LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
Renata Kučienė
KAUNO MIESTO NAUJAGIMIŲ IR VAIKŲ
ĮGIMTŲ ŠIRDIES YDŲ
EPIDEMIOLOGINĖS SITUACIJOS
IR SĄSAJŲ SU APLINKOS VEIKSNIAIS
VERTINIMAS
Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai, visuomenės sveikata (09B)
Disertacija rengta 2008–2012 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijoje.
Mokslinė vadovė
doc. dr. Virginija Dulskienė (Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, visuomenės sveikata – 09B)
Konsultantė
prof. habil. dr. Vaiva Lesauskaitė (Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
TURINYS
SANTRUMPOS... 5
ĮVADAS... 6
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI... 8
2. LITERATŪROS APŽVALGA... 10
2.1. Įgimtų širdies ydų epidemiologija... 10
2.2. Aplinkos veiksnių įtaka naujagimių įgimtų širdies ydų rizikai... 15
2.2.1. Motinos socialiniai ir ekonominiai veiksniai... 17
2.2.2. Tėvo socialiniai ir ekonominiai veiksniai... 18
2.2.3. Motinos stresas ... 20
2.2.4. Motinos ir tėvo kenksmingi elgsenos veiksniai... 20
2.2.5. Motinos ligos, būklės ir nepalanki akušerinė anamnezė... 25
2.2.6. Vaistų, vitaminų vartojimas nėštumo metu... 31
2.2.7. Aplinkos cheminės taršos poveikis įgimtų širdies ydų rizikai.. 36
2.3. Vaikų, turinčių įgimtas širdies ydas, raidos ir sveikatos sutrikimai... 39
3. TIRIAMŲJŲ KONTINGENTAS IR TYRIMŲ METODIKA... 41
4. REZULTATAI... 47
4.1. Įgimtų širdies ydų paplitimas Kauno miesto naujagimių populiacijoje 1999–2005 m... 47
4.2. Įgimtų širdies ydų struktūra... 60
4.3. Naujagimių ir kūdikių, turinčių įgimtas širdies anomalijas, mirštamumas ir mirtingumas... 66
4.4. Aplinkos veiksnių ir naujagimių įgimtų širdies ydų rizikos sąsajų įvertinimas... 72
4.4.1. Motinos socialiniai ir demografiniai veiksniai... 72
4.4.2. Tėvo socialiniai ir demografiniai veiksniai... 77
4.4.3. Motinos stresas... 81
4.4.4. Motinos ir tėvo kenksmingi elgsenos veiksniai... 82
4.4.5. Motinos ligos, būklės ir nepalanki akušerinė anamnezė... 92
4.4.6. Vaistų, vitaminų vartojimas nėštumo metu... 100
4.4.7. Kenksmingi veiksniai motinos darbe... 103
4.4.8. Kenksmingi veiksniai tėvo darbe... 106
4.4.9. Kenksmingi veiksniai gyvenamojoje aplinkoje... 108
4.4.10. Rentgeno tyrimai nėštumo metu... 111
4.5. Vaikų, turinčių įgimtas širdies ydas, raidos ir sveikatos sutrikimai .. 112
6. IŠVADOS... 129
LITERATŪROS SĄRAŠAS... 131
MOKSLINIŲ STRAIPSNIŲ DISERTACIJOS TEMA SĄRAŠAS... 154
SANTRUMPOS
AAL – atviras arterinis latakas AoK – aortos koarktacija AoS – aortos stenozė
AoVN – aortos vožtuvo nesandarumas AoVS – aortos vožtuvo stenozė AVK – atrioventrikulinė komunikacija BAK – bendras arterinis kamienas DS – dešinysis skilvelis
DŠHS – dešiniosios širdies pusės hipoplazijos sindromas DVN – dviburio vožtuvo nesandarumas
EA – Ebšteino anomalija
FDA – JAV maisto ir vaistų administracija (angl. US Food and Drug
Administration)
FT – Fallot tetrada
ĮŠY – įgimtos širdies ydos
KS – kairysis skilvelis
KŠHS – kairiosios širdies pusės hipoplazijos sindromas PI – pasikliautinis intervalas
PK – plautinis kamienas
PKS – plautinio kamieno stenozė PKV – plautinio kamieno vožtuvas
PKVN – plautinio kamieno vožtuvo nesandarumas PKVS – plautinio kamieno vožtuvo stenozė
PPD – prieširdžių pertvaros defektas SKT – stambiųjų kraujagyslių transpozicija SPD – skilvelių pertvaros defektas
ŠS – šansų santykis
TORCH – iš infekcinių ligų pavadinimų pirmųjų raidžių (anglų k.) sudarytas akronimas
TV – triburis vožtuvas
TVA – triburio vožtuvo atrezija TVS – triburio vožtuvo stenozė
ĮVADAS
Įgimtos širdies anomalijos yra daugiaveiksnės etiologijos įgimtos
formavimosi ydos, kurių atsiradimą sąlygoja aplinkos ir genetinių veiksnių sąveika [45, 91, 203]. Įgimtos širdies ydos yra dažniausiai pasitaikančios tarp visų įgimtų formavimosi anomalijų [23, 157, 241, 253, 254]. Europos
Įgimtų Anomalijų Registro (EUROCAT) duomenimis, tarp visų naujagimių,
turinčių įgimtas formavimosi ydas, širdies anomalijos sudaro apie 30 proc. [72]. Įvairių autorių duomenimis, įgimtų širdies ydų paplitimas yra 4–12 tūkstančiui gyvų gimusiųjų [12, 14, 17, 28, 68, 116]. Įgimtos širdies ydos labai paplitusios tarp negyvagimių ir savaiminių persileidimų atvejų [248]. Minėtos anomalijos yra viena dažniausių apsigimusių naujagimių ir kūdikių mirties priežasčių [242, 253]. Daugiau kaip 10 proc. perinatalinių mirčių ir 12–22 proc. kūdikių mirčių yra susiję su įgimtomis širdies anomalijomis. Šios anomalijos sudaro beveik 50 proc. naujagimių mirčių dėl visų įgimtų anomalijų ir yra viena iš nėštumo nutraukimo priežasčių [23]. Literatūroje skelbiama, kad apie 16 proc. naujagimių, kuriems diagnozuojamos įgimtos širdies ydos, gimsta neišnešioti, o apsigimusių, mažo gimimo svorio ir neišnešiotų naujagimių mirtingumas išlieka aukštas [247, 278].
Naujagimiams, gimusiems su įgimtomis širdies ydomis, dažnai diagnozuojami kiti įgimti formavimosi defektai, chromosominės anomalijos bei sindromai [23, 241]. Apie 30 proc. vaikų, turinčių chromosomines anomalijas, nustatomi įgimti širdies defektai [214]. Moksliniai tyrimai rodo, kad vaikams gimusiems su širdies anomalijomis, dažniau diagnozuojami neurologiniai ir psichikos sutrikimai, dėmesio trūkumo, hiperaktyvumo bei psichologinės raidos sutrikimai (pvz., autizmas), elgesio ir emocinės prob-lemos [13, 161, 175, 199].
Įgimtos širdies anomalijos yra didelė visuomenės sveikatos problema,
sunki ekonominė našta šeimai, visuomenei ir valstybei [18, 23]. Apsi-gimusiems naujagimiams yra būtinas specialus gydymas, reabilitacija ir slauga. Vaikams, turintiems sudėtingas įgimtas širdies anomalijas, dažnai reikalingos pakartotinės širdies operacijos, dažnos ilgos hospitalizacijos, dauguma jų turi negalią visą gyvenimą [164] ir tai neigiamai paveikia jų gyvenimo kokybę [245].
Pirmasis patikslintas įgimtų širdies ydų registras Kauno mieste buvo vykdomas 1995–1998 m. Kauno medicinos universiteto Kardiologijos instituto Aplinkos epidemiologijos laboratorijoje (nuo 2010 m. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Populiacinių tyrimų laboratorijoje). Patikslinto registro duomenimis, įgimtų širdies ydų buvo
užregistruota 28,8 proc. daugiau, palyginus su oficialios statistikos duomenimis [78]. Lietuvos mokslo literatūroje yra paskelbta nedaug duomenų apie naujagimių įgimtų širdies ydų rizikos sąsajas su kai kurias aplinkos veiksniais, taip pat nėra pakankamai duomenų, kokie raidos, sveikatos sutrikimai diagnozuojami vaikams, gimusiems su širdies ano-malijomis.
Šiame moksliniame darbe analizuojamas įgimtų širdies anomalijų paplitimas bei naujagimių, turinčių įgimtas širdies anomalijas, mirtingumas ir mirštamumas Kauno miesto vaikų populiacijoje, įvertinamos įgimtų širdies ydų rizikos sąsajos su aplinkos veiksniais. Lietuvoje kasmet didėja naujagimių gimstančių su įgimtomis anomalijomis skaičius [153], todėl ši problema yra labai aktuali. Labai svarbu nustatyti ne tik įgimtų širdies anomalijų dažnį, bet ir minėtų anomalijų atsiradimą didinančius kenks-mingus aplinkos veiksnius. Tyrimo rezultatus būtų galima naudoti kuriant rizikos veiksnių, turinčių įtakos įgimtų anomalijų atsiradimui, mažinimo bei sveikos visuomenės ugdymo programas. Duomenis apie vaikų, gimusių su
įgimtais širdies defektais, raidos bei sveikatos sutrikimais būtų galima
panaudoti planuojant lėšas tokių pacientų reabilitacijai ir gydymui. Epidemiologinio tyrimo metu sukurta duomenų bazė galėtų būti naudojama, vykdant nacionalinę (Lietuvos) naujagimių įgimtų anomalijų registro programą.
1.
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas:
Nustatyti įgimtų širdies anomalijų epidemiologinę situaciją Kauno miesto naujagimių, vaikų populiacijoje 1999–2005 m. ir įvertinti įgimtų širdies ydų rizikos sąsajas su gyvensenos, socialinės bei fizinės aplinkos veiksniais.
Darbo uždaviniai:
1. Nustatyti įgimtų širdies anomalijų paplitimą Kauno mieste patikslinto registro duomenimis bei naujagimių, gimusių su įgimtomis širdies ydomis, mirtingumą ir mirštamumą.
2. Įvertinti naujagimių įgimtų širdies ydų rizikos sąsajas su gimimo svoriu
ir gestaciniu amžiumi ir išnagrinėti įgimtų širdies ydų struktūrą.
3. Įvertinti naujagimių įgimtų širdies ydų rizikos sąsajas su kai kuriais
aplinkos veiksniais (motinos ir tėvo sociodemografiniais veiksniais, motinos stresu, tėvų kenksmingos elgsenos veiksniais, motinos ligomis ir būklėmis, kenksmingais darbo bei gyvenamosios aplinkos veiksniais). 4. Nustatyti vaikų, kuriems diagnozuotos įgimtos širdies ydos, raidos ir
sveikatos sutrikimų dažnį.
Darbo mokslinis naujumas
Mūsų darbe buvo išanalizuoti 1999–2005 m. naujagimių įgimtų širdies ydų patikslinto registro duomenys. Pirmą kartą Lietuvoje šio tyrimo metu buvo išnagrinėta naujagimių įgimtų širdies defektų priklausomybė nuo gestacinio amžiaus.
Mokslinėje literatūroje naujagimių įgimtų širdies ydų rizikos veiksniai vertinami nevienareikšmiškai, jie gali priklausyti nuo šalies socialinių, ekonominių pokyčių, kurie turi įtakos visuomenės gyvensenai ir sveikatai, todėl tyrimo metu išnagrinėta įgimtų širdies ydų rizikos priklausomybė nuo motinos ir tėvo socialinių ir demografinių veiksnių, elgsenos ypatumų, kenksmingų darbo aplinkos veiksnių.
Nustatyti ryšiai tarp įgimtų širdies ydų rizikos ir iki šiol Lietuvoje neanalizuotų aplinkos veiksnių (tėvo socialinių, demografinių veiksnių, motinos ir tėvo profesinių darbo grupių, motinos antsvorio ir nutukimo iki nėštumo, kai kurių motinos infekcinių ir lėtinių ligų). Įvertinta naujagimių
infekcinių ligų (TORCH, gripo) nėštumo pradžioje. Nustatytos įgimtų širdies ydų rizikos sąsajos su motinos lėtinėmis ligomis (širdies ligomis, bronchine astma). Įvertinta abiejų tėvų (motinos ir tėvo) rūkymo iki nėštumo ir nėštumo metu įtaka naujagimių įgimtų širdies anomalijų atsiradimui.
Buvo nustatytas vaikų, turinčių įgimtas širdies ydas, raidos ir sveikatos sutrikimų (psichikos ir elgesio, kalbos ir kalbėjimo raidos, laikysenos sutrikimų ir lėtinių ligų) dažnis.
Autorės indėlis
Autorė rinko tyrimo duomenis Kauno miesto poliklinikose ir pirminės sveikatos priežiūros centruose, ligoninių archyvuose, Kauno miesto civilinės metrikacijos skyriaus archyve. Pildė naujagimių gimimo ir mirties registro duomenų bazę, vykdė tėvų anketinę apklausą bei pildė standartizuotus klausimynus, suvedė duomenis, atliko duomenų statistinę analizę. Disertacinio darbo tema parengė 5 mokslines publikacijas recenzuojamuose Lietuvos ir užsienio žurnaluose, tyrimo rezultatus pristatė konferencijų pranešimų tezėse, recenzuotuose leidiniuose.
2. LITERATŪROS APŽVALGA
2.1. Įgimtų širdies ydų epidemiologija
Įgimtos širdies ydos (ĮŠY) – tai įgimti širdies struktūros ir funkcijos
sutrikimai [281]. ĮŠY yra dažniausios iš visų įgimtų anomalijų ir jos susijusios su naujagimių mažo gimimo svorio, neišnešiotumo [118, 157, 247, 278], perinatalinio mirtingumo rizika [52, 72].
2000–2005 metų EUROCAT duomenimis, 16-oje Europos šalių, kur buvo vykdomas registras, tarp užregistruotų 3336209 naujagimių, 26596 gimė su ĮŠY. Vidutinis bendras minėtų anomalijų paplitimo dažnis buvo 7,97/1000 gimusiųjų (7,2/1000 gyvų gimusiųjų naujagimių). Didžiausias
ĮŠY dažnis buvo užregistruotas Austrijoje, Maltoje, Šveicarijoje, Vokietijoje
(atitinkamai 15,32; 14,70; 13,43 ir 11,66 tūkstančiui gimusiųjų) (2.1.1 pav.). 12 proc. naujagimių, kuriems diagnozuotos ĮŠY, turėjo chromosomines anomalijas (7 proc. nustatytas Dauno sindromas, 2 proc. – 18 chromosomos trisomija ir 1 proc. – 13 chromosomos trisomija). Tarp visų užregistruotų nechromosominių ĮŠY atvejų 93,2 proc. sudarė gyvagimiai, 3,6 proc. – perinatalinės mirtys ir 5,6 proc. – po nėštumo nutraukimo dėl diagnozuotos vaisiaus anomalijos. Nechromosominių sunkių ĮŠY (išskyrus SPD, PPD ir plautinio kamieno vožtuvo stenozę) dažnis sudarė 2,0/1000 gimusiųjų. Perinatalinis mirtingumas, susijęs su nechromosominėmis įgimtomis širdies anomalijomis, buvo 0,25 /1000 gimusiųjų [72].
Lietuvos Naujagimių registro duomenimis, 2001–2005 m. Lietuvoje gimė 148841 gyvas naujagimis, iš jų 1258 su įgimtais širdies defektais. ĮŠY paplitimo dažnis nustatytas 8,48 (svyravo nuo 7,2 iki 10,5) 1000 gyvų gimusiųjų. ĮŠY sudarė apie 40 proc. naujagimių mirčių priežasčių, susijusių su įgimtomis anomalijomis. Tarp negyvagimių, kuriems buvo diagnozuotos
11,66 7,78 13,43 8,3 10,2 6,15 14,7 11,18 5,36 6,83 6,82 5,56 9,09 6,64 15,32 6,62 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Vokietija Ukraina Šveicarija Prancūzija Norvegija Nyderlandai Malta Lenkija Kroatija JK Italija Ispanija Danija Belgija Austrija Airija
Dažnis tūkstančiui gimusiųjų
2.1.1 pav. Įgimtų širdies anomalijų dažnis tūkstančiui gimusių Europos
šalyse 2000–2005 m. (EUROCAT duomenimis) (Dolk, 2011)
Nyderlandų mokslininkų atliktos mokslinių studijų metaanalizės rezultatai parodė, kad ĮŠY dažnis priklauso nuo geografinio regiono ir socioekonominės padėties. Analizuojant ĮŠY paplitimo dažnį pagal kon-tinentus, nustatyta, kad didžiausias minėtų anomalijų dažnis yra Azijoje 9,3/1000 gyvų gimusiųjų, o mažiausias Afrikoje – 1,9/1000 gyvų gimusiųjų. Europoje yra reikšmingai didesnis paplitimo dažnis (8,2/1000 gyv. gim.) nei Šiaurės Amerikoje (6,9/1000 gyv. gim.). Pietų Amerikoje, Okeanijoje ĮŠY dažnis – apie 6,5/1000 gyvų gimusiųjų. Dideles pajamas gaunančiose šalyse
ĮŠY paplitimas yra didžiausias – 8,0/1000 gyvų gimusiųjų. Mažesnis ĮŠY
(7,3/1000 gyv. gim.) ir mažiau nei vidutines pajamas gaunančiose šalyse (6,9/1000 gyv. gim.) [254].
Dažniausiai pasitaikančios ĮŠY yra skilvelių pertvaros defektas (34 proc.), prieširdžių pertvaros defektas (13 proc.), atviras arterinis latakas (10 proc.), plautinio kamieno vožtuvo stenozė (8 proc.), Fallot tetrada (5 proc.), aortos koarktacija (5 proc.), stambiųjų kraujagyslių transpozicija (5 proc.) ir aortos stenozė (4 proc.) [254].
Nesunkios ydos, tokios kaip SPD, PPD ir plautinio kamieno vožtuvo stenozė, sudaro apie tris ketvirdalius ĮŠY atvejų. Didžioji dauguma naujagimių, turinčių minėtas anomalijas gimsta gyvi ir išgyvena, bet apie 10 proc. tokių naujagimių reikalinga chirurginė ydos korekcija. Labai sunkios ydos (pvz., vienas skilvelis, KŠHS, DŠHS, Ebšteino anomalija, triburio vožtuvo atrezija) ir sunkios ydos (plautinio kamieno vožtuvo atrezija, bendras arterinis kamienas, AVK, Fallot tetrada, aortos koarktacija, SKT, aortos vožtuvo stenozė/atrezija) yra susijusios su dideliu perinataliniu mirtingumu [72, 85]. Kritinės, sudėtingos ĮŠY dažniausiai sukelia grėsmę gyvybei, todėl tokiems naujagimiams būtinas skubus kardiochirurginis gydymas pirmomis gyvenimo dienomis [72, 85, 145].
Apie 85–90 proc. ĮŠY etiologija yra daugiaveiksnė, priklauso nuo genetinių ir aplinkos veiksnių sąveikos [18, 111]. Maždaug 15 proc. ĮŠY atvejų nustatoma atsiradimo priežastis [194]. Apie 5–10 proc. širdies ano-malijų išsivysto dėl chromosominių sutrikimų (pvz., diagnozuojama 13, 18 ir 21 chromosomos trisomija, Ternerio, DiGeorge sindromai) (2.1.1 lentelė) [111, 194], 3–5 proc. ĮŠY susiformuoja dėl vieno geno mutacijos (pa-cientams nustatomi Nunano, Holt – Oram, Alagille ir kt. sindromai) (2.1.2 lentelė), o 2 proc. anomalijų atsiranda dėl teratogeninių veiksnių poveikio [111]. Tarp žinomų teratogenų, kurie turi įtakos ĮŠY atsiradimui, yra raudonukės virusas, cukrinis diabetas, fenilketonurija, alkoholizmas, izoretinoinas, litis, talidomidas [37, 88, 126]. Teratogeninių veiksnių poveikis kritiniu (jautriausiu) širdies, pertvarų ir stambiųjų kraujagyslių formavimosi laikotarpiu – 3–8 nėštumo savaitę, gali nulemti kardio-vaskulinių anomalijų atsiradimą [26, 227].
2.1.1 lentelė. Aneuploidijų ir mikrodelecijų sąlygoti sindromai, kuriems
būdingos įvairios įgimtos širdies ydos (Richards, 2010)
Sindromai Įgimtos širdies anomalijos Atvejų, turinčių
įgimtas širdies
anomalijas (proc.)
13 chromosomos trisomija PPD, SPD, AAL, KŠHS 80
18 chromosomos trisomija PPD, SPD, AAL, FT, dvigubas
ištekėjimas iš DS, AoK, dviburis AoV 90–100 21 chromosomos trisomija (Dauno sindromas) PPD, SPD, AVK, FT 40–50 X chromosomos monosomija (Ternerio sindromas)
AoK, dviburis AoV, AoS, KŠHS 25–35
47, XXY (Klinefelter sindromas)
AAL, PPD, mitralinio vožtuvo prolapsas
50 22q11.2 delecija (DiGeorge
sindromas)
Aortos atrezija, įgimtos aortos formavimosi ydos, BAK, FT
75 7q11.23 delecija
(Williams-Beuren sindromas)
Supravalvulinė AoS, periferinė pulmonalinė stenozė
50–85
Santrumpos: PPD – prieširdžių pertvaros defektas; SPD – skilvelių pertvaros defektas; AAL – atviras arterinis latakas; KŠHS – kairiosios širdies pusės hipoplazijos sindromas; FT – Fallot tetrada; DS – dešinysis skilvelis; AoK – aortos koarktacija; AoV – aortos vožtuvas; AVK – atrioventrikulinė komunikacija; AoS – aortos stenozė; BAK – bendras arterinis kamienas.
2.1.2 lentelė. Vieno geno mutacijos sąlygoti sindromai, susiję su įgimtomis
širdies anomalijomis (Richards, 2010)
Sindromai Įgimtos širdies anomalijos Genai
Nunano (Noonan) sindromas
PKV displazija, AVK, hipertrofinė kardiomiopatija, AoK
PTPN11, KRAS, RAF1, SOS1
Costello sindromas PKVS, hipertrofinė kardiomiopatija,
širdies laidumo sutrikimai
HRAS
LEOPARD sindromas PKVS, širdies laidumo sutrikimai PTPN11, RAF1
Alagille sindromas PKVS, FT, PPD, periferinė pulmonalinė
stenozė
JAG1, NOTCH2
Marfan sindromas Aortos šaknies dilatacija ir disekacija,
mitralinio vožtuvo prolapsas
FBLN, TGFBRI, TGFBR2
Holt-Oram sindromas PPD, SPD, AVK, progresuoja
atrioventrikulinio laidumo sutrikimai
TBX5
Char sindromas AAL TFAP2b
CHARGE sindromas PPD, SPD, vožtuvų defektai CHD7, SEMA3E
Santrumpos: PKV – plautinio kamieno vožtuvas; AVK – atrioventrikulinė komunikacija; AoK – aortos koarktacija; PKVS– plautinio kamieno vožtuvo stenozė; FT – Fallot tetrada; PPD – prieširdžių pertvaros defektas; SPD – skilvelių pertvaros defektas; AAL – atviras arterinis latakas.
Naujagimių ĮŠY atsiradimui turi įtakos genetinis paveldėjimas. Daugiaveiksnio paveldėjimo atveju, tikimybę susilaukti naujagimio su širdies defektu didina kito asmens, turinčio ĮŠY, buvimas giminėje. Naujagimis, jeigu jo motina turi širdies defektą, turi 2–20 proc. riziką paveldėti ydą, jeigu tėvas – 1–5 proc. [253]. Jei abu tėvai sveiki, o vaiko du sibsai (broliai ir seserys) turi širdies defektus, rizika paveldėti ĮŠY padidėja iki 10 proc. (rizikos reikšmės pateiktos, esant nesindrominiam ĮŠY atvejui). Rizikos reikšmės yra skirtingos įvairių tipų įgimtiems širdies defektams [27, 253]. Didesnė paveldėjimo rizika yra palikuonims, kurių pirmos eilės giminaičiai (tėvai, vyresni broliai ir seserys) turi širdies anomalijas, o mažesnė, kai ydas turi tik antros ir trečios eilės giminaičiai [198].
Mokslinėje literatūroje nurodoma daugiau kaip 40 skirtingų genų, lemiančių nesindrominių įgimtų širdies anomalijų formavimąsi (2.1.3 lentelė) [214, 269].
2.1.3 lentelė. Kai kurių genų mutacijos, susijusios su nesindrominių įgimtų
širdies defektų susiformavimu (Richards, 2010)
Įgimtos širdies anomalijos Genai
PPD, FT, triburio vožtuvo formavimosi ydos NKX2–5
PPD, SPD GATA4
PPD, hipertrofinė kardiomiopatija MYH6
Širdies pertvaros defektai su plaučių hipertenzija BMPR2
Endokardinių pagalvėlių defektas CRELDI, ALK2
Dviburis AoV, ankstyva vožtuvų kalcifikacija NOTCH1
SKT (D-transpozicija) PROSIT–240
Santrumpos: PPD – prieširdžių pertvaros defektas; FT – Fallot tetrada; SPD – skilvelių pertvaros defektas; AoV – aortos vožtuvas; SKT – stambiųjų kraujagyslių transpozicija.
Tobulėjant įgimtų širdies anomalijų diagnostikai ir kardiochirurgijai, apie 96 proc. naujagimių, gimusių su ĮŠY ir išgyvenusių pirmuosius gyvenimo metus, sulaukia 16 metų [277]. Maždaug 85–95 proc. operuotų vaikų su-laukia pilnametystės ir suaugusiųjų amžiaus [222, 262, 263]. Mokslinių tyrimų rezultatai rodo, kad per pastaruosius dešimtmečius, pacientų su ĮŠY mirtingumas sumažėjo iki 40–70 proc., priklausomai nuo defekto sudė-tingumo. Didžiausias mirtingumo sumažėjimas pastebėtas tarp pacientų, tu-rinčių vidutinio sunkumo ir sunkias ydas [204]. Lyginant amžiaus grupėse, didžiausias mirtingumo sumažėjimas nustatytas 1–4 metų amžiaus grupėje, o po to, kiek mažesnis – tarp vyresnių vaikų (5–14 metų). Tarp suaugusiųjų
įgimtų širdies anomalijų dažnis yra 4,09/1000 gyventojų, o turinčių
tetradą, BAK, endokardinių pagalvėlių defektą, bendrą skilvelį, koreguotą stambiųjų kraujagyslių transpoziciją), išgyvenamumo amžiaus didėjimą, ro-do amžiaus mediana, kuri nuo 1985 iki 2000 m. pakito nuo 11 iki 17 metų [165]. Nors pacientų su ĮŠY išgyvenamumas žymiai padidėjo [165], tačiau jiems išlieka didesnė endokarditų, aritmijų, širdies nepakankamumo, plau-tinės hipertenzijos, pakartoplau-tinės širdies operacijos rizika [253].
2.2. Aplinkos veiksnių įtaka naujagimių įgimtų širdies ydų rizikai
Literatūroje nurodoma, kad įgimtų širdies anomalijų atsiradimą retai lemia vienas kenksmingas veiksnys, dažniausiai poveikį sukelia keletas aplinkos veiksnių. Apsigimimai gali atsirasti tuomet, kai žalingi aplinkos veiksniai veikia embriono formavimąsi arba minėti veiksniai veikia motinos ar tėvo organizmą ir pažeidžia lytines ląsteles [76, 77]. Kenksmingi veiks-niai didžiausią įtaką anomalijų formavimuisi turi tada, kai motinos or-ganizmą jie veikia kritiniu periodu – trys mėnesiai iki paskutinio moters menstruacinio ciklo ir trys pirmieji nėštumo mėnesiai [77, 92]. Ano-malijoms atsirasti įtakos turi penkios aplinkos veiksnių grupės: socialiniai, psichologiniai, biologiniai, cheminiai ir fizikiniai veiksniai [76, 77].
Aplinkos veiksnių ir ĮŠY rizikos sąsajos yra nagrinėjamos atliekant
įvairias epidemiologines studijas, dažniausiai naudojamas atvejo ir kontrolės
tyrimas [36, 57, 91, 268]. Kai kurie didelės apimties tyrimai, registrai, analizuojantys aplinkos veiksnių įtaką naujagimių ĮŠY rizikai, pateikti 2.2.1 lentelėje. Epidemiologinės studijos, nagrinėjusios įgimtų anomalijų, tarp jų ir ĮŠY, paplitimą bei jų atsiradimą, lemiančius rizikos veiksnius,
anks-čiausiai pradėtos vykdyti JAV (MACDP – 1968 m. [177] ir Slone
epide-miologijos centro apsigimimų studija – 1976 m. [113, 268]). 1979 m. Euro-poje įkurtas apsigimimų registras – EUROCAT, registruojantis įgimtas anomalijas įvairiose Europos šalyse (šiuo metu dalyvauja 21 šalis) [86]. Iki šiol Lietuva nėra EUROCAT asociacijos narė, todėl minėtam registrui neteikiama informacija apie Lietuvos naujagimių įgimtas anomalijas.
2.2.1 lentelė. Kai kurie didelės apimties epidemiologiniai tyrimai bei
registrai, analizuojantys naujagimių įgimtų širdies defektų rizikos veiksnius
Studijos, registrai Studijos atlikimo vieta, laikotarpis Naujagimių su ĮŠY skaičius Literatūros šaltinis Atlantos Metropolitano įgimtų defektų programa (angl. Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program, MACDP) JAV, 1968–2005 m. 7984 [177] Slone epidemiologijos centro apsigimimų studija (angl. Slone Epidemiology Center‘s Birth Defects Study) JAV (Bostonas, Filadelfija), Kanada (Torontas), 1976 m.–iki dabar 3870 (naujagimiai, gimę 1976–1998 m.) [113, 268]
Europos įgimtų anomalijų registras (angl. European Surveillance of Congenital Anomalies, EUROCAT) Apima 21 Europos šalies registrus; 1979 m.–iki dabar 26598 (naujagimiai, gimę 2000–2005 m., remiantis16 Europos šalių registrų duomenimis) [72, 86] Vengrijos atvejo ir kontrolės įgimtų anomalijų registras
(angl. Hungarian Case– Control Surveillance of Congenital Abnormalities, HCCSCA) Vengrija, 1980–1996 m. 4479 [57] Baltimorės–Vašingtono kūdikių studija (angl. Baltimore–Washington Infant Study, BWIS)
JAV, 1981–1989 m.
3377 [91, 92,
160]
Švedijos Medicinis gimimo registras
(angl. Swedish Medical Birth Registry)
Švedija, 1992–2001 m.
6801 [37]
Nacionalinė apsigimimų prevencijos studija (angl. National Birth Defects Prevention Study, NBDPS) JAV (valstijos: Arkanzasas, Kalifornija, Džordžija, Ajova, Masačusetsas, Naujasis Džersis, Niujorkas, Teksasas, Šiaurės Karolina, Juta); 1997 m.–iki dabar 5021 (naujagimiai, gimę 1997–2003 m.) [36]
2.2.1. Motinos socialiniai ir ekonominiai veiksniai
Motinos amžius. Daugelio mokslinių tyrimų duomenimis, dažniausiai
naujagimius su širdies anomalijomis gimdo vyresnės nei 35 metų moterys [93, 117, 172, 178, 213].
Atlantos Metropolitano įgimtų defektų programos (MACDP), apėmusios vienvaisius, be chromosominių anomalijų naujagimius, gimusius 1968– 2000 m., duomenų analizės rezultatai parodė, kad vyresnis motinų amžius (35–40 metų) buvo reikšmingai susijęs su naujagimių bendrai visų ĮŠY (ŠS=1,12; 95 proc. PI 1,03–1,22), triburio vožtuvo formavimosi ydų (ŠS=1,24; 95 proc. PI 1,02–1,50) ir dešiniojo skilvelio išstūmimo trakto obstrukcijos rizika (ŠS=1,28; 95 proc. PI 1,10–1,49) [213]. Miller ir kt.
įvertino sąsają tarp motinos amžiaus ir izoliuotų įgimtų širdies defektų,
remiantis 1968–2005 m. MACDP duomenimis. Nustatė, kad 35 metų ir vyresnės moterys dažniau gimdė naujagimius su aortos dekstropozicija (ŠS=1,65; 95 proc. PI 1,10–2,48), aortos koarktacija (ŠS=1,54; 95 proc. PI 1,10–2,16), SPD (ŠS=1,20; 95 proc. PI 1,06–1,36) ir PPD (ŠS=1,36; 95 proc. PI 1,05–1,77) nei 25–29 metų moterys [178]. Forrester ir Merz nustatė, kad vyresnio amžiaus motinos (≥35 m.) dažniau gimdė naujagimius (įskaitant ir turinčius chromosomines anomalijas) su SPD (santykinė rizika SR=1,38; 95 proc. PI 1,19–1,59), PPD (SR=1,34; 95 proc. PI 1,08–1,64) ir kairiosios širdies pusės hipoplazijos sindromu (SR=2,29; 95 proc. PI 1,18– 4,00), lyginant su jaunesnėmis kaip 35 metų moterimis [93]. Hollier ir kt. ištyrė sąsają tarp motinos amžiaus ir vienvaisių naujagimių anomalijų rizikos. Tyrėjai, įtraukę į analizę naujagimius be chromosominių anomalijų, nustatė, kad 40 metų ir vyresnėms moterims buvo beveik keturis kartus didesnė rizika susilaukti naujagimio su ĮŠY (ŠS=3,95; 95 proc. PI 1,70– 9,17), lyginant su 20–24 metų grupe [117].
Baltimorės–Vašingtono naujagimių studijos duomenimis, nustatyta nereikšminga priklausomybė tarp motinos amžius ir bendrai visų ĮŠY rizikos. Tačiau, kai buvo atlikta stratifikuota analizė pagal ydų pobūdį, paaiškėjo, kad vyresnės kaip 30 metų motinos turėjo didesnę riziką pagimdyti naujagimius su stambiųjų kraujagyslių transpozicija (ŠS=1,7; 95 proc. PI 1,1–2,7), Ebšteino anomalija (ŠS=2,6; 95 proc. PI 1,4–4,8), o vy-resnės kaip 34 metų – su PPD (ŠS=1,6; 95 proc. PI 1,0–2,5) ir įgimtu dviburio aortos vožtuvu (ŠS=2,5; 95 proc. PI 1,3–4,8). Jaunesnėms kaip 20 metų moterims didžiausia rizika buvo susilaukti naujagimių su įgimtomis triburio vožtuvo formavimosi ydomis (ŠS=2,8; 95 proc. PI 1,3–6,4), ly-ginant su 20–29 m. amžiaus moterimis [91].
Literatūroje pateikiamų tyrimų duomenis apie ryšį tarp motinos amžiaus ir ĮŠY rizikos sudėtinga palyginti, o tai galima būtų paaiškinti ne tik skirtingu motinos amžiaus kategorizavimu, skirtingais naujagimių įtraukimo
į tyrimą kriterijais (pvz., gimę su ar be chromosomių anomalijų), bet ir
iškraipančiųjų veiksnių įtaka. Pavyzdžiui, Yauck su bedraautoriais tyrė trichloretano poveikį naujagimių ĮŠY rizikai ir nustatė, kad ≥38 metų moterims, neturėjusioms šio cheminio medžiagos poveikio, buvo du kartus didesnė rizika pagimdyti naujagimius su ĮŠY (ŠS=1,9; 95 proc. PI 1,1–3,5), o to paties amžiaus (≥38 m.) motinoms, tik turėjusioms kenksmingą poveikį, šansų santykis buvo 6,2 (95 proc. PI 2,6–14,5), lyginant su jaunesnėmis kaip 38 metų amžiaus moterimis [124].
Motinos socioekonominis statusas, išsimokslinimas. Mokslinėje
lite-ratūroje paskelbta nedaug duomenų apie sąsajas tarp motinos socialinių ir ekonominių veiksnių (išsimokslinimo lygio, užsiėmimo, pajamų) ir ĮŠY rizikos.
Varela su bendraautoriais, išanalizavę Danijos nacionalinės gimimų kohortos (angl. Danish National Birth Cohort, DNBC; N=81435, iš jų 3352 naujagimiai su įgimtomis anomalijomis) duomenis, nustatė ryšį tarp motinos ir tėvo žemo socioekonominio statuso ir jų palikuonių ĮŠY susiformavimo (SR=1,6; 95 proc. PI 1,3–2,0) [257]. Kalifornijos mokslininkai, atlikę atvejo ir kontrolės tyrimą, ištyrė ryšį tarp motinos socioekonominio statuso ir jų vaikų ĮŠY rizikos. Autoriai nenustatė statistiškai reikšmingo ryšio, tačiau žemesnio socioekonominio statuso motinos turėjo didesnę riziką pagimdyti naujagimius su stambiųjų kraujagyslių transpozicija [30].
Yang su bendraautoriais išanalizavo Nacionalinės apsigimimų pre-vencijos studijos (NBDPS) duomenis (1997–2000 m.) ir nustatė, kad motinos, turinčios žemą išsilavinimą turėjo tendenciją susilaukti naujagimių su aortos dekstropozicija [122].
2.2.2. Tėvo socialiniai ir ekonominiai veiksniai
Tėvo amžius. Literatūroje pateikiami skirtingi tyrimų rezultatai, ieškant
ryšių tarp ĮŠY rizikos ir tėvo amžiaus. Kai kurie mokslininkai teigia, kad vyresnis tėvo amžius yra susijęs su naujagimių ĮŠY rizikos didėjimu [103, 123, 152, 172].
Remiantis Atlantos Metropolitano įgimtų defektų programos (MACDP) logistinės regresinės analizės duomenimis, įvertinus motinos amžių ir rasę, nustatyta, kad vyresniems kaip 35 metų amžiaus tėvams statistiškai reikšmingai didėja rizika susilaukti palikuonių su PPD (ŠS=1,95), o vyresniems kaip 40 metų – su SPD (ŠS=1,69) [152]. JAV atlikto ret-rospektyviojo kohortinio tyrimo rezultatai parodė, kad 40–44 metų amžiaus
tėvai turėjo didesnę riziką susilaukti naujagimių su ĮŠY (ŠS=1,23; 95 proc. PI 1,11–1,36), lyginant su 25–29 metų amžiaus tėvais [123]. Green ir kt., remdamiesi Nacionalinės apsigimimų prevencijos studijos (NBDPS) duomenų analize, nurodo, kad didėjant tėvo amžiui didėjo naujagimių dešiniojo skilvelio išstūmimo trakto obstrukcijos (ŠS=1,03; 95 proc. PI 1,01–1,04) ir įgimtos plautinio kamieno vožtuvo stenozės (ŠS=1,02; 95 proc. PI 1,01–1,04) rizika [103]. Lenkijos mokslininkai taip pat nustatė, kad vyresnis tėvo amžius didino izoliuotų įgimtų širdies anomalijų riziką (ŠS=1,05; 95 proc. PI 1,01–1,09) [172].
Priešingai minėtų studijų duomenims, tyrimas atliktas Kinijoje nenustatė reikšmingo ryšio tarp vyresnio tėvo amžius ir naujagimių ĮŠY rizikos. Tačiau, jaunesniems nei 25 metų tėvams buvo statistiškai reikšmingai didesnė galimybė susilaukti palikuonių su ĮŠY (ŠS=2,27; 95 proc. PI 1,85– 2,79), lyginant su ≥25 metų amžiaus grupe. Pastebėta, su tėvų amžiumi (<25 m.) susijusi šių širdies defektų – SPD, atviro arterinio latako, ir Fallot tetrados rizika [280]. Kazaura su bendraautoriais išanalizavo 1967–1998 metų Norvegijos Medicininio gimimų registro duomenis ir nustatė, kad jaunas tėvo amžius (mažiau kaip 20 metų) didino naujagimių ĮŠY riziką (ŠS=1,5; 95 proc. PI 1,0–2,0), lyginant su 25–29 metų amžiaus referentine grupe [133]. Amerikiečių mokslininkai, atlikę epidemiologinį atvejo ir kontrolės tyrimą (ištyrė 4110 atvejų su ĮŠY), nustatė, kad jaunesni kaip 20 metų amžiaus tėvai turėjo didesnę riziką susilaukti naujagimių su SPD (ŠS=2,0; 95 proc. PI 1,1–3,6) bei PPD (ŠS=1,9; 95 proc. PI 0,9–4,3). Gauti duomenys parodė, kad didėjantis tėvo amžius turėjo tendenciją didinti naujagimių PPD, SPD ir atviro arterinio latako riziką [200].
Tėvo socioekonominis statusas, išsimokslinimas. Yang su
bend-raautoriais tyrė sąsają tarp tėvo socioekonominio statuso ir naujagimių širdies defektų. Tyrėjai nenustatė statistiškai reikšmingų ryšių, tačiau tėvai, kurių buvo žemas išsilavinimas (t.y. baigta vidurinė mokykla ar mažiau) dažniau susilaukė naujagimių su Fallot tetrada ir stambiųjų kraujagyslių transpozicija, o bedarbiai tėvai (neturėję darbo tris mėnesius iki moters pastojimo ir per visą jos nėštumo laikotarpį) susilaukė naujagimių su SKT [122]. Carmichael ir kt. taip pat nenustatė statistiškai reikšmingų sąsajų tarp tėvo žemo išsilavinimo bei neturėjimo nuolatinio darbo ir įgimtų širdies anomalijų (SKT ir FT) [29].
2.2.3. Motinos stresas
Keletas studijų tyrinėjo ryšį tarp motinos streso ir jų naujagimių įgimtų širdies defektų. Adams ir kt., išanalizavę Atlantoje (JAV) vykdyto atvejo ir kontrolės tyrimo duomenis, nustatė, kad motinoms, patyrusioms per tris mėnesius iki pastojimo ir pirmojo nėštumo trimestro laikotarpiu stresą, susijusį su darbo praradimu, skyrybomis, sutuoktinių gyvenimu atskirai, artimo draugo ar giminaičio mirtimi buvo didesnė rizika susilaukti nau-jagimio su šiais širdies defektais: Fallot tetrada, bendru arteriniu kamienu, stambiųjų kraujagyslių transpozicija (ŠS=2,4; 90 proc. PI 1,4–4,2) [4].
Carmichael ir Shaw atlikę epidemiologinį atvejo ir kontrolės tyrimą, nustatė reikšmingą priklausomybę tarp motinos streso, patirto per mėnesį iki pastojimo ir pirmuosiuos tris nėštumo mėnesius, ir naujagimių širdies defektų – Fallot tetrados ir aortos dekstropozicijos (ŠS=1,4; 95 proc. PI 1,0– 2,1), o taip pat pastebėjo dar didesnę šių ydų riziką naujagimiams, kurių motinos nebuvo baigusios vidurinės mokyklos (ŠS=2,4; 95 proc. PI 1,3–4,8) [33].
Kinijoje atlikto atvejo ir kontrolės tyrimo duomenimis, motinos psichinis stresas, patirtas pirmojo nėštumo trimestro metu, beveik keturis kartus didino ĮŠY riziką (ŠS=3,93; 95 proc. PI 1,94–7,94) [158].
Literatūroje nurodoma, kad motinos psichoemocinis stresas nėštumo metu didina priešlaikinio gimdymo [218, 260], naujagimių mažo svorio [193, 218], nervinio vamzdelio defektų [31, 33, 63], lūpos ir/ar gomurio nesuaugimų riziką [31, 33]. Stresas, psichoemociniai išgyvenimai, įtempti gyvenimo įvykiai yra susiję su padidėjusiais nėščių moterų organizme kortikotropiną atpalaiduojančio hormono ir kortikosteroidų lygiais [115, 259]. Didelis kortikosteroidų kiekis gali turėti įtakos anomalijų išsivystymui [31]. Atlikti tyrimai su gyvūnais, parodė, jog kortikosteroidai pasižymi teratogeniniu poveikiu įvairioms organų sistemoms [95, 221].
2.2.4. Motinos ir tėvo kenksmingi elgsenos veiksniai
Motinos rūkymas. Rūkymas yra vienas iš dažniausiai reprodukcinę
sistemą bei vaisiaus raidą žalojančių veiksnių. Mokslininkai teigia, kad motinos rūkymas nėštumo metu didina persileidimo [186], placentos pato-logijos (placentos pirmeigos, placentos atšokos) [197, 249], priešlaikinio gimdymo [139, 256], naujagimių mažo gimimo svorio [256], perinatalinių mirčių [273], vaisiaus vystymosi sutrikimų, įgimtų anomalijų [108, 232] ir staigios kūdikių mirties sindromo riziką [44].
Cigarečių dūmuose yra daugiau nei 4000 žalingų cheminių medžiagų [217], iš kurių svarbiausios yra nikotinas, anglies monoksidas, pasi-žyminčios teratogeniniu ir embriotoksiniu poveikiu [216, 217]. Nikotinas yra stiprus vazokonstriktorius, jis lengvai pereina per placentą, blogina placentos kraujotaką ir sukelia vaisiaus hipoksiją [8, 216, 232]. Anglies monoksidas lengvai prisijungia prie vaisiaus hemoglobino ir mažina jo oksigenacijos galią [77, 216, 217]. Dėl patiriamos nuolatinės hipoksijos sutrinka vaisiaus mityba, blogėja jo augimas bei sutrinka vystymasis [216, 217].
Mokslinėje literatūroje skelbiama vis daugiau duomenų, įrodančių, kad motinos rūkymas didina naujagimių ĮŠY riziką. Baltimorės–Vašingtono naujagimių studijos duomenų analizės rezultatai rodo, kad yra statistiškai reikšminga priklausomybė tarp motinos rūkymo pirmojo nėštumo trimestro metu ir antrinio tipo PPD (ŠS=1,36; 95 proc. PI 1,04–1,78), dešiniojo skilvelio išstūmimo trakto obstrukcijos (ŠS=1,32; 95 proc. PI 1,06–1,65),
įgimtos plautinio kamieno vožtuvo stenozės (ŠS=1,35; 95 proc. PI 1,05–
1,74), bendro arterinio kamieno (ŠS=1,90; 95 proc. PI 1,04–3,45), stambiųjų kraujagyslių transpozicijos (ŠS=1,79; 95 proc. PI 1,04–3,10) rizikos [6].
Malik ir kt., remiantis atlikto atvejo ir kontrolės tyrimo (NBDPS) duomenimis, nustatė, kad moterims, kurios rūkė nuo 1 iki 14 cigarečių per dieną (mėnuo prieš pastojant ir pirmojo trimestro metu) buvo statistiškai reikšmingai didesnė rizika pagimdyti naujagimius su įgimtais širdies pertvaros defektais (ŠS=1,44; 95 proc. PI 1,18–1,76), lyginant su nerūkančiomis motinomis. Gausus motinos rūkymas (≥25 cig./d.) didino daugiau kaip du kartus pertvaros defektų (ŠS=2,06; 95 proc. PI 1,20–3,54), dešiniojo skilvelio išstūmimo trakto obstrukcijos (ŠS=2,35; 95 proc. PI 1,21–4,53), plautinio kamieno vožtuvo stenozės (ŠS=2,31; 95 proc. PI 1,11– 4,83) riziką [164]. Švedų mokslininkai nustatė reikšmingą priklausomybę tarp motinos rūkymo ir bendro arterinio kamieno (ŠS=1,23; 95 proc. PI 1,02–1,49), PPD (ŠS=1,63; 95 proc. PI 1,04–2,57), atviro arterinio latako (ŠS=1,30; 95 proc. PI 1,05–1,62) rizikos [130].
Graikijos mokslininkai ištyrę 921 naujagimius (iš jų 157 su ĮŠY) nurodo, kad yra reikšminga priklausomybė tarp motinos rūkymo (mėnuo prieš pastojant ir pirmaisiais trim nėštumo mėnesiais) ir naujagimių įgimtų širdies anomalijų rizikos (ŠS=2,75; 95 proc. PI 1,659–4,476) [131]. Woods ir Raju, atlikę retrospektyvinį kohortinį tyrimą JAV (N=18016), nustatė, kad motinos rūkymas nėštumo metu reikšmingai didino ĮŠY riziką (SR=1,56; 95 proc. PI 1,12–1,82) [275]. 1995–1998 m. atlikto Kauno miesto patikslinto naujagimių registro analizės duomenimis, nustatyta, kad rūkančių nėštumo metu motinų naujagimiai turėjo beveik du kartus didesnę ĮŠY riziką (ŠS=1,88; 95 proc. PI 1,21–2,92) [76].
Torfs ir Christianson įvertino motinos rizikos veiksnių įtaką naujagimių, turinčių Dauno sindromą (N=687), įgimtų anomalijų susiformavimui, remdamiesi Kalifornijos įgimtų defektų monitoringo programos duomenimis. Mokslininkai nustatė, kad motinos rūkymas didino naujagimių su Dauno sindromu bendrai visų ĮŠY (ŠS=2,1; 95 proc. PI 1,2–3,5), Fallot tetrados (ŠS=4,6; 95 proc. PI 1,2–17), PPD (ŠS=2,2; 95 proc. PI 1,1–4,3) ir atrioventrikulinės pertvaros defektų (ŠS=2,3; 95 proc. PI 1,2–4,5) riziką [251].
Shaw ir kt. nurodo, kad moterys rūkiusios ir nevartojusios folinės rūgšties mėnesį prieš pastojant ir pirmojo nėštumo trimestro metu, turėjo didesnę riziką pagimdyti naujagimį su arterinio konuso defektais (ŠS=2,2; 95 proc. PI 1,3–4,0), lyginant su nerūkiusiomis ir vartojusiomis vitaminus [229].
Tačiau kai kurie moksliniai tyrimai rodo, kad nėra reikšmingos pri-klausomybės tarp motinos rūkymo ir visų bendrai ĮŠY rizikos [54, 130]. Grewal su bendraautoriais nenustatė reikšmingų sąsajų tarp motinos rūkymo ir aortos dekstropozicijos bei Fallot tetrados rizikos [105].
Motinos alkoholio vartojimas. Skirtingi epidemiologinių studijų
re-zultatai pateikiami, tiriant sąsajas tarp motinos alkoholio vartojimo ir širdies defektų formavimosi rizikos. Ispanijoje atlikto atvejo ir kontrolės tyrimo duomenimis, nustatyta, kad motinos, kurios nėštumo metu išgerdavo daugiau kaip 92 g absoliutaus alkoholio per dieną (t.y. kasdien vartojusios daugiau nei 500 ml vyno arba daugiau nei 1000 ml alaus, taip pat stipruosius alkoholinius gėrimus: džiną, viskį ir kt.) turėjo beveik 12 kartų didesnę galimybę pagimdyti naujagimius su ĮŠY [166]. Amerikiečių mokslininkai, išanalizavę dešimties metų laikotarpio atvejo ir kontrolės tyrimo (1996–2005 m.) duomenis, nurodo, kad motinos gausus alkoholio vartojimas nėštumo pradžioje didino ĮŠY riziką beveik 3 kartus (ŠS=2,99; 95 proc. PI 1,19–7,51), o alkoholio vartojimas, įvertinus motinos rūkymą – daugiau kaip 9 kartus (ŠS=9,45; 95 proc. PI 2,53–35,31) [170].
Atvejo ir kontrolės tyrimas atliktas Kalifornijoje (apėmęs 1987–1988 m. gimusius naujagimius) parodė, kad moterims, kurios vartojo alkoholį mažiau nei kartą per savaitę (mėnuo prieš pastojant ir per pirmąjį nėštumo trimestrą) buvo 1,3 karto didesnė rizika susilaukti naujagimio su SKT ir FT (ŠS=1,3; 95 proc. PI 1,0–1,9), o vartojusioms alkoholį kartą per savaitę ar daugiau – 1,9 karto (ŠS=1,9; 95 proc. PI 1,0–3,4), lyginant su nevar-tojusiomis alkoholio. Tačiau įvertinus iškraipančiuosius veiksnius, reikš-minga priklausomybė tarp minėtų defektų ir alkoholio vartojimo išnyko [32]. Grewal ir bendraautoriai išanalizavo minėto, pratęsto Kalifornijoje ty-rimo duomenis (1999–2003 m.) ir nustatė, kad motinos alkoholio vartojimas
rečiau nei kartą per savaitę didino stambiųjų kraujagyslių transpozicijos riziką (ŠS=1,9; 95 proc. PI 1,1– 3,2) [105].
JAV atvejo ir kontrolės tyrimo (ABDCCS) duomenimis nustatyta, kad moterys, kurios vartojo alkoholį daugiau kaip 10 kartų per savaitę turėjo didesnę riziką pagimdyti naujagimius su izoliuotu SPD (ŠS=3,13; 95 proc. PI 1,19–8,22), tačiau atlikus daugiaveiksnę analizę, statistiškai reikšminga sąsaja išnyko [271].
Kohortinis tyrimas, atliktas Danijoje (1996–2002 m.), nenustatė sta-tistiškai reikšmingų sąsajų tarp motinos alkoholio vartojimo ir naujagimių SPD ir/ar PPD rizikos [242].
Literatūroje nurodoma, kad alkoholio teratogeninis poveikis embrionui priklauso nuo alkoholio koncentracijos motinos kraujyje ir poveikio laiko organogenezės laikotarpiu [132, 242]. Alkoholis lengvai praeina per pla-centinį barjerą ir patenka į vaisiaus kraujotaką [97]. Alkoholio vartojimas gali sąlygoti padidėjusį oksidacinį stresą ir laisvųjų radikalų atsiradimą, prostaglandinų sintezės sutrikimus, gliukozės, baltymų ir lipidų medžiagų apykaitos sutrikimus, ląstelių DNR pažeidimus, genų ekspresijos pakitimus [201]. Taip pat gali sutrikdyti ląstelių diferenciaciją, sukelti hipoksiją ir turėti įtakos vystymosis sutrikimų ir įgimtų anomalijų atsiradimui [132, 201, 228].
Motinos narkotikų vartojimas. Amerikiečių mokslininkai, atlikę atvejo
ir kontrolės studiją (BWIS) nurodo, kad motinos, kurios vartojo kokainą turėjo didesnę riziką pagimdyti naujagimius su šiomis širdies anomalijomis – dekstrokardija, levokardija (ŠS=3,7; 95 proc. PI 1,3–10,7) [142] ir membraniniu SPD (ŠS=2,4; 95 proc. PI 1,3–4,4) [91]. Williams su bend-raautoriais paskelbė, kad motinos kanapių vartojimas beveik du kartus didino izoliuoto SPD riziką (ŠS=1,9; 95 proc. PI 1,29–2,81) [271].
Tačiau kiti mokslininkai, išanalizavę atvejo ir kontrolės tyrimo (NBDPS) duomenis, reikšmingų ryšių tarp motinos kokaino bei kanapių vartojimo ir
ĮŠY rizikos nenustatė [255].
Tėvo rūkymas. Nedaug tyrimų atlikta, siekiant įvertinti ryšius tarp tėvo
rūkymo ir naujagimių ĮŠY rizikos. Baltimorės–Vašingtono studijos duomenų analizė parodė, kad tėvo rūkymas (6 mėnesius iki nėštumo >20 cig./d.) didino bendrai visų ĮŠY riziką (ŠS=1,30; 95 proc. PI 1,00–1,68) [92]. Vėlesni minėtos studijos rezultatai nurodo, kad yra reikšmingas ryšys tarp tėvo rūkymo ir vieno skilvelio (ŠS=2,4; 95 proc. PI 1,1–5,1) [240] ir širdies bei kitų vidaus organų išsidėstymo atvirkštine padėtimi (angl.
laterality/looping defects) (ŠS=5,6; 95 proc. PI 2,5–12,9) rizikos [91].
Italijoje atliktas atvejo ir kontrolės tyrimas parodė, kad yra reikšminga priklausomybė tarp tėvo rūkymo (3 mėnesius iki moters pastojimo ≥15 cig./d.) ir naujagimių ĮŠY rizikos (ŠS=2,1; 95 proc. PI 1,3–3,5) [54].
Mokslininkai nurodo, kad pasyvaus rūkymo dūmuose, esantys toksiniai junginiai, karcinogeniniai ir mutageniniai komponentai neigiamai veikia reprodukcinę sistemą, taip pat gali sukelti embriogenezės sutrikimus [156, 174]. Pasyviai rūkančios moterys dažniau gimdo mažesnio svorio naujagimius, joms didesnė savaiminio persileidimo, priešlaikinio gimdymo rizika [53, 135, 150, 156, 223, 273], taip pat jų naujagimiams dažniau diagnozuojamos įgimtos anomalijos [149, 156, 223].
Abiejų tėvų rūkymas. Kalifornijoje atlikto atvejo ir kontrolės tyrimo
duomenimis nustatyta, kad abiejų tėvų rūkymas – (tris mėnesius iki pas-tojimo ir pirmojo trimestro metu) didino aortos dekstropozicijos (ŠS=2,5; 95 proc. PI 1,3–4,8), arterinio konuso defektų (ŠS=1,9; 95 proc. PI 1,2–3,1) riziką, lyginant su abiem nerūkančiais. Tačiau, tyrėjai reikšmingos sąsajos tarp ĮŠY ir bent vieno iš tėvų rūkymo nenustatė [264].
Kaune atliktas atvejo ir kontrolės tyrimas (1995–2005 m.) parodė, kad abiejų tėvų rūkymas didino pertvaros defektų (PPD ir/ar SPD) riziką daugiau kaip du kartus (ŠS=2,27; 95 proc. PI 1,49–3,46), o tėvo rūkymas, kai motina nerūkė – pusantro karto (ŠS=1,45; 95 proc. PI 1,03–2,03), lyginant su nerūkančias tėvais [141].
Tėvo alkoholio vartojimas. Atvejo ir kontrolės tyrimas (ABDCCS)
atliktas JAV parodė, kad tėvai vartoję alkoholinius gėrimus daugiau kaip penkis kartus per savaitę, turėjo didesnę riziką susilaukti naujagimių su SPD (izoliuotu) (ŠS=3,98; 95 proc. PI 1,60–9,91) [271].
Tėvo narkotikų vartojimas. Baltimorės–Vašingtono studija parodė, kad
tėvo kokaino vartojimas statistiškai reikšmingai didino SPD (ŠS=1,9; 95 proc. PI 1,3–2,9), PPD (ŠS=2,3; 95 proc. PI 1,3–4,2) ir triburio vožtuvo stenozės (ŠS=4,8; 95 proc. PI 1,6–14,0) riziką [91]. Ewing su bendraautoriais nustatė statistiškai reikšmingą priklausomybę tarp tėvo marihuanos vartojimo ir SPD (izoliuoto) (ŠS=1,36; 95 proc PI 1,05–1,76). Taip pat paaiškėjo, kad vyresniems kaip 34 metų amžiaus tėvams, vartojusiems kokainą dažniau gimdavo naujagimiai su izoliuotu membraniniu SPD (ŠS=3,92; 95 proc. PI 1,30–11,86), lyginant su 25–34 metų amžiaus tėvais, nevartojusiais narkotikų [87]. Williams ir kt. nurodė, kad tėvo kanapių vartojimas daugiau kaip du kartus didino izoliuoto SPD riziką (ŠS=2,21; 95 proc. PI 1,11–4,38) [271].
2.2.5. Motinos ligos, būklės ir nepalanki akušerinė anamnezė
Cukrinis diabetas. Epidemiologinių tyrimų duomenimis, pregestaciniu
cukriniu diabetu sergančių motinų naujagimiams dažniau diagnozuojamos
ĮŠY [91, 99, 159, 187, 276]. Dažniausios yra šios įgimtos širdies
forma-vimosi ydos: pertvaros defektai [50, 91, 99], SKT [50, 91, 99], AVK [91, 99] (2.2.5.1 lentelė).
2.2.5.1 lentelė. Epidemiologinių studijų rezultatai, įrodantys, kad motinos
cukrinis diabetas statistiškai reikšmingai susijęs su įgimtų širdies defektų rizika
Tyrimo autoriai,
metai, literatūros
šaltinis
Tyrimo tipas, šalis, laikotarpis, atvejų su ĮŠY skaičius
Defektai Nustatyta rizika
ĮŠY ŠS=2,98 (95 proc. PI 1,85–4,81) KŠHS ŠS=3,9 (95 proc. PI 1,2–13,2) SPD (membraninis) ŠS=2,9 (95 proc. PI 1,4–6,1) FT ŠS=1,8 (95 proc. PI 1,0–3,2) AVK ŠS=10,6 (95 proc. PI 3,7–30,6) Ferencz ir kt., 1997, [91] Atvejo ir kontrolės, 1981–1989 m., JAV 3377 atv. SKT ŠS=3,8 (95 proc. PI 1,4–10,2) Wren ir kt., 2003, [276] Populiacinis tyrimas, 1995–2000 m., JK, 1439 atv. ĮŠY ŠS=5,0 (95 proc. PI 3,3–7,8) Pertvaros defektai (SPD ir PPD) ŠS=2,99 (95 proc. PI 1,10–6,99) Correa ir kt., 2003, [50] Atvejo ir kontrolės, 1968–1980 m., JAV, 648 atv. (įtraukti į analizę) Išstūmimo trakto defektai (FT, aortos dekstropozicija, BAK, dvigubas ištekėjimas iš
DS) ŠS=3,70 (95 proc. PI 1,25–9,13) Nielsen ir kt., 2005, [187] Atvejo ir kontrolės, 1980–1996 m., Vengrija, 4479 atv. ĮŠY ŠS=3,4 (95 proc. PI 2,0–5,7) Santrumpos: KŠHS – kairiosios širdies pusės hipoplazijos sindromas; SPD – skilvelių pertvaros defektas; FT – Fallot tetrada; AVK – atrioventrikulinė komunikacija; SKT – stambiųjų kraujagyslių transpozicija, BAK – bendras arterinis kamienas; PPD – prieširdžių pertvaros defektas; DS – dešinysis skilvelis.
Garne su bendraautoriais, remdamiesi EUROCAT registro duomenimis (1990–2005 m.), nurodo, kad analizuojamuoju laikotarpiu įvairūs forma-vimosi defektai buvo diagnozuoti 669 naujagimiams, kurie gimė sergančioms pregestaciniu diabetu moterims ir 92976 naujagimiams, gimu-siems moterims, nesirgusiomis diabetu. Palyginus su kitomis įgimtomis formavimosi ydomis, širdies anomalijos diabetu sergančių moterų nauja-gimiams pasitaikė daugiau kaip du kartus dažniau nei nesergančių diabetu moterų apsigimusiems vaikams [99].
Literatūroje nurodoma, kad svarbiausias įgimtų anomalijų atsiradimo rizikos veiksnys yra hiperglikemija organogenezės laikotarpiu [51, 140]. Kai motina serga cukriniu diabetu, įgimtos anomalijos susiformuoja iki aštuntos savaitės po paskutiniųjų mėnesinių [179], todėl glikemiją būtina sureguliuoti iki nėštumo [18, 100]. Dėl hiperglikemijos atsirandantys ląstelių membranų lipidų pakitimai, prostaglandinų apykaitos sutrikimai ir laisvųjų radikalų perteklius sąlygoja įgimtų anomalijų formavimąsi [211, 212, 234, 274].
Tiek cukrinis diabetas, tiek ir nėščiųjų gestacinis diabetas didina įgimtų širdies anomalijų riziką. Correa ir bendraautorių duomenimis, naujagimių
ĮŠY riziką labiau didino motinos pregestacinis cukrinis diabetas nei
ges-tacinis diabetas (atitinkamai – ŠS=4,64; 95 proc. PI 2,87–7,51 ir ŠS=1,59; 95 proc. PI 1,27–1,99) [51]. Kiti tyrėjai taip pat nurodo, kad gestacinis dia-betas didina ĮŠY atsiradimą [1, 51, 101, 202, 226].
Ispanijoje atlikto atvejo ir kontrolės tyrimo duomenys parodė, kad moterys, kurioms buvo diagnozuotas gestacinis diabetas, ir prieš nėštumą buvo nutukusios (KMI ≥30 kg/m2), turėjo beveik 3 kartus didesnę riziką susilaukti naujagimio su ĮŠY (ŠS=2,82; 95 proc. PI 1,31–7,04), lyginant su tomis, kurios sirgo gestaciniu diabetu, bet turėjo normalų kūno svorį (KMI 21–24,9 kg/m2) [168].
Martínez-Frías su bendraautoriais nurodo, kad teratogeninis gestacinio diabeto poveikis priklauso nuo nenustatyto iki nėštumo latentinio cukrinio diabeto. Kadangi nėštumo metu atskirti šių būklių neįmanoma, manoma, kad gestacinis diabetas turi įtakos įgimtų anomalijų atsiradimui [167].
Fenilketonurija. Negydoma motinos fenilketonurija didina naujagimių
ĮŠY riziką [169, 220]. Fenilketonurijos gydymas dieta, ribojant fenilalanino
turinčių maisto produktų vartojimą, prieš pastojant ir nėštumo metu, gali sumažinti minėtų apsigimimų riziką [147, 169, 205].
Skydliaukės funkcijos sutrikimai. Keletas epidemiologinių studijų tyrė
sąsajas tarp motinos skydliaukės sutrikimų ir įgimtų širdies anomalijų,
Kai kurie atvejo ir kontrolės tyrimų rezultatai rodo, kad yra ryšys tarp minėtos ligos ir kai kurių širdies defektų rizikos. Baltimorės–Vašingtono studijos duomenimis, nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys tarp skyd-liaukės sutrikimų ir įgimtos plautinio kamieno vožtuvo stenozės (ŠS=3,0; 95 proc. PI 1,2–7,6) [91]. Kitas JAV atvejo ir kontrolės tyrimas (NBDPS) nustatė, kad skydliaukės ligos (hipertiroidizmas, hipotiroidizmas, Hašimoto tiroiditas, Greivso liga) reikšmingai didino kairiojo skilvelio išstūmimo trakto obstrukcijos riziką (ŠS=1,5; 95 proc. PI 1,0–2,3), tačiau nereikš-mingai didino nuo 1,4 iki 2,3 kartų atrioventrikulinės pertvaros defektų, KŠHS, aortos vožtuvo stenozės riziką [25].
Yra tyrimų, kur reikšmingos sąsąjos tarp skydliaukės funkcijos sutrikimų ir apsigimimų (įskaitant ir įgimtus širdies defektus) nenustatytos [136, 207].
Motinos infekcinės ligas, karščiavimas. Literatūros duomenimis,
mo-tinos infekcinės ligos, karščiavimas pirmojo nėštumo trimestru metu didina naujagimių ĮŠY riziką [18, 20, 91, 126].
Botto su bendraautoriais išanalizavę atvejo ir kontrolės studijos (ABDCCS) duomenis, nustatė reikšmingas sąsajas tarp motinos karčiavimo, sergant tokiomis infekcinėmis ligomis kaip gripu, viršutinių ir apatinių kvėpavimo takų, inkstų ir šlapimo takų, ginekologinėmis ir kitomis ligomis (pvz., parotitu, vėjaraupiais, dantų infekcija) ir kai kurių įgimtų širdies defektų rizikos: įgimtos triburio vožtuvo stenozės (ŠS=5,2; 95 proc. PI 1,3– 20,2), SPD (ŠS=1,8; 95 proc. PI 1,1–2,9), aortos koarktacijos (ŠS=2,7; 95 proc. PI 1,2–6,0), aortos stenozės (ŠS=6,9; 95 proc. PI 1,0–14,8) [20]. Atvejo ir kontrolės tyrimas (HCCSCA) atliktas Vengrijoje, parodė, kad motinos persirgtas gripas su daugiau kaip 38,5ºC karščiavimu pirmojo nėštumo trimestro metu didino ĮŠY riziką (ŠS=1,7; 95 proc. PI 1,3–2,2) [2]. Remiantis Baltimorės–Vašingtono studijos duomenimis, nustatytos sta-tistiškai reikšmingos sąsajos tarp motinos karščiavimo (≥38,3ºC) ar gripo ir kai kurių širdies defektų rizikos. Triburio vožtuvo stenozės riziką reikš-mingai didino karčiavimas (ŠS=7,54; 95 proc. PI 2,61–21,79) ir gripas (ŠS=6,04; 95 proc. PI 2,36–15,42), o plautinio kamieno vožtuvo stenozės riziką reikšmingai didino gripas (ŠS=2,71; 95 proc. PI 1,16–6,32) [202].
Liu su bendraautoriais, atlikę daugiaveiksnę logistinę regresinę analizę, nustatė, kad motinos infekcinės ligos (raudonukė, toksoplazmozė, citomegalovirusinė infekcija, hepatitas ir gripas) didino ĮŠY riziką beveik 8 kartus (ŠS=7,98; 95 proc. PI 2,14–29,72), o viršutinių kvėpavimo takų infekcijos – daugiau kaip 4 kartus (ŠS=4,12; 95 proc. PI 1,56–10,85). Vienaveiksnės analizės duomenimis, motinos karščiavimas didino 7,5 karto naujagimių įgimtų širdies anomalijų riziką (ŠS=7,50, 95 proc. PI 2,49– 22,60) [158].
Įgimtų širdies anomalijų atsiradimo mechanizmas dėl motinos
karčiavimo ar gripo poveikio iki šiol nėra tiksliai žinomas. Teigiama, kad hipertermija gali sukelti ląstelių žūtį (apoptozę) [82, 181, 219]. Buvo
įrodyta, kad hipertermija sukelia viščiukų embrionams kraujagyslių
anomalijas [191, 192]. Eksperimentuose in vitro ir in vivo nustatyta, kad gripo viruso infekcija indukuoja ląstelių apoptozę [183, 246].
Mokslinėje literatūroje nurodoma, kad TORCH infekcijos (toksoplaz-mozė, sifilis, raudonukė, citomegalovirusinė infekcija, herpes infekcija) nėštumo metu gali sukelti įgimtą perinatalinę infekciją, sunkius apsi-gimimus ir vaisiaus žūtį [94, 138].
Cleves ir kt. nurodo, kad motinos šlapimo takų infekcija su karčiavimu (>38,3ºC) pirmojo trimestro metu didino įgimtos plautinio kamieno vožtuvo stenozės riziką (ŠS=3,03; 95 proc. PI 1,20–7,62) [45]. Acs su bendraautoriais nustatė, kad yra padidėjusi ĮŠY rizika naujagimiams, kurių motinos sirgo ūmiomis dubens uždegiminėmis ligomis per antrąjį ir/ar trečiąjį nėštumo mėnesį (ŠS=2,6; 95 proc. PI 1,2–5,4). Tyrėjai teigia, kad ryšio stiprumui, galėjo turėti įtakos didelis karščiavimas, kadangi padidėjusi kūno temperatūra yra vienas iš uždegiminių ligų požymių [3].
Analizuojant epidemiologinių studijų rezultatus pastebėta, kad ryšio stiprumui tarp motinos infekcijos ir ĮŠY rizikos, gali turėti įtakos ne-pakankama iškraipančiųjų veiksnių kontrolė (pvz., karščiavimas infekcinės ligos metu, vaistų vartojimas nuo karščiavimo ir infekcijos).
Motinos antsvoris, nutukimas prieš nėštumą. Literatūroje randama
nemažai mokslinių studijų, kurios tyrė ryšį tarp motinos antsvorio ir nutukimo iki nėštumo ir naujagimių ĮŠY rizikos, tačiau gauti duomenys nėra vienareikšmiai. Vokietijoje atlikto tyrimo duomenimis, nutukusioms motinoms (KMI ≥30 kg/m2) buvo nustatyta didesnė rizika susilaukti naujagimio su SKT ir BAK, lyginant su tomis, kurių KMI buvo mažiau 30 kg/m2 [208]. Kohortiniu tyrimu JAV nustatyta, kad nutukusios juodaodės moterys (KMI ≥27 kg/m2) turėjo 6,5 karto didesnę riziką pagimdyti naujagimį su širdies defektais, lyginant su moterimis, kurių KMI buvo <27 kg/m2 [176]. Vėlesnių epidemiologinių tyrimų, nustačiusių reikšmingas sąsajas tarp motinos antsvorio, nutukimo ir įgimtų širdies defektų rezultatai pateikti 2.2.5.2 lentelėje. Nutukusioms moterims didėja rizika susilaukti naujagimio su bendrai visomis ĮŠY, ŠS svyruojant nuo 1,15 iki 2,0 [16, 37, 180, 261, 266].
Nyderlandų mokslininkai atliko atvejo ir kontrolės tyrimą, kurio metu ieškodami sąsajų tarp motinos padidėjusio kūno masės indekso ir įgimtų širdies anomalijų formavimosi rizikos, atsižvelgė ir į motinos rūkymo įtaką. Tyrėjai nustatė, kad motinoms, turinčioms antsvorį (KMI 25,0–29,9 kg/m2) ir rūkančioms buvo didesnė tikimybė susilaukti naujagimio su ĮŠY
(ŠS=2,62; 95 proc. PI 1,12–6,17), pertvaros defektais (ŠS=2,75; 95 proc. PI 1,07–7,08), dešiniojo ir kairiojo skilvelio išstūmimo trakto defektais (ŠS=3,58; 95 proc. PI 1,46–8,79), lyginant su turėjusiomis normalų svorį (KMI 18,5–24,9 kg/m2) ir nerūkiusiomis [11].
2.2.5.2 lentelė. Epidemiologinių studijų rezultatai, įrodantys, kad motinos
antsvoris ar nutukimas iki nėštumo statistiškai reikšmingai susijęs su įgimtų širdies defektų rizika
Tyrimo autoriai, metai, literatūros šaltinis Tyrimo tipas, laikotarpis, šalis, atvejų su ĮŠY skaičius
KMI (kg/m2) Defektai Nustatyta rizika
KMI 25,0–29,9 a ĮŠY ŠS=2,0 (95 proc. PI 1,2–3,1) KMI 25,0–29,9 a KSITO ŠS=3,3 (95 proc. PI 1,6–6,7) Watkins ir kt., 2003, [266] Atvejo ir kontrolės, 1993–1997 m., JAV, 195 atv. KMI ≥30 a ĮŠY ŠS=2,0 (95 proc. PI 1,2–3,4) KMI >29 b ĮŠY ŠS=1,18 (95 proc. PI 1,09–1,27) KMI >29 b SPD ŠS=1,14 (95 proc. PI 1,01–1,28) KMI >29 b PPD ŠS=1,37 (95 proc. PI 1,09–1,72) Cedergren ir kt., 2003, [37] Atvejo ir kontrolės, 1992–2001 m., Švedija, 6801 atv. KMI >35 b ĮŠY ŠS=1,40 (95 proc. PI 1,22–1,64) KMI 25,0–29,9 a ĮŠY ŠS=1,13 (95 proc. PI 1,01–1,26) Waller ir kt., 2007, [261] Atvejo ir kontrolės, 1997–2002 m., JAV,
4128 atv. KMI ≥30 a ĮŠY ŠS=1,40
(95 proc. PI 1,24–1,59) KMI 25–29,9 a ĮŠY ŠS=1,06 (95 proc. PI 1,01–1,11) Blomberg ir Källén, 2009, [16] Populiacinis tyrimas, Medicinis Gimimo Registras, 1995–2007 m., Švedija, 11163 atv. KMI ≥30 a ĮŠY ŠS=1,17 (95 proc. PI 1,10–1,24)
2.2.5.2 lentelės tęsinys Tyrimo autoriai, metai, literatūros šaltinis Tyrimo tipas, laikotarpis, šalis, atvejų su ĮŠY skaičius
KMI (kg/m2) Defektai Nustatyta rizika
KMI ≥25 a ĮŠY ŠS=1,18 (95 proc. PI 1,08–1,29) KMI ≥25 a FT ŠS=1,24 (95 proc. PI 1,01–1,53) KMI ≥25 a KŠHS ŠS=1,32 (95 proc. PI 1,02–1,72) KMI ≥25 a PKVS ŠS=1,36 (95 proc. PI 1,02–3,13) KMI ≥25 a EA ŠS=1,78 (95 proc. PI 1,12–1,66) Gilboa ir kt., 2010, [101] Atvejo ir kontrolės, Nacionalinė Apsigimimų Prevencijos studija (NBDPS), 1997–2004 m., JAV, 6440 atv. KMI ≥25 a PPD ŠS=1,29 (95 proc. PI 1,07–1,55) KMI 25–29,99 c FT ŠS=1,28 (95 proc. PI 1,01–1,62) KMI ≥30 c ĮŠY ŠS=1,15 (95 proc. PI 1,07–1,23) KMI ≥30 c PPD ŠS=1,20 (95 proc. PI 1,05–1,36) KMI ≥30 c FT ŠS=1,32 (95 proc. PI 1,01–1,72) KMI ≥30 c KSITO ŠS=1,51 (95 proc. PI 1,25–1,82) KMI ≥30 c KŠHS ŠS=1,71 (95 proc. PI 1,19–2,46) KMI ≥30 c AoVS ŠS=2,04 (95 proc. PI 1,44–2,88) KMI ≥30 c DSITO ŠS=1,30 (95 proc. PI 1,10–1,55) Mills ir kt., 2010, [180] Lizdinis atvejo ir kontrolės tyrimas, 1993–2003 m., JAV, 7392 atv. KMI ≥30 c PKVS ŠS=1,29 (95 proc. PI 1,07–1,56) Rankin ir kt., 2010, [210] Kohortinis tyrimas, 2003–2005 m., JK, 682 atv. (su įv. įgim.
anomal.)
KMI ≥30 d SPD ŠS=1,56
(95 proc. PI 1,01–2,40)
Santrumpos: KSITO – kairiojo skilvelio išstūmimo trakto obstrukcija; SPD – skilvelių pertvaros defektas; PPD – prieširdžių pertvaros defektas; FT – Fallot tetrada; KŠHS – kairiosios širdies pusės hipoplazijos sindromas; PKVS – plautinio kamieno vožtuvo stenozė; EA – Ebšteino anomalija; AoVS – aortos vožtuvo stenozė; DSITO – dešiniojo skilvelio išstūmimo trakto obstrukcija.
a Lyginamoji grupė: KMI 18,5–24,9 kg/m2; b lyginamoji grupė: KMI 19,8–26 kg/m2;
Tačiau kiti tyrėjai nenustatė reikšmingų ryšių tarp ĮŠY rizikos ir motinos antsvorio ir nutukimo [196, 265]. Pastebėta, kad dauguma mokslininkų, analizuodami sąsajas tarp motinos KMI ir ydų rizikos, neįtraukė motinų, sergančių cukriniu diabetu [11, 37, 101, 196, 261, 266].
Motinos nutukimo iki nėštumo poveikio mechanizmas vaisių apsigimimų rizikai kol kas nėra aiškus. Manoma, kad minėtas mechanizmas panašus kaip moterų, sergančių cukriniu diabetu [51]. Nutukimas ir jautrumas insulinui yra svarbūs veiksniai, turintys įtakos gliukozės toleravimo sutrikimui [66, 81]. Nutukusioms moterims angliavandenių apykaitos sutrikimai dar labiau išryškėja nėštumo metu [35, 98, 137]. Joms dažniau diagnozuojamas gestacinis ir pregestacinis diabetas (1 arba 2 tipo), nei tu-rinčioms normalią kūno masę [51, 70].
Nepalanki akušerinė anamnezė. Baltimorės–Vašingtono studija parodė,
kad kai kurie motinos nepalankios akušerinės anamnezės veiksniai buvo statistiškai reikšmingai susiję su naujagimių ĮŠY rizika. Anksčiau buvę negyvagymiai didino atrioventrikulinės pertvaros defektų atsiradimą (ŠS=7,5; 95 proc. PI 2,1–26,6), buvę savaiminiai persileidimai – Ebšteino anomalijos (ŠS=3,2; 95 proc. PI 1,7–5,9) ir Fallot tetrados riziką (ŠS=1,5; 95 proc. PI 1,0–2,2), ankstesni priešlaikiniai gimdymai – izoliuoto PPD ri-ziką (ŠS=2,1; 95 proc. PI 1,2–3,4) [91].
Tačiau, kitas atvejo ir kontrolės tyrimas, atliktas Lenkijoje reikšmingų ryšių tarp buvusių savaiminių persileidimų ir naujagimių izoliuotų širdies defektų rizikos nenustatė. Tyrimo autorių duomenimis, rizika susilaukti naujagimio su įgimtais širdies defektais buvo beveik 2,5 karto didesnė, jeigu moteris yra turėjusi daugiau negu du nėštumus (ŠS=2,49; 95 proc. PI 1,63– 3,79), lyginant su pirmą kartą pastojusiomis moterimis [171].
2.2.6. Vaistų, vitaminų vartojimas nėštumo metu
Analgetikai. Feldkamp su bendraautoriais, atlikę atvejo ir kontrolės
tyrimo (NBDPS) duomenų analizę, nenustatė statistiškai reikšmingų sąsajų tarp motinos acetaminofeno (N–acetyl–p–aminophenol) (FDA rizikos ka-tegorija B) vartojimo pirmojo trimestro metu ir ĮŠY rizikos [90].
Opioidiniai analgetikai. Broussard su bendraautoriais nurodo, kad
motinos vartoti opioidiniai analgetikai (kodeinas, hidrokodeinas, me-peridinas, oksikodonas, propoksifenas, morfinas, tramadolis, metadonas, hidromorfonas, fentanilis, pentazocinas) mėnuo prieš pastojant ir pirmojo nėštumo trimestro metu didino bendrai visų ĮŠY riziką (ŠS=1,4; 95 proc. PI 1,1–1,7). Pastebėta, kad minėtų vaistų vartojimas buvo susijęs su padidėjusia kai kurių įgimtų širdies defektų rizika: atrioventrikulinės pertvaros defektų (ŠS=2,0; 95 proc. PI 1,2–3,6), kairiosios širdies pusės
hipoplazijos sindromo (ŠS=2,4; 95 proc. PI 1,4–4,1), Fallot tetrados (ŠS=1,7; 95 proc. PI 1,1–2,8), plautinio kamieno vožtuvo stenozės (ŠS=1,7; 95 proc. PI 1,2–2,6) [24].
Antiastminiai vaistai. Amerikiečių mokslininkų atliktas atvejo–kontrolės
tyrimas parodė, kad yra reikšmingas ryšys tarp vaistų (bronchodilatorių) astmai gydyti, kuriuos motina vartojo mėnesį prieš pastojant ir pirmojo nėštumo trimestro laikotarpiu ir ĮŠY rizikos (ŠS=2,20; 95 proc. PI 1,05– 4,61). Pastebėta, kad atvejų motinos dažniausiai naudojo ventoliną (sal-butamolį), kuris priklauso FDA C kategorijai [155]. Švedijos mokslininkai taip pat nurodo, kad motinos salbutamolio vartojimas nėštumo pradžioje didino ĮŠY riziką (ŠS=1,38; 95 proc. PI 1,12–1,70) [128].
Antibiotikai. Amerikiečių mokslininkai nustatė, kad motinos
tri-metoprimų naudojimas per antrą ar trečią nėštumo mėnesį reikšmingai didino naujagimių ĮŠY riziką [113]. Atlikto Vengrijoje atvejo ir kontrolės tyrimo duomenys parodė, kad motinos trimetoprimų–sulfonamidų var-tojimas didino riziką pagimdyti naujagimį su širdies anomalijomis [59]. Apskaičiuota, kad apsigimimų riziką mažino kartu su antibiotikais vartota folinė rūgštis [59, 113].
Crider ir kt., išanalizavę atvejo ir kontrolės tyrimo, kuriame dalyvavo 13586 moterys, pagimdžiusios naujagimius su anomalijomis, duomenis nustatė, kad sulfonamido vartojimas (mėnuo prieš nėštumą ir pirmąjį nėštumo trimestrą) reikšmingai didino kairiosios širdies pusės hipoplazijos sindromo (ŠS=3,2; 95 proc. PI 1,3–7,6) ir aortos koarktacijos riziką (ŠS=2,7; 95 proc. PI 1,3–5,6). Nitrofurantoino vartojimas didino kairiosios širdies pusės hipoplazijos sindromo (ŠS=4,2; 95 proc. PI 1,9–9,1) ir PPD (ŠS=1,9; 95 proc. PI 1,1–3,4) riziką [55].
Vengrijoje atliktas atvejo ir kontrolės tyrimas (HCCSCA) parodė ne-reikšmingą ryšį tarp motinos naudoto ampicilino (FDA B kategorija) per antrąjį ir trečiajį nėštumo mėnesį ir ĮŠY rizikos [58]. Remiantis atliktų studijų Vengrijoje [56] ir Danijoje [65] duomenimis, reikšmingos sąsajos tarp motinos gydymo penicilinu (FDA B kategorija) ir įgimtų anomalijų rizikos, įskaitant ĮŠY, nenustatytos.
Antidepresantai (selektyvieji serotonino reabsorbcijos inhibitoriai).
Literatūroje nurodoma, kad vis daugiau nėščių moterų, sergančių depresija, naudoja selektyviųjų serotonino reabsorbcijos inhibitorių (SSRI) grupės antidepresantus [9, 67]. SSRI lengvai pereina placentos barjerą [67, 209], didina naujagimių žemos Apgar skalės, mažo gimimo svorio, neiš-nešiotumo, persistuojančios plautinės hipertenzijos riziką [7]. Remiantis Diav-Citrin ir Ornoy (2012 m.) atlikta mokslinės literatūros analize, prieš-taringi epidemiologinių studijų rezultatai pateikiami, vertinant motinos SSRI vartojimo poveikį nėštumo metu ĮŠY atsiradimui [67].
