LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
Dalia Jarušaitienė
JAUNATVINĖS GREIVSO OFTALMOPATIJOS KLINIKINĖS IŠRAIŠKOS IR RIZIKOS VEIKSNIŲ
ĮVERTINIMAS
Daktaro disertacija Biomedicinos mokslai,
medicina (06B)
Kaunas, 2016
1
Disertacija rengta 2008–2015 metais Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Akių ligų klinikoje.
Mokslinis vadovas
prof. habil. dr. Vytautas Jašinskas (Lietuvos sveikatos mokslų universi- tetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06 B)
Mokslinė konsultantė
prof. dr. Rasa Verkauskienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06 B)
Disertacija ginama Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Medicinos mokslo krypties taryboje:
Pirmininkas
prof. habil. dr. Limas Kupčinskas (Lietuvos sveikatos mokslų univer- sitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
Nariai:
prof. dr. Ingrida Janulevičienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
prof. dr. Dalia Žaliūnienė (Lietuvos sveikatos mokslų universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
prof. habil. dr. Vytautas Usonis (Vilniaus universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
dr. Gražina Urbonavičienė (Orhuso universitetas, Danija, biomedicinos mokslai, medicina – 06B)
Disertacija ginama 2016 m. rugsėjo 2 d. 14 val. viešame medicinos mokslo krypties tarybos posėdyje Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Akių ligų klinikos prof. P. Avižonio auditorijoje.
Adresas: Eivenių g. 2, LT-50009 Kaunas, Lietuva.
2
LITHUANIAN UNIVERSITY OF HEALTH SCIENCES MEDICAL ACADEMY
Dalia Jarušaitienė
EVALUATION OF CLINICAL FEATURES AND RISK FACTORS IN JUVENILE GRAVES’
OPHTHALMOPATHY
Doctoral Dissertation Biomedical Sciences,
Medicine (06B)
Kaunas, 2016
3
The doctoral dissertation has been prepared at the Department of Oph- thalmology of Medical Academy of Lithuanian University of Health Sciences during the period 2008–2015.
Scientific supervisor
Prof. Dr. Habil. Vytautas Jašinskas (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Scientific Consultant
Prof. Dr. Rasa Verkauskienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Dissertation is defended at the Medical Research Council of the Lithua- nian University of Health Sciences.
Chairperson
prof. habil. Dr. Limas Kupčinskas (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Members:
Prof. Dr. Ingrida Janulevičienė (Lithuanian University of Health Scien- ces, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Prof. Dr. Dalia Žaliūnienė (Lithuanian University of Health Sciences, Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Prof. Habil. Dr. Vytautas Usonis (Vilnius University, Biomedical Scien- ces, Medicine – 06B)
Dr. Gražina Urbonavičienė (Aarhus University (Denmark), Biomedical Sciences, Medicine – 06B)
Dissertation will be defended at the open session of the Medical Research Council on the 2
ndof September 2016 at 2 p. m. in the Prof. P. Avižonis Auditorium of Department of Eye Clinic of Lithuanian University of Health Sciences.
Address: Eivenių 2, LT-50009 Kaunas, Lithuania.
4
TURINYS
SANTRUMPOS ... 7
ĮVADAS... 9
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11
2. DARBO MOKSLINĖ REIKŠMĖ ... 12
2.1. Darbo mokslinis naujumas ... 12
2.2. Darbo praktinė reikšmė ... 12
2.3. Autorės asmeninis indėlis ... 13
3. LITERATŪROS APŽVALGA ... 14
3.1. Greivso liga, paplitimas ... 14
3.2. Greivso ligos klinikiniai požymiai, diagnostika ... 15
3.3. Greivso oftalmopatija – apibrėžtis, istoriniai faktai, patogenezė ... 16
3.4. Greivso oftalmopatijos epidemiologija ... 17
3.5. Greivso oftalmopatijos simptomatika ... 18
3.6. Greivso oftalmopatijos klasifikacija ... 21
3.7. Greivso oftalmopatijos etiologija, rizikos veiksniai ... 22
3.8. Greivso oftalmopatijos diagnostikos metodai ... 30
3.8.1. Egzoftalmometriniai matavimai ... 30
3.8.2. Akies pulsinės kraujo tėkmės tyrimas ... 32
3.8.3. Regos sukeltų potencialų tyrimas ... 33
3.8.4. Tiesiųjų akies judinamųjų raumenų storio matavimas ... 34
4. DARBO APIMTIS IR TYRIMO METODAI ... 36
4.1. Tiriamasis kontingentas ... 36
4.2. Tyrimo metodika ... 39
4.3. Statistinė duomenų analizė ... 46
5. REZULTATAI ... 48
5.1. Vaikų ir jaunų suaugusiųjų egzoftalmometrijos rodiklių normos ir ribinės jų reikšmės ... 48
5.2. Jaunatvine Greivso oftalmopatija ir sergančių Greivso liga be oftalmopatijos požymių pacientų demografinės, gyvensenos ir klinikinės charakteristikos ... 51
5.3. Jaunatvine Greivso oftalmopatija ir Greivso liga sergančių pacientų oftalmologinių tyrimų duomenys ir jų palyginimas tarp grupių ... 55
5.3.1. Autoimunine skydliaukės liga sergančių pacientų oftalmologiniai nusiskundimai ... 55
5
5.3.2. Oftalmologinio tyrimo įvertinimo palyginimas tarp GO+
ir GO– grupių ... 56
5.3.3. Greivso liga sergančių pacientų oftalmologinių tyrimų rezultatų lyginimas tarp GO+, GO– ir kontrolinės grupės ... 57
5.4. Veiksnių, susijusių su Greivso oftalmopatijos išsivystymu, analizė ... 60
5.5. Sergančiųjų jaunatvine Greivso oftalmopatija ir pacientų, neturinčių oftalmopatijos požymių, Greivso ligos eigos palyginimas .... 62
6. REZULTATŲ APTARIMAS ... 65
6.1. Vaikų ir jaunų žmonių egzoftalmometrijos normos ... 65
6.2. Demografinių, gyvensenos ir klinikinių požymių tyrimai sergantiesiems jaunatvine Greivso oftalmopatija ir Greivso liga ... 67
6.3. Jaunatvine Greivso oftalmopatija ir Greivso liga sergančių pacientų oftalmologinių tyrimų duomenų palyginimas ... 70
6.4. Rizikos veiksniai, susiję su Greivso oftalmopatijos išsivystymu ... 73
6.5. Jaunatvinė Greivso oftalmopatija ir Greivso ligos eiga ... 76
IŠVADOS ... 79
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 81
BIBLIOGRAFIJOS SĄRAŠAS ... 82
DISERTACIJOS TEMA SPAUSDINTI DARBAI ... 106
SUMMARY ... 129
CURRICULUM VITAE ... 157
6
SANTRUMPOS
AKS – arterinis kraujospūdis
ANOVA – (angl. Analysis of Variance) – dispersinė analizė Anti-Tg – antikūnai prieš tiroglobuliną
Anti-TPO – antikūnai prieš skydliaukės peroksidazę APKG – akies pulsinės kraujotakos greitis APKT – akies pulsinė kraujo tėkmė
APKTA – akies pulsinės kraujo tėkmės analizatorius (angl. POBFA – Pulse Ocular Blood Flow Analyser)
EUGOGO – (angl. European group on Graves’ orbitopathy) GL – Greivso liga
GO – Greivso oftalmopatija
GO+ – GL sergantys pacientai, kuriems išsivystė Greivso oftalmopatija
GO– – GL sergantys pacientai, kuriems Greivso oftalmopatija neišsivystė
GS – galimybių santykis
ISCEV – (angl. International Society for Clinical Electrophysiology of Vision) – Tarptautinė klinikinės elektrofiziologijos ir regos draugija
KAB – klinikinis aktyvumo balas (CAS angl. Clinical Activity Score) KK – Kauno klinikos
KMI – kūno masės indeksas KT – kompiuterinė tomografija
LSMU – Lietuvos sveikatos mokslų universitetas
LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos
LT3 – laisvasis trijodtironinas LT4 – laisvasis tiroksinas MR – magnetinis rezonansas n – tiriamųjų skaičius
OD – (lot. oculus dexter) dešinioji akis OS – (lot. oculus sinister) kairioji akis OG – optinė galia
ON – optinė neuropatija
P – statistinis reikšmingumas PA – pulsinė amplitudė
PI – pasikliautinasis intervalas PSO – Pasaulio sveikatos organizacija
7
RSP – regos sukelti potencialai PT – pulso tūris
r – koreliacijos koeficientas SE – sferinis ekvivalentas SN – standartinis nuokrypis
SPSS – (angl. Statistical Package for Social Sciences) ŠSD – širdies susitraukimo dažnis
T3 – trijodtironinas T4 – tiroksinas
TKP – tarpkvartilinis plotis TLK – tarptautiniai ligų kodai
TSH – tirostimuliuojamasis (skydliaukės skatinamasis) hormonas TSI – tirostimuliuojamasis (skydliaukės skatinamasis)
imunoglobulinas
TTH – tirotropinis hormonas (tirotropinas) TTHR – tirotropinio hormono receptorius
TTHR Ak – antikūnai prieš tirotropinio hormono receptorius UG – ultragarsas
pVEP – (angl. Pattern Visual Evoked Potentials) regos sukelti potencialai į šablono tipo stimulą
χ
2– chi kvadrato kriterijus V – vidurkis
Terminų žodynėlis
Referentinė grupė (lot. Reference) – pranešantis: atrinkta asmenų grupė, sudaryta, atsižvelgiant į tiriamųjų grupių struktūrą pagal amžių ir lytį.
Vaikas – 0–17 metų 11 mėnesių 29 dienų (iki 18 m.) asmuo [48].
Jaunas žmogus – 16–29 metų asmenys [48].
Paplitimas – asmenų, sergančių tam tikra liga arba turinčių tam tikrą
požymį, ir rizikos populiacijos narių skaičiaus tam tikru laikotarpiu santykis.
8
ĮVADAS
Darbo aktualumas
Greivso liga yra autoimuninės kilmės. Ji pažeidžia skydliaukę, jungia- mąjį akiduobės audinį, judinamuosius akies raumenis ir retais atvejais – odą.
Pirmąkart ši liga įvardyta dar 1835 m. [62]. Greivso oftalmopatija (GO) – dažniausia Greivso ligos ekstratiroidinė išraiška. Dažniausiai GO pasireiškia 40–60 m. amžiaus tarpsniu [12, 14, 23, 37]. Maždaug pusei suaugusių pacientų, sergančių Greivso liga, atsiranda ir oftalmopatijos simptomai, tačiau vaikų ir jaunų žmonių populiacija šiuo požiūriu mažai ištirta.
Mokslo diskusija apie predisponuojamuosius etiologinius veiksnius vis dar tebevyksta, nes priežastys, kodėl vieniems Greivso liga (GL) sergan- tiems pacientams akių sutrikimai atsiranda, o kitiems ne, lieka neaiškios.
Taip pat diskutuojama, kodėl vieniems pacientams GO savaime pagerėja, kitiems gali komplikuotis dideliu išverstakumu, akies judrumo ir / ar regė- jimo sutrikimu. Nėra vieno atsakymo – ar tai susiję su bendrine GL eiga, gydymo taktika, ligonių amžiumi, genetiniais veiksniais ar aplinkos sąly- gomis.
Šiandien jau neabejojama, kad ligos etiologija yra daugiaveiksnė ir ją sukelti gali kelių veiksnių tarpusavio sąveika. Siekdami išskirti galimus GO atsirasti įtakos turinčius veiksnius pasirinkome jauną kontingentą. Manome, juos trumpiau veikė galimi rizikos veiksniai.
Pastaraisiais dešimtmečiais mokslo literatūroje paskelbta tyrimų, nagri- nėjusių vaikų, sirgusių Greivso liga, duomenys. Remiantis šiais tyrimais galime teigti – daugėja šia liga sergančių jaunų žmonių tiek Europos šalyse (Švedija), tiek Azijoje (Honkonge), tiek Amerikoje [144, 219, 279]. Tiek GL, tiek GO – vis dažniau atsiranda jauniems žmonėms, ligoniai dažnai pakartotinai stacionarizuojami, reikia daug lėšų ligai diagnozuoti ir gydyti, daugėja tiesioginių ir netiesioginių šalies sveikatos sistemos išlaidų [3, 26, 206]. Dažniausiai hipertirozę galima sėkmingai gydyti, o GO gali sukelti tiek kosmetinius, tiek funkcinius padarinius – vokų retrakciją, išverstakumą, keratopatiją, kompresinę optinę neuropatiją ir žvairumą. Analizuojant pastarųjų dviejų dešimtmečių tarptautinę mokslo literatūrą, rasta daug moks- lo tyrimų, nagrinėjančių suaugusiųjų Greivso oftalmopatijos klinikinius požymius. Deja, jaunų pacientų, kurie gana retai serga šia liga, palyginti su suaugusiais, mūsų duomenimis, atliktų tyrimų mažoka. Lietuvoje Greivso oftalmopatijos vaikų ir jaunų žmonių klinikiniai požymiai nėra tirti.
GL ir GO požymiai gali turėti didelę įtaką pacientų gyvenimo kokybei [3, 38, 39, 186]. Nustatyta, kad GL ir GO yra susiję su vaikų ir paauglių
9
mokymosi, jaunų žmonių darbo galimybių apribojimu, psichologinėmis problemomis [272]. Liga, išskyrus diagnozuotą regos nervo arba ragenos pažeidimą, nesukelia regos netekimo, tačiau gali lemti socialinį uždarumą ar net atskirtį [39, 168, 203, 204]. Išvaizdos pokyčiai, susiję su išverstakumu, sukelia neigiamus emocinius išgyvenimus, ypač augimo ir brendimo laikotarpiu. Progresuojanti sunki GO forma, pasireiškianti išverstakumu ir dvejinimusi, sukelia nuotaikų svyravimus, depresiją [71, 76, 107, 204, 251, 271, 286]. Tyrimų metu klausimynais buvo vertinta pacientų gyvenimo kokybė. Nustatyta, kad GO sergantiems pacientams dažniau sutrinka miegas, jie būna nepatenkinti savo išvaizda, sutrinka socialinės ir darbo funkcijos palyginus su kontroline grupe [97, 107, 204, 206, 283].
Autoimuninė skydliaukės liga paveikia skirtingas organų sistemas, todėl jai diagnozuoti ir gydymo taktikai parinkti reikalingas tarpdisciplininis susitarimas. Šiuo tikslu, 2006 metais grupė Europos mokslininkų ir skirtingų specialybių klinicistų susibūrė į tyrėjų grupę (EUGOGO) (angl. European group on Graves’ orbitopathy). EUGOGO įkūrimas buvo vienas reikšmin- giausių įvykių, sujungiantis tarpdisciplininius mokslinius Greivso oftal- mopatijos tyrimus, todėl susidomėjimas GO per pastarąjį dešimtmetį labai padidėjo [21]. Šios grupės rekomenduotą GO tyrimo anketą mes pritaikėme savo moksliniame darbe.
Taigi, atsižvelgiant į minėtus ypatumus, šiuo tyrimu buvo siekiama įver- tinti akių pokyčius sergant jaunatvine Greivso liga, išnagrinėti veiksnius, galinčius sukelti Greivso oftalmopatijos atsiradimą, taip pat jų sąsajas su autoimuninės skydliaukės ligos eiga.
10
1. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas
Įvertinti jaunatvinės Greivso oftalmopatijos klinikinę išraišką ir rizikos veiksnius, lemiančius ligos išsivystymą.
Darbo uždaviniai
1. Nustatyti Lietuvos vaikų ir jaunų žmonių egzoftalmometrijos referenti- nes normas bei ribines jų vertes, atsižvelgiant į tiriamųjų lytį bei amžių.
2. Įvertinti ir palyginti jaunatvine Greivso oftalmopatija ir tik Greivso liga (be klinikinių oftalmopatijos požymių) sergančių pacientų demografines, gyvensenos ir klinikines charakteristikas.
3. Nustatyti jaunatvinės Greivso oftalmopatijos ypatumus ir palyginti juos su sergančiųjų Greivso liga oftalmologinių tyrimų duomenimis.
4. Nustatyti veiksnius, susijusius su jaunatvinės Greivso oftalmopatijos atsiradimu.
5. Palyginti sergančių Greivso oftalmopatija ir neturinčių klinikinių oftal- mopatijos požymių pacientų Greivso ligos eigą.
11
2. DARBO MOKSLINĖ REIKŠMĖ
2.1. Darbo mokslinis naujumas
Tarptautinėje mokslo literatūroje rasta mažai tyrimų, vertinusių jau- natvine Greivso liga sirgusių pacientų klinikinius Greivso oftalmopatijos požymius. Mūsų duomenimis, tai pirmasis klinikinis tyrimas, kuriame išsa- miai analizuoti jaunatvinės Greivso oftalmopatijos požymiai, vertinti klini- kiniai pokyčiai, regos funkcijos. Šio darbo metu taikyti jaunatvine Greivso liga sergančių pacientų akies pulsinės kraujotakos, regos sukeltų potencialų tyrimai. Lietuvoje nebuvo aprašyti ir vertinti vaikų, sergančių autoimu- ninėmis skydliaukės ligomis, akių pokyčiai. Į tyrimą įtraukti ligoniai, ku- riems 10-ties metų laikotarpiu (2002–2012 m.) nustatyta jaunatvinė GL.
Mūsų duomenimis, paskutinis tyrimas, kurio metu nustatytos vidutinės egzoftalmometrijos vertės mūsų rasei (europidų) vaikams ir paaugliams, atliktas 1989 metais Italijoje [188], šiek tiek anksčiau (1986 m.) – Danijoje, [74]. Tačiau Lietuvoje vaikams šios normos nebuvo nustatytos.
Lietuvos mastu atliktas didelės apimties sveikų vaikų ir jaunų žmonių ty- rimas, padėjęs nustatyti ribines egzoftalmometrijos duomenų vertes. Su- kurtas ir pritaikytas prietaisas automatizuotai egzoftalmometrijai įvertinti ir dokumentuoti.
Nustatyti veiksniai, sukeliantys vaikų ir jaunų žmonių Greivso oftalmo- patijos išsivystymą.
2.2. Darbo praktinė reikšmė
Nustatę šio tyrimo rezultatus, galėsime prognozuoti Greivso oftalmo- patijos atsiradimo riziką ir numatyti Greivso ligos sunkumą ir eigą. Tai galėtų padėti apsispręsti renkantis tinkamą GL gydymo taktiką.
Diagnozuojant ir parenkant šios ligos gydymo taktiką svarbus tarpdis- ciplininis bendradarbiavimas. Tuo tikslu, suderinus su EUGOGO koordi- natoriais, buvo išversta ir pritaikyta EUGOGO rekomenduota Greivso oftal- mopatijos vertinimo anketa. Tyrimo metu buvo apskaičiuotos didelės apim- ties sveikų vaikų, paauglių bei jaunų suaugusiųjų imties (viso 778 asmenų) egzoftalmometrijos normos. Šis tyrimas svarbus, įtariant akiduobės pato- logiją, lyginant duomenis pagal lytį ir amžių.
Greivso oftalmopatijos rizikos veiksnių analizė gali būti praktiškai naudinga ne tik gydytojams oftalmologams, bet ir endokrinologams, šeimos gydytojams ir kitiems specialistams. Jaunatvinės Greivso oftalmopatijos požymiai vertinti objektyviais tyrimo metodais (akies pulsinės kraujo
12
tėkmės ir regos sukeltų potencialų tyrimais). Juos atlikus, norėta įvertinti, ar sergant GO pakinta šių tyrimų duomenys, palyginti su kontroline grupe, ar pokyčiai stebimi sergant GL, nesant ryškiai oftalmopatijai. Išverstakumui matuoti buvo sukurta automatizuota egzoftalmometrijos sistema. Sukaupta tyrimų duomenų bazė sudaro galimybę tęsti tyrinėjimus ir pokyčius stebėti po ilgesnio laiko.
2.3. Autorės asmeninis indėlis
2009–2012 m. autorė išanalizavo medicininę dokumentaciją 248 pa- cientų, 10 metų laikotarpiu susirgusių jaunatvine Greivso liga. Apklausė visus 130 tiriamųjų, pagal EUGOGO rekomendacijas sudarė tyrimo anketą, skirtą Greivso oftalmopatija sergantiems pacientams. Visiems tiriamiesiems (130 sirgusių Greivso liga bei 133 sveikų, kontrolinės grupės, asmenų) atliko oftalmologinį tyrimą, egzoftalmometrijos, akies kraujotakos, elektro- fiziologinius, tiesiųjų akies raumenų storio tyrimus, išanalizavo gautus parametrus. Gauti duomenys buvo publikuoti recenzuojamuose žurnaluose ir tarptautiniuose Thomson Reuters Web of Science duomenų bazėse, pa- teikti Lietuvos ir užsienio mokslinėse konferencijose.
13
3. LITERATŪROS APŽVALGA
3.1. Greivso liga, paplitimas
Greivso liga (GL) – tai autoimuninė liga, sukeliama daugelio priežasčių.
Antikūnai prieš tirotropinio hormono receptorius (TTHR) sukelia skyd- liaukės, už akies esančio jungiamojo audinio ir odos (blauzdų poodinio audinio, retais atvejais dilbių ar pečių sričių) pažeidimus [37, 164].
Sergant GL, kraujyje pradeda gamintis TTH receptorius stimuliuojantys antikūnai (TTHR Ak ar TSI) [236, 237]. Jie atakuoja skydliaukės audinius ir jungiasi prie skydliaukės, už akies esančių audinių ar odos savitųjų (specifinių) receptorių [13, 15, 223, 273]. Greivso ligos metu, suaktyvėjus skydliaukės hormonų veiklai, padidėja cirkuliuojančių skydliaukės hormonų laisvojo tiroksino (LT4) ir trijodtironino (LT3) koncentracija. GL gali būti 80–95 proc. sergant hipertiroze [15, 32, 37]. Tačiau Greivso liga gali atsi- rasti ir esant nepadidėjusiai skydliaukės hormonų gamybai ar esant skyd- liaukės hipofunkcijai (hipotirozei), pvz., sergant Hašimoto tiroiditu, po tiroidektomijos ir kt. priežasčių [55, 184].
Dažniausiai šia liga suserga 40–60 metų žmonės, bet ji gali būti diag- nozuojama ir jaunesnio amžiaus suaugusiesiems, taip pat vaikams [37, 134, 141, 164, 234, 270].
Greivso liga serga 20–40 suaugusiųjų 100 000 gyventojų [42, 178, 180, 189]. Daugelio tyrimų duomenimis, moterys serga 4–6 kartus dažniau nei vyrai: apie 2 proc. moterų ir 0,2 proc. vyrų bendrosios populiacijos [12, 14, 15, 42, 52, 241]. Autorių nuomone, tai gali būti susiję su estrogenų povei- kiu imuninei sistemai, ypač B ląstelių funkcijai.
Vaikų sergamumas Greivso liga yra 0,1– 5,0 / 100 000 vaikų per metus.
[60, 136, 277].
Autoriai nurodo GL kaip dažniausią vaikų ir paauglių hipertirozės prie- žastį [29; 55; 94; 150], t. y. lemiančią apie 95 proc. jaunatvinės tiro- toksikozės atvejų [126, 128, 130, 220].
Europos daugiacentriniu tyrimu nustatytas vaikų sergamumas Greivso liga – 0,8 iš 100 000 vaikų per metus [40, 125–128]. Greivso liga labai retai serga vaikai iki 4 metų amžiaus – 0,1 iš 100 000 [40, 106]. Vaikams ši liga dažniausia atsiranda 10–15 m. amžiaus tarpsniu – 1 iš 10 000 vaikų [217;
277]. Kaip ir suaugusieji, Greivso liga turi tendenciją sirgti mergaitės [33, 125, 279]. Jos serga 4–5 kartus dažniau nei berniukai, tačiau jaunesniems nei 4 metų amžiaus GL pacientams skirtumo tarp lyčių nenustatyta [40, 60, 94, 125]. Daugelyje tyrimų sirgimo GL dažnumą sieja su lytine branda,
14
tačiau Cassio ir kt. savo tyrime šio ryšio nenustatė. Lytinių hormonų poveikiui GL patofiziologijai nustatyti reikalingi papildomi tyrimai [43].
Epidemiologinis tyrimas Kinijoje, HonKonge rodo, kad vaikų serga- mumas Greivso liga turi tendenciją didėti. Šiame darbe vaikų iki 14 m.
sergamumas GL tirtas dviem laikotarpiais: 1989–1993 ir 1994–1998 metais.
Nustatyta, kad per šiuos metus vaikų sergamumas Greivso liga atitinkamai padidėjo nuo 3,2 / 100 000 iki 6,5 / 100 000 per metus [279].
Lietuvoje, remiantis 2007 ir 2013 m. Higienos instituto Sveikatos in- formacijos centro duomenimis, sergančiųjų tirotoksikoze padaugėjo per šį laikotarpį 0,10–0,15 atvejų iš 1000 vaikų ir 2,97–3,85 1000 suaugusiųjų per metus [91, 92].
3.2. Greivso ligos klinikiniai požymiai, diagnostika
Vaikų ir suaugusiųjų klinikiniai Greivso ligos požymiai panašūs [88, 145, 231]. Greivso liga dažniausiai pasireiškia simptomais: padidėjusiu nervin- gumu, jautrumu – 80–95 proc. ligonių, prakaitavimu – 50–90 proc., šilumos nepakėlimu– 40–90 proc., širdies plakimo pojūčiu – 65–99 proc., svorio mažėjimu, poodinio riebalinio sluoksnio sumažėjimu – 50–85 proc. ligo- nių. Greitas nuovargis pasireiškia 45–85 proc., rankų ir kūno drebėjimas – 60–90 proc., dusulys – 65–80 proc., menstruacijų ciklo sutrikimai – 45–80 proc., išverstakumas – 40–60 proc., padidėjęs apetitas – 10–65 proc., vidu- riavimas – 10–30 proc. ligonių [182].
70–95 proc. visų pacientų, neatsižvelgiant į amžių, dažniausiai atsiranda tachikardija, gūžys, svorio mažėjimas [37, 82, 112, 282]. Vaikai ar jų tėvai gali nurodyti ir netipiškus nusiskundimus, susijusius su širdies funkcijos sutrikimais – 23 proc. [161].
Hipertirozės atvejais, keičiantis medžiagų apykaitai, hemodinamikai, kinta ir psichikos bei psichologinės funkcijos [167]. Vaikus, sergančius GL, vargina dėmesio, koncentracijos stoka, nuotaikų kaita, padidėjęs aktyvumas, miego sutrikimai, nuovargis. Nuotaikos ir elgesio sutrikimai (21 proc.), dažnai minimi kaip pagrindinis nusiskundimas (6 proc.) [161, 231]. Todėl gali būti vėlai nustatoma Greivso ligos diagnozė ir pasunkėja jos eiga.
Mergaitėms po lytinės brandos būdingi menstruacijų ciklo sutrikimai [40]. 50–75 proc. iš GL sergančių vaikų pasireiškia būdingi Greivso oftal- mopatijai akių pokyčiai [4, 46, 95]. Retai sergantys GL vaikai serga tipiška dermatopatija [40, 82].
Greivso liga diagnozuojama, jei kraujo serume nustatoma pagal amžių padidėjusi laisvojo tiroksino (LT4), sumažėjusi tirotropinio hormono (TTH) ir / ar padidėjusi laisvojo trijodtironino (LT3) koncentracija. Retais atvejais,
15
esant normaliems laboratoriniams duomenims, atsiranda klinikiniai GL ir oftalmopatijos požymiai ir gūžys. Tai vadinamoji „eutiroidinė Greivso liga“.
Diagnozavus hipertirozę, vertinamas antikūnų prieš tirotropinio hormono receptorius (TTHR Ak) kiekis kraujyje – Greivso ligos, kaip autoimuninio proceso požymiams ir diagnozei patvirtinti, žymuo. GL būdinga padidėjusi antikūnų prieš tirotropinio hormono receptorius koncentracija kraujyje [4, 49, 51, 52, 55]. TTHR antikūnai buvo nustatyti 94 proc. GL sergančių vaikų ir 100 proc. – sergančių Greivso liga ir GO [55]. Vaikams Greivso ligos diagnozė dažniausiai nustatoma, vertinant klinikinę simptomatiką ir bio- cheminius duomenis. 60–94 proc. sergančių hipertiroze vaikų nustatoma TTHR Ak [55, 212, 276].
3.3. Greivso oftalmopatija – apibrėžtis, istoriniai faktai, patogenezė
Greivso oftalmopatija (GO) – tai akiduobės liga, pasireiškianti auto- imuninio pobūdžio akių judinamųjų raumenų, akiduobės jungiamojo ir riebalinių audinių uždegiminiais pokyčiais [80, 123, 234].
GO vadinama ir kitais terminais: Greivso akių liga, skydliaukės akių liga, endokrininė oftalmopatija, Greivso orbitopatija ir su skydliauke susijusi oftalmopatija. Nesutariama, kada pirmą kartą aprašyti akių pokyčiai, sergant GL. Pirmą kartą rašytiniame šaltinyje ryšys tarp gūžio ir išverstakumo buvo nustatytas trečiajame amžiuje Bizantijoje. Šaltinyje aprašytas „vyras su išsipūtusiomis akimis ir dideliu graikiniu riešutu kakle“ [174]. Parry 1786 m. pirmą kartą nustatė ligą kaip egzoftalminį gūžį, tačiau 6 tirtieji jo atvejai nebuvo aprašyti iki 1825 m. Panašius atvejus 1835 metais aprašė Greivsas (R.Graves), o 1840 – Bazedovas (von Basedow) [62]. Besharačio ir Rastegaro straipsnyje teigiama, kad sergant GL pirmiausia ryšį tarp išvers- takumo ir skydliaukės ligos XII amžiuje aprašė iraniečių mokslininkas Sayyidas Ismailas Al-Jurjanis [34].
Liga minima seniai, tačiau jos etiologija nėra išaiškinta iki šiol. Manoma, kad Greivso ligos ir Greivso oftalmopatijos atsiradimo mechanizmą veikia tie patys TTHR Ak, stimuliuojantys tirotropinio hormono receptorius (TTHR), nustatomus tiek skydliaukės folikuluose, tiek akiduobės fibro- blastuose [12, 13, 244, 262, 273]. Akiduobės jungiamojo audinio ląstelės – fibroblastai – gamina hidrofilinį hialuroną ir skatina adipogenezę. Šie procesai aktyvina tiesiųjų akies raumenų sustorėjimą ir riebalinio akiduobės audinio suvešėjimą [12, 229]. Monocitų ir makrofagų gaminami citokinai ir kiti uždegimo tarpininkai kaupiasi akiduobėje, palaiko vietinį uždegiminį procesą [13]. Kiti, ne pirminės svarbos, autoantigenai, taip pat gali turėti
16
įtakos GO atsirasti. Nustatyta, kad insulino augimo veiksniai (IGF) ir antikūnai prieš IGF-1 receptorių gali paskatinti TTH-R-Ak poveikį pacien- tams, sergantiems GL [258].
3.4. Greivso oftalmopatijos epidemiologija
Per metus GO diagnozuojama apie 16 iš 100 000 moterų ir 3 iš 100 000 vyrų [27, 275]. Greivso oftalmopatijos požymiai prasideda vidutinio, darbin- go amžiaus žmonėms, dažniausiai apie 30–50-uosius metus [105, 191, 275].
Literatūroje išskirti būdingi du susirgimo šia liga amžiaus pikai, kurie mote- rims pasireiškia vidutiniškai 5 metais anksčiau nei vyrams. Bartley ir kt.
nustatė, kad GO dažniausiai suserga 40–44 m. moterys ir 45–49 vyrai, kitas amžiaus tarpsnis – 60–64 m. moterys ir 65–69 gyvenimo metais vyrai [27].
Liga retai (iki 2 proc.) pasireiškia jaunesniems nei 40 metų pacientams [27, 199]. Tačiau Marcocci ir bendraautoriai nustatė panašią riziką GO įvairaus amžiaus ligoniams, sergantiems Greivso liga [168,170]. Irane Besharačio, Rastegaro atliktame tyrime nustatyta, kad suaugusiems GL sergantiems pacientams GO diagnozuota vienodai visoms amžiaus grupėms, tačiau jaunesniems (16–29 m.) pacientams dažniau rasti vienpusiai akių pokyčiai, palyginti su kitomis amžiaus grupėmis (39–41 metų ir 50–70 metų) [34]. Khoo, Bahn teigia, kad klinikiniai akių pokyčiai atsiranda beveik pusei GL pacientų, tačiau, atlikus oftalmologinius tyrimus, Greivso oftal- mopatija diagnozuojama daugiau kaip 80 proc. pacientų [118].
Daugelyje tyrimų teigiama, kad GL sergantiems baltaodžiams apie 42 proc. atsiranda GO, geltonodžiams – tik 7,7 proc. [1, 2, 75, 149, 189].
Tačiau Malaizijoje, didelės apimties momentinio tyrimo metu nustatyta, kad tarp etninių Azijos grupių (malaizijiečių, kinų ir indų) Greivso liga sergančių gyventojų Greivso oftalmopatija nustatyta 35,1–40,0 proc. Tad GO daž- numas buvo panašus kaip ir europiečių. Kaip teigia tyrėjai, Greivso oftal- mopatijos išsivystymui etninė grupė įtakos neturi, tačiau stebėti pokyčiai buvo lengvesni azijiečiams nei europiečiams [156,157].
Daugeliui pacientų, kuriems išsivysto Greivso oftalmopatija, nustatoma skydliaukės patologija, tačiau apie 10 proc. akių pokyčių gali būti eutirozės metu [12]. Šiems pacientams gali būti padaugėję skydliaukės autoantikūnų ir skydliaukės savitųjų (specifinių) T ląstelių [12, 13, 270]. Epidemiologinių tyrimų, susijusių su vaikų ir paauglių Greivso oftalmopatijos paplitimu, at- likta mažai. Retas vaikų GO atsiradimas siejamas su mažu Greivso ligos sergamumu šiuo amžiaus tarpsniu. Tačiau akių simptomai vaikams pasireiš- kia panašiu dažnumu kaip suaugusiesiems, sergantiems GL – 33–63 proc.
[4, 130, 279].
Tyrimų, kurių metu analizuoti vaikų akių simptomai bei požymiai GL sergantiems ligoniams, duomenys apžvelgti 3.4.1 lentelėje.
17
3.4.1 lentelė. Vaikų, sergančių Greivso liga, akių požymiai (tam tikrų auto- rių duomenimis)
Atlikti klinikiniai tyrimai Pacientų skaičius Akių simptomai, proc.
Youngas (1979)285 33 48
Uretsky ir kt. (1980)260 34 67
Gruters (1999)89 43 37
Chanas ir kt. (2002)46 83 63
Krassas ir kt. (2005)130 1963 33
Shibayama ir kt. (2005)232 35 42,9
Acuna ir kt. (2007)4 49 53
Holtas ir kt. (2007)95 163 53
Golsteinas ir kt. (2008)86 152 26
Kaguelidou ir kt. (2008) 106 148 59
Eha ir kt. (2010)69 11 5
Williamsonas, Greene (2010)277 110 37
Lee ir kt. (2014)148 80 39
Diana ir kt. (2014)55 157 45
Lim ir kt. (2014)155 13 81,6
Krassas ir kt. tyrėjai Europos daugiacentrinio tyrimo metu, nustatė, kad 33 proc. Greivso hipertiroze sirgusių vaikų atsirado GO. Trečdalis (31,8 proc.) GO sergančiųjų buvo iki 10 metų amžiaus, ir du trečdaliai (68,2 proc.) buvo 11–18 m. [130]. Greivso oftalmopatijos paplitimas tarp vaikų po lytinės brandos siekia tarp 0,1–3,0 iš 100 000 vaikų [23, 93, 127, 130].
3.5. Greivso oftalmopatijos simptomatika
Daugelis klinikinių GO požymių atsiranda padidėjus akiduobės tūriui, kai iš akiduobės stumiamas akies obuolys bei sutrikdomas veninis nutekėjimas.
Dažniausiai sergant lengva oftalmopatijos forma vargina nesavitieji nusi- skundimai: svetimkūnio jausmas akyse, šviesos baimė [64, 113, 114, 171, 197, 214, 245]. Atsirandant vidutinės ir sunkios formos klinikiniams po- žymiams, skundžiamasi skausmu arba diskomfortu už akies obuolio, dve- jinimusi, ašarojimu, regėjimo pablogėjimu [64, 245]. Greivso oftalmopatija sergančių suaugusių pacientų akių požymių dažnumas apžvelgtas 3.5.1 len- telėje. Apie 4–8 proc. ligonių, sergančių GO, atsiranda optinė neuropatija (ON), kuri būna sunki ir dažnai vėlai diagnozuojama [87].
18
3.5.1 lentelė. Suaugusiųjų, sergančių Greivso oftalmopatija, akių klinikiniai požymiai, atsižvelgiant į etninę grupę
Tyrimai
Požymiai, proc.
Vokų retrakcija
Vokų paburki-
mas
Išversta- kumas
Tiesiųjų akies raumenų
pažeidi- mas
Ragenos pažeidi-
mas
Regos nervo pa-
žeidimas Bartley
(1994)27 JAV
73,9 Netirta 53,8 31,7 Netirta 3,3
Prummelas ir kt. (2003)208 Europa
42 75 100 49 16 21
Besharatis, Rastegaras (2005)34 Iranas
48,4 30,5 49,5 10,5 10,5 0
Razavis ir kt.
(2008)214 Iranas
64,2 48,4 53 19,1 25 1,5
Dickinson (2010)56 Europa
90-98 75 63 40-60 10-17 5
Kozaki ir kt.
(2010)124 Japonija
57 47 74 40,8 Netirta 7,3
Kashkouli ir kt. (2011)114 Iranas
Netirta 40,9 63,4 22,1 12,9 6,3
Reddy ir kt.
(2014)215 Š. Indija
83 40 75 5 0 2
Simonas ir kt.
(2015)234 Izraelis
26 45 41 54 19 11
Lim ir kt.
(2015)157 Singapūras
62,1 Netirta 61 4,6 29,3 4,6
Agrawal, (2015)5 Indija
88 23 63 37 Netirta 12
Apie 50 proc. sergančių Greivso liga vaikų atsiranda Greivso oftalmo- patija [218], tačiau ligos eiga būna lengvesnė, palyginti su suaugusiaisiais [33, 46, 64, 84, 86, 95, 127, 129, 130, 155, 208, 231, 232, 279]. Vaikams GO simptomai atsiranda dažniausiai vienu metu su hipertirozės pradžia bei
19
praeina savaime be gydymo [184]. Tyrimų, kuriuose vertinti vaikų akių pokyčiai, sergant Greivso oftalmopatija, duomenys pateikti 3.5.2 lentelėje.
3.5.2 lentelė
.Vaikų, sergančių Greivso oftalmopatija, klinikiniai akių požy- miai, atsižvelgiant į etninę grupę
Tyrimai
Požymiai, proc.
Vokų retrakcija
Vokų paburki-
mas
Išversta- kumas
Tiesiųjų akies raumenų
pažeidi- mas
Ragenos pažeidi-
mas
Regos nervo pa-
žeidimas Chanas ir kt.
(2002)46 kinai 43,4 6 12 1,2 13,3 0
Durairajas ir kt.
(2006)64 amerikiečiai
82,9 Netirta 74,3 11,4 17,1 0
Acuna ir kt.
(2007)4 amerikiečiai
2 Netirta 44 2 4 0
Holtas ir kt.
(2007)95 anglai
Prieš lytinę brandą 83
Netirta 50 0 17 0
Po lytinės brandos
86
Netirta 80 24 5 0
Goldsteinas ir kt.
(2008)86 amerikiečiai
23 Netirta 38 0 12 0
Williamsonas, Greene (2010)277 anglai, airiai
31,8 33 29,1 1,8 Netirta Netirta
Eha ir kt. (2010)69
vokiečiai 100 Netirta 100 36,4 0 0
Krassas (2010)126
europiečiai Netirta 60 52 6,5 30 0
Lim ir kt. (2014)155 Pietų Azija, Singapūras
84,6 Netirta 92,3 Netirta 53,8 0
Vienas dažniausių vaikų, sergančių Greivso oftalmopatija, akių požy- mių – vokų retrakcija. Lee su bendraautoriais, McCorquodalas ir kt. teigia, kad vokų plyšio padidėjimas, vokų retrakcija, įdėmus žvilgsnis – simptomai, sukelti simpatinės nervų sistemos aktyvumo, kurie gali būti susiję su padidėjusia alfa adrenerginių receptorių funkcija audiniuose [147,177].
20
Holto ir kt. tyrime išskirtos 2 sergančių Greivso oftalmopatija vaikų amžiaus grupės – prieš lytinę brandą ir po (pagal Tannerio skalę). Prieš lytinę brandą nustatyti lengvesni akių požymiai – platus vokų plyšys, vokų retrakcija ir išverstakumas [95]. Po lytinės brandos šie simptomai taip pat buvo, tačiau prasidėjo dar sunkesnės ligos (pagal EUGOGO) požymiai (restrikcinis žvairumas, junginės chemozė bei keratopatija).
Chanas ir kt. tyrė sveikų suaugusiųjų ryšį tarp išverstakumo ir akies bio- metrinių duomenų, regos aštrumo. Autoriai teigė, kad trumparegystė daž- niausiai nustatoma pacientams, kurių išverstakumas ≥ 18 mm (M 1,5 ± 0,58 D) [45].
Žinoma nemažai simptomų, būdingų Greivso oftalmopatijai, tačiau prak- tikoje dažniausiai naudojami tik keli:
1. Graefes simptomas: paprašius nukreipti žvilgsnį žemyn, viršutinis vokas atsilieka, tarp jo ir rainelės išlieka balta odenos juostelė.
2. Stellwago simptomas – retas mirkčiojimas.
3. Dalrymplio-Basedowo simptomas – išsiplėtęs vokų plyšys: virš raine- lės ir po ja matyti odenos juostelės.
4. Möbiuso simptomas – sutrikusi akių konvergencija: akys nepajėgia sukoncentruoti žvilgsnio į artimą daiktą (pvz., nosį).
Išverstakumo dydis priklauso nuo akiduobės gylio, akies judinamųjų raumenų, jungiamojo ir riebalinio audinio suvešėjimo [12, 13, 45, 181, 289].
3.6. Greivso oftalmopatijos klasifikacija
Greivso oftalmopatijos diagnostika priklauso nuo klinikinio oftalmolo- ginio tyrimo. Nėra nustatyta tikslių objektyvių laboratorinių žymenų ligai diagnozuoti [4]. Atsižvelgiant į akių pokyčius ir ligos eigą, sudaryta keletas Greivso oftalmopatijos klasifikacijų. Pirmasis 1969 m. GO požymius suklasifikavo S. C. Werneris (NOSPECS). 2008 metais EUGOGO ekspertai atnaujino Greivso orbitopatijos (oftalmopatijos) diagnostikos ir gydymo gaires, kuriomis rekomenduota naudotis klinikinėje praktikoje [17, 21, 22].
GO sunkumas nustatomas, remiantis EUGOGO klasifikacijoje nurodoma sunkumo skale [21, 22, 53].
Ligos sunkumo (EUGOGO, 2008) skalė:
Lengva forma:
Yra vienas arba daugiau požymių: nedidelė akies voko retrakcija (< 2 mm), švelnus minkštųjų audinių paburkimas, išverstakumas padidėja
< 3 mm nei tai rasei ir amžiui būdinga norma, nėra arba kintamas dvejini- masis, ragenos paviršiaus pokyčiai, kurie praeina taikant drėkinamuosius lašus.
21
Vidutinio sunkumo arba sunki:
Prasideda vienu iš išvardytųjų požymių: voko retrakcija ≥ 2mm, vidutinis arba ryškus minkštųjų audinių paburkimas, išverstakumas ≥ 3mm nuo rasei ir amžiui būdingos normos, kintamas arba nuolatinis dvejinimasis.
Regai grėsminga GO:
Ragenos ir / ar regos nervo pažeidimas.
3–5 proc. pacientų dėl kompresinės optinės neuropatijos išsivysto ūminis regėjimo sutrikimas, todėl ūminės ligos metu svarbu stebėti paciento būklę, siekiant užkirsti kelią šiai komplikacijai [202].
Greivso oftalmopatijos eiga gali kisti. Išskiriamos aktyvioji ligos fazė (trukmė 1,5–3 m), po kurios eina neaktyvi / stabili fazė. Retais atvejais liga aktyvėja ir atslūgsta [202].
Ligos aktyvumas vertinamas klinikinio aktyvumo balais (KAB) (angl.
Clinical Activity Score (CAS):
1. Savaiminis skausmas akiduobės srityje.
2. Skausmas žiūrint į viršų arba į apačią (priklausomas nuo žvilgsnio).
3. Vokų paraudimas.
4. Junginės paraudimas.
5. Vokų paburkimas.
6. Junginės paburkimas;
7. Ašarų mėsytės arba klostės uždegimas (paraudimas ir paburkimas).
Vienam požymiui skiriamas vienas balas. Kliniškai aktyvi GO diagno- zuojama, jei balų suma siekia ≥ 3. Tai svarbu renkantis GO gydymo taktiką [21, 22].
Jei ligoniai tiriami antrą kartą, ligos aktyvumas gali būti vertinamas papildomai 3 požymiais:
8. Padidėjęs išverstakumas > 2 mm.
9. Sumažėję vienos akies judesiai bet kuria viena kryptimi > 8º.
10. Sumažėjęs matymas viena eilute, tiriant Sneleno lentele.
3.7. Greivso oftalmopatijos etiologija, rizikos veiksniai
Iki šiol etiologiniai GO ir ligos eigą lemiantys veiksniai nėra išaiškinti, todėl galimas tik simptomų gydymas.
Medicinos literatūroje nagrinėtus GO atsiradimą bei eigą lemiančius veiksnius pateikiame 3.7.1 lentelėje.
22
3.7.1 lentelė. Veiksniai, turintys įtakos klinikiniams GO požymiams atsirasti
Veiksniai Poveikis GO Literatūra
1 2 3
Lytis Moterys dažniau serga GO (moterų ir vyrų santykis 4
: 1); Vyrai dažniau suserga sunkesne GO forma. Wiersinga, Bartalena (2002)275
Perrosas, Crombie (1993)198
Nenustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp lyčių GL sergantiems pacientams, kuriems atsirado GO.
Steinas ir kt. (2015)245 Laubergas ir kt.
(2012)141
Lee ir kt. (2014)148 (vaikų tyrimas)*
Rasė Europiečiai dažniau (42 proc.) serga nei azijiečiai
(7,7 proc.). Tellez ir kt. (1992)250
Nustatyta, kad skirtingų rasių (geltonodžiams, juodaodžiams, baltaodžiams bei lotynų amerikiečiams) GL sergančių pacientų, GO atsiradimo dažnumas patikimai nesiskyrė.
Steinas ir kt. (2015)245
GL sergantiems azijiečiams GO klinikiniai požymiai
atsirado kaip ir europiečiams. Lim ir kt. (2008)156 Amžius Susirgus GL jaunesniu amžiaus tarpsniu, dažniau
atsiranda GO. Reddy ir kt. (2014)215
GO atsiranda patikimai dažniau GL susirgus
vyresnio amžiaus (43 : 40,6 m.) žmonėms. Khong ir kt. (2016)117 Iki 40 m. sergant GO būna lengvesnė eiga (retai
išsivysto optinė neuropatija ar restrikcinis žvairumas).
Simonas ir kt.
(2015)234
Lin ir kt. (2008)158 Manji ir kt. (2006)165 GL susirgimo amžius neturėjo* įtakos GO atsirasti,
tačiau jaunesniems (16–29 m.) žmonėms dažniau nustatyta vienpusė GO, palyginti su kitomis amžiaus grupėmis (39–41 ir 50–70).
Besharatis, Rastegaras (2005)34
Lee ir kt. (2014)148 (vaikų tyrimas)*
Genai Turint CASQ1 geną. nustatytas polinkis susirgti GO.
GO atsiradimą lemia genų polimorfizmas: žmogaus leukocitų antigenų (HLA), citotoksinis T limfocitų antigenas 4 (CTLA4), interleukino 23 receptoriaus (IL23R), baltymų tirozino fosfatazės nereceptorius 22 (PTPN22), CD40, CD86, auglių nekrozės faktorius β (angl. TNF-β), IGF-1 receptorius, tiroglobulinas (Tg) ir skydliaukę stimuliuojamojo hormono receptorius (TSHR).
Lahooti (2014)139 Lahooti (2015)140 Li (2013)153
Maheshwari (2012)163 Jacobsonas, Tomeras (2007)100
Jurecka-Lubieniecka (2014)104
Krieger (2016)133 Zhu (2010)288
23
3.7.1 lentelės tęsinys
1 2 3
Nenustatyta reikšmingo skirtumo tarp grupių, tiriant genus sergančių GL ir pacientų, sergančių GL ir GO.
Nustatyta, kad GO išsivystyti genai – HLA, CTLA4, IL23R ir TSHR – įtakos neturi.
Yinas, Latifas (2012)284
Anti-TPO Anti-TPO nustatymas –nepriklausomas veiksnys GO
išsivystyti. Lee ir kt. (2014) 148
(tirti vaikai, sergantys Nėra anti-TPO ryšio su GO. GL) Hwang, Kim (2010)96 TTHR Ak Prognozinis GO atsiradimo veiksnys.
Ponto, Kanitzas
(2011)205
Hwang, Kim (2010)96 Lyttonas, Ponto (2010)162 Diana ir kt.
(2014)55 (vaikams) Eckstein ir kt. (2006)67 Eckstein, Esseras (2011)65 Eckstein ir kt.
(2016)66 Acuna ir kt.
(2007)4 Dragan ir kt.
(2006)61 Kampman, Diana (2015)109 Prognozinis veiksnys GO eigos sunkumui numatyti. Gerdingas ir kt.
(2000)81 Sergant GO nustatyti TTHR akiduobės audiniuose.
Gautas teigiamasis ryšys tarp GO išsivystymo ir TTHR Ak negydytiems GL pacientams.
Khoo, Bahn (2007)118 Iyer, Bahn (2012)99 Nustatyta silpna koreliacija tarp stimuliuojamųjų
TTHR Ak ir GO Laurbergas ir kt.
(2014)142 TTHR Ak neturi įtakos GO (tiek GO+, tiek GO–
pacientams nustatyti panašūs kiekiai TTHR Ak). Shibayama ir kt.
(2005)232 (vaikų tyrimas)
Anti-Tg Rasta sąsaja tarp GO ir teigiamojo Anti-Tg. Shanmuganathan ir kt.
(2015)230
Marinò ir kt. (2015)173 Marinò ir kt. (2004)172 Nustatyta mažesnė Anti-Tg koncentracija GL ir GO
sergantiems, palyginti su GL be GO požymių. Goh ir kt. (2004)85 Anti-Tg koncentracija pacientų, sergančių tik GL ir
sergančių GL ir GO, patikimai nesiskyrė. Lee ir kt. (2014) 148 (tirti vaikai, sergantys GL)
24
3.7.1 lentelės tęsinys
1 2 3
LT4 Didesnė LT4 koncentracija ligos pradžioje padidina GO atsiradimo riziką (GS 1,03 (95proc. PI: 1,01–
1,04).
Traiskas,. Tallstedtas (2009)254
Neturi įtakos didelė LT4 koncentracija GL diagnozės
pradžioje. Shibayama ir kt.
(2005)232 (vaikų tyrimas) LT3 LT3 didesnė koncentracija
–
nepriklausomasveiksnys GO atsirasti. LT3 didesnė koncentracija, esant GO+, nei esant GO–.
Lee ir kt. (2014) 148 (tirti vaikai sergantys GL)
Didesni LT3 kiekiai neturėjo įtakos GO atsirasti ir
jos eigai. Vannucchi ir kt.
(2009)261
TTH Padidėjęs TTH (≥7µIU/ml) didina riziką susirgti GO. Steinas ir kt. (2015)245
Neturi įtakos GO. Shibayama ir kt.
(2005)232 (vaikų tyrimas) Medika-
mentinė hipotirozė
GO atsiradimo ir sunkesnės jos eigos rizikos
veiksnys. Gogakosas ir kt.
(2010)84 Bartalena ir kt. (2015)24 Tanda ir kt. (2013)249 Skydliau-
kės dydis Koreliuoja su išverstakumu ir KAB. Profilo ir kt. (2013)207
Neturi įtakos GO. Laurbergas ir kt.
(2014)142 Lee ir kt.
(2014) 148 (tirti vaikai sergantys GL) Svorio
mažėjimas GO grupės svorio mažėjimas prieš GL diagnozės nustatymą buvo nustatytas dažniau, palyginti GL be GO.
Lee ir kt. (2014) 148 (tirti vaikai sergantys Šeiminė GL)
anamnezė GO nediagnozuota naujagimiams, kurių motinoms
nustatyti GO simptomai. Amato ir kt. (2000)7
Tirti sunkią GO formą turintys pacientai, tik 2,6 proc. autoimuninė skydliaukės liga nustatyta antrosios eilės giminaičiams
Villanueva ir kt.
(2000)266
25
3.7.1 lentelės tęsinys
1 2 3
Rūkymas Rūkymas didina riziką susirgti GO (7,7 karto),
sergant GL. Bartalena ir kt.
(2000)25 Rūkantieji pacientai serga sunkesne GO (optinė
neuropatija). Bartalena ir kt.
(2012)18 Bartalena ir kt. (2015)24Putta- Manohar, Perrosas (2010)210 Perrosas ir kt. (2005)200 Perrosas ir kt. (2015)199 Villanueva ir kt.
(2000)266 Lazarusas (2012)146 Lee ir kt.
(2010)147 Veličkienė (2007)264
Surūkomų cigarečių skaičius per dieną turi įtakos
išverstakumui ir dvejinimuisi atsirasti. Mannas ir kt. (1998)166 Rūkantiems pacientams GO dažniau paūmėja. Piantanida ir kt.
(2013)201 Wiersinga (2013)274
Rūkymas mažina gydymo poveikį. Hegedüsas ir kt.
(2004)90
Lazarusas (2012)146 Eckstein, Esseras (2011)65
Pasyvus rūkymas – rizika GO atsirasti. Krassas ir kt. (2005)130 Krassas, Wiersinga (2006) 131
Nenustatė ryšio tarp GO ir rūkymo. Abraham-Nordling ir kt. (2011)2 Nystrom ir kt. (2013)189
Stresas Tyrimų, kad nervinė įtampa lemia GO, nerasta.
Tačiau stresas turi įtakos GL ir kitiems autoimuniniams procesams atsirasti.
Mizokami ir kt.
(2004)183
Girgisas ir kt. (2015)83
Stresas nesukelia GL. Effraimidis ir kt.
(2012)68 Infekcinės
ligos Sergantiems GL ir GO pacientams nustatomi
antikūnai prieš Yersinia enterocolica. Wong, Cheng (2001)279 Gydymo GL būdas:
Antitiroi- diniai vaistai
Vaistų rūšis (metimazolis, PTU, karbimazolis) ir gydymo taktika (titravimo ir blokavimo metodai, pakaitinė terapija) neturi įtakos GO atsirasti ar ligos eigai.
Hegedüsas ir kt.
(2004)90
Abraham-Nordling ir kt. (2005)3
Jei atliekama tiroidektomija ir skiriama antitiroidinių
vaistų, sumažėja rizika susirgti GO. Steinas ir kt. (2015)245
26
3.7.1 lentelės tęsinys
1 2 3
Radioakty vusis jodas
Radioaktyviojo jodo terapija 2,37 karto padidina GO
atsiradimą. Marcoci ir kt.
(1999)169 Bartalena (2010) 19, Bartalena (2010) 20 Bartalena (2013)17
Tallstedtas ir kt.
(1992) 248 Traiskas ir kt. (2009)254 Khong ir kt. (2016)117
Gydant tik radioaktyviuoju jodu, didesnė rizika GO atsirasti, nei taikant antitiroidinius vaistus arba atliekant tiroidektomiją.
Steinas ir kt. (2015)245
Nenustatyta sąsaja tarp radiojodo terapijos ir GO
pablogėjimo. Sissonas ir kt.
(2008)235 Tiroidek-
tomija Nelemia GO eigos. Marcocci ir kt.
(1999)169 Pacientams, kuriems buvo ryški GO, po visos
skydliaukės pašalinimo, pagerėjo akių būklė. Witte ir kt. (2000)278 Jei pašalinama skydliaukė ir skiriama radioaktyviojo
jodo terapija, mažėja rizika GO atsirasti. Steinas ir kt. (2015)245 Buitinės
gyvenamo sios sąlygos
Nerasta skirtumo tarp skirtingos turtinės padėties GL
sergančių pacientų ir GO atsiradimo. Steinas ir kt. (2015)245
Išsilavini-
mas Neturi įtakos GO išsivystymui. Steinas ir kt. (2015)245
Iš 3.7.1 lentelėje pateikiamų rizikos veiksnių, galinčių sukelti Greivso oftalmopatiją, nustatėme prieštaringas išvadas. Didele tiriamųjų imtimi išsiskyrė kohortinis Steino ir kt. tyrimas. Jo metu 2001
–2009 m. iš 8404 Greivso liga sirgusių pacientų 8,8 proc. nustatyta GO. 20,5 proc. vyrų ir 79,5 proc. moterų, sirgusių GL, neišsivystė GO. Tarp GL sirgusių pacientų 19,7 proc. vyrų ir 80,3 proc. moterų nustatyti GO klinikiniai požymiai [245].
Taigi, panašus ligos dažnumas tarp lyčių išliko tiek sergant GL, tiek GO.
Reikšmingo skirtumo, vertinant lyties įtaką GO atsirasti, nenustatyta.
Pastaraisiais metais daug tyrimų atlikta, analizuojant antikūnų įtaką GO išsivystyti. TTHR nustatyti akiduobės audiniuose ir daugelio tyrėjų siūlomas kaip galimas prognozinis Greivso oftalmopatijos atsiradimo ir sunkesnės jos eigos veiksnys [12, 13, 16, 81, 99, 104]. Tačiau keliuose aprašytuose ty- rimuose šio ryšio nerasta arba nustatytas silpnas koreliacijos ryšys tarp TTHR Ak ir GO. Taip paneigiama TTHR
–vienintelio patogenezės veiksnio įtaka GO atsiradimui [142, 232]. Padidėję TTHR Ak kiekiai kraujo serume
27
Greivso ligos pradžioje didina Greivso ligos atkryčių riziką, blogina ligos eigą [67, 106, 159, 185, 232].
Prieštaringi GO etiologijos rezultatai pateikiami ir kitų tirtų antikūnų – anti-TPO bei Anti-Tg. Šie rodikliai vertinami autoimuniniams skydliaukės pažeidimams diagnozuoti. Tiroperoksidazė (skydliaukės peroksidazė) yra skydliaukės folikulų ląstelių paviršiuje, ji dalyvauja vykstant skydliaukės hormonų sintezei, katalizuoja jodo oksidaciją. Antikūnai prieš tiroperoksi- dazę (mikrosominiai skydliaukės antikūnai) gaminami sergant autoimu- ninėmis skydliaukės ligomis [41, 103, 194].
Tiroglobulinas yra savitasis skydliaukės baltymas, dalyvaujantis gami- nantis ir išskiriant skydliaukės hormonams. Antikūnai prieš tiroglobuliną kraujo serume tiriami, norint nustatyti autoimuninį skydliaukės procesą. Jų gali būti ankstyvuoju autoimuninio skydliaukės uždegimo laikotarpiu, tačiau šiuos antikūnus galima nustatyti ir sveikiems žmonėms [16, 41 103, 194, 224].
Neabejojama, kad Greivso oftalmopatija glaudžiai susijusi su skydliaukės funkcija. Tačiau vertinant tyrimų rezultatus, kurie yra prieštaringi, didžiausią įtaką GO eigai turi ne tik didelės LT3 bei LT4 koncentracijos, bet šių hormonų koncentracijų svyravimai [24, 84, 249]. Todėl, atsiradus klinikiniams GO požymiams, rekomenduojama normalizuoti skydliaukės funkciją ir palaikyti eutirozę [84]. Padidėję LT3, LT4 kiekiai kraujo serume gali būti vaikų blogesnės GL eigos veiksniai [106], o padidėję LT3 kiekis bei santykis tarp LT3 ir LT4 ligos pradžioje yra prognoziniai sergančių GL pacientų veiksniai blogesnei ligos eigai bei atkryčių tikimybei [159]. Liu su bendraautoriais, Quadbeckas ir kt. nustatė, kad TTH kiekio kraujo serume mažėjimas yra veiksnys, lemiantis GL eigą bei ligos atkryčius, nutraukus gydymą antitiroidiniais vaistais [159, 211].
Plačiausiai iš modifikuojamų rizikos veiksnių tyrimų metu aptariama rū- kymo įtaka GO etiologijai. Nustatyta, kad GL sergantiems rūkantiems asme- nims rizika susirgti Greivso oftalmopatija padidėja 7,7 karto. Daugelyje tyrimų nustatyta rūkymo sąsaja su sunkia GO eiga, dažnesniais atkryčiais, blogesniu atsaku į gydymą. Taip pat nurodoma, kad pasyvus rūkymas gali turėti įtakos GO išsivystyti. Viena iš pateikiamų diskutuotinų teorijų
–kodėl vaikams retai būna sunkiai Greivso oftalmopatijos eigai būdingų akių pokyčių
–gali būti, kad šiuo amžiaus tarpsniu tiriamieji aktyviai nerūko [126, 130].
Apie kito modifikuojamo rizikos veiksnio
–streso įtaką GO atsirasti, tyrimų nerasta, tačiau analizuotas jo poveikis Greivso ligai ir kitiems auto- imuniniams procesams. Girgisas ir kt. aprašė klinikinį atvejį, kai po patirtos didelės nervinės įtampos GL sergančiai pacientei paūmėjo Greivso oftalmo-
28
patija [83]. Nustatyta, kad GL sergantiems pacientams patirto streso lygis koreliuoja su TTHR Ak koncentracija bei skydliaukės dydžiu [246].
Yra įvairių nuomonių apie Greivso ligos gydymo poveikį GO išsivys- tymui ir jos eigai. Pagrindiniai Greivso ligos gydymo metodai
–medikamen- tinis gydymas antitiroidiniais preparatais, skydliaukės sunaikinimas radioak- tyviuoju jodu
–J131 ir skydliaukės šalinimo operacija – tiroidektomija [185]. Kaip gydyti hipertirozę, jei yra Greivso oftalmopatija, vienareikšmio sprendimo nėra [19]. Gydymo pasirinkimas dažnai priklauso nuo geogra- finės padėties, kur šis metodas taikomas. JAV dažniau taikoma radioakty- viojo jodo terapija, Europoje – antitiroidiniai vaistai. Metimazolis dažniau- siai vartojamas 12–18 mėnesių [270]. Vaikai gydomi ilgiau nei suaugę, ta- čiau antitiroidiniai vaistai sukelia šalutinį poveikį: pykinimą, vėmimą, aler- giją, kepenų funkcijos sutrikimus, agranulocitozę ir kt. [145, 217, 220, 270].
Rivkeesas ir Mattisonas nurodo, kad vaikams reikėtų vengti vartoti propil- tiouracilą, kuris sukelia sunkius kepenų funkcijos sutrikimus [218, 219].
Ilgas pirmasis gydymosi (daugiau kaip dvejus metus) kursas antitiroi- diniais vaistais sergant Greivso liga, yra veiksnys, lemiantis ilgesnę remisiją [9]. Buvo atliktas perspektyvusis tyrimas, kurio metu tirti Greivso liga sergantys ligoniai, kuriems atlikta tiroidektomija. Šiems pacientams prieš operaciją buvo nustatyta GO. Iš 48 ligonių, gydytų visiška tiroidektomija, 90 proc. GO eiga po operacijos pagerėjo. Atsitiktinės atrankos klinikinių tyrimų metaanalizė nenustatė skirtumų po nevisiškos arba visiškos tiroidektomijos poveikio Greivso oftalmopatijos eigai [24, 25]. Steinas ir kt.
nurodo, kad skydliaukės operacija ir statinų vartojimas mažina riziką susirgti GO [245].
Ne vieno tyrimo metu nustatyta, kad radioaktyviojo jodo terapija arba jos derinys su kitais veiksniais (rūkymu, medikamentine hipotiroze, didelėmis TTHR Ak bei LT3 koncentracijomis prieš gydymą) yra GO išsivystymo ar jau esančios GO progresavimo rizikos veiksniai [67, 143, 199, 200, 254, 26, 279]. Jei gydymas taikomas neaktyvios GO metu, GO progresavimo rizika nedidėja [24, 200, 244]. Manoma, kad GO paūmėjimas gali būti reakcija į antigenus, kurie išsiskiria suardžius skydliaukės audinį. Onimode su bendraautoriais nustatė, kad gydant Greivso liga ir oftalmopatija sergančius pacientus, reikalinga didesnė radioaktyviojo jodo dozė nei gydant GL, nesant GO [192].
Tačiau Eckstein ir kt. teigė, kad GL gydymo metodo pasirinkimas, tarp jų ir tiroidektomijos, įtakos GO atsirasti neturėjo [67].
Medicinos literatūroje mokslininkai pateikia prieštaringus Greivso oftal- mopatijos išsivystymo rizikos veiksnius. Galima daryti išvadą, kad liga yra daugiaveiksnė ir tam tikrų genetinių, aplinkos ir endogeninių veiksnių tarpu- savio sąsajos gali lemti ligos atsiradimą, sunkumą ir eigą.
29
3.8. Greivso oftalmopatijos diagnostikos metodai 3.8.1. Egzoftalmometriniai matavimai
Vieną pagrindinių klinikinių Greivso oftalmopatijos požymių
–išvers- takumą
–lemia padidėjęs audinių tūris, sukeltas uždegiminio akiduobės proceso. Mums pasiekiamoje mokslo literatūroje neradome referentinių egzoftalmometrijos reikšmių, tinkančių palyginti mūsų etninę vaikų grupę.
Naujausias egzoftalmometrijos vaikų europidų tyrimas buvo atliktas tik 1989 metais [188]. Pastaruoju metu atliktų vaikų etninių grupių egzoftalmo- metrijos tyrimų duomenis pateikiame 3.8.1 lentelėje.
Egzoftalmometrijos rodikliai priklauso nuo egzoftalmometro rūšies, ti- riamojo amžiaus ir lyties [30, 115, 129, 225, 239]. Sveikų asmenų išvers- takumo svyravimai, palyginti tarp etninių grupių, gali būti paaiškinami antropometriniais akiduobių skirtumais [30, 238, 280].
Palyginti tarp rasių išverstakumo vertės mažiausios azijiečių, didesnės – kaukaziečių ir didžiausios afroamerikiečių, tačiau nuotolio tarp išorinių akiduobės kraštų (bazės) tendencija išvardinta tvarka atitinkamai mažėja [255]. Azijiečių, palyginti su baltaodžiais, akiduobės anatomiškai seklesnės bei siauresnės jos viršūnėje dėl storesnės kaulinės jungties šoninėje aki- duobės sienelėje ir didesnio smilkinkaulio. Juodaodžių akiduobės – stačia- kampio formos, o baltaodžių – tarpinė pozicija. Dėl anatominių akiduobės skirtumų azijiečiams, sergantiems Greivso oftalmopatija, didesnė tikimybė, kad jiems gali atsirasti kompresinė optinė neuropatija [221, 238].
Nustatyta, kad Europos sveikų baltaodžių suaugusiųjų egzoftalmomet- rijos rodikliai yra mažiau nei 20 mm, skirtumas tarp akių – iki 2 mm [179, 201, 208, 249]. Fledeliusas nustatė 18 mm (12–28 mm) išverstakumą ser- gantiems skydliaukės ligomis suaugusiesiems, neturėjusiems akių tiesiųjų raumenų pokyčių, ir – 22 mm – turėjusiems akies tiesiųjų raumenų pokyčius [72]. Didesnė arba lygi 2 mm asimetrija tarp akių nustatyta 34 proc. ser- gančių skydliaukės ligomis ir turinčių akies judinamųjų raumenų pokyčius [72]. Zimmermann-Belsing ir kt., Karhanova su bendraautoriais patvirtino, kad padidėjus išverstakumui, pasikeičia ir akies judinamųjų raumenų storis [111, 289].
Diana ir kt. nustatė, kad vaikams, sergantiems Greivso oftalmopatija, išverstakumo mediana – 18 mm (14–22 mm), sergant lengva GO, ir 22 mm (20 ir 27 mm) – vidutine ir sunkia GO [55]. Kitame – Durairajo ir kt. – tyrime vaikų, sergančių Greivso oftalmopatija, išverstakumo rodikliai svyravo 14–33 mm, didesnis nei 20 mm išverstakumas buvo nustatytas 74,3 proc. sergančiųjų [64].
30
3.8.1 lentelė. Vaikų egzoftalmometrijos normos, atsižvelgiant į etninę grupę (tam tikrų autorių duomenimis)
Etninė grupė Amžius,
m Lytis Išverstakumas, mm, vidurkis ± SN Bazė, mm vidurkis ± SN Europidai (Danai)
(Fledeliusas ir Stubgaardas, 1986)73
5–7 V 13,7
M 12,6
8–10 V 13,6
M 14,1
11–13 V 14,5
M 14,4
14–16 V 14,9
M 15,7
Europidai (Italai)
(Nucci ir kt., 1989)188 3 9,1 ± 1,5 78,7 ± 1,0
5 9,9 ± 2,0 82 ± 1,0
7 11,3 ± 1,3 85,8 ± 0,98
10 11,7 ± 1,3 89,1 ± 0,61
Arabai (Osuobeni ir Al-
Harbi, 1995) 193 6–12 V OD 15,4 ± 1,6;
OS 15,2 ± 1,6 95,7 ± 3,4 Turkai (Kurtoglu ir kt.,
2010)138 7–18 V OD 14,81 ± 1,68;
OS 14,65 ± 1,67 M OD 14,95 ± 1,68;
OS 14,75 ± 1,67 Iraniečiai (Kashkouli ir kt.,
2008)115 6–12 14,2 ± 1,8
13–19 15,2 ± 1,9
Amerikiečiai (Gerberas ir kt.
1972)79 10–14 V 17,00
M 16,8
Amerikiečiai (Dijkstalas ir
kt. 2012)57 1–4 V 12,9 84,9
M 13,6
5–8 V 14,4 89,7
M 14,3
9–12 V 15,2 93,7
M 15,2
13–17 V 16,1 95,7
M 16,3
Indai (Kumari Sodhi ir kt.,
2001)135 3–10 V OD 13,02; OS 13,09
M OD 13,09; OS 13,03 11–20 V OD 12,63; OS 12,46 M OD 12,75 OS 12,65 Negridai (Kongas) (Kaimbo
ir kt., 2000)108 2.5–6 OD 14,4 ± 2,2 100,0 ± 4,4
7–10 OD 15,4 ± 3,2 106,5 ± 4,6
11–14 OD 16,6 ± 1,8 111,7 ± 6,8
15– 8 OD 17,6 ± 2,2 118,5 ± 6,4
Kinai (M. Zhangas, ir kt.,
2000)287 5–17 14,48 ± 1,71 95,55 ± 5,32
Kinai (Wu ir kt.) 280
(2014) 8–14 13,7 ± 1.6 100,2 ± 5.0
15–19 15,1 ± 1,6 108,5 ± 3.9
