LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS NEONATOLOGIJOS KLINIKA
Marija Krutulytė
NEIŠNEŠIOTŲ NAUJAGIMIŲ KVĖPAVIMO SUTRIKIMO SINDROMO GYDYMO SURFAKTANTAIS ,,ALVEOFACT” IR ,,CUROSURF” KLINIKINIO EFEKTYVUMO
ĮVERTINIMAS
Baigiamasis magistro darbas
Medicina
Darbo vadovė: prof. dr. Rasa Tamelienė Darbo konsultantė: asist. Rasa Brinkis
KAUNAS 2018
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 4 3. PADĖKA ... 5 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 55. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 5
6. SANTRUMPOS ... 6
7. SĄVOKOS ... 7
8. ĮVADAS ... 8
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 9
10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 10
10.1. KSS epidemiologija, etiologija ir patogenezė ... 10
10.2. Surfaktanto sintezė ir sudėtis ... 10
10.3. KSS rizikos veiksniai ir diagnostika ... 11
10.4. KSS gydymas ir profilaktika ... 11
10.4.1. KSS gydymas surfaktantu ... 11
10.4.2. KSS gydymas kvėpavimo terapija ... 13
10.4.3. KSS profilaktika ... 13
10.5. Tolimosios KSS išeitys ir bronchų ir plaučių displazija ... 14
10.6. Surfaktantų ,,Alveofact“ ir ,,Curosurf“ klinikinio efektyvumo palyginimo tyrimai ... 14
11. TYRIMO METODIKA ... 16
12. REZULTATAI ... 18
12.1. Tiriamųjų charakteristika ... 18
12.2. Surfaktantų ankstyvojo efektyvumo palyginimas ... 19
12.3. Kvėpuojamosios terapijos trukmė ir metodai ... 21
12.4. BPD dažnio ir laipsnio palyginimas tarp grupių ... 22
12.5. Naujagimių gulėjimo stacionare trukmė ir mirštamumas ... 23
13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 24
14. IŠVADOS ... 27
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 28
3
1. SANTRAUKA
Darbo autorius: Marija Krutulytė
Darbo vadovė: prof. dr. Rasa Tamelienė Darbo konsultantė: asist. Rasa Brinkis
Darbo pavadinimas: Neišnešiotų naujagimių kvėpavimo sutrikimo sindromo gydymo surfaktantais ,,Alveofact” ir ,,Curosurf” klinikinio efektyvumo įvertinimas
Tyrimo tikslas: Įvertinti ir palyginti natūralių surfaktantų ,,Alveofact” ir ,,Curosurf” klinikinį efektyvumą, gydant neišnešiotus naujagimius, turinčius kvėpavimo sutrikimo sindromą (KSS).
Tyrimo uždaviniai: Nustatyti ir palyginti surfaktantų ,,Alveofact” ir ,,Curosurf”, kuriais gydyti KSS turintys naujagimiai, ankstyvuosius efektyvumo rodiklius, tarp grupių palyginti kvėpuojamosios terapijos trukmę ir metodus, bronchų ir plaučių displazijos (BPD) dažnį ir laipsnį, lovadienių Naujagimių intensyvios terapijos skyriuje (NITS), bendrą lovadienių skaičių ir mirštamumą.
Metodika: Retrospektyviniame tyrime analizuota 2016 metais LSMUL Kauno Klinikų (KK) NITS dėl KSS gydytų surfaktantu 66 neišnešiotų naujagimių medicininė dokumentacija. Atlikta statistinė duomenų analizė, lyginti skirtingais surfaktantais (,,Alveofact” (A grupė, 26 naujagimiai) ir ,,Curosurf” (C grupė, 40 naujagimių)) dėl KSS gydytų naujagimių grupių duomenys.
Rezultatai: Vidutinis naujagimių gestacinis amžius buvo 29,4 (4,1) savaitės. Tiriamųjų grupės pagal KSS rizikos veiksnių dažnį ir kitus rodiklius reikšmingai nesiskyrė. FiO2 vidurkis per 12 valandų nuo surfaktanto skyrimo buvo 40,2 (16,7) % A ir 32,4 (14,2) % C grupėje (p < 0,05). Antra surfaktanto dozė skirta 57,7 % A ir 32,5 % C grupės naujagimių (p<0,05). CPAP terapijos trukmės vidurkis A grupėje buvo 7,4 (8,9) dienų, C grupėje - 14,6 (15,2) dienų (p<0,05). MPV trukmės vidurkis buvo 11,5 (19,4) dienų ir 10,7 (10,4) dienų A ir C grupėse atitinkamai (p>0,05). BPD išsivystė atitinkamai 17,4 % ir 31,4 % A ir C grupių išgyvenusių naujagimių (p>0,05). A grupės naujagimių lovadienių NITS vidurkis – 15,6 (21,8) dienos, C grupėje – 22,1 (25,6) dienos (p>0,05). A grupės naujagimių bendrų lovadienių ligoninėje trukmės vidurkis – 33,6 (33,9) dienos, C grupės – 48,8 (48,7) dienos (p>0,05). A grupėje mirė 11,5 % naujagimių, C grupėje - 17,5 % naujagimių (p>0,05).
Išvados: Antros surfaktanto dozės poreikis, FiO2 vidurkis per 12 valandų nuo surfaktanto paskyrimo buvo reikšmingai didesnis ,,Alveofact” grupėje. MPV poreikis tarp skirtingais surfaktantais gydytų naujagimių grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė. CPAP trukmė buvo reikšmingai ilgesnė ,,Curosurf” grupėje, MPV trukmė bei kvėpuojamosios terapijos metodų dažniai tarp grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė. BPD dažnis ir laipsnis, gulėjimo NITS ir bendra gulėjimo ligoninėje trukmė bei mirštamumas tarp grupių reikšmingai nesiskyrė.
Rekomendacijos: Remiantis ankstyvojo efektyvumo rodiklių (pakartotinės surfaktanto dozės bei FiO2 poreikio) skirtumais tarp grupių, esant galimybei, klinikinėje praktikoje neišnešiotų naujagimių KSS gydymui rekomenduojama skirti ,,Curosurf” surfaktantą.
4
2. SUMMARY
Author: Marija Krutulytė
Scientific supervisor: prof. Rasa Tamelienė MD, PhD Consultant: assist. Rasa Brinkis MD Title: Retrospective analysis and comparison of clinical efficacy of natural surfactants “Alveofact” and “Curosurf” in treating premature infants with respiratory distress syndrome
Aim: To evaluate and compare clinical efficacy of the surfactants “Alveofact” and “Curosurf” in treatment of respiratory distress syndrome (RDS) in premature infants.
Objectives: To evaluate and compare need for oxygen concentration in inhaled air (FiO2), mechanical ventilation (MV), repeated surfactant administration, types and duration of respiratory support, rate and grade of bronchopulmonary dysplasia (BPD), length of stay (LOS) in Neonatal Intensive Care Unit (NICU), overall LOS in hospital and mortality rate between two groups of premature infants with RDS treated with “Alveofact” or “Curosurf” surfactants (A and C groups respectively).
Methods: Retrospective medical data review involving 66 premature infants with RDS treated with surfactant in NICU of LUHS Hospital Kaunas Clinics in 2016 was conducted. Statistical analysis of data was performed and variables were compared between A and C groups of premature newborn infants treated with different surfactants. A group involved 26 neonates, C group involved 40 neonates. Results: Mean gestational age of neonates was 29,4 (4,1) weeks. There was no significant difference between the groups in terms of RDS risk factors. Mean FiO2 during first 12 hours after surfactant administration was 40,2 (16,7) % in A and 32,4 (14,2) % in C groups (p<0,05). Second dose of surfactant was administered for 57,7 % and 32,5 % infants in A and C groups respectively (p<0,05). Mean duration of CPAP therapy was 7,4 (8,9) and 14,6 (15,2) days in A and C groups respectively (p<0,05). Mean MV duration in A group was 11,5 (19,4) and 10,7 (10,4) days in C group (p>0,05). BPD developed for 17,4 % and 31,4% of survived neonates in A and C groups respectively (p>0,05). Mean LOS in NICU was 15,6 (21,8) days and 22,1 (25,6) days in A and C groups (p>0,05). Mean of overall LOS in hospital in A group was 33,6 (33,9) days and 48,8 (48,7) days in C group (p>0,05). Mortality rate was 11,5 % and 17,5 % of neonates in A and C groups respectively (p>0,05).
Conclusions: Need for second surfactant dose and mean FiO2 was significantly greater for infants in A group. Need for MV did not differ significantly between the groups of neonates. Duration of CPAP therapy was significantly longer in C group. There was no significant difference between the groups in terms of MV duration, types of respiratory support, rate and grade of BPD, LOS in NICU, overall LOS in hospital and mortality rate.
Recommendations: Based on early clinical efficacy results of surfactant administration (need for repeated surfactant dose and mean FiO2), it is recommended to use “Curosurf” surfactant rather than “Alveofact” in treatment of RDS of premature newborn infants.
5
3. PADĖKA
Dėkoju šio darbo vadovei prof. dr. Rasai Tamelienei, darbo konsultantei gydytojai asistentei Rasai Brinkis, gydytojoms Ilonai Aldakauskienei ir Aurelijai Juškevičienei už bendradarbiavimą, kantrybę ir pagalbą rengiant šį mokslinį darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Baigiamasis magistro darbas atliktas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimą Nr. BEC-MF-128 (išdavimo data 2016-11-30).
6
6. SANTRUMPOS
AAL – atviras arterinis latakas
A grupė – neišnešioti KSS turintys naujagimiai, gydyti ,,Alveofact” surfaktantu A group – premature infants with RDS, treated with “Alveofact” surfactant BPD (angl. bronchopulmonary dysplasia) – bronchų ir plaučių displazija C grupė - neišnešioti naujagimiai, gydyti ,,Curosurf” surfaktantu
C group - premature infants with RDS, treated with ”Curosurf” surfactant
CPAP (angl. continuous positive airway pressure ) – nuolatinio teigiamo slėgio kvėpavimo takuose palaikymo terapija
FiO2 - deguonies koncentracija įkvepiamame ore GA – gestacinis amžius
ISK – intraskilvelinė kraujosruva KSS – kvėpavimo sutrikimo sindromas LOS – length of stay
LSMUL KK – Lietuvos Sveikatos Mokslų Universiteto Ligoninė Kauno Klinikos MPV – mechaninė plaučių ventiliacija
MV – mechanical ventilation NEK – nekrozinis enterokolitas NICU – Neonatal Intensive Care Unit
NITS – naujagimių intensyvios terapijos skyrius RDS - respiratory distress syndrome
SN – standartinis nuokrypis
7
7. SĄVOKOS
Mediana – tai požymio reikšmė, kuri dalija variacinę eilutę, populiaciją ar tikimybinį pasiskirstymą į dvi lygias dalis.
Neišnešiotas naujagimis - tai naujagimis, gimęs 22+0 – 36+6 nėštumo savaičių, sveriantis 500 g ir daugiau.
Nuolatinis teigiamas slėgis kvėpavimo takuose (CPAP) – dirbtinai nuolatos palaikomas teigiamas slėgis kvėpavimo takuose.
8
8. ĮVADAS
Kvėpavimo sutrikimo sindromas (KSS) yra pagrindinė neišnešiotų naujagimių kvėpavimo nepakankamumo priežastis ir viena svarbiausių jų sergamumo ir mirštamumo priežasčių visame pasaulyje [1, 2, 3]. Lietuvoje 2016 metais KSS buvo nustatytas 302 naujagimiams (18,6 % visų neišnešiotų naujagimių), o mirtingumas dėl KSS siekė 5,5/1000 gimusiųjų [4]. Atsižvelgiant į KSS dažnį bei reikšmingą įtaką neišnešiotų naujagimių išgyvenamumui, KSS rizikos veiksnių identifikavimas, profilaktika, ankstyva diagnostika ir efektyvus gydymas turėtų būti siekiamybė.
Pagrindinė patogenezinė KSS grandis yra surfaktanto trūkumas plaučiuose (rečiau nepakankamas jo aktyvumas), dėl ko sutrinka normali alveolių kvėpuojamojo paviršiaus įtemptis [5]. Įrodyta, jog egzogeninio surfaktanto skyrimas pagerina neišnešiotų naujagimių, turinčių KSS, būklę bei išeitis, todėl yra rekomenduojamas bei plačiai taikomas klinikinėje praktikoje [6, 7]. Deja, vis dar kyla nemažai diskusijų dėl surfaktanto vartojimo indikacijų, dozavimo, pakartotinių dozių skyrimo, surfaktanto skyrimo metodo bei tinkamiausio surfaktanto preparato [3, 8, 9, 10].
Surfaktantas gali būti sintetinis arba gyvūninės kilmės. Dažniausiai vartojami natūralūs surfaktantai: iš kiaulės plaučių gaunamas poraktantas alfa ,,Curosurf”, beraktantas ,,Survanta” (modifikuotas surfaktantas iš smulkintų jaučio plaučių) ir kiek rečiau skiriamas iš jaučio plaučių lavažo būdu išskiriamas bovaktantas ,,Alveofact” [11]. Pasaulyje atliekami klinikiniai tyrimai bei apžvalgos, siekiant išsiaiškinti efektyviausią surfaktantą naujagimių KSS gydyti, tačiau įvairių studijų duomenys nevisiškai sutampa, trūksta geros kokybės klinikinių tyrimų padaryti galutines išvadas [9].
Šiuo darbu siekiama įvertinti ir palyginti natūralių surfaktantų ,,Alveofact” ir ,,Curosurf” efektyvumo, gydant neišnešiotus naujagimius, turinčius kvėpavimo sutrikimo sindromą, rodiklių tendencijas. Nesant galimybės vykdyti dvigubai aklą klinikinį atsitiktinių imčių tyrimą, atlikta retrospektyvinė duomenų analizė ir jų palyginimas.
9
9. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas: Įvertinti ir palyginti natūralių surfaktantų ,,Alveofact”® (Lyomark Pharma GmbH, Oberhaching, Vokietija) ir ,,Curosurf”® (Chiesi Farmaceutici S.p.A, Parma, Italija) klinikinį efektyvumą, gydant neišnešiotus naujagimius, turinčius kvėpavimo sutrikimo sindromą.
Uždaviniai:
1. Nustatyti ir palyginti ankstyvuosius surfaktantų ,,Alveofact“ ir ,,Curosurf“ efektyvumo rodiklius (vertinant deguonies koncentracijos, mechaninės plaučių ventiliacijos bei pakartotinių surfaktanto dozių poreikį naujagimiams po surfaktanto paskyrimo).
2. Nustatyti ir palyginti kvėpuojamosios terapijos trukmę ir metodus tarp skirtingais surfaktantais gydytų naujagimių grupių.
3. Įvertinti ir palyginti bronchų ir plaučių displazijos dažnį bei sunkumo laipsnį tarp tiriamųjų grupių.
4. Nustatyti ir palyginti lovadienių naujagimių intensyvios terapijos skyriuje bei bendrą lovadienių skaičių tarp tiriamųjų grupių.
10
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1. KSS epidemiologija, etiologija ir patogenezė
Pasaulyje kiekvienais metais gimsta apie 15 milijonų neišnešiotų naujagimių (tai sudaro apie 11% visų gimdymų) [12, 13]. Lietuvoje 2016 metais gimė 1622 neišnešioti naujagimiai (5,6 % iš visų gimusiųjų) [4]. Daugumoje šalių neišnešiotų naujagimių išgyvenamumas vis gerėja, todėl didėja ir komplikacijų, susijusių su neišnešiotumu (tarp jų ir KSS), dažnis [12, 13].
Kvėpavimo nepakankamumas dėl surfaktanto trūkumo esant KSS yra svarbi neišnešiotų naujagimių sergamumo ir mirtingumo priežastis [14]. KSS Lietuvoje 2016 metais buvo diagnozuotas 302 neišnešiotiems naujagimiams arba 18,6 % visų neišnešiotų naujagimių [4].
KSS esminė priežastis – plaučių nebrandumas ir surfaktanto, dengiančio kvėpuojamąjį paviršių, kiekio ar jo aktyvumo nepakankamumas, nulemiantis alveolių paviršiaus įsitempimą, nedidelį plaučių funkcinį liekamąjį tūrį, perfuzijos bei ventiliacijos intensyvumo nesutapimą ir plaučių pažaidą dėl uždegiminės reakcijos [1, 7, 15, 16]. Vystantis KSS, gali atsirasti hipoksemija, hiperkapnija bei acidozė [16].
10.2. Surfaktanto sintezė ir sudėtis
Surfaktantas yra biologiškai aktyvi medžiaga, kuri plonu sluoksniu iškloja alveolių vidinį paviršių, ir, mažindama alveolių paviršiaus įtemptį iškvepiant, neleidžia joms subliūkšti, po gimimo kvėpuojant aplinkos oru [8, 17, 18]. KSS dažniausiai pasireiškia neišnešiotiems naujagimiams, kadangi surfaktanto komponentai pradedami išskirti apie 20 nėštumo savaitę ir tik nuo 32 savaitės jis gali visiškai atlikti savo funkciją, be to, surfaktanto metabolizmas yra lėtesnis neišnešiotų naujagimių organizme [17, 19].
Surfaktantas yra gaminamas alveolėse esančių II tipo epitelinių ląstelių (pneumocitų). Jį sudaro 70 – 80% fosfolipidų, apie 10% neutralių lipidų (daugiausia cholesterolio) ir maždaug tiek pat baltymų. Pagrindinė sudedamoji ir labiausiai paviršiaus įtemptį mažinanti medžiaga yra fosfolipidas dipalmitoilfosfatidilcholinas. Į surfaktanto sudėtį įeina ir keturi specifiniai surfaktantui baltymai, du iš jų (hidrofobiniai SP-B ir SP-C), skatindami lipidų adsorbciją prie kvėpuojamojo paviršiaus, taip pat prisideda prie paviršiaus įtempimo mažinimo [3, 19].
11 10.3. KSS rizikos veiksniai ir diagnostika
Pagrindinis KSS rizikos veiksnys dėl minėtų priežasčių yra mažas gestacinis naujagimio amžius (mažėjant naujagimio gestaciniam amžiui (GA), KSS dažnis reikšmingai didėja) [16, 20]. Kiti rizikos veiksniai yra mažas gimimo svoris, Cezario pjūvio operacija, vyriška lytis, kai kur kaip rizikos veiksniai nurodoma baltųjų rasė, patologinė nėštumo eiga, mamos cukrinis diabetas, asfiksija gimstant, genetiniai veiksniai [16, 20, 21].
KSS dažniausiai diagnozuojamas remiantis neišnešiotam naujagimiui po gimimo prasidėjusiais progresuojančio kvėpavimo nepakankamumo požymiais (padidėjęs deguonies poreikis ir pasunkėjęs kvėpavimo darbas) bei radus būdingų pakitimų krūtinės rentgenogramoje (matomos oro bronchogramos, plaučių ,,grūdėtumas” bei mažesnis oringumas ir, sunkesniais atvejais, ,,balti” plaučiai) [15]. Kaip KSS diagnostikos metodas vis dažniau pasaulyje naudojamas apšvitos neturintis ultragarsinis plaučių tyrimas [22, 23].
10.4. KSS gydymas ir profilaktika
KSS gydymo tikslas yra parinkti metodus, padedančius naujagimiui išgyventi ir kiek įmanoma labiau sumažinti tolimesnių KSS pasekmių (ypač BPD) dažnį [7]. KSS gydymui itin svarbūs specifiniai metodai yra tinkama kvėpuojamoji terapija ir ankstyvas surfaktanto skyrimas [16].
10.4.1. KSS gydymas surfaktantu
Surfaktanto skyrimas yra plačiai taikomas kasdienėje KSS gydymo praktikoje. Jį skiriant, lengvėja KSS eiga, mažėja pneumotorakso dažnis ir naujagimių mirtingumas, tačiau vis dar kyla diskusijų, susijusių su tinkamiausiu surfaktanto preparatu, optimalia doze, skyrimo būdu ir laiku [24].
Surfaktantą skirti galima keliais būdais: intubuotam naujagimiui, kuriam atliekama mechaninė plaučių ventiliacija (MPV), surfaktantas skiriamas per intubacinį vamzdelį. Surfaktantą naujagimiams, gydomiems nuolatinio teigiamo slėgio kvėpavimo takuose (CPAP) terapija, galima skirti INSURE metodu (INtubate-SURfactant-Extubate): naujagimis intubuojamas, jam skiriamas surfaktantas, tuomet jis ekstubuojamas ir toliau pratęsiama CPAP terapija [13, 14]. Mažiau invazyvūs naujesni metodai paskirti surfaktantą yra LISA (less invasive surfactant administration) ir MIST (minimally invasive
surfactant treatment) [7].
Lietuvoje galiojančiose rekomendacijose nurodoma, jog mažesnio nei 30 savaičių GA naujagimiui surfaktantas galėtų būti skirtas dar gimdymo palatoje, jeigu jį gaivinant prireikė taikyti
12 intubaciją ir mažesnio nei 28 savaičių GA naujagimiams, jeigu nėštumo metu mamai antenataliai nebuvo skirta gliukokortikoidų brandinti vaisiaus plaučius. Rekomenduojama skirti surfaktantą per 0,5-1 valandą po naujagimio gimimo, jei 26 savaičių ir mažesnio GA naujagimio FiO2 stabilizavus naujagimio būklę vis dar išlieka daugiau nei 30 %, o daugiau kaip 26 savaičių GA naujagimiui FiO2 išlieka daugiau negu 40% [7, 16].
Lietuvos bei Eurpos KSS gydymo rekomendacijose bei gamintojų nurodymuose patariama skirti 100 – 200 mg/kg poraktanto alfa (,,Curosurf”) vienai dozei, bovaktanto (,,Alveofact”) patariama skirti 50 - 100 mg/kg dozei [16].
2016 metų Europos KSS gydymo gairėse nurodoma, jog pirminis KSS gydymas turėtų būti ankstyvas CPAP terapijos taikymas, o esant KSS išsivystymo rizikai ir indikacijoms, kuo anksčiau turėtų būti skirtas surfaktantas, taip pat pakartotinės surfaktanto dozės (tokios pat indikacijos nurodomos ir Lietuvos rekomendacijose) [7, 16]. Europos KSS gydymo gairėse nurodoma, jog 200 mg/kg poraktanto alfa (Curosurf) surfaktanto dozė yra efektyvesnė nei 100 mg/kg to paties surfaktanto ar beraktanto (Survanta) [7, 8].
Surfaktantai gali būti gyvūninės kilmės (natūralūs) arba sintetiniai [25].
Sintetiniai surfaktantai skirstomi į savo sudėtyje turinčius ir neturinčius natūraliame surfaktante esančių baltymų. Buvo pastebėta, jog vartojant gyvūninės kilmės surfaktantus rečiau nei vartojant sintetinius surfaktantus be baltymų išsivysto pneumotoraksas, BPD bei pasireiškia mažesnis naujagimių mirštamumas [25]. Baltymo B analogo savo sudėtyje turinčio naujesnio sintetinio surfaktanto lucinaktanto (,,Surfaxin”), kuris kol kas Europoje nenaudojamas, efektyvumas gydant naujagimių KSS įvairiose studijose nustatytas didesnis nei sintetinių surfaktantų be baltymo [7]. Tyrimai parodė, jog skiriant lucinaktantą, jo nulemtas mirštamumo mažinimas, veiksmingumas ir tolimieji rezultatai gydant KSS nesiskiria nuo gyvūninės kilmės surfaktantų, tačiau šiam teiginiui patvirtinti reikia daugiau tyrimų [7, 26]. Taip pat yra atliekamos studijos su sintetiniais surfaktantais, turinčiais ir SP-C analogų [7]. Sintetinių surfaktantų privalumas, lyginant su gyvūninės kilmės surfaktantais, ateityje galėtų būti mažesnis imunogeniškumas ir mažesnė kaina [27].
KSS gydyti praktikoje dažniausiai vartojami gyvūninės kilmės surfaktantai. Jie gali būti skirstomi pagal tai, ar yra išskirti iš smulkintų gyvūno plaučių (pavyzdžiui, poraktantas alfa ar beraktantas), ar gyvūnų plaučių plovimo (lavažo) būdu (pavyzdžiui, bovaktantas ar kalfaktantas), taip pat jie gali būti skirstomi į nemodifikuotus ir modifikuotus (kadangi į juos gali būti papildomai pridedama fosfolipidų ar kitų medžiagų). Tarpusavyje šie surfaktantai skiriasi fosfolipidų ir baltymų kiekiu bei sudėtimi, tai gali lemti jų poveikio kvėpuojamam paviršiui stiprumo skirtumus [18].
Bene dažniausiai pasaulyje taikomi trys gyvūninės kilmės surfaktantai:,,Alveofact”, ,,Curosurf”, ,,Survanta” [28]. ,,Alveofact” (bovaktantas) yra iš jaučio plaučių lavažo būdu gaunamas nemodifikuotas preparatas [8, 29]. ,,Curosurf” (poraktantas alfa) yra išskiriamas iš smulkintų kiaulės
13 plaučių. ,,Survanta” (beraktantas) yra surfaktantas iš smulkintų jaučio plaučių, modifikuotas į jį papildomai pridėjus fosfolipidų [29]. Įrodyta, jog ,,Curosurf” surfaktante yra didesnis kiekis paviršiaus įtemptį mažinančių plazmalogenų ir nesočiųjų riebalų rūgščių turinčių fosfolipidų nei ,,Alveofact” surfaktante [28].
10.4.2. KSS gydymas kvėpavimo terapija
Neinvazinis kvėpavimo funkcijos palaikymas esant KSS gali būti taikomas naudojant CPAP, NIPPV (nasal intermittent positive pressure ventilation), HFNC (high flow nasal cannulae), jis yra mažiau žalojantis plaučius nei MPV [7]. Dažniausiai naudojama profilaktinė nuolatinio teigiamo slėgio kvėpavimo takuose palaikymo terapija (CPAP (angl. continuous positive airway pressure)), kuri sumažina MPV, BPD, surfaktanto skyrimo dažnį ir mirštamumą tarp labai neišnešiotų naujagimių [30]. Ji turėtų būti skiriama visiems naujagimiams, turintiems KSS riziką (iki 30 savaičių gestacinio amžiaus) per trumpas nosies kaniules arba kaukę, kol bus nuodugniau įvertinta jų būklė [7, 16].
MPV turėtų būti pritaikyta tiems naujagimiams, kuriems kitos kvėpuojamosios terapijos rūšys nebuvo veiksmingos. Jos trukmė turėtų būti kiek įmanoma mažesnė dėl galimos plaučių pažaidos (MPV taikymas gali turėti įtakos pneumotorakso, plautinės intersticinės emfizemos, BPD išsivystymui) [7, 16].
10.4.3. KSS profilaktika
KSS yra beveik tik neišnešiotiems naujagimiams būdinga patologija, todėl pagrindinė jos profilaktika būtų esant galimybei mažinti priešlaikinio gimdymo dažnį (esant rizikos veiksniams, kai kur pasaulyje rekomenduojama priešlaikinio gimdymo profilaktika progesteronu, o jau prasidėjusi gimdymo veikla gali būti slopinama tokolitiniais preparatais) [7, 31]. Išliekant didelei priešlaikinio gimdymo rizikai, kai nėštumas yra 24+0 – 34+6 savaičių (iki 35+6 savaičių, kai yra vaisiaus augimo sulėtėjimas), sumažinti tikimybę sirgti KSS ar jo sunkumą, taip pat nekrotizuojančio enterokolito (NEK), intraskilvelinės kraujosruvos (ISK) dažnį bei naujagimių iki 34 savaičių gestacinio amžiaus mirštamumą, galima antenataliai nėščiajai skiriant gliukokortikoidų, kurių plaučius brandinantis poveikis pasireiškia nuo jų pirmos dozės vartojimo praėjus 24 valandoms ir tęsiasi 7 dienas [31].
Lietuvoje 2016 metais kortikosteroidai KSS profilaktikai skirti 34 % visų prieš laiką gimdžiusių (iki 37 nėštumo savaitės) moterų ir 66 % moterų, gimdžiusių iki 34 nėštumo savaitės [4].
14 10.5. Tolimosios KSS išeitys ir bronchų ir plaučių displazija
Bronchų ir plaučių displazija (BPD) yra patologinė būklė, atsiradusi dėl nevisaverčio plaučių vystymosi. Jos pagrindiniai rizikos veiksniai yra neišnešiotumas bei agresyvių kvėpavimo terapijų (ypač MPV) taikymas, kurie labai dažnai susiję su KSS [32]. BPD gali pasireikšti apie 25 % mažiau nei 1500 g sveriančių neišnešiotų naujagimių ir apie 45 % 28 ir mažiau savaičių gestacinio amžiaus naujagimių [32, 33]. Tolimesniame gyvenime BPD gali lemti prastesnę kvėpavimo sistemos funkciją ir predisponuoti įvairių klinikinių kvėpavimo sistemos simptomų atsiradimą (į astmos panašius simptomus, plautinę hipertenziją ir fizinio krūvio toleravimo sutrikimus) [33, 34].
BPD diagnozavimo kriterijai laikui bėgant keitėsi [33]. Šiuo metu BPD diagnozė paprastai nustatoma pagal NICHD kriterijus naujagimiams, kuriems bent 28 dienas po gimimo reikalinga papildomo deguonies terapija. Tam yra vertinamas deguonies terapijos poreikis 28 dieną po gimimo, 36 koreguoto gestacinio amžiaus savaitę arba naujagimį išrašant namo (priklausomai nuo naujagimio GA). BPD sunkumo laipsnis nustatomas remiantis deguonies poreikiu 56 dieną po gimimo, 36 koreguoto GA savaitę arba naujagimį išrašant namo, taip pat priklausomai nuo jo GA. BPD vertinama kaip lengva, jei papildomo deguonies terapija tada nėra taikoma, kaip vidutinio sunkumo, kai tada taikomos deguonies terapijos FiO2 mažiau nei 30 %, sunki BPD nustatoma, kai taikant deguonies terapiją FiO2 didesnė arba lygi 30% [33].
10.6. Surfaktantų ,,Alveofact“ ir ,,Curosurf“ klinikinio efektyvumo palyginimo tyrimai
Nėra atlikta daug tyrimų, kuriuose lyginamas šių dviejų surfaktantų (bovaktanto ,,Alveofact” ir poraktanto alfa ,,Curosurf”) poveikis ir efektyvumas gydant neišnešiotų naujagimių KSS.
2003 metais Graikijoje Baroutis ir bendraautorių tyrime 82 neišnešioti naujagimiai (32 ir mažiau savaičių GA, 2 kilogramų ir mažesnio svorio, turintys KSS ir dirbtinai ventiliuojami), buvo suskirstyti į tris grupes, jiems buvo skirtos bent dvi dozės 100 mg/kg bovaktanto (,,Alveofact”), poraktanto arba beraktanto. Tarp šių trijų grupių nepastebėta reikšmingo skirtumo, vertinant mirštamumą ir BPD, atviro arterinio latako (AAL), pneumotorakso, NEK, ISK, retinopatijos dažnį [35].
2007 metais Proquitte su bendraautoriais Vokietijoje atliko penkerių metų retrospektyvinę duomenų analizę, kuriame lygintas ,,Alveofact” ir ,,Curosurf” surfaktantų poveikis 187 neišnešiotiems KSS sergantiems naujagimiams. Tyrime lyginti FiO2 ir arterinio kraujo dujų tyrimo rodikliai, sergamumas (BPD, III0 ir IV0 laipsnio ISK, pneumotorakso, periventrikulinės leukomaliacijos, NEK, AAL dažniai) ir naujagimių mirštamumas. Reikšmingo skirtumo lyginant šiuos rodiklius tarp naujagimių grupių nebuvo pastebėta [36].
15 2012 metais Irano NITS Gharehbaghi ir kitų tyrėjų vykdytame atsitiktinių imčių kontroliuojame klinikiniame tyrime 130 KSS turėjusių 32 savaičių ar mažesnio GA naujagimių INSURE metodu buvo skirtas ,,Alveofact” arba ,,Curosurf” surfaktantas. Statistiškai reikšmingai dažniau ,,Alveofact” grupės naujagimiams buvo skirta pakartotinė surfaktanto dozė bei dažniau taikyta MPV. Vidutinė deguonies terapijos trukmė buvo reikšmingai ilgesnė ,,Alveofact” nei ,,Curosurf” grupėje. Sergamumas (BPD, NEK, pneumotoraksu, AAL, ISK, retinopatija, sepsiu) bei mirštamumas reikšmingai tarp grupių nesiskyrė [37].
2012 - 2013 metais Irane Mussavi ir bendraautorių buvo atliktas trigubai aklas atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. 37 savaičių ir mažesnio GA 165 naujagimiams su KSS buvo skirta
“Alveofact”, “Curosurf” arba “Survanta” surfaktanto. Buvo lyginamas MPV poreikis, AAL, BPD,
retinopatijos, ISK dažnis, hospitalizacijos trukmė, CPAP efektyvumas, kraujo dujų rodikliai. Dauguma parametrų tarp šių grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė, tačiau pastebėta, jog ,,Alveofact” grupėje dažniau buvo skiriama pakartotinė surfaktanto dozė. Taip pat buvo nustatyta, jog tarp 32 savaičių ir mažesnio GA naujagimių, gydytų ,,Alveofact”, buvo didesnis pneumotorakso dažnis. Be to, mažesnio nei 32 savaičių gestacinio amžiaus naujagimiams, kuriems buvo skirtas ,,Alveofact”, statistiškai reikšmingai dažniau nei kitais dviem surfaktantais gydytiems naujagimiams buvo nustatomas AAL, vidutinės jų stacionarizavimo ir ventiliacijos trukmės buvo reikšmingai ilgesnės [29].
2015 metais atlikta metaanalizė, skirta apibendrinti rezultatus, gautus septyniolikoje atsitiktinės imties kontroliuojamų tyrimų, analizuojančių 57223 neišnešiotų naujagimių KSS gydymo šešiais skirtingais surfaktantais (gyvūninės kilmės „Curosurf“, „Alveofact“, „Survanta“, „Infasurf“ ir sintetiniais „Surfaxin“, „Exosurf“) efektyvumą ir skirtingą jų poveikį naujagimių mirštamumui. Buvo nustatyta, jog mirštamumo dažnis gydant KSS šiais skirtingais surfaktantais statistiškai reikšmingai grupėse nesiskyrė. Tačiau lyginant mirštamumą naudojant suminio rangavimo kreives, nustatyta, jog naujagimių mirštamumas nuo KSS yra mažiausias naudojant sintetinį „Surfaxin“ surfaktantą, nedaug didesnis naudojant „Curosurf“ surfaktantą, o didžiausias mirštamumas, remiantis šiomis kreivėmis, nustatytas „Alveofact“ surfaktanto grupėje [38].
Cochrane sisteminėje apžvalgoje pabrėžiama, jog abu (,,Alveofact” ir ,,Curosurf”) gyvūninės kilmės surfaktantai yra efektyvūs, gydant neišnešiotų naujagimių KSS. Joje teigiama, jog dėl tyrimų, atsižvelgiančių į ilgalaikį šių surfaktantų poveikį ir jų dozavimo skirtumus, trūkumo, negalima daryti galutinių išvadų vieno ar kito surfaktanto naudai [8].
16
11. TYRIMO METODIKA
Retrospektyvinis tyrimas atliktas LSMUL KK Neonatologijos klinikos Naujagimių intensyvios terapijos skyriuje. Nuo 2016 metų sausio 1 dienos iki 2016 metų gruodžio 31 dienos imtinai LSMUL KK NITS buvo stacionarizuoti 76 naujagimiai, kuriems gydyti KSS įvairiais metodais buvo skirtas surfaktantas (,,Alveofact” arba ,,Curosurf”), iš jų į tyrimą įtraukti 66 naujagimiai. Neįtraukimo kriterijai: gestacinis amžius ≥ 37 savaičių (4 pacientai), įgimtos anomalijos (3 pacientai), pacientai, gavę abu surfaktantus (1 pacientas), duomenų trūkumas, kai pacientai buvo ne iš Kauno Klinikų (2 pacientai). Tirtų pacientų įtraukimas į tyrimą ir pasiskirstymas į grupes pagal skirtą surfaktantą apžvelgti 1 paveiksle.
1 pav. Tiriamųjų įtraukimas į tyrimą bei pasiskirstymas pagal skirtą surfaktantą Duomenys buvo renkami iš medicininės dokumentacijos (pacientų ligos istorijų). Buvo registruoti pacientų demografiniai duomenys, surfaktantų skyrimo tipas, paskyrimo metodas ir laikas, dozė, dozių skaičius, FiO2 reikšmės pirmas 72 valandas po surfaktanto paskyrimo, kvėpuojamosios terapijos trukmė ir metodai, BPD dažnis ir laipsnis, lovadienių NITS ir bendrų lovadienių ligoninėje skaičius, mirštamumas.
Surinkti duomenys buvo analizuoti naudojant statistinį programų paketą IBM SPSS 22.0 ir Microsoft Office Excel 2007 programą. Analizuojant duomenis buvo skaičiuojamos aprašomosios skaitinės charakteristikos: atvejų dažnis, mažiausia ir didžiausia reikšmė, moda, mediana, vidurkis, standartinis nuokrypis.
Norint patikrinti, ar kiekybinių kintamųjų reikšmės populiacijoje pasiskirsčiusios pagal normalųjį (Gauso) skirstinį, buvo taikytas Kolmogorovo - Smirnovo testas. Tų kiekybinių požymių, kurių reikšmės buvo pasiskirsčiusios ne pagal normalųjį skirstinį, reikšmės rezultatuose pateiktos vidurkiu su standartiniu nuokrypiu bei mediana su mažiausios - didžiausios reikšmės intervalu.
Dėl KSS surfaktantu gydyti naujagimiai (N=76)
Į tyrimą įtraukti naujagimiai (N=66)
Gydyti ,,Alveofact” surfaktantu (N=26)
Gydyti ,,Curosurf” surfaktantu (N=40)
Į tyrimą neįtraukti pacientai (N=10):
- GA ≥ 37 savaičių - Įgimtos anomalijos - Duomenų trūkumas - Pacientai, gavę abu surfaktantus
17 Kiekybinių požymių, atitinkančių normaliojo skirstinio sąlygas, reikšmių vidurkiai dviejose grupėse lyginti naudojant parametrinį Stjudento t kriterijų nepriklausomoms populiacijoms. Kiekybinių požymių, kurie netenkino normaliojo skirstinio sąlygų, reikšmės dviejose nepriklausomose grupėse lygintos taikant neparametrinį Mano Vitnio kriterijų. Lyginant kokybinių požymių reikšmių dažnį buvo taikomas χ2požymių homogeniškumo kriterijus, esant nepakankamai tikėtiniems dažniams – Fišerio tikslusis testas.
Stebėti skirtumai ir priklausomybės tarp grupių požymių buvo laikyti statistiškai reikšmingais, kai apskaičiuotas reikšmingumo lygmuo (p reikšmė) buvo mažesnis nei pasirinktas reikšmingumo lygmuo (α = 0,05).
18
12. REZULTATAI
12.1. Tiriamųjų charakteristika
Į tyrimą įtraukti 66 LSMUL KK NITS 2016 metais gydyti neišnešioti naujagimiai, turėję KSS ir gydyti ,,Alveofact” arba ,,Curosurf” surfaktantu (atitinkamai A ir C grupės).
1 lentelėje nurodyti tirtų naujagimių grupių įvairių požymių reikšmių vidurkiai ir standartiniai nuokrypiai, medianos ir mažiausios bei didžiausios reikšmės, dažniai. Naujagimių grupės pagal lytį, gestacinį amžių, gimimo svorį, įvertinimą pagal Apgar skalę po 1 ir 5 minučių bei kitus KSS rizikos veiksnių dažnius statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05).
1 lentelė. Tiriamųjų grupių charakteristika ir palyginimas
Požymis
,,Alveofact” surfaktantu gydyti naujagimiai
,,Curosurf” surfaktantu gydyti naujagimiai p reikšmė Vidurkis (SN) Mediana (mažiausia – didžiausia reikšmė) Vidurkis (SN) Mediana (mažiausia – didžiausia reikšmė) Gestacinis amžius, savaitėmis 29,5 (3,9) 30 (23-36) 29,3 (4,3) 30 (22-36) 0,83 Gimimo svoris, gramais 1589,5 (799,9) 1351 (476-3844) 1557,1 (900,7) 1552,5 (550-3296) 0,88 Įvertinimas pagal
Apgar skalę, balais: - Po 1 min. - Po 5 min. 6,2 (2,3) 7,2 (1,6) 7 (1-8) 8 (3-9) 5,9 (2,8) 7,0 (2,1) 7 (1-10) 8 (3-10) 0,24 0,15 Požymis Atvejai (N) Atvejai
(% grupėje) Atvejai (N) Atvejai (% grupėje) p reikšmė Lytis: Vyriška Moteriška 18 8 69,2 30,8 21 19 52,5 47,5 0,18 Plaučių brandinimas visu kursu 15 57,7 18 45,0 0,31 Gimimas Cezario pjūvio operacijos būdu 12 18,2 14 21,2 0,37 Mamos cukrinis diabetas 1 3,8 4 10,0 0,64 Daugiavaisis nėštumas 8 30,8 9 22,5 0,45
19 Grupės taip pat reikšmingai nesiskyrė pagal deguonies poreikį (FiO2) iki surfaktanto paskyrimo, surfaktantų skyrimo metodą bei pirmos surfaktanto dozės paskyrimo laiką valandomis nuo gimimo (2 lentelė).
Naujagimiams buvo skirtos surfaktantų dozės pagal Lietuvos ir Europos rekomendacijose nurodytas rekomenduojamas didžiausias jų dozes (,,Alveofact” rekomenduojama skirti 50 mg/kg, ,,Curosurf” rekomenduojama skirti 100-200 mg/kg) [7]. Naujagimiams šiame tyrime buvo vidutiniškai skirta 87,6 (4,5) mg/kg ,,Alveofact” surfaktanto ir 193,3 (4,7) mg/kg ,,Curosurf” surfaktanto.
2 lentelė. Surfaktanto skyrimo ypatumai grupėse ir jų palyginimas
Požymis (skaitinė charakteristika) ,,Alveofact” surfaktantu gydyti naujagimiai ,,Curosurf” surfaktantu gydyti naujagimiai p reikšmė Vidurkis (SN) Mediana (mažiausia – didžiausia reikšmė) Vidurkis (SN) Mediana (mažiausia – didžiausia reikšmė) Pirmos surfaktanto
dozės skyrimo laikas, h po gimimo 6,5 (10,6) 2 (0,5-46) 7,5 (11,2) 3,2 (0,5-48) 0,74 FiO2 prieš surfaktanto paskyrimą, % 56,6 (22,8) 50 (30-100) 59,4 (24,0) 50 (30-100) 0,79 Atvejai (N) Atvejai (% grupėje) Atvejai (N) Atvejai (% grupėje) p reikšmė Surfaktanto skyrimo būdai: LISA MPV INSURE 4 5 17 15,4 19,2 65,4 5 16 19 12,5 40,0 47,5 0,21
Vaisiaus plaučių brandinimas skirtas 69,7 % (46) visų į imtį įtrauktų naujagimių, 80,4 % (45) naujagimių iki 34-tos nėštumo savaitės, visiškai plaučiai subrandinti 50,0 % (33) imties naujagimių.
Tiriamųjų imtyje buvo 45 (68,2 %) neišnešiotų ir 21 (31,8%) ypač neišnešiotų (iki 28 savaičių GA) naujagimių. A grupėje didžiąją dalį (73,1 %, 19 pacientų) sudarė neišnešioti naujagimiai, mažoji dalis (26,9%, 7 naujagimiai) buvo ypač neišnešioti. C grupėje buvo 26 (65,0 %) neišnešiotų ir 14 (35,0 %) ypač neišnešiotų naujagimių. Neišnešiotų ir ypač neišnešiotų naujagimių dažniai tarp abiejų grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,491).
12. 2. Surfaktantų ankstyvojo efektyvumo palyginimas
Norint palyginti ankstyvąjį surfaktantų ,,Alveofact” ir ,,Curosurf” efektyvumą, kiekvienam naujagimiui buvo apskaičiuotas deguonies poreikio vidurkis per 12h po surfaktanto pirmos dozės
20 paskyrimo (FiO2 buvo fiksuotas kas dvi valandas, buvo apskaičiuotas šių reikšmių vidurkis kiekvienam naujagimiui), taip pat lygintas MPV ir pakartotinių surfaktantų dozių poreikis naujagimiams.
Apskaičiuotas deguonies poreikio vidurkis per 12h nuo surfaktanto skyrimo tarp A ir C grupių statistiškai reikšmingai skyrėsi (p = 0,01, 2 pav.).
2 pav. Deguonies poreikio vidurkis ir SN per 12 valandų nuo surfaktanto skyrimo
Lyginant FiO2 vidurkius praėjus 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72 valandoms po skirtingų surfaktantų pirmos dozės paskyrimo, statistiškai reikšmingas skirtumas pastebėtas tik praėjus dviems valandoms po surfaktanto paskyrimo. Tuo metu statistiškai reikšmingai didesnis deguonies koncentracijos poreikis buvo ,,Alveofact“ grupėje (,,Alveofact” grupėje FiO2 vidurkis buvo 39,8 (14,8) %, ,,Curosurf” grupėje – 35,7 (20,2) %, p = 0,03, 3 pav.).
3 pav. FiO2 vidurkiai ir SN per pirmas tris paras po surfaktanto pirmos dozės paskyrimo
Antra surfaktanto dozė pagal indikacijas statistiškai reikšmingai dažniau pagal indikacijas skirta ,,Alveofact” nei ,,Curosurf” grupės naujagimiams (p<0,05), trečios surfaktanto dozės skyrimo dažnis statistiškai reikšmingai tarp grupių nesiskyrė (p>0,05). Rezultatai pateikti 3 lentelėje.
40.1 32.4 0 10 20 30 40 50 60 Alveofact Curosurf FiO 2 vi durk is per 12 h nuo surf ak tanto pask yri m o, %
*
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90Prieš Po 2 val. Po 4 val. Po 6 val. Po 12 val.Po 24 val.Po 48 val.Po 72 val.
Fi
O2
,
%
.
Valandos po surfaktanto pirmos dozės paskyrimo
Alveofact Curosurf
21 3 lentelė. Pakartotinių dozių dažnio palyginimas tarp A ir C grupių
Dozių skaičius Visi naujagimiai ,,Alveofact” surfaktantu gydyti naujagimiai ,,Curosurf” surfaktantu gydyti naujagimiai p reikšmė Atvejai (N) Atvejai (%) Atvejai (N) Atvejai (% grupėje) Atvejai (N) Atvejai (% grupėje) Antra surfaktanto dozė 28 42,4 15 57,7 13 32,5 0,04 Trečia surfaktanto dozė 7 10,6 2 7,7 5 12,5 0,69
Nepastebėta statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių, lyginant naujagimių MPV poreikį po surfaktanto pirmos dozės skyrimo. ,,Alveofact” grupėje MPV poreikis pasireiškė 42,3 % pacientų (11 naujagimių), ,,Curosurf” grupėje 50,0 % pacientų (20 naujagimių), gydytų surfaktantu (p>0,05).
12.3. Kvėpuojamosios terapijos trukmė ir metodai
Kiek daugiau nei pusei imties pacientų buvo taikyta tik CPAP terapija. Skirtingais surfaktantais gydytų pacientų grupėse dažniausiai taip pat taikyta CPAP terapija: A grupėje ji skirta kiek daugiau nei pusei naujagimių, C grupėje ji taikyta pusei naujagimių. Kiek rečiau naujagimiams ligoninėje taikytos abi kvėpuojamosios terapijos. ,,Alveofact” ir ,,Curosurf” grupėse taikytų kvėpavimo terapijos metodų dažniai statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05). Duomenys pateikti 4 lentelėje.
4 lentelė. Taikytos kvėpuojamosios terapijos metodai grupėse ir jų palyginimas
Kvėpuojamosios terapijos metodai A grupė C grupė p reikšmė Visi naujagimiai Atvejai (N) Atvejai (%) Atvejai (N) Atvejai (%) Atvejai (N) Atvejai (%)
Taikyta tik CPAP 15 57,7 20 50,0
0,75 35 53,0 Taikyta tik MPV 3 11,5 4 10,0 7 10,6 Taikyta CPAP ir MPV terapijos 8 30,8 16 40,0 24 36,4
22 CPAP kvėpuojamoji terapija iš viso taikyta 89,4 % imties naujagimių (59 pacientams). CPAP kvėpuojamosios terapijos trukmė skaičiuota valandomis ir vėliau paversta dienomis. CPAP kvėpuojamosios terapijos trukmė tarp grupių statistiškai reikšmingai ilgesnė buvo C grupėje (p=0,045).
MPV kvėpuojamoji terapija taikyta 47,0 % visų naujagimių (31 pacientui). MPV trukmės vidurkis buvo skaičiuotas valandomis ir vėliau paverstas dienomis. MPV trukmės skirtumas tarp grupių nebuvo statistiškai reikšmingas (p>0,05). Kvėpuojamųjų terapijų trukmės ir jų palyginimas pateiktos 5 lentelėje.
5 lentelė. CPAP ir MPV trukmė skirtingose grupėse, jų palyginimas
Požymis Visi naujagimiai ,,Alveofact” surfaktantu gydyti naujagimiai ,,Curosurf” surfaktantu gydyti naujagimiai p reikšmė Vidurkis (SN) Vidurkis (SN) Mediana (mažiausia-didžiausia reikšmė) Vidurkis (SN) Mediana (mažiausia-didžiausia reikšmė) CPAP trukmė, dienos 12,0 (13,6) 7,4 (8,9) 3,7 (0,1-63,0) 14,6 (15,2) 5,6 (0,5-60,3) 0,045 MPV trukmė, dienos 10,9 (13,9) 11,5 (19,4) 4,8 (0,5-62,0) 10,7 (10,4) 5,2 (0,4 - 26,2) 0,45
12.4. BPD dažnio ir laipsnio palyginimas tarp grupių
Iš 28 dienas išgyvenusių naujagimių 25,9 % (15 naujagimių iš 58 naujagimių) išsivystė BPD. Tarp ,,Alveofact” grupės naujagimių BPD išsivystė 17,4 % (4 iš 23 naujagimių), tarp ,,Curosurf” grupės naujagimių BPD pasireiškė 31,4 % (11 iš 35) išgyvenusių 28 dienas naujagimių. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp BPD išsivystymo dažnio grupėse nepastebėta (p>0,05).
,,Alveofact” surfaktantu gydytų naujagimių grupėje 2 pacientams diagnozuota lengva BPD (8,7 % A grupės naujagimių), kitiems dviems pacientams (8,7 % A grupės naujagimių) nustatyta sunkaus laipsnio BPD. ,,Curosurf” grupėje 6 pacientams (17,1 % C grupės išgyvenusių 28 dienas naujagimių) išsivystė lengvo laipsnio BPD, 3 pacientams (8,6 % C grupės naujagimių) išsivystė vidutinio sunkumo BPD, 2 pacientams (5,7 % šios grupės pacientų) pasireiškė sunkaus laipsnio BPD. Lyginant BPD laipsnį tarp grupių, statistiškai reikšmingo skirtumo nepastebėta (4 pav., p>0,05).
23 4 pav. BPD sunkumo laipsnio palyginimas A ir C grupėse (atvejų skaičius)
12. 5. Naujagimių gulėjimo stacionare trukmė ir mirštamumas
Visos imties ir naujagimių, gydytų skirtingais surfaktantais, gulėjimo NITS ir bendros gulėjimo ligoninėje trukmės vidurkiai su standartiniais nuokrypiais, medianos su mažiausia ir didžiausia imties reikšme nurodytos 6 lentelėje. Rodikliai statistiškai reikšmingai tarp grupių nesiskyrė (p>0,05).
6 lentelė. Gulėjimo NITS trukmės ir bendros gulėjimo ligoninėje trukmės palyginimas
Požymis Visi naujagimiai ,,Alveofact” surfaktantu gydyti naujagimiai ,,Curosurf” surfaktantu gydyti naujagimiai p reikšmė Vidurkis (SN) Vidurkis (SN) Mediana (mažiausia-didžiausia reikšmė) Vidurkis (SN) Mediana (mažiausia-didžiausia reikšmė) Gulėjimo NITS trukmė, dienos 19,7 (24,2) 15,6 (21,8) 7 (1-91) 22,1 (25,6) 9,5 (1-106) 0,24 Gulėjimo ligoninėje trukmė, dienos 43,4 (44,3) 33,6 (33,9) 37 (1-162) 48,8 (48,7) 38 (1-233) 0,25
Iš 66 naujagimių, gydytų surfaktantais, stacionarizavimo LSMUL KK metu mirė 10 naujagimių (15,2 %). ,,Alveofact” grupėje mirė 3 naujagimiai (iš 26 naujagimių, t.y. 11,5 %), ,,Curosurf” grupėje mirė 7 naujagimiai (iš 40 naujagimių, t. y. 17,5 %). Mirštamumas tarp ,,Alveofact” ir ,,Curosurf” grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė ( p> 0,05, p = 0,59).
2 6 3 2 2 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% A grupės naujagimiai C grupės naujagimiai Sunki BPD Vidutinio sunkumo BPD Lengva BPD
24
13. REZULTATŲ APTARIMAS
Ši duomenų analizė turi keletą metodologinių trūkumų. Visų pirma, tai retrospektyvinis vaistinių preparatų efektyvumo vertinimas, jame nebuvo taikomas prospektyvinis dvigubai ar trigubai aklas klinikinis atsitiktinių imčių tyrimo metodas, geriausiai parodantis vaisto veiksmingumą. Be to, dėl nedidelės tyrimo imties statistiniai skirtumai tarp grupių ar priklausomybės tarp požymių galėjo būti sunkiau aptinkami. Taip pat šiame tyrime tarp grupių nebuvo lygintos tam tikros su neišnešiotumu ar surfaktanto skyrimu susijusios komplikacijos kaip ISK, AAL, retinopatija, pneumotoraksas, intersticinė plaučių emfizema, plaučių kraujosruva. Kitas trūkumas yra tas, jog šioje duomenų analizėje surfaktanto efektyvumo rodikliai nebuvo lyginti skirtingo GA naujagimių grupėse, tačiau šių skaičiavimų galimybę būtų apribojusi nedidelė tyrimo imtis. Visgi nepaisant šio tyrimo apribojimų, remiantis tyrimo rezultatais tam tikros sąsajos tarp surfaktanto rūšies ir pradinio jo efektyvumo galėtų būti padarytos.
2012 metais Irane Gharehbaghi ir kitų tyrėjų atliktame surfaktantų palyginamajame tyrime pastebėta, jog pakartotinė surfaktanto dozė reikšmingai dažniau buvo skirta ,,Alveofact” nei ,,Curosurf” grupėje (suminis skirtas surfaktanto dozių skaičius grupėse buvo atitinkamai 1,79 (0,92) ir 1,22 (0,48), p < 0.001) [37]. Kitame 2012 - 2013 metais Mussavi Irane atliktame atsitiktinių imčių klinikiniame tyrime taip pat nustatyta, jog KSS gydymui naudojant ,,Alveofact” dažniau nei naudojant ,,Curosurf” reikėjo skirti pakartotinę surfaktanto dozę (vidutinis dozių skaičius buvo 1,5 (1,1) ir 1,1 (0,3) dozių) [29]. Visgi retrospektyviniame Vokietijoje Proquitte vykdytoje retrospektyvinėje duomenų analizėje ,,Alveofact” ir ,,Curosurf” tyrime pakartotinių surfaktanto dozių poreikis nesiskyrė statistiškai reikšmingai [36]. Mūsų atliktos duomenų analizės rezultatai sutampa su Irane atliktų tyrimų išvadomis (reikšmingai dažniau antrą surfaktanto dozę reikėjo skirti ,,Alveofact” nei ,,Curosurf” grupėje), tai galėtų rodyti prastesnę naujagimio hemoglobino saturaciją deguonimi vartojant ,,Alveofact” surfaktantą ir galimai mažesnį jo pradinį efektyvumą.
Lyginant deguonies koncentracijos įkvepiamame ore dydį (poreikį) tarp dviejų grupių praėjus 1, 2, 6, 12, 24, 48, 72 valandoms po surfaktanto skyrimo Vokietijoje atliktame tyrime, statistiškai reikšmingo skirtumo nebuvo pastebėta (skirtumo nebuvo pastebėta ir tuose pačiuose intervaluose lyginant PaO2/FiO2, PaCO2, SaO2, p>0,05) [36]. Tarp grupių lyginant šiame LSMUL KK atliktame tyrime FiO2 reikšmes praėjus 2, 4, 6, 12, 24, 48, 72 valandoms po skirtingų surfaktantų pirmos dozės paskyrimo, statistiškai reikšmingas skirtumas tarp grupių pastebėtas tik praėjus dviems valandoms po surfaktanto paskyrimo (,,Alveofact” grupėje FiO2 tada buvo 39,8 (14,8) %, ,,Curosurf” grupėje – 35,7 (20,2) %, p<0,05). Kadangi pradinis FiO2 prieš surfaktanto skyrimą tarp grupių reikšmingai nesiskyrė, būtų galima daryti prielaidą apie geresnį pradinį ,,Curosurf“ efektyvumą, lyginant su ,,Alveofact“ surfaktantu.
25 2003 metais Graikijoje atliktame klinikiniame tyrime statistiškai reikšmingų rezultatų, lyginant ,,Alveofact” ir ,,Curosurf” surfaktantais gydytų naujagimių MPV ir papildomo deguonies skyrimo trukmę, nepastebėta [35]. Mussavi ir kitų tyrėjų metų Irane atliktoje klinikinėje studijoje vidutinė MPV taikymo trukmė tarp grupių taip pat statistiškai reikšmingai nesiskiria (vidurkiai buvo 1,89 (2,9) dienos ,,Alveofact” grupėje ir 1,6 (3,7) dienos ,,Curosurf” grupėje) [29]. Gharehbaghi su bendraautoriais Irane atliktame tyrime pastebėta, jog 100 % naujagimių, kuriems MPV turėjo būti taikoma 7 dienas, buvo gydyta ,,Alveofact” surfaktantu (p <0,001) [37]. Proquitte atliktame tyrime nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo lyginant MPV trukmę (jos mediana ,,Alveofact” grupėje buvo 6,5 dienos (pasiskirstymas 2-24 dienos), ,,Curosurf” grupėje 6,0 dienos (pasiskirstymas 2-16 dienų)) ir papildomo deguonies poreikį grupėse (medianos atitinkamai 20 dienų (pasiskirstymas 6-43 dienos) ir 18 dienų (26-89 dienos)) [36]. Mūsų atliktame tyrime MPV poreikis po surfaktanto paskyrimo ir MPV trukmė tarp grupių taip pat statistiškai reikšmingai nesiskiria ir yra gana panaši į Vokietijoje atliktame tyrime gautus rezultatus (,,Alveofact” grupėje jos mediana ir mažiausia-didžiausia reikšmės buvo 4,8 (0,5-62,0) dienos, ,,Curosurf” grupėje – 5,2 (0,4-26,2) dienos, p>0,05)).
Gharehbaghi su bendraautoriais atliktame tyrime vidutinė papildomo deguonies poreikio trukmė statistiškai reikšmingai buvo ilgesnė ,,Alveofact” nei ,,Curosurf” grupėje (atitinkamai 11,0 (2,2) ir 7,3 (1,7) dienos, p<0,05) [37]. Pirmas dvi savaites papildomo deguonies poreikis pasireiškė 62,5 % ,,Alveofact” ir 74,2 % ,,Curosurf” surfaktantus gavusių naujagimių (p>0,05) [37]. Mūsų tyrime papildomo deguonies terapijos trukmė vertinta nebuvo.
Mussavi ir kitų tyrėjų studijoje CPAP buvo skirtas 82,7 % ,,Alveofact” grupės ir 82,6% ,,Curosurf” grupės naujagimių (skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas, p>0,05) [29]. Mūsų tyrime CPAP terapija viena arba su MPV buvo taikyta panašiam skaičiui naujagimių – 88,5% ,,Alveofact” bei 90,0 % ,,Curosurf” surfaktantu gydytų naujagimių (p>0,05).
BPD išsivystymo dažnis Gharehbaghi ir kitų tyrėjų atliktoje klinikinėje studijoje tarp ,,Alveofact” ir ,,Curosurf” naujagimių grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė (,,Alveofact” grupėje jis buvo 21,9 %, ,,Curosurf” grupėje – 12,1 %, p> 0,05) [37]. Vokietijoje Proquitte ir kitų autorių atliktame retrospektyviniame tyrime BPD išsivystymo dažnis tarp šių grupių taip pat nesiskyrė (41,5 % ,,Alveofact” grupėje ir 42,8 % ,,Curosurf” grupėje, p>0,05) [36]. LSMUL KK atliktame tyrime BPD išsivystė 17,4 % ,,Alveofact” surfaktantu gydytų 28 dienas išgyvenusių naujagimių ir 31,4 % ,,Curosurf” surfaktantu dėl KSS gydytų 28 dienas išgyvenusių naujagimių, tačiau šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Be to, vertinti BPD išsivystymo dažnį LSMUL KK atliktoje duomenų analizėje reikėtų atsargiai, kadangi BPD atsiradimą galbūt galėjo lemti atsitiktiniai, retrospektyvinėje duomenų analizėje neregistruoti BPD rizikos veiksniai (AAL, infekciniai veiksniai, augimo gimdoje sulėtėjimas ir kiti).
26 Lyginant gulėjimo ligoninėje trukmę, Mussavi tyrime statistiškai reikšmingo skirtumo tarp ,,Alveofact” ir ,,Curosurf” grupių nepastebėta (,,Alveofact” naujagimių grupėje vidutinis lovadienių skaičius buvo 15,5 (12,5) dienos, ,,Curosurf” grupėje - 14,4 (12,6) dienos, p>0,05) [29]. Gharehbaghi tyrime nustatyta naujagimių su KSS gydymo stacionare trukmė taip pat statistiškai reikšmingai nesiskyrė ir tarp grupių buvo gana panaši (Alveofact” naujagimių grupėje vidutinė gulėjimo ligoninėje trukmė buvo 24,5 (23,4) dienos, ,,Curosurf” grupėje - 25,3 (20,6) dienos, p>0,05) [37]. Vokietijoje atliktame tyrime gulėjimo stacionare medianos tarp ,,Alveofact” ir ,,Curosurf” grupių taip pat nesiskyrė (atitinkamai 60 dienų ir 59 dienos) [36]. 2003 metų Baroutis ir kitų autorių Graikijoje atliktame tyrime taip pat statistiškai reikšmingo skirtumo tarp hospitalizacijos trukmės nepastebėta [35]. ,,Alveofact” grupės naujagimių gydymo LSMUL KK trukmės mediana buvo 37 (1-162) dienos, vidutinė ,,Curosurf” grupės naujagimių gydymo LSMUL KK trukmė – 38 (1-233) dienos, statistiškai reikšmingo skirtumo LSMUL KK tarp grupių taip pat nepastebėta.
Mirštamumo rodiklis Graikijoje atliktame palyginamajame tyrime statistiškai reikšmingai nesiskyrė [35]. Gharehbaghi ir kitų vykdytame tyrime ,,Alveofact” grupėje nustatytas mirštamumas buvo 21,9 %, ,,Curosurf” grupėje – 10,6 % (tačiau skirtumas nebuvo reikšmingas) [37]. Vokietijoje atliktame tyrime mirštamumas tarp ,,Alveofact” ir ,,Curosurf” grupių buvo beveik vienodas (atitinkamai 17,0 % ir 17,1 %) [36]. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp mirštamumo skirtingais surfaktantais LSMUL KK NITS gydytų naujagimių grupėse taip pat nebuvo pastebėta (mirštamumas buvo 11,5 % ,,Alveofact” grupėje ir 17,5 % ,,Curosurf” grupėje (p>0,05)), tačiau vertinant šiuos duomenis reikėtų atsižvelgti į tai, jog mūsų tyrime nebuvo registruoti ir tarp grupių nelyginti kitų mirštamumui įtakos galbūt galėjusių turėti veiksnių ar gretutinių patologijų dažniai.
27
14. IŠVADOS
1. Antros surfaktanto dozės reikšmingai dažniau reikėjo ,,Alveofact” nei ,,Curosurf” surfaktantu gydytiems naujagimiams. Deguonies koncentracijos įkvepiamame ore poreikio pirmų 12 valandų nuo surfaktanto paskyrimo vidurkis buvo statistiškai reikšmingai mažesnis ,,Curosurf” grupėje. Mechaninės plaučių ventiliacijos poreikis tarp naujagimių grupių nesiskyrė.
2. Taikyti kvėpuojamosios terapijos metodai tarp grupių statistiškai reikšmingai tarp grupių nesiskyrė. CPAP trukmė buvo statistiškai reikšmingai ilgesnė ,,Curosurf” nei ,,Alveofact” grupėje, mechaninės plaučių ventiliacijos trukmė tarp grupių statistiškai reikšmingai nesiskyrė.
3. Bronchų ir plaučių displazijos dažnis ir laipsnis tarp skirtingais surfaktantais gydytų naujagimių reikšmingai nesiskyrė.
4. Lovadienių NITS ir bendras lovadienių skaičius tarp grupių reikšmingai nesiskyrė.
28
15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Nors galutinėms išvadoms reikėtų atlikti didesnės imties klinikinį atsitiktinių imčių tyrimą, remiantis šiame darbe tarp skirtingais surfaktantais gydytų naujagimių grupių pasireiškusių ankstyvojo efektyvumo rodiklių (pakartotinės surfaktanto dozės poreikio, FiO2 koncentracijos) skirtumais, esant galimybei klinikinėje praktikoje neišnešiotų naujagimių KSS gydymui rekomenduojama skirti ,,Curosurf” surfaktantą.
29
16. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Reuter S, Moser C, Baack M. Respiratory distress in the newborn. Pediatr Rev. 2014; 35(10):417– 28
2. Monica FN, Nasir F, Pamela S, Juan QL, Li J. Recent understanding of Pathophysiology, Risk factors and treatments of Neonatal Respiratory Distress Syndrome: A review. Sci Lett. 2017; 5(1):70-8 3. Niemarkt HJ, Hutten MC, Kramer BW. Surfactant for Respiratory Distress Syndrome: New Ideas on a Familiar Drug with Innovative Applications. Neonatology. 2017;111(4):408–14
4. Basys V, Drazdienė N, Vezbergienė N, Isakova J. Gimimų medicininiai duomenys 2016 m. [elektroninis išteklius]. Vilnius: Higienos instituto Sveikatos informacijos centras; 2017 [žiūrėta 2018
m. balandžio 30 d.]. 86 p. Prieiga per internetą:
http://www.hi.lt/uploads/pdf/leidiniai/Statistikos/Gimimu/l16_gim.pdf
5. Rebello CM, Precioso AR, Mascaretti RS, Grupo Colaborativo do Estudo Brasileiro Multicêntrico de Surfactante. A multicenter, randomized, double-blind trial of a new porcine surfactant in premature infants with respiratory distress syndrome. Einstein. 2014;12(4):397-404
6. Amigoni A, Pettenazzo A, Stritoni V, Circelli M. Surfactants in Acute Respiratory Distress Syndrome in Infants and Children: Past, Present and Future. Clin Drug Investig. 2017;37(8):729–36. 7. Sweet DG, Carnielli V, Greisen G, Hallman M, Ozek E, Plavka R, et al. European Consensus Guidelines on the Management of Respiratory Distress Syndrome - 2016 Update. Neonatology [el.išteklius]. 2017 [žiūrėta 2017 m. spalio 22 d.]; 111(2):107-25 Prieiga per internetą:
https://www.karger.com/Article/FullText/448985 DOI: https://doi.org/10.1159/000448985 8. Singh N, Halliday HL, Stevens TP, Suresh G, Soll R, Rojas-Reyes MX. Comparison of animal-derived surfactants for the prevention and treatment of respiratory distress syndrome in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015;12:CD010249
9. Rojas-Reyes MX, Morley CJ, Soll R. Prophylactic versus selective use of surfactant in preventing morbidity and mortality in preterm infants.Cochrane Database Syst Rev. 2012;3:CD000510
10. Soll R, Ozek E. Multiple versus single doses of exogenous surfactant for the prevention or treatment of neonatal respiratory distress syndrome. Cochrane Database Rev. 2009;1:CD000141 11. Ramanathan R. Animal-derived surfactants: where are we? The evidence from randomized, controlled clinical trials. J Perinatol. 2009;29(2):38-43
12. Harrison MS, Goldenberg RL. Global burden of prematurity. Semin Fetal Neonatal Med . 2016;21 (2):74-9
13. Delnord M, Blondel B, Zeitlin J. What contributes to disparities in the preterm birth rate in European countries? Curr Opin Obstet Gynecol. 2015;27(2):133–42
30 14. Engle WA. Surfactant-Replacement Therapy for Respiratory Distress in the Preterm and Term Neonate. Pediatrics. 2008;121(2):419-32
15. Martin R. (2018). Pathophysiology, clinical manifestations, and diagnosis of respiratory distress syndrome in the newborn. In: Garcia-Prats JA, Kim MS, editors, UpToDate. Available from:
https://www.uptodate.com/contents/pathophysiology-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-respiratory-distress-syndrome-in-the-newborn
16. Aldakauskienė I, Brinkis R, Drazdienė N, Drejerienė V, Jasinauskas R, Kregždienė E, ir kt. Ketvirtoji knyga. Skubioji neonatologinė pagalba. Perinatologijos praktikos vadovas. Naujagimių kvėpavimo sutrikimo sindromo diagnostika ir gydymas [el. išteklius]. 2016. [žiūrėta 2017 m. spalio
d.]. Prieiga per internetą:
https://sam.lrv.lt/uploads/sam/documents/files/Veiklos_sritys/Programos_ir_projektai/Sveicarijos_para ma/4%20knyga_%20Skubioji%20neonatologin%C4%97%20pagalba.pdf
17. Markūnienė E. Neonatologija. Kaunas:Vitae Litera; 2011
18. Whitsett JA, Wert SE, Weaver TE. Diseases of Pulmonary Surfactant Homeostasis. Annu Rev Pathol. 2015;10:371-93
19. Nkadi PO, Merritt TA, Pillers DA. An overview of pulmonary surfactant in the neonate: Genetics, metabolism, and the role of surfactant in health and disease. Mol Genet Metab. 2009;97(2) : 95–101. 20. Shen CL, Zhang Q, Hudson JM, Cole CF, Wambach JA. Genetic factors contribute to risk for neonatal respiratory distress syndrome among moderately preterm, late preterm, and term infants. J Pediatr. 2016;172:69-74
21. Condò V, Cipriani S, Colnaghi M, Bellu R, Znini R, Bulfoni C et al.. Neonatal respiratory distress syndrome: are risk factors the same in preterm and term infants? J Matern Fetal Neonatal Med. 2016; 30(11):1267-72
22. Hiles M, Culpan AM, Watts C, Munyombwe T, Wolstenhulme S. Neonatal respiratory distress syndrome: Chest X-ray or lung ultrasound? A systematic review. Ultrasound. 2017; 25(2): 80-91 23. Liu J, Cao HY, Wang HW. The Role of Lung Ultrasound in Diagnosis of Respiratory Distress Syndrome in Newborn Infant. Iran J Pediatr. 2014;24(2):147–54
24. Sweet DH, Halliday HL, Speer CP. Surfactant therapy for neonatal respiratory distress syndrome in 2013. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013;26(2):27-9
25. Ardell S, Pfister RH, Soll R. Animal derived surfactant extract versus protein free synthetic surfactant for the prevention and treatment of respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2015;8:CD000144
26. Pfister RH, Soll R,Wiswell TE. Protein containing synthetic surfactant versus animal derived surfactant extract for the prevention and treatment of respiratory distress syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2007;4:CD006069
31 27. Cheng-Hwa Ma C, Ma S. The role of surfactant in respiratory distress syndrome. Open Respir Med J. 2012; 6: 44-53
28. Ramanathan R. Animal-derived surfactants: where are we? The evidence from randomized, controlled clinical trials. J Perinatol. 2009;29(2):38-43
29. Mussavi M, Mirnia K, Asadollah K. Comparison of the Efficacy of Three Natural Surfactants (Curosurf, Survanta, and Alveofact) in the Treatment of Respiratory Distress Syndrome Among Neonates: A Randomized Controlled Trial. Iran J Pediatr. 2016; 26(5): e5743
30. Subramaniam P, Ho JJ, Davis PG. Prophylactic nasal continuous positive airway pressure for preventing morbidity and mortality in very preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2016; CD000510
31. Abraitis V, Arlauskiene A, Bagušytė L, Barčaitė E, Bartkevičienė D, Biržietis T ir kt. Priešlaikinis gimdymas. Metodika. [el.išteklius]. 2014. [žiūrėta 2018 m. gegužės 1 d.]. Prieiga per internetą: https://sam.lrv.lt/uploads/sam/documents/files/Veiklos_sritys/Programos_ir_projektai/Sveicarijos_para ma/Akuserines%20metodikos/Prieslaikinis%20gimdymas.pdf
32. Davidson LM, Berkelhamer SK. Bronchopulmonary dysplasia: chronic lung disease of infancy and long-term pulmonary outcomes. J Clin Med. 2017; 6 (1): 4
33. Jensen EA, Schmidt B. Epidemiology of bronchopulmonary dysplasia. Birth Defects Res. 2014; 100(3):145-57
34. Carraro S, Filippone M, Da Dalt L, Ferraro V, Maretti M, Bressan S, et al. Bronchopulmonary dysplasia: The earliest and perhaps the longest lasting obstructive lung disease in humans. Early Hum Dev. 2013;89(3):S3-S5
35. Baroutis G, Kaleyias J, Liarou T. Comparison of three treatment regimens of the natural surfactant preparations in neonatal respiratory distress syndrome. Eur J Pediatr. 2003;162(7-8):476-80
36. Proquitté H, Dushe T, Hammer H, Rüdiger M, Schmalisch, G, Wauer RR, et al. Observational study to compare the clinical efficacy of the natural surfactants Alveofact and Curosurf in the treatment of respiratory distress syndrome in premature infants. Respir Med. 2007;101(1):169-76 37. Gharehbaghi MM, Yasrebi S. Comparing the efficacy of two natural surfactants, Curosurf and Alveofact, in treatment of respiratory distress syndrome in preterm infants. IJWHRS. 2014;2(4):245-8
38. Zhang L, Cao HY, Zhao S, Yuan LJ, Han D, Jiang H et al. Effect of exogenous pulmonary surfactants on mortality rate in neonatal respiratory distress syndrome: A network meta-analysis of randomized controlled trials. Pulm Pharmacol Ther. 2015;34:46-54
