KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Agnė Kučinskaitė
Tablečių su sausuoju rausvųjų rodiolių (Rhodiola rosea L.)
ekstraktu technologijos ir kokybės vertinimas
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, farmacija (09 B)
Disertacija rengta 2002-2006 m. Kauno medicinos universitete.
Mokslinis vadovas
2002-2004 m. prof. habil. dr. Arūnas Savickas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, farmacija – 09 B)
2004-2006 m. doc. dr. Vitalis Briedis (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, farmacija – 09 B)
Konsultantai:
doc. dr. Rimantas Klimas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, farmacija – 09 B) prof. habil. dr. Arūnas Savickas (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, farmacija – 09 B)
TURINYS
SANTRUMPOS 6
1. ĮVADAS 7
1.1 Darbo aktualumas 7
1.2 Darbo tikslas ir uždaviniai 9
1.3 Darbo naujumas ir praktinė reikšmė 10
2. TYRIMŲ APŽVALGA 11
2.1 Augalai adaptogenai 11
2.2 Rausvoji rodiolė (Rhodiola rosea L.) 11
2.2.1 Bendros žinios apie augalą 11 2.2.2 Cheminė sudėtis, veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis 13
2.2.3 Rausvųjų rodiolių ekstrakto dozavimas, toksiškumas, šalutiniai poveikiai ir
kontraindikacijos 20
2.2.4 Apibendrinimas 21
2.3 Chromatografija ir jos taikymas rausvųjų rodiolių veikliosioms medžiagoms nustatyti 22
2.4 Augalinės kilmės kieti preparatai 23
2.4.1 Augalinės kilmės medžiagos kietų preparatų gamybai 23 2.4.2 Augalinės kilmės kietų preparatų technologijų apžvalga 25 2.4.3 Pagalbinės medžiagos augalinės kilmės kietų preparatų gamybai 30 2.4.4 Augalinės kilmės preparatų biologinis pasisavinimas 34
2.4.5 Apibendrinimas 36
3. TYRIMŲ METODAI 38
3.1 Tyrimų objektai 38
3.2 Tyrimams naudotos medžiagos 38
3.3 Skystųjų ištraukų ir tablečių gamybos metodai 40 3.4 Sausųjų ekstraktų, skystųjų ištraukų ir tablečių kokybės vertinimas 41
3.5 Naudota aparatūra ir įrengimai 42
3.6 Frakcinės dalelių sudėties nustatymas 42
3.7 Suberiamosios masės nustatymas 43
3.8 Birumo ir kūgio kampo nustatymas 43
3.9 Nuodžiūvio nustatymas 44
3.10 Tablečių išvaizda 44
3.11 Tablečių aukščio matavimas 44
3.13 Nedengtų tablečių dilumo nustatymas 44 3.14 Tablečių skersmens ir atsparumo traiškymui nustatymas 45
3.15 Tablečių suirimo laiko nustatymas 45
3.16 Tablečių turinio vienodumo nustatymas 45
3.17 Kietų vaistų formų tirpimo testas 46
3.18 Spalvinės reakcijos tapatybei nustatyti 46
3.19 Ekstrakcija kieta faze-plonasluoksnė chromatografija-densitometrija (SPE-TLC-D) 47
3.20 Antioksidacinio aktyvumo nustatymas 48
3.21 Statistinis duomenų vertinimas 49
4. TYRIMŲ EIGA IR REZULTATAI 50
4.1 Ekstrakcijos kieta faze-plonasluoksnės chromatografijos-densitometrijos
(SPE-TLC-D) analizės metodikos sukūrimas 50
4.1.1 Eksperimentinių skystųjų ištraukų iš rausvųjų rodiolių žaliavų analizė 58
4.1.1.1 Rezultatų aptarimas 63
4.1.2 Sausųjų rausvųjų rodiolių šaknų ir šakniastiebių ekstraktų analizė 64 4.1.2.1 Kiekybinis nustatymas SPE-TLC-D analizės metodika 64
4.1.2.2 Antioksidacinio aktyvumo vertinimas 65
4.1.2.3 Rezultatų aptarimas 66
4.1.3 Apibendrinimas 66
4.2 Tablečių gamyba ir analizė 68
4.2.1 Veikliųjų medžiagų kiekių parinkimas 68
4.2.2 Tablečių gamyba tiesioginiu tabletavimo metodu 68 4.2.2.1 Sausojo ekstrakto miltelių technologinių savybių nustatymas 69 4.2.2.2 Pagalbinių medžiagų parinkimas tabletėms gaminti tiesioginiu tabletavimu ir
pagamintų tablečių kokybės vertinimas 69
4.2.2.3 Rezultatų aptarimas 75
4.2.3 Tablečių gamyba drėgnuoju granuliavimo metodu ir pagalbinių medžiagų
parinkimas 76
4.2.3.1 Tablečių gamyba užpildu naudojant laktozės monohidratą 78 4.2.3.2 Tablečių gamyba užpildu naudojant laktozės monohidrato ir sorbitolio
mišinį 80
4.2.3.3 Tablečių gamyba užpildu naudojant bulvių krakmolą 81
4.2.3.4 Tablečių gamyba užpildu naudojant mikrokristalinę celiuliozę, kalcio
4.2.3.6 Tablečių gamyba užpildu naudojant sorbitolį 84
4.2.3.7 Tablečių gamyba užpildu naudojant sorbitolį P 60W 90
4.2.3.8 Pasirinktos sudėties tablečių gamyba granuliavimo metodu ir kokybės
vertinimas 92
4.2.3.9 Rezultatų aptarimas 93
4.2.3.10 Tablečių gamyba vertinant sausojo ekstrakto kiekio ir jo santykio su
pagalbinėmis medžiagomis įtaką jų kokybei 95
4.2.3.10.1 Pasirinktos sudėties granulių su 250 mg sausojo ekstrakto
technologinių savybių vertinimas 97
4.2.3.10.2 Pasirinktos sudėties tablečių su 250 mg sausojo ekstrakto gamyba
ir kokybės vertinimas 98
4.2.3.10.3 Rezultatų aptarimas 99
4.2.4 Tablečių su 250 mg sausojo rausvųjų rodiolių šaknų ir šakniastiebių ekstrakto
sudėties optimizavimas 100
4.2.4.1 Optimalios sudėties tablečių su sausuoju rausvųjų rodiolių šaknų ir
šakniastiebių ekstraktu parinkimas 104
4.2.4.2 Tablečių su sausuoju rausvųjų rodiolių šaknų ir šakniastiebių ekstraktu
gamyba pagal optimalią sudėtį ir jų kokybės vertinimas 109 4.2.4.3 Optimalios sudėties tablečių su sausuoju rausvųjų rodiolių šaknų ir
šakniastiebių ekstraktu statistinė analizė pagal bazinės statistikos modulį –
aprašomąją statistiką 110 4.2.4.4 Optimalios sudėties tablečių su sausuoju rausvųjų rodiolių šaknų ir
šakniastiebių ekstraktu statistinė analizė apskaičiuojant simultantinį
pasikliautinąjį intervalą vidurkių vektoriui 111
4.2.4.5 Rezultatų aptarimas 111
4.2.5 Tablečių stabilumo tyrimai 112
4.2.5.1 Pasirinktų sudėčių tablečių stabilumo tyrimų rezultatų aptarimas 113 4.2.6 Veikliųjų medžiagų išsiskyrimo vandeninėje ir rūgštinėje terpėje vertinimas 116 4.2.7 TLC-D metodikos pritaikymas pasirinktos sudėties tablečių analizei 119 4.2.8 Tablečių su 250 mg sausojo rausvųjų rodiolių šaknų ir šakniastiebių ekstrakto
antioksidacinio aktyvumo vertinimas 120
5. IŠVADOS 122
LITERATŪROS SĄRAŠAS 124 DISERTACIJOS TEMA SPAUSDINTŲ DARBŲ SĄRAŠAS 134
SANTRUMPOS
SPE-TLC-D – ekstrakcija kieta faze-plonasluoksnė chromatografija-densitometrija TLC-D – plonasluoksnė chromatografija-densitometrija
SPE – ekstrakcija kieta faze
HPLC – efektyvioji skysčių chromatografija CNS – centrinė nervų sistema
cAMF – ciklinis adenozinmonofosfatas ATF – adenozintrifosfatas RNR – ribonukleino rūgštys Ach – acetilcholinas V/V – tūris tūryje m/m – masė masėje proc. – procentai
ºC – laipsniai pagal Celsijų N – niutonas
kN – kiloniutonas
UV – ultravioletiniai spinduliai AU – absorbcija
RF – chromatogramoje medžiagos nueito kelio santykis su tirpiklių fronto nueitu keliu λ – bangos ilgis
x – aritmetinis vidurkis
x ± Sx – vidurkio pasikliautinieji intervalai S2– dispersija
S – vidutinis kvadratinis nuokrypis Sx – vidutinė kvadratinė paklaida P – patikimumo lygmuo
r – koreliacijos koeficientas V – variacijos koeficientas
t – Stjudento koeficientas su n – 1 laisvės laipsnių 2 1 P+
1. ĮVADAS
1.1 Darbo aktualumas
Pastaruoju metu 35-45 proc. gaminamų farmacijos pramonės preparatų sudėtyje esančios veikliosios medžiagos yra augalinės kilmės [99]. Šiuolaikinėje medicinoje ir farmacijoje didėja augalinės kilmės medžiagų vartojimas, paklausa ir pasiūla. Tam įtakos turėjo šiuolaikinių sintetinių vaistų šalutiniai poveikiai ir ribotos jų vartojimo galimybės [140]. Augalinės kilmės preparatai papildo farmakoterapiją, nes jais galima gydyti ilgą laiką, jie yra veiksmingi, lengvai pasisavinami, gali būti skiriami įvairių ligų gydymui ir profilaktikai [53, 140]. Lietuvoje augalinės kilmės preparatai taip pat turi paklausą. Siekiant garantuoti esamų preparatų saugumą ir efektyvumą, aktualu tirti augalines žaliavas ir skatinti sukurtų augalinių preparatų technologijų diegimą į pramoninę gamybą, plėsti jų asortimentą, užtikrinti tokių preparatų kokybę, pritaikyti jiems tinkamus kokybės vertinimo metodus, vertinti jų biologinį pasisavinimą.
Pasaulyje kasmet skiriama daug lėšų naujiems augaliniams preparatams kurti ir naujiems augalams tirti: analizuojama jų cheminė sudėtis, farmakologinis ir toksinis veikimas, įvairių augalų sąveika su kitais vaistais žmogaus organizme [15]. Vaistinės augalinės žaliavos poreikis taip pat kasmet didėja. Todėl dabar ir ateityje būtina plėsti auginamų vaistinių augalų asortimentą ir didinti paruošiamų žaliavų kiekį, t.y. jos rūšis galima introdukuoti iš įvairių geografinių regionų arba vietinės floros, aklimatizuoti, auginti naujomis ekologinėmis sąlygomis [99]. Tokiu būdu natūralūs augaliniai resursai gali būti papildomi atvežtinėmis, Lietuvos teritorijoje natūraliai neaugančiomis rūšimis, porūšiais ar varietetais, kurie sėkmingai auga Lietuvos klimato sąlygomis, o vegetaciniai organai gali būti naudojami kaip vaistinė augalinė žaliava [60].
Farmacijos pramonėje iš augalinės kilmės vaistinių žaliavų gaminamos vaistų formos, kurios skiriamos įvairioms ligoms gydyti ar funkciniams organizmo sutrikimams šalinti. Remiantis Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos (VVKT) prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos teikiamais duomenimis, 2003 m. augalinės kilmės preparatai Lietuvoje sudarė 7,38 proc. visų registruotų vaistų. Lietuvoje populiariausios – arbatos, t.y. vaistinė augalinė žaliava arba vaistažolių mišiniai, sufasuoti po 50-100 g arba po 1,5-2,0 g į vienkartinius mirkomuosius maišelius. Arbatos skiriamos virškinimo trakto sutrikimams gydyti, sergant peršalimo ligomis ar esant stipriems nervinio pobūdžio negalavimams. Mūsų šalyje vaistines arbatas gamina UAB „Acorus Calamus“, UAB „Švenčionių vaistažolės“, UAB „Herba Humana“, A. Karvelio terapijos ir fitoterapijos IĮ.
Ligų gydymui ir profilaktikai taip pat vartojami pusiau kieti preparatai, kurių sudėtyje yra augalinės kilmės medžiagų. Tai balzamai, geliai, kremai, tepalai, supozitorijos, skirti išoriškai nuo peršalimo, įvairių žaizdų, kvėpavimo takų, sąnarių uždegimų ir pan. Lietuvoje šių preparatų asortimentas nėra didelis ir daug jų pas mus registruoja užsienio šalių gamintojai.
Kietų preparatų (tablečių ir kapsulių) su augalinės kilmės medžiagomis mūsų šalyje registruota daugiau kaip 100 pavadinimų. Juos registruoja Vokietijos, Lenkijos ir kitų užsienio šalių gamintojai [15, 135]. Kieti preparatai palyginus su kitomis vaistų formomis (tokiomis kaip milteliais, mikstūromis, tirpalais, piliulėmis ir kt.), turi daugiau privalumų. Tabletes ir kapsules patogu vartoti [10, 17, 18, 51, 72]. Tablečių paviršiuje esantys laužimo vietą žymintys įspaudai suteikia galimybę jas lengvai dalyti į lygias dalis [43, 46]. Kietų preparatų organoleptinės savybės (spalva, kvapas, skonis) mažai juntamos [8, 10, 26]. Gamyboje naudojama plati pagalbinių medžiagų gama ir šiuolaikinės pakuotės užtikrina pagamintų kietų preparatų stabilumą laikymo metu, todėl tablečių ir kapsulių tinkamumo laikas ilgas [17, 26, 29, 51, 137, 142]. Be to, tokius preparatus lengviau transportuoti ir laikyti [17, 18, 26, 72, 141]. Reikia pažymėti, kad dabar Lietuvoje yra gamintojų, kurių gamybos sąlygos atitinka Geros gamybos praktikos reikalavimus, todėl yra aktualu kurti augalinės kilmės kietų preparatų originalias receptūras, technologijas ir skatinti diegti juos į Lietuvos pramoninę gamybą.
Moksliniai tyrimai patvirtina, jog stresas, nuovargis, nerimas, nervinė įtampa, intensyvus gyvenimo tempas neigiamai veikia žmogaus organizmą [95, 104, 140]. Todėl siekta sukurti preparatą žmogaus gyvenimo kokybei gerinti. Moksliškai įrodyta, kad specifiškai veikdami įvairias organizmo sistemas, augalai adaptogenai padeda žmogui adaptuotis stresinių situacijų metu, gerina miegą, nuotaiką, suteikia daugiau energijos, skatina gebėjimą susikoncentruoti [14, 30, 139]. Remiantis Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos (VVKT) prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos teikiamais duomenimis, Lietuvoje registruoti ir sėkmingai vartojami adaptogenų – kininių ženšenių (kapsulės, dengtos tabletės, geriamieji lašai, tinktūra) ir juodųjų eleuterokokų (geriamieji lašai ir dražė) – preparatai. Nėra duomenų, kad šiuo metu Lietuvoje registruoti ir vartojami kiti adaptogeninėmis savybėmis pasižyminčių vaistinių augalų preparatai.
rodiolės yra mažiau toksiškos, o protinę veiklą gerina jos labiau nei eleuterokokų ekstraktas [23]. Skirtingai nei kitus adaptogenus, rodiolių preparatus galima vartoti esant didelei širdies ligų rizikai [23, 64]. Be to, įrodytas jos priešvėžinis poveikis [102, 104, 132]. Pritaikius ekstrakcijos kieta faze-plonasluoksnės chromatografijos-densitometrijos (SPE-TLC-D) metodiką, kokybiškai ir kiekybiškai įvertintos skystosiose rausvųjų rodiolių šaknų ir šakniastiebių ištraukose esančios veikliosios medžiagos. Sukurtos tablečių su sausuoju rausvųjų rodiolių šaknų ir šakniastiebių ekstraktu technologijos, ištirtas jų stabilumas, parinkta optimali tablečių su sausuoju ekstraktu sudėtis. Tokie ar panašios sudėties preparatai Lietuvoje iki šiol nebuvo tirti ir gaminti.
1.2 Darbo tikslas ir uždaviniai
Darbo tikslas – pagaminti tabletes su sausuoju rausvųjų rodiolių (Rhodiola rosea L.) šaknų ir šakniastiebių ekstraktu ir įvertinti jų kokybę.
Uždaviniai:
1. Sukurti analizės metodiką ir patvirtinti jos tinkamumą rausvųjų rodiolių veikliosioms medžiagoms (salidrozidui, rozavinui, rozarinui ir rozinui) nustatyti.
2. Pritaikyti ekstrakcijos kieta faze-plonasluoksnės chromatografijos-densitometrijos (SPE-TLC-D) analizės metodiką veikliųjų medžiagų nustatymui rausvųjų rodiolių preparatuose (skystosiose ištraukose, sausuosiuose ekstraktuose ir tabletėse).
3. Įvertinti skystųjų ištraukų, pagamintų iš kultivuotos Lietuvoje (VDU Kauno botanikos sodas) ir natūraliai augančios Altajaus kalnuose (Rusijos Federacija) rausvųjų rodiolių žaliavos, kokybinę ir kiekybinę sudėtį.
4. Nustatyti rekomenduojamą sausojo rausvųjų rodiolių šaknų ir šakniastiebių ekstrakto kiekį vienoje tabletėje, ištirti gamybos metodų (tiesioginio tabletavimo ir drėgnojo granuliavimo) taikymo galimybes tokioms tabletėms pagaminti ir įvertinti tablečių kokybę.
5. Ištirti sausojo ekstrakto kiekio ir jo santykio su pagalbinėmis medžiagomis įtaką tablečių kokybei.
6. Optimizuoti tablečių su sausuoju rausvųjų rodiolių šaknų ir šakniastiebių ekstraktu sudėtį taikant eksperimentinio planavimo metodą ir šiuo metodu įvertinti sausojo ekstrakto bei pagalbinių medžiagų įtaką tablečių kokybės rodikliams.
1.3 Darbo naujumas ir praktinė reikšmė
Rausvųjų rodiolių (Rhodiola rosea L.) veikliosioms medžiagoms kokybiškai ir kiekybiškai nustatyti pirmą kartą sukurta ir pritaikyta ekstrakcijos kieta faze-plonasluoksnės chromatografijos-densitometrijos (TLC-D) analizės metodika. Metodika validuota. Tyrimais įrodyta, kad SPE-TLC-D analizės metodika tinka vertinti tablečių su sausuoju rausvųjų rodiolių šaknų ir šakniastiebių ekstraktu kokybę. Metodika gali būti naudojama tuo atveju, kai rausvųjų rodiolių veikliosioms medžiagoms nustatyti nėra galimybių taikyti efektyviosios skysčių chromatografijos (HPLC) analizės metodą.
Nustatyta ir įvertinta skystųjų ištraukų, pagamintų iš kultivuotos Lietuvoje rausvųjų rodiolių žaliavos (VDU Kauno botanikos sodas), kokybinė ir kiekybinė sudėtis. Gauti kokybinės ir kiekybinės cheminės sudėties rezultatai patvirtina, kad kultivuota Lietuvoje rausvųjų rodiolių žaliava gali būti naudojama vaistiniams preparatams gaminti vietoje natūraliai augančios žaliavos Altajaus kalnuose (Rusijos Federacija). Nustatyta ekstrahento koncentracijos įtaka skystųjų rodiolių ištraukų sudėčiai.
Pagamintos tabletės, kurių sudėtyje yra sausasis rausvųjų rodiolių šaknų ir šakniastiebių ekstraktas. Ištirta pagalbinių medžiagų įtaka tablečių su sausuoju ekstraktu kokybei ir įvertinta
Rhodiola rosea L. veikliųjų medžiagų išsiskyrimo kinetika iš tablečių. Parinktos sudėties tablečių su
2. TYRIMŲ APŽVALGA
2.1 Augalai adaptogenaiTerminą „adaptogenas“ sukūrė 1947 m. rusų mokslininkas Nikolai Lazarev. Adaptogenu jis pavadino tokį augalą, kurio veikliosios medžiagos gerina fizinę ir protinę būklę, gebėjimą prisitaikyti prie įvairių aplinkos pokyčių, didina ląstelių ir bendrąjį organizmo atsparumą žalingiems išorės veiksniams, darbinį pajėgumą, normalizuoja CNS ir širdies kraujagyslių sistemų veiklą [3, 24, 55, 64, 104]. Literatūros duomenimis augalai adaptogenai – efektyvi priemonė stresui mažinti, be to, jie vartojami onkologijoje [3, 56]. Įrodyta, kad šie augalai saugūs, netoksiški, pasižymi antioksidaciniu poveikiu [23, 30, 64].
Dauguma augalų adaptogenų yra Azijos floros atstovai. Klasikinis ir populiariausias „pirmos kartos“ augalas adaptogenas yra kininis ženšenis (Panax ginseng C. A. Meyer, Araliaceae). Tai vienas labiausiai ištirtų adaptogenų, turintis tonizuojančių ir anabolinių savybių [30]. Adaptogeninių savybių turi ir kiti augalai, laikomi „antros kartos“ adaptogenais: paprastasis rapontikas (Rhaponticum carthamoides (DC.) Iljin., Asteraceae), juodasis eleuterokokas (Eleutherococcus
senticosus (Rupr. et Maxim.) Maxim., Araliaceae), rausvoji rodiolė (Rhodiola rosea L., Crassulaceae), kininis citrinvydis (Schisandra chinensis (Turcz.) Baill., Schisandraceae), aukštoji
aralija (Aralia mandshurica Maxim., Araliaceae) [3, 30].
Išnagrinėjus ir įvertinus žinynuose, monografijose ir mokslo straipsniuose pateiktus duomenis apie augalus adaptogenus, tolesniems tyrimams pasirinkta rausvoji rodiolė (Rhodiola rosea L.). Toliau aprašomos rausvosios rodiolės ir pateikiami duomenys apie šios vaistinės augalinės žaliavos veikliąsias medžiagas, turinčias poveikį žmogaus organizmui, kuris pagrindžia tokį pasirinkimą.
2.2 Rausvoji rodiolė (Rhodiola rosea L.) 2.2.1 Bendros žinios apie augalą
Rausvoji rodiolė (Rhodiola rosea L.) priklauso Crassulaceae augalų šeimai [13, 23, 95, 100]. Ji dar vadinama „auksine šaknimi“, „auksašakne“ arba „šiaurės šaknimi“ [23, 100, 104]. Augalas paplitęs visame pasaulyje – Azijoje, Tolimuosiuose Rytuose, Šiaurės Amerikoje ir Europos šiauriniuose rajonuose [23, 64, 82, 83, 95, 100, 129, 145]. Tai daugiametis augalas. Jis auga iki 70 cm aukščio, turi storą, gumbo pavidalo [23, 95, 100] su daugybe pridėtinių šaknų šakniastiebį, užaugantį iki vieno kilogramo svorio [100]. Preparatų gamybai naudojami šakniastiebiai su šaknimis. Vaistinė žaliava ruošiama subrendus sėkloms, t.y. rugpjūčio-rugsėjo mėn. [25, 95]. Augalo gydomąsias savybes pirmasis aprašė graikų gydytojas Dioskoridas I m. e. a. veikale De
Materia Medica ir pavadino jį Rodia riza [23, 155]. K. Linėjus šį augalą pavadino Rhodiola rosea,
R. brevipetiolata, R. crenulata, R. kirilowii, R. quadrifida, R. sachalinensis ir R. sacra [64].
Lietuvoje Rhodiola L. genties kultivuojama viena rūšis – rausvosios rodiolės (Rhodiola rosea L.) [100].
Apie rodiolių poveikį žmogaus organizmui 1725-1960 m. rašė Švedijos, Norvegijos, Prancūzijos, Vokietijos, Tarybų Sąjungos, Islandijos mokslinė literatūra. 1755 m. rodiolės įrašytos į pirmąją Švedijos farmakopėją. Nuo 1960 m. apie rodioles publikuota daugiau kaip 180 fitocheminių, farmakologinių ir klinikinių tyrimų duomenų. Nors rodiolių gydomosios savybės plačiai tyrinėtos, tačiau šis vaistinis augalas buvo žinomas tik Europoje ir Azijoje, o mokslo straipsniai šia tema buvo publikuoti slavų ir skandinavų kalbomis [23].
Šimtmečius rodiolės kaip vaistinis augalas buvo žinomos Rusijoje, Skandinavijoje, Kinijoje ir kitose šalyse [64, 82, 104]. Tradicinėje Rytų Europos ir Azijos medicinoje rodiolės buvo vartojamos fizinei ištvermei, fiziniam pajėgumui, ilgaamžiškumui didinti, nuovargiui mažinti, depresijai, anemijai, impotencijai, infekcinėms ligoms, virškinimo trakto negalavimams, nervų sistemos sutrikimams gydyti [23, 64, 80, 83, 104, 129, 145]. Europoje jas vartojo galvos skausmui malšinti [145]. Tai vienas populiariausių tonizuojančių – stimuliuojančių Sibiro liaudies medicinos preparatų, o vandeninė augalo ištrauka vartojama sergant cukriniu diabetu, anemija, tuberkulioze, kepenų ir skrandžio ligomis, kaip sutraukianti priemonė [25, 100]. Tibeto medicinoje rodiolės buvo vartojamos kaip tonizuojanti priemonė, ja gydė mažakraujystę ir impotenciją [145]. Vidurinėje Azijoje rodiolių arbatą kaip veiksmingą priemonę nuo peršalimo ir gripo geria žiemą. Mongolijos gydytojai jomis gydė tuberkuliozę ir vėžį, o vikingai rodioles vartojo fizinei jėgai ir ištvermei didinti. Vokietijoje buvo tiriamas rodiolių poveikis skausmui, galvos skausmui, skorbutui, hemorojui bei jų stimuliuojantis ir priešuždegiminis veikimas. K. Linėjus rašė, jog rodiolės stabdo kraujavimą, tinka išvaržai, isterijai gydyti, galvos skausmui malšinti [23]. Jos stiprina imuninę sistemą, didina hemoglobino ir eritrocitų kiekį kraujyje, taip pat vartojamos kaip priešuždegiminis, priešvėžinis, antialerginis vaistas [80, 129]. Yra duomenų, jog rodiolės normalizuoja gliukozės kiekį kraujyje, slopina leukocitozės vystymąsi [52]. 2006 m. atlikti tyrimai su pelėmis patvirtino, jog rausvųjų rodiolių preparatai mažina gliukozės kiekį kraujyje, todėl jos rekomenduojamos vartoti esant hiperglikemijai [65].
Švedijoje rodiolės oficialiai registruotos kaip vaistinis augalas, turintis psichostimuliuojantį poveikį ir aprašytas Pharmaceutical Book (Lakemedelsboken 1997/1998). Skandinavijos šalyse iš rodiolių pagaminti preparatai vartojami dėl psichostimuliuojančio poveikio. Jie taip pat didina darbingumą, slopina stresą, gerina bendrą savijautą [23].
2.2.2 Cheminė sudėtis, veikimo mechanizmas ir farmakologinis poveikis
Cheminė sudėtis. Rausvųjų rodiolių šaknyse ir šakniastiebiuose rasta skirtingų grupių
cheminių junginių. Tai:
• feniletanolinių junginių: salidrozido (rodiolozido) [5, 23, 25, 52, 55, 66, 80, 82, 83], tirozolio [23, 52, 82, 83];
• fenilpropanoidų: rozavino, rozarino, rozino [5, 23, 52, 55, 66, 129];
• flavonoidų: rodiolino, rodiozino, acetilrodalgino, tricino [5, 23, 52, 66, 95]; • triterpenų: daukosterolio, β-sitosterolio [5, 23];
• fenolinių rūgščių: chlorogeno, hidroksicinamono, galo, oksalo, citrinų, obuolių, gintaro [23, 25, 52, 66, 80, 82, 95].
Ilgą laiką buvo manyta, jog augalui stimuliuojantį ir adaptogeninį poveikį suteikia rausvųjų rodiolių šaknyse ir šakniastiebiuose esantis salidrozidas [23, 64, 100, 104, 129]. Todėl skystasis rausvųjų rodiolių ekstraktas buvo standartizuojamas tik pagal salidrozido kiekį, kurio turėjo būti ne mažiau kaip 0,8 proc. Salidrozido yra ir kituose augaluose: pirmiausia (1926 m.) jo buvo rasta gluosniuose (Salix triandra L., Salicaceae), vėliau – bruknėse (Vaccinium vitis – idaea L.,
Ericaceae) ir rododendruose (Rhododendron L., Ericaceae), tačiau didžiausia salidrozido
koncentracija nustatyta daugelyje Rhodiola augalo rūšių.
1986 m. V. A. Kurkin su bendraautoriais įrodė, kad Rhodiola rosea L. žaliavos cheminė sudėtis skiriasi nuo kitų Rhodiola augalų rūšių. Naudojant naujus analizės metodus, A. G. Dubichev su bendraautoriais nustatė, jog rodiolių šaknyse ir šakniastiebiuose esantys fenilpropanoidai – rozavinas, rozarinas ir rozinas yra būdingi tik Rhodiola rosea L. [23]. Rozavinas, rozarinas ir rozinas dar yra vadinami rozavinais arba rozavinų suma. Šie fenilpropanoidai, salidrozidas ir tirozolis yra svarbiausios Rhodiola rosea L. veikliosios medžiagos, turinčios poveikį organizmo sistemoms [23, 64, 104, 127]. Nuo tada rodiolių preparatai (skystieji ir sausieji ekstraktai) standartizuojami pagal rozavino ir salidrozido kiekį. Juose rozavino turi būti ne mažiau kaip 3 proc., salidrozido – ne mažiau kaip 0,8-1 proc., kadangi šių junginių santykis šaknyse ir šakniastiebiuose yra apie 3:1 [23].
(cinamil-(6′-O-α-L-arabinofuranozil)-O-β-D-glukopiranozido) ir rozino (cinamil-O-β-D-glukopiranozido) cheminės-struktūrinės formulės – 2 paveiksle.
O OH O OH OH HO HO
1 pav. Salidrozido cheminė-struktūrinė formulė.
O O OH HO HO O OH HO HO O Rozavinas O O OH HO HO O O OH HO HO Rozarinas O O OH HO HO HO Rozinas
2 pav. Rozavino, rozarino ir rozino cheminės-struktūrinės formulės.
Rausvųjų rodiolių žaliava (šaknys ir šakniastiebiai) kaupia antioksidacinį poveikį turinčias medžiagas: tirozolį, fenolines rūgštis, flavonoidus. Veiklioji medžiaga – salidrozidas – taip pat priklauso antioksidacinių medžiagų grupei. Todėl rodiolių preparatai, neutralizuodami laisvuosius radikalus, gali saugoti organizmą nuo žalingo oksidacinių reakcijų poveikio [59].
Veikimo mechanizmas. Rausvųjų rodiolių adaptogeninis, širdies sistemą saugantis ir CNS stimuliuojantis poveikis aiškinamas gebėjimu aktyvinti biogeninius monoaminus (serotoniną, dopaminą, norepinefriną smegenų žievėje, smegenų kamiene, pagumburyje) ir stimuliuoti opioidinius peptidus (β-endorfinus) [23, 64]. Atliekant eksperimentinius tyrimus su žiurkėmis, kurioms 10 dienų duota vandeninio rodiolių ekstrakto, nustatyta, kad biogeninių monoaminų kiekis smegenų kamiene, smegenų žievėje ir pagumburyje kinta: smegenų žievėje ir kamiene norepinefrino ir dopamino kiekis sumažėja, serotonino – padidėja; pagumburyje priešingai – norepinefrino ir dopamino kiekis padidėja, o serotonino – sumažėja. Manoma, kad rodiolės slopina fermentų monoaminoksidazės ir katechol-O-metiltransferazės aktyvumą, todėl atsiranda šie biogeninių monoaminų kiekio pokyčiai. Šie fermentai turi įtakos monoaminų suirimui ir dėl to kinta jų kiekis. Taip pat yra manoma, kad rodiolės lengvina neuromediatorių pernašą smegenyse [55, 104, 129].
Be šio veikimo, rodiolės sunaudoja antinksčių katecholaminus streso metu ir netiesiogiai sutrikdo katecholaminų atsipalaidavimą, mažina ciklinio adenozinmonofosfato (cAMF) kiekį miokarde [64, 81, 104]. Antiaritminis poveikis atsiranda dėl opioidinių peptidų biosintezės ir dėl centrinių, periferinių opioidinių receptorių stimuliavimo [64, 76, 77, 78, 104].
Poveikis centrinei nervų sistemai. Rodiolių farmakologiniai tyrimai pradėti 1965 m. Poveikis
CNS aiškinamas neuromediatorių, t.y. norepinefrino, dopamino, serotonino, kiekio pokyčiais. Priklausomai nuo Rhodiola rosea L. dozių, pasireiškia skirtingas poveikis CNS. Mažos dozės didina bioelektrinį smegenų aktyvumą. Vidutinės dozės stimuliuoja nikotininį cholinerginį poveikį CNS, taip pat didina smegenų barjero pralaidumą dopaminui ir serotoninui, skatina išsiskyrimą neuromediatorių (norepinefrino, dopamino, serotonino), kurie aktyvina smegenų žievę ir limbinę sistemą. Todėl gerėja šios smegenų žievės funkcijos: atmintis, mąstymas, analizavimas, vertinimas ir kt. Didesnės dozės turi sedatyvinį poveikį [23, 70, 94].
Cholinerginės sistemos neuromediatorius acetilcholinas (Ach) taip pat turi įtakos smegenų žievės funkcijai. Medžiagos, blokuojančios Ach aktyvumą, slopina atmintį. Rodiolės slopina fermento acetilcholino esterazės aktyvumą: esterazė acetilcholiną skaldo į choliną ir acto rūgštį ir neleidžia slopinti atminties [23, 54, 144].
Kitame eksperimente dalyvavę 56 sveiki jauni gydytojai, dirbantys naktinėje pamainoje, vartojo rodiolių ekstrakto 170 mg per parą. Protinis darbas vertintas atliekant testus. Apskaičiuotas „nuovargio indeksas“. Parametrai: mąstymas, trumpalaikė atmintis, susikaupimas, vizualinis ir klausos greičio suvokimas nustatyti prieš ir po naktinio budėjimo naudojant dvigubai aklą tyrimą. Toje grupėje tiriamųjų, kurie vartojo rodiolių ekstraktą, užfiksuotas žymus protinės veiklos pagerėjimas lyginant su kontroline grupe [23, 31, 64].
A. A. Spasov su bendraautoriais atliko tyrimą su studentais: egzaminų metu jiems davė 100 mg (standartizuoto ne mažiau kaip 3 proc. rozavinu ir 1 proc. salidrozidu) rodiolių ekstrakto per parą ir pastebėjo, jog tyrime dalyvavusių studentų savijauta, miegas, fizinis pajėgumas, kooordinacija pagerėjo, sumažėjo protinis nuovargis, atsirado nuotaikos pastovumas, stimulas mokytis, o egzaminų pažymių vidurkis, palyginus su placebo grupe, buvo atitinkamai 3,47 ir 3,20 [23, 64, 104, 123, 124].
Kitame tyrime dalyvavę depresija sergantys pacientai triciklinius antidepresantus vartojo kartu su rodiolių preparatais. Nustatyta, jog šiems tiriamiesiems pagerėjo bendra savijauta ir sumažėjo triciklinių antidepresantų šalutinis poveikis [23].
Rodiolių preparatai mažina migdomųjų preparatų (barbitalio, gensenalio, eterio, chloralhidrato) poveikį, todėl trumpėja miegas [52]. Jie didina gebėjimą susikoncentruoti, gerina atmintį, mažina nuovargį, Parkinsono ligos simptomus [23, 52, 71, 95]. Nustatyta, kad rodiolių ekstraktas protinę veiklą gerina labiau nei eleuterokokų ekstraktas [23].
Tiriant ženšenių, rapontikų, eleuterokokų ir rodiolių preparatų stimuliuojančias savybes, nustatyta, kad rodiolės turi stipriausią stimuliuojantį poveikį [25]. Rodiolių preparatų stimuliuojantis poveikis tęsiasi ilgiau (4-6 val.) nei citrinvydžių ar eleuterokokų preparatų [93].
Dėl poveikio monoaminų kiekiui rodiolių preparatai gali būti vartojami sutrikus CNS monoaminų pusiausvyrai [23]. Todėl vartojant Rhodiola rosea L., pagerėja savijauta sergant šizofrenija, depresija, emocinių sutrikimų, fibromialgijos metu, esant fiziniam ar protiniam nuovargiui, susilpnėjus atminčiai [23, 127].
Poveikis fiziniam pajėgumui. Tyrimai parodė, jog rodiolės didina fizinį pajėgumą [23, 32,
95]. Atliekant plaukimo testą su pelėmis, kurioms duota rodiolių ekstrakto, po 20 dienų pelių plaukimo trukmė pailgėja 135-159 proc. lyginant su kontroline grupe [11, 64, 104]. Nustatyta, kad
Rhodiola rosea L. fizinį pajėgumą didina labiau nei Rhodiola crenulata (Hook. f. et Thomson) H.
[1]. Be to, jos apsaugo raumeninius audinius fizinio krūvio metu [2].
atitinkamai 9 proc., 6 proc. ir 6 proc. (p < 0,04) palyginus su placebo. Toje grupėje tiriamųjų, kurie vartojo rodiolių ekstraktą, širdies susitraukimų dažnis sulėtėjo – 67 dūžiai per min., kontrolinėje grupėje – 87 dūžiai per min. Po kelių dienų tiriamieji, vartoję piridrolio tirpalą, skundėsi nemiga, jaudrumu, dirglumu; to nebuvo tiriamiesiems vartojusiems rodiolių ekstraktą [23].
Rodiolės didina adenozintrifosfato (ATF), kreatinfosfato kiekį raumenų ir smegenų ląstelių mitochondrijose, jas vartojant didėja amoniako reasimiliacija ir intensyvėja medžiagų apykaita ląstelėse, ATF, ribonukleino rūgščių (RNR), proteinų ir aminorūgščių sintezė. Tyrimais su gyvūnais įrodyta, kad rodiolių preparatai gerina medžiagų apykaitą smegenyse fizinio krūvio metu, o riebalų apykaita greitėja dvigubai nei vartojant eleuterokokų ekstraktą [1, 23].
Adaptogeninis, antistresinis poveikis. Tiriant rodiolių adaptogenines savybes, gėlavandenė
sraigė Lymnaea stagnalis buvo veisiama vandeniniame rodiolių ekstrakte, o po to vertintas sraigių atsparumas temperatūrai (43 ºC temperatūra, 4 min.), oksidacijai (600 μM menadionas, 2 val.) ir sunkiesiems metalams (150 μM vario sulfatas arba 20 μM kadmio chloridas, 1 val.). Veikiant šiems faktoriams, per pirmąsias keturias dienas žūsta 80-90 proc. sraigių lervų. Todėl sraigės buvo veisiamos rodiolių ekstrakte, po to tiriama, ar jos įgijo nespecifinį atsparumą kiekvienam faktoriui. Palyginus su kontroline grupe, veikiant karščiui išgyveno 9 proc. populiacijos; veikiant oksidacijai iš likusių 90 proc. sraigių lervų išgyveno 68 proc., veikiant sunkiesiems metalams – 28-35 proc. [22, 23, 64].
Dvigubai aklu placebo kontroliuojamuoju tyrimu su rodiolių ekstraktu SHR-5 (standartizuotu ne mažiau 3,6 proc. rozavino, 1,6 proc. salidrozido ir 0,1 proc. tirozolio) patvirtinta, jog augalas turi adaptogeninių savybių, o iš jo pagaminti preparatai gali būti vartojami kaip veiksminga priemonė įvairių asteninių būklių metu: sumažėjus darbingumui, atsirandus nemigai, apetito stokai, irzlumui, hipertenzijai, galvos skausmui, esant ilgalaikiam fiziniam ir protiniam nuovargiui, sergant gripu, virusinėmis ir kitomis ligomis [64, 104, 117].
o šie didina įvairių kardiomiocitų membranų pralaidumą. Atliktų tyrimų rezultatai patvirtino, jog rodiolių preparatus galima vertinti kaip efektyvią priemonę stresui mažinti [3, 23, 24, 64, 104].
Poveikis širdies darbui. Yra duomenų, jog streso metu rodiolės saugo širdies sistemą nuo
žalingo streso poveikio ir normalizuoja širdies susitraukimų dažnį streso, fizinio krūvio metu [23, 55, 64]. Tyrimais įrodyta, jog rodiolių preparatai mažina deguonies sunaudojimą miokarde ir didelį kraujospūdį [147]. Todėl juos rekomenduoja vartoti siekiant apsaugoti širdies audinį nuo stresą sukeliančių katecholaminų atsipalaidavimo, sumažinti adrenalino sukeltas aritmijas, esant hipertenzijai [23, 64].
Antioksidacinės savybės. Rhodiola rosea L. antioksidacinis poveikis įrodytas atliekant
tyrimus in vitro ir in vivo [57]. Rodiolių sudėtyje esantys fenoliniai junginiai yra stiprūs antioksidantai, kurie saugo CNS, širdį ir kraujagysles nuo žalingo laisvųjų radikalų poveikio, neleidžia atsirasti hipoksijos sukeliamiems pakitimams [23, 31, 52, 64].
1997 m. atlikti eksperimentiniai tyrimai parodė, jog CNS veikiančios vaistinės augalinės žaliavos taip pat turi antioksidacinį poveikį. Tyrimai atlikti vertinant peptido gliciltriptofano tirpalų fotocheminę liuminescenciją. Iš vaistinių augalinių žaliavų pagamintos tinktūros ekstrakcijai naudojant 70 proc. (V/V) etanolį. Tirtų vaistinių augalinių žaliavų antioksidacinio poveikio stiprumas mažėjo tokia seka: paprastoji jonažolė (Hypericum perforatum L.) > juodasis eleuterokokas (Eleutherococcus senticosus (Rupr. et Maxim.) Maxim.) > rausvoji rodiolė (Rhodiola
rosea L.) > paprastoji sukatžolė (Leonurus cardiaca L.) > aukštoji aralija (Aralia mandshurica
Maxim.) > vaistinis valerijonas (Valeriana officinalis L.) > tikrasis ežiakrūmis (Oplopanax horridus (Sm.) Miq.) > kininis citrinvydis (Schisandra chinensis (Turcz.) Baill.) > kininis ženšenis (Panax
ginseng C. A. Meyer) [20].
Tyrimuose su gyvūnais rodiolių preparatų antioksidacinis poveikis aiškinamas lipidų peroksidacijos slopinimu, antioksidacinės sistemos komponento glutationo kiekio padidėjimu ir fermento superoksido dismutazės stimuliavimu [57]. Lipidų peroksidacija – oksidacinė membranų fosfolipidų pažaida. Svarbiausios vietos, kurias lipidų molekulėse atakuoja laisvieji radikalai, yra dvigubas ryšis riebalų rūgščių grandinėje ir esterinis ryšis tarp riebalų rūgščių ir glicerolio. Peroksiduoto lipido molekulė gali sukelti kitų lipidų peroksidaciją, todėl reakcija yra grandininio pobūdžio. Labai svarbu ją kuo greičiau sustabdyti. Tyrimais in vitro įrodyta, jog rodiolių šaknyse ir šakniastiebiuose esančių salidrozido ir tirozolio antioksidacinis poveikis yra susijęs su lipidų peroksidacijos slopinimu [64, 65, 146].
Poveikis endokrininei sistemai. Neuroendokrininiai tyrimai su gyvūnais parodė, kad rodiolės, kaip ir kiti adaptogenai, gerina skydliaukės funkcijas, užkrūčio liaukos veiklą. Atliekant tyrimus su pelėmis, kurioms duota rodiolių ekstrakto, nustatyta, jog padidėja folikulų skaičius ir moteriškųjų lytinių ląstelių, besivystančių kiaušidžių folikuluose, oocitų kiekis, RNR kaupimasis oocitų citoplazmoje, geriau vyksta gimdos sienelės proliferacija ir gimdos gleivinė pasiruošia apvaisinimui. Švirkščiant į veną, į raumenis ar į pilvaplėvės ertmę rodiolių ekstrakto lytiškai subrendusioms pelėms, jų gimdos svoris padidėjo vidutiniškai nuo 39,6 ± 4,11 mg iki 59,5 ± 1,59 mg; kiaušidžių svoris – nuo 6,4 ± 0,65 mg iki 9,1 ± 0,45 mg. Sušvirkštus to paties rodiolių preparato lytiškai nesubrendusioms pelėms, intensyviau brendo folikulai, didėjo kiaušidžių ir gimdos svoris.
Tiriant Rhodiola rosea L. ekstrakto poveikį kiaušidžių aktyvumui, klinikiniuose tyrimuose dalyvavo 40 moterų, turinčių pagumburio-hipofizės disfunkciją, pasireiškiančią amenorėja. Moterys peroraliai vartojo po 100 mg Rhodiola roesa L. ekstrakto du kartus per dieną (vartojimo trukmė – 2 sav.) arba joms į raumenis buvo švirkščiamas 1 ml rodiolių preparato Rhodozino (vartojimo trukmė – 10 d.). Tyrime dalyvavusioms ir vartojusioms rodiolių preparatus 25 moterims dingo menstruacijų ciklo sutrikimai.
Kituose klinikiniuose tyrimuose dalyvavo 35 vyrai, 26 iš jų buvo erekcijos sutrikimų. Tyrimai parodė, kad 3 mėn. vartojant po 150-200 mg Rhodiola rosea L. ekstrakto per parą, suintensyvėja lytinės liaukos gonado funkcija, tarp jų ir priešlaikinės ejakuliacijos kontrolė. Atliekant tyrimus, taip pat užfiksuotas anabolinis rodiolių ekstrakto poveikis – padidėja raumenų masė [23].
Priešvėžinis poveikis. Augalai adaptogenai yra vartojami onkologijoje: chemoterapijos ir
radioterapijos metu bendrai organizmo būklei gerinti, vėžio profilaktikai: atsinaujinus vėžiui, išplitus metastazėms, nepiktybiniams navikams gydyti [3, 67, 102, 132]. Tyrimais su gyvūnais įrodyta, jog vartojant rodiolės preparatus kartu su chemoterapiniais vaistais, slopinamas naviko augimas, metastazės, o tirtų gyvūnų gyvenimo trukmė pailgėja [35, 102, 104, 132, 133]. Klinikinių tyrimų rezultatai parodė, kad augalai adaptogenai stiprina sumažėjusį imunitetą moterų, sergančių kiaušidžių vėžiu ir gydomų chemoterapija: tyrimuose dalyvavusios moterys kartu su chemoterapiniais vaistais vartojo augalinės kilmės preparatą AdMax (Nulab Inc., Clearwater, JAV), kurio sudėtyje yra augalų adaptogenų – paprastųjų rapontikų, rausvųjų rodiolių, juodųjų eleuterokokų ir kininių citrinvydžių sausųjų ekstraktų – mišinys [67].
baltųjų kraujo kūnelių (leukocitų), raudonųjų kraujo kūnelių ir plokščiųjų kraujo kūnelių (trombocitų) kiekis. Atlikti tyrimai parodė, kad chemoterapijai vartojamų vaistų šalutinius poveikius galima sumažinti kartu vartojant rodiolių preparatus [19, 23]. Kai kuriais atvejais rodiolės didina citostatikų poveikį [79].
Duodant 100 mg/kg priešvėžinio vaisto ciklofosfamido laboratorinėms pelėms, kurioms transplantuota Ehrlich adenocarcinoma arba Lewis carcinoma, sumažėja naviko augimas, slopinamos metastazės kepenyse, tačiau taip pat slopinama kaulų čiulpų veikla: dėl to sumažėja leukocitų ir mielokariocitų (bendras ląstelių skaičius) kiekis kaulų čiulpuose [55, 64, 104, 134]. Tuose pačiuose tyrimuose su pelėmis 0,5 mg/kg rodiolių ekstrakto, standartizuoto 0,8 proc. salidrozidu ir 3 proc. rozavinu, per parą derinta su ciklofosfamidu ir duodama pelėms. Tyrimai parodė, jog ciklofosfamido antimetastazinis poveikis padidėja 36 proc. (p < 0,05), priešvėžinis poveikis išlieka ir padidėja leukocitų ir mielokariocitų kiekis kaulų čiulpuose [23, 104].
Chemoterapijoje vartojamo vaisto adriamicino nepageidaujami poveikiai – ryškūs kepenų funkcijos sutrikimai, kurie pasireiškia padidėjusiu transminazės kiekiu. Atliekant tyrimus su gyvūnais, kuriems duota adriamicino kartu su rodiolių ekstraktu (standartizuoto 0,8 proc. salidrozidu ir 3 proc. rozavinu) palyginus su kontroline grupe, kuriai duota tik adriamicino, nustatyta, jog ne tik slopinamas naviko augimas, bet taip pat mažėja adriamicino toksinis poveikis kepenims [23, 55, 64, 104, 131].
2.2.3 Rausvųjų rodiolių ekstrakto dozavimas, toksiškumas, šalutiniai poveikiai ir kontraindikacijos
Palyginus su kininiu ženšeniu, meklofenoksatu, piracetamu, citicholinu ir kitais nootropikais, rodiolės mažiau toksiškos. Atliekant toksiškumo tyrimus su žiurkėmis, nustatyta mirtina rodiolių dozė – 3,360 mg/kg. Ekvivalentinė dozė sveriančiam 70 kg žmogui – 235 g [23]. Yra duomenų, jog rausvųjų rodiolių ekstrakto dozavimas priklauso nuo rozavino kiekio jame [104, 106]. Todėl 2.1 lentelė sudaryta atsižvelgus į rozavino kiekį rausvųjų rodiolių (Rhodiola rosea L.) šaknų ir šakniastiebių ekstrakte ir rekomenduojamas vartoti ekstrakto dozes.
2.1 lentelė. Rekomenduojamos vartoti Rhodiola rosea L. šaknų ir šakniastiebių ekstrakto dozės.
Rhodiola rosea L. ekstrakto
standartizavimas Rekomenduojama ekstrakto dozė (mg) per parą Rozavino dozė (mg) per parą
1 proc. rozavinu 360-600 3,6-6,0
2 proc. rozavinu 180-300 3,6-6,0
Sportininkams ir intensyvaus protinio darbo metu (pvz., egzaminų) Rhodiola rosea L. ekstrakto dozės gali būti tris kartus didesnės už rekomenduojamas dozes. Reikia pažymėti, kad rodiolių preparatus geriausia vartoti 30 min. prieš valgį pirmoje dienos pusėje [23].
Klinikinių tyrimų metu pastebėti rodiolių ekstrakto šalutiniai poveikiai. Tiriamiesiems vartojant 1,5-2,0 g ir didesnę ekstrakto (standartizuoto ne mažiau 2 proc. rozavino) dozę, po keleto dienų kai kurie iš jų skundėsi dirglumu, nemiga [64, 104]. Atsiradus šalutiniams poveikiams (dirglumui, galvos skausmui, nemigai, susijaudinimui, nervingumui), būtina mažinti dozę arba preparato nevartoti [23, 66, 82, 83].
Rodiolių preparatų negalima vartoti padidėjus dirglumui, karščiuojant ir antroje dienos pusėje, nes gali atsirasti nemiga [23, 52, 82, 83, 100].
2.2.4 Apibendrinimas
Organizmą veikia augalo Rhodiola rosea L. šaknyse ir šakniastiebiuose esančios veikliosios medžiagos – salidrozidas, rozavinas, rozarinas, rozinas ir tirozolis [5, 23, 52, 55, 64, 66, 80, 104]. Dėl poveikio CNS rodiolių preparatai rekomenduojami vartoti norint didinti fizinį ir protinį pajėgumą, gebėjimą susikoncentruoti, nuovargiui, dirglumui, Parkinsono ligos simptomams mažinti, esant galvos skausmui, asteninėms būklėms, šizofrenijai, depresijai gydyti [23, 31, 52, 64, 71, 95, 104, 123, 124]. Nustatyta, kad pacientams, sergantiems depresija ir vartojantiems triciklinius antidepresantus kartu su rodiolių preparatais, pagerėja savijauta, sumažėja antidepresantų šalutinis poveikis [23]. Taip pat nustatyta, kad rodiolių preparatų stimuliuojančios savybės stipresnės nei ženšenių, rapontikų ar eleuterokokų [23, 25].
Rodiolių preparatus rekomenduojama vartoti kaip veiksmingą adaptogeninę priemonę, nes jie didina organizmo atsparumą žalingiems išorės veiksniams, stiprina imunitetą, padeda organizmui prisitaikyti stresinių situacijų metu, gerina įvairias organizmo funkcijas ir jų atsistatymą po didelių fizinių krūvių [3, 24, 55, 64, 104]. Kai kurie autoriai rekomenduoja rodioles vartoti vietoje kitų augalų adaptogenų arba kartu su jais [25].
Skirtingai nei kitų adaptogenų, rodiolių preparatus galima vartoti esant didelei širdies ligų rizikai, nes jie mažina įtampą ir dėl to atsiradusius sutrikimus širdies audinyje [23, 64].
Dėl augale esančių fenolinių junginių iš rodiolių pagaminti preparatai pasižymi antioksidacinėmis savybėmis ir nuo žalingų laisvųjų radikalų poveikio gali apsaugoti ne tik CNS, širdį, bet ir kitus organus bei audinius [23, 31, 52, 64].
Atlikus tyrimus su laboratoriniais gyvūnais, nustatytas rekomenduojamų rausvųjų rodiolių gydomųjų dozių diapazonas, kuris šimtus kartų mažesnis už mirtiną dozę [23].
Apibendrinus eksperimentinių tyrimų duomenis, galima teigti, jog pakanka duomenų, patvirtinančių, kad rodiolė – tai saugus, veiksmingas vaistinis augalas, kurio preparatai gali būti vartojami medicinoje. Šiandien didelis pasaulio mokslininkų dėmesys skiriamas natūralioms augalinės kilmės medžiagoms. Dėl plataus poveikio šiuo metu rodiolių žaliava ir jos preparatai daugelyje šalių yra tyrinėjami. Jos yra daugelio maisto papildų sudėtyje. Lietuvoje registruotų rodiolių preparatų nėra. Tai paskatino tirti šią vaistinę augalinę žaliavą, gaminti rodiolių preparatus, parinkti ir pritaikyti tinkamus technologinius procesus, kad užtikrinti produkto kokybę.
2.3 Chromatografija ir jos taikymas rausvųjų rodiolių veikliosioms medžiagoms nustatyti
Viena svarbiausių analizinės chemijos ir biochemijos užduočių yra atskirų komponenčių išskyrimas iš mišinių. Neretai komponentės panašios chemine sandara, fizikinėmis ir cheminėmis charakteristikomis, todėl mišinių sudėtis yra sudėtinga. Tokių mišinių išskirstymui į komponentes taikomi įvairūs fizikiniai ir cheminiai analizės metodai. Nuo analizės metodų efektyvumo priklauso išskiriamų medžiagų grynumas. Medžiagų išskyrimas, gryninimas ir valymas yra svarbūs tiek pramonėje, tiek laboratorijoje. Kai kurios pramonės šakos remiasi išskyrimo ir gryninimo procesais, pvz., veikliųjų medžiagų išskyrimas iš augalinės ar gyvulinės kilmės žaliavų, baltymų išskyrimas iš kraujo ir pan. Yra žinoma daug skyrimo metodų. Tai sedimentacija, ekstrakcija, dekantavimas, filtracija, kristalizacija, distiliacija ir kt. [44, 85]. Tačiau dauguma šių klasikinių metodų yra nepakankamai efektyvūs, ypač išskiriant individualius komponentus iš gamtinės kilmės junginių mišinių. Chromatografiniai metodai dažnai naudojami medžiagoms atskirti ir analizei. Medžiagos atskiriamos dėl skirtingo adsorbcijos koeficiento, skirtingo tirpumo dviejuose nesimaišančiuose skysčiuose, dėl skirtingų disociacijos konstantų, skirtingo krūvio ar dėl kitų savybių. Chromatografiniai medžiagų skyrimo metodai yra efektyvesni ir našesni už klasikinius, todėl jie vis plačiau diegiami įvairiose pramonės šakose. Šiais metodais galima atskirti ne tik junginius labai panašius savo chemine sudėtimi, bet ir besiskiriančius molekuline mase ar optiniu izomeru.
Chromatografiniai metodai plačiai taikomi ne tik kokybinei ir kiekybinei analizei atlikti, bet ir sudėtingų mišinių išskaidymui į sudedamąsias dalis, junginių vienalytiškumui, grynumui tirti, priemaišų šalinimui iš medžiagų ir pan. [85, 126].
128, 130]. Yra duomenų, jog kitose Rhodiola augalo rūšyse (Rhodiola crenulata ir Rhodiola
kirilowii) salidrozido analizei taikomas kapiliarinės elektroforezės metodas [28]. Salidrozidui
nustatyti taip pat yra taikoma plonasluoksnė chromatografija [27]. Tačiau tame straipsnyje nėra pateikta duomenų apie galimybę šiuo analizės metodu nustatyti kitas rausvųjų rodiolių veikliąsias medžiagas, t.y. rozaviną, rozariną ir roziną.
Plonasluoksnė chromatografija sėkmingai taikoma nedideliems medžiagų kiekiams (1-5 μg) atskirti. Pagrindinis atskyrimo mechanizmas – adsorbcija. Plonasluoksnė chromatografija dažnai taikoma ekspres-analizei norint greitai nustatyti tiriamąsias medžiagas [44, 85, 88, 112, 126]. Pastaruoju metu plonasluoksnė chromatografija suteikia galimybę vertinti augalinių vaistų farmakokinetiką [112]. Todėl planuojamiems atlikti eksperimentiniams tyrimams plonasluoksnė chromatografija pasirinkta kaip patikimas daugiakomponenčių mišinių tyrimo metodas, kuris yra vienas populiariausių ir pagrindinių metodų analizuojant sudėtinius mišinius, ypač augalinius ekstraktus [88, 112, 114]. Mūsų tyrime plonasluoksnė chromatografija derinta su kitu analizės metodu – densitometrija. Tai patogus, jautrus metodas, specialiai pritaikytas chromatografinėse plokštelėse pasiskirsčiusių tiriamųjų medžiagų kokybinei ir kiekybinei analizei [88].
2.4 Augalinės kilmės kieti preparatai 2.4.1 Augalinės kilmės medžiagos kietų preparatų gamybai
Kietų preparatų sudėtyje esančios augalinės kilmės medžiagos gali būti įvairios formos – ekstraktai, augaliniai milteliai, aliejai. Siekiant įvertinti kietų preparatų gamybai naudojamas augalinės kilmės medžiagas ir farmacijos rinkoje esančių tablečių ir kapsulių su augalinės kilmės medžiagomis sudėtį, nagrinėjome 2004 m. kompanijos Rote Liste Service GmbH (Vokietija) išleistą leidinį Rote Liste. Tai Vokietijos vaistų ir medicininių produktų, skirtų žmonėms gydyti, sąrašas, kuriame pateikiama šių preparatų trumpa medicininė-farmacinė informacija gydytojams ir vaistininkams. Nuo 1935 m. šis leidinys išleidžiamas kiekvienais metais, o nuo 1990 m. – kas pusmetį elektroninė šio leidinio versija.
Nagrinėjant leidinyje Rote Liste 2004 esantį vaistų ir medicininių produktų sąrašą, rasta, kad iš viso yra 94 farmacijos įmonių gaminamų 327 tablečių sudėtis, kur poveikį organizmui lemia augalinės kilmės veikliosios medžiagos. Šioms tabletėms gaminti naudojami susmulkinti arba sumalti vaistinės augalinės žaliavos milteliai, skystieji, tirštieji ir sausieji ekstraktai. Išnagrinėjus visų tablečių su augalinės kilmės medžiagomis sudėtį, nustatyta, jog jų gamybai naudojami 35 augalinių žaliavų milteliai: ąžuolų žievių (Quercus cortex), skėtinių širdažolių žolių (Centaurii
herba), dirvinių asiūklių žolių (Equiseti herba), kvapiųjų rozmarinų lapų (Rosmarini folium),
ekstraktai. Tai baltųjų gluosnių žievių (Salicis cortex), plaukuotųjų beržų lapų (Betulae folium), dviskiaučių ginkmedžių lapų (Ginkgo-biloba folium), didžiųjų dilgėlių lapų (Urticae folium), paprastųjų anyžių vaisių (Anisi fructus), vienapiesčių gudobelių vaisių (Crataegi fructus), paprastųjų sukatžolių žolių (Leonuri herba), kininių ženšenių šaknų (Ginseng radix), vaistinių valerijonų šaknų (Valerianae radix), paprastųjų kaštonų vaisių (Hippocastani semen) ir kitų augalinių žaliavų sausieji ekstraktai. Čiulpiamosioms tabletėms gaminti naudojami skystieji ekstraktai, pagaminti iš vaistinių čiobrelių žolių (Thymi herba), blakėžudžių šaknų (Cimicifugae
radix), pavasarinių raktažolių šaknų (Primulae radix), paprastųjų apynių spurgų (Lupuli strobuli),
taip pat vaistinių čiobrelių žolių (Thymi herba) tirštasis ekstraktas ir islandinių kerpenų (Lichen
Islandicus) vandeninė ištrauka. Leidinio Rote Liste 2004 duomenimis su viena vaistine augaline
žaliava ar ekstraktu gaminama 77,68 proc. tablečių, su dvejomis ar daugiau vaistinėmis augalinėmis žaliavomis ar ekstraktais – 22,32 proc. tablečių.
Analizuotos ir įvertintos tablečių su augalinės kilmės medžiagomis kategorijos. 2.2 lentelėje pateikiami analizės duomenys.
2.2 lentelė. Augalinės kilmės tablečių kategorijos ir jų procentiniai kiekiai pagal Rote Liste 2004.
Augalinės kilmės tablečių kategorijos Kiekis (proc.)
Nedengtos tabletės (n = 23) 7,03
Plėvele dengtos tabletės (n = 127) 38,84
Cukrumi dengtos tabletės (n = 105) 31,11
Dengtos tabletės* (n = 43) 13,15
Čiulpiamosios tabletės (n = 10) 3,06
Šnypščiosios tabletės (n = 9) 2,75
Skrandžio sultims atsparios tabletės (n = 1) 0,31
Modifikuotai veikliąją medžiagą atpalaiduojančios tabletės (n = 9) 2,75
Pastaba. * – nenurodytas tablečių padengimo būdas.
Iš lentelėje pateiktų duomenų matyti, kad didžioji dalis tablečių (83,10 proc.) – dengtos plėvele, cukrumi ar kita danga, siekiant sumažinti išorinių veiksnių (drėgmės, šviesos ir kt.) poveikį ir užtikrinti pagaminto preparato stabilumą. Tačiau 7,03 proc. tablečių su augalinėmis žaliavomis – nedengtos. Tai rodo, jog tinkamos pagalbinės medžiagos ir gamybos technologijos užtikrina nedengtų augalinės kilmės tablečių kokybę. Su augalinėmis medžiagomis taip pat gaminamos čiulpiamosios (3,06 proc.), šnypščiosios (2,75 proc.), skrandžio sultims atsparios (0,31 proc.) ir modifikuotai veikliąsias medžiagas atpalaiduojančios (2,75 proc.) tabletės.
daugiausia naudojama sausųjų ekstraktų, pagamintų iš 36 vaistinių augalinių žaliavų, pvz., dirvinių asiūklių žolių (Equiseti herba), pasiflorų žolių (Passiflorae herba), pavasarinių raktažolių šaknų (Primulae radix), miškinių sidabražolių šakniastiebių (Tormentillae rhizoma) ir kt. Kapsulėms gaminti naudojami 8 vaistinių augalinių žaliavų milteliai, pvz., valgomųjų česnakų gumbų (Allii
sativi bulbus), kininių ženšenių šaknų (Ginseng radix), paprastųjų moliūgų sėklų (Cucurbitae semen) ir kt., ir 4 augalinių žaliavų tirštieji ekstraktai, pvz., sabalpalmių vaisių (Sabal serrulati fructus), paprastųjų moliūgų sėklų (Cucurbitae semen), vaistinių šaukščių šaknų (Petasitidis radix),
geltonųjų ciberžolių šakniastiebių (Curcumae xanthorrhiza rhizoma). Kapsulėms gaminti naudojama viena vaistinė augalinė žaliava ar ekstraktas (92,19 proc.) arba dvi ar daugiau vaistinių augalinių žaliavų ar ekstraktų (7,81 proc.). 2.3 lentelėje nurodomos augalinės kilmės kapsulių kategorijos ir jų kiekiai procentais pagal Rote Liste 2004.
2.3 lentelė. Augalinės kilmės kapsulių kategorijos ir jų procentiniai kiekiai pagal Rote Liste 2004.
Augalinės kilmės kapsulių kategorijos Kiekis (proc.)
Kietos kapsulės (n = 171) 89,06
Minkštos kapsulės (n = 18) 9,38
Modifikuotai veikliąją medžiagą atpalaiduojančios kapsulės (n = 3) 1,56
Vertinant 2.3 lentelėje esančius duomenis, matyti, jog su augalinės kilmės medžiagomis daugiausia gaminama kietų kapsulių (89,06 proc.). Tai 9,5 karto daugiau nei minkštų kapsulių (9,38 proc.). Modifikuotai augalines veikliąsias medžiagas atpalaiduojančios kapsulės sudaro tik 1,56 proc. [107].
Apibendrinant leidinio Rote Liste 2004 vaistų ir medicininių produktų sąraše esančius augalinės kilmės kietus preparatus ir jų sudėtį, matyti, jog tablečių su augalinės kilmės medžiagomis gaminama beveik du kartus daugiau nei kapsulių. Kietų preparatų sudėtyje vyrauja vaistinių augalinių žaliavų sausieji ekstraktai. Manoma, kad tam įtakos galėjo turėti pastaruoju metu farmacijos rinkoje nuolat didėjantis sausųjų ekstraktų rūšių kiekis [136].
2.4.2 Augalinės kilmės kietų preparatų technologijų apžvalga
pavidalo sausasis ekstraktas surenkamas į surinkimo talpą [12, 17, 111]. Sausųjų ekstraktų gamybos schema pateikta priedo 1 paveiksle.
Sausieji ekstraktai tinka gaminti tabletėms, dražuoti, kapsuliuoti. Tačiau apžvelgus straipsniuose nagrinėjamas ir sprendžiamas kietų preparatų su augalinėmis medžiagomis technologines problemas, galima teigti, kad šių preparatų (ypač tablečių) sudėties kūrimas ir gamyba turi daug trūkumų [39]. Sausųjų ekstraktų sudėtis ir savybės priklauso nuo daugelio veiksnių: augalo kokybės, ekstrakcijos metodo, džiovinimo sąlygų ir kt., kurie paprastai nulemia kietų preparatų kokybę [92]. Sausuosiuose ekstraktuose lieka apie 5 proc. drėgmės, o juose esančios augalinės medžiagos jautrios drėgmei, aukštesnei temperatūrai [12, 17, 111, 115, 120, 121]. Be to, reikia pažymėti, kad augaliniai ekstraktai – tai sudėtiniai mišiniai, kurių sudėtyje yra ne tik veikliųjų, bet ir lydinčiųjų medžiagų. Lydinčiosios medžiagos gali keisti veikliųjų medžiagų fiziko-chemines savybes, turėti įtakos biofarmaciniams parametrams (tirpumui, biologiniam pasisavinimui), ekstraktų stabilumui. Sausųjų ekstraktų higroskopiškumas taip pat priklauso nuo lydinčiųjų medžiagų sudėties. Tai labai svarbu gaminant augalinės kilmės kietus preparatus, pvz., tabletes. Yra atvejų, kai lydinčiosios medžiagos turi įtakos absorbcijai: padidėjus ištirpusio vaisto kiekiui arba pakitus membranos laidumui, absorbcija didėja. Adsorbcija ar kompleksinių junginių susidarymas su lydinčiosiomis medžiagomis mažina absorbcijos greitį, o kai kuriais atvejais ir absorbcijos laipsnį [39].
Tablečių su augaliniais sausaisiais ekstraktais gamybos ypatumai.
Analizuotuose straipsniuose sausieji ekstraktai įvardijami kaip smulkūs, lengvi, blogai byrantys milteliai [115, 120, 121]. Būdami higroskopinės medžiagos, sausieji ekstraktai dažnai turi rišamųjų savybių, todėl iš jų arba su jais pagamintos tabletės yra tvirtos, jų suirimo laikas ilgas, o augalinės veikliosios medžiagos iš tokio pagaminto preparato išsiskiria lėtai. Tai pastebima ypač tais atvejais, kai tablečių sudėtyje yra didelis sausojo ekstrakto kiekis [121]. Todėl siekiant įvertinti tablečių su augaliniais sausaisiais ekstraktais technologijos ypatumus, analizuoti straipsniuose pateikti duomenys apie augalinės kilmės tablečių technologijas. Daugelyje straipsnių rekomenduojama taikyti sausąjį arba drėgnąjį granuliavimą, gerinti sausųjų ekstraktų birumą arba parinkti tinkamas pagalbines medžiagas, norint išvengti nepageidaujamų reiškinių gamybos metu [34, 36, 37, 40, 41, 89, 90, 105].
tablečių suirimui skatinti – kroskarmeliozės natrio druska [74]. Kiti tyrimai patvirtina, jog tiesioginiu tabletavimo metodu taip pat galima pagaminti tabletes su sausuoju raudonžiedžių pasiflorų (Passiflora incarnata L.) ekstraktu užpildu naudojant arba mikrokristalinę celiuliozę (Avicel PH 101 arba Avicel PH 200), arba α-laktozės monohidrato ir celiuliozės miltelių mišinį (Cellactose) [91]. Šiuo metodu taip pat presuojamos tabletės su sausuoju bugieninių auguonių (Maytenus ilicifolia Mart. et Reissek) ekstraktu, mikrokristaline celiulioze, bevandeniu koloidiniu silicio dioksidu ir magnio stearatu [122].
Norint taikyti tiesioginį tabletavimą tablečių su augalinės kilmės medžiagomis gamybai, tabletuojama masė turi gerai byrėti ir lengvai presuotis. Eksperimentinių tyrimų rezultatai rodo, kad tinkamai parinkti užpildai tabletavimo metu garantuoja gerą miltelių su sausaisiais ekstraktais mišinio birumą, slydimą ir presuojamąsias savybes [58]. Apžvelgus straipsniuose tiriamų augalinės kilmės tablečių sudėtį, nustatyta, jog užpildu dažniausiai naudojama mikrokristalinė celiuliozė [73, 74, 91, 92, 120, 121, 122]. Sausajam kvapiųjų čilmedžių (Peumus boldus Mol.) ekstraktui tabletuoti tinkamas užpildas taip pat mikrokristalinė celiuliozė. Šis užpildas tabletuojamam miltelių mišiniui suteikia palankias savybes presavimui, o pagamintos tabletės atitinka atsparumo traiškymui ir suirimo laiko reikalavimus. Be mikrokristalinės celiuliozės, sausasis kvapųjų čilmedžių ekstraktas presuojamas ir su kitomis pagalbinėmis medžiagomis-užpildais: α-laktozės monohidratu ir kalcio vandenilio fosfato dihidratu. Tačiau įvertinus paruoštų tabletuoti sausojo ekstrakto ir minėtų užpildų miltelių mišinių suberiamąsias mases, nustatyta, kad presavimui reikiamų technologinių savybių tabletuojamam mišiniui suteikia tik mikrokristalinė celiuliozė ir α-laktozės monohidratas [92].
Tablečių su sausaisiais ekstraktais gamybai naudojamos ir kitos pagalbinės medžiagos-užpildai [47, 58, 69, 91, 92]. Ruošiant granules su sagmedžių (Anogeissus leiocarpus (DC.) Guill. et Perr.) ir afrikinių algarobo (Prosopis africana (Guill. et Perr.) Taub.) kamienų žievių ekstraktų mišiniu, užpildu parenkama laktozė. Naudojant laktozę, pagamintų granulių technologiniai rodikliai geresni nei granulių, pagamintų su ekstrakto ir užpildo magnio karbonato mišiniu. Abiem atvejais tablečių suirimui skatinti naudojama kukurūzų krakmolo suspensija, o tepiklis – magnio stearatas etanolyje [58].
parinktas optimalus pagalbinių medžiagų kiekis: bevandenio koloidinio silicio dioksido – 1,2 proc., kroskarmeliozės natrio druskos – 5,0 proc. Pagamintų tablečių vidutiniškas suirimo laikas – 6,8 min., maksimalus atsparumas traiškymui – 107,9 N, dilumas – 0,56 proc. [121].
Kiti eksperimentiniai tyrimai rodo, jog norint presavimo metu sumažinti tabletuojamos masės su paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum L.) ekstraktu prilipimą prie puansonų, į šį mišinį galima įdėti nuo 2 iki 5 proc. magnio stearato. Toks magnio stearato kiekis neturi įtakos pagamintų tablečių kokybės rodikliams; visais atvejais tablečių atsparumas traiškymui išlieka toks pats [40]. Tačiau kitais eksperimentiniais tyrimais nustatyta, kad gaminant drėgnuoju granuliavimo metodu tabletes su fikusų (Ficus sur Forssk.) lapų vandeniniu ekstraktu ir laktozės užpildu, tepiklio magnio stearato kiekis turi įtakos granulių, tablečių kokybės rodikliams ir išsiskyrusiam veikliųjų medžiagų kiekiui: padidinus magnio stearato koncentraciją tablečių sudėtyje, granulės byra greičiau, tačiau tablečių atsparumas traiškymui ir veikliųjų medžiagų išsiskyrimo greitis mažėja. Todėl šiais tyrimais nustatytas optimalus magnio stearato kiekis tabletėje – 0,2 proc. tabletės masės [69].
Tablečių su sausaisiais ekstraktais gamybai taip pat naudojamos paviršinio aktyvumo medžiagos. Šios medžiagos greitina augalinių veikliųjų medžiagų išsiskyrimą iš preparato. Eksperimentinių tyrimų rezultatai rodo, jog į granuliuojamą mišinį įdėjus kartu su irimą skatinančiomis medžiagomis natrio laurilsulfato (0,5 proc.), nustatytas greitesnis fikusų lapuose esančių veikliųjų medžiagų išsiskyrimas iš tablečių. Be to, paviršinio aktyvumo medžiagos lemia granulių savybes: įdėjus į granules tvino 40, jos tampa tvirtesnės ir atsparesnės deformacijai nei granulės, kurių sudėtyje yra natrio laurilsulfato [42]. Granulių ir pagamintų tablečių su stambiažiedžių durnaropių (Datura metel Linn.) ekstraktu technologinės savybės gerėja naudojant paviršinio aktyvumo medžiagas: granulės yra didesnės, tvirtesnės, tabletavimo metu greičiau byra, granulių kūgio kampas mažesnis, o pagamintų tablečių suirimo laikas – trumpesnis [6].
sausojo paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum L.) ekstrakto. Suspaustų iš ekstrakto granulių tablečių suirimo laikas yra tris kartus trumpesnis nei tablečių, kurių sudėtyje yra to paties sausojo, bet negranuliuoto ekstrakto miltelių. Atliekant tirpimo tyrimą, rezultatai rodo, jog augalinių veikliųjų medžiagų – hipertrofino, hipericino ir rutino – išsiskyrimo greitis iš tablečių priklauso nuo taikomo gamybos metodo: veikliosios medžiagos greičiau išsiskiria iš tablečių, kurių sudėtyje yra ekstrakto granulės [40].
Norint paruošti augalinių sausųjų ekstraktų granules, bet nenaudoti granuliuojamųjų skysčių, galima taikyti sausąjį granuliavimą [121]. Siekiant pagerinti tabletuojamos masės su sausaisiais ekstraktais birumą, presuojamąsias savybes ir pagamintų tablečių kokybę, ekstraktai turi būti pudrinami sausomis pagalbinėmis medžiagomis – rišikliais, po to masė pertrinama per sietus ir presuojama [8, 10, 17]. Tačiau augalinės kilmės kietų preparatų gamybai taip pat yra naudojami granuliuojamieji skysčiai. Dėl sausųjų ekstraktų higroskopinių savybių rekomenduojama nenaudoti išgrynintojo vandens [121]. Sausojo siauralapių gysločių (Plantago lanceolata L.) ekstrakto granulėms paruošti naudojamas 5 proc. arba 10 proc. acetoninis/izopropanolinis Eudragit E (skrandžio sultyse tirpaus akrilo polimero) tirpalas ir vertinama tabletavimo proceso eiga, kokybė tablečių, pagamintų sausuoju ir drėgnuoju granuliavimo metodais. Šie tyrimai rodo, jog granulių birumas yra geresnis nei sausojo ekstrakto miltelių ir pagalbinių medžiagų mišinio. Drėgnuoju granuliavimo metodu pagamintų tablečių dilumas mažas, o veikliųjų medžiagų išsiskyrimas – spartus, ypač tada, kai granuliavimui naudojamas 10 proc. Eudragit E tirpalas [37].
Kitais eksperimentiniais tyrimais tiriamos modifikuotai augalines veikliąsias medžiagas atpalaiduojančios tabletės su siauralapių gysločių (Plantago lanceolata L.) ekstraktu. Jos gaminamos drėgnuoju granuliavimo metodu, kai rišiklis – acetoninis/izopropanolinis polimero
Eudragit RS (5-15 proc.) tirpalas. Pagamintų granulių birumas ir presuojamosios savybės – geri.
Tabletės atitinka dilumo reikalavimus (net ir tuomet, kai jų sudėtyje yra tik 5 proc. Eudragit RS). Tyrimais nustatyta, jog tablečių suirimas ir išsiskyręs veikliųjų medžiagų kiekis priklauso nuo polimero kiekio tablečių sudėtyje [36].
Kitais tyrimais tiriama keturių skirtingų rišiklių – gumiarabiko, želatinos, kukurūzų krakmolo ir karmeliozės natrio druskos – įtaka tablečių kokybės rodikliams ir kitiems biofarmaciniams parametrams. Tabletės su karčiųjų garcinijų (Garcinia kola Heckel) ekstraktu gaminamos drėgnuoju granuliavimo metodu. Granulėms gaminti dedama 2-8 proc. želatinos, kukurūzų krakmolo ar karmeliozės natrio druskos norint pagaminti tabletes, turinčias 50 mg sausojo ekstrakto. Gumiarabiko dedama 2 proc. ir 4 proc. norint pagaminti tabletes, turinčias 10 mg sausojo ekstrakto. Pagamintos granulės pudrinamos magnio stearatu. Atlikus eksperimentinius tyrimus ir įvertinus gautus rezultatus, nustatyta, kad visais atvejais rišiklis turi įtakos tablečių atsparumui traiškant: padidinus rišiklio kiekį tabletėje, didėja tablečių atsparumas traiškymui. Tvirčiausios tabletės yra gaunamos naudojant karmeliozės natrio druską, mažiausiai tvirtos – naudojant kukurūzų krakmolą. Rišiklių įtaka tablečių atsparumui traiškant yra tokia: kukurūzų krakmolas < gumiarabikas < želatina < karmeliozės natrio druska. Rišikliai taip pat nulemia pagamintų tablečių su sausuoju ekstraktu dilumą. Jų įtaka dilumui: karmeliozės natrio druska < želatina < gumiarabikas < kukurūzų krakmolas. Mažiausias dilumas yra tablečių, kurių gamybai naudojama karmeliozės natrio druska. Šių eksperimentinių tyrimų rezultatai rodo, kad greičiau suyra tos tabletės, kurių atsparumas traiškymui yra mažesnis, o dilumas didesnis, t.y. naudojant gumiarabiką ir kukurūzų krakmolą. Taip pat nustatyta, jog nuo naudojamo rišiklio ir jo kiekio priklauso veikliųjų medžiagų išsiskyrimo greitis: padidinus bet kurio rišiklio kiekį, mažėja veikliųjų medžiagų išsiskyrimas. Mažiausiai veikliųjų medžiagų išsiskiria iš tablečių, kurių sudėtyje rišiklis yra kukurūzų krakmolas [89].
Kapsulių su augaliniais sausaisiais ekstraktais gamybos ypatumai.
Mokslo straipsniuose nepavyko rasti duomenų apie esamas technologines problemas gaminant kapsules su augalinės kilmės medžiagomis. Dėl to galima daryti išvadą, jog gaminant kapsules su augalinės kilmės medžiagomis, technologinių problemų yra daug mažiau nei gaminant tabletes. Tačiau kapsuliuojant augalinės kilmės žaliavas, taip pat svarbu parinkti tinkamas pagalbines medžiagas (užpildus, slidiklius, suspenduojamas ar emulguojamas medžiagas ir kt.) ir kapsulių apvalkalus siekiant užtikrinti preparatų stabilumą [38].
2.4.3 Pagalbinės medžiagos augalinės kilmės kietų preparatų gamybai
1. užtikrinti botaninę, cheminę ir sanitarinę augalinės kilmės medžiagų kokybę;
2. pagalbinės medžiagos tabletuojamai (ar kapsuliuojamai) masei turi suteikti reikiamas technologines savybes, kad ją lengviau būtų dozuoti, o pagaminti preparatai būtų kokybiški;
3. parinkta augalinės kilmės preparatų sudėtis turi garantuoti gerą farmakologinį poveikį ir tinkamus farmakokinetinius parametrus [10, 13, 51, 92].
Siekiant įvertinti augalinės kilmės kietų preparatų gamybai naudojamas pagalbines medžiagas, nagrinėjome tablečių sudėtis su augalinės kilmės medžiagomis, esančiomis Rote Liste
2004 vaistų ir medicininių produktų sąraše. Šių preparatų gamybai naudojamas didelis pagalbinių
medžiagų asortimentas. Tai rodo, kad pagalbinių medžiagų parinkimas kiekvienai augalinės kilmės medžiagai ar jų mišiniui yra individualus. Įvairios pagalbinių medžiagų funkcijos ir platus jų asortimentas leidžia keisti gaminamų preparatų savybes: tirpumą, rezorbcijos vietą ir laiką, išsiskyrimo greitį, biologinį pasisavinimą, terapinį poveikį. Rote Liste 2004 augalinės kilmės tablečių sudėtyje nenurodomi pagalbinių medžiagų kiekiai. Todėl galimas šių pagalbinių medžiagų funkcijas vertinome pagal Europos farmakopėją ir kitus mokslinius šaltinius.
Pagalbinės medžiagos augalinės kilmės tablečių gamybai.
Augalinės kilmės dengtų ir nedengtų tablečių gamybai naudojamas koloidinis silicio dioksidas
(82,2 proc.) [107]. Priklausomai nuo šios pagalbinės medžiagos kiekio, koloidinis silicio dioksidas tablečių gamyboje gali atlikti adsorbento, rišiklio, slidiklio, irimą skatinančios ir lipnumą reguliuojančios medžiagos funkciją. Adsorbentai reikalingi tam, kad sugertų drėgmę ir tabletuojamą miltelių mišinį būtų galima sėkmingai naudoti tolesnei tablečių gamybai [10, 13]. Šių augalinės kilmės tablečių gamybai naudojami tik trys adsorbentai: koloidinis silicio dioksidas, celiuliozė ir sunkusis kaolinas.
fosfatas (bevandenis ir dihidratas), dekstrinas, magnio oksidas (2,6 proc.), kalcio fosfatas, natrio chloridas, sorbitolis, maltitolis ir manitolis [107].
Irimą skatinančios medžiagos į tabletes dedamos siekiant užtikrinti mechaninį tablečių suirimą [8, 10, 17, 18, 51, 62, 69, 72, 121]. Šios pagalbinės medžiagos, veikiamos vandens, brinksta, drėgsta, keičiasi jų tūris, forma arba įvyksta cheminė reakcija ir dėl to tabletės suyra [13, 72]. Augalinės kilmės dengtų ir nedengtų tablečių gamybai daugiausia naudojama vandenyje brinkstančių irimą skatinančių medžiagų: susidariusi lipni ar į želatiną panaši masė suardo tabletę. Tai kroskarmeliozės natrio druska (35,2 proc.), karboksimetilkrakmolo natrio druska (14,1 proc.), krospovidonas (10,7 proc.) [107]. Irimui skatinti naudojamos ir kitos medžiagos, kurioms ištirpus, tirpale susidariusios kapiliarinės jėgos nulemia tablečių suirimo procesą [13]. Tai bevandenis koloidinis silicio dioksidas, celiuliozė, krakmolas [107].
Tablečių gamybai naudojami rišikliai, svarbūs tabletuojamos masės technologinėms charakteristikoms ir pagamintų tablečių kokybei [8, 10, 51, 62, 73, 146]. Tai povidonas (46,3 proc.), hipromeliozė, krakmolas, gumiarabikas (30,2 proc.), skystoji gliukozė, želatina, dekstrinas, gelifikuotas krakmolas, hidroksipropilceliuliozė, lecitinas (0,7 proc.), augalų riebaliniai aliejai [107].
Slidikliai, tepikliai ir lipnumą reguliuojančios medžiagos gerina tabletuojamos masės birumą tabletavimo metu, mažina tablečių prilipimą prie puansonų ir matricos sienelių [8, 10, 13, 51, 62, 72, 142]. Iš šių medžiagų augalinės kilmės dengtų ir nedengtų tablečių gamyboje populiariausias yra talkas. Jo naudojama net 81,5 proc. atvejų. Mišriuoju veikimu pasižyminčios medžiagos – stearino rūgšties – naudojama tik 13,8 proc. Kiti tepikliai: magnio stearatas (78,5 proc.), makrogoliai, ricinų aliejus (13,1 proc.), natrio laurilsulfatas (6,0 proc.), kalcio stearatas (3,4 proc.), makrogolio stearatas (1,3 proc.).
Tabletės su augalinės kilmės medžiagomis dengiamos hipromelioze, metakrilinės rūgšties kopolimerais (33,2 proc.), skystąja gliukoze, šelaku (22,5 proc.), karnaubo vašku (18,8 proc.), gliceroliu, želatina, celiuliozės acetato ftalatu (3,7 proc.), hidroksipropilceliulioze, dibutilo ftalatu (2,0 proc.), dietilo ftalatu (2,0 proc.), etilceliulioze ir kitomis apvalkalus sudarančiomis medžiagomis.
