LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS ONKOLOGIJOS INSTITUTAS
Justas Krištopaitis
BRCA1 IR BRCA2 GENŲ MUTACIJŲ DAŽNIO KRŪTIES IR/AR KIAUŠIDŽIŲ VĖŽIU SERGANČIOMS MOTERIMS BEI JŲ
ĮTAKOS GYDYMO PARINKIMUI ANALIZĖ
Medicinos vientisųjų studijų programos Baigiamasis magistro darbas
Darbo vadovas:
Gyd. dr. Jurgita Gudaitienė
Kaunas 2020
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3
2. SUMMARY ... 4
3. PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
4. SANTRUMPOS ... 6
5. SĄVOKOS ... 7
6. ĮVADAS ... 8
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
8. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
8.1. Krūties vėžio epidemiologija ... 10
8.2. Kiaušidžių vėžio epidemiologija ... 10
8.3. Krūties vėžio etiologija ... 11
8.4. Kiaušidžių vėžio etiologija ... 12
8.5. Paveldimi BRCA1 ir BRCA2 genų pokyčiai ir sąsajos su krūties ir kiaušidžių vėžiu ... 13
8.6. BRCA genų nešiotojų gydymo strategijos ... 14
9. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 16
9.1. Tyrimo objektas ... 16
9.2. Tiriamųjų atranka ... 16
9.3. Statistinė duomenų analizė ... 16
9.4. Tyrimo imties charakteristika ... 17
9.5. Sisteminė chemoterapija krūties vėžiu sergančioms tiriamosioms. ... 17
9.6. Chirurginė operacija krūties vėžiu sergančioms tiriamosioms. ... 18
10. REZULTATAI ... 20
10.1. BRCA1, BRCA2 genų mutacijos tiriamoje pacienčių grupėje ... 20
10.2. BRCA1 geno mutacijos ... 20
10.3. BRCA2 genų mutacijos ... 21
10.4. BRCA1, BRCA2 genų mutacijų dažnis tarp genetiškai tirtų krūties vėžiu sergančių moterų .... 21
10.5. BRCA1, BRCA2 genų mutacijų dažnis tarp kiaušidžių vėžiu sergančių tiriamųjų ... 24
10.6. BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų įtaka operacijos apimties parinkimui krūties vėžiu sergančioms pacientėms... 25
10.7. BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų įtaka chemoterapijos režimo parinkimui krūties vėžiu sergančioms pacientėms... 27
11. REZULTATŲ APTARIMAS ... 29
12. IŠVADOS ... 32
13. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 33
3
1. SANTRAUKA
Darbą atliko: Justas Krištopaitis
Darbo pavadinimas: BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų dažnio krūties ir/ar kiaušidžių vėžiu sergančioms moterims bei jų įtakos gydymo parinkimui analizė
Tyrimo tikslas: Nustatyti krūties ir/ar kiaušidžių vėžiu sergančių moterų BRCA1/2 genų mutacijų dažnį ir įvertinti jų įtaką gydymo taktikos parinkimui
Uždaviniai: 1. Įvertinti BRCA1, BRCA2 genų mutacijų dažnį tarp genetiškai tirtų krūties vėžiu sergančių moterų. 2. Įvertinti BRCA1, BRCA2 genų mutacijų dažnį tarp genetiškai tirtų kiaušidžių vėžiu sergančių moterų. 3. Nustatyti BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų įtaką operacijos apimties parinkimui krūties vėžiu sergančioms pacientėms. 4. Nustatyti BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų įtaką chemoterapijos režimo parinkimui krūties vėžiu sergančioms pacientėms.
Metodai: Retrospektyvus tyrimas atliktas LSMU MA MF Onkologijos institute. Vertintas BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų dažnis tiriamųjų grupėje bei įtaka gydymo taktikos - operacijos apimties, neo/adjuvantinės chemoterapijos režimo - parinkimui. Statistinė analizė atlikta SPSS 20.0 programa.
Tyrimo dalyviai: 255 krūties ir/ar kiaušidžių vėžiu sergančios moterys, kurios 2017 m. LSMU ligoninėje Kauno klinikose buvo konsultuotos gydytojo genetiko ir ištirtos dėl BRCA1 ir BRCA2 genų germinalinių mutacijų.
Tyrimo rezultatai: Kiaušidžių vėžiu sirgo 58 tiriamosios (22,7 proc. imties), krūties/ų - 206 (80,2 proc.
imties), iš kurių 4,4 proc. simultaniškai diagnozuotas kiaušidžių vėžys. Germinalinių mutacijų dažniai tarp krūties/ų vėžio pacienčių: BRCA1 - 13,4 proc., BRCA2 - 3,4 proc.; tarp kiaušidžių vėžio tiriamųjų:
BRCA1 – 17,2 proc., BRCA2 – 1,7 proc.. Dažniausiai identifikuotos BRCA1/2 genų mutacijos krūties/ų vėžio tiriamųjų grupėje - 4153delA (29,4 proc.), 5382insC (26,5 proc.), c.658_659del (11,8 proc.), o kiaušidžių vėžio grupėje - 4153delA (45,5 proc.), 5382insC (27,3 proc.). Bilateralinės mastektomijos ir abipusės krūtis tausojančios operacijos pasirinkimas statistiškai reikšmingai priklausė nuo BRCA1/2 genų mutacijų identifikavimo (atitinkamai, p<0,001, p=0,004), nuo abipusės krūtų vėžio diagnozės (atitinkamai, p<0,001). Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp BRCA1/2 genų mutacijų ir TAC neo/adjuvantinės chemoterapijos (p=0,003).
Išvados: 1. BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijos nustatytos 16,5proc. tiriamųjų, kurioms buvo diagnozuotas krūties vėžys. 2. BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijos nustatytos 18,9 proc. tiriamųjų, kurioms buvo diagnozuotas kiaušidžių vėžys. 3. Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp bilateralinės mastektomijos, abipusės krūtis tausojančios operacijos ir BRCA1 bei BRCA2 genų mutacijų (atitinkamai, p<0,001; p=0,004). 4. Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp TAC chemoterapijos režimo skyrimo ir BRCA1 bei BRCA2 genų patogeninių pakitimų (p=0,003).
4
2. SUMMARY
Author: Justas Krištopaitis
Title: Prevalence of BRCA1 and BRCA2 genes mutations and their impact on treatment strategies in women with breast and/or ovarian cancer
Aim: To determine the frequency of BRCA1/2 genes mutations in women with breast and/or ovarian cancer and to assess their treatment tactics.
Objectives: 1. To evaluate the frequency of BRCA1, BRCA2 gene mutations among genetically studied women with breast cancer. 2. To evaluate the frequency of BRCA1, BRCA2 genes mutations among genetically studied women with ovarian cancer. 3. To assess the impact of BRCA1 and BRCA2 genes mutations on the scope of surgery in breast cancer patients. 4. To assess the impact of BRCA1 and BRCA2 gene mutations on the choice of chemotherapy regimen in breast cancer patients.
Methods: A retrospective cohort study was performed at the institute of Oncology in LSMU MA MF.
The study assessed the prevalence of BRCA1 and BRCA2 genes mutations in the study group and the impact of BRCA1/2 on the choice of treatment tactics - scope of surgery, neo/adjuvant chemotherapy regimen. The statistical data analysis was performed using SPSS 20.0 program.
Participants: 255 patients diagnosed with breast and/or ovarian cancer, who were consulted by a geneticist and had genetic testing for BRCA1 and BRCA2 genes germinal mutations at LSMU Kaunas clinics in 2017 year.
Results: 58 patients had ovarian cancer (22,7 %), 206 - breast cancer (80,2 %), of which 4,4 % was simultaneously diagnosed with ovarian cancer. Frequencies of germinal mutations among breast cancer patients: BRCA1 - 13,4 %, BRCA2 - 3,4 %; among ovarian cancer subjects: BRCA1 – 17,2 %, BRCA2 – 1,7 %. The most frequently identified BRCA1/2 genes mutations in breast cancer patients - 4153delA (29,4 %), 5382insC (26,5 %), c.658_659del (11,8 %), 300T>G (8,8 %) and in ovarian cancer patients - 4153delA (45,5 %), 5382insC (27,3 %). The choice of bilateral mastectomy and bilateral breast- conserving surgery was influenced by the discovery of the BRCA1/2 mutations (p<0,001, p=0,004, respectively), by bilateral breast cancer diagnosis (p<0,001, respectively). There was a statistically significant association between BRCA1/2 genes mutations and TAC neo/adjuvant chemotherapy (p = 0,003).
Conclusions: 1. BRCA1 and BRCA2 genes mutations were detected in 16,5 % patients diagnosed with breast cancer. 2. BRCA1 and BRCA2 genes mutations were detected in 18.9 %. patients diagnosed with ovarian cancer. 3. A statistically significant association was found between bilateral mastectomy, bilateral breast-conserving surgery and BRCA1 and BRCA2 genes mutations (p<0,001, p = 0,004, respectively). 4. A statistically significant association was found between the administration of the TAC chemotherapy regimen and pathogenic changes in the BRCA1 and BRCA2 genes (p = 0,003).
5
3. PADĖKA, INTERESŲ KONFLIKTAS IR ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Padėka
Noriu padėkoti savo mokslinio darbo vadovei gyd. Jurgitai Gudaitienei už kantrų darbą, profesionalias, vertingas įžvalgas, griežtus darbo reikalavimus bei visą skirtą laiką, padedant man ruošti baigiamąjį magistro darbą.
Taip pat noriu padėkoti LSMU MA MF Genetikos ir molekulinės medicinos klinikos gydytojams genetikams už kolegišką bendradarbiavimą.
Interesų konfliktas
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
Etikos komiteto leidimas
Tyrimui suteiktas LSMU bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF-97. Išduotas: 2019-11-21.
6
4. SANTRUMPOS
BRCA1 – breast cancer susceptibility gene 1 BRCA2 – breast cancer susceptibility gene2
PBSO – profilaktinė bilateralinė salpingo-ooforektomija SERM – selektyvus estrogenų receptorių moduliatorius PARPi - poli (ADP-ribozės) polimerazės inhibitorius AC+P - doksorubicinas, ciklofosfamidas ir paklitakselis FAC - fluoruracilas, ciklofosfamidas ir doksorubicinas TAC - docetakselis, doksorubicinas, ciklofosfamidas
3FAC+3D - fluoruracilas, ciklofosfamidas, doksorubicinas ir docetakselis pCR – visiškas patologinis atsakas (angl. Pathological complete response)
7
5. SĄVOKOS
Adjuvantinis gydymas – gydymas skiriamas po radikalios operacijos, siekiant sunaikinti likusias navikines ląsteles.
Chemoterapija – tai gydymas vaistais, kurie naikina vėžines ląsteles arba mažina jų aktyvumą.
,,Įkūrėjo” efektas - paveldimiems genų pokyčiams būdingas reiškinys, kai tokia pati mutacija randama daugelyje negiminingų šeimų.
Neoadjuvantinis gydymas – gydymas skiriamas prieš operaciją, siekiant padidinti radikalaus chirurginio gydymo galimybę.
8
6. ĮVADAS
Krūties vėžys yra dažniausias vėžinis susirgimas moterų tarpe bei pagrindinė mirties nuo vėžio priežastis visame pasaulyje [1]. Paveldimas krūties vėžys sudaro nuo 5 iki 10 proc. visų krūties vėžio atvejų ir daugiau nei 25 proc. paveldimų krūties vėžių yra susiję su specifinių genų germinalinėmis mutacijomis [2]. Daugiausia literatūroje duomenų yra apie BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijas, kurių aukšto penetrantiškumo mutacijos yra susijusios su paveldimu krūties ir kiaušidžių vėžio sindromu, kuris perduodamas palikuonims autosominiu dominantiniu būdu. BRCA1/2 mutacijų nešiotojoms krūties vėžio išsivystymo rizika siekia nuo 45 iki 75 proc. ir turi nuo 18 iki 40 proc. riziką susirgti kiaušidžių vėžiu per gyvenimą [3]. Siekiama identifikuoti šių mutacijų nešiotojas/us, nustatyti naujas mutacijas, ieškoti naujų diagnostikos ir gydymo galimybių esant BRCA1/2 genų mutacijoms.
Nors literatūroje daug publikacijų apie BRCA1 bei BRCA2 genų mutacijas kaip krūties ir kiaušidžių rizikos veiksnį, bet nėra pakankamai duomenų kaip šios mutacijos paplitusios Lietuvoje skirtingose individų grupėse ir kaip šios mutacijos daro įtaką vėžio gydymo taktikos parinkimui. Šiame darbe ištyrėme, kokios dažniausiai aptinkamos BRCA1/2 genų mutacijos tarp pagal galiojančias rekomendacijas genetiškai ištirtų krūties ir kiaušidžių vėžio pacienčių. Įvertinę šių genų paveldimų pakitimų dažnį, analizavome jų sąsajas su krūties vėžio operacijų apimtimi ir neo/adjuvantinės chemoterapijos režimais. Nors dabartiniais duomenimis, paveldimo krūties vėžio gydymas priklauso nuo ligos charakteristikos, tikėtina, kad ateityje atsiras individualizuota ir specifiška BRCA1/2 mutacijų nešiotojų gydymo taktika, todėl šiandienai yra reikalingi tolimesni ir išsamesni moksliniai tyrimai norint įvertinti gydymo ypatumus esant germinalinėms BRCA1/2 mutacijoms.
Šio darbo tikslas yra nustatyti BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų dažnį krūties bei kiaušidžių vėžiu sergančioms pacientėms ir įvertinti šių mutacijų sąsają su gydymo taktikos parinkimu.
9
7. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Nustatyti krūties ir/ar kiaušidžių vėžiu sergančių moterų BRCA1/2 genų mutacijų dažnį ir įvertinti jų įtaką gydymo taktikos parinkimui.
Darbo uždaviniai:
1. Įvertinti BRCA1, BRCA2 genų mutacijų dažnį tarp genetiškai tirtų krūties vėžiu sergančių moterų.
2. Įvertinti BRCA1, BRCA2 genų mutacijų dažnį tarp genetiškai tirtų kiaušidžių vėžiu sergančių moterų.
3. Nustatyti BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų įtaką operacijos apimties parinkimui krūties vėžiu sergančioms pacientėms.
4. Nustatyti BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų įtaką chemoterapijos režimo parinkimui krūties vėžiu sergančioms pacientėms.
10
8. LITERATŪROS APŽVALGA
8.1. Krūties vėžio epidemiologija
Krūties vėžys yra antroje vietoje tarp visų onkologinių susirgimų bei pats dažniausias moterų vėžinis susirgimas. 2012 metais krūties vėžio naujų atvejų pasaulyje diagnozuota 1,67 milijonai (25 proc. iš visų onkologinių ligų). Šis susirgimas labiausiai paplitęs išsivysčiusiose šalyse Europoje, Australijoje ir Jungtinėse Amerikos Valstijose. Krūties vėžys pasaulyje užima penktą vietą tarp visų mirčių nuo vėžio. Neišsivysčiusiose šalyse krūties piktybinis navikas yra pati dažniausia mirties nuo vėžio priežastis, tačiau išsivysčiusiose šalyse užima antrąją, po plaučių vėžio [4]. 2012 m. Europoje krūties vėžiu sergančių moterų buvo 464 tūkst., o nuo šios ligos mirė 131 tūkst. moterų. Didžiausias sergamumas krūties piktybiniais navikais yra Vakarų Europos šalyse (Belgija, Prancūzija, Olandija) bei Šiaurės Europos šalyse (Jungtinė Karalystė). Didžiausias mirtingumas nuo krūties vėžio buvo Šiaurės (Belgija, Danija) ir Pietų (Serbija, Makedonija) Europoje [5].
Lietuvoje kasmet nustatoma per 1500 naujų krūties vėžio atvejų [6]. Vėžio registro duomenimis Lietuvoje 2012 metais diagnozuoti 1526 krūties vėžio atvejai ir 565 moterys mirė dėl šios ligos. Krūties vėžys yra dažniausias bei turintis didžiausią mirtingumą piktybinis onkologinis susirgimas 2012 metais tarp Lietuvos moterų visose amžiaus grupėse. Krūties navikų sergamumas Lietuvoje 2012 metais siekia 18 proc., o tarp mirties nuo vėžio - 16 proc.-, kas yra didžiausias mirtingumas tarp visų moterų piktybinių navikų. Didžiausias sergamumas buvo pastebėtas moterų amžiaus grupėje nuo 30 iki 74 metų, o nuo 75 metų krūties vėžys yra antroje vietoje pagal sergamumą, pirmoje vietoje – kiti odos piktybiniai navikai.
Daugiau nei pusė pacienčių krūties vėžys buvo diagnozuotas ankstyvose stadijose. 2012 metais krūties vėžys I stadijoje buvo diagnozuotas 31,1 proc., II – 36,0 proc., III – 19,5 proc., IV – 6,9 proc., nenurodyta stadija buvo 6,5 proc. atvejų. 2007 – 2012 metų vėžio registro duomenimis krūties vėžio išgyvenamumas Lietuvoje per vienerius metus siekia 92,8 proc., o penkerių metų – 74,1 proc. [7].
8.2. Kiaušidžių vėžio epidemiologija
Kiaušidžių vėžys yra didžiausio mirtingumo ginekologinės kilmės onkologinė liga. Kiaušidžių vėžys pasaulyje yra septintoje vietoje tarp moterų vėžinių susirgimų bei užima aštuntą vietą tarp visų mirčių nuo vėžio [4]. Remiantis „Globocan“ studijos rezultatais, 2012 metais identifikuoti 239 tūkstančiai naujų kiaušidžių vėžio atvejų (3,6 proc. visų moterų onkologinių susirgimų) ir 152 tūkstančiai moterų mirė nuo šios ligos (4,3 proc. visų moterų mirčių nuo vėžio). Pasaulyje yra apie 600
11 tūkstančių gyvenančių moterų, kurioms bus nustatyta kiaušidžių vėžio diagnozė per 5 metus [4].
„Globocan“ studija prognozuoja, kad pasaulyje iki 2035 metų naujų kiaušidžių vėžio atvejų padidės 55 proc. (iki 371 tūks.) ir mirčių skaičius nuo šio susirgimo išaugs 67 proc. (iki 254 tūkst.). Didžiausias sergamumas yra stebimas išsivysčiusiose šalyse (Europoje, Šiaurės Amerikoje), kuris viršija 7,5 atv./100 tūkst. gyventojų, o mažiausias – Afrikos ir Azijos šalyse, kuris yra mažiau nei 5 atv./100 tūkst.
gyventojų. Mirštamumas nuo kiaušidžių vėžio iki 75 metų yra dvigubai didesnis išsivysčiusiose nei ekonomiškai silpnose šalyse [8]. Europoje kiaušidžių vėžys yra šeštoje vietoje tarp moterų susirgimų (2012 m. – 66 tūkst. atv.) ir penktoje vietoje tarp moterų mirčių nuo vėžio (2012 m. – 43 tūkst. mirčių).
Latvijoje, Lenkijoje, Bulgarijoje stebimas didžiausias sergamumas (daugiau nei 17 atv./100 tūkst. gyv.), o Latvijoje ir Lietuvoje – didžiausias mirtingumas (12 atv./100 tūkst. gyv.) [9].
Lietuvoje kiekvienais metais nustatoma apie 400 kiaušidžių piktybinių navikų. Vėžio registro duomenimis 2012 metais diagnozuota 377 naujų šios ligos atvejų. Tarp moterų onkologinių susirgimų kiaušidžių vėžys sudarė 4 proc. visų moterų piktybinių navikų (septinta vieta), o tarp visų mirčių nuo vėžio – 7 proc. (penkta vieta). Didžiausias sergamumas stebimas moterų 75 ir daugiau metų amžiaus grupėje. Daugiau nei pusė visų pacienčių kiaušidžių vėžys buvo diagnozuotas III ir IV stadijoje. 2012 metais Lietuvoje I stadijos kiaušidžių vėžys buvo diagnozuotas 18,8 proc., II – 4,8 proc., III – 28,4 proc., IV 35 proc., o stadija nenurodyta buvo 13 proc. pacienčių [7].
Vėžio registro duomenimis 2007-2012 metais susirgusiųjų kiaušidžių vėžiu vienerių metų išgyvenamumas siekė 68,0 proc., o penkerių metų – 34,7 proc.. Lietuvoje susirgusiųjų kiaušidžių vėžiu išgyvenamumas per 5 metus blogėjo: lyginant 2002-2007 ir 2007-2012 metais išgyvenamumas sumažėjo 5,8 proc. (nuo 40,5 proc. iki 34,7 proc.) [7,10].
„Eurocare 5“ atlikta studija pabrėžė, kad nepaisant gerėjančių diagnostikos galimybių, Europos žemyne kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių išgyvenamumas išlieka žemas, todėl yra būtini tolimesni tyrimai, kad šios vis dažniau diagnozuojamos ligos prognozė pasikeistų [11].
8.3. Krūties vėžio etiologija .
Krūties vėžys yra polietiologinė liga. Keletas rizikos veiksnių yra naudojami įvertinti pacienčių krūties vėžio riziką klinikinėje praktikoje. Tai yra amžius, lytis, etninė kilmė, šeiminė krūties vėžio anamnezė, endogeniniai ir egzogeniniai hormonai bei kiti su gyvensena susiję rizikos veiksniai – fizinis aktyvumas, kūno masės indeksas, dieta, psichologinė moters būklė [12].
Endogeninių hormonų pusiausvyra yra svarbus veiksnys krūties vėžio išsivystymui. Didelė estrogenų koncentracija bei ilgalaikis jų padidėjimas padidina krūties vėžio riziką. Moterys, kurios negimdė arba pirmasis gimdymas buvo vyresniame amžiuje, mėnesinės prasidėjo jaunesnėms nei 12
12 metų ar menopauzė prasidėjo vyresnėms nei 55 metų, turi didesnę riziką susirgti krūties vėžiu [12].
Egzogeniniai estrogenai - oralinė hormoninė kontracepcija ar pakaitinė hormonų terapija menopauzės metu yra vienas labiausiai ištirtų krūties vėžio rizikos veiksnių. Pacientės vartojančios oralinę kontracepciją turi 25 proc. didesnę riziką susirgti krūties vėžiu. Krūties naviko vystymosi tikimybė priklauso nuo amžiaus, kada pradėjo vartoti kontracepciją (jaunų moterų rizika mažesnė) bei nuo vartojimo trukmės (didesnė vartojančioms ilgiau nei 10 metų) [13]. Pakaitinės hormonų terapijos vartojimo trukmė teigiamai susijusi su didesne krūties vėžio tikimybe [14].
Stipriausi krūties naviko rizikos veiksniai yra amžius ir lytis. Moterims krūties vėžys diagnozuojamas 100 kartų dažniau nei vyriškajai lyčiai [12]. Sporadinė krūties vėžio tikimybė reikšmingai didėja vyresnėms nei 40 metų moterims. SEER studijos duomenys parodė, kad moterų jaunesnių nei 50 metų sergamumas krūties vėžiu yra 44 atv./100 tukst. gyv., o vyresnėms nei 50 metų, sergamumas padidėjo iki 345 atv./100 tūkst. gyv. [15]. Krūties vėžio sergamumo pikas yra apie 50 ir 70 metus.
Etninė kilmė daro įtaką krūties vėžio išsivystymui. Afrikos – Amerikos tamsiaodėms dažniau diagnozuojamas hormonų receptorių neturintys krūties navikai, kas gali daryti įtaką jų aukštam mirtingumui nuo krūties vėžio [16]. Skirtingose šalyse mirtingumas ir sergamumas nuo krūties vėžio skiriasi. Viena pagrindinių priežasčių – gyvenimo būdas. Krūties vėžio riziką didina piktnaudžiavimas alkoholiu, nutukimas, mažas fizinis aktyvumas [12].
Šeiminė krūties vėžio anamnezė yra plačiausiai pripažintas rizikos veiksnys. Apie 13-19 proc.
moterų, kurioms diagnozuotas krūties navikas, turi pirmos eilės giminaičių (motina, dukra, sesuo), sirgusių šia liga. Krūties vėžio rizika priklauso nuo sergančių pirmos eilės giminaičių skaičiaus. Lyginant moteris neturinčias teigiamos krūties vėžio anamnezės su turinčiomis, krūties piktybinio proceso rizika išauga nuo 1,5 iki 4 kartų, priklausomai nuo sergančių pirmos eilės giminaičių skaičiaus [17].
8.4. Kiaušidžių vėžio etiologija
Sąvoka „kiaušidžių vėžys“ nėra atskira diagnozė, o daugybė skirtingų vėžio rūšių, kai yra pažeidžiamos kiaušides, kiaušintakiai bei pilvaplėvės ertmė [8]. Dėl šitos priežasties kiaušidžių vėžio išsivystymui daro įtaką keletas veiksnių. Pagrindiniai rizikos veiksniai yra amžius, šeiminė anamnezė, geografinė padėtis, etninė grupė, hormonų pusiausvyros sutrikimai ir reprodukciniai veiksniai.
Dažniausiai literatūros šaltiniuose pabrėžiama, kad kiaušidžių vėžys yra glaudžiai susijęs su amžiumi, kai didžiausias sergamumas yra tarp vyresnių moterų [8]. Vidutinis kiaušidžių piktybiniais navikais sergančių pacienčių amžius yra 60 metų, tačiau sergamumo pikas yra individualus skirtingose pasaulio šalyse [18].
13 Ankstyva menarchė bei vėlyva menopauzė yra susijusi su didesne kiaušidžių vėžio rizika, daugiausiai duomenų dėl ovuliacijos sutrikimų. Galvojama, kad ilgesnis amenorėjos laikotarpis, maitinimas krūtimi turi apsauginį poveikį. Ilgalaikis oralinių hormoninių kontraceptikų vartojimas sumažina kiaušidžių vėžio riziką 50 proc.. Kita vertus, ilgalaikė pakaitinių hormonų terapija (10 metų ir daugiau) ženkliai padidina onkologinių kiaušidžių ligų riziką [18].
Šeiminė piktybinių kiaušidžių navikų anamnezė, ypač pirmos eilės giminaičių, yra stipriausias rizikos veiksnys, nors genetinė predispozicija aptinkama tik 10 proc. visų atvejų [13,18]. ,,CASH‘‘
tyrimo metu, pacientės, kurių pirmos ir antros eilės giminaičiai sirgo kiaušidžių vėžiu, turėjo 3,6 ir 2,9 karto atitinkamai padidėjusią riziką susirgti kiaušidžių vėžiu lyginant su šeiminės anamnezės neturinčiomis pacientėmis [13]. Moterys, kurios turi kiaušidžių vėžio šeiminę anamnezę, ankstyvą krūties vėžį (diagnozuotas iki 50 metų) ir yra Ashkenazi tautos žydės, turi didžiausią polinkį susirgti piktybiniais kiaušidžių navikais [18].
8.5. Paveldimi BRCA1 ir BRCA2 genų pokyčiai ir sąsajos su krūties ir kiaušidžių vėžiu
Daugybė epidemiologinių faktorių įtakoja krūties ar kiaušidžių vėžio išsivystymą, tačiau tyrimai parodė, kad šeiminė vėžio anamnezė yra svarbiausias rizikos veiksnys [12,18]. Atlikta daugybė tyrimų ieškant, kas lemia krūties ir kiaušidžių vėžio išsivystymą tam tikrose šeimose – buvo atrasti paveldimi krūties bei kiaušidžių vėžio polinkio genai - BRCA1 ir BRCA2 [19].
BRCA1 genas (Breast Cancer Susceptibility Gene 1) buvo aptiktas 17 chromosomoje (17q12- 21) ir klonuotas 1994 metais. Šis baltymas turi 24 egzonus [20]. Paveldimos šio geno mutacijos lemia krūties, kiaušidžių, kiaušintakių vėžio vystymąsi ankstyvame moters amžiuje, taip pat gali būti susijęs su kasos, sėklidžių, priešinės liaukos, vyrų krūties navikais [12].
BRCA2 genas (Breast Cancer Susceptibility Gene 2) buvo identifikuotas Wooster ir jo kolegų 1994 metais ir lokalizuotas 13 chromosomoje (13q12-13). BRCA2 genas yra didesnis nei BRCA1, turi 27 kodonus [21]. Šio geno nešiotojai turi didesnę riziką susirgti krūtų, kiaušidžių vėžiu, taip pat yra susiję su priešinės liaukos, melanomos, kasos, žarnyno bei vyrų krūties vėžiu [12].
Abu BRCA genai veikia kaip naviką slopinantys genai ir jie vaidina neatsiejamą vaidmenį dvigubos DNR grandinės pažaidų atitaisymo kelyje – homologinėje rekombinantinėje reparacijoje, transkripcijos reguliavime, chromatino remodialiacijoje ir ląstelės ciklo kontrolėje [22]. Tačiau priežastis, kodėl vyksta krūties ir kiaušidžių audiniams specifiška tumorogenezė dėl BRCA1/2 germinalinių mutacijų yra menkai suprantama [19].
BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų paplitimas ir dažnis priklauso nuo geografinės zonos, populiacijos bei etninės kilmės. Šių genų paveldimiems pokyčiams yra būdingas „įkūrėjo“ efektas, kai
14 negiminingose šeimose randamos tos pačios mutacijos. Literatūros duomenimis, bendroje populiacijoje tikimybė rasti BRCA1 ir BRCA2 mutacijas yra 1 iš 300 (BRCA1) ir 1 iš 800 (BRCA2), moteriai, sergančiai krūties vėžiu (visose amžiaus grupėse) – 1 iš 50, susirgusiai iki 40 metų – 1 iš 10, sergančiai kiaušidžių vėžiu 1 iš 8-10 [12,23]. Tačiau ši tikimybė yra ženkliai didesnė Ashkenazi žydėms nei kitoms etninėms grupėms – 1 iš 40 [24]. „Įkūrėjo“ mutacijos egzistuoja ir kitose etninėse grupėse, populiacijose – islandų, norvegų, švedų, italų. Kitose etninėse grupėse tikimybė rasti BRCA mutaciją – ispanų kilmės (3,5 proc.), po jų - ne ispanų kilmės baltaodės (2,2 proc.), juodaodės (1,3 proc.) ir azijiečių kilmės moterys (0,5 proc.). Moters šeimoje, kuriai diagnozuotas abiejų krūtų vėžys, tikimybė rasti BRCA1 mutaciją yra 7 proc., tačiau moteris serganti krūtų ir kiaušidžių vėžiu – turi 40 proc. tikimybę turėti paveldimą BRCA1 mutaciją. Šeimai, kuri turi didelę riziką susirgti krūties ar kiaušidžių vėžiu, tikimybė rasti BRCA2 mutaciją yra 10-20 proc., tačiau tik 2,7 proc. atvejų mutacijos aptinkamos moterims, kurioms buvo diagnozuotas ankstyvas krūtų vėžys [25].
BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijos yra glaudžiai susijusios su paveldimu krūtų ir kiaušidžių vėžiu ir maždaug 30 – 40 proc. sporadinių piktybinių navikų yra susiję su BRCA1 genų ekspresijos defektais [19]. Šių genų nešiotojos turi didesnę riziką susirgti krūtų ir kiaušidžių vėžiu. Tikimybė, kad per visą moters gyvenimą BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijos nešiotoja susirgs krūties vėžiu yra 45-80 proc., o rizika susirgti kiaušidžių vėžiu siekia 45 – 60 proc. ir 11 – 35 proc. atitinkamai esant BRCA1 bei BRCA2 mutacijoms [26]. BRCA mutacijų nešiotojai turi taip pat padidėjusią riziką išsivystyti kitų lokalizacijų vėžiniams susirgimams, pavyzdžiui, kiaušintakių, odos (melanomos), endometriumo, kasos, prostatos, kolorektalinio. Lyginant su paveldėjimo neturinčiomis krūties vėžiu sergančiomis pacientėmis, BRCA1 mutacijų nešiotojoms beveik 80 proc. moterų krūties vėžys yra diagnozuojamas prieš menopauzę [19]. Moterims, turinčioms paveldėtą BRCA mutaciją, po 40 metų amžiaus padidėja krūties ir kiaušidžių vėžio rizika apie 10 – 15 proc. kas kiekvieną dešimtmetį. Be to BRCA1 mutacijų nešiotojoms išsivysto kiaušidžių vėžys jaunesniame amžiuje lyginant su BRCA2 mutaciją turinčiomis ir sporadiniais atvejais [26]. BRCA2 genų nešiotojoms kiaušidžių vėžys išsivysto dažniausiai po 50 metų amžiaus [27]. Moteriai, kuriai jau nustatytas krūties vėžys, rizika, kad onkologinė liga išsivystys kitoje krūtyje per 5 metų laikotarpį siekia 27 proc. esant BRCA1 ir 12 proc. esant BRCA2 geno mutacijai [28].
Su BRCA1 ir BRCA2 mutacijomis susiję krūtų ir kiaušidžių vėžiai dažniausiai apsiriboja epiteliniais abiejų organų navikais [27].
8.6. BRCA genų nešiotojų gydymo strategijos
Bougie ir Weberpals literatūros detalioje apžvalgoje teigiama, kad nėra vienos gydymo strategijos norint sumažinti krūties ir kiaušidžių vėžio išsivystymą BRCA mutacijas turinčioms
15 pacientėms. Taktikos pasirinkimas tokios kaip stebėjimas, riziką mažinančios profilaktinės operacijos ir/ar chemoprofilaktika yra sudėtingas procesas, nes sprendimas priklauso individualiai nuo paciento amžiaus, šeiminės vėžio anamnezės. Todėl klinikinis sprendimų priėmimas BRCA mutacijų turintiems pacientams yra iššūkis gydytojui. Stebėjimo strategija esant didelei krūties vėžio rizikai pasitelkiant mamografiją, krūtų magnetinio rezonanso tyrimą yra efektyvi ir naudinga, tačiau nėra sukurtos jokios efektyvios patikros programos kiaušidžių navikams [29].
Vėžio rizikos mažinimo taktiką galime pasirinkti iš kelių – chirurginės profilaktinės operacijos, chemoprofilaktika. Naujausias su BRCA-susijusio krūties/kiaušidžių gydymo metodas – biologinė terapija [29]. Norint sumažinti kiaušidžių ir krūtų vėžio išsivystymo riziką moterims, kurioms nustatytos BRCA1 ar BRCA2 mutacijos, rekomenduojamos profilaktinės vienpusės ar bilateralinės mastektomijos arba profilaktinė bilateralinė salpingo-ooforektomija (PBSO). Bilateralinė mastektomija sumažina krūties vėžio riziką 90 proc. [30]. PBSO sumažina reliatyvią kiaušidžių ar kiaušintakių vėžio riziką 80 proc.. PBSO taip pat sumažina estrogenų kiekį moters organizme, todėl sumažėja 50 proc. reliatyvi rizika išsivystyti krūties vėžiui [31]. PBSO rekomenduojama atlikti sulaukus 40 metų arba nusprendus nebesusilaukti palikuonių. Chemoprofilaktika selektyviais estrogenų receptorių moduliatoriais (SERM), tamoksifenu, raloksifenu bei aromatazės inhibitoriais turėtų būti svarstoma didelės rizikos pacientėms (35 metų ir vyresnėms). Oralinės kontraceptinės tabletės gali būti rekomenduojamos kaip chemoprofilaktika kiaušidžių vėžio šeiminę anamnezę turinčioms pacientėms [29]. Riziką mažinančios chirurginės procedūros apsaugo BRCA mutacijų nešiotojus, o biologinė terapija skiriama paveldimam krūties ir kiaušidžių vėžiui gydyti. Poli (ADP-ribozės) polimerazės (PARP) inhibitoriai, pavyzdžiui olaparibas, yra nauja gydymo alternatyva esant kiaušidžių ir krūtų navikams. PARP inhibitoriai veikia ląsteles taikinius – turinčias BRCA1 mutacijas, tačiau neveikia normaliai funkcionuojančių ląstelių [32].
Kiekvieno paveldimu krūtų ar kiaušidžių vėžiu sergančio paciento liga turi individualią eigą, kuri priklauso nuo amžiaus, kada buvo diagnozuota, patologinių ypatumų. Kasdieninėje klinikinėje praktikoje svarbu žinoti didelės rizikos susirgti krūties ir kiaušidžių vėžiu kriterijus bei nukreipti pacientus genetiniams tyrimams. Nustačius BRCA1/BRCA2 germinalines mutacijas jų nešiotojams turi būti pasiūlyta profilaktinės riziką mažinančios operacijos jauname amžiuje, atsisakius – stebėjimas arba chemoprofilaktika, o išsivysčius piktybiniams navikams ir esant indikacijoms - gydymas biologine terapija - PARP inhibitoriais.
16
9. TYRIMO METODIKA IR METODAI
9.1. Tyrimo objektas
Tiriamoji grupė - krūties ir/ar kiaušidžių vėžiu sergančios moterys, kurios 2017 m. buvo konsultuotos gydytojo genetiko bei tirtos dėl BRCA1 ir BRCA2 genų germinalinių mutacijų LSMU ligoninėje Kauno klinikose.
9.2. Tiriamųjų atranka
Tai retrospektyvus tyrimas, atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Onkologijos ir hematologijos klinikoje.
Tiriamųjų atrankos kriterijai: diagnozuotas krūties ir/arba kiaušidžių vėžys, taikytas gydymas chemoterapiniais preparatais ir/arba operacinis gydymas, gydytojo genetiko konsultacija ir atliktas tyrimas dėl BRCA1 ir BRCA2 genų germinalinių mutacijų. Pacientės, kurių medicininėje dokumentacijoje nebuvo pilnos reikalingos informacijos, į tyrimą neįtrauktos.
Tiriamieji, gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimą Nr. BEC- MF-97, atrinkti iš 306 pacientų, kurie 2017 m. buvo konsultuoti gydytojo genetiko bei pagal LR SAM įsakymu V-1458 (2014-12-31) „Genetikos asmens sveikatos priežiūros paslaugų teikimo indikacijų ir šių paslaugų išlaidų apmokėjimo PSDF biudžeto lėšomis tvarkos aprašas” apibrėžtas indikacijas ištirti dėl germinalinių BRCA1 bei BRCA2 genų mutacijų LSMUL Kauno klinikose ir anamnezėje gydyti dėl krūties ir/arba kiaušidžių vėžio (ligos kodai TLK-10: C50 ir C56). Pagal atrankos kriterijus atrinkti 255 tiriamieji: 206 pacientės, kurios sirgo krūties vėžiu, 58 tiriamosios, kurios sirgo kiaušidžių vėžiu, devynios iš šių tiriamųjų sirgo ir kiaušidžių, ir krūties vėžiu. Nei vienas vyriškos lyties atstovas neatitiko atrankos kriterijų.
9.3. Statistinė duomenų analizė
Statistinė duomenų analizė buvo atlikta naudojant kompiuterinių programų Microsoft Office Excel 2019 ir IBM SPSS (angl. Statistical Package for Social Sciences) 20.0 programinį paketą.
Kiekybiniams duomenims apibūdinti buvo nurodyta absoliuti vertė, apskaičiuotas santykinis dažnis bei procentinis dažnis. Kokybinių požymių nepriklausomumas/priklausomumas buvo vertintas neparametriniu chi kvadrato (χ2) kriterijaus testu.
17 Tyrime vertinant BRCA1/2 genų mutacijų įtaką gydymo taktikos - operacijos apimties, sisteminės terapijos režimo – parinkimui buvo taikomas chi kvadrato (χ2) kriterijaus testas. Statistinės išvados darytos remiantis pasikliautinumo lygmeniu 0,95, kai p<0,05.
9.4. Tyrimo imties charakteristika
Tyrimo imtį sudarė 255 krūties ir/arba kiaušidžių vėžiu sergančiųjų atvejai, visi tiriamieji buvo moterys. Tarp 2017 m. LSMUL Kauno klinikose dėl BRCA1 bei BRCA2 genų germinalinių mutacijų ištirtų pacientų identifikuotos 206 krūties vėžiu sergančios moterys (206/306; 67,3 proc. visų dėl BRCA mutacijų tirtų pacientų ) ir 58 kiaušidžių vėžiu sergančios moterys (58/306; 18,9 proc. visų dėl BRCA mutacijų tirtų pacientų), 9 iš šių tiriamųjų buvo nustatytas krūties ir kiaušidžių vėžys (9/306; 2,9 proc.
visų genetiškai dėl BRCA mutacijų tirtų pacientų). Didžiausią dalį tiriamųjų sudarė pacientės, kurioms nustatytas vienos krūties navikinis susirgimas, kas sudarė 60,7 proc. (186/306), o abipusis krūties vėžys nustatytas 6,5 proc. visų genetiškai tirtų pacientų (20/306).
BRCA1/2 mutacijos nustatytos 16,1 proc. visų tiriamųjų (41/255). Identifikuota 12 skirtingų BRCA1/2 genų mutacijų, iš kurių septynios priklausė BRCA1 genui bei 5 skirtingos mutacijos BRCA2 genui. BRCA1 geno mutacijos nustatytos dažniau nei BRCA2 mutacijos: BRCA1 geno mutacijų aptikta 33 pacientėms (33/41; 80,5 proc.), o BRCA2 – aštuonioms pacientėms (8/41; 19,5 proc. visų aptiktų BRCA1/2 mutacijų). Dažniausiai identifikuota BRCA1/2 genų mutacija – 4153delA, kuri sudarė 34,1 proc. visų rastų BRCA1/2 genų mutacijų (14/41).
9.5. Sisteminė chemoterapija krūties vėžiu sergančioms tiriamosioms.
Sisteminės chemoterapijos režimo analizė atlikta 166 krūties vėžiu sergančioms pacientėms, nes likusioms krūties vėžiu sergančioms tiriamosioms šis gydymo metodas nebuvo taikomas.
Ankstyvojo krūties vėžio neo/adjuvantiniam gydymui taikyti chemoterapijos režimai:
doksorubicinas arba epirubicinas, ciklofosfamidas ir paklitakselis (AC+P), fluoruracilas, ciklofosfamidas ir doksorubicinas (6FAC), docetakselis, doksorubicinas, ciklofosfamidas (TAC), fluoruracilas, ciklofosfamidas, doksorubicinas ir docetakselis (3FAC+3D). AC+P taikytas 75,3 proc.
krūties vėžiu sergančių tiriamųjų, 6FAC - 9,6 proc., TAC – 6,0 proc. ir 9,0 proc. – 3FAC+3D chemoterapijos režimas.
18 1 pav. Sisteminės chemoterapijos režimai
9.6. Chirurginė operacija krūties vėžiu sergančioms tiriamosioms.
Chirurginės operacijos analizė atlikta pagal 206 tiriamųjų duomenis. Visoms krūties vėžiu sergančioms tiriamosioms buvo atlikta planinė krūtų chirurginė operacija, iš jų 119/206 (57,8 proc.) tiriamųjų atlikta lumpektomija, 17 (8,3 proc.) bilateralinė krūtis tausojanti operacija, 56 (27,2 proc.) - vienpusė mastektomija, 14 (6,8 proc.) - abipusė mastektomija, 16 (7,8 proc.) atlikta profilaktinė bilateralinė salpingo-ooforektomija. Bilateralinė mastektomija buvo atlikta keturioms pacientėms, kurioms buvo nustatytas ipsilateralinis krūties navikas, tačiau didžioji dalis tiriamųjų sirgo abiejų krūtų vėžiu, kas sudarė 71,4 proc. visų bilateralinių mastektomijų. Bilateralinė krūtis tausojanti operacija buvo atlikta septynioms tiriamosioms su diagnozuotu vienos krūties vėžiu (7/17; 41,2 proc.) ir 58,8 proc.
tiriamųjų su abiejų krūtų vėžiu (10/17; 58,8 proc.).
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%
AC+P 6FAC TAC 3FAC+3D
procentai
Chemoteraapijos režimas
Neoadjuvantinės/adjuvantinės chemoterapijos režimai
19 2 pav. Krūties vėžiu sergančioms pacientėms taikyti operacijos tipai bei BRCA1/2 geno mutacijų
dažnis procentais tarp operuotų tiriamųjų pagal operacijos tipą
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%
Lumpektomija Bilateralinė krūtis
tausojanti operacija Vienpusė mastektomija
Bilateralinė mastektomija
Profilaktinė bilateralinė salpingo-…
Operacijų tipai ir BRCA1/2 genų mutacijų dažnis procentais
BRCA2 dažnis BRCA1 dažnis
Operacijų skaičius, procentais
20
10. REZULTATAI
10.1. BRCA1, BRCA2 genų mutacijos tiriamoje pacienčių grupėje
Tirtoje pacienčių grupėje buvo vertinami tik BRCA1 bei BRCA2 genų paveldimi patogeniniai pakitimai. Mutacijos nustatytos iš viso keturiasdešimt vienai pacientei (41/255; 16,1 proc.): trisdešimt trys iš jų turėjo BRCA1 geno mutacijas (33/255; 12,9 proc.) ir aštuonios – BRCA2 geno mutacijas (8/255;
3,1 proc.). Didžiausią atvejų su nustatytais paveldimais BRCA1/2 genų pakitimais sudarė 4153delA geno mutacija, kuri sudarė 34,1 proc. visų rastų BRCA1/2 genų mutacijų (14/41; 34,1 proc.; 2 lentelė). Tarp moterų, kurioms rasti paveldimi patogeniniai BRCA1 geno pakitimai, BRCA2 mutacijų nešiotojų nebuvo.
1 lentelė. BRCA1, BRCA2 genų mutacijos ir dažnis tiriamoje pacienčių grupėje Identifikuota
mutacija
Atvejų su mutacija skaičius, n
Dažnis tiriamojoje populiacijoje,
proc.
Identifikuota mutacija
Atvejų su mutacija skaičius, n
Dažnis tiriamojoje populiacijoje,
proc.
BRCA1 genas BRCA2 genas
300T>G 4153delA 5382insC c.1687C>T c.2080delA c.3937C>T c.5117G>A
4 14 10 2 1 1 1
1,6 5,5 3,9 0,8 0,4 0,4 0,4
c.3847_3848delGT c.2443A>G c.4780delA c.658_659del
c.9403delC
1 1 1 4 1
0,4 0,4 0,4 1,6 0,4
Iš viso pacienčių 33 12,9 Iš viso pacienčių 8 3,1
10.2. BRCA1 geno mutacijos
BRCA1 mutacijų rasta daugiau nei BRCA2 geno pakitimų. BRCA1 mutacijos sudarė 80,5 proc.
visų aptiktų BRCA1/2 genų mutacijų (33/41). Buvo aptiktos aštuonios skirtingos BRCA1 mutacijos (1 lentelė). Dažniausiai aptikta BRCA1 geno mutacija 4153delA – ją turėjo 14 tirtų pacienčių, ji rasta 5,5 proc. visų tirtų pacienčių (14/255; 1 lentelė). Antra pagal dažnumą geno mutacija 5382insc – nustatyta dešimt tirtų moterų (10/25; 3,9 proc.; 1 lentelė). Keturios pacientės buvo 300T>G geno nešiotojos (4/255; 1,6 proc.; 1 lentelė), dvi pacientės buvo c.1687C>T geno mutacijos nešiotojos (2/255; 0,8 proc.;
1 lentelė) ir buvo identifikuota po vieną šių genų nešiotoją – c.2080delA, c.3937C>T, c.5117G>A (atitinkamai, 1/255; 0,4 proc.; 1 lentelė).
Mutacija 4153delA sudarė 42,4 proc. visų nustatytų BRCA1 geno mutacijų (14 iš 33 rastų BRCA1 mutacijų; 2 lentelė), mutacija 5382insc – 30,3 proc. (10 iš 33 rastų BRCA1 mutacijų; 2 lentelė),
21 mutacija 300T>G - 12,1 proc. (4 iš 33 rastų BRCA1 mutacijų; 2 lentelė), mutacija c.1687C>T sudarė 6,1 proc. (2 iš 33 rastų BRCA1 mutacijų) ir mutacijos c.2080delA, c.3937C>T, c.5117G>A – atitinkamai 3,0 proc. visų aptiktų paveldimų patogeninių šio geno pakitimų (atitinkamai, 1 iš 33; 2 lentelė).
10.3. BRCA2 genų mutacijos
BRCA2 mutacijų nešiotojos sudarė 19,5 proc. visų identifikuotų BRCA1/2 genų mutacijų (8/41).
Buvo nustatytos penkios skirtingos BRCA2 geno mutacijos (1 lentelė). Dažniausiai aptikta mutacija c.658_659del – ją turėjo keturios pacientes, tai sudarė 1,6 proc. tiriamosios grupės. (4/255; 1,6 proc.; 1 lentelė). Viena pacientė buvo c.3847_3848delGT geno nešiotoja (1/255; 0,4 proc.; 1 lentelė). Buvo nustatyta taip pat po vieną šio geno mutacijos nešiotoją tirtoje populiacijoje - c.2443A>G, c.4780delA, c.9403delC (atitinkamai, 1/255, 0,4 proc.; 1 lentelė).
Dažniausiai pasitaikantis BRCA2 geno pakitimas buvo mutacija c.658_659del – 50,0 proc. (4 iš 8 rastų BRCA2 mutacijų; 2 lentelė). Mutacijos c.3847_3848delGT, c.2443A>G, c.4780delA, c.9403delC sudarė po 12,5 proc. visų aptiktų BRCA2 geno mutacijų (atitinkamai, 1 iš 8 rastų BRCA2 mutacijų; 2 lentelė).
2 lentelė. BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų dažnis tarp visų patogeninių šio geno pakitimų
BRCA1 mutacija
Dažnis tarp visų nustatytų patogeninių
BRCA1 genų, proc.
Dažnis tarp visų BRCA1/2
identifikuotų mutacijų, proc.
BRCA2 mutacija
Dažnis tarp visų nustatytų patogeninių
BRCA2 genų, proc.
Dažnis tarp visų BRCA1/2
identifikuotų mutacijų, proc.
300T>G 4153delA 5382insC c.1687C>T c.2080delA c.3937C>T c.5117G>A
12,1 42,4 30,3 6,1 3,0 3,0 3,0
9,8 34,1 24,4
4,9 2,4 2,4 2,4
c.3847_3848delGT c.2443A>G
c.4780delA c.658_659del
c.9403delC
12,5 12,5 12,5 50,0 12,5
2,4 2,4 2,4 9,8 2,4
10.4. BRCA1, BRCA2 genų mutacijų dažnis tarp genetiškai tirtų krūties vėžiu sergančių moterų
Tarp pacienčių, kurios 2017 m. tirtos dėl paveldimo krūties bei kiaušidžių vėžio sindromo LSMUL Kauno klinikose, krūties vėžiu sirgo 206 pacientės, kas sudarė 80,2 proc. visų tiriamųjų (206/255; 80,2 proc., 3 lentelė). Didžiajai daliai krūties vėžiu sergančių tiriamųjų, navikinis procesas identifikuotas vienoje krūtyje. Krūties navikas unilateraliai nustatytas 186 moterų, tai sudarė 90,3 proc.
22 visų krūties vėžiu sergančių tiriamųjų (186/206; 90,3 proc.; 3 lentelė). Bilateralinis krūtų vėžys diagnozuotas dvidešimčiai pacienčių (20/206; 9,7 proc.; 3 lentelė). Devynioms pacientėms buvo diagnozuotas kiaušidžių ir krūtų navikinis susirgimas, kas sudarė 4,4 proc. visų krūties vėžiu sergančių tiriamųjų (9/206; 4,4 proc., 3 lentelė). Kiaušidžių vėžiu sergančiųjų grupėje, septynioms buvo diagnozuotas vienos krūties navikas, (7/9; 77,8 proc. tarp kiaušidžių ir krūtų navikais-ų sergančių pacienčių; 3 lentelė) ir dvejoms – abiejų krūtų navikai (2/9; 22,2 proc., 3 lentelė).
3 lentelė. Krūties vėžiu sergančių pacienčių ypatybės Krūties/ų vėžiu sergančios
pacientės
Krūties/ų ir kiaušidžių vėžiu sergančios pacientės Atvejų
skaičius, n
Dažnis tirtoje populiacijoje,
proc.
Atvejų skaičius, n
Dažnis tirtoje populiacijoje,
proc.
Vienos krūties navikas Abiejų krūtų
navikai
186 20
90,3 9,7
7 2
77,8 22,2
Iš viso atvejų, n: 206 9
Dažnis tarp visų -
tiriamųjų, proc. 80,2 4,4
BRCA1/2 mutacijų
dažnis, proc. 16,5 44,4
BRCA1/2 genų mutacijos nustatytos 16,5 proc. pacienčių, kurioms buvo diagnozuotas krūties vėžys (34/206; 16,5 proc.; 3 lentelė). Tačiau net keturioms iš devynių moterų nustatytos BRCA1/2 genų mutacijos, kurioms buvo diagnozuotas krūtų ir kiaušidžių vėžys (4/9; 44,4proc.; 3 lentelė). Dažniau aptikta BRCA1/2 mutacija moterims, kurioms nustatytas abiejų krūtų vėžys – devynioms iš dvidešimt (9/20; 45 proc.) negu vienos krūties navikų grupėje – 25 iš 186 (25/186; 13,4 proc.). Krūties navikais sergančioms moterims dažniausiai nustatytas paveldimas BRCA1 ar BRCA2 geno pakitimas - BRCA1 mutacija 4153delA, ji sudarė 29,4 proc. (dešimt iš 34 rastų BRCA1/2 genų mutacijų krūties vėžiu sergančiųjų grupėje; 5 lentelė).
BRCA1 mutacijos nustatytos 27 iš 206 krūties vėžiu sergančių moterų (13,1 proc.; 4 lentelė).
Dažniausiai aptikta šio geno mutacija 4153delA – dešimt iš 206 tirtų moterų (4,9 proc.; 4 lentelė).
Devynioms krūties vėžį turinčioms moterims nustatyta 5382insC mutacija (4,4 proc.; 4 lentelė). Trims pacientėms nustatyta geno 300T>G mutacijos (1,5 proc.; 4 lentelė), dvi pacientės buvo c.1687C>T genų nešiotojos (1,0 proc.; 4 lentelė), po vieną pacientę turėjo genų c.2080delA, c.3937C>T, c.5117G>A mutacijas (atitinkamai, 0,5 proc. tarp visų krūties vėžio atvejų; 4 lentelė). Mutacija 5382insC sudarė 33,3
23 proc. visų nustatytų BRCA1 geno mutacijų (9/27; 5 lentelė), mutacija 4153delA – 37,0 proc. (10/27; 5 lentelė), mutacija 300T>G – 11,1 proc. (3/27; 5 lentelė), mutacija c.1687C>T – 7,4 proc. (2/27; 5 lentelė) ir mutacijos c.2080delA, c.3937C>T, c.5117G>A – atitinkamai po 3,7 proc. (atitinkamai, 1/27; 5 lentelė) BRCA2 mutacijos rastos septynioms iš 206 krūties vėžiu sergančių tiriamųjų (3,4 proc. krūties vėžiu sergančiųjų; 4 lentelė). Dažniausiai aptikta BRCA2 geno mutacija c.658_659del – identifikuota 1,9 proc. visų krūties vėžio atvejų (4/206; 4 lentelė), o mutacijos c.3847_3848delGT, c.2443A>G, c.4780delA aptiktos tik po vieną kartą (atitinkamai, 0,5 proc.; 4 lentelė). Mutacija c.658_659del sudarė 57,1 proc. visų nustatytų BRCA2 geno mutacijų (4/7; 5 lentelė), mutacijos c.2443A>G, c.4780delA, c.658_659del – atitinkamai 14,7 proc. (atitinkamai, 1 iš 7 visų rastų BRCA2 geno mutacijų; 5 lentelė).
4 lentelė. BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijos dažnis tarp krūties vėžiu sergančių tiriamųjų
Identifikuota mutacija
Krūties vėžiu sergančių pacienčių atvejų skaičius
Dažnis tiriamojoje populiacijoje,
proc.
Identifikuota mutacija
Krūties vėžiu sergančių pacienčių atvejų skaičius
Dažnis tiriamojoje populiacijoje,
proc.
BRCA1 genas BRCA2 genas
300T>G 4153delA 5382insC c.1687C>T c.2080delA c.3937C>T c.5117G>A
3 10
9 2 1 1 1
1,5 4,9 proc.
4,4 proc.
1,0 proc.
0,5 proc.
0,5 proc.
0,5 proc.
c.3847_3848delGT c.2443A>G
c.4780delA c.658_659del
1 1 1 4
0,5 proc.
0,5 proc.
0,5 proc.
1,9 proc.
Iš viso
pacienčių 27 13,1 proc. Iš viso pacienčių 7 3,4 proc.
5 lentelė. Krūties vėžiu sergančių pacienčių BRCA1 ir BRCA2 genų rastų mutacijų dažniai
Identifikuota BRCA1 mutacija
Dažnis tarp visų nustatytų BRCA1 mutacijų
Dažnis tarp visų BRCA1/2 identifikuotų
mutacijų
Identifikuota BRCA2 mutacija
Dažnis tarp visų nustatytų
BRCA2 mutacijų
Dažnis tarp visų BRCA1/2 identifikuotų
mutacijų 300T>G
4153delA 5382insC c.1687C>T c.2080delA c.3937C>T c.5117G>A
11,1 proc.
37,0 proc.
33,3 proc.
7,4 proc.
3,7 proc.
3,7 proc.
3,7 proc.
8,8 proc.
29,4 proc.
26,5 proc.
5,9 proc.
2,9 proc.
2,9 proc.
2,9 proc.
c.3847_3848delGT c.2443A>G
c.4780delA c.658_659del
14,3 proc.
14,3 proc.
14,3 proc.
57,1 proc.
2,9 proc.
2,9 proc.
2,9 proc.
11,8 proc.
24 10.5. BRCA1, BRCA2 genų mutacijų dažnis tarp kiaušidžių vėžiu sergančių tiriamųjų
2017 m. genetiniam ištyrimui LSMUL Kauno klinikose kreipėsi 58 kiaušidžių vėžiu sergančios pacientės, kas sudaro 22,7 proc. visų tiriamųjų (58/255; 22,7 proc.). BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijos buvo nustatytos 11 iš 58 kiaušidžių vėžiu sergančių tiriamųjų (18,9 proc. visų nustatytų kiaušidžių vėžio atvejų). Didžiausią atvejų su nustatytais paveldimais šių genų pakitimais tarp kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių sudarė mutacija 4153delA – 45,5 proc. (5 iš 11 rastų BRCA1/2 genų mutacijų; 7 lentelė).
BRCA1 geno mutacija aptikta 10 iš 58 pacienčių, tai sudarė 17,2 proc. tiriamos grupės (10/58;
17,2 proc.; 6 lentelė). Dažniausiai aptikta mutacija 4153delA – ją turėjo penkios pacientės, tai sudarė 8,6 proc. tiriamos grupės (5/58; 6 lentelė). Trims pacientėms nustatyta 5382insC mutacija (3/58; 5,2 proc.;
6 lentelė), vienai pacientei nustatyta c.5117g>A (1/58; 1,7 proc.; 6 lentelė), taip pat vienai pacientei nustatyta mutacija 300T>G (1/58; 1,7 proc.; 6 lentelė). 4153delA mutacija buvo dažniausiai identifikuotas geno pakitimas tarp kiaušidžių vėžiu sergančiųjų – 50 proc. (5 iš 10 rastų BRCA1 mutacijų;
7 lentelė). Mutacija 5382insC sudarė 30,0 proc. (3 iš 10; 7 lentelė), 300T>G rasta 10,0 proc. (1 iš 10; 7 lentelė) ir mutacija c.5117G>A – 10 proc. visų aptiktų BRCA1 mutacijų (1 iš 10; 7 lentelė).
Aptikta tik viena BRCA2 geno mutacija, kas sudaro 1,7 proc. visų kiaušidžių vėžio atvejų (1/58;
1,7 proc.; 6 lentelė). Vienintelė aptikta šio geno mutacija tarp kiaušidžių vėžiu sergančių tiriamųjų - c.9403delC, kuri sudarė 9,1 proc. visų aptiktų BRCA1/2 genų mutacijų (1/11; 9,1 proc.; 7 lentelė).
6 lentelė. BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijos dažnis tarp kiaušidžių vėžiu sergančių tiriamųjų
Identifikuota mutacija
Atvejų su mutacija
skaičius
Dažnis tiriamojoje populiacijoje
Identifikuota mutacija
Atvejų su mutacija
skaičius
Dažnis tiriamojoje populiacijoje
BRCA1 genas BRCA2 genas
300T>G 4153delA 5382insC c.5117G>A
1 5 3 1
1,7 proc.
8,6 proc.
5,2 proc.
1,7 proc..
c.9403delC 1 1,7 proc..
Iš viso pacienčių 10 17,2 proc. Iš viso pacienčių 1 1,7 proc.
25 7 lentelė. Kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių BRCA1 ir BRCA2 genų rastų mutacijų dažniai
Identifikuota BRCA1 mutacija
Dažnis tarp visų nustatytų
BRCA1 mutacijų
Dažnis tarp visų BRCA1/2 identifikuotų
mutacijų
Identifikuota BRCA2 mutacija
Dažnis tarp visų nustatytų
BRCA2 mutacijų
Dažnis tarp visų BRCA1/2 identifikuotų
mutacijų 300T>G
4153delA 5382insC c.5117G>A
10,0 proc.
50,0 proc.
30,0 proc.
10,0 proc.
9,1 proc.
45,5 proc.
27,3 proc.
9,1 proc.
c.9403delC 100 proc. 9,1 proc.
10.6. BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų įtaka operacijos apimties parinkimui krūties vėžiu sergančioms pacientėms
Krūties vėžiu sergančioms pacientėms buvo atlikta viena iš keturių tipų operacija – vienpusė mastektomija, bilateralinė mastektomija, vienpusė krūtį tausojanti operacija (lumpektomija), bilateralinė krūtis tausojanti operacija, daliai šių pacienčių buvo atlikta ir profilaktinė bilateralinė salpingo- ooforektomija (8 lentelė).
Vienpusė mastektomija buvo atlikta 56 krūties vėžiu sergančiai tiriamajai (56/206; 27,2 proc.;
8 lentelė). BRCA1/2 geno mutacijos aptiktos 10,7 proc. visų atliktų vienpusės mastektomijos operacijų (šešioms iš 56 tiriamųjų). Pacientėms, kurioms buvo atlikta vienpuse mastektomija, BRCA1 mutacija - nustatyta 5 atvejais (5/56; 8,9 proc.), BRCA2 – 1 atveju (1/56; 1,8 proc. visų atliktų vienpusės mastektomijos operacijų). Vienpusės mastektomijos operacijos pasirinkimas nepriklausė nuo BRCA1 bei BRCA2 genų pokyčių radimo (p=0,171).
Bilateralinės mastektomijos operacija buvo atlikta 14 krūties vėžiu sergančių tiriamųjų (14/206;
6,8 proc.; 8 lentelė). Šio tipo operacija buvo atlikta keturioms pacientėms, kurioms nustatytas vienos krūties navikas (4/14; 28,6 proc.) ir dešimt – abiejų krūtų vėžys (10/14; 71,4 proc.). Pacientėms, kurioms buvo atlikta bilateralinė mastektomija, BRCA1/2 mutacijos rastos septynioms tiriamosioms (7/14; 50 proc.) ir keturioms, kurioms buvo nustatytas abiejų krūtų vėžys (4/10; 40 proc.). BRCA1 geno mutacija buvo rasta šešioms iš šių pacienčių (6/14; 42,9 proc.; 8 lentelė), BRCA2 - vienai iš šių pacienčių (1/14;
7,1 proc.; 8 lentelė). Nustatyta statistiškai reikšminga sąsaja tarp bilateralinės mastektomijos ir BRCA1 bei BRCA2 genų mutacijų (p<0,001), tačiau statistiškai reikšmingo ryšio tarp bilateralinės masktektomijos, esant abiejų krūtų vėžiui, ir BRCA1 ir BRCA2 genų mutacijų nenustatyta (p=0,653), Nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp bilateralinės mastektomijos ir abiejų krūtų vėžio.
(p<0,001).
