1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
Medicinos fakultetas
Chirurgijos klinika
Mantas Kievišas
VEIKSNIŲ, LEMIANČIŲ PIRMINIU KEPENŲ VĖŽIU
SERGANČIŲ PACIENTŲ OPERACINIO
GYDYMO IŠEITIS,
TYRIMAS
Medicinos vientisųjų studijų programos
Baigiamasis magistro mokslinis darbas
Mokslinis vadovas: dr. Tomas Vanagas
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 3 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
9.1 Darbo tikslas ... 9
9.2 Darbo uždaviniai ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
10.1 Pirminiai kepenų navikai ... 10
10.2 Kepenų rezekcinės operacijos ... 11
10.3 PKV sergančių pacientų įvertinimas ir atranka kepenų rezekcinei operacijai ... 12
10.4 Apibendrinimas ... 15
11. TYRIMO METODIKA ... 16
11.1 Tyrimo objektas ... 16
11.2 Tiriamųjų atranka ... 16
11.3 Tyrimo organizavimas ir metodai ... 16
11.4 Duomenų analizės metodai ... 18
12. REZULTATAI ... 19
12.1 Bendri tiriamųjų duomenys ... 19
3
1. SANTRAUKA
Mantas Kievišas
VEIKSNIŲ, LEMIANČIŲ PIRMINIU KEPENŲ VĖŽIU SERGANČIŲ PACIENTŲ OPERACINIO GYDYMO IŠEITIS, TYRIMAS
Tyrimo tikslas. Nustatyti veiksnius, lemiančius blogesnes išeitis po kepenų rezekcinių operacijų
pacientams, sergantiems pirminiu kepenų vėžiu (PKV).
Uždaviniai. Rasti veiksnius, kurie lemia PKV sergančių pacientų: 1) pooperacinių komplikacijų
išsivystymą; 2) ankstyvą mirštamumą; 3) trumpesnį išgyvenamumą be ligos pasireiškimo; 4) trumpesnę išgyvenamumo trukmę po gydymo kepenų rezekcija.
Metodai. Retrospektyvus vienmomentinis tyrimas. Statistinei duomenų analizei naudoti SPSS 22.0 ir
MedCalc 16.2.1 programiniai paketai. Predikciniai veiksniai tirti atliekant vienmatę ir daugiamatę analizę.
Tyrimo dalyviai. Tiriamųjų imtį sudarė 57 pacientai, kuriems 2000-2015 m. Lietuvos sveikatos mokslų
universiteto ligoninės Kauno klinikų Chirurgijos klinikoje dėl PKV atlikta kepenų rezekcinė operacija.
Tyrimo rezultatai. Pooperacinio sergamumo dažnis siekė 47,4% (n=27), ankstyvo mirštamumo – 24,6%
(n=14). Vidutinis išgyvenamumas po kepenų rezekcijos – 31,4±4,2 mėn., išgyvenamumas be ligos pasireiškimo – 26,6±4 mėn. Nepriklausomai didesnį pacientų sergamumą lėmė daugiau nei 800 ml kraujo netekimas per operaciją ir kepenų rezekcinių operacijų mokymosi kreivė (operacijos atlikimas iki 2005 m.). Vienintelis ankstyvą pooperacinį mirštamumą lemiantis rizikos veiksnys buvo didesnis nei 800 ml netekto kraujo kiekis. Veiksniai, nepriklausomai lėmę trumpesnį bendrą pacientų išgyvenamumą, buvo priešoperacinė portinė hipertenzija, didesnis nei 10 MELD balų skaičius ir atlikta didžioji kepenų rezekcija (≥4 segmentų). Nepriklausomas rizikos veiksnys, lėmęs trumpesnį išgyvenamumą be ligos pasireiškimo, buvo didesnis nei 10 MELD balų skaičius prieš operaciją.
Išvados. Svarbiausias blogesnes ankstyvąsias pacientų išeitis po kepenų rezekcijos dėl PKV lėmęs veiksnys
buvo didelio kraujo kiekio netekimas operacijos metu. Blogesnes vėlyvąsias pacientų išeitis lėmė didesnis nei 10 MELD balų skaičius prieš operaciją. Bendrą pacientų išgyvenamumą taip pat neigiamai veikė priešoperacinė portinė hipertenzija ir atlikta didžioji kepenų rezekcija.
Rekomendacijos. 1) Naudoti naujoviškas operacines technikas, kepenų parenchimos transsekcijos būdus
4
2. SUMMARY
Mantas Kievišas
ANALYSIS OF FACTORS INFLUENCING OUTCOMES IN PATIENTS UNDERGOING LIVER RESECTION FOR PRIMARY LIVER CANCER
Aim. To identify risk factors associated with worse postoperative outcomes in patients undergoing liver
resection for primary liver cancer (PLC).
Objectives. To assess predictive factors for postoperative morbidity, early mortality, disease-free survival
(DFS) and mean overall survival (OS) in patients with PLC undergoing hepatic resection.
Methods. A retrospective cross-sectional study. Statistical analysis was performed using SPSS 22.0 and
MedCalc 16.2.1 software. Perioperative data were evaluated by univariate and multivariate analyses to identify predictive risk factors for patients’ outcomes.
Study participants. Fifty-seven patients with PLC who underwent liver resection between 2000 and 2015
in the Department of Surgery, Hospital of Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics.
Results. Postoperative morbidity rate was 47.4% (n=27), early mortality rate – 24.6% (n=14). The mean
OS time following liver resection was 31.4±4.2 months, while mean DFS was 26.6±4 months. Multivariate analysis revealed that learning curve in liver resections (hepatectomy performed before 2005) and increased intraoperative blood loss (>800 ml) were independent risk factors of postoperative morbidity. Increased blood loss (>800 ml) was also the only factor that significantly predicted early mortality. Portal hypertension, MELD score above 10, and major liver resection (4 or more segments) were significant factors for worse long-term survival. MELD score above 10 was the only factor associated with decreased DFS.
Conclusions. Increased blood loss was the most important predictive risk factor for dismal early outcomes
after liver resection. MELD score above 10 was a significant factor for worse long-term outcomes. OS was also adversely influenced by portal hypertension and major hepatectomy.
Recommendations. 1) Application of novel surgical approaches, liver parenchymal transection techniques
5
3. PADĖKA
Dėkoju savo baigiamojo magistro mokslinio darbo vadovui dr. Tomui Vanagui už konsultacijas, pastabas ir skirtą laiką. Taip pat dėkoju Nacionaliniam vėžio institutui už bendradarbiavimą suteikiant tyrimui reikalingus duomenis.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6
6. SANTRUMPOS
ALT – alanininė transaminazė
ASA – Amerikos anesteziologų asociacijos fizinės būklės įvertinimo klasė (angl. American Society
of Anaesthesiologists physical status class)
AST – asparagininė transaminazė
BCLC – Barselonos klinikinė kepenų vėžio klasifikacija (angl. BCLC – Barcelona Clinic Liver
Cancer)
CPT – Child-Pugh-Turcotte
GGT – gama-gliutamiltranspeptidazė HCK – hepatoceliulinė karcinoma HRS – hepatorenalinis sindromas
ICK – intrahepatinė cholangiokarcinoma
IUAC – Tarptautinės kovos su vėžiu sąjunga (angl. International Union Against Cancer) KMI – kūno masės indeksas
KVSG – kepenų venų spaudimo gradientas
MELD – galutinės stadijos kepenų ligos įvertinimo modelis (angl. Model For End-Stage Liver
Disease – MELD)
PI – pasikliautinasis intervalas
PKFN – pooperacinis kepenų funkcijos nepakankamumas PKV – pirminis kepenų vėžys
PS – paciento aktyvumo būklė (angl. performance status) RS – rizikų santykis
SN – standartinis nuokrypis SP – standartinė paklaida ŠF – šarminė fosfatazė ŠS – šansų santykis
TNM – navikas limfmazgis metastazė (angl. tumour node metastasis) TNS – tarptautinis normalizuotas santykis
7
7. SĄVOKOS
Child-Pugh-Turcotte (CPT)
prognozinė skalė
– prognozinė skalė, naudojama įvertinti lėtine kepenų liga sergančio paciento mirštamumo riziką po operacinio gydymo. Į sistemą įtraukta ir balais nuo 1 iki 3 vertinama bendro bilirubino ir albumino koncentracija serume, protrombino laikas, ascito ir hepatinės encefalopatijos sunkumas.
Galutinės stadijos kepenų ligos įvertinimo modelis (MELD)
– pacientų su galutinės stadijos kepenų liga pooperacinio mirštamumo rizikos vertinimo skalė. Šiuo metu tai pagrindinė sistema, naudojama nustatant paciento prioritetą kepenų transplantacijai atlikti. Į MELD formulę įtraukta kreatinino ir bendro bilirubino koncentracija kraujo serume bei tarptautinis normalizuotas santykis (TNS).
Pringle manevras (angl. Pringle manoeuvre)
8
8. ĮVADAS
Pirminis kepenų vėžys (PKV) pasaulyje yra šeštas pagal sergamumo dažnį (penktas tarp vyrų ir devintas tarp moterų) bei antras pagal mirčių nuo vėžio skaičių [1]. Per pastaruosius dešimtmečius sergamumas kepenų vėžiu Vakarų šalyse vis didėjo [2]. Artimiausiame dešimtmetyje prognozuojama, kad iki 2025 m. ir sergamumas, ir mirtingumas nuo šios ligos pasaulyje išaugs maždaug 27% [1]. Lietuvos vėžio registro 2012 m. duomenimis, sergamumas ir mirtingumas nuo PKV, lyginant su pasaulio rodikliais, buvo beveik perpus mažesnis – per metus Lietuvoje nustatyta 6,5 naujų PKV atvejų 100 000 gyventojų (pasaulyje 11,1), o nuo šio vėžio per metus mirė 6,4 asmenys 100 000 gyventojų (pasaulyje 10,6) [1,3]. Deja, mirštamumas nuo PKV per pastaruosius metus Lietuvoje taip pat augo (nuo 114 atvejų 2002 m. iki 190 atvejų 2012 m.) [3,4].
PKV – blogos prognozės liga, pasižyminti beveik vienodu sergamumo ir mirtingumo santykiu bei maždaug 15% penkerių metų išgyvenamumo dažniu [5,6]. Blogą ligos prognozę lemia greitas vėžio progresavimas, ligos nustatymas vėlyvoje stadijoje ir dažnai kartu su vėžiu esanti lėtinė kepenų liga, pvz., kepenų cirozė, kuri ženkliai blogina kepenų funkciją bei riboja radikalaus chirurginio gydymo galimybes [7].
Kepenų rezekcija – vienas iš efektyviausių PKV gydymo būdų, leidžiantis pasiekti didžiausią ilgalaikio išgyvenamumo tikimybę [8,9]. Operacijų metodų, instrumentariumo, perioperacinės pacientų priežiūros patobulėjimas ir pacientų atrankos kriterijų įdiegimas per pastaruosius metus ženkliai pagerino pacientų išeitis po kepenų rezekcinių operacijų [10]. Nepaisant to, įvairių tyrimų duomenys prieštaringi ir gydymo rezultatai ne visada patenkinami.
Norėdami pagerinti pacientų prognozę ir gydymo kepenų rezekcijomis rezultatus, visų pirma turime išsiaiškinti rizikos veiksnius, lemiančius blogesnes ar geresnes gydymo išeitis. Literatūroje didžioji dalis tyrimų apsiriboja tik keliais tiriamais veiksniais. Be to, Lietuvoje kol kas nebuvo nagrinėti pacientų, kuriems dėl PKV buvo atliktos kepenų rezekcinės operacijos, gydymo rezultatai.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
9.1 Darbo tikslas
Darbo tikslas – nustatyti veiksnius, lemiančius blogesnes išeitis po kepenų rezekcinių operacijų pacientams, sergantiems PKV.
9.2 Darbo uždaviniai
1) Nustatyti veiksnius, kurie lemia komplikacijų išsivystymą po kepenų rezekcinių operacijų dėl PKV. 2) Ištirti veiksnius, lemiančius ankstyvą PKV sergančių pacientų mirštamumą po gydymo kepenų
rezekcija.
3) Išsiaiškinti veiksnius, lemiančius trumpesnį pacientų išgyvenamumą po kepenų rezekcijos dėl PKV. 4) Nustatyti veiksnius, kurie lemia trumpesnį PKV sergančių pacientų išgyvenamumą be ligos
10
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1 Pirminiai kepenų navikai
Dažniausias PKV yra hepatoceliulinė karcinoma (HCK), kuri sudaro apie 85% visų PKV atvejų [9]. Navikas susiformuoja iš pagrindinių kepenų ląstelių – hepatocitų. HCK yra agresyvus, blogos prognozės navikas, dažniausiai nustatomas jau vėlyvose ligos stadijose. Netaikant specifinio gydymo vienerius metus išgyvena tik apie 17,5% pacientų. Išgyvenamumo mediana tesiekia 9 mėn. [11,12]. HCK dažniau serga vyrai (vyrų ir moterų santykis 2,4:1). Be to, liga dažnesnė vyresnio amžiaus žmonėms – išsivysčiusiose šalyse susergama vidutiniškai 70-ais gyvenimo metais ir sergamumo dažnis su amžiumi vis didėja [13]. Svarbiausias HCK rizikos veiksnys – bet kokios etiologijos kepenų cirozė. Dažniausiai tai – lėtinių virusinių hepatitų B ir C, alkoholinio hepatito ar retų ligų, tokių kaip autoimuninis hepatitas, pirminis bilijinis cholangitas, Vilsono liga ar hemochromatozė, pasekmė [14]. Nustatyta ligos sąsaja ir su metaboliniais sutrikimais – cukriniu diabetu, nealkoholiniu steatohepatitu ir metaboliniu sindromu [15,16]. Pagrindiniai HCK rizikos veiksniai skiriasi priklausomai nuo geografinės zonos: lėtinis virusinis hepatitas B (VHB) ir aflatoksino B1 poveikis yra dažniausi rizikos veiksniai Azijoje ir Afrikoje, o lėtinis virusinis hepatitas C (VHC) ir gausus alkoholio vartojimas yra pagrindiniai veiksniai Europoje, Japonijoje ir Šiaurės Amerikoje [17]. Nepaisant to, kad dažniausiai (60-80% atvejų) HCK yra kepenų cirozės pasekmė, cirozė nėra būtina sąlyga HCK išsivystymui [18,19]. Nustatyta, kad HCK gali išsivystyti ir be kepenų cirozės pacientams, sergantiems lėtiniu VHB, lėtiniu VHC su kepenų fibroze ar nealkoholiniu steatohepatitu [14,20,21]. Apibendrinant galima teigti, kad HCK dažniausiai (iki 90%) išsivysto dėl lėtinės kepenų ligos histologiškai jau pažeistose kepenyse [22].
11 pirminis sklerozuojantis cholangitas, įgimtos tulžies latakų anomalijos (pvz., Karoli liga), intrahepatinė akmenligė, lėtiniai virusiniai hepatitai, bet kurios etiologijos kepenų cirozė, nealkoholinė suriebėjusių kepenų liga, parazitinės infekcijos (pvz., Opistorchis viverrini) ar cheminių kancerogenų poveikis (pvz., asbesto, torio dioksido) [28–31]. Visgi, skirtingai nuo HCK, tarp ICK rizikos veiksnių ir ligos išsivystymo nėra tokio stipraus tiesioginio ryšio. Be to, ICK daug dažniau išsivysto cirozės nepažeistose kepenyse [32].
Atskiru PKV tipu išskiriama ir kombinuota HCK ir ICK. Pagal Pasaulio sveikatos organizacijos apibrėžimą, šis navikas turi aiškius ir HCK, ir ICK elementus, kurie yra glaudžiai susiję, todėl naviką reikia atskirti nuo atskirų HCK ir ICK, esančių tose pačiose kepenyse [33]. Kombinuotos HCK ir ICK rizikos veiksniai yra tokie patys kaip ir HCK bei ICK. Priklausomai nuo dominuojančių ląstelių, navikas gali imituoti HCK ar ICK, todėl gana dažnai iki operacijos ligos diagnozė būna klaidinga.
Kiti piktybiniai pirminiai kepenų navikai, tokie kaip hepatoblastoma, sarkoma, epiteliodinė hemangioendotelioma ar pirminė kepenų limfoma, yra itin reti.
10.2 Kepenų rezekcinės operacijos
Kepenų rezekcinė operacija – tai chirurginė procedūra, kurios metu pašalinama patologiškai pakitusi kepenų dalis su aplinkine kepenų parenchima [34]. Kepenų rezekcinės operacijos skirstomos į anatomines ir neanatomines. Anatominių operacijų metu šalinamos anatomiškai apibrėžtos kepenų dalys, pvz., segmentas (segmentektomija), du gretimi segmentai (bisegmentekomija), sektorius (sektorektomija), visa kepenų skiltis (hepatektomija). Neanatominių (angl. wedge) rezekcijų metu šalinami židiniai su aplinkine kepenų parenchima, nesilaikant anatominio kepenų audinio padalijimo. Dažniausiai tai – pakraštiniai kepenų židiniai [34]. Šalinant PKV, anatominės rezekcijos laikomos pranašesnėmis, nes jų metu netenkama mažiau kraujo ir dažniau pasiekiamas histologinis operacijos radikalumas [35]. Be to, tyrimų duomenimis, po anatominių operacijų liga rečiau atsinaujina ir pasiekiamas geresnis penkerių metų išgyvenamumas [35,36].
12 1954 m. Couinaud aprašė segmentinę kepenų anatomiją ir sudarė pagrindą anatominių kepenų rezekcijų atlikimui. Nepaisant to, ir toliau chirurgai nuolat susidurdavo su tokiomis problemomis kaip sunkiai sustabdomas kraujavimas iš kepenų parenchimos, pooperacinis kepenų funkcijos nepakankamumas, sepsis ir tulžies pratekėjimas, be to, perioperacinis pacientų mirštamumas siekė net iki 50% [37,39]. Tik paskutiniais dešimtmečiais patobulėję chirurginiai ir anesteziologiniai metodai, priešoperacinė pacientų atranka, perioperacinė pacientų priežiūra, atsiradusios naujos techninės galimybės (pvz., priešoperacinis paciento ištyrimas moderniais vizualiniais tyrimo metodais, liekamojo kepenų tūrio matavimas, nauji kepenų parenchimos transekcijos metodai) sudarė sąlygas kepenų rezekcinėms operacijoms tapti pakankamai saugiu gydymo metodu, kuriuo galima pasiekti mažesnį nei 5% perioperacinio mirštamumo dažnį [40]. Šiuo metų kepenų rezekcinės operacijos yra vienas iš pagrindinių ir geriausius gydymo rezultatus užtikrinančių PKV gydymo būdų.
10.3 PKV sergančių pacientų įvertinimas ir atranka kepenų rezekcinei operacijai
HCK atveju kepenų rezekcinės operacijos kartu su radiodažnine abliacija ir kepenų transplantacija laikomos potencialiai išgydyti galinčiais metodais [41,42]. Kadangi HCK sergančių pacientų kepenys dažniausiai būna pažeistos lėtinės kepenų ligos, dalies kepenų pašalinimas tokiems pacientams yra itin rizikingas, todėl būtina tiksli pacientų atranka. Kruopščiai atrenkant pacientus ankstyvas perioperacinis mirštamumas po kepenų rezekcinių operacijų dažniausiai neviršija 3–5%, pooperacinis sergamumas – 25– 30% [2]. Be to, pacientų, operuotų laikantis atrankos kriterijų, penkerių metų išgyvenamumas siekia net 50– 70% [42,43]. Deja, atrankos kepenų rezekcinėms operacijoms kriterijus atitinka tik iki 20–30% pacientų [9]. Dar viena problema – dažnas HCK atsinaujinimas po rezekcinių operacijų. Įvairių tyrimų duomenimis, penkerių metų atsinaujinimo dažnis siekia 70–100% [44].
Šiuo metu pacientų atrankai ir HCK gydymo taktikos pasirinkimui plačiausiai taikoma Barselonos klinikinė kepenų vėžio (BCLC) stadijavimo sistema (1 pav.) [42]. Kandidatais kepenų rezekcinei operacijai laikomi pacientai su vienu navikiniu mazgu ir gera kepenų funkcija, kuri vertinama pagal
Child-Pugh-Turcotte (CPT) prognozinę skalę. Kepenų rezekcinė operacija rekomenduojama pacientams su CPT A
13 Literatūros duomenimis, vieni svarbiausių veiksnių, galinčių lemti blogą išeitį po kepenų rezekcinių operacijų, yra portinė hipertenzija ir padidėjusi bendro bilirubino koncentracija serume [42]. Pacientų, kurie neturi kliniškai reikšmingos portinės hipertenzijos ir padidėjusios bilirubino koncentracijos, penkerių metų išgyvenamumas po kepenų rezekcinių operacijų siekia net 70%, pacientų su portine hipertenzija – 50% [45,46]. Kartu esant ir hiperbilirubinemijai, pacientų išgyvenamumas būna dar mažesnis [45,46]. Dėl šių priežasčių prieš operaciją rekomenduojamas bendro bilirubino koncentracijos kraujyje ir kepenų venų spaudimo gradiento (KVSG) matavimas. Jei nustatyti KVSG nėra galimybių, kliniškai reikšminga portine hipertenzija galima laikyti stemplės varikozinių venų buvimą arba splenomegaliją kartu su sumažėjusiu trombocitų skaičiumi (<100x109/l) [47]. Esant šiems požymiams arba KVSG ≥10 mmHg,
kepenų rezekcinė operacija neturėtų būti atliekama.
Dar vienas kriterijus, kurį būtina įvertinti, – paciento aktyvumo būklė (angl. performance status –
PS). Nustatyta, kad sunki lydinti patologija yra nepriklausomas veiksnys, lemiantis didesnį perioperacinį
pacientų mirštamumą [48].
1 pav. Barselonos klinikinė kepenų vėžio stadijavimo sistema (pagal Forner ir kt., Lancet, 2012)
RDA, radiodažninė abliacija; TACE, transarterinė chemoembolizacija
14 satelitinius mazgus, ekstrahepatines metastazes, naviko invaziją į stambiąsias kraujagysles bei įvertinti naviko ryšį su aplinkinėmis struktūromis [19]. Kepenų rezekcinė operacija rekomenduojama esant vienam navikiniam mazgui ir nesant naviko invazijos į stambiąsias kraujagysles, o ekstrahepatinis išplitimas yra absoliuti kontraindikacija operacijai. Nepaisant to, kad rezekcinei operacijai nėra tikslių naviko dydžio apribojimų, nustatyta, kad didėjant naviko dydžiui didėja ir naviko invazijos į kraujagysles bei naviko išsisėjimo rizika [49]. Be to, tyrimų rezultatai rodo, kad naviko mikro- ar makroskopinė kraujagyslinė invazija yra stiprus HCK atsinaujinimo prognozinis veiksnys [49,50].
Siekiant išvengti pooperacinio kepenų funkcijos nepakankamumo (PKFN), itin svarbus kepenų liekamojo funkcinio tūrio nustatymas. Pagal rekomendacijas liekamasis funkcinis tūris turi sudaryti bent 20% bendro sveiko kepenų tūrio pacientams be kepenų cirozės ir bent 30–40% pacientams su ciroze [19,51]. Jei paciento liekamasis funkcinis kepenų tūris yra per mažas, tačiau atsižvelgiant į kitus kriterijus pacientas yra potencialiai tinkamas rezekcinei operacijai, tokiam pacientui tikslinga atlikti priešoperacinę vartų venos embolizaciją [19]. Tai saugi ir efektyvi procedūra, po kurios kraujo tėkmė persiskirsto į tą kepenų dalį, kuri nebus šalinama. Liksiančioje kepenų dalyje vystosi kepenų audinio hipertrofija, o embolizuotoje (planuojamoje rezekuoti) – atrofija.
Kalbant apie ICK, radikalus chirurginis gydymas (R0) yra vienintelis gydymo metodas, kuriuo galima pasiekti ilgalaikį paciento išgyvenamumą [9]. Deja, naviko rezektabilumo dažnis taip pat yra nedidelis (30–60%) dėl diagnozės metu aptinkamų intrahepatinių ar ekstrahepatinių metastazių, pilvaplėvės karcinomatozės [52,53]. Kad operacija būtu radikali, dažnai (apie 70% atvejų) reikalinga didžioji kepenų rezekcija [9,29]. Verta paminėti, kad ICK sergančių pacientų kepenys dažniausiai nebūna pažeistos lėtinės kepenų ligos, todėl šiems pacientams didžiąsias rezekcijas galima atlikti saugiau nei HCK atveju. Atrinktų pacientų, kuriems atlikta R0 rezekcinė operacija, penkerių metų išgyvenamumas siekia 40–60%, o penkerių metų išgyvenamumas po neradikalios rezekcijos (R1) – tik 0–25% [54]. Panašiai kaip HCK, ICK po gydymo rezekcine operacija itin dažnai recidyvuoja. Liga atsinaujina 40–80% pacientų, be to, atsinaujinimas dažniausiai įvyksta labai anksti (86% atvejų per pirmus 2 metus) [9].
ICK stadijavimui šiuo metu plačiausiai naudojamos Tarptautinės kovos su vėžiu sąjungos (angl.
International Union Against Cancer – IUAC) pasiūlytos navikas limfmazgis metastazė (TNM)
15 ICK sergančių pacientų atranka kepenų rezekcinei operacijai iš esmės nesiskiria nuo HCK. Naviko rezektabilumo nustatymui būtina įvertinti paciento kepenų funkciją, liekamąjį funkcinį kepenų tūrį, vietinį ir atokųjį naviko išplitimą, invaziją į stambiąsias kraujagysles ir limfmazgius bei paciento aktyvumo būklę [9]. Intrahepatinis naviko išplitimas, atokiosios metastazės, invazija į stambiąsias kraujagysles ir gausus išplitimas į sritinius limfmazgius laikomi kontraindikacijomis operacijai [32]. Didesnis dėmesys, nei HCK atveju, skiriamas atokaus naviko išplitimo, invazijos į limfmazgius ir pilvaplėvės karcinomatozės paieškai [32]. Pavyzdžiui, kepenų rezekcinę operaciją siūloma pradėti nuo laparoskopijos. Tokia taktika leidžia išvengti bereikalingo laparotomijos atlikimo. Tyrimų duomenimis, apžvalginės laparoskopijos metu net 36% ICK sergančių pacientų paaiškėja, kad navikas nerezektabilus dėl aptiktų smulkių pilvaplėvės ar intrahepatinių metastazių [56]. Taip pat nustatyta ir pozitronų emisijos tomografijos tyrimo nauda prieš operaciją aptinkant okultines atokiąsias metastazes [57].
2015 m. ICK ekspertų susitarimu nuspręsta, kad sritinė limfonodektomija turėtų būti standartinė chirurginio ICK gydymo dalis [58]. Tokios rekomendacijos pagrįstos tyrimais, rodančiais, kad net iki 40% pacientų po operacijos tirtuose limfmazgiuose rastos patologinės metastazės. Be to, N+ pacientai turi ženkliai prastesnę prognozę – didelę lokoregioninio atsinaujinimo tikimybę ir nedidelį penkerių metų išgyvenamumą po operacijos (0–20%) [9,58].
10.4 Apibendrinimas
PKV yra blogos prognozės navikas – diagnozės metu radikalus gydymas galimas tik nedidelei daliai pacientų, be to, navikas net ir po sėkmingo radikalaus gydymo itin dažnai atsinaujina.
Kepenų rezekcinės operacijos – vienas geriausių PKV gydymų būdų, kuriuo galima pasiekti ilgalaikį pacientų išgyvenamumą. Chirurginių ir anesteziologinių metodų patobulėjimas, naujų techninių priemonių atradimas, geresnė pacientų atranka ir perioperacinė priežiūra pagerino pacientų išeitis po kepenų rezekcinių operacijų. Visgi, literatūroje nurodomi pooperacinio sergamumo ir naviko atsinaujinimo dažniai vis dar nėra patenkinami.
16
11. TYRIMO METODIKA
11.1 Tyrimo objektas
PKV sergantys pacientai, kuriems buvo atlikta kepenų rezekcinė operacija.
11.2 Tiriamųjų atranka
Tiriamųjų atranka vykdyta pagal ligą (PKV) ir gydymo būdą (kepenų rezekcinė operacija). Iš viso tiriamųjų imtį sudarė 57 pacientai, kuriems 2000-2015 m. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Chirurgijos klinikoje dėl PKV atlikta kepenų rezekcinė operacija.
11.3 Tyrimo organizavimas ir metodai
Dėl reto PKV paplitimo ir tik nedidelei daliai pacientų galimo radikalaus operacinio gydymo, net specializuotose Lietuvos gydymo įstaigose, kuriose gydomi pacientai, sergantys hepatopankreatobiliarine patologija, kepenų rezekcijos dėl šios ligos atliekamos itin retai. Būtent dėl šios priežasties nuspręsta pasirinkti retrospektyvų vienmomentinį tyrimo tipą. Gavus LSMU Bioetikos centro leidimą, analizuota visa tiriamųjų medicininė dokumentacija (visų stacionarizavimų ligos istorijos, ambulatorinės kortelės ir duomenys iš LSMU Chirurgijos klinikoje kaupiamos kepenų rezekcinių operacijų duomenų bazės). Duomenys apie pacientų išgyvenamumą gauti iš Nacionalinio vėžio instituto.
Tirti veiksniai, turintys įtakos ir ankstyvosioms, ir vėlyvosioms pacientų išeitims. Kaip ankstyvosios išeitys analizuotas pooperacinis sergamumas ir ankstyvas mirštamumas, kaip vėlyvosios išeitys – vidutinė išgyvenamumo trumė (angl. mean survival time) ir išgyvenamumo be ligos pasireiškimo trukmė (angl. disease-free survival time).
17 analgetikus, antipiretikus, antiemetikus, diuretikus ir elektrolitus; III laipsnio – būklės, kurių gydymui reikalinga radiologinė, endoskopinė ar chirurginė intervencija; IV laipsnio – gyvybei grėsmingos būklės, įskaitant vieno ar daugiau organų disfunkciją; V laipsnio – komplikacijos, kurios sukėlė paciento mirtį. Didžiosiomis laikytos III ir didesnio laipsnio komplikacijos.
Kepenų rezekcijų apimčiai apibūdinti naudoti Brisbane klasifikacijos terminai [60,61]. Didžiosiomis laikytos keturių ir daugiau kepenų segmentų rezekcijos [62].
Naviko stadija vertinta pagal IUAC pasiūlytos TNM klasifikacijos septintą leidimą [55].
Remiantis Tarptautinės kepenų chirurgijos tyrimų grupės (angl. International Study Group of Liver
Surgery – ISGLS) rekomendacijomis [63], PKFN laikytas didesnis nei viršutinė normos riba tarptautinis
normalizuotas santykis (TNS) kartu su didesne nei normali bendro bilirubino koncentracija kraujo serume penktą ar vėlesnę parą po kepenų rezekcijos. Pacientų, kurių TNS ar bendro bilirubino koncentracija buvo padidėję prieš operaciją, PKFN apibrėžtas, kaip penktą ar vėlesnę parą po operacijos didėjantis TNS ir bendro bilirubino koncentracija serume, lyginant su ankstesnės paros rodikliais.
KVSG ≥10 mmHg laikytas portine hipertenzija. Jei KVSG nematuotas, pagal Europos kepenų tyrimų asociacijos (angl. European Association for the Study of the Liver – EASL) rekomendacijas [47], portinė hipertenzija apibrėžta kaip stemplės venų varikozių buvimas arba trombocitopenija (kai trombocitų skaičius kraujyje <100x109/l) kartu su splengomegalija.
Tiriant galutinės stadijos kepenų ligos įvertinimo modelio (MELD) balų įtaką pacientų išeitims, vertinti pagal formulę suskaičiuoti MELD balai [64] be kepenų transplantacijai taikomų skaičiavimo išimčių.
Vertinant lėtinių gretutinių ligų įtaką pacientų išeitims, į analizę įtrauktas cukrinis diabetas, lėtinė obstrukcinė plaučių liga, lėtinė inkstų liga ir išeminė širdies liga.
Remiantis RIFLE (angl. Risk, Injury, Failure, Loss of kidney function, and End-stage kidney
disease) kriterijais [65], pooperacine inkstų disfunkcija laikytas serumo kreatinino padidėjimas ≥1,5 karto,
lyginant su koncentracija prieš operaciją.
18
11.4 Duomenų analizės metodai
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS (angl. SPSS – Statistical Package for the Social
Sciences) 22.0 programinį paketą („IBM“, Armonkas, Niujorkas, JAV). Duomenų priklausymas
normaliajam skirstiniui patikrintas Kolmogorov-Smirnov ir Shapiro-Wilk kriterijais. Dydžiai, pasiskirstę pagal normalųjį dėsnį, pateikti vidurkiais su standartiniu nuokrypiu (SN) skliausteliuose. Kokybiniai duomenys nurodyti absoliučiąja verte ir procentais.
Vidutinė išgyvenamumo trukmė ir išgyvenamumas be ligos pasireiškimo analizuoti Kaplan-Meier metodu ir pateikti kaip vidurkis su standartine paklaida (SP). Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo skaičiuotas nuo kepenų rezekcijos datos iki ligos recidyvo patvirtinimo radiologiniais ar histologiniais tyrimo metodais arba iki paciento mirties. Vidutinė išgyvenamumo trukmė skaičiuota nuo operacijos atlikimo dienos iki paciento mirties.
Analizuojant įvairių veiksnių įtaką ankstyvosioms pacientų išeitims (pooperaciniam sergamumui ir ankstyvam mirštamumui), atlikta vienmatė analizė taikant Chi kvadrato (χ2) ir tikslųjį Fischer (angl.
Fisher's exact test) tikimybės kriterijus. Vėliau, nustačius statistiškai reikšmingus veiksnius, analizuotas jų
tarpusavio ryšys modelyje daugiamatės analizės būdu. Į daugiamatę analizę įtraukti tik tie veiksniai, kurie vienmatės analizės metu buvo reikšmingi esant patikimumo lygmeniui P < 0,1. Daugiamatė analizė atlikta taikant dvireikšmę logistinę regresiją (angl. binary logistic regression) su progresine žingsnine kintamųjų atranka (angl. forward stepwise selection), skaičiuojant šansų santykį (ŠS) ir 95% pasikliautinąjį intervalą (PI).
Įvairių veiksnių įtakai pacientų vėlyvosioms išeitims (vidutiniam išgyvenamumui ir išgyvenamumui be ligos pasireiškimo) įvertinti, atlikta vienmatė analizė, kurios statistinis reikšmingumas patikrintas taikant log-rank (Mantel-Cox) kriterijų. Be to, pagal Cox proporcijų rizikos modelį (angl. Cox
proportional hazards model), taikant progresinę žingsninę kintamųjų atranką, atlikta daugiamatė analizė ir
nustatyta, kurie veiksniai nepriklausomai lemia trumpesnį vidutinį išgyvenamumą ir išgyvenamumą be ligos pasireiškimo. Į daugiamatę vėlyvųjų išeičių analizę įtraukti tik tie veiksniai, kurie vienmatės analizės metu buvo reikšmingi esant patikimumo lygmeniui P < 0,1. Daugiamatės vėlyvųjų išeičių analizės rezultatai pateikti kaip rizikos veiksnio veikiamų ir neveikiamų tiriamųjų rizikų santykis (RS) ir jo 95% PI.
Norint surasti analizuojamų veiksnių optimalius klasifikavimo slenksčius, nustatytas maksimalus
Youden indeksas (angl. Youden index). Youden indeksas – tai jautrumo ir specifiškumo-1 suma. Šiems
19
12. REZULTATAI
12.1 Bendri tiriamųjų duomenys
Tiriamųjų (n=57) amžiaus vidurkis kepenų rezekcinės operacijos metu – 66,8 (9,8) m. (intervalas 44–85 m.). Pasiskirstymas pagal lytį – 36 vyrai (63,2%) ir 21 (36,8%) moteris. Lėtinių gretutinių ligų turėjo 57,9% (n=33) tiriamųjų. Dešimt pacientų (17,5%) buvo nutukę (KMI ≥30 kg/m2), 17 (29,8%) turėjo
antsvorio (KMI 25–29,99 kg/m2). Vertinant pagal Amerikos anesteziologų asociacijos (ASA) fizinės būklės
įvertinimo klases, 3,5% (n=2) tiriamųjų nustatyta 1 fizinės būklės klasė, 40,4% (n=23) – 2 klasė, 52,6% (n=30) – 3 klasė ir 3,5% (n=2) – 4 klasė.
HCK diagnozuota 39 (68,4%), ICK – 16 tiriamųjų (28,1%). Dviem pacientams (3,5%) nustatyta mišri (kombinuota) HCK ir ICK. Vieną navikinį mazgą turėjo 73,7% (n=42), du ir daugiau – 26,3% pacientų (n=15). Dešiniojoje kepenų skiltyje navikas nustatytas 49,1% (n=28), kairiojoje – 31,6% tiriamųjų (n=18). Vienuolikai pacientų (19,3%) liga buvo apėmusi abi kepenų skiltis. Naviko ilgiausio matmens vidurkis buvo 6,9 (4,2) cm. Pagal TNM klasifikaciją ligos stadijos pasiskirstė: I stadija – 36,8% tiriamųjų (n=21), II – 26,3% (n=15), III – 28,1% (n=16), IV – 8,8% (n=5).
Kepenų cirozė nustatyta 49,1% (n=28) tiriamųjų, galima jos priežastimi 14 pacientų (24,6%) buvo virusinis hepatitas C (VHC), 4 (7%) – virusinis hepatitas B (VHB), 5 (8,8%) – toksinės kilmės kepenų pažeidimas, po 1 pacientą (1,8%) – hemochromatozė ir pirminis bilijinis cholangitas. Septyniems pacientams (12,3%) nustatyta kriptogeninė kepenų cirozė. Portinės hipertenzijos rodikliai aptikti 13 tiriamųjų (22,8%). Vartų venos trombozė nustatyta 4 pacientams (7%). Iki operacijos ascitas buvo išsivystęs 8 (14%), stemplės venų varikozės – 3 tiriamiesiems (5,3%). Vertinant kepenų funkciją pagal CPT klasifikaciją, 46 pacientams (80,7%) nustatyta A funkcinė klasė, 7 (12,3%) – B klasė, 4 pacientams (7%) CPT klasė nenustatyta. CPT balų vidurkis – 5,6 (0,91). MELD balų vidurkis skaičiuojant pagal formulę – 8,6 (3,1), atsižvelgiant į transplantologų nurodomas skaičiavimo išimtis – 11,4 (6,1) balo.
20 1 lentelė. Laboratorinai tiriamųjų kraujo serumo duomenys prieš operaciją.
Laboratoriniai rodikliai Vidurkis (SN) Rodiklio nuokrypis n (%)
Bendras bilirubinas 22,1 (26,7) µmol/l Hiperbilirubinemija 5 (8,8)
Albuminas 37,8 (5,1) g/l Hipoalbuminemija 13 (22,8)
Trombocitų skaičius 199,9 (52,4)x109/l Trombocitopenija 9 (15,8)
TNS 1,08 (0,13) Padidėjęs TNS 11 (19,3)
ALT aktyvumas 50,3 (40,5) IU/l Padidėjęs ALT aktyvumas 27 (47,4) AST aktyvumas 55,6 (56,9) IU/l Padidėjęs AST aktyvumas 26 (45,6) ŠF aktyvumas 108,8 (111,8) IU/l Padidėjęs ŠF aktyvumas 28 (49,1) GGT aktyvumas 116,6 (203,9) IU/l Padidėjęs GGT aktyvumas 23 (40,4) Kreatinino koncentracija 81,5 (24) µmol/l Padidėjęs kreatininas 4 (7)
TNS, tarptautinis normalizuotas santykis; ALT, alanininė transaminazė; AST, asparagininė transaminazė; ŠF, šarminė fosfatazė; GGT, gama-gliutamiltranspeptidazė
12.2 Operacijų duomenys
Aštuoniem pacientams (14%) atlikta segmentektomija, 9 (15,8%) – bisegmentektomija, 17 (29,8%) – dešinioji hepatektomija, 3 (5,3%) – dešinioji trisekcioektomija (išplėstinė dešinioji hepatektomija), 8 (14%) – kairioji hepatektomija, 2 (3,5%) – bisegmentektomija kartu su ne gretima segmentektomija (plurisegmentektomija), 3 (12,3%) – neanatominė rezekcija, 7 (12,3%) – mišri anatominė ir neanatominė rezekcija. Didžioji rezekcija (keturių ir daugiau segmentų) atlikta 42,1% (n=24), ne didžioji – 57,9% tiriamųjų (33). Pringle manevras taikytas 7 pacientams (12,3%), šių tiriamųjų suminio kepenų išemijos laiko vidurkis buvo 37,1 (21,2) min.
Vidutinė kepenų rezekcijos operacijos trukmė buvo 254 (93) min (intervalas 75–570 min). Kepenų rezekcijos metu pacientai vidutiniškai neteko 1229 (2272,4) ml (intervalas 100–15000 ml) kraujo. Aštuoniolika tiramųjų (31,6%) operacijos metu neteko daugiau nei 800 ml kraujo. Perioperacinė hemotransfuzija buvo atlikta 26 pacientams (45,6%). Vidutiniškai buvo perpilta 2,1 (4,2) kraujo ar jo komponentų vienetų (intervalas 0–21 vienetas).
21
12.3 Ankstyvosios išeitys
Komplikacijos pasireiškė po 27 operacijų (47,4%). Komplikacijų skaičius vienam pacientui – nuo 0 iki 5. Iš viso 16 komplikacijų buvo II laipsnio, 12 – III, 11 – IV ir 14 – V laipsnio. Didžiosios komplikacijos (≥III laipsnio) pasireiškė po 20 operacijų (35,1%). Pooperacinės komplikacijos ir jų dažniai pateikti 2 lentelėje.
Ankstyvo pooperacinio mirštamumo dažnis buvo 24,6% (n=14). Dažniausia ankstyvo mirštamumo priežastis buvo HRS, kuriam išsivysčius mirė keturi pacientai (7%). Po tris pacientus (5,3%) mirė dėl PKFN ir gausaus kraujavimo sukeltos hipovolemijos, po vieną (1,8%) dėl įtampos pneumotorakso ir pneumonijos sukelto ūmaus kvėpavimo funkcijos nepakankamumo. Dviejų pacientų (3,5%), mirusių ankstyvuoju pooperaciniu laikotarpiu, tiksli mirties priežastis nežinoma.
2 lentelė. Vietinės ir sisteminės pooperacinės komplikacijos.
Vietinės komplikacijos n (%) ≥III laipsnio komplikacijos n (%) Sisteminės komplikacijos n (%) ≥III laipsnio komplikacijos n (%) Kraujavimas į pilvaplėvės ertmę 5 (8,8) 5 (8,8) Pneumonija 8 (14,0) 2 (3,5) Operacinės žaizdos infekcija 5 (8,8) 1 (1,8) HRS 5 (8,8) 5 (8,8) Intraabdominalinė infekcija / pūlinys 3 (5,3) 2 (3,5) Kraujuojanti skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opa
5 (8,8) 3 (5,3)
22 Atlikus vienmatę veiksnių įtakos analizę nustatyta, kad ir pooperacinio sergamumo, ir mirštamumo dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis, kai naviko ilgiausias matmuo viršijo 7 cm, per operaciją netekta daugiau nei 800 ml kraujo (2 pav.) ir kai buvo atlikta perioperacinė hemotransfuzija. Ankstyvosios išeitys taip pat buvo blogesnės pacientams su CPT B klase (lyginant su CPT A), iki 2005 m. operuotiems asmenims (kepenų rezekcinių operacijų mokymosi kreivė) ir kai operacija truko ilgiau nei 235 min. Be jau paminėtų veiksnių, sergamumo dažnis taip pat buvo didesnis pacientams su toksiniu kepenų pažeidimu, priešoperacine hipoalbuminemija ir padidėjusiu GGT aktyvumu. Ankstyvo mirštamumo dažnis buvo statistiškai reikšmingai didesnis vyrams, taip pat pacientams su HCK, ascitu, III-IV ligos stadija pagal pTNM klasifikaciją, atliekant didžiąją kepenų rezekciją, esant priešoperacinei hiperbilirubinemijai, padidėjusiai kreatinino koncentracijai, didesniam nei 10 MELD balų skaičiui, padidėjusiam TNS bei AST ir ŠF aktyvumui kraujyje. Visi vienmatės ankstyvųjų pooperacinių išeičių analizės rezultatai pateikti 3 lentelėje.
Atlikus daugiamatę logistinę regresiją, nustatyta, kad nepriklausomai didesnį pacientų sergamumą lėmė daugiau nei 800 ml per operaciją netekto kraujo kiekis (ŠS 4,732, 95% PI 1,316–17,018, P = 0,017) ir kepenų rezekcinių operacijų mokymosi kreivė (ŠS 4,489, 95% PI 1,092–18,454, P = 0,037). Vienintelis veiksnys, nepriklausomai susijęs su didesniu ankstyvo pooperacinio mirštamumo dažniu taip pat buvo daugiau nei 800 ml kraujo netekimas operacijos metu (ŠS 18,857, 95% PI 4,159–85,505, P < 0,001).
23 3 lentelė. Vienmatė ankstyvųjų pooperacinių išeičių analizė.
Analizuojami veiksniai Komplikacijos (sergamumas)
Ankstyvas mirštamumas
n % P n % P
Su naviku susiję veiksniai
Diagnozė HCK ICK 20 6 51,3 37,5 0,352 13 1 33,3 6,3 0,045 Navikinių mazgų skaičius 1 ≥2 18 9 42,9 60,0 0,254 8 6 19,0 40,0 0,161 Ilgiausias naviko matmuo >7 cm ≤7 cm 15 12 75,0 32,4 0,002 8 6 40,0 16,2 0,046 Naviko išplitimas kepenų skiltyse Kairiojoje skiltyje Dešiniojoje skiltyje Abiejose skiltyse 9 12 5 52,9 42,9 45,5 0,803 1 9 4 5,9 32,1 36,4 0,093
Ligos stadija pagal pTNM klasifikaciją 1-2 3-4 14 13 37,8 65,0 0,050 5 9 13,5 45,0 0,021
Su operacija susiję veiksniai
Didžioji rezekcija (≥4 segmentų) Taip Ne 12 15 50 45,5 0,734 11 3 45,8 9,1 0,001 Vieno segmento rezekcija Taip Ne 6 21 44,7 60 0,492 1 13 10 27,7 0,423
Per operaciją netekto kraujo kiekis >800 ml ≤800 ml 15 12 83,3 30,8 <0,001 11 3 61,1 7,7 <0,001 Perioperacinė hemotransfuzija Taip Ne 19 8 73,1 25,8 <0,001 13 1 50,0 3,2 <0,001
Pringle manevras Taikytas Netaikytas 2 25 28,6 50,0 0,427 0 14 0,0 28,0 0,176
24 3 lentelės tęsinys.
Analizuojami veiksniai Komplikacijos (sergamumas)
Ankstyvas mirštamumas
n % P n % P
Su paciento kepenų būkle susiję veiksniai
Virusiniai hepatitai Neserga Serga VHC Serga VHB 18 7 2 46,2 50,0 50,0 1,000 9 4 1 23,1 28,6 25,0 0,880 Toksinis kepenų pažeidimas Taip Ne 5 22 100 42,3 0,019 3 11 60,0 21,2 0,089
Kepenų cirozė Taip
Ne 15 12 53,6 41,4 0,357 8 6 28,6 20,7 0,490
Portinė hipertenzija Taip Ne 8 19 61,5 43,2 0,244 6 8 46,2 18,2 0,064 Ascitas Taip Ne 6 21 75,0 42,9 0,132 5 9 62,5 18,4 0,017
Vartų venos trombozė Taip Ne 3 24 75,0 45,3 0,336 2 12 50,0 22,6 0,250
MELD balai prieš operaciją >10 ≤10 3 13 75,0 36,1 0,283 4 4 100 11,1 0,001 CPT klasė prieš operaciją A B 18 6 39,1 85,7 0,038 6 5 13,0 71,4 0,003 Trombocitų kiekis kraujyje prieš operaciją
≥150x109/l <150x109/l 21 5 44,7 55,6 0,719 10 3 21,3 33,3 0,419
TNS prieš operaciją Padidėjęs Normalus 6 21 54,5 45,7 0,596 6 8 54,5 17,4 0,018 Albumino koncentracija kraujyje prieš operaciją
>35 g/l ≤35 g/l 11 9 33,3 69,2 0,027 5 4 15,2 30,8 0,246 ALT aktyvumas kraujyje prieš operaciją
25 3 lentelės tęsinys.
Analizuojami veiksniai Komplikacijos (sergamumas)
Ankstyvas mirštamumas
n % P n % P
AST aktyvumas kraujyje prieš operaciją
Padidėjęs Normalus 13 12 50,0 44,4 0,685 9 3 34,6 11,1 0,041 GGT aktyvumas kraujyje prieš operaciją
Padidėjęs Normalus 14 7 60,9 30,4 0,038 6 2 26,1 8,7 0,243 ŠF aktyvumas kraujyje prieš operaciją Padidėjęs Normalus 15 9 53,6 36,0 0,200 9 2 32,1 8,0 0,031 Bendras bilirubinas kraujyje prieš operaciją
>34 µmol/l ≤34 µmol/l 2 22 50,0 44,0 1,000 3 10 60,0 20,4 0,049 Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje Taip Ne 2 14 50 38,9 1,000 2 6 50 16,7 0,172
Su pacientu, jo bendra būkle ir gretutinėmis ligomis susiję veiksniai
Lytis Vyriška Moteriška 19 8 52,8 38,1 0,284 12 2 33,3 9,5 0,044 Amžius ≥65 m. <65 m. 21 6 51,2 37,5 0,351 13 1 31,7 6,3 0,083 KMI <25 kg/m2 25–29,99 kg/m2 ≥30 kg/m2 12 10 4 42,9 58,8 40,0 0,587 4 7 3 14,3 41,2 30,0 0,128 Rūkymas Taip Ne 7 20 43,8 48,8 0,733 3 11 18,8 26,8 0,735
Fizinė būklė pagal ASA klasę 1-2 3-4 12 15 48,0 46,9 0,933 7 7 28,0 21,9 0,594
26
12.4 Vėlyvosios išeitys
Tyrimo pabaigos momentu iš 57 pacientų 41 buvo miręs. Iki mirties 9 tiriamiesiems išsivystė radiologiškai ar histologiškai patvirtintas PKV atkrytis. Dviems iš 16 gyvų pacientų liga taip pat atsinaujino. Taigi, po kepenų rezekcijos PKV atkrytis iš viso nustatytas 11 pacientų (19,3%). Visiems pacientams PKV atsinaujino kepenyse, 2 pacientams kartu su ligos atkryčiu kepenyse nustatytos ir ekstrahepatinės metastazės. Atsinaujinusi liga 3 pacientams (27,3%) gydyta radiodažnine abliacija, po 2 tiriamuosius (18,2%) gavo gydymą perkutanine etanolizacija, pakartotine kepenų rezekcija ar chemoterapija doksorubicinu, po 1 pacientą (9,1%) – transarterine chemoembolizacija ar chemoterapija sorafenibu. Du pacientai (18,2%) gydyti tik simptomiškai.
Penkiems asmenims (45,5%) liga atsinaujino anksčiau nei 1 metai po operacijos, 3 (27,3%) – tarp 1 ir 3 metų, 3 (27,3%) – vėliau nei 3 metai po rezekcijos. Vienerius, 3 ir 5 metus po operacijos be ligos pasireiškimo išgyveno atitinkamai 55%, 30,9% ir 13,1% pacientų (3 pav.). Vidutinė išgyvenamumo be ligos pasireiškimo trukmė – 26,6±4 mėn.
Bendras 1, 3 ir 5 metų pacientų išgyvenamumo po kepenų rezekcijos dažnis siekė atitinkamai 64,2%, 34,3% ir 19,9%. Vidutinis išgyvenamumas po operacijos – 31,4±4,2 mėn. (3 pav.).
3 pav. Bendras pacientų išgyvenamumas (A) ir išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (B) po kepenų rezekcinės operacijos
Tiriant įvairių veiksnių reikšmę vėlyvosioms pooperacinėms pacientų išeitims, nustatyta, kad ir vidutinė išgyvenamumo trukmė, ir išgyvenamumas be ligos pasireiškimo buvo statistiškai reikšmingai
27 trumpesnis esant III-IV PKV stadijai ir T3-4 navikui pagal pTNM klasifikaciją, atliekant didžiąją rezekciją,
per operaciją netekus daugiau nei 800 ml kraujo, kai buvo atliekama perioperacinė hemotransfuzija, po operacijos histologiškai nustačius teigiamus rezekcinius kraštus. Vėlyvosios išeitys taip pat buvo blogesnės iki 2005 m. operuotiems pacientams (kepenų rezekcinių operacijų mokymosi kreivė), tiriamiesiems su ascitu, portine hipertenzija, CPT B klase (lyginant su CPT A), didesniu nei 10 MELD balų skaičiumi, padidėjusiu ŠF ir GGT aktyvumu bei padidėjusia kreatinino koncentracija kraujyje. Be išvardintų veiksnių, vidutinė išgyvenamumo po kepenų rezekcijos trukmė buvo taip pat statistiškai reikšmingai trumpesnė pacientams su daugiau nei vienu navikiniu mazgu, priešoperacine hiperbilirubinemija, 3-4 fizinės būklės klase pagal ASA klasifikaciją, o išgyvenamumas be ligos pasireiškimo buvo trumpesnis ir pacientams su prieš operaciją padidėjusiu ALT ir AST aktyvumu. Visi vienmatės vėlyvųjų pooperacinių išeičių analizės rezultatai pavaizduoti 4 lentelėje.
4 lentelė. Vienmatė vėlyvųjų pooperacinių išeičių analizė.
Analizuojami veiksniai Vidutinė išgyvenamumo trukmė
Išgyvenamumo be ligos pasireiškimo trukmė
mėnesiai±SP P mėnesiai±SP P
Su naviku susiję veiksniai
Diagnozė HCK ICK 27,7±4,7 37,1±8,6 0,290 23,1±4,4 37,1±8,6 0,139 Navikinių mazgų skaičius 1 ≥2 37,1±5,5 19,2±5,9 0,037 31,5±5,3 16,2±5,9 0,055 Ilgiausias naviko matmuo >7 cm ≤7 cm 27,2±6,7 35,1±5,6 0,450 25,8±6,6 27,1±5,2 0,754 Naviko išplitimas kepenų skiltyse Kairiojoje skiltyje Dešiniojoje skiltyje Abiejose skiltyse 44,8±8,4 25,7±4,7 21,1±7,9 0,171 36,8±8,4 20,8±4,2 19,2±8 0,256
28 4 lentelės tęsinys.
Analizuojami veiksniai Vidutinė išgyvenamumo trukmė Išgyvenamumo be ligos pasireiškimo trukmė mėnesiai±SP P mėnesiai±SP P Naviko invazija į kepenų limfagysles Yra Nėra 25,6±4,9 37,7±6,5 0,234 25,7±4,7 27,8±6,5 0,677 Naviko invazija į kepenų venas Yra Nėra 25,3±4,3 38,7±6,8 0,183 20,2±4 32,1±6,4 0,180 Naviko diferenciacijos laipsnis G1-G2 G3-G4 33,2±5,1 25,3±6,2 0,622 30,8±18,1 19,7±9,7 0,563
Su operacija susiję veiksniai
Didžioji rezekcija (≥4 segmentų) Taip Ne 17,5±3,7 40,6±5,8 0,003 15,5±3,7 34,1±5,7 0,010 Vieno segmento rezekcija Taip Ne 35,5±7,7 29,5±4,5 0,342 26,7±7 25,7±4,4 0,582
Rezekciniai kraštai Teigiami Neigiami 8,2±7,5 33,8±4,5 0,014 8,2±7,5 28,6±4,3 0,024 Rezekcijos atstumas <2 mm ≥2 mm 16,1±6,3 33,8±4,6 0,113 11,2±6,1 29±4,4 0,085
Per operaciją netekto kraujo kiekis >800 ml ≤800 ml 11,4±3,9 41±5,3 < 0,001 11,1±3,8 34,2±5,3 0,001 Perioperacinė hemotransfuzija Taip Ne 42,2±6,1 19±4,5 0,005 15,2±4,3 35,8±5,8 0,006
Pringle manevras Taikytas Netaikytas 44,5±11,7 28,3±4,1 0,104 35,8±11,6 24,2±3,9 0,168
29 4 lentelės tęsinys.
Analizuojami veiksniai Vidutinė išgyvenamumo trukmė
Išgyvenamumo be ligos pasireiškimo trukmė
mėnesiai±SP P mėnesiai±SP P
Su paciento kepenų būkle susiję veiksniai
Virusiniai hepatitai Neserga Serga VHC Serga VHB 28,8±6,1 14,3±18,8 24,4±17,2 0,856 28,5±5 21,7±11,4 23,1±8,3 0,881 Toksinis kepenų pažeidimas Taip Ne 21,7±13,3 32,2±4,4 0,435 8,2±5,7 27,9±4,2 0,115
Kepenų cirozė Taip
Ne 26,1±6 31,5±6,1 0,433 24,6±5,7 28,5±5,7 0,688
Portinė hipertenzija Taip Ne 11,7±4,3 36,6±4,9 0,002 9,8±4 31±4,7 0,002 Ascitas Taip Ne 10±5,3 35,2±4,7 0,004 9,5±4,5 29,7±4,5 0,006
Vartų venos trombozė Taip Ne 19,9±11,6 32,5±4,5 0,353 19±11,2 27,5±4,4 0,485 MELD balai >10 ≤10 13,3±8 35,7±5,1 <0,001 11,5±8 30,2±5 <0,001 CPT klasė A B 36,5±4,7 7,1±4,5 0,002 30,1±4,6 7,1±4,5 0,007 Trombocitų kiekis kraujyje prieš operaciją
≥150x109/l <150x109/l 34,3±4,7 16,4±5,7 0,133 29,2±4,5 12,6±4,8 0,110
TNS prieš operaciją Padidėjęs Normalus 21,2±7,4 33,2±4,7 0,298 17,7±7,1 27,8±4,4 0,275 Albumino koncentracija kraujyje prieš operaciją
>35 g/l ≤35 g/l 37,7±5,9 26,2±7 0,412 30,6±5,2 21,7±7,2 0,332 ALT aktyvumas kraujyje prieš operaciją
Padidėjęs Normalus 25,2±4,6 39,3±7 0,169 18,5±4,2 36,6±6,8 0,048 AST aktyvumas kraujyje prieš operaciją
30 4 lentelės tęsinys.
Analizuojami veiksniai Vidutinė išgyvenamumo trukmė
Išgyvenamumo be ligos pasireiškimo trukmė
mėnesiai±SP P mėnesiai±SP P
GGT aktyvumas kraujyje prieš operaciją
Padidėjęs Normalus 24,8±5,6 48,2±7,8 0,022 20,6±5,9 38,7±7,6 0,047 ŠF aktyvumas kraujyje prieš operaciją Padidėjęs Normalus 23,8±5,3 46,2±7,2 0,022 20,2±5,3 36,8±7 0,033 Bendras bilirubinas kraujyje prieš operaciją
>34 µmol/l ≤34 µmol/l 4,1±2,9 33,5±4,5 0,039 4,1±2,9 29±4,4 0,069 Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje Taip Ne 12,1±7,1 39±5,6 0,007 7,7±7,1 32,2±5,5 0,006
Su pacientu, jo bendra būkle ir gretutinėmis ligomis susiję veiksniai
Lytis Vyriška Moteriška 31,7±5,3 28,4±5,9 0,764 25,8±5 26,9±6,1 0,883 Amžius >70 m. ≤70 m. 26,2±5,4 36,2±6,4 0,220 21,1±4,8 31,9±4,8 0,139 KMI <25 kg/m2 25–29,99 kg/m2 ≥30 kg/m2 31,8±5,6 32,6±10 32,8±8,2 0,928 26,6±5,3 24,3±9,2 28±7,4 0,880 Rūkymas Taip Ne 26,5±8,9 28,8±6,1 0,461 26,2±4,8 27,3±7,8 0,791
Fizinė būklė pagal ASA klasę 1-2 3-4 41,4±6,8 22,2±3,9 0,042 33,6±6,6 19,4±3,9 0,118
31 Atlikus daugiamatį veiksnių įtakos tyrimą nustatyta, kad nepriklausomai trumpesnį bendrą pacientų išgyvenamumą lėmė priešoperacinė portinė hipertenzija (RS 3,130, 95% PI 1,023–9,574, P = 0,045), didesnis nei 10 MELD balų skaičius (RS 23,714, 95% PI 3,361–167,327, P = 0,001) ir didžiosios kepenų rezekcijos (≥4 segmentų) atlikimas (RS 2,683, 95% PI 1,007–7,149, P = 0,048). Vienintelis reikšmingas nepriklausomas rizikos veiksnys, lėmęs trumpesnį išgyvenamumą be ligos pasireiškimo, buvo didesnis nei 10 MELD balų skaičius prieš operaciją (RS 23,219, 95% PI 4,982–108,212, P < 0,001). Nustatytų reikšmingų veiksnių įtaka vėlyvosioms pacientų išeitims grafiškai pavaizduota 4-5 pav.
4 pav. (A) Bendras pacientų išgyvenamumas ir (B) išgyvenamumas be ligos pasireiškimo priklausomai nuo MELD balų skaičiaus prieš operaciją (>10 ar ≤10 balų)
5 pav. Bendras pacientų išgyvenamumas priklausomai nuo (A) kepenų rezekcijos apimties (didžioji ar ne didžioji) ir (B) portinės hipertenzijos iki operacijos (buvo ar nebuvo)
A B
32
13. REZULTATŲ APTARIMAS
33 vaidmuo tenka ir chirurgo patirčiai bei anesteziologams, monitoruojant ir reaguojant į hemodinamikos pokyčius operacijos metu [34].
Šio tyrimo rezultatai demonstruoja, kad vienas svarbiausių veiksnių, lemiančių blogesnes vėlyvąsias pacientų išeitis, yra išreikštas kepenų funkcijos nepakankamumas pagal MELD sistemą (>10 balų). Ankstyvas pacientų mirštamumas vienmatėje veiksnių analizėje taip pat buvo reikšmingai didesnis pacientams, turėjusiems didesnį nei 10 MELD balų skaičių. Įprastai vienas iš rekomenduojamų pacientų atrankos kriterijų prieš kepenų rezekcines operacijas yra kepenų funkcinio rezervo vertinimas naudojant CPT skalę. Jau gana seniai publikacijose aptarinėjama, ar CPT skalė yra pakankamai tiksli, prognozuojant pacientų išeitis po kepenų rezekcinių operacijų [80]. Kaip vienas iš trūkumų nurodomas kai kurių skalės dėmenų (ascito, hepatinės encefalopatijos) vertinimo subjektyvumas. Bandyta atrasti tikslesnius metodus, pvz., vertinant dinaminę kepenų funkciją indocianino žaliojo klirenso testu, tiriant galaktozės eliminacijos pajėgumą, atliekant lidokaino testą. Nepaisant didesnio tikslumo, šie metodai gana brangūs ir nepatogūs taikyti klinikinėje praktikoje. Pastaruoju metu vis plačiau naudojama MELD sistema kepenų funkcinio rezervo vertinimui prieš kepenų rezekcines operacijas [81,82]. Ši sistema pranaši tuo, kad joje naudojami rutiniškai atliekami kraujo tyrimai, be to, papildomai įvertinama ir inkstų funkcija. Nors įrodymų dar nepakanka, tačiau įvairų tyrimų rezultatai rodo, kad MELD sistema gali tiksliau nei CPT skalė prognozuoti operacinę pacientų riziką ir tam tikrais atvejais pacientai, kurie pagal CPT skalę galėtų būtų operuojami, pagal MELD sistemą būtų laikomi neoperabiliais [80,82]. Delis ir kt. nustatė, kad pacientai su ≥10 MELD balų skaičiumi turėjo aukštesnį pooperacinio mirštamumo (19% ir 0%) ir sergamumo dažnį (48% ir 25%), ilgesnę hospitalizavimo trukmę (15,6 d. ir 8,8 d.) bei mažesnį bendrą trijų metų išgyvenamumą (32% ir 66%) [80]. Be to, ≥10 MELD balų skaičius nepriklausomai prognozavo sergamumą ir ankstyvą mirštamumą po kepenų rezekcinių operacijų. Mūsų ir kitų mokslininkų tyrimų rezultatai pagrindžia nuomonę, kad prieš operaciją būtų tikslinga įvertinti paciento kepenų funkciją ne tik pagal CPT skalę, bet ir pagal MELD sistemą, ir tik tada spręsti dėl operacijos.
Nustatėme, kad portinė hipertenzija buvo nepriklausomas veiksnys, lemiantis trumpesnį bendrą pacientų išgyvenamumą. Tokie rezultatai pagrindžia dabartines HCK gydymo rekomendacijas, kuriose nurodama, kad kliniškai reikšminga portinė hipertenzija yra kontraindikacija kepenų rezekcinei operacijai [42,47,83].
34 išgyvenamumą be ligos pasireiškimo. Tokius rezultatus galima sieti su mažesne minėto laikotarpio chirurgų ir anesteziologų patirtimi, taip pat su nepakankamai išvystytais techniniais metodais ir pacientų atrankos kriterijais (pvz., BCLC algoritmas HCK gydymui pirmą kartą paskelbtas tik 1999 m., tačiau Lietuvoje šie kriterijai įdiegti buvo tik po kelerių metų). Užsienio tyrimuose taip pat skelbiama, kad geresnės išeitys po kepenų rezekcinių operacijų pasiekiamos, kai pacientai operuojami tretinio lygio ligoninėse, turinčiose intensyviai dirbančius (angl. high-volume) specializuotus hepatopankreatobiliarinės chirurgijos centrus [84–86]. Pavyzdžiui, JAV atliktame tyrime [86], kuriame analizuoti 32 tūkstančių kepenų rezekcinių operacijų rezultatai, nustatyta, kad intensyviai dirbančiuose centruose (atliekančiuose >110 kepenų rezekcinių operacijų per metus) pacientų ankstyvo mirštamumo tikimybė yra net 52% mažesnė nei nedidelio intensyvumo centruose (atliekančiuose iki 30 rezekcijų per metus).
35
14. IŠVADOS
1. Pacientų, sergančių PKV, didesnį pooperacinį sergamumą po kepenų rezekcinių operacijų lėmė didesnis nei 800 ml kraujo netekimas operacijos metu bei kepenų rezekcinių operacijų mokymosi kreivė.
2. Svarbiausias rizikos veiksnys, lėmęs ankstyvą pacientų mirštamumą po kepenų rezekcinių operacijų dėl PKV, buvo gausesnis nukraujavimas per operaciją. Pacientai, netekę daugiau nei 800 ml kraujo, turėjo net 18,9 karto didesnę ankstyvos mirties riziką, lyginant su mažiau nukraujavusiais tiriamaisiais.
3. Trumpesnį bendrą PKV sergančių pacientų išgyvenamumą po kepenų rezekcijos lėmė didesnis nei 10 MELD balų skaičius prieš operaciją, portinė hipertenzija ir didžiosios kepenų rezekcijos atlikimas.
4. Vienintelis nepriklausomas rizikos veiksnys, lėmęs trumpesnį išgyvenamumą be ligos pasireiškimo po gydymo kepenų rezekcijomis dėl PKV, buvo didesnis nei 10 MELD balų skaičius prieš operaciją.
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Siekiant pagerinti PKV sergančių pacientų operacinio gydymo rezultatus, tikslinga:
1. Naudoti naujoviškas operacines technikas, kepenų parenchimos transsekcijos būdus ir anestezijos metodus, leidžiančius sumažinti kraujo netekimą operacijos metu;
2. Vykdyti kruopščią pacientų atranką ir priešoperacinį kepenų funkcijos įvertinimą ne tik pagal
Child-Pugh-Turcotte, bet ir pagal MELD skalę;
36
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, et al. GLOBOCAN 2012 v1.1, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. 2014 [cited 2016 Jan 5]. Available from: http://globocan.iarc.fr
2. Zhang Y, Ren J-S, Shi J-F, Li N, Wang Y-T, Qu C, et al. International trends in primary liver cancer incidence from 1973 to 2007. BMC Cancer. 2015;15:94.
3. Smailytė G, Alenknavičienė B. Nacionalinis vėžio institutas. Vėžys Lietuvoje 2012 metais [Internet]. Vilnius: UAB „Petro ofsetas“; 2015; Available from: http://www.nvi.lt/wp-content/uploads/2016/04/Vezys_lietuvoje_2012.pdf
4. Nacionalinis vėžio institutas [Internet]. Mirtys nuo piktybinių navikų Lietuvoje pagal lokalizaciją, nauji atvejai 2001-2005 metų duomenys. Vilnius; [cited 2016 Jan 5]. Available from: http://www.nvi.lt/?page_id=4853&lang=lt
5. Howlader N, Noone A, Krapcho M, Neyman N, Aminou R, Waldron W, et al., editors. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2009 (Vintage 2009 Populations), National Cancer Institute [Internet].
Bethesda, MD; 2012 [cited 2016 Jan 5]. Available from:
http://seer.cancer.gov/csr/1975_2009_pops09/
6. Chen PH, Lin YC, Tu HP, Chiang SL, Ko AMS, Hsu CL, et al. Important prognostic factors for the long-term survival of subjects with primary liver cancer in Taiwan: A hyperendemic area. Eur J Cancer. 2007;43(6):1076–84.
7. Lee SS, Shin HS, Kim HJ, Lee SJ, Lee HS, Hyun KH, et al. Analysis of prognostic factors and 5-year survival rate in patients with hepatocellular carcinoma: a single-center experience. Korean J Hepatol. 2012;18(1):48–55.
8. Cescon M, Vetrone G, Grazi GL, Ramacciato G, Ercolani G, Ravaioli M, et al. Trends in Perioperative Outcome After Hepatic Resection. Analysis of 1500 Consecutive Unselected Cases Over 20 Years. Ann Surg. 2009;249(6):995–1002.
9. Berretta S, Fisichella R, Lleshi A, Nasti G. Primary liver cancer: clinical aspects, prognostic factors and predictive response to therapy. 2015;2(3):1–14.
10. Guglielmi A, Ruzzenente A, Conci S, Valdegamberi A, Iacono C. How much remnant is enough in liver resection? Dig Surg. 2012;29(1):6–17.
37 untreated patients in randomized clinical trials of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2010;51(4):1274–83.
12. Giannini EG, Farinati F, Ciccarese F, Pecorelli A, Rapaccini GL, Di Marco M, et al. Prognosis of untreated hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2015;61(1):184–90.
13. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61(2):69–90.
14. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2005;42(5):1208–36. 15. El-Serag HB, Tran T, Everhart JE. Diabetes Increases the Risk of Chronic Liver Disease and
Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2004;126(2):460–8.
16. Takamatsu S, Noguchi N, Kudoh A, Nakamura N, Kawamura T, Teramoto K, et al. Influence of risk factors for metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease on the progression and prognosis of hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology. 2008;55(82-83):609–14.
17. El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2011;365(12):1118–27.
18. Barlett D, Di Bisceglie A, Dawson L. Cancer of the liver. In: DeVita V, Lawrence T, Rosenberg S, editors. Cancer: Principles and Practice of Oncology 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2008. p. 1129–56.
19. Benson AB, Abrams TA, Ben-Josef E, Bloomston PM, Botha JF, Clary BM, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: hepatobiliary cancers. J Natl Compr Canc Netw. 2009;7(4):350–91. 20. Lok AS, Seeff LB, Morgan TR, di Bisceglie AM, Sterling RK, Curto TM, et al. Incidence of
Hepatocellular Carcinoma and Associated Risk Factors in Hepatitis C-Related Advanced Liver Disease. Gastroenterology. 2009;136(1):138–48.
21. Guzman G, Brunt EM, Petrovic LM, Chejfec G, Layden TJ, Cotler SJ. Does nonalcoholic fatty liver disease predispose patients to hepatocellular carcinoma in the absence of cirrhosis? Arch Pathol Lab Med. 2008;132(11):1761–6.
22. Sherman M. Hepatocellular carcinoma: Epidemiology, surveillance, and diagnosis. Semin Liver Dis. 2010;30(1):3–16.
23. Aljiffry M, Abdulelah A, Walsh M, Peltekian K, Alwayn I, Molinari M. Evidence-Based Approach to Cholangiocarcinoma: A Systematic Review of the Current Literature. J Am Coll Surg. 2009;208(1):134–47.
24. Herszenyi L, Tulassay Z. Epidemiology of gastrointestinal and liver tumors. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010;14(4):249–58.
38 2005;366(9493):1303–14.
26. Cunningham SC, Choti MA, Bellavance EC, Pawlik TM. Palliation of hepatic tumors. Surg Oncol. 2007;16(4):277–91.
27. Shaib YH, Davila JA, McGlynn K, El-Serag HB. Rising incidence of intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States: A true increase? J Hepatol. 2004;40(3):472–7.
28. Okuda K, Nakanuma Y, Miyazaki M. Cholangiocarcinoma: Recent progress. Part 1: Epidemiology and etiology. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(10):1049–55.
29. Ruzzenente A, Conci S, Valdegamberi A, Pedrazzani C, Guglielmi A. Role of surgery in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19:2892–900. 30. Michelotti G a, Machado M V, Diehl AM. NAFLD, NASH and liver cancer. Nat Rev Gastroenterol
Hepatol. 2013;10(11):656–65.
31. Welzel TM, Graubard BI, El-Serag HB, Shaib YH, Hsing AW, Davila JA, et al. Risk Factors for Intrahepatic and Extrahepatic Cholangiocarcinoma in the United States: A Population-Based Case-Control Study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(10):1221–8.
32. Zhang H, Yang T, Wu M, Shen F. Intrahepatic cholangiocarcinoma: Epidemiology, risk factors, diagnosis and surgical management. Cancer Lett. 2015;1–8.
33. Theise N, Nakashima O, Park Y, Nakanuma Y. Combined hepatocellular-cholangiocarcinoma. In: Bosman F, Carneiro F, Hruban R, Theise N, editors. WHO Classification of Tumours of the Digestive System 4th ed. Lyon: IARC; 2010. p. 225–7.
34. Gelmanas A. Hemodinamikos pokyčių priežastys ir jų kontrolė darant kepenų operacijas. Daktaro disertacija: Biomedicinos mokslai, medicina (06 B). 2010;33.
35. Tanaka K, Shimada H, Matsumoto C, Matsuo K, Nagano Y, Endo I, et al. Anatomic versus limited nonanatomic resection for solitary hepatocellular carcinoma. Surgery. 2008;143(5):607–15.
36. Cucchetti A, Cescon M, Ercolani G, Bigonzi E, Torzilli G, Pinna AD. A comprehensive meta-regression analysis on outcome of anatomic resection versus nonanatomic resection for hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol. 2012;19(12):3697–705.
37. Felekouras E, Kaparelos D, Papalambros E. The History of Liver Surgery, Hepatectomy and Haemostasis. Hell J Surg. 2010;82(5):280–96.
38. Hardy KJ. Liver surgery: the past 2000 years. Aust N Z J Surg. 1990;60(10):811–7. 39. Chowdhury M. Techniques for Liver Resection. BSMMU J. 2010;3(2):112–9.
39 decade. Ann Surg. 2002;236(4):397–407.
41. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: An update. Hepatology. 2011;53(3):1020–2.
42. Forner A, Llovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet. 2012;379(9822):1245–55.
43. Chok KS, Ng KK, Poon RT, Lo CM, Fan ST. Impact of postoperative complications on long-term outcome of curative resection for hepatocellular carcinoma. Br J Surg. 2009;96(1):81–7.
44. Kaneko S, Furuse J, Kudo M, Ikeda K, Honda M, Nakamoto Y, et al. Guideline on the use of new anticancer drugs for the treatment of Hepatocellular Carcinoma 2010 update. Hepatol Res. 2012;42(6):523–42.
45. Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology. 1999;30(6):1434–40.
46. Ishizawa T, Hasegawa K, Aoki T, Takahashi M, Inoue Y, Sano K, et al. Neither Multiple Tumors Nor Portal Hypertension Are Surgical Contraindications for Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology. 2008;134(7):1908–16.
47. Dufour JF, Greten TF, Raymond E, Roskams T, De T, Ducreux M, et al. Clinical Practice Guidelines EASL – EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma European Organisation for Research and Treatment of Cancer. J Hepatol. 2012;56(4):908–43.
48. Wei AC, Poon RTP, Fan ST, Wong J. Risk factors for perioperative morbidity and mortality after extended hepatectomy for hepatocellular carcinoma. Br J Surg. 2003;90(1):33–41.
49. Pawlik TM, Poon RT, Abdalla EK, Zorzi D, Ikai I, Curley SA, et al. Critical appraisal of the clinical and pathologic predictors of survival after resection of large hepatocellular carcinoma. Arch Surg. 2005;140(5):450–8.
50. Abdalla E, Denys A, Hasegawa K, Leung T, Makuuchi M, Murthy R, et al. Treatment of large and advanced hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol. 2008;15:979–85.
51. Shoup M, Gonen M, D’Angelica M, Jarnagin WR, DeMatteo RP, Schwartz LH, et al. Volumetric analysis predicts hepatic dysfunction in patients undergoing major liver resection. J Gastrointest Surg. 2003;7(3):325–30.
52. Lang H, Sotiropoulos GC, Frühauf NR, Dömland M, Paul A, Kind E-M, et al. Extended hepatectomy for intrahepatic cholangiocellular carcinoma (ICC): when is it worthwhile? Single center experience with 27 resections in 50 patients over a 5-year period. Ann Surg. 2005;241(1):134–43.
40 2008;248(1):84–96.
54. Guglielmi A, Ruzzenente A, Campagnaro T, Pachera S, Valdegamberi A, Nicoli P, et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: Prognostic factors after surgical resection. World J Surg. 2009;33(6):1247–54. 55. Sobin L, Gospodarowicz M WC (eds). TNM : classification of malignant tumours. 2009. 1- 310 p. 56. Goere D, Wagholikar GD, Pessaux P, Carr??re N, Sibert A, Vilgrain V, et al. Utility of staging
laparoscopy in subsets of biliary cancers: Laparoscopy is a powerful diagnostic tool in patients with intrahepatic and gallbladder carcinoma. Surg Endosc Other Interv Tech. 2006;20(5):721–5.
57. Ringe K, Wacker F. Radiological diagnosis in cholangiocarcinoma: Application of computed tomography, magnetic resonance imaging, and positron emission tomography. Clin Gastroenterol. 2015;29(2):253–65.
58. Weber SM, Ribero D, O’Reilly EM, Kokudo N, Miyazaki M, Pawlik TM. Intrahepatic Cholangiocarcinoma: expert consensus statement. HPB (Oxford). 2015;17(8):669–80.
59. Dindo D, Demartines N, Clavien P-A. Classification of Surgical Complications. Ann Surg. 2004;240(2):205–13.
60. Terminology committee of the IHPBA. Terminology of liver anatomy and resections. HPB Surg. 2000;2(3):333–9.
61. Lunevičius R. Terminai kepenų anatomijai ir rezekcijoms apibūdinti: Brisbane 2000 metų sistema būtina naudotis ir Lietuvoje. Liet Chir. 2007;5(2):108–18.
62. Reddy SK, Barbas AS, Turley RS, Steel JL, Tsung A, Marsh JW, et al. A standard definition of major hepatectomy: Resection of four or more liver segments. HPB. 2011;13(7):494–502.
63. Rahbari NN, Garden OJ, Padbury R, Brooke-Smith M, Crawford M, Adam R, et al. Posthepatectomy liver failure: A definition and grading by the International Study Group of Liver Surgery (ISGLS). Surgery. 2011;149(5):713–24.
64. Kamath PS, Wiesner RH, Malinchoc M, Kremers W, Therneau TM, Kosberg CL, et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology. 2001;33(2):464–70.
65. Bellomo R, Ronco C, Kellum J a, Mehta RL, Palevsky P. Acute renal failure - definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care. 2004;8(4):R204–12.
66. Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Postgrad Med J. 2008;84(998):662–70.
