NAUJAGIMIŲ KRAUJOTAKOS VIRŠUTINĖJE PASAITO ARTERIJOJE IR VARTŲ VENOJE TYRIMO RODMENŲ SĄSAJOS SU NEKROZINIU ENTEROKOLITU

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

Arvydas Palepšaitis

NAUJAGIMIŲ KRAUJOTAKOS

VIRŠUTINĖJE PASAITO ARTERIJOJE

IR VARTŲ VENOJE TYRIMO

RODMENŲ SĄSAJOS SU

NEKROZINIU ENTEROKOLITU

Disertacija rengta 2009–2015 metais Lietuvos sveikatos mokslų univer-siteto Medicinos akademijos Vaikų chirurgijos klinikoje.

Mokslinis vadovas

prof. dr. Vidmantas Barauskas (Lietuvos sveikatos mokslų universi-tetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B) Konsultantas

prof. dr. Edgaras Stankevičius (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)

TURINYS

SANTRUMPOS IR TERMINAI ... 5

ĮVADAS ... 6

1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 9

1.1. Naujagimių nekrozinis enterokolitas ... 9

1.1.1. Naujagimiai ir nekrozinio enterokolito paplitimas ... 9

1.1.2. Istoriniai aspektai ... 10

1.2. Epidemiologija ... 10

1.3. Patogenezė ... 12

1.4. Konservatyvaus gydymo principai ... 22

1.5. Chirurginio gydymo principai ... 25

2. DARBO METODIKA ... 27

2.1. Medžiagos rinkimas ... 27

2.2. Tiriamųjų kontingentas ... 27

2.3. Tyrimo eiga ... 29

2.4. Gydytojo neonatologo, vaikų chirurgo ir radiologo apžiūra ... 30

2.5. Ultragarsinio doplerinio pilvaplėvės organų tyrimo metodika ... 30

2.6. Kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje tyrimo metodika ... 31

2.7. Kraujotakos vartų venoje tyrimo metodika ... 32

2.8. Sąsajų tarp NEK ir arterinės-veninės tūrinės kraujotakos santykio indekso (AVI) nustatymas ... 33

2.9. Palyginamųjų grupių analizė ... 33

2.10. Statistinė duomenų analizė ... 34

3. REZULTATAI ... 36

3.1. Bendrieji požymiai ... 36

3.2. Ultragarsinio doplerinio kraujotakos tyrimo viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje tyrimo rezultatai ... 40

3.2.1. Ultragarsinio doplerinio kraujotakos tyrimo viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje tyrimo rezultatai ... 40

3.2.2. UG doplerografinių matavimų patikimumo viršutinėje pasaito arterijoje įvertinimas ... 40

3.2.3. Pulsacijos ir pasipriešinimo indeksų viršutinėje pasaito arterijoje ryšys su NEK ... 43

3.2.4. Pasipriešinimo ir pulsacijos indeksų viršutinėje pasaito arterijoje matavimo patikimumo įvertinimas ... 47

3.2.5. Ultragarsinio doplerinio kraujotakos tyrimo vartų venoje tyrimo rezultatai ... 48

3.2.6. UG doplerografinių matavimų patikimumo vartų venoje

įvertinimas ... 55

3.2.7. AVI santykio indeksas ... 56

3.2.8. Tyrimo rodmenys, padedantys prognozuoti ir nustatyti NEK ... 63

4. REZULTATŲ APTARIMAS ... 69

4.1. Kraujotakos tyrimo rodmenų viršutinėje pasaito arterijoje analizė ... 72

4.2. Kraujotakos tyrimo vartų venoje rodmenų analizė ... 76

4.3. AVI indekso analizė ... 79

4.4. Lyginamųjų grupių tyrimo analizė ... 80

4.5. Kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje rodmenų, reikšmingų diagnozuojant NEK, analizė ... 82

IŠVADOS ... 84

STUDIJOS TRŪKUMAS ... 85

BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 86

PRIEDAI ... 98

SANTRUMPOS IR TERMINAI

angl. – angliškai aut. – autorius

echogeniškumas – pilkumas (vieta pilkojoje skalėje) padidėjęs (hiperechogeniškumas) – šviesesnis sumažėjęs (hipoechogeniškas) – tamsesnis

LSMUL Kauno klinikos – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė n – tiriamųjų skaičius

NEK – nekrozinis enterokolitas p – reikšmingumo lygmuo r – koreliacijos koeficientas

ROC – angl. Receiver Operating Characteristic SPSS – angl. Statistical Package for Social Science SD – standartinis nuokrypis

UG – ultragarsinis

AVI – arterinis veninis indeksas RI – pasipriešinimo indeksas PI – pulsacijos indeksas

VPA – viršutinė pasaito arterija VV – vartų vena

ĮVADAS

Darbo aktualumas

Lietuvoje kaip ir visame pasaulyje naujagimių, susirgusių nekroziniu enterokolitu, daugėja. Naujausi medicinos mokslo pasiekimai neonatologi-joje sudaro sąlygas netgi neišnešiotiems naujagimiams, kurių organų siste-mos dar nevisavertės, subręsti, vystytis. Nekrozinis enterokolitas yra sun-kiausia liga ir dažniausia mirties priežastis, ypač mažo gimimo svorio ne-išnešiotiems naujagimiams. Tai sudaro apytiksliai 6 proc. gimusių mažesnio nei 1500 g svorio naujagimių. Nekrozinio enterokolito paplitimas JAV – 1– 3 atvejai 1000 gimusių neišnešiotų mažo gimimo svorio naujagimių. Šios ligos atvejų daugėja ir, paskutinių metų duomenimis, JAV tai siekia net 7– 11 proc. Europoje neišnešiotų naujagimių, susirgusių nekroziniu enterokoli-tu, skaičius siekia nuo 3 iki 5,8 proc. [1–5].

Ultragarsinis pilvaplėvės organų tyrimas tapo įprastu, tačiau tik aukštos kvalifikacijos medikų rankose jis tampa kone vieninteliu tyrimu, kurio metu nustatomi kraujotakos sutrikimai žarnoje. Taikant matematinius modelius ir skaičiavimo technologijas, galima nustatyti ir prognozuoti esamus tekančio kraujo srauto pokyčius, jų prognostinę vertę. Šis tyrimas absoliučiai ne-kenksmingas ir prieinamas beveik visose gydymo įstaigose, kuriose prižiū-rimi naujagimiai. Ultragarsiniu davikliu tyrimo metu nustatomi žarnos krau-jotakos sutrikimai, vertinant arterinę bei veninę kraujo tėkmės fazes, apskai-čiuojant jų pokyčių prognostines vertes. Kartu gerinamas šia liga sergančių pacientų išgyvenamumas [6].

Ultragarsinis pilvaplėvės organų kraujotakos tyrimas nesusijęs su papil-domomis finansinėmis investicijomis, yra prieinamas, be žalos pacientui, todėl jo pritaikymas yra viena iš galimybių nustatyti ankstyvuosius nekrozi-nio enterokolito požymius ir prireikus kuo anksčiau taikyti chirurginį gydy-mą. Gydytojo radiologo patirtis labai svarbi, reikalinga aukšta kvalifikacija. Būtina kuo skubiau įvertinti radiologinių vaizdų kokybę, rezultatus ar atlikto tyrimo nesėkmės priežastis.

Neišnešiotų mažo gimimo svorio naujagimių žarnyno kraujotakos dop-lerografiniai ultragarsiniai tyrimai atliekami daugelyje šalių, tačiau jų mokslinė duomenų analizė atliekama tik didžiausią patirtį turinčiose medi-cinos centruose. Lietuvoje neišnešiotų naujagimių žarnos kraujotakos ultragarsinis doplerinis tyrimas, nustatant arterinės ir veninės kraujotakos pokyčius, jų priežastinio ryšio su nekroziniu enterokolitu pokyčius, sudarant prognostinius pokyčių matematinius modelius, atliekami tik Kaune. Tai moksliniu požiūriu labai įdomus ir naudingas darbas, organizuojant ir opti-mizuojant naujagimių, sergančių nekroziniu enterokolitu tyrimą ir gydymą.

Šis darbas sudarytų galimybes optimaliau ir skubiau spęsti gydymo metu iškylančias problemas.

Darbo naujumas ir originalumas

Atliktas darbas – tai pirmasis klinikinis tyrimas, kuriame analizuojama naujagimių, sirgusių nekroziniu enterokolitu, arba jis buvo įtartas, ultragarsinio doplerinio pilvaplėvės organų tyrimo reikšmė. Tiriamiesiems atlikta pilvo organų echoskopinė doplerografija, kurios metu matuotas maksimalus, vidutinis kraujo tėkmės greičiai, tūrinė kraujotaka viršutinėje pasaito arterijoje bei vartų venoje ir išvestiniai kraujotakos rodmenys šiose kraujagyslėse.

Remiantis gautais duomenimis galima tiksliau įvertinti kraujotakos sutrikimus viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, esant nekroziniam enterokolitui. Registruoti absoliučių ir išvestinių rodiklių pokyčiai viršuti-nėje pasaito arterijoje ir vartų venoje leistų kuo tiksliau diagnozuoti nekro-zinį enterokolitą, jo stadiją arba prognozuoti ligos gydymo eigą, nustatyti indikacijas operaciniam gydymui.

Pirmą kartą Lietuvoje analizuojami naujagimių žarnyno kraujotakos pokyčiai viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, sergant nekroziniu enterokolitu, apskaičiuotos reologinių rodiklių pokyčių vertės jose, pri-klausomos nuo gestacijos amžiaus, naujagimio gimimo svorio, įgimtų ano-malijų. Apskaičiuota absoliučių ir išvestinių rodiklių prognostinė vertė viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, nustatant nekrozinį enterokolitą, jo stadiją.

Darbo tikslas ir uždaviniai Darbo tikslas

Ištirti pasaito arterijos ir vartų venos kraujotakos ypatumus, reikšmin-gus nekrozinio enterokolito diagnostikai ir chirurginio gydymo optimizavi-mui.

Darbo uždaviniai

1. Įvertinti kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje sąsajas su naujagimio gestacijos amžiumi, gimimo svoriu, lytimi. 2. Nustatyti kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje

pokyčius, reikšmingus diagnozuojant nekrozinį enterokolitą.

3. Nustatyti kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje pokyčius, reikšmingus pagrindžiant indikacijas chirurginiam nekro-zinio enterokolito gydymui.

4. Sukurti daugiaveiksnį prognostinį modelį, kurį taikant būtų galima kuo tiksliau diagnozuoti nekrozinį enterokolitą.

Praktinė darbo reikšmė

Ankstyva nekrozinio enterokolito diagnostika naujagimiams, remiantis doplerinio ultragarsinio tyrimo duomenimis, ypač svarbi neonatologams ir vaikų chirurgams, siekiantiems kokybiškos diferencinės diagnostikos, numatant sergančiųjų NEK tolesnį tyrimą ir optimalų gydymą. Mūsų tyrimo metu nustatyti kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje rezultatai rodo, kad atliekant pilvo organų doplerografinį tyrimą naujagi-miams, kuriems atsiradę maisto netoleravimo reiškinių, galima anksčiau registruoti specifinius kraujotakos sutrikimus, būdingus nekroziniam entero-kolitui. Taip pat galima anksčiau taikyti chirurginį gydymą, kartu mažinant blogų šios ligos gydymo baigčių skaičių. Pilvo organų doplerografinis tyrimas labai saugus ir informatyvus, nereikalaujantis specialaus paciento paruošimo, neinvazinis, be rentgeno ir radioizotopinio spinduliavimo, su-teikia galimybę prognozuoti ligą ir optimizuoti jos gydymą.

1. LITERATŪROS APŽVALGA

1.1. Naujagimių nekrozinis enterokolitas

Literatūros apžvalga paruošta remiantis duomenimis, rastais literatūros duomenų bazėse: LSMU Publikacijų duomenų bazė, Medline (PubMed), Cochrane Library, UpToDate. Naudoti reikšminiai žodžiai: naujagimių ne-krozinis enterokolitas, ultragarsinis doplerinis tyrimas, kraujotaka vartų ve-noje ir viršutinėje pasaito arterijoje, NEK gydymas, prognozė.

1.1.1. Naujagimiai ir nekrozinio enterokolito paplitimas

Neišnešiotas naujagimis (neišnešiotas kūdikis) – tai naujagimis, gimęs 22–37 nėštumo savaitę ir sveriantis ne mažiau 500 g. Pasaulinės sveikatos organizacija (PSO) jau 1975 m. konstatavo, kad egzistuoja tam tikros nauja-gimio gyvybingumo ribos. Buvo apibrėžti šio gyvybingumo kriterijai, t. y. naujagimio gestacija yra 22 savaitės ir daugiau, gimimo svoris 500 g ir dau-giau, ūgis – 25 cm. ir daugiau. Vėliau parengtose rekomendacijose, kurių autorė yra Tarptautinė ginekologų ir akušerių federacija (1976), deklaruota, kad gimęs vaisius, kurio gestacija yra mažiau nei 22 savaitės, sveria mažiau 500 g yra negyvybingas [7, 8]. JAV Nacionalinio sveikatos instituto duome-nimis, naujagimių, kurių gimimo svoris 401–750 g, susirgo NEK-u 11,5 proc., kurių gimimo svoris buvo 751–1000 g – 9 proc., 1001–1250 g – 6 proc. ir 1251–1500 g – 4 proc. [9]. Lietuvoje tokių naujagimių gimsta apie 7 proc. LSMUL Kauno klinikų Naujagimių reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyriuje kasmet gydoma daugiau nei 600 naujagimių, iš jų net 65 proc. gimę neišnešioti. Apie 130 jų gimę labai mažo svorio, o 50-ties svoris nesiekia 1000g. LSMUL Kauno klinikų Naujagimių intensyviosios terapijos ir reanimacijos skyriuje gydyta nuo 630 (2006) iki 392 (2013) naujagimių. Iš jų gimusių iki 1500 g svorio nuo 162 (2006) iki 118 (2010). Nekroziniu enterokolitu sergančiųjų skaičius kasmet kinta. Daugiausia jų buvo gydoma LSMUL Kauno klinikose 2005 ir 2007 m. – po 27 pacientus, mažiausiai – 2009 ir 2013 m. – po 10 pacientų. Taigi, neišnešioti naujagimiai dažniau serga nekroziniu enterokolitu. Jų adaptacijos eiga dėl organų ir sistemų morfologinio ir funkcinio nebrandumo yra sudėtinga. Naujagimį, ypač neišnešiotą, greičiau pažeidžia įvairūs aplinkos veiksniai, jam būdingos įvairios adaptacijos komplikacijos.

Nekrozinis enterokolitas (NEK) – tai naujagimiui atsiradę žarnos sie-nelės išeminiai-nekroziniai pokyčiai, kuriems įtakos turi daugybė veiksnių, pradedant antenataliniu laikotarpiu atsiradusia žarnyno išemija [10]. 92 proc. naujagimių, sergančių nekroziniu enterokolitu, gimė neišnešioti

tacijos amžius mažiau 37 savaičių) [12–16]. Jų organų sistemos buvo nepa-kankamai subrendusios, galimai nepakankami išvysčiusi imuninė sistema ir nepakankama žarnyno barjerinė funkcija.

1.1.2. Istoriniai aspektai

1828 m. Paryžiuje Billard ir 1850 m. Vienoje Bednaris pirmą kartą ste-bėjo ir aprašė naujagimius, sirgusius nežinoma liga, kurios simptomai panašūs į mums šiuo metu žinomą nekrozinį enterokolitą. 1891 m. Genersich’as (Genersich) aprašė naujagimių nekrozinio enterokolito požymius. 1950 m. Vokietijoje Schmidtas publikavo pirmąjį straipsnį apie naujagimių nekrozinį enterokolitą, tačiau dar kurį laiką tai buvo įvardytas kaip sindromas [17–20]. Vėliau, ši liga tapo diskusijų objektu, o jos diag-nostika, eiga ir gydymo taktika iki šių dienų yra medikų aštrių pokalbių tema. Šiuolaikinė medicinos pažanga sudaro sąlygas pakankamai saugiai ir teisingai suteikti kvalifikuotą bei visavertę pagalbą, tačiau neišnešiotiems, mažo gimimo svorio naujagimiams, kurie gali turėti sunkių ir komplikuotų įgimtų sutrikimų, šią ligą laiku diagnozuoti ir kuo anksčiau pradėti taikyti optimalų gydymą yra sudėtinga.

1.2. Epidemiologija

Daugybės išplėstinių, atvejų kontroliuojamųjų studijų tyrėjai bandė išsiaiškinti ir identifikuoti klinikinius naujagimių nekrozinio enterokolito rizikos veiksnius. Mažo gimimo svorio neišnešioti naujagimiai ir yra tas svarbiausias veiksnys prognozuojant šią ligą. Apie 90 proc. naujagimių, kuriems buvo klinikinių nekrozinio enterokolito reiškinių, gimė prieš laiką, jų svoris gimimo metu neviršijo 1500 g. Iš jų net 90 proc. nebuvo pradėti maitinti motinos pienu. Tyrimų metu išsiaiškinta, kad anksti pradėtas maiti-nimas motinos pienu sumažina nekrozinio enterokolito grėsmę nuo trijų iki dešimties kartų. Multicentrinių tyrimų duomenimis, mažo gimimo svorio neišnešioti naujagimiai, sergantys NEK, įvairiuose naujagimių intensyvio-sios terapijos skyriuose sudaro 1–5 proc. visų gyvagimių. Taip pat nustatyta priklausomybė tarp mirtingumo nuo nekrozinio enterokolito ir naujagimio gestacijos amžiaus bei gimimo svorio [73]. Didelės imties kohortiniame tyrime nustatytas nekrozinio enterokolito dažnis priklausomai nuo gimimo svorio. Naujagimiai, kurių gimimo svoris 405–750 g, NEK pasireiškė 5– 11 proc., 751–1000 g gimimo svorio – 9 proc. 1001–1250g – 6 proc. ir 1001–1250 g gimimo svorio – 4 proc. [9]. Keliose tirtose grupėse pastebėtas skirtumas, vertinant gydymo centrus, gydymo stacionare laikotarpius ir šie skirtumai buvo pakankamai žymūs ir siekė nuo 1 iki 20 proc. Kanadoje

atlikto tyrimo duomenimis, šios ligos dažnis šalyje siekia nuo 0 iki 13 proc. Tačiau šie rodikliai įvertinti tarp įvairių šios šalies įstaigų bei gimusių rizikos grupių (118 488 neišnešioti mažo gimimo svorio naujagimiai iš 362 centrų). Vermonto Oxford tyrimo duomenimis, naujagimių nekrozinis ente-rokolitas diagnozuotas iki 7,1 proc. mažo gimimo svorio neišnešiotų nau-jagimių (1991–1999 m. duomenys). Kanadoje atliktos studijos duomenimis (20 488 atvejai iš 17 naujagimių intensyviosios terapijos skyrių) [69], 1996– 1997 m. nustatyta, kad 7 proc. gimusių neišnešiotų mažo gimimo svorio naujagimių, sirgusių NEK, buvo operuoti [70]. Atlikta retrospektyvioji studija Švedijos Karalystėje patvirtino faktą, kad sergančiųjų nekroziniu enterokolitu 1987–2009 m. daugėjo, tačiau kartu pagerėjo gydymo ir išgy-venamumo rodikliai. Neišnešiotų ir mažo gimimo svorio naujagimių gydy-mo baigtys tapo žymiai geresnės, sėkmingai veikiant ligos prevencijos prie-monių programai [67].

Įvairių pasaulio klinikų duomenimis, mirtingumas sergančiųjų šia sun-kia liga siesun-kia 15–30 proc. Didesnis mirtingumas nustatytas tarp vyriškosios lyties ir juodaodžių mažo gimimo svorio neišnešiotų naujagimių. JAV atliktų studijų duomenimis, mirtingumas siekia 12,4 atvejo 100 000 naujagi-mių. Dauguma pacientų sėkmingai išgydomi konservatyviomis priemonė-mis, tačiau apie 40 proc. tenka operuoti [70].

Išnešiotiems naujagimiams NEK dažniausiai pasireiškia, esant dar kitų įgimtų patologijų, pvz., širdies kraujagyslių sistemos anomalijos, mielo-meningocelė arba perinataliniu laikotarpiu buvusi asfikcija, policitemija, respiratorinio distreso sindromas. Tačiau jų, netgi sirgusių NEK, mirtingu-mas ir išgyvenamumirtingu-mas yra geresni nei mažo gimimo ir neišnešiotų nauja-gimių [71, 72].

Šiuo metu, nustatant NEK diagnozę bei patvirtinant šios ligos stadiją, vadovaujamasi B. Bell klasifikacija, kuri modifikuota M.C.Walsh (1 lente-lė). Ji priimtina ir paprasta.

1 lentelė. Nekrozinio enterokolito klasifikacija pagal B. Bell, modifikuota M. C. Walsh

Stadija Radiologiniai simptomai Klinikiniai simptomai

I – įtarimas Žarnos išsipūtusios, nedidelis

žarnos nepraeinamumas Nežymiai papūstas pilvas, kraujas išmatose, stazė skrandyje

II A– patvirtintas,

lengvos eigos Išsiplėtusi viena arba kelios žarnos kilpos, lokali žarnos pneumatozė

Daug kraujo išmatose, stipriai išpūstas pilvas, negirdima peristaltika

IIB – patvirtintas, vidutinio sunkumo eigos

Išplitusi žarnos pneumatozė,

dujos v.portae sistemoje Pilvo sienos edema, palpuojamos išsipūtusios žarnos kilpos, įtempti pilvo raumenys IIIA – progresuojantis,

be žarnos perforacijos Išsipūtusios žarnos kilpos, didėjantis laisvo skysčio kiekis pilvo ertmėje, laisvo oro nėra

Didėjanti pilvo sienos edema ir infiltracija

IIIB – progresuojantis,

žarnos perforacija Pneumoperitoneumas Perforuotos žarnos klinika 1.3. Patogenezė

Genetiniai veiksniai

Dvyniams NEK pasireiškia labai retai, tačiau galima teigti, kad jiems rizika susirgti yra kiek didesnė. Literatūroje publikuotų tyrimų rasta nedaug. Vienas didesnių apibendrinančių straipsnių – publikuotas 2006 m. Bhandari [21], kuriame paskelbė apie devynis abiejų dvynių NEK atvejus tarp 63 monozigotinių dvynių porų (14 proc.) ir 29 abiejų dvynių NEK atvejus tarp 189 dizigotinių dvynių (15 proc.).

Atlikus genetinius tyrimus, paaiškėjo, kad NEK pasireiškimas galėtų daugiau priklausyti nuo vieno iš nukleotidų (SNPs) polimorfizmo IL-4 (+1902G) ir IL-18 (-607A) receptoriuose, kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (+450C) arba mitochondrijų sintetazių ekspresijos [22–25], tačiau žinoma, kad NEK nesusijęs su specifinių nukleotidų (IL-1, IL-4, IL-6, IL-8 ir IL-10, CD14, TNF-α polimorfizmu, būdingu Krono ligai arba opiniam kolitui [26–28]. Tyrimai tęsiasi, tačiau reikėtų pabrėžti, kad genetiškai pagrįsto nekrozinio enterokolito modelio nėra ir jis kol kas remiasi kukliais atliktų tyrimų rezultatais.

Enterinė mityba

Gana retai nekrozinis enterokolitas gali išsivystyti naujagimiui, kuris dar net nebuvo maitintas, tačiau 90–95 proc. atvejų ši liga pasireiškia jau pradėtiems maitinti naujagimiams. Vyrauja nuomonė, kad dėl nesubren-dusio žarnos mukozinio sluoksnio, ypač neišnešiotiems naujagimiams, su-trinka osmosinis drenažas, dėl to susu-trinka žarnos kraujotaka, atsiranda iše-minių žarnos sienelės pokyčių. Tuomet bakterijų translokacija iš žarnos spindžio tampa galima ir neprognozuojama [9]. Maitinant naujagimį įpras-tai, gaminasi pakankamas mucino kiekis, kuris, kaip žinoma, būdamas natūralus glikoproteinas, kartu su gleivėmis žarnos paviršiuje formuoja sąlygas vystytis įprastinei žarnyno florai, apsaugodamas gleivinės ląsteles nuo pažaidos. Maitinimas adaptuotais mišiniais didina nekrozinio enteroko-lito riziką [29–31, 35]. Įvairios studijos patvirtino, kad mityba motinos pienu yra žymiai saugesnė ir sudaro puikias sąlygas formuotis tvirtai žarnyno imunoprotekcinei būklei, nepriklausomai nuo mitybos motinos pieno tūrio arba maitinimo dažnio. Taip pat žinoma, kad imunoglobulino A naujagimių organizme nesintezuojama iki 2–4 savaičių, o vienintelis jų šaltinis – motinos pienas [29, 31–35]. Mitybos pokyčiai ponataliniu laikotar-piu taip pat turi įtakos nekroziniam enterokolitui vystytis [66]. 2011 m. paskelbta retrospektyvioji sirgusiųjų žaibiška nekrozinio enterokolito forma mitybos pobūdžio analizė. Rezultatų analizė parodė, kad maitinant nauja-gimį 20 ml/kg per dieną arba pradėjus didinti pieno kiekį, labai greitai padidėjo NEK rizika išsivystymui [36–40].

Žarnos gleivinės pažaida

Atliekant histologinius pažeistos žarnos dalių, paimtų operacijos metu, tyrimus, pastebėta, kad audiniuose vyrauja koaguliacinė nekrozė, gleivinės opėjimo židiniai, ribotos kraujosrūvos ir leukocitų infiltracija. Žarnos sienelės nekrozė vystosi esant išemijai, kurios priežastis gali būti ir neišne-šiotų naujagimių organų brandos sutrikimai. Ir priešingai, išneneišne-šiotų nauja-gimių, sirgusių NEK, tirtuose audiniuose vyrauja hipoksiniai išeminiai pokyčiai, kurie dažni esant širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimams, o pastarieji turi įtakos žarnos kraujotakos hipoperfuzijai. Nereikia užmiršti ir prenataliniu laikotarpiu besivystančius vaisiaus kraujotakos pokyčius. Aprašomas nekrozinį enterokolitą galimai provokuojantis mechanizmas – tai ductus venosus, kuris funkciniu požiūriu užsidaro jau gimus kūdikiui, tačiau obliteruoja per pirmąsias septynias paras. Neišnešiotiems naujagi-miams tai gali užsitęsti. Prasidėjus šiuo svarbiu prenataliniu laikotarpiu kraujotakos okliuzijai, staiga padidėja slėgis vartų venoje, o tai galimai trik-do kraujotaką žarnyne. Atsiradę reiškiniai tolygūs portalinei hipertenzijai,

jie yra praeinantys, tačiau sukelia veninę stazę ir išemiją žarnoje. Ši būklė vadinama ,,miegančiu“ nekrozinio enterokolito veiksniu [41].

Sulėtėjęs vaisiaus augimas, placentos funkcijos nepakankamumas, sutri-kusi kraujotaka nustatyta doplerografijos metu virkštelės kraujagyslėse – tai galėtų būti NEK provokuojantys veiksniai. Dorling su kolegomis aprašė 14 atvejų, kai buvo nustatyta reversinė kraujotaka arba net jos išnykimas vaisiaus virkštelės arterijoje. Ir tai statistiškai patikimai ir objektyviai patvirtino tirtų naujagimių žarnos kraujotakos sutrikimus ponataliniu laikotarpiu, pasireiškusius gilia išemija ir nekroziniu enterokolitu [42].

Imuninis atsakas

Išsivysčius nekroziniam enterokolitui ir vystantis mukozinio žarnos sluoksnio pažaidai, vystosi nekontroliuojama žarnyno bakterijų transloka-cija, kai skatina imuninį organizmo atsaką. Aktyvuojami T ląstelių pavir-šiaus receptoriai, kurie veikia kaip paleidžiamasis mechanizmas, aktyvina-mas branduolių transkripcijos faktorius – kapa B (Nf-kB). Tuo pat metu būna padidėjęs tumoro nekrozinio f ir trombocitų aktyvavimo faktoriaus kiekis (PAF), skatinantis mukozinio žarnos sluoksnio tolesnę pažaidą, o tai skatina uždegiminių mediatorių gamybą, taip pat IL-1beta, IL-6, IL-8, IL-10,IL-12 ir IL-18. Padidėjęs citokinų, azoto oksido kiekis, komplemento ir koaguliacijos procesų kaskados tik sunkina mukozinio sluoksnio pažaidą ir su ja susijusius morfologinius pokyčius žarnos sienelėje [43–48].

Imunoglobulinai, kurie suteikia organizmui galimybę kovoti su virusais, bakterijomis bei grybeliais, visavertiškai pradedami sintezuoti tik nuo 32 gestacijos savaitės. Tačiau, kalbant apie neišnešiotus naujagimius, reikėtų žinoti, kad 28 gestacijos savaičių naujagimis teturi 50 proc. imunoglobulino kiekio, lyginant su išnešiotų naujagimių šio imuniglobulino kiekiu. Nors kai kurie imuniglobulinai sintezuojami jau nuo 10 gestacijos savaitės (imuno-globulinas M) ir išnešiotiems naujagimiams gimimo metu jų kiekis orga-nizme dar nėra pakankamas ir įprastas. Visa tai sąlygoja nepakankamą ir nevisavertį jų odos ir gleivinių barjerą ir sudaro sąlygas infekcijai patekti į organizmą [49].

Vertinant atskirus patofiziologiniuose procesuose dalyvaujančius veiks-nius, reikėtų išskirti kaip atskirą ir labai svarbų faktorių, turintį reikšmingą įtaką kraujotakai, azoto oksidą. Tai, kaip žinoma, sintezuojamas laisvasis radikalas, kurio sintezė priklauso nuo L-arginino kiekio kraujo serume. Padidėjęs N-monometilo-L-arginino metilo esterio (L-NMMA) kiekis, azoto oksido gamybą slopina, o L-argininas stimuliuoja azoto oksido gamybą [51]. Azoto oksidas turi įtakos svarbiems fiziologiniams procesams. Jis turi įtakos kraujagyslių išsiplėtimui, slopina neutrofilų bei trombocitų adheziją,

neleidžia išskirti putliųjų ląstelių gaminamiems uždegimo mediatoriams. Azoto oksido kiekio sumažėjimas skatina anksčiau minėtų procesų aktyvu-mą, o kartu sumažėja kraujotaka, didėja gleivinės pralaidumas, atsiranda neutrofilų sankaupų, žymiai padidėja uždegimą palaikančių fermentinių sistemų kiekis. Tai turi tiesioginį poveikį gleivinės vientisumui ir žarnos, kaip barjero, funkcijų sutrikimams. Tai sąlygoja žarnos sienelės išemiją, dėl kurios vystosi nekrozinis žarnos enterokolitas [52, 53].

Bakterijų translokacija

Nekrozinis enterokolitas išsivysto tik ponataliniu laikotarpiu vykstant žarnyno bakterijų kolonizacijai. Per pirmąsias 10 dienų po gimimo buvu-siame steriliame žarnyno gleivinės paviršiuje formuojasi įprastų bakterijų kolonijos. Maitinant naujagimį motinos pienu, pradeda vyrauti įprastinė

Enterobacteriaceae ir Bifidobacterium tipo mikroflora. Santykinai tokių

bakterijų kaip E. coli ir klebsiela kiekis naujagimių, maitinamų motinos pienu, žarnyne formuojasi mažiau nei vyraujančių laktobakterijų kolonijų. Normalią šių bakterijų kolonizacijos procesą gali sutrikdyti pradėta antibio-tikų terapija arba enterinė mityba mišiniais. Žarnos patologiniai pokyčiai, pvz., struktūros, įvairios formos atrezijų gali vykti in utero, tačiau NEK niekada. Tiriant nekrozinio enterokolito pažeistą žarnos sienelę, ypač jos dalis, kuriose išsivysčiusi žarnos pneumatozė, randamas neįprastai didelis bakterijų kolonijų kiekis. Čia randamas E.coli, streptokokų ir bakteroidų sankaupos, o tai dar kartą įrodo, kad sutrikusi įprastinė žarnos kolonizacija, pakitęs įprastai vyraujančių mikroorganizmų santykis. Jų fermentacijos pro-duktų sankaupos ir sukelia žarnos sienelių pneumatozę. Tai dar kartą įrodo, kad, naujagimiui susirgus NEK, viena pagrindinių galimybių stabdyti ligą, jos pradžioje – tai gydymas antibiotikais. Taigi, daugelis studijų patikslina, kad vien padidėjęs mikroorganizmų kolonijų kiekis žarnoje nėra vienintelis patologinio poveikio žarnos sienelei veiksnys. Negalima užmiršti apie bend-rąją bakteremiją, kuri paremta teigiamais kraujo pasėliais iš kraujo, smegenų skysčio, šlapimo [59]. Ypač reikšminga prognozuojant galimą NEK, jei kolonijose, iškiriamose iš kraujo arba kitų biologinių audinių, išauga

Ente-robacteriacceae arba Clostridia mikroorganizmai. Išaugintos Cronobacter

arba kitos gramneigiamos bakterijos turi tiesioginę sąsają su galimu nekro-zinio enterokolito išsivystimu. 2013 m. paskelbtame straipsnyje, Hunter CJ su bendraautoriais paskelbė apie tai, kad naujagimiams, sergantiems nekro-ziniu enterokolitu, buvo rastas netgi sumažėjęs bendrasis bakterijų kolonijų kiekis žarnoje, tačiau pastebėtas žymiai padidėjęs gamaproteobakterijų kie-kis (Enterobaceriaceae bei Pseudomonadaceae) [60]. Žarnos floros įtaka nekrozinio enterokolito patogenezėje iki šios dienos sukelia audringus ir

karštus pokalbius tarp medikų. Oligokloninė žarnos mikroflora ir jos nepro-porcingas kiekis sąlygoja gydymą plataus veikimo antibiotikais, tik atsira-dus pirmiesiems nekrozinio enterokolito klinikiniams požymiams. Tačiau naujuose analitiniuose straipsniuose teigiama, kad empirinis antibiotikų skyrimas, ypač iki ketvirtos gyvenimo dienos, kai nėra sepsio, šlapimo takų infekcijos, meningito, padidina nekrozinio enterokolito riziką (šansų santy-kis – 1,34 95 proc. CI: 1.04–1.73). Netinkamas ir neracionalus antibiotikų skyrimas, ypač neišnešiotiems mažo gimimo svorio naujagimiams, kuriems sepsis tik įtariamas, skatina atsparių antibiotikams mikroorganizmų pader-mių atsiradimą ir gali turėti ryšį tarp nekrozinio enterokokito išsivystymo ir galimos letalios baigties. O pradėjus skirti antibiotikus, vertėtų optimizuoti jų vartojimą. Tai reškia, kad antibiotikų skyrimą reikėtų baigti, jei kraujo pasėlyje per 48–72 val. neišauga mikroorganizmas ir naujagimiui nėra netu-ri laboratonetu-rinių ir klinikinių įtartos infekcijos požymių [57, 58].

Chorionamnionitas

Chorionamnionitas – tai chorioninio audinio ir vaisiaus vandens plėvių uždegimas. Tai gali sukelti priešlaikinį vaisiaus vandenų nutekėjimą, arba šis uždegimas gali išsivystyti nutekėjus vaisiaus vandenims ir labai užsitęsus gimdymui. Jei moteris pradeda karščiuoti, atsiranda kraujo pokyčių, būtinas gydymas antibiotikais ir kuo skubesnis gimdymo užbaigimas, nes nauja-gimis gali susirgti pneumonija, o moteriai gali prasidėti gimdos uždegimas.

Atlikta keletas studijų, kurių išvadose tvirtinama, kad kliniškai išreikš-tas chorionamnionitas ir nekrozinis enterokolitas turi tiesioginę priklauso-mybę (šansų santykis – 1,24; 95 proc. CI: 1,01–1,52; p=0,04).

Atlikti tyrimai patvirtino chorionamnionito bei naujagimių nekrozinio enterokolito reikšmingą ryšį (šansų santykis – 3,29: 95 proc. CI: 1,87+5,78; p 0,001) [61].

Kraujo komponentų perpylimas

Pastarųjų aštuonerių metų retrospektyviosiose studijose įrodyta kraujo komponentų transfuzijos bei nekrozinio enterokolito tiesioginė priklauso-mybė [67]. 2012 m. atliktoje metaanalizėje Mohamed ir Shah patvirtino, kad per 48 val. po eritrocitų masės perpylimo nekrozinio enterokolito rizika yra didelė [62]. Tai reikšmingai koreliuoja su naujagimių neišnešiotumu ir mažu jų gimimo svoriu (gimimo svoris 1250 g ir mažiau) [63].

Žarnyno kraujotakos sutrikimai esant širdies kraujagyslių sistemos įgimtoms ligoms

Tikslinga prisiminti ir prenataliniu laikotarpiu ir iškart po gimimo, besivystančius vaisiaus ir naujagimio audringus kraujotakos pokyčius. Vie-nas iš galimų nekrozinio enterokolito atsiradimo veiksnių – tai ductus

venosus formavimasis. Tai įvyksta po anatominių – struktūrinių naujagimio

kraujotakos formavimosi pokyčių jam gimus. Funkciškai tai susiformuoja jau užsivėrus prenataliai funkcionavusioms specifinėms vaisiaus kraujota-kos sistemoms. Ši funkcionavusi vaisiaus kraujotakraujota-kos dalis persitvarko jau po gimimo, tačiau pati struktūra obliteruoja per pirmąsias septynias paras ir lieka kaip žinoma anatominė kraujotakos dalis, vadinama ligamentum

venosum. Tai vaisiaus veninės kraujotakos dalies liekana, kuri kartais turi

išreikštus funkcinius bei morfologinius požymius.

Kaip žinia, kraujas per venae umbilicalis patenka į vaisių ir įteka į

ductus venosus, o iš jo į apatinę tuščiąją veną (v.cava inferior), dalis kraujo

nuteka į vartų veną, kita – tiesiai į apatinę tuščiąją veną. Tačiau neišnešio-tiems naujagimiams veninės dalies obliteracija, kuri užtikrina kraujotaką tiesiogiai su apatine tuščiąja vena, gali sutrikti. Prasidėjus šiuo svarbiu prenataliniu laikotarpiu kraujotakos okliuzijai, padidėja slėgis vartų venoje ir tai gali trikdyti kraujotaką žarnoje. Atsiradę reiškiniai tolygūs portalinei hipertenzijai, tačiau jie yra praeinantys. Kartu gali vystytis veninė stazė ir išemija žarnoje, jeigu naujagimis neišnešiotas, atsiranda galimybės vystytis nekroziniam enterokolitui. Ši būklė dar įvardinamas kaip ,,snaudžiantis“ nekrozinio enterokolito paleidžiamasis mechanizmas.

1 pav. Vaisiaus ir naujagimio kraujotaka

Ductus venosus closure results in transient portal hypertension—Is this the silent trigger for necrotizing enterocolitis? Ryan Cauley a, Shaun M. Kunisaki d, Biren Modi a, David Zurakowski a, Steven J. Fishman a, Heung Bae Kima Journal of Pediatric Surgery (2013) 48, 2067–2074)

Galima teigti, kad nekrozinio enterokolito rizika, esant įgimtiems kairiosios širdies hipoplastiniams pokyčiams yra didelė. Kairiosios širdies hipoplazijos sindromas (KŠHS) yra viena sunkiausių įgimtų širdies ydų. KŠHS turi 1 iš 4000–6000 naujagimių. Negydant mirštamumas pirmaisiais gyvenimo metais būna didesnis kaip 90 proc. KŠHS yra širdies anomalijų kompleksas, kurį sudaro kairiosios širdies struktūrų (dviburio ir aortos vožtuvų, kairiojo skilvelio, kylančiosios aortos) hipoplazijos, stenozės arba atrezijos derinys. Tai reiškia, kad kairioji širdies pusė yra nesusiformavusi dar embrioninėje fazėje ir yra labai maža, neišsivysčiusi, kairysis širdies skilvelis neatlieka savo funkcijos, t. y. neaprūpina organizmo deguonimi prisotintu krauju. Naujagimiams, kuriems nustatyta ši įgimta patologija, atlikus aortos pilvinės dalies doplerografiją, randama sutrinkusi kraujotaka, dėl to gali vystytis nekrozinis enterokolitas [64, 65].

Diagnostika

Nekrozinio enterokolito diagnozė nustatoma įvertinus nespecifinius žarnyno veiklos sutrikimo simptomus, t. y. maisto netoleravimas, peristalti-kos sulėtėjimas, kraujo priemaišos išmatose ir specifiniai radiologiniai požymiai (fiksuota žarnos kilpa serijinėse rentgenogramose, laisvas oras pilvaplėvės ertmėje, žarnos sienelės pneumatozė, oras vartų venoje). Nekro-zinio enterokolito klasifikacijoje pagal Bell, kuri buvo patikslinta 1984 m. Walsh ir Kliegman, išskiriamos trys stadijos su joms būdingais radiolo-giniais požymiais. Pilvo organų rentgenologinis tyrimas išlieka šios ligos stadijos patikslinimui auksiniu standartu, tačiau dažnai jau esant komplikuo-tai ligos eigai ir jo prognostinė šiuo metu vertė ginčytina, nors radiologiniai požymiai turėtų būti vieni svariausių NEK sergančiųjų tyrimo metodų [74].

Pirmieji straipsniai, kuriuose aprašomos radiologinių tyrimo metodų galimybes diagnozuojant NEK, publikuoti 1964 m. Tai buvo laisvo oro pilvaplėvės ertmėje nustatymas, vėliau pastebėtos fiksuotos žarnos kilpos simptomas, žarnos pneumatozė arba oro sankaupos vartų venoje. Visa tai buvo atliekama naudojant radioaktyvią spinduliuotę. Tyrimai tapo įprasti, tačiau, vystantis technologijoms, pritaikius ultragarsinį tyrimą, atsirado galimybes ištirti ir nekroziniu enterokolitu sergančius naujagimius.

Jau 1984 m. pademonstruotos ir pateiktos medikų visuomenei pilvo organų echoskopinio tyrimo galimybės nustatant nekrozinį enterokolitą. Šiuo metu įrodyta, kad ultragarsinis tyrimas yra saugesnis, teikiantis dau-giau ir įvairesnės informacijos, rasti nekroziniam enterokolitui būdingų ultragarsinio tyrimo požymių, jis neturi absoliučių kontraindikacijų. Tai yra pigus, neinvazinis, dažnai netgi pirmojo pasirinkimo tyrimas, kurio metu nenaudojama jonizuojamoji spinduliuotė. Tyrimo rezultatai suteikia visaver-tę informaciją apie anatominę ir funkcinę organų būklę.

2005 m. Epelman ir kolegų paskelbtoje apžvalgoje nagrinėjami nekrozi-niam enterokolitui būdingi ultragarsinio tyrimų metu rasti patologiniai pokyčiai, kurie pirmą kartą bandyti įvertinti priklausomai nuo ligos kliniki-nės išraiškos, naujagimio būklės, gydymo būdo. Literatūroje skelbiamas ligonių, kurie buvo operuoti esant nekrozinim enterokolitui (iki 40 proc.) mirtingumas, kuris įvairiais literatūros duomenimis, varijuoja nuo 9 iki 40 proc., verčia vertinti ultragarsinio tyrimo galimybes kaip pirmojo pasirinki-mo tyrimą [74]. Neišnešiotiems naujagimiams, gydomiems intensyviosios tepapijos skyriuose, rentgenologiniai tyrimai atliekami ne tik įtarus nekrozi-nį enterokolitą. Todėl reikėtų pakankamai įvertinti pasirinktinekrozi-nį žarnyno būklės vertinimo tyrimo metodiką, žinant, kad ultragarsinis tyrimas neturi neigiamo poveikio organizmui. Tačiau, netgi atlikus pilvo organų rentgeno-gramą, galima nematyti pokyčių žarnoje, nes jie pradinėje ligos stadijoje bus

tik funkciniai, todėl tyrimą būtina kartoti, kartu didinama jonizuojamosios spinduliuotės galimo poveikio rizika.

Ultragarsinis tyrimas vienas plačiausiai naudojamų tiriant vaikus. Ultragarsinės diagnostikos saugumą vertina įvairios draugijos (Britų medici-ninio ultragarso draugija, Amerikos medicimedici-ninio ultragarso institutas). Šiuo metu suformuluoti UG diagnostikos naudojimo pediatrijoje nuostatai:

1. Ultragarsinis diagnostinis tyrimas turi būti skiriamas gydytojo, nurodant indikacijas. Vengti vaikams nebūtinų tyrimų, netgi neke-liančių radiacijos pavojaus.

2. Tyrimas turi būti atliekamas patyrusio echoskopuotojo, išmanančio UG diagnostinę aparatūrą ir jos keliamas rizikas. Vienas didžiausių pavojų pediatrinėje ultragarsinėje diagnostikoje – tyrimą atliekan-čiojo nepatyrimas.

3. Operatorius privalo suprasti diagnostinės aparatūros parametrų kontrolę.

4. Jėgos nustatymai: aparatūrą suderinti taip, kad akustinis išėjimas būtų minimalus.

5. Tyrimas turi trukti kuo trumpiau, tik siekiant diagnozės nustatymo. 6. Aktyvus UG daviklis neturėtų būti laikomas vienoje paciento kūno

paviršiaus vietoje be būtino reikalo.

7. Doplerografija-pulsinės bangos arba spalvinis dopleris su kryptiniu didinimu nerekomenduojamas akių, galvos ir nugaros smegenų tyrimams.

8. Terminis indeksas turi būti minimalus [147, 148].

Pradėjus taikyti ultragarsinį žarnyno bei jos kraujotakos tyrimą, tapo aišku, kad gali būti proveržis tiriant naujagimius, kuriems įtariamas nekro-zinis enterokolitas ir sprendžiant apie galimą chirurginę intervenciją dar neįvykus žarnos perforacijai. Tyrimų analizė patvirtina ultragarsinio žarnos bei jos kraujotakos tyrimo specifiškumą ir jautrumą. Konkretus tyrimo pro-tokolas sudaromas įvertinus esamas technines bei žmogiškąsias galimybes. Pilvaplėvės ertmės bei žarnos tyrimo vertinimo kriterijai jau suformuoti, jų pritaikymas bei interpretavimas visiems suprantamas ir informatyvus. Žarnos sienelių pokyčių nustatymas ypač priklauso nuo radiologo, kuris tai atliko, kvalifikacijos ir patirties. Žarnyno kraujotakos vertinimas ypač subtilus mažo gimimo svorio neišnešiotiems naujagimiams, kurie dažniausiai būna intubuoti, turintys daug funkcinių bei anatomominių sutrikimų [75–77].

Ultragarsinio pilvaplvėvės organų tyrimo metu nustatomi objektyvūs ligos požymiai. Reikšmingi ultragarsinių tyrimų laimėjimai yra Doplerio reiškinio pritaikymas ir harmoninis vaizdavimas realaus laiko pilkosios ska-lės vaizdais. Žinoma, kad yra tiesioginė priklausomybė tarp rastų laisvo skysčio sankaupų ir žarnos perforacijos, aperistaltinių žarnos segmentų ir

blogos pasveikimo prognozės [76]. Nustačius žarnos sienelės išplonėjimą ir kraujotakos sutrikimus, pasireiškiančius bekraujagyslinėmis zonomis, gali-ma įtarti, kad vystosi žarnos nekrozė ir galigali-ma perforacija. Dėl nedidelės pacientų imties, statistinius tyrimų modelius sudėtinga sudaryti beveik dau-gelyje pasaulio klinikų. Tačiau naujausi tyrimai patvirtina šio tyrimo priva-lumus. 2013 m. atlikto tyrimo duomenimis, kad vertinant kelis ultragarsinio tyrimo metu rastus simptomus (laisvą orą pilvaplėvės ertmėje, orą vartų venoje, laisvo skysčio sankaupas bei žarnos pneumatozę), galima teigti, kad šio tyrimo jautrumas, prognozuojant sergančiojo NEK chirurginio gydymo baigtis siekia 57,7 proc. (95 proc. IC: 65,1–95,6), o specifiškumas – 71,0 proc.(95 proc. IC: 58,8–81) [78].

Vertinant atskirus diagnostikos kriterijus, randamus atliekant ultragar-sinį tyrimą sergantiesiems nekroziniu enterokolitu, tyrimo jautrumas siekia 82 proc., o specifiškumas – 96 proc. Rasta žarnos sienelės pneumatozė turi prognostinę reikšmę galimai žarnos stenozei, persirgus nekroziniu entero-kolitu [83]. 2007 m. Silva su kolegomis publikavo gana didelės imties tyri-mą, kuriame nagrinėjamos rastų ultragarsinio tyrimo metu patologinių darinių koreliacija su gydymo ir sveikimo prognozėmis. Radus tris iš septy-nių požymių (priesieninės pilvaplėvės hiperechogeniškumas, laisvo skysčio sankaupos, žarnos kraujotakos sutrikimai, žarnos pneumatozė, oras vartų venoje, pilvaplėvės sustorėjimas, žarnyno veiklos sutrikimai), sergančiųjų nekroziniu enterokolitu sveikimo eiga prognostiškai nepalanki (jautrumas – 82 proc. ir specifiškumas – 78 proc.) [76]. 2013 m. analitiniame straipsnyje pastebima, kad netgi trys iš minėtų požymių turi tiesioginę priklausomybę prognozuojant chirurginės intervencijos sėkmę bei paciento pasveikimo galimybę (čia ultragarsinio tyrimo specifiškumas – 71proc. (95 proc. IC: 58,8–81,3), o jautrumas 57,7 proc. (95 proc. IC: 65,1–95,6) [76].

2005 m. Fainngold ir kt. paskelbė pirmąjį straipsnį, kuriame aprašomi žarnų perfuzijos pokyčiai ultragarsinės doplerografijos metu, tiriant nauja-gimius, sergančius nekroziniu enterokolitu. Jau tuomet pastebėta, kad žarnos sienelės perfuzijos sutrikimus reikia vertinti kaip sutrikusią žarnos sienelės kraujotaką ir besivystančią arba esamą žarnos nekrozę [77]. Tai tikėtina, nes daugybė veiksnių, turinčių įtakos nekrozinio naujagimių enterokolito išsivystymui, skiriasi priklausomai nuo naujagimio brandos. Vieni veiksniai vyrauja esant giliam neišnešiotumui, kiti – gimus išnešiotam naujagimiui.

Dar kartą reikia pabrėžti, kad ultragarsinis pilvaplėvės organų tyrimas yra saugus, nesusijęs su jonizuojamąja spinduliuote, gali būti atliekamas pacientui nuo pat gimimo, tai nesusiję su jo transportavimu, gali būti karto-jamas tiek kartų, kiek reikia, vertinant galimus pokyčius ir keičiant gydymo taktiką. 2 lentelėje pateikiama įprastinė nekrozinio enterokolito gydymo schema pagal ligos stadijas.

2 lentelė. Nekrozinio enterokolito gydymas pagal Bell stadijas

Stadijos Gydymas

I – įtariamas NEK Intensyvi paciento stebėsena, NEK gydymas, sepsio profilaktika

II – patvirtintas NEK Agresyvus medikamentinis gydymas ir NEK profilaktika III – vėlyvosios stadijos NEK Chirurginis gydymas

1.4. Konservatyvaus gydymo principai

Yra du nekrozinio enterokolito gydymo metodai: konservatyvus (jam priklauso ir profilaktika) ir chirurginis.

Pagrindinis nekrozinio enterokolito, kaip ir bet kurios kitos ligos, gydymo principas yra ankstyva šios ligos profilaktika. Svarbiausia šios pa-tologijos prevencija – sumažinti priešlaikinių gimdymų skaičių [84]. Moks-liniais tyrimais nustatyta, kad nekrozinis enterokolitas rečiau pasitaiko nau-jagimiams, maitinamiems motinos pienu, net tais atvejais, jei jie gydyti vaikų intensyviosios terapijos skyriuose. Nors nerasta ligos dažnio skirtumų tarp naujagimių, kurių vieni pradėti maitinti motinos pienu anksčiau, kiti vėliau [30]. Gydymas turi būti pradedamas nedelsiant, tik įtarus sindromą. Būtina atkurti normalią audinių perfuziją, skirti adekvačią sepsio profilaktiką ir nuolat stebėti paciento būklę.

Nekrozinio enterokolito profilaktika, remiantis įrodymais pagrįstų tyri-mų duomenimis [84–86]:

1. Antenatalinė gliukokortikoidų terapija.

2. Ankstyvas maitinimas motinos pienu (nėra duomenų apie sergan-čiųjų nekroziniu enterokolitu minimalaus enterinio maitinimo (pie-no mišiniais) saugumą.

3. Standartizuotas maitinimo režimas nedideliais kiekiais (20– 25 ml/kg per dieną) tolygiai didinant maisto kiekį.

4. Vengti potencialių rizikos veiksnių (sulėtėjęs vaisiaus augimas, sepsis, atviras arterinis latakas ir indometacino naudojimas, dirbti-niai pieno mišidirbti-niai, medikamentai, intoksikacija narkotinėmis me-džiagomis, kontrastinių medžiagų naudojimas ir kt.).

5. Nepakankamas skysčių kiekis ir netinkama mityba.

6. Ankstyva ligos diagnozė (anksti įvertinami galimi ligos požymiai (jie gali būti ir nespecifiniai, bet svarbiausia – atmesti galimą patologiją), padidėjęs CRB, trombocitų skaičius, hiperglikemija, didėjantis skrandžio tūris, neaiškios kilmės metabolinė acidozė, atliekamas skubus klinikinis ir radiologinis tyrimas bei įvertinami jų metu rasti simptomai arba ligos požymiai).

7. Probiotikų vartojimas (atlikta per mažai tyrimų, todėl nėra sta-tistiškai patikimų duomenų) (4 lentelė).

8. Arginino vartojimas (nėra pakankamai atliktų tyrimų). Gydymas, remiantis įrodymais pagrįstų tyrimų duomenimis [31].

1. Žarnyno ištuštinimas, skrandžio dekompresija, skysčių kiekio ir kraujotakos palaikymas.

2. Prevencija ir skubus hipotenzijos, metabolinės acidozės, hiponat-remijos gydymas.

3. Nuolatinė būklės stebėsena, siekiant kuo anksčiau nustatyti ir gydyti sepsį (CRB, WBC, kraujo, cerebrospinalinio skysčio ir šlapimo pasėliai).

4. Dažnai kartojami laboratoriniai ir radiologiniai tyrimai, siekiant įvertinti ligos progresavimą ir komplikacijas (pvz., jeigu įtariame žarnų perforaciją, skiriame antibiotikus prieš anaerobinę infekciją). 5. Peritoninis drenažas stabilizuoja kritinę neišnešiotų naujagimių

būklę, kai jiems neįmanoma atlikti laparotomijos.

6. Tėvų konsultavimas pooperacinės slaugos klausimais ir tolesnė neurologinio naujagimio vystymosi stebėsena.

3 lentelė. Šiuo metu taikomas ligos diagnostikos ir gydymo algoritmas [149–151]

Tiriamoji kultūra: būtina paimti bakteriologinį kraujo pasėlį. Indikuotina paimti šlapimo, skreplių, seilių, cerebrospinalinio skysčio pasėlius

Orogastrinio arba nazogastrinio zondo įterpimas į skrandį, siekiant pašalinti jo turinį Būtina skirti skysčių intraveniškai, siekiant palaikyti adekvačią audinių perfuziją ir inkstų funkciją

Antibiotikai: skiriami plataus veikimo antibiotikai, siekiant padegti gramteigiamus, gram-neigiamus ir anaerobinius mikroorganizmus. Dažniausiai vartojami antibiotikai: penicili-nas ir aminoglikozidai, klindamicipenicili-nas arba metronidazolis

Anemijos ir koaguliopatijos korekcija: eritrocitų ir trombocitų masės perpildymas. Šviežiai šaldyta plazma skiriama koreguoti krešumo rodiklius

Dažnai kartoti paciento išorinę apžiūrą, bent kas 6 val. iki stabilizuosis jo būklė

Jeigu naujagimio būklė negerėja, o intensyvi terapija neefektyvi, arba atsirado komplika-cija (žarnų perforakomplika-cija arba gangrena), būtina chirurginė intervenkomplika-cija

Skysčių skiriama palaikyti teigiamą kraujotakos tūrį ir įprastinę inkstų funkciją, o antibiotikų – slopinti bakterijų dauginimąsi. Kiekvienas nauja-gimių centras naudoja skirtingas antibiotikų schemas, bet medikamentai skiriami pagal antibiotikogramą.

4 lentelė. Klinikiniai tyrimai su probiotikais siekiant išvengti NEK

Studijos Probiotikai Tiriamųjų

skaičius Tyrimo modelis Rezultatai, NEK paplitimas

Hoyos [87] Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis

1237 Ne-RKT,

GA – 37 sav. 2,7 palyginti su 6,6 proc. (p<0,0002) Dani ir kt. [88] Lactobacillus GG 585 DB-RKT, GA<33 sav. arba GS <1500 g 1,4 palyginti su 2,7 proc. Bin-Nun ir kt. [89] Bifidobacterium infantis, Streptococcus thermophilus, Bifidobacterium bifidus 145 RKT, GS<1500 g 4 palyginti su 16,4 proc. (p = 0,03) Lin ir kt. [90] Lactobacillus acidophilus,

Bifidobacterium bifidus

434 DB-RKT,

GS<1500 g 1,8 palyginti su 6,4 proc. (p<0,05) Ne-RKT – nerandomizuotas kontroliuojamasis tyrimas, DB-RKT – „double blind“ ran-domizuotas kontroliuojamasis tyrimas, GA – gestacinis amžius gimimo metu, GS – gimimo svoris.

Remiantis bakterijų kultūrų pagrįstomis studijomis, neišnešiotų nauja-gimių, maitinamų motinos pienu, žarnyne vyrauja bifidobakterijos ir lakto-bacilos, o tai sąlygoja mažesnį kenksmingų mikroorganizmų – enterokokų arba Bacteroides štamų persistavimą žarnyne, kurie vyrauja pieno mišiniais maitinamų naujagimių žarnyne [91–93]. Atlikti tyrimai rodo, kad dėl šios priežasties motinos pienu maitinamiems prieš laiką gimusiems naujagi-miams rečiau pasireiškia nekrozinis enterokolitas arba jo klinika išreikšta silpniau [94, 95]. Remiantis šiais tyrimų duomenimis, atlikti tyrimai su pro-biotikais, kurių sudėtyje buvo bifidobakterijų ir laktobacilų, siekiant išsiaiš-kinti, koks jų poveikis nekrozinio enterokolito išsivystymo mechanizme (susirgimų atvejų mažėja arba sergamumas nekinta). 4 lentelėje pateikti tyrimai rodo, kad, taikant profilaktiką probiotikais, žymiai sumažėja nekro-zinio enterokolito atvejų rizikos grupės pacientams [96]. Šie duomenys yra džiuginantys ir patikimi, deja nežinomas ilgalaikis profilaktiškai vartojamų probiotikų imunologinis poveikis, be to, yra aprašyti atvejai, kai probiotikai buvo susiję su kliniškai patvirtinta naujagimių bakteremija ir sepsiu [92].

1.5. Chirurginio gydymo principai

Nekrozinis enterokolitas, kurio etiologija kol kas nepakankamai ištirta, pasireiškia audringais klinikiniais požymiais, kuriuos sąlygoja nekroziniai žarnos sienelės pokyčiai, jos prakiurimas, pilvaplėvės ertmės pūlinis užde-gimas. Kadangi šia liga dažniau serga neišnešioti ir ypač mažo gimimo svorio naujagimiai, todėl ir chirurginio gydymo pasirinkimą dažnai sąlygoja naujagimio organų branda, esamos įgimtos anomalijos, netgi pasirinkimas tarp laparotomijos ir pilvaplėvės ertmės drenažo išlieka prieštaringas.

Iki šiol nėra vieningos nuomonės ir nustatytų indikacijų dėl naujagimių, sergančių nekroziniu enterokolitu, chirurginio gydymo [96–99]. Pagrindinė ir vyraujanti nekrozinio enterokolito chirurginio gydymo indikacija – žarnos gangrena ir perforacija [100]. Tai nustatoma remiantis pneumoperitoneumo požymiais, atlikus apžvalginę pilvo organų rentgenologramą. Sąlyginės indikacijos chirurginiam gydymui:

1. Nestabili naujagimio būklė.

2. Gyvybinių funkcijų nykimas ir hematologiniai pokyčiai (pvz., Trombocitopenija, leukopenija).

3. Septinis šokas.

4. Progresuojantis ascitas.

5. Radiologiniai išplėtusios ir fiksuotos žarnų kilpos požymiai. 6. Radiologiniai skysčio pilvaplėves ertmėje sankaupos požymiai. Pagrindiniai chirurginio gydymo metodai [101, 102].

1. Pilvaplėvės ertmės drenažas – žarnų dekompresijai ir susikaupu-siam kontaminuotam turiniui pašalinti. Tai paliatyvi procedūra, atliekama labai mažo gimimo svorio naujagimiams, dėl kurių būk-lės negalima atlikti išpbūk-lėstinės operacijos.

2. Laparatomija, pažeisto ligos žarnos segmento rezekcija, stomos suformavimas – operacija atliekama, kai naujagimis yra pakanka-mai geros būklės, bet, atliekant šią procedūrą, vėliau reikės antros atstatomosios operacijos.

3. Laparatomija, pažeisto ligos žarnos segmento rezekcija, pirminė anastomozė – tai pasirinkimo procedūra, atliekama stabilios būklės pacientams, esant lokalizuotam žarnos pažeidimui.

4. Laparatomija, apeinamosios anastomozės suformavimas. Atlieka-ma, kai išsivysto trumposios žarnos sindromas.

5. Aukščiau minėtų būdų derinys.

Pagrindinis operacijos tikslas – pašalinti nesveiką žarnos dalį ir taip išsaugoti dar nepažeistą jos dalį.

Literatūroje aprašoma, kad vienas iš patikimų simptomų, kuriam esant nusprendžiama pacientą operuoti, daugiau nei 24 val. randama fiksuota žarnos kilpa, atliekant pakartotines apžvalgines pilvo organų rentgenogra-mas. Šios netiesioginės indikacijos operacijai svarba aprašoma 2014 m. publikuotame straipsnyje, kuriame teigiama, kad jį nustačius ir operuojant, net 5,45 karto sumažėja mirtinos ligos gydymo baigtys [152].

Diagnostinė laparoskopija

Laparoskopija galima ir naujagimiams, kurių svoris nesiekia 1000 g, tai sudarė sąlygas apsiriboti nuo išplėstinių laparatomijų. Patirtis, atliekant tokio tipo intervencija netgi pasauliniu mastu nėra didelė, nes tai yra labai maži, dažnai turintys įgimtų sunkių patologijų pacientai, kuriems peritonito klinikinius požymius sunku įvertinti netgi patyrusiems vaikų chirurgams [117, 118]. Chirurginio gydymo apimties galimybes ir indikacijas gali įvertinti tik labai patyrę vaikų chirurgai. Būtina įvertinti tiek klasikinius peritonito požymius, tiek naujagimių, dažniau neišnešiotų, sergančių nekro-ziniu enterokolitu, ligos požymių visumą. Taip pat svarbu prognozuoti chi-rurginio gydymo baigtį, nes tai sumažina neteisingų indikacijų chirurginėms intervencijoms pasirinkimą, sumažėja diagnostinių klaidų.

2. DARBO METODIKA

2.1. Medžiagos rinkimas

Disertacinio darbo tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų univer-siteto ligoninės Kauno klinikų Vaikų chirurgijos klinikoje, gavus Kauno regioninio biomedicininių tyrimų Etikos komiteto leidimą (Nr. BE-2-17).

Tyrimo metu vertinti duomenys pacientų, gydytų LSMUL Kauno klinikų Naujagimių reanimacijos ir intensyviosios terapijos skyriuje 2010– 2014 m. ir jiems atliktas doplerinis ultragarsinis pilvaplėvės organų tyrimas kraujotakai viršutinėje pasaito arterijoje bei vartų venoje įvertinti. Pilvo or-ganų UG doplerografija atlikta esant maisto netoleravimo reiškiniams arba įtarus nekrozinį enterokolitą. Galutinės diagnozės kriterijai pagrįsti vado-vaujantis B. Bell sudaryta NEK klasifikacija, kuri modifikuota M. C. Walsh.

2.2. Tiriamųjų kontingentas

Tirtų ligonių ultragarsinio tyrimo duomenis nagrinėjome pagal mūsų parengtą ,,Ultragarsinio tyrimo protokolą ’’(1 priedas), gautus rezultatus perkeldami į kompiuterines duomenų laikmenas.

Buvo nagrinėti sekantys svarbiausi klinikiniai duomenys: - Gestacijos amžius.

- Gimimo svoris. - Sepsis.

- Bendras kraujo tyrimas.

- Klinikiniai reiškiniai, nustatyti tiriamiesiems LSMUL Kauno klini-kų Naujagimių reanimacijos ir intensyviosios terapijos stacionare. Vertinant anamnezę, klinikinius požymius, laboratorinius kraujo rod-menų pokyčius, ultragarsinius, rentgenologinius ir kitus pokyčius, buvo diagnozuotas NEK.

Mes vadovavomės šiais NEK diagnozės kriterijais: IA NEK stadija (įtariamas NEK):

- Nepastovi temperatūra. - Apnėja. - Bradikardija. - Letargija. - Stazė skrandyje. - Pilvo išsipūtimas.

- Slaptas kraujas išmatose.

- Rentgenologiškai patvirtinta žarnos spindžio dilatacija.

IB stadija:

- Tokie patys požymiai kaip I A ir šviežias kraujas išmatose. II A stadija( patvirtintas, lengvos eigos):

- Tokie patys požymiai kaip IB.

- Auskultuojant neišklausomi žarnos veiklos garsai. - Pilvo skausmingumas.

- Žarnos nepraeinamumo požymiai. - Žarnos sienelės pneumatozė.

IIB stadija (patvirtintas, vidutinio sunkumo): - Tokie patys požymiai kaip IIA.

- Lengva metabolinė acidozė. - Pilvo sienos edema.

- Ascitas.

IIIA stadija (progresuojantis, be žarnos perforacijos): - Tokie patys kaip ir II B stadijos.

- Sunki apnėja. - Peritonitas.

IIIB stadija (progresuojantis, su žarnos perforacija). - Tokie patys kaip ir III A.

- Laisvas oras pilvaplėvės ertmėje.

Įtraukimo į pilvaplėvės organų doplerinį tyrimą kriterijai:

1. Naujagimiai, kuriems įtariamas nekrozinis enterokolitas ir atliktas pilvaplėvės organų echoskopinis tyrimas, vertinant kraujotaką viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje.

2. Naujagimiai, kuriems atliktas doplerinis pilvaplėvės organų tyrimas ir jo metu tirta kraujotaka viršutinėje pasaito arterijoje bei vartų venoje, tačiau nekrozinis enterokolitas nepatvirtintas.

Neįtraukimo į pilvaplėvės organų doplerinį tyrimą kriterijai:

1. Naujagimiai, sirgę nekroziniu enterokoltu, kuriems ultragarsinis doplerinis pilvaplėvės organų tyrimas atliktas po operacijos.

2. Naujagimiai, kuriems atliktas pilvaplėvės organų ultragarsinis tyrimas, tačiau kraujotakos būklė viršutinėje pasaito arterijoje bei vartų venoje netirta.

3. Naujagimiai, kurių ultragarsinio pilvaplėvės organų tyrimo duome-nys neinformatyvūs, esant objektyvioms priežastims (išpūstas žar-nynas, turinio pripildytas skrandis, dengiantis viršutinės pasaito arterijos žiočių sritį, laisvas oras arba skysčio sankaupos pilva-plėvės ertmėje).

4. Žarnos įgimtos anomalijos (atrezija), širdies ir kraujagyslių siste-mos įgimti defektai su ryškiais hemodinamikos sutrikimais,

tai, kuriems naudojami umbilikaliniai arteriniais, veniniai katete-riai, yra pilvo sienos defektų, pvz., omfalocelė.

Darbo metodikos schema pateikiama 2 paveiksle.

2 pav. Tiriamųjų pilvaplėvės organų doplerografiniam tyrimui atrankos schema

2.3. Tyrimo eiga

Pacientams, kuriems nustatytas pilvo pūtimas, stazės reiškiniai skran-dyje (randama daugiau nei 20 proc. maisto), kraujas išmatose (nustatyta makroskopiškai arba mikroskopiškai), kraujo rodiklių uždegiminiai poky-čiai, rentgenologiniai NEK požymiai (fiksuota žarnos kilpa, segmentiškai išsipūtusi žarna, žarnos sienelės pneumatozė), priskirti sergančiųjų nekro-ziniu enterokolitu grupei. 33 pacientai, kuriems atliktas pilvo organų ultra-garsinis tyrimas ir matuota kraujotakos būklė viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, tačiau NEK diagnozė nepatvirtinta, priskirti sveikų tiriamųjų grupei.

Tyrimas atliktas aparatu „GE Vivid S6“, sektoriniu 7 MHz dažnio davikliu. Visi tyrimai atlikti LSMUL Kauno klinikų Naujagimių reanimaci-jos ir intensyvios terapireanimaci-jos skyriuje, kartu su ultragarsinį tyrimą skyrusiu ir

pacientą gydžiusiu neonatologu, netrikdant gyvybinių paciento funkcijų ste-bėsenos.

Radiologo tyrimo patikimumo vertinimas atliktas analizuojant gautus duomenis. Tyrimo metu kiekvienam pacientui buvo atliekama pilvaplėvės organų echoskopija, kurios metu ieškoma laisvo skysčio sankaupų, stebima žarnos sienelės motorika, galimas jos sustorėjimas, pneumatozė, oras vartų venoje, bei kraujotakos reologiniai matavimai viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje.

Ultragarsinis pilvaplėvės organų tyrimas naujagimiams, sergantiems nekroziniu enterokolitu arba įtarus jį, atliktas naudojantis vieninga tyrimo metodika, kuri paremta ilgamete radiologo patirtimi ir taikant visaverčio tyrimo modelį. Tyrimas buvo atliktas vadovaujantis ultragarsinio tyrimo protokolu, kuriame surašomi vėliau analizuoti duomenys (1 priedas).

2.4. Gydytojo neonatologo, vaikų chirurgo ir radiologo apžiūra Visi pacientai gydomi naujagimių reanimacijos ir intensyviosios tera-pijos skyriuje, kur įvertinama jų būklė, pokyčiai, numatomas gydymo ir tyrimų planas. Gydytojas radiologas, ultragarsinio pilvaplėvės organų dople-rinio tyrimo metu įvertina pilvaplėvės organų būklę, matuoja tūrinę krau-jotaką, vidutinį bei didžiausią kraujo tėkmės greitį viršutinėje pasaito arte-rijoje bei vartų venoje. Vaikų chirurgas apžiūri pacientą, įvertina objekty-vius tyrimų duomenis ir kartu su neonatologais ir radiologu sudaro tyrimo bei gydymo planą. Pakartotinis ultragarsinis doplerinis pilvaplėvės organų tyrimas galimas, atsiradus šio tyrimo poreikiui.

2.5. Ultragarsinio doplerinio pilvaplėvės organų tyrimo metodika Pilvaplėvės organų tyrimas atliekamas aparatu „GE VIVID6“, kuriame naudojami sektoriniai 7 ir 8 MHz tyrimo davikliai. Tyrimas atliekamas, esant stabiliai naujagimio širdies kraujagyslių sistemos būklei (kraujo įsoti-nimas deguonimi 90–95 proc., širdies veikla stabili). Tyrimas atliekamas konsultuojantis su neonatologu. Pacientas tiriamas gulimoje padėtyje, steng-tasi nesukelti nepatogumų pacientui, kad galimi jo judesiai, pakitęs kvėpa-vimo dažnis bei amplitudė neiškreiptų matakvėpa-vimo rodmenų. Tirtiems nauja-gimiams viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje matuojamas maksi-malus bei vidutinis kraujotakos greičiai, kraujotakos tūris, kraujagyslės diametras ir tai atliekama ne mažiau tris kartus.

Tyrimui naudotas B režimas (pilkosios skalės) ir spalvinis doplerio reži-mas. Norint išvengti galimų matavimo duomenų klaidų, būtina, kad doplerio

daviklio kampas būtų ne mažesnis nei 60 laipsnių. Tai ypač svarbu apskai-čiuojant absoliučius kraujotakos matavimo rodiklius (maksimalus ir viduti-nis kraujotakos greitis, tūrinė kraujotaka), žarnyno kraujagyslių pasiprieši-nimas kraujo tėkmei gali būti įvertintas atliekant kraujo tėkmės spektrinės bangos analizę, matuojant išvestinius kraujotakos rodiklius (pasipriešinimo ir pulsacijos indeksai).

2.6. Kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje tyrimo metodika (3 pav.)

Tyrimo metu sektoriniu 7MHz davikliu surandama aorta ir iš jos atsiša-kojanti viršutinė pasaito arterija. Išmatuojamas jos skersmuo, naudojant B režimą, įvertinama anatominė kraujagyslės būklė (galimi trombai, krauja-gyslės spindis). Po to, naudojant spalvinį doplerio režimą, pasirinkus dople-rio lango padėtį viršutinėje pasaito arterijos centre, atliekama nuodugni spektrinė kraujotakos analizė, matuojami absoliutūs ir išvestiniai kraujo-takos rodikliai. Absoliutūs rodikliai: maksimalus sistolinis (angl. peak

systolic velocity) ir minimalus diastolinis (angl. end diastolic velocity)

krau-jotakos greičiai. Remiantis jais, apskaičiuojamas vidutinis kraujotakos grei-tis (angl. time averaged maks.imum velocity, mean flow velocity), tūrinė kraujotaka (angl. volumetric blood flow; ml/min.). Tyrimo metu apskaičiuojami ir išvestiniai du dydžiai:

Pulsacinis indeksas apskaičiuojamas pagal Gosling ir King formulę: (PI) = (Vsist – Vdiast)/Vvid [145].

Pasipriešinimo indeksas apskaičiuojamas pagal Pourcelot formulę: (RI) = (Vsist – Vdiast)/Vsist [146].

Abu išvestiniai indeksai automatiškai apskaičiuojami ir registruojami ultragarsinio aparato pateikiamų duomenų lentelėje. Juos galima suskai-čiuoti ir rankiniu būdu, jau atlikus tyrimui būtinus kraujotakos rodmenų maravimus. Išvestinių kraujotakos indeksų viršutinėje pasaito arterijoje privalumas yra tai, kad jie nepriklausomi nuo doplerio daviklio kampo.

3 pav. Doplerinio UG kraujotakos tyrimo viršutinėje pasaito arterijoje schema

2.7. Kraujotakos vartų venoje tyrimo metodika (4 pav.)

Tyrimo metu naudojamas kambario temperatūros geliu suteptas daviklis, kuriuo tiriamas naujagimis. Tai atliekama siekiant nesukelti tiriamąjam diskomforto, kad nepadažnėtų jo kvėpavimas, o širdies susitraukimų dažnis išliktų pastovus. Šie veiksniai gali turėti įtakos veninės kraujotakos vartų venoje pokyčiams. Pacientui gulint inkubatoriuje, 60 min. po paskutinio maitinimo, sektoriniu 7 MHz davikliu atliekama apžvalginė pilvaplėvės organų echoskopija. Visi pacientai (29), kuriems nustatytas nekrozinis ente-rokolitas, tirti jau nutraukus maitinimą, t. y. pradėjus konservatyvų gydymą. Kitas etapas – pilvaplėvės organų doplerografinis tyrimas. Jo metu surandama vartų vena ir išmatuojamas jos diametras (matuojant atstumą tarp kraujagyslės vidinių sienelių). Spalvinio doplerio režimu (angl. color doppler

imaging) registruojami absoliutūs rodikliai centrinėje venos dalyje, 1 cm.

distaliau viršutinės pasaito venos (v. mesenterica superior) ir blužnies venos (v. lienalis) jungties. Registruojamas maksimalus ir vidutinis kraujo tėkmės greitis vartų venoje bei tūrinė kraujotaka tiriamojoje venoje. Rodiklių patikimumui matavimai atliekami apimant ne mažiau penkių tyrimo metu registruotų kraujotakos pulsinių bangų kompleksų. Rezultatai fiksuojami paciento ultragarsinio tyrimo protokole (1 priedas).

4 pav. Ultragarsinio doplerinio kraujotakos tyrimo vartų venoje tyrimo schema

2.8. Sąsajų tarp NEK ir arterinės-veninės tūrinės kraujotakos santykio indekso (AVI) nustatymas

Siekdami įvertinti NEK sergančiųjų sąsajas su UG tyrimo metu regist-ruotais arterinės ir veninės tūrinių kraujotakų pokyčiais, apskaičiavome tyrimo metu išvestinį tūrinių kraujotakų viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje rodiklį. Tūrinių kraujotakų, registruotų viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, tarpusavio santykį pavadinome AVI (arterinės-veninės kraujotakos indeksas).

Tiriamieji, norint įvertinti šio rodiklio patikimumą, suskirstyti į svei-kuosius ir sergančius NEK. Sergančiųjų grupė suskirstyta į tris pogrupius, vertinant jau kliniškai diagnozuotą NEK stadiją. Tyrimo metu įvertinome AVI santykį tarp sveikųjų ir sergančiųjų NEK ir tarp NEK stadijų tarpusa-vyje.

2.9. Palyginamųjų grupių analizė

Tyrimo metu sudarėme dvi tiriamųjų, sergančių NEK, grupes. Pirmąjai priskyrėme tirtuosius, kuriems nustatytas I ir IIA stadijos NEK (A grupė), antrajai – IIB ir III NEK stadijos sergančiuosius (B grupė). Sudarytos šios lyginamosios grupės ir ieškota reikšmingų kraujotakos pokyčių viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje, turinčių sąsają su chirurginio gydymo optimizavimu. Tiriamieji, kuriems nustatyta IIB ir III NEK stadijos, sudarė

atskirą grupę (B grupė). III NEK stadija, kuri dar literatūroje vadinama ,,chirurgine“ naujagimių nekrozinio enterokolito stadija, nes pacientai daž-niausiai ir operuojami, nustačius laisvą orą pilvaplėvės ertmėje( radiologinio tyrimo metu nustatytomas simptomas, būdingas III NEK stadijai), o II stadija – sąlygine chirurgine stadija, tačiau jos metu dar nėra žarnos per-foracijos. IIB NEK stadijos metu pacientams dažniausiai taikomas konser-vatyvus gydymo metodas, tačiau operuojant šioje stadijoje, ligonių poopera-cinis išgyvenamumas statistiškai reikšmingai geresnis. Siekiant optimizuoti NEK gydymą, nuspręsta ieškoti kraujotakos viršutinėje pasaito arterijoje ir vartų venoje rodmenų sąsajos su NEK ir galinčių optimizuoti chirurginio gydymo savalaikiškumą.

2.10. Statistinė duomenų analizė

Surinkti duomenys buvo kaupiami duomenų bazėje. Statistinė analizė atlikta programos SPSS 22.0 paketu. Analizuojant duomenis, buvo apskai-čiuojamos aprašomosios statistikos, tikrinamos statistinės hipotezės apie skirtumus tarp vidurkių dažnio bei požymių tarpusavio priklausomumo.

Tikrinat statistines hipotezes, reikšmingumo lygmuo pasirinktas 0,05. Kiekybinių kintamųjų skirstiniai įvertinti naudojant Kolmogorov-Smirnov testą. Dviejų nepriklausomų grupių vidurkiams palyginti taikytas paramet-rinis Student (t) testas, o daugiau nei dviejų grupių – parametrinė dispersinė analizė (ANOVA).

Kokybinių požymių tarpusavio priklausomumui vertinti taikytas chi kvadrato (χ2_{) kriterijus. Priklausomai nuo imčių dydžio buvo taikytas}

tikslusis (mažoms imtims) ir asimptominis chi kvadrato (χ2) kriterijus. Ryšiai tarp požymių buvo vertinami Pearson, Spearman, Kendall ir vidinės klasės (angl. intraclass correlation coeficient – ICC) koreliacijos koeficientais.

Kiekybinių kintamųjų, tenkinusių skirstinio normališkumo sąlygą są-sajai nustatyti taikyta tiesinė linijinė regresinė analizė.

Prognozavimui, remiantis lyginamosios analizės reikšmingais skirtu-mais, buvo taikyta binarinė logistinė regresinė analizė. Kiekvienam prog-nostiniam modeliui buvo skaičiuotas AIC kriterijus (Akake’s Information

Criterion).

Remiantis logistinės regresinės analizės modelio lygtimi, sudaryti prog-noziniai algoritmai, padedantys apskaičiuoti tikimybę NEK progresavimui.