburio vožtuvo nesandarumas), ŠN, CD ir lėtinė obstrukcinė plaučių liga buvo dažniau nustatoma lėtiniu nei ūminiu PV sergantiems pacientams [7].
Wolf ir bendraautorių atliktame tyrime nustatyta, kad PV didino išeminio insulto riziką 5 kartus. PV didina išeminio insulto riziką pacientams, sergantiems ŠN arba IŠL: 2 kartus vyrams ir 3 kartus moterims [9]. Insulto rizika PV sergantiems pacientams vertinama pagal CHA2DS2-VASc skalę. Į skalę įtrauktas ŠN, AH, amžius virš 75 metų, CD, insultas arba praeinantis smegenų išemijos priepuolis, kraujagyslių ligos, amžius 65 – 74 metai, lytis (moteriška). Lyginant su anksčiau naudotomis skalėmis, ši skalė geriau identifikuoja mažos rizikos pacientus [22]. Antikoaguliantų vartojimas mažina trombembolinių komplikacijų riziką PV sergantiems pacientams, tačiau reikia įvertinti kraujavimo galimybę.
3.2 Vidutinio trombocitų tūrio reikšmė klinikinėje praktikoje
MPV yra laboratorinis rodiklis, susijęs su trombocitų funkcija ir aktyvumu [4]. Padidėjęs MPV yra susijęs su aktyvesne trombocitų agregacija ir didesniu glikoproteinų IIb-IIIa bei Ib ekspresija [23]. Didesnių ir reaktyvesnių trombocitų gamybą lemia ne tik trombopoetinas, bet ir augimo faktoriai bei citokinai [24].
MPV yra viena iš bendrojo kraujo tyrimo sudedamųjų dalių, šio rodiklio reikšmės nustatymas yra nesudėtingas ir nebrangus. Pagal Demirin ir bendraautorių atliktą tyrimą [25], kuriame buvo ištirti 2298 sveiki asmenys, 95% tiriamųjų MPV reikšmės buvo nuo 7,2 iki 11,7 femtolitrų (fl). Visgi vertinant
11
MPV reikšmes reikia atsižvelgti į konkrečios laboratorijos tyrimo normas, nes MPV priklauso ir nuo tyrimo metodikos. Optimalus MPV nustatymo laikas yra 120 minučių po venos punkcijos [26].
Yra nustatytos MPV padidėjimo sąsajos su širdies ir kraujagyslių ligomis. MPV reikšmės yra didesnės pacientams, sergantiems ūminiu MI ir susijusios su pakartotine vainikinių arterijų stenoze po atliktos angioplastikos bei didesne mirties po ūminio MI rizika [27]. Slavka ir bendraautoriai nustatė, kad MPV reikšmė didesnė nei 11 fl padidina mirties nuo IŠL riziką panašiai kaip rūkymas arba nutukimas [15]. Braekkan ir bendraautoriai nustatė, kad didesnės nei 9,5 fl MPV reikšmės 1,5 karto padidina giliųjų kojų venų trombozės ir plaučių arterijos trombembolijos riziką ir nėra susijusios su trombocitų kiekiu kraujyje [14]. Ištirta, kad MPV yra susijęs su išeminiu insultu ir jo sunkumu [4].
Nustatyta, kad pacientams, sergantiems ūminiu PV, MPV reikšmės yra didesnės negu pacientams, kuriems registruotas sinusinis ritmas (SR) [16]. Stebėtas ryškus MPV sumažėjimas praėjus 4 savaitėms po SR atstatymo pacientams, sergantiems ūminiu PV [28].Nustatytas ryšys tarp ūminio PV ir insulto bei trumpalaikio smegenų išemijos priepuolio pasireiškimo [29]. Turgut ir bendraautoriai ištyrė, kad MPV reikšmės CD sergantiems pacientams yra didesnės esant lėtiniam PV negu pacientams, kuriems užregistruotas SR [30]. Nustatant lėtinio PV trombembolines komplikacijas, MPV rodiklio jautrumas buvo 77,5%, o specifiškumas 78% MPV reikšmei esant 10,5 fl [13]. Aspirino vartojimas neturi įtakos pacientų, sergančių lėtiniu PV, MPV reikšmėms [31]. Pacientams, sergantiems PV ir vartojantiems varfariną, MPV buvo susijęs su tarptautiniu normalizuotu santykiu (INR) – tiriamiesiems, kurie sirgo PV ir buvo neefektyviai gydomi varfarinu, MPV buvo didesnis nei nesergantiems PV, tačiau tarp sergančių ir nesergančių PV tiriamųjų, kurie buvo efektyviai gydomi varfarinu, MPV skirtumas nenustatytas [32].
3.3 Periferinių arterijų liga
PAL dažniausiai atsiranda dėl aterosklerotinių pokyčių periferinėse arterijose. Formuojantis aterosklerotinei plokštelei, siaurėja arterijos spindis ir mažėja arterinio kraujo pratekėjimas už susidariusios kliūties. Dėl susiaurėjusio kraujagyslės spindžio nėra užtikrinama pakankama kraujotaka ir aprūpinimas deguonimi, atsiranda audinių išemija, todėl gali pasireikšti PAL simptomai ir požymiai [3]. PAL laikoma bent vienos periferinės arterijos dalinė arba visiška obstrukcija [33]. Dažniausiai šis kraujotakos sutrikimas ir jo lemiami simptomai stebimi apatinėse galūnėse.
PAL rizikos veiksniai yra panašūs kaip ir IŠL rizikos veiksniai. PAL riziką didina amžius virš 70 metų, vyriška lytis, rūkymas, CD, antsvoris ar nutukimas, lipidų apykaitos sutrikimai, lėtinis inkstų funkcijos nepakankamumas (LIFN), AH, šeiminė anamnezė [3,34]. PAL retai pasireiškia jaunesniems nei 40 metų žmonėms, tačiau šia liga serga 1 iš 10 žmonių virš 70 metų ir 1 iš 6 žmonių virš 80 metų
12
[11,33]. Simptominė ir sunki ligos forma dažniau pasireiškia vyrams nei moterims [33]. Rūkymas reikšmingai skatina PAL progresavimą, kiek mažesnis PAL pasireiškimas būdingas pacientams metusiems rūkyti nei aktyviai rūkantiems [35]. CD yra svarbus PAL rizikos veiksnys, dažnai lemiantis PAL simptomų nebuvimą dėl neuropatijos [3]. Pacientams, sergantiems CD ir PAL, atsiradusios opos ilgiau gyja, dažniau pasikartoja, dažniau reikalingos amputacijos [36]. Nutukimo reikšmė PAL atsiradimui skirtingai vertinama klinikiniuose tyrimuose, yra tyrimų, kuriuose teigiama, kad antsvoris ir nutukimas nedidina rizikos susirgti PAL [37]. Dislipidemija taip pat didina PAL riziką, o dislipidemijos gydymas statinais mažina širdies ir kraujagyslių ligų pasireiškimą bei mirtingumą pacientams sergantiems PAL [38]. LIFN yra reikšmingas ir nepriklausomas PAL rizikos veiksnys, mažėjant glomerulų filtracijos greičiui (GFG), didėja PAL rizika. Nustatyta, kad GFG mažėjimas ir albumino-kreatinino santykio šlapime didėjimas gali padidinti PAL pasireiškimą nuo 1,5 iki 4 kartų [39]. AH yra mažiau svarbus rizikos veiksnys nei rūkymas ar CD [40].
PAL gali būti asimptominė, jei arterijos spindžio susiaurėjimas tik nestipriai sutrikdo kraujotaką galūnėse arba jei pacientai yra mažai fiziškai aktyvūs, nes PAL simptomai dažnai atsiranda fizinio krūvio metu [41]. Simptomai atsiranda tada, kai dėl sumažėjusio kraujo pratekėjimo už kliūties audiniai yra nepakankamai aprūpinami deguonimi. Simptomų pasireiškimas priklauso nuo spindžio susiaurėjimo laipsnio, arterijų pažeidimo vienoje srityje arba keliose srityse, kolateralinių kraujagyslių tinklo [42]. Dažniausi PAL simptomai yra protarpinis šlubavimas, raumenų skausmas fizinio krūvio metu arba ramybėje, odos šalimas, spalvos pokyčiai, opos [43]. Klasikinis protarpinis šlubavimas pasireiškia todėl, kad ramybėje galūnės kraujotaka yra pakankama, tačiau fizinio krūvio metu metaboliniai poreikiai nėra užtikrinami ir pasireiškia simptomai, kurie sumažėja ir išnyksta pailsėjus. Protarpinį šlubavimą taip pat skatina uždegimas, sutrikusi angiogenezė, mikrocirkuliacija, skeleto raumenų funkcija [44]. PAL būdingas simptomų progresavimas dėl vis labiau siaurėjančių pažeistų arterijų spindžių. PAL sunkumas dažniausiai vertinamas naudojant Fontaine ir TASC II klasifikaciją.
PAL diagnostikai svarbus simptomų įvertinimas, klinikinis paciento ištyrimas vertinant galūnių odos spalvą, temperatūrą, opų buvimą, čiuopiant periferinį pulsą (priekinės blauzdos arterijos, nugarinės pėdos arterijos). Atliekamas 6 minučių ėjimo testas, kurio metu trečdaliui pacientų, kuriems diagnozuota asimptominė PAL, išryškėja simptomai [41]. Dažniausia taikomas PAL diagnostikos metodas yra KŽI nustatymas taikant doplerometriją [2]. Mažesnė nei 0,9 KŽI vertė yra jautrus ir specifiškas rodiklis PAL diagnostikai (jautrumas 75%, specifiškumas 86%). Rodiklio jautrumas mažesnis pacientams, sergantiems CD arba galutinės stadijos LIFN dėl arterijų kalcifikacijos [2]. Kadangi šis tyrimas yra neinvazinis, lengvai atliekamas, jis labai svarbus ankstyvai PAL diagnostikai. Indikacijos KŽI nustatymui yra paciento amžius >65 metų; amžius 50 – 64 metų esant aterosklerozės rizikos faktoriams (CD, rūkymui, hiperlipidemijai, AH, šeiminei PAL anamnezei); amžius <50 metų, jei pacientas serga CD ir turi dar vieną iš minėtų rizikos faktorių; asmenys turintys aterosklerotinių pakitimų kitose
13
kraujagyslių baseinuose [45]. PAL diagnostikai naudojamas dvimatis ultragarsinis tyrimas, kompiuterinės tomografijos (KT) angiografija, magnetinio rezonanso angiografija, konvencinė angiografija – šie tyrimo metodai padeda išsiaiškinti tikslią arterijos susiaurėjimo anatominę vietą [46]. Dažniausiai šie tyrimo metodai reikalingi planuojant revaskuliarizaciją.
Kadangi PAL eiga dažnai būna asimptominė, o KŽI nenustatomas rutiniškai, liga dažnai diagnozuojama vėlai. Anksti diagnozavus PAL ir užtikrinus gyvensenos keitimą, tinkamą medikamentinį ar intervencinį gydymą, galima išvengti tolesnio simptomų progresavimo bei PAL komplikacijų [46]. Aterosklerozė, lemianti PAL atsiradimą, pasireiškia ir kitose arterijose, todėl PAL sergantys pacientai turi didesnę aterosklerozės pasireiškimo riziką širdies ir smegenų arterijose. Dėl šios priežasties svarbu diagnozuoti PAL tiek pasireiškus simptomams, tiek esant asimptominei ligai, nes taip nustatomi pacientai, turintys didesnę širdies ir smegenų kraujagyslių aterosklerozės riziką. Nustatyta, kad KŽI yra didelio specifiškumo, tačiau nedidelio jautrumo rodiklis prognozuojant širdies vainikinių arterijų ligas (jautrumas 16,5%, specifiškumas 92,7%) ir insultą (jautrumas 41%, specifiškumas 87,9%) [12, 47]. Žemas KŽI taip pat siejamas su didesne mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų rizika [47].
Nustačius PAL, svarbus gyvensenos keitimas (metimas rūkyti, fizinis aktyvumas), medikamentinis ir intervencinis gydymas. Pacientams, kurie diagnozavus PAL nustojo rūkyti, nustatytas mažesnis mirtingumas nuo visų priežasčių ir retesnės galūnių amputacijos [35]. Fizinio aktyvumo programos lemia geresnį fizinio krūvio toleravimą, lėtesnį ligos progresavimą ir geresnę gyvenimo kokybę PAL sergantiems pacientams [48]. Įrodyta aspirino arba kitų trombocitų agregaciją slopinančių medikamentų (klopidogrelio, tikagreloro) nauda stabdant PAL progresavimą [49]. Statinų skyrimas pacientams sergantiems PAL mažina širdies ir kraujagyslių ligų pasireiškimą bei stabdo protarpinio šlubavimo progresavimą [46]. Revaskuliarizacija dažniausiai taikoma pacientams, kuriems nustatyta išreikšta galūnių išemija.
3.4 Periferinių arterijų liga ir lėtinis prieširdžių virpėjimas
Įvairių studijų duomenimis PAL gali didinti PV pasireiškimo riziką arba PV gali būti susijęs su dažnesniu PAL pasireiškimu [50].
Ištyrę PAL pasireiškimą PV sergantiems pacientams, Proetti ir bendraautoriai nustatė, kad PAL pasireiškia 11% PV sergančių pacientų [50]. Lietuvoje atlikto tyrimo duomenimis pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių liga bei PV, buvo išmatuotas reikšmingai žemesnis KŽI ir dažniau pasireiškė PAL nei pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių liga be PV [51,52]. PV ir gretutinių ligų pasireiškimas dar labiau padidina PAL atsiradimo riziką [53].
14
Į PAL svarbu atsižvelgti vertinant insulto riziką PV sergantiems pacientams, todėl kraujagyslių ligos yra įtrauktos į CHA2DS2-VASc skalę [54, 43]. Nustatyta, kad PAL didina išeminio insulto riziką nepriklausomai nuo PV [55]. Violi ir bendraautorių atliktame tyrime PV sergantiems pacientams su nustatytu KŽI<0,9 buvo dažniau priskiriama 2 ir daugiau CHA2DS2-VASc skalės balų [56]. PV sergantiems pacientams žemesnė KŽI reikšmė yra susijusi su didesne MI, insulto ir mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų rizika [56].
2013 metais atliktas moterų po menopauzės tyrimas („Women's Health Initiative Study“) parodė, kad PAL yra nepriklausomas PV rizikos veiksnys [57]. Remiantis 2014 metų MESA („The Multi‐Ethnic Study of Atherosclerosis“) tyrimu, PAL yra susijusi su didesne PV rizika nepriklausomai nuo amžiaus, rasės, etninės grupės ir kardiovaskulinių rizikos veiksnių [55]. Nustatyta, kad vyresniems nei 65 metų pacientams PV rizika didėja mažėjant KŽI reikšmėms. Todėl rutiniškas KŽI matavimas vyresnio amžiaus pacientams gali būti naudingas nustatant didesnę PV riziką [18]. KŽI reikšmė tarp 0,9 ir 1,0 taip pat didina PV atsiradimo riziką, o ankstyvos aterosklerozės pasireiškimas gali rodyti ritmo sutrikimo riziką [58].
Pacientams, sergantiems PAL ir PV, nustatyta didesnė ūminio MI ir insulto rizika per 2 metus negu pacientams, sergantiems tik PAL. PAL sergančių pacientų grupėje pacientams su PV dažniau reikėjo atlikti galūnės amputaciją (4,8%) negu pacientams be PV (2,1%), taip pat buvo didesnė mirties nuo širidies ir kraujagyslių sistemos ligų rizika (5,6% ir 1,6%) [59].
PAL ir PV turi daug bendrų rizikos veiksnių, kurie gali lemti tokias abiejų ligų sąsajas, tačiau tikslus mechanizmas nėra pilnai išaiškintas. Manoma, kad PAL ir PV sąsajoms įtakos gali turėti uždegiminiai faktoriai, trombocitų aktyvacija, krešumo pokyčiai, endotelio disfunkcija [50,60].
15
4. TYRIMO METODIKA
4.1 Tyrimo organizavimas ir tiriamųjų grupės
Tyrimas atliktas Kauno klinikinėje ligoninėje nuo 2017 m. lapkričio mėn. iki 2018 m. balandžio mėn. Į tyrimą įtraukta 180 pacientų, hospitalizuotų į Kauno klinikinės ligoninės Kardiologijos, Vidaus ligų diagnostikos, Neurologijos ir Geriatrijos skyrius. Tyrime dalyvavę pacientai atitiko įtraukimo į tyrimą kriterijus: vyresni nei 18 metų vyrai ir moterys, kuriems EKG užfiksuotas SR (kontrolinei grupei) arba sergantys lėtiniu PV (tiriamajai grupei), suprantantys kaip bus atliekamas tyrimas ir sutinkantys dalyvauti tyrime bei pasirašę raštišką sutikimą. Į tyrimą neįtraukti pacientai, kuriems stebėtas sąstovis veninėje kraujotakoje ir ryškios kojų edemos, taip pat pacientai, kurie nesuprato kas bus atliekama tyrimo metu arba nesutiko dalyvauti tyrime.
Visi tyrime dalyvavę pacientai buvo supažindinti su tyrimu pateikus „Tiriamojo asmens informavimo formą“. Visi į tyrimą įtraukti pacientai sutiko dalyvauti tyrime ir pasirašė „Tiriamojo asmens sutikimo formą“.
Tiriamųjų grupę sudarė 95 pacientai, sergantys lėtiniu PV, kontrolinę grupę – 85 pacientai, kuriems EKG užfiksuotas SR. Vertinant MPV ir PAL sąsają, tiriamieji suskirstyti į PAL sergančiųjų ir nesergančiųjų grupes pagal tyrimo metu išmatuotas KŽI reikšmes.
4.2 Duomenų rinkimas ir kulkšnies – žasto indekso matavimas
Duomenys buvo surinkti apklausiant tiriamuosius pagal anketą (1 priedas) ir papildant trūkstamais duomenimis iš paciento ligos istorijos. Į anketą surinkti duomenys: paciento amžius, lytis, ūgis, svoris, ar pacientas serga lėtiniu PV, lėtinio PV trukmė, ar pacientui yra diagnozuota PAL, ar jaučia PAL simptomus, šeiminė PAL ir lėtinio PV anamnezė, rūkymas, gretutinės ligos (CD, išeminis insultas, IŠL, MI, dislipidemija), medikamentinė anamnezė, bendras ir biocheminis kraujo tyrimas.
Tiriamiesiems išmatuotas sistolinis arterinis kraujospūdis abiejose rankose ir abiejose kojose. Sistolinio arterinio kraujo spaudimo (AKS) kojose matavimui naudotas 5-MHz dopleris, matuotas užpakalinės blauzdos arterijos spaudimas arba nugarinės pėdos arterijos spaudimas. Prieš tyrimą pacientai buvo ramiai pagulėję 5 minutes, sistolinis AKS įvertintas 2 mmHg tikslumu. Sistolinis AKS matuotas po tris kartus abiejose rankose ir kojose. Apskaičiuotas trijų skaičiavimų vidurkis naudotas skaičiuojant KŽI. Dešinysis KŽI apskaičiuotas dešiniosios kulkšnies sistolinio AKS vidurkį padalinus iš dešiniojo žasto AKS vidurkio. Kairysis KŽI apskaičiuotas kairiosios kulkšnies sistolinio AKS vidurkį padalinus iš kairiojo žasto AKS vidurkio. PAL nustatyta pagal gautą mažesnįjį KŽI. Pacientui PAL
16
diagnozuota, kai KŽI gautas <0,9. Pacientams, kurių KŽI buvo mažiau 0,9, nustatytas kojų arterijų obstrukcijos laipsnis. Kai KŽI buvo nuo 0,7 iki 0,9, pacientams nustatyta maža obstrukcija, nuo 0,4 iki 0,69 – vidutinė obstrukcija, mažiau negu 0,4 – didelė obstrukcija.
4.3 Statistinė duomenų analizė
Statistinė duomenų analizė buvo atlikta naudojant IBM SPSS 24.0 programinį paketą. Kiekybiniai požymiai aprašyti pateikiant vidurkį ir standartinį nuokrypį arba, jei reikšmės nebuvo pasiskirsčiusios pagal normalųjį skirstinį, pateikiant medianą ir minimalią (min) bei maksimalią (max) reikšmes. Kokybiniai požymiai aprašyti pateikiant jų reikšmių dažnį ir santykinį dažnį, išreikštą procentais (%).
Dviejų nepriklausomų imčių - tiriamosios ir kontrolinės grupės - kiekybinių požymių reikšmės palygintos naudojant parametrinį Stjudento T ir neparametrinį Mann-Whitney U testus. Kokybinių požymių pasiskirstymas dviejose nepriklausomose imtyse - tiriamojoje ir kontrolinėje grupėje - palygintas naudojant χ2 testą. Dviejų priklausomų kintamųjų koreliacija vertinta naudojant Pearsono
tiesinės koreliacijos koeficientą, rezultatas pateiktas kaip koreliacijos koeficientas (r). Sudarius binarinės logistinės regresijos modelį, vertintas binarinio kintamojo ir nepriklausomų kintamųjų sąryšis, rezultatas pateiktas kaip šansų santykis (ŠS) ir 95 % pasikliautinasis intervalas (PI). Priklausomo kintamojo ir nepriklausomo kintamojo reikšmių sąryšis vertintas taikant paprastąją tiesinę regresiją. Skirtumai laikyti statistiškai patikimais, kai p<0,05.
17
5. REZULTATAI
5.1 Demografinės ir klinikinės tiriamosios ir kontrolinės grupės charakteristikos
Imtį sudarė 180 pacientų, iš jų – 104 moterys (57,8%) ir 76 vyrai (42,2%). Tiriamųjų amžiaus vidurkis buvo 72,02±13,19 metų (min 20, max 97). Moterų amžiaus vidurkis buvo 73,84±12,05 metų (min 42, max 97), vyrų – 69,53 ± 14,3 metų (min 20, max 91) (p=0,03).
Tiriamųjų grupę sudarė pacientai, sergantys lėtiniu PV, kontrolinę grupę – pacientai, kuriems EKG užfiksuotas SR. Tiriamųjų grupėje buvo 95 pacientai (52,8%), kontrolinėje grupėje 85 pacientai (47,2%). Tiriamosios ir kontrolinės grupės demografinės ir klinikinės charakteristikos pateiktos 1 ir 2 lentelėje.
Tiriamojoje grupėje buvo 51 moteris (53,7%) ir 44 vyrai (46,3%), o kontrolinėje grupėje – 53 moterys (62,4%) ir 32 vyrai (37,6%), tačiau statistiškai reikšmingo lyčių skirtumo tarp grupių nebuvo. Grupės statistiškai reikšmingai skyrėsi pagal amžių – tiriamojoje grupėje pacientai buvo vyresni (p<0,001). Vyrai ir moterys pagal amžių statistiškai reikšmingai skyrėsi tiriamojoje grupėje (p<0,001), tačiau kontrolinėje grupėje tarp vyrų ir moterų statistiškai reikšmingo amžiaus skirtumo nebuvo (p=0,283) (1 lent.).
1 lentelė. Tiriamosios ir kontrolinės grupės pasiskirstymas pagal amžių ir lytį
Charakteristika SR grupė (kontrolinė) (n=85) p Lėtinio PV grupė (tiriamoji) (n=95) p p (tarp grupių) Amžius (metai±SN) 65,16±13,12 78,15±9,84 <0,001 Moterų amžius (metai±SN) 66,36±11,27 0,283 81,61±6,8 <0,001 <0,001 Vyrų amžius (metai±SN) 63,19±15,72 74,14±11,27 0,001 Moterys (%) 62,4 53,7 0,24 Vyrai (%) 37,6 46,3 0,24
SR – sinusinis ritmas, SN – standartinis nuokrypis, PV – prieširdžių virpėjimas
Palyginus lėtiniu PV sergančių pacientų ir pacientų, kuriems EKG užregistruotas SR, klinikines charakteristikas, nustatyta, kad abi grupės statistiškai reikšmingai nesiskyrė pagal kūno masės indeksą (KMI) (p=0,391), trombocitų kiekį (p=0,104), C reaktyvaus baltymo (CRB) kiekį (p=0,801), sirgimą arterine hipertenzija (AH) (p=0,445), insultą anamnezėje (p=0,503), rūkymą (neįtraukti rūkyti metę asmenys) (p=0,15). CD sergančiųjų buvo daugiau tiriamojoje grupėje, tačiau statistiškai reikšmingo
18
skirtumo nestebėta (p=0,163). Lėtiniu PV sergantiems pacientams nustatytas didesnis leukocitų kiekis, tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo (p=0,336). Tiriamojoje grupėje buvo statistiškai reikšmingai mažesnės AKS vertės, didesnis širdies susitraukimų dažnis (ŠSD) (p<0,001), mažesnis hemoglobino kiekis (p=0,007), didesnis gliukozės kiekis (p=0,005). Pacientams sergantiems lėtiniu PV buvo dažniau diagnozuota IŠL (p<0,001), jie buvo dažniau sirgę MI (p=0,004). Lėtiniu PV sirgusiems pacientams buvo mažesnė išstūmimo frakcija (IF) (p<0,001) (2 lent.).
2 lentelė. Tiriamosios ir kontrolinės grupės klinikinės charakteristikos
Charakteristika SR grupė (kontrolinė) (n=85)
Lėtinio PV grupė (tiriamoji) (n=95)
p Žasto sistolinis AKS
(mmHg±SN)
150,24±25,039 136,84±26,069 0,001
Žasto diastolinis AKS (mmHg±SN)
84,53±13,201 78,52±13,543 0,003
Kulkšnies sistolinis AKS (mmHg±SN) 149,39±42,163 120,18±45,63 <0,001 ŠSD (k./min±SN) 76,74±11,484 88,31±23,539 <0,001 KMI (kg/m2±SN) 29,953±6,225 31,057±7,363 0,391 Hemoglobinas (g/l±SN) 134,3±18,952 125,73±22,074 0,007 Trombocitai (x109/l±SN) 234,58±80,343 213,92±85,411 0,104 CRB (mg/l±SN) 27,968±52,335 25,937±43,607 0,801 Gliukozė (mmol/l±SN) 5,857±1,394 6,859±2,178 0,005 CD (%) 17,6 26,3 0,163 AH (%) 91,8 88,4 0,455 IŠL (%) 67,1 97,9 <0,001 MI (%) 14,3 32,6 0,004 Insultas (%) 10,7 15,1 0,503 Rūkymas (%) 51,8 41,1 0,15 KS IF (%±SN) 51,69±5,659 36,41±13,505 <0,001
SR – sinusinis ritmas, SN – standartinis nuokrypis, PV – prieširdžių virpėjimas, AKS – arterinis kraujo spaudimas, ŠSD – širdies susitraukimų dažnis, MPV – vidutinis trombocitų tūris (mean platelet volume), CRB – C reaktyvus baltymas, CD – cukrinis diabetas, AH – arterinė hipertenzija, IŠL – išeminė širdies liga, MI – miokardo infarktas, KS IF – kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija
19 5.2 Vidutinio trombocitų tūrio ir leukocitų kiekio palyginimas lėtiniu prieširdžių virpėjimu sergantiems ir nesergantiems pacientams
Visoje imtyje vidutinis MPV buvo 8,897±1,357 fl. MPV reikšmės buvo statistiškai reikšmingai didesnės moterims nei vyrams (9,085±1,443 fl ir 8,639±1.192 fl) (p=0,029), sergantiems CD nei nesergantiems (9,275±1,337 fl ir 8,789±1,348 fl) (p=0,045), sergantiems IŠL nei nesergantiems (9,031±1,358 fl ir 8,297±1,119 fl) (p=0,005). MPV reikšmės statistiškai reikšmingai nesiskyrė rūkančių ir nerūkančių pacientų grupėse (8,911±1,362 fl ir 8,885±1,359 fl) (p=0,897) bei sergančių ir nesergančių AH grupėse (8,946±1,384 fl ir 8,45±1,007 fl) (p=0,141). Nustatyta MPV ir trombocitų kiekio kraujyje atvirkštinė koreliacija tiek visoje pacientų imtyje (r= -0,383, p<0,001), tiek pacientams, sergantiems lėtiniu PV (r=-0,389, p<0,001).
Palyginus MPV reikšmes kontrolinės (SR) ir tiriamosios (lėtinio PV) grupių pacientams, nustatyta, kad tiriamojoje grupėje MPV reikšmės buvo statistiškai reikšmingai didesnės nei kontrolinėje grupėje (kontrolinėje grupėje 8,635±1,476 fl, tiriamojoje grupėje 9,131±1,202 fl) (p=0,015) (1pav.).
1 pav. MPV reikšmės SR ir lėtinio PV grupėse
MPV – vidutinis trombocitų tūris, fl – femtolitrai, SR – sinusinis ritmas, PV – prieširdžių virpėjimas
MPV vidutiniu stiprumu teigiamai koreliavo su apskaičiuotais CHA2DS2-VASc skalės balais (r=0,348, p=0,001) (2 pav.). 8,635 9,131 0 2 4 6 8 10 12
SR grupė Lėtinio PV grupė
MPV,
20 2 pav. MPV koreliacija su CHA2DS2-VASc skalės balais lėtinio PV grupėje
*r=0,348, p=0,001
Visoje imtyje leukocitų kiekio vidurkis buvo 8,575±4,883. Palyginus leukocitų kiekį kontrolinės (SR) ir tiriamosios (lėtinio PV) grupių pacientams, nustatyta, kad tiriamojoje grupėje leukocitų kiekis buvo didesnis nei kontrolinėje grupėje, bet statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo (8,02±3,645 x109/l ir 5,709±0,586 x109/l) (p>0,05).
5.3 Periferinių arterijų ligos pasireiškimas lėtiniu prieširdžių virpėjimu sergantiems pacientams
Išmatavus KŽI tiriamojoje ir kontrolinėje grupėje, PAL nustatyta 75 pacientams (41,7%). Visos imties KŽI vidurkis buvo 0,941 ± 0,304. Pacientams, kuriems diagnozuota PAL, KŽI vidurkis buvo 0,629 ± 0,18, o pacientams, kuriems PAL nenustatyta, KŽI vidurkis buvo 1,163 ± 0,125 (p<0,001). Mažiausia išmatuota KŽI reikšmė buvo 0,231, didžiausia 1,564. Moterų, sergančių PAL buvo 42 (56%), vyrų - 33 (44%), tačiau statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo (p=0,683), KŽI tarp lyčių taip pat statistiškai reikšmingai nesiskyrė (moterims – 0,96 ± 0,29, vyrams – 0,915 ± 0,322) (p=0,329). PAL sergančių pacientų amžius buvo 74,24 ± 11 metų, o nesergančių – 70,43 ± 14 metų (p=0,031).
Iš PAL sirgusių pacientų 29 pacientams (38,7%) nustatyta maža, 36 pacientams (48%) – vidutinė, 10 pacientų (13,3%) – didelė kojų arterijų obstrukcija. 34 pacientai (45,9%) išsakė bent vieną su kojų arterijų obstrukcija susijusį simptomą, o 40 pacientų (54,1%) neišsakė nusiskundimų. Kojų
21
skausmas ramybėje arba opos stebėtos 8 (10,7%) pacientams. Iš visų nusiskundimų turėjusių pacientų 6 (17,6%) turėjo šiuos požymius.
Lėtiniu PV sergančių pacientų grupėje PAL nustatyta statistiškai reikšmingai dažniau nei lėtiniu PV nesergančių pacientų grupėje (p=0,025). Tiriamojoje grupėje PAL sirgo 47 pacientai (49,5%). Kontrolinėje grupėje PAL sirgo 28 pacientai (32,9%) (3 pav.). Nustatyta, kad lėtinis PV turi sąsają su PAL (ŠS 1,993, 95% PI 1,088 – 3,651). Ši sąsaja kontroliuojant amžių pakito nežymiai (ŠS 1,982, 95% PI 1,08 – 3,638).
Lėtinio PV ir SR grupės statistiškai reikšmingai nesiskyrė pagal nusiskundimus išsakančių PAL sergančių pacientų skaičių. Lėtinio PV grupėje bent vieną su PAL susijusį nusiskundimą išsakė 46,4% pacientų (n=21), o SR grupėje 44,7% pacientų (n=13) (p>0,05).
3 pav. PAL pasireiškimas SR ir PV grupėse
KŽI vidurkis lėtiniu PV sirgusiems pacientams buvo statistiškai reikšmingai mažesnis nei lėtiniu PV nesirgusiems pacientams (p=0,013). Lyginant pacientų, kuriems diagnozuota PAL, KŽI vidurkius, lėtinio PV grupėje KŽI reikšmės buvo statistiškai reikšmingai mažesnės nei SR grupėje (p=0,035) (3 lent.). Tiriamojoje grupėje KŽI statistiškai reikšmingai skyrėsi tarp sergančių ir nesergančių PAL (p<0,001). 67,10% 50,50% 32,90% 49,50% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% 80,00%
SR grupė (kontrolinė) PV grupė (tiriamoji)
22 3 lentelė. KŽI ir kojų arterijų obstrukcijos laipsniai SR ir PV grupėse
Charakteristika PAL sergantys pacientai (n=75) p
SR grupė (n=28) Lėtinio PV grupė (n=47)
KŽI (vidurkis±SN) 1,002±0,265 0,886±0,326 0,013
Sergančių PAL KŽI (vidurkis±SN)
0,686±0,18 0,596±0,173 0,035
Nesergančių PAL KŽI (vidurkis±SN)
1,157±0,123 1,171±0,129 0,584
SR – sinusinis ritmas, PV – prieširdžių virpėjimas, KŽI – kulkšnies žasto indeksas
Įvertinus SR grupės ir lėtinio PV grupės kojų arterijų obstrukcijos laipsnius pagal išmatuotą KŽI, lėtinio PV grupėje buvo 14 (29,8%) mažos, 26 (55,3%) vidutinės ir 7 (14,9%) didelės obstrukcijos atvejai, o SR grupėje – 15 (53,6%) mažos, 10 (35,7%) vidutinės ir 3 (10,7%) didelės obstrukcijos atvejai, tačiau statistiškai reikšmingas skirtumas nebuvo nustatytas (p>0,05) (4 pav.).
4 pav. Kojų arterijų obstrukcijos laipsniai SR ir PV grupėse
PAL sirgę pacientai statistiškai reikšmingai dažniau sirgo IŠL nei PAL nesirgę pacientai (p=0,02). 92% pacientų (n=69), sirgusių PAL, sirgo ir IŠL, o iš nesirgusių PAL pacientų IŠL sirgo 74,3% (n=78). Sirgimas IŠL buvo stipriai susijęs su PAL (ŠS 3,981, 95% PI 1,552 – 10,212) (p=0,004). Palyginus tiriamosios ir kontrolinės grupės pacientus, sirgusius PAL, nustatyta, kad tiriamojoje (lėtinio PV) grupėje PAL sergantys pacientai statistiškai reikšmingai dažniau sirgo IŠL nei kontrolinėje (SR) grupėje (p=0,025). Iš PAL sirgusių pacientų tiriamojoje grupėje IŠL sirgo 46 pacientai (97,9%), o kontrolinėje - 23 pacientai (82,1%). 53,60% 29,80% 35,70% 55,30% 10,70% 14,90% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00%
SR grupė (kontrolinė) PV grupė (tiriamoji) Maža obstrukcija Vidutinė obstrukcija Didelė obstrukcija
23
Palyginus PAL nesergančius ir segančius pacientus pagal ŠSD, statistiškai reikšmingo skirtumo nestebėta (p=0,99 tiriamojoje grupėje, p=0,993 kontrolinėje grupėje) (4 lent.).
4 lentelė. ŠSD skirtumas PAL sergantiems ir nesergantiems pacientams
Charakteristika
SR grupė (kontrolinė) Lėtinio PV grupė (tiriamoji) PAL
nesergantys
PAL sergantys p PAL
nesergantys
PAL sergantys p
ŠSD
(vidurkis±SN) 77,12±11,421 75,96±11,783 0,993 88,38±23,677 88,23±23,653
0,99 SR – sinusinis ritmas, PV – prieširdžių virpėjimas, PAL – periferinių arterijų liga, ŠSD – širides susitraukimų dažnis
5.4 Lėtinio prieširdžių virpėjimo sąsaja su kulkšnies – žasto indeksu ir vidutiniu trombocitų tūriu
Įvertinus KŽI ir MPV reikšmes, sudarytos dvi tiriamųjų grupės. Ribinė MPV reikšmė lėtinio PV rizikai įvertinti nustatyta pritaikius ROC (Receiver Operating Characteristic) testą. Kai MPV reikšmė buvo 8,55 fl, rodiklio jautrumas buvo 64,2%, o specifiškumas – 56,5%. Pirmąją grupę sudarė tiriamieji, kurių KŽI buvo didesnis negu 0,9 (nesergantys PAL), o MPV buvo mažesnis negu 8,55 fl. Antrąją grupę sudarė tiriamieji, kurių KŽI buvo mažesnis negu 0,9 (sergantys PAL), o MPV buvo didesnis negu 8,55 fl. Nustatyta, kad antrojoje grupėje buvo statistiškai reikšmingai daugiau lėtiniu PV sergančių pacientų negu pirmojoje grupėje (p=0,001) (5 pav.).
5 pav. Lėtinio PV pasireiškimas pacientams priklausomai nuo KŽI ir MPV
PV – prieširdžių virpėjimas, KŽI – kulkšnies – žasto indeksas, MPV – vidutinis trombocitų tūris 35,90% 64,90% 0,00% 10,00% 20,00% 30,00% 40,00% 50,00% 60,00% 70,00% KŽI>0,9, MPV<8,55 fl KŽI<0,9, MPV>=8,55 fl Lėtin is PV (%)
24 5.5 Vidutinio trombocitų tūrio palyginimas periferinių arterijų liga sergantiems ir nesergantiems pacientams
Palyginus PAL nesergančius ir sergančius pacientus, MPV buvo statistiškai reikšmingai didesnis PAL sergančių pacientų grupėje negu PAL nesergančių pacientų grupėje (p<0,001) (5 lent.). Didesnis MPV buvo susijęs su didesne PAL tikimybe (ŠS 1,608, 95% PI 1,243 – 2,081) (p=0,001) nepriklausomai nuo lyties ir amžiaus (koreguotas ŠS 1,612, 95% PI 1,248 – 2,098) (p=0,001). Pridėjus į modelį lėtinį PV, išliko MPV ryšys su PAL tikimybe (koreguotas ŠS 1,585, 95% PI 1,215 – 2,069) (p=0,001).
Vertinant visą imtį, atvirkštinė koreliacija tarp MPV ir KŽI buvo silpna (r=-0,267, p<0,001). Vertinant lėtiniu PV sergančius pacientus, atvirkštinė koreliacija tarp MPV ir KŽI išliko silpna (r=-0,243, p=0,081) (6 pav.). Pritaikius tiesinės regresijos modelį, nustatyta, kad mažėjant KŽI, didėja MPV reikšmės (y=10,019-1,193x, kai y=MPV, x=KŽI).
5 lentelė. MPV reikšmės PAL nesergančių ir sergančių pacientų grupėse
Charakteristika PAL nesergantys
(n=105)
PAL sergantys (n=75)
p
MPV (vidurkis±SN) 8,572±1,397 9,351±1,163 0,001
PAL – periferinių arterijų liga, MPV – vidutinis trombocitų tūris, SN – standartinis nuokrypis
6 pav. MPV koreliacija su KŽI lėtinio PV grupėje
25
Suskirsčius tiriamuosius į grupes: sergančius PAL ir lėtiniu PV ir nesergančius nė viena šių ligų, palygintos MPV reikšmės šiose grupėse. MPV reikšmės statistiškai reikšmingai skyrėsi pacientams, sergantiems abiem ligomis ir pacientams, nesergantiems nė viena iš šių ligų (p<0,001).
Vertinant MPV rodiklio reikšmę pagal jį įtarti PAL, pritaikytas ROC testas. Vertinant visą imtį, suskaičiuotas plotas po kreive (AUC – area under the curve) buvo 0,705 (95% PI 0,628 – 0,782) (p<0,001). Kai MPV reikšmė buvo 8,55 fl, rodiklio jautrumas buvo 76%, o specifiškumas – 61% (7 pav.).
Vertinant pacientus, sirgusius lėtiniu PV, AUC buvo 0,653 (95% PI 0,542 – 0,764) (p=0,01). Kai MPV reikšmė buvo 8,65 fl, rodiklio jautrumas buvo 70,2%, o specifiškumas – 58,3% (8 pav.).
7 pav. MPV jautrumo ir specifiškumo ryšys nustatant PAL
26 8 pav. MPV jautrumo ir specifiškumo ryšys nustatant PAL lėtiniu PV sergantiems pacientams
27
6. REZULTATŲ APTARIMAS
Šio tyrimo metu nustatyta, kad pacientams, sergantiems lėtiniu PV, MPV reikšmės buvo didesnės nei pacientams, neturintiems šio ritmo sutrikimo (su lėtiniu PV 9,131±1,202 fl, be lėtinio PV 8,635 fl±1,476) (p=0,015). Ištirta, kad MPV teigiamai koreliavo su apskaičiuotais CHA2DS2-VASc skalės balais (r=0,348, p=0,001). Feng ir bendraautoriai taip pat nustatė, kad MPV reikšmės yra didesnės pacientams, sergantiems PV (MPV buvo 9,95±1,32 pacientams sergantiems PV ir 9,02±1,16 pacientams, neturintiems ritmo sutrikimo) [62]. Skirtingai nei šiame tyrime, į Feng ir bendraautorių tyrimą buvo įtraukti ne tik lėtinio PV atvejai, tačiau tyrime nustatyta, kad MPV reikšmės yra susijusios su PV trukme ir darosi didesnės esant ilgiau užsitęsusiam PV (r=0,407, p<0,001) [62]. 2014 m. Xu ir bendraautorių atliktame tyrime buvo ištirta, kad MPV reikšmės yra didesnės lėtiniu PV sergantiems pacientams, kuriems atsirado trombembolinės komplikacijos (diagnozuotas insultas arba nustatytas trombas kairiajame prieširdyje) [13]. Pagal Choi ir bendraautorių atliktą tyrimą, MPV yra susijęs su didesne insulto rizika pacientams, sergantiems PV, nepriklausomai nuo amžiaus, lyties ar CHADS2 skalės balų [62].
Tyrimo metu įvertinus MPV, rasta MPV reikšmių neigiama koreliacija su trombocitų kiekiu kraujyje (r=-0,389, p<0,001). Tokie gauti duomenys atitinka Arik ir bendraautorių atlikto tyrimo, rodančio, kad esant didesnėms MPV reikšmėms, randamas mažesnis trombocitų kiekis kraujyje pacientams, sergantiems PV (r=0,307, p<0,001), duomenis [32]. Tačiau yra ir tyrimų, rodančių, kad MPV nėra susijęs su trombocitų kiekiu kraujyje [26].
Lėtiniu PV sergantiems pacientams leukocitų kiekis buvo didesnis nei pacientams be ritmo sutrikimo, bet statistiškai reikšmingas skirtumas nenustatytas (p>0,05).Tekin ir bendraautorių atliktame tyrime rasta, kad padidėjęs leukocitų kiekis yra susijęs su lėtiniu PV (MPV 7,48±2,15 x109/l pacientams su lėtiniu PV ir 6,94±1,68 x109/l pacientams be lėtinio PV) (p=0,03) [63].
Šio tyrimo metu išmatavus KŽI lėtiniu PV sergantiems ir nesergantiems pacientams, išsiaiškinta, kad lėtiniu PV sergantys pacientai dažniau sirgo PAL nei pacientai neturintys šio ritmo sutrikimo. Nustatyta, kad lėtinis PV turi sąsają su PAL (ŠS 1,993, 95% PI 1,088 – 3,651), ši sąsaja nepriklausė nuo paciento amžiaus, bet priklausė nuo lyties. Nors vidutinės ir didelės obstrukcijos dalis buvo didesnė pacientams sergantiems lėtiniu PV, nebuvo rastas statistiškai reikšmingas pacientų pasiskirstymo pagal kojų arterijų obstrukcijos laipsnį skirtumas lėtiniu PV sergantiems ir nesergantiems pacientams.
2016 m. Chang ir bendraautorių atliktame tyrime ištyrus 6764 pacientus nustatytas dažnesnis PAL pasireiškimas PV sergantiems pacientams nei PV nesergantiems pacientams (koreguotas RS 1,58, 95% PI = 1,32–1,88). Skirtingai nuo šio tyrimo, į Chang ir bendraautorių tyrimą buvo įtraukti tik naujai diagnozuoti PV atvejai [53]. Tiek PAL, tiek PV yra nepriklausomi išeminio insulto, hospitalizacijos dėl
28
ŠN ir mirties dėl širdies ir kraujagyslių sistemos ligų rizikos veiksniai [64], todėl PAL diagnozavimas lėtiniu PV sergantiems pacientams yra svarbus vertinant komplikacijų riziką. Žemesnės KŽI vertės yra susijusios su didesniu mirtingumu nuo visų priežasčių ir didesne kraujavimo rizika PV sergantiems pacientams [65].
Šiame tyrime nebuvo rastas KŽI skirtumas tarp lyčių, bet PAL sergantys pacientai buvo vyresni nei PAL nesergantys pacientai. PAL sergantys pacientai dažniau sirgo IŠL. Suomijoje atlikto tyrimo duomenimis KŽI reikšmės taip pat nesiskyrė tarp lyčių, tačiau reikšmingas KŽI skirtumas nenustatytas tarp skirtingų amžiaus grupių, nors daugelis pacientų, kuriems diagnozuota PAL, buvo vyresni nei 60 metų [66]. Pagal Japonijoje atliktą tyrimą KŽI reikšmės mažėjo didėjant pacientų amžiui, taip pat nustatyta, kad KŽI reikšmės buvo mažesnės moterims nei vyrams [67]. Sarangi ir bendraautoriai nurodo, kad PAL stipriai susijusi su IŠL [68].
Palyginus lėtiniu PV sergančių ir nesergančių tiriamųjų grupes, jos statistiškai reikšmingai nesiskyrė pagal nusiskundimus išsakančių PAL sergančių pacientų skaičių. Literatūroje nurodoma, kad PAL simptomų nebūna 20 – 50% pacientų [41, 69], tačiau nėra tyrimų, nurodančių asimptominės PAL dažnumą tarp lėtiniu PV sergančių pacientų. Simptomų nebuvimas pacientams, sergantiems PAL, lemia vėlyvesnę ligos diagnostiką.
Šiame tyrime palyginus PAL nesergančius ir segančius pacientus pagal ŠSD, statistiškai reikšmingo skirtumo nestebėta.2015 m. atliktame tyrime nustatyta, kad KŽI reikšmės PV sergantiems pacientams yra susijusios su ŠSD [70]. 2017 m. atliktas tyrimas, kurio metu KŽI reikšmės matuotos prieš ir po elektrinės kardioversijos pacientams, kuriems nustatytas ūminis PV, parodė, kad KŽI reikšmės abiejų matavimų metu nesiskyrė [71].
Šio tyrimo metu nustatyta sąsaja tarp lėtinio PV ir KŽI bei MPV. Pacientai, kuriems buvo nustatytas KŽI mažesnis nei 0,9 ir MPV didesnis nei 8,55 fl, statistiškai reikšmingai dažniau sirgo lėtiniu PV nei pacientai, kurių KŽI buvo didesnis nei 0,9, o MPV – mažesnis nei 8,55 fl. Nerasta publikacijų, kuriose būtų aprašyta abiejų veiksnių įtaka lėtinio PV pasireiškimui. Literatūroje nurodoma, kad tiek PAL, tiek didesnės MPV reikšmės yra susijusios su didesne lėtinio PV trombembolinių komplikacijų rizika [13, 56].
Yra nedaug tyrimų, kuriuose būtų tirtas MPV ir PAL pasireiškimo sąryšis. 2010 metais publikuotame NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) tyrime, kuriame dalyvavo 6354 tiriamieji, nustatytas statistiškai reikšmingas MPV sąryšis su PAL pasireiškimu. MPV reikšmės buvo padalintos į trečdalius, kiekviename trečdalyje didėjant MPV reikšmėms, dažnėjo PAL pasireiškimas (pirmame trečdalyje – 4,4%, antrame trečdalyje – 6,1% ir trečiame trečdalyje – 7,0%). Šis ryšys nebuvo priklausomas nuo širdies ir kraujagyslių rizikos veiksnių
Palyginus MPV PAL sergančių ir nesergančių pacientų grupėse, MPV buvo statistiškai reikšmingai didesnis PAL sergančių pacientų grupėje negu PAL nesergančių pacientų grupėje, o tarp
29
MPV ir KŽI nustatyta atvirkštinė koreliacija (r=-0,267, p<0,001). Pasirinkus MPV reikšmę 8,55 fl, rodiklio jautrumas buvo 76%, o specifiškumas – 61%. MPV reikšmė įtariant PAL išliko ir tiriant pacientus, sergančius lėtiniu PV. Kadangi MPV yra nustatomas kiekvieno bendro kraujo tyrimo metu, šiame darbe nustatyta rodiklio reikšmė, kurioje rodiklio jautrumas ir specifiškumas yra optimaliausi, gali būti naudinga atrenkant pacientus, kuriems reikalingas ištyrimas dėl PAL.
30
7. IŠVADOS
1. MPV reikšmės yra didesnės pacientams sergantiems lėtiniu PV nei pacientams neturintiems šio ritmo sutrikimo. MPV reikšmės teigiamai koreliuoja su apskaičiuotais CHA2DS2-VASc skalės balais.
2. Pacientai, kuriems yra nustatytas KŽI mažesnis nei 0,9 ir MPV didesnis nei 8,55 fl, dažniau serga lėtiniu PV nei pacientai, kurių KŽI buvo didesnis nei 0,9, o MPV – mažesnis nei 8,55 fl.
3. Leukocitų kiekis kraujyje pacientams sergantiems lėtiniu PV ir pacientams neturintiems šio ritmo sutrikimo statistiškai reikšmingai nesiskiria.
4. MPV yra didesnis PAL sergantiems pacientams negu PAL nesergantiems pacientams, didesnis MPV yra susijęs su didesne PAL tikimybe.
5. MPV reikšmei esant 8,55 fl, rodiklio jautrumas PAL nustatymui yra 76%, o specifiškumas – 61%.
31
8. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
MPV ir KŽI yra nesudėtingi ir nebrangūs tyrimo metodai. MPV nustatomas kiekvieno bendrojo kraujo tyrimo metu, o KŽI yra nesunkiai ir gana greitai išmatuojamas naudojant doplerį. Dėl šių priežasčių abu tyrimai gali būti pritaikomi kasdieniame gydytojo darbe.
Sergamumas lėtiniu PV didėja, o šis ritmo sutrikimas yra susijęs su didesne išeminio insulto, ŠN, mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų rizika [8, 9]. Trombembolinių komplikacijų rizika PV sergantiems pacientams vertinama skaičiuojant CHA2DS2-VASc skalės balus. Darbe nustatyta, kad MPV reikšmės yra didesnės lėtiniu PV sergantiems pacientams ir teigiamai koreliuoja su CHA2DS2 -VASc skalės balais, todėl naudinga atsižvelgti į MPV vertinant galimą komplikacijų riziką lėtiniu PV sergantiems pacientams. Taip pat ištirta, kad grupėje, kur MPV >8,55 fl ir KŽI<0,9, buvo daugiau lėtiniu PV sergančių pacientų. Šiai pacientų grupei galėtų būti naudinga skirti medikamentinį gydymą. Yra įrodyta aspirino ir kitų trombocitų agregaciją slopinančių medikamentų nauda stabdant PAL progresavimą [49], tačiau toks gydymas galėtų turėti naudos ir siekiant sumažinti IŠL komplikacijų riziką.
Didesnis MPV nustatomas ir PAL sergantiems pacientams, todėl nustačius MPV reikšmę, didesnę nei 8,55 fl (jautrumas 76%, specifiškumas – 61%), naudinga pacientui išmatuoti KŽI. Tai padėtų anksčiau nustatyti PAL, kuri dažnai būna asimptominė, todėl retai diagnozuojama ligos pradžioje. Ankstyvas šios ligos nustatymas padėtų sustabdyti PAL progresavimą bei komplikacijų atsiradimą [46]. Kadangi PAL susijusi ir su didesne širdies ir smegenų kraujagyslių aterosklerozės rizika, ankstyvas PAL nustatymas ir tinkamo gydymo paskyrimas gali padėti išvengti ir šių ligų pasireiškimo, progresavimo bei komplikacijų atsiradimo.
32
9. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Žaliūnas R, Antuševas A, Babarskienė R, Bakšytė G, Bandzaitienė RD, Barauskienė V ir kt. Širdies ligos: Universiteto vadovėlis. Kaunas, 2009, 286-288 psl.
2. Aboyans V, Criqui MH, Abraham P, Allison MA, Creager MA, Diehm C, et al. Measurement and interpretation of the ankle-brachial index: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2012 Dec 11;126(24):2890-909.
3. Morley RL, Sharma A, Horsch AD, Hinchliffe RJ. Peripheral artery disease. BMJ. 2018 Feb;360:j5842.
4. Elsayed AM, Mohamed GA. Mean platelet volume and mean platelet volume/platelet count ratio as a risk stratification tool in the assessment of severity of acute ischemic stroke. Alexandria J Med. 2017;53(1):67–70.
5. Zoni-Berisso M, Lercari F, Carazza T, Domenicucci S. Epidemiology of atrial fibrillation: European perspective. Clin Epidemiol. 2014;6:213–20.
6. Krijthe BP, Kunst A, Benjamin EJ, et al. Projections on the number of individuals with atrial fibrillation in the European Union, from 2000 to 2060. Eur Heart J. 2013;34:2746–2751.
7. Nabauer M, Gerth A, Limbourg T, Schneider S, Oeff M, Kirchhof P, et al. The Registry of the German Competence NETwork on Atrial Fibrillation: Patient characteristics and initial management. Europace. 2009;11(4):423–34.
8. Anter E, Jessup M, Callans DJ. Atrial fibrillation and heart failure: Treatment considerations for a dual epidemic. Vol. 119, Circulation. 2009. p. 2516–25.
9. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke. 1991;22(8):983–8.
10. Chao TF, Lip GYH, Liu CJ, Lin YJ, Chang SL, Lo LW, et al. Relationship of Aging and Incident Comorbidities to Stroke Risk in Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2018;71(2):122–32.
11. Fowkes FGR, Rudan D, Rudan I, Aboyans V, Denenberg JO, McDermott MM, et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: A systematic review and analysis. The Lancet. 2013; 382:1329–40.
12. Doobay A V., Anand SS. Sensitivity and specificity of the ankle-brachial index to predict future cardiovascular outcomes: A systematic review. Vol. 25, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2005. p. 1463–9.
33
13. Xu X-F, Jiang F-L, Ou M-J, Zhang Z-H. The association between mean platelet volume and chronic atrial fibrillation and the presence of thrombotic events. Biomed reports. 2015;3(3):388– 94.
14. Braekkan SK, Mathiesen EB, Njølstad I, Wilsgaard T, Størmer J, Hansen JB. Mean platelet volume is a risk factor for venous thromboembolism: the Tromsø Study, Tromsø, Norway. J Thromb Haemost. 2010;8(1):157–62.
15. Slavka G, Perkmann T, Haslacher H, Greisenegger S, Marsik C, Wagner OF, et al. Mean platelet volume may represent a predictive parameter for overall vascular mortality and ischemic heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011 May;31(5):1215-8.
16. Colkesen Y, Acil T, Abayli B, Yigit F, Katircibasi T, Kocum T, et al. Mean platelet volume is elevated during paroxysmal atrial fibrillation: a marker of increased platelet activation? Blood Coagul Fibrinolysis. 2008;19(5):411–4.
17. Rienstra M, Sun JX, Magnani JW, Sinner MF, Lubitz SA, Sullivan LM, et al. White Blood Cell Count and Risk of Incident Atrial Fibrillation (From the Framingham Heart Study). Am J Cardiol. 2012;109(4):533–7.
18. Griffin WF, Salahuddin T, O’Neal WT. Peripheral arterial disease is associated with an increased risk of atrial fibrillation in the elderly. EP Europace. 2016 June;18(6):794–798.
19. Wasmer K, Eckardt L, Breithardt G. Predisposing factors for atrial fibrillation in the elderly. J Geriatr Cardiol. 2017 Mar; 14(3): 179–184.
20. Manolis AJ, Rosei EA, Coca A, Cifkova R, Erdine SE, Kjeldsen S, et al. Hypertension and atrial fibrillation: diagnostic approach, prevention and treatment. Position paper of the Working Group 'Hypertension Arrhythmias and Thrombosis' of the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2012 Feb;30(2):239-52.
21. Van Gelder IC, Groenveld HF, Crijns HJ, Tuininga YS, Tijssen JGP, et al. Race II Investigators. Lenient versus strict rate control in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2010;362(15):1439–1441.
22. Lip GY, Nieuwlaat R, Pisters R, Lane DA, Crijns HJ. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation. Chest. 2010;137:263-72.
23. Khaspekova SG, Zyuryaev IT, Yakushkin V V., Naimushin YA, Sirotkina O V., Zaytseva NO, et al. Mean platelet volume: Interrelation with platelet aggregation activity and glycoprotein IIb-IIIa and Ib expression levels. Biochem Suppl Ser B Biomed Chem. 2014;8(2):134–42.
24. Vizioli L, Muscari S, Muscari A. The relationship of mean platelet volume with the risk and prognosis of cardiovascular diseases. Int J Clin Pr. 2009;63(10):1509–15.
34
25. Demirin H, Ozhan H, Ucgun T, Celer A, Bulur S, Cil H, et al. Normal range of mean platelet volume in healthy subjects: Insight from a large epidemiologic study. Thromb Res. 2011 Oct;128(4):358-60.
26. Lancé MD, van Oerle R, Henskens YMC, Marcus M a E. Do we need time adjusted mean platelet volume measurements? Lab Hematol. 2010;16(3):28–31.
27. Chu SG, Becker RC, Berger PB, Bhatt DL, Eikelboom JW, Konkle B, et al. Mean platelet volume as a predictor of cardiovascular risk: A systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2010;8(1):148–56.
28. Makowski M, Smorag I, Makowska J, Bissinger A, Grycewicz T, Paśnik J, et al. Platelet reactivity and mean platelet volume as risk markers of thrombogenesis in atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2017;235:1–5.
29. Bayar N, Arslan S, Cagirci G, Ureyen CM, Cay S, Yuksel IO, et al. Usefulness of mean platelet volume for predicting stroke risk in paroxysmal atrial fibrillation patients. Blood Coagul Fibrinolysis. 2015;26(6):669–72.
30. Turgut O, Zorlu A, Kilicli F, Cinar Z, Yucel H, Tandogan I, et al. Atrial fibrillation is associated with increased mean platelet volume in patients with type 2 diabetes mellitus. Platelets. 2013;24(6):493–7.
31. Colkesen Y, Coskun I, Muderrisoglu H. The effect of aspirin on mean platelet volume in patients with paroxysmal atrial fibrillation. Platelets. 2013;24(4):263–6.
32. Arik OZ, Ozkan B, Kutlu R, Karal H, Sahin DY, Kaypakli O, et al. Relationship between platelet indices and international normalized ratio in patients with non-valvular atrial fibrillation. Platelets. 2014;25(5):311–6.
33. Criqui MH, Aboyans V. Epidemiology of Peripheral Artery Disease. Circ Res. 2015;116(9):1509–26.
34. Kullo IJ, Leeper NJ. The Genetic Basis of Peripheral Arterial Disease: Current Knowledge, Challenges, and Future Directions. Circ Res. 2015;116(9):1551–60.
35. Lu L, Mackay DF, Pell JP. Meta-analysis of the association between cigarette smoking and peripheral arterial disease. Heart [Internet]. 2014;100(5):414–23.
36. Armstrong DG, Cohen K, Courric S, Bharara M, Marston W. Diabetic foot ulcers and vascular insufficiency: Our population has changed, but our methods have not. Journal of Diabetes Science and Technology. 2011;5:1591–5.
37. Lavie CJ, Milani R V., Ventura HO. Obesity and Cardiovascular Disease. Risk Factor, Paradox, and Impact of Weight Loss. Journal of the American College of Cardiology. 2009;53:1925–32. 38. Aronow WS. Peripheral arterial disease of the lower extremities. Archives of Medical Science.
35
39. Matsushita K, Ballew SH, Coresh J, Arima H, Ärnlöv J, Cirillo M, et al. Measures of chronic kidney disease and risk of incident peripheral artery disease: a collaborative meta-analysis of individual participant data. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep;5(9):718-728.
40. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FGR, et al. Inter-Society Consensus for the management of peripheral arterial disease (TASC II). International Angiology. 2007;26(2):82–157.
41. McDermott MM, Guralnik JM, Ferrucci L, Tian L, Liu K, Liao Y, et al. Asymptomatic peripheral arterial disease is associated with more adverse lower extremity characteristics than intermittent claudication. Circulation. 2008 May 13;117(19):2484-91.
42. McDermott MM, Carroll TJ, Kibbe M, Kramer CM, Liu K, Guralnik JM, et al. Proximal superficial femoral artery occlusion, collateral vessels, and walking performance in peripheral artery disease. JACC Cardiovasc Imaging. 2013;6(6):687–94.
43. Conte S, Vale P. Peripheral Arterial Disease. Hear Lung, Circ. 2017;358:1257–64.
44. Hamburg NM, Creager MA. Pathophysiology of Intermittent Claudication in Peripheral Artery Disease. Circ J. 2017 Feb 24;81(3):281-289.
45. Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C, Barshes NR, Corriere MA, Drachman DE, et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients With Lower Extremity Peripheral Artery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2017 Mar;69(11):1465-1508.
46. Olin JW, Sealove B. Peripheral artery disease: current insight into the disease and its diagnosis and management. Mayo Clin Proc. 2010;85(7):678–92.
47. Fowkes FGR, Murray GD, Butcher I, Heald CL, Lee RJ, Chambless LE, et al. Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality: a meta-analysis. JAMA. 2008;300(2):197–208.
48. Haas TL, Lloyd PG, Yang H-T, Terjung RL. Exercise training and peripheral arterial disease. Compr Physiol. 2012;2(4):2933–3017.
49. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL, Björck M, Brodmann M, Cohnert T, et al. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018 Mar 1;39(9):763-816. 50. Proietti M. Is there a relationship between atrial fibrillation and peripheral arterial disease? E-J
Card Pract [Internet]. 2018 Feb;16(2). Available from: https://www.escardio.org/Journals/E- Journal-of-Cardiology-Practice/Volume-16/Is-there-a-relationship-between-atrial-fibrillation-and-peripheral-arterial-disease
36
51. Mašanauskienė E, Naudžiūnas A. Comparison of ankle-brachial index in patients with and without atrial Fibrillation. Medicina (Kaunas). 2011;47(12):641–5.
52. Mašanauskienė E. Periferinių arterijų ligos nustatymo metodų palyginimas sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis. Daktaro disertacija. Kaunas: 2013.
53. Chang C-J, Chen Y-T, Liu C-S, Lin W-Y, Lin C-L, Lin M-C, et al. Atrial Fibrillation Increases the Risk of Peripheral Arterial Disease With Relative Complications and Mortality. Medicine. 2016;95(9):e3002.
54. Olesen JB, Lip GY, Lane DA, Køber L, Hansen ML, Karasoy D, et al. Vascular disease and stroke risk in atrial fibrillation: a nationwide cohort study. Am J Med. 2012 Aug;125(8):826.e13-23.
55. O’Neal WT, Efird JT, Nazarian S, Alonso A, Heckbert SR, Soliman EZ. Peripheral Arterial Disease and Risk of Atrial Fibrillation and Stroke: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J Am Heart Assoc. 2014;3:1–7.
56. Violi F, Davì G, Proietti M, Pastori D, Hiatt WR, Corazza GR, et al. Ankle-Brachial Index and cardiovascular events in atrial fibrillation: The ARAPACIS study. Thromb Haemost. 2016;115(4):856–63.
57. Perez M V., Wang PJ, Larson JC, Soliman EZ, Limacher M, Rodriguez B, et al. Risk factors for atrial fibrillation and their population burden in postmenopausal women: The Women’s Health Initiative Observational Study. Heart. 2013;99(16):1173–8.
58. Bekwelem W, Norby F, Agarwal SK, Matsushita K, Coresh J, Alonso A. Abstract 13925: Association of Ankle-Brachial Index With Incident Atrial Fibrillation: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. J Am Heart Assoc. 2018 Apr;7(8):e007452.
59. Winkel TA, Hoeks SE, Schouten O, Zeymer U, Limbourg T, Baumgartner I, et al. Prognosis of atrial fibrillation in patients with symptomatic peripheral arterial disease: Data from the reduction of atherothrombosis for continued health (REACH) registry. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2010;40(1):9–16.
60. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow’s triad revisited. The Lancet. 2009;373:155–66.
61. Feng C, Mei W, Luo C, Long M, Hu X, Huang Y, et al. Relationship between mean platelet volume and coronary blood flow in patients with atrial fibrillation. Hear Lung Circ. 2013;22(1):43–9.
62. Ha S-I, Choi D-H, Ki Y-J, Yang J-S, Park G, Chung J-W, et al. Stroke prediction using mean platelet volume in patients with atrial fibrillation. Platelets. 2011;22(6):408–14.
63. Tekin G, Tekin YK, Sivri N, Yetkin E. Mean platelet volume in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013;24(5):537–9.
