PACIENTO IR GYDYTOJO POŢIŪRIS Į SPECIFINĖS ALERGENŲ IMUNOTERAPIJOS SAUGUMĄ IR VEIKSMINGUMĄ GYDANT ALERGINĮ RINITĄ

LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA

MEDICINOS FAKULTETAS

IMUNOLOGIJOS IR ALERGOLOGIJOS KLINIKA

PACIENTO IR GYDYTOJO POŢIŪRIS Į SPECIFINĖS ALERGENŲ

IMUNOTERAPIJOS SAUGUMĄ IR VEIKSMINGUMĄ GYDANT

ALERGINĮ RINITĄ

Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas

Darbą atliko: Rūta Šarkūnaitė Darbo vadovė: doc. med. dr. Jūratė Staikūnienė

2

TURINYS

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7

6. SANTRUMPOS ... 8

7. SĄVOKOS ... 9

8. ĮVADAS ... 10

9. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 11

10. LITERATŪROS APŢVALGA ... 12

10.1. Alerginio rinito samprata ... 12

10.2. Alerginio rinito gydymas ... 12

10.3. Specifinės alergenų imunoterapijos samprata ir mechanizmas ... 14

10.4. Specifinės alergenų imunoterapijos praktiniai aspektai ... 14

10.5. Specifinės alergenų imunoterapijos saugumas ... 15

10.6. Specifinės alergenų imunoterapijos klinikinis efektyvumas ... 17

11. TYRIMO METODIKA ... 19

11.1 Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka ... 19

11.2 Tyrimų analizė ir metodai ... 19

11.3 Statistinė analizė ... 21

12. REZULTATAI ... 22

12.1. Demografinė ir klinikinių rodmenų analizė ... 22

12.2. Alergenų specifinės imunoterapijos analizė ... 24

12.3. Alergenų specifinės imunoterapijos saugumas ... 27

12.4. Alergenų specifinės imunoterapijos veiksmingumo vertinimas ... 27

13. REZULTATŲ APTARIMAS ... 31

14. IŠVADOS ... 34

15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 35

3

1. SANTRAUKA

Autorius: Rūta Šarkūnaitė

Darbo tema: „Paciento ir gydytojo poţiūris į specifinės alergenų imunoterapijos saugumą ir

veiksmingumą gydant alerginį rinitą“.

Tyrimo tikslas: nustatyti paciento ir gydytojo poţiūrį į specifinės alergenų imunoterapijos saugumą ir

veiksmingumą gydant alerginį rinitą.

Tyrimo uţdaviniai: 1. Nustatyti alerginiu rinitu sergančių pacientų, kuriems taikyta polieţuvinė ir

poodinė alergenų imunoterapija, demografinius ir klinikinius poţymius. 2. Nustatyti polieţuvinės ir poodinės alergenų imunoterapijos taikymo trukmę, alergenų rūšis, nepageidaujamų reakcijų pobūdį ir daţnį. 3. Nustatyti ir palyginti gydytojo ir paciento vertinimą apie alergenų imunoterapijos saugumą ir veiksmingumą.

Tyrimo metodas, tyrimo dalyviai: atlikta retrospektyvi pacientų, kurie 2006–2016 metais sirgo

alerginiu rinitu ir buvo gydomi specifine alergenų imunoterapija LSMUL KK Imunologijos ir Alergologijos klinikos ambulatoriniame padalinyje, duomenų analizė. Iš ambulatorinių asmens ligos istorijų rinkti duomenys buvo skirti nustatyti demografinę, klinikinę pacientų charakteristiką, nepageidaujamas reakcijas, imunoterapijos vartojimo ypatumus ir ligos pokyčius. Veiksmingumas vertintas GETE skale. Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant SPSS 23.0 statistikos paketą. Pasirinktas reikšmingumo lygmuo, kai tikimybė p<0,05.

Tyrimo rezultatai: išanalizuoti 104 pacientų duomenys, 54,8 proc. vyrų, 45,2 proc. moterų, kurių

amţiaus vidurkis buvo 25,7 ± 12,4 metai, 75 proc. diagnozuotas AR, 25 proc. sirgo AR ir astma, 53,8 proc. taikyta polieţuvinė, 46,2 proc. poodinė ASIT. Alerginės ligos kontrolei iki ASIT pradţios daţniausiai taikytas kombinuotas gydymas (56 proc.). Sergantiems alerginiu rinitu imunoterapijai daţniau naudotas ţiedadulkių alergenas (68 proc.), alerginiu rinitu ir astma – namų dulkių erkių alergenas (62 proc.) (p = 0,008). Nepageidaujamos ASIT reakcijos pasireiškė 7,8 proc. tiriamųjų. Gydytojo vertinimu ASIT yra veiksminga 49 proc., pacientų vertinimu – 67,3 proc. tiriamųjų. Gydytojai ir pacientai vertino ASIT gerai (GETE 2) 62,5 vs. 42,3 proc. (p<0,05), blogai (GETE 4) vertino tik gydytojai (18,3 proc., p<0,001). Poodinė imunoterapija vertinta geriau gydytojų ir pacientų (p=0,005, p=0,01). Nustatytas daţnesnis teigiamas imunoterapijos vertinimas atlikus bent 3 jos kursus (p<0,001).

Išvados: 1. Sergantys alerginiu rinitu daţniau įsijautrinę ţiedadulkių, alerginiu rinitu ir astma – namų dulkių alergenams. Daţniausiai įsijautrinimo kontrolei iki imunoterapijos pradţios taikytas kombinuotas gydymas, o imunoterapija pradėta jauno amţiaus pacientams. 2. Atlikta daugiau poodinės nei polieţuvinės imunoterapijos kursų, daţniausiai ASIT naudotas ţiedadulkių alergenas. Imunoterapijos metu vienodai daţnai pasireiškė vietinės ir sisteminės nepageidaujamos reakcijos, jos

4 daţnesnės taikant poodinį nei polieţuvinį imunoterapijos metodą. 3. Imunoterapija yra veiksmingas gydymo metodas, kurį pacientai vertino geriau nei gydytojai. Imunoterapija taip pat yra saugus gydymo metodas, dėl nepageidaujamų reakcijų gydymas nebuvo nei karto nutrauktas.

5

2. SUMMARY

Author: Rūta Šarkūnaitė

Work theme: Patient‘s and Physician‘s Perspectives on Safety and Efficacy of Allergen Specific

Immunotherapy for Allergic Rhinitis

Objective: To determine patient‘s and physician‘s perspectives on safety and efficacy of allergen

specific immunotherapy for allergic rhinitis

Main tasks: 1. To define the demographic and clinical characteristics of patiens with allergic rhinitis

who have received sublingual and subcutaneous immunotherapy. 2. To determinate the duration of subcutaneous and subcutaneous allergen immunotherapy, the types of allergens, nature and frequency of adverse reactions. 3. To investigate and compere patient‘s and physician‘s perspectives on safety and efficacy of allergen specific immunotherapy.

Study method and participants: the retrospective data analysis of patients was performed. Patients

had allergic rhinitis and were treated with specific allergen immunotherapy in the outpatient department of LSMU KK Immunology and Allergology clinic during 2006–2016. Data collected from outpatient personal medical histories were used to determine patients demographic, clinical characteristics, adverse reactions, immunotherapy usage peculiarities and how the disease of individuals has changed through the time. Efficiency was assessed on the GETE scale. Statistical data analysis was performed using SPSS 23.0 software platform. The chosen level of significance was p <0.05.

Study results: data of 104 patients were analyzed, 54.8% men, 45,2% women, an average age of

patients 25,7 ± 12,4 years, 75% diagnosed with AR, 25% with AR and asthma, sublingual ASIT was applied for 53.8%, subcutaneous 46,2%. A combination therapy mostly was used for allergy control before the start of immunotherapy (56%). A pollen allergen was used more often for those (68%), who suffer from AR, a house dust mite allergen – for those, whose suffer from AR and asthma (62%) (p=0,008). 7.8% of subjects got adverse ASIT reactions. Physicians rated that ASIT was effective for 49% subjects. Patients rated that it was effective for 67.3% of subjects. Physicians and patients evaluated GETE 2 62.5 vs. 42.3 percent. (p <0.05). GETE 4 was evaluated only by physicians (18.3%, p <0.001). Subcutaneous immunotherapy was rated better by physicians and patients (p = 0.005, p = 0.01). More frequent positive evaluation of immunotherapy was determined after at least 3 courses (p <0.001).

Conclutions: 1. People with allergic rhinitis were more likely to be sensitive to the pollen allergen,

those with allergic rhinitis and asthma were sensitive to the house dust allergen. A combination therapy mostly was used for allergic disease control before the start of immunotherapy and ASIT was usually initiated at a young age. 2. Subcutaneous immunotherapy courses were performed more often than sublingual immunotherapy courses, a pollen allergen was used mostly in ASIT. Local and

6 systemic adverse reactions were equally common during immunotherapy. These reactions were more common during subcutaneous immunotherapy than sublingual immunotherapy. 3. An immunotherapy is an effective method of treatment. The patients rated it better than doctors. An immunotherapy is a safe method of treatment; it was never suspended due to adverse reactions.

7

3. PADĖKA

Nuoširdţiai dėkoju savo darbo vadovei doc. med. dr. Jūratei Staikūnienei uţ skirtą laiką ir pagalbą rašant baigiamąjį magistro darbą.

Taip pat dėkoju alergologijos ir klinikinės imunologijos rezidentei Rūtai Kavaliauskaitei uţ patarimus ir pagalbą tyrimo metu.

4. INTERESŲ KONFLIKTAS

Interesų konflikto nebuvo.

5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Baigiamasis magistro darbas atliktas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto bioetikos centro leidimą Nr. BEC-MF-304. Išdavimo data: 2019-02-21.

8

6. SANTRUMPOS

AR – alerginis rinitas

ARIA – Allergic Rhinitis Impact on Asthma – alerginis rinitas ir jo įtaka astmai ASIT – alergenų specifinė imunoterapija

EAACI – European Academy of Allergy and Clinical Immunology - Europos alergologijos ir klinikinės imunologijos akademija

GETE – Global Evaluation of Treatment Effectiveness scale – visuotinis gydymo efektyvumo įvertinimas

GINA – Global Initiative for Asthma – Pasaulinė astmos iniciatyva Ig – imunoglobulinas

IL – interleukinas

LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos PSO – Pasaulinė sveikatos organizacija

TLK 10-AM – Tarptautinės statistinės ligų ir sveikatos sutrikimų klasifikacijos dešimtasis pataisytas ir papildytas leidimas, Australijos modifikacija

9

7. SĄVOKOS

Alergenas – tai antigenas, sukeliantis organizme alerginę reakciją. Daţniausiai tai proteinai ar

glikoproteinai, kurių molekulinė masė 15-40 kilodaltonų.

Alergija (gr. allas – kitas +ergeia – veikimas) – pakitusi organizmo reakcija į aplinką, kai

padidėja jautrumas vienai ar kelioms genetiškai svetimoms organizmui medţiagoms po kartotinio kontakto su jomis.

Alerginis rinitas - nosies gleivinės uţdegimas, kurį sukelia padidėjusio jautrumo imuninės

sistemos reakcija į aplinkoje esančias medţiagas – alergenus.

Astma – lėtinė kvėpavimo takų uţdėgimo liga, kai uţdegimui padidinus bronchų reaktyvumą

įvairiems dirgikliams, atsiranda bronchų obstrukcija, paprastai išnykstanti, pasireiškianti pasikartojančiais švokštimo, dusulio, krūtinės verţimo ar kosulio simptomais, ypač naktį ar paryčiais, praeinančiais savaime ar gydant.

Alergenų specifinė imunoterapija – ligą modifikuojantis gydymas susijusioms su IgE

alerginėms ligoms.

Th ląstelės – T limfocitų klasės ląstelės išskiriančios citokinus ir taip reguliuojančios kitų

10

8. ĮVADAS

Alerginiai susirgimai tampa vis aktualesnė problema pasaulyje. Alerginis rinitas, astma, maisto alergija ir kitos alergijos yra didelė našta pacientams, jų šeimos nariams ir sveikatos prieţiūros įstaigoms [1]. Pasaulinės sveikatos organizacijos (PSO) duomenimis daugiau nei 24 proc. europiečių serga įvairiomis alerginėmis ligomis, tuo tarpu vaikų sergamumas siekia 30-40 proc. ir nuolat didėja [2]. Labiausiai paplitusios alerginės ligos yra dermatitas, astma ir alerginis rinitas [3].

Alerginiu rinitu serga apie 400 milijonų ţmonių pasaulyje, Europoje šios lėtinės ligos paplitimas yra tarp 17 ir 29 proc. [4]. Lietuvos sveikatos informacijos centro Higienos instituto duomenimis per pastarąjį dešimtmetį Lietuvoje asmenų, kuriems sveikatos prieţiūros įstaigose uţregistruotas alerginis rinitas, skaičius išaugo nuo 25 iki 47,1 1 tūkst. gyventojų [5]. Daugiausia alerginiu rinitu serga 5–14 metų vaikai, vėliau ligotumas pradeda maţėti didėjant amţiui [6].

Alerginis rinitas tai nosies gleivinės uţdegimas, pasireiškiantis bent dviem simptomais, tokiais kaip vandeningos nosies išskyros, uţburkimas, čiaudulys, nieţulys. Simptomai sergant alerginiu rinitu neigiamai veikią gyvenimo kokybę. Ankstesni tyrimai parodė, kad AR simptomai daro didelę įtaką miegui, kasdieniniam gyvenimui ir darbo našumui. Alerginis rinitas taip pat buvo nustatytas kaip nekontroliuojamos astmos rizikos faktorius [7].

Daugumai alerginiu rinitu sergančių pacientų alergenų vengimas ir paprastas medikamentinis gydymas padeda kontroliuoti ligą ir uţtikriną gerą gyvenimo kokybę. Tačiau daliai pacientų išliekant sunkiems simptomams reikia papildomų terapijos būdų.

Alergenų specifinė imunoterapija – gydymo metodas, kai didėjančios ir pakartotinės alergenų ekstraktų dozės injekuojamos po oda arba skiriamos tirpalo pavidalu lašinti po lieţuviu, siekiant sukelti imuninę toleranciją. Be alergenų vengimo, kas daţnai yra sudėtinga, ASIT šiuo metu yra vienintelis etiologinis alerginę ligą modifikuojantis gydymas [8]. Įrodyta, kad tinkamai atliekama ASIT sumaţina alerginės ligos simptomus, medikamentinio gydymo poreikį ir gali padėti išvengti kitų alerginių ligų [1].

Šiuo metu taikant ASIT siekiama kuo daugiau pacientų įtraukti į gydymo procesą, todėl svarbu išsiaiškinti ne tik gydytojo, bet ir paciento poţiūrį į ASIT procesą ir rezultatus. Atliktame tyrime buvo siekiama apţvelgti alerginės ligos anamnezės ypatumus, gydymo eigą, įvertinti ASIT saugumą ir efektyvumą, palyginti paciento ir gydytojo poţiūrį į rezultatus kasdieninėje praktikoje.

11

9. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI

Darbo tikslas: nustatyti paciento ir gydytojo poţiūrį į specifinės alergenų imunoterapijos saugumą ir

veiksmingumą gydant alerginį rinitą.

Tyrimo uţdaviniai:

1. Nustatyti alerginiu rinitu sergančių pacientų, kuriems taikyta polieţuvinė ir poodinė alergenų imunoterapija, demografinius ir klinikiniųs poţymius.

2. Nustatyti polieţuvinės ir poodinės alergenų imunoterapijos taikymo trukmę, alergenų rūšis, nepageidaujamų reakcijų pobūdį ir daţnį.

3. Nustatyti ir palyginti gydytojo ir paciento vertinimą apie alergenų imunoterapijos saugumą ir veiksmingumą.

12

10. LITERATŪROS APŢVALGA

10.1. Alerginio rinito samprata

Alerginis rinitas (AR) yra lėtinis, alergeno sukeltas ir imunoglobulino E sąlygotas eozinofilinis nosies gleivinės uţdegimas, daţnai pasireiškiantis kartu su konjunktyvitu. AR gali prasidėti įvairaus amţiaus grupėse, tačiau daţniausiai suserga vaikai ir paaugliai. Liga nustatoma pagal simptomus – nosies nieţėjimą, uţburkimą, čiaudulį, vandeningas išskyras iš nosies. Šie simptomai gali būti epizodiški arba nuolatiniai ir pasireikšti lengva, vidutine arba sunkia eiga atsiţvelgiant į jų poveikį gyvenimo kokybei. Apie 40 proc. AR pacientų skundţiasi miego kokybės pablogėjimu, o daugiau nei 75 proc. nuolatiniu nuovargiu. Daţniausia gretutinė AR liga yra konjunktyvitas, rinosinusitas arba astma [7, 9].

Alergijos simptomai išsivysto ant gleivinės patekus alergenui ir esant padidėjusiam organizmo jautrumui. Pagrindiniai alergenai, sukeliantys AR, yra namų dulkių erkės (Dermatophagoides pteronyssinus, farinae ir kitos), naminių gyvūnų epitelis, ţolių, piktţolių, medţių ţiedadulkės, mikroskopiniai grybai (Penicillinum, Aspergillus, Cladosporium, Alternaria ir kiti) ir kiti rečiau sutinkami alergenai [10].

Alergenui patekus į organizmą pirma sureaguoja nosies gleivinės paviršiuje esančios dendritinės ląstelės, kurios veikia kaip antigenus pateikiančios ląstelės T limfocitams. Aktyvuoti T limfocitai diferencijuojasi į specifinius potipius. Vienas iš jų – svarbų vaidmenį atopijos išsivystime atliekančios Th2 ląstelės [11]. Šios ląstelės infiltruoja nosies gleivinę ir išskiria uţdegiminius citokinus - interleukiną (IL) – 3, IL-4, IL-5, IL-13, kurie aktyvina specifinių imunoglobulinų E (IgE) gamybą ir išskyrimą iš B limfocitų į kraują. IgE jungiasi su efektorinėmis ląstelėmis nosies gleivinėje – putliosiomis ląstelėmis ir bazofilais. Pakartotinai patekęs alergenas jungiasi prie susidariusio komplekso ir skatina efektorinių ląstelių degranuliaciją, histamino, leukotrienų išlaisvinimą. Šios biologiškai aktyvios medţiagos sukelia vazodilataciją, padidėjusį kraujagyslių pralaidumą, nieţulį, gleivių sekreciją ir čiaudulį [12].Minėti patofiziologiniai pokyčiai sukelia AR simptomus.

10.2. Alerginio rinito gydymas

Pagrindinis alerginio rinito gydymo tikslas yra simptomų palengvinimas ir uţdegimo maţinimas [1]. Dabartiniai gydymo metodai yra paciento bei jo šeimos narių mokymas, alergenų ir nespecifinių dirgiklių vengimas, farmakoterapija ir ASIT [10]. Pagal ARIA (angl. Allergic Rhinitis Impact on Asthma) alerginio rinito diagnostikos ir gydymo algoritmą rekomenduojamas pakopinis AR gydymas, atsiţvelgiant į ligos eigą ir sunkumą [4, 13]. Pirmaeilė gydymo priemonė – nustatytų

13 alergenų ir galimų dirgiklių vengimas. Pagrindiniai farmokoterapiniai vaistai išlieka geriamieji antihistamininiai vaistai vieni ar kartu su purškiamu į nosį gliukokortikoidu [11], kurie pasiţymi priešuţdegiminiu ir maţinančiu nosies gleivinės edemą poveikiu. Dėl stipraus nepageidaujamo poveikio geriamieji gliukokortikoidai skiriami trumpalaikiam gydymui, ypač jei kartu pasireiškia astmos paūmėjimas. Trumpalaikis dekongestantų naudojimas sukelia vazokonstrikciją nosies gleivinės kraujagyslėse, taip maţina nosies uţburkimą. Leukotrienų receptorių antagonistai sumaţina visus alerginio rinito ir konjunktyvito simptomus ir daţniausiai skiriami monoterapijai. Vietinio poveikio kromonai yra saugūs, bet dėl nepakankamo veiksmingumo retai naudojami. Anticholinerginiai preparatai maţina rinorėją bei šalto oro išprovokuotą nosies hipersekreciją. Pakopinis gydymas vartojamas alerginio rinito gydyme pateiktas 1 lentelėje.

Tyrimais įrodyta, kad viršutinių ir apatinių kvėpavimo takų ligos yra susijusios. H. Gough ir kolegų atliktame kohortiniame tyrime stebėti 1314 naujagimiai, turintys alerginių ligų išsivystymo riziką – šeimose buvo bent du alergiški asmenys (tėvai ar broliai, seserys). Nustatyta, kad nuo paauglystės iki 20 metų amţiaus astma pasireiškė daţniau kartu su alerginiu rinitu ir (arba) egzema nei kaip vienintelė alerginė liga [14]. Kitame D. Cara ir kolegų atliktame tyrime nustatyta, kad stebėtiems vaikams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkiu nuolatiniu AR, po 5 metų išsivystė astma, taip pat pastebėtas astmos pasireiškimas trečdaliui lengvu AR sergančių vaikų [15]. Bendrai astma nustatoma 15–38 proc. sergančiųjų alerginiu rinitu [16], todėl gydymas daţnai yra kompleksinis, reikalaujantis ne vieno medikamento.

Tačiau net laikantis efektyvaus gydymo gairių iki 40 procentų AR sergančių pacientų simptomai išlieka nekontroliuojami [7].

1 lentelė. Alerginio rinito pakopinis gydymas (adaptuota pagal ARIA rekomendacijas)

Epizodinis lengvos eigos AR Epizodinis vidutinio sunkumo-sunkios eigos Nuolatinis lengvos eigos Nuolatinis vidutinio sunkumo-sunkios eigos Alergeno ir dirgiklių vengimas

Geriamieji ar vietinio poveikio H1 antihistamininiai

Į nosį purškiami ar geriamieji dekongestantai (<10 dienų)

Į nosį purškiami gliukokortikosteroidai

Vietinio poveikio kromonai Specifinė imunoterapija

14

10.3. Specifinės alergenų imunoterapijos samprata ir mechanizmas

Alergenų specifinė imunoterapija (ASIT) yra vienintelis ţinomas alergijos etiologinis gydymo metodas, galintis pakeisti ligos eigą ir progresavimą [8]. Terapijos metu keičiama imuninės sistemos reakcija į specifinį alergeną, taip skatinamas ilgalaikis alergeno toleravimas ir klinikinės būklės pagerėjimas [7]. Poodinė injekcija šiuo metu yra geriausiai ištirta ASIT gydymo forma alerginiam rinitui, rinokonjunktyvitui, alerginei astmai ir alergijai vabzdţių nuodams. Terapijos metu į poodį injekuojama vis didesnė alergeno preparato, kuriam yra nustatytas įsijautrinimas. Kitas populiarus ir patogus imunoterapijos metodas – tirpios polieţuvinės tabletės ar ekstrakto lašai. Poodinė imunoterapija yra naudojama klinikinėje praktikoje daugiau nei šimtmetį. Nepaisant didţiulės šios terapijos patirties ir daugybės tyrimų, veikimo mechanizmas iki šiol nėra visiškai aiškus ir ištirtas. Nors polieţuvinė imunoterapija yra naujesnis gydymo metodas ir yra atlikta maţiau tyrimų lyginant su poodiniu terapijos metodu, esami tyrimai rodo, kad abi imunoterapijos formos sukelia panašius imunologinius pokyčius [17, 18].

Šiuo metu yra ţinoma, kad abiejų terapijos formų veikimas yra pagrįstas pakartotine išgryninto alergenų ekstrakto ekspozicija alergiškam ţmogui siekiant imuninės tolerancijos susiformavimo. Naudojant ASIT tolerancija vystosi dėl T reguliacinių ląstelių, kurios keičia Th1/Th2 balansą Th1 naudai [16]. Daugėjant T reguliacinių ląstelių, kurios gamina priešuţdegiminius citokinus, interleukiną-10 ir TGF-β baltymą, sukeliama T helperių supresija [8, 19]. IL-10 kartu su TNF-β skatina priešuţdegiminių antikūnų IgA, IgG1 ir IgG4 gamybą. Šie antikūnai konkuruoja su IgE dėl prisijungimo su alergenu ir taip blokuojamas IgE poveikis. TNF-β taip pat slopina B limfocitų proliferaciją ir diferenciaciją į IgE gaminančias ląsteles. Galiausiai ASIT maţina putliųjų ląstelių, bazofilų, eozinofilų telkimąsi odoje, nosies, akių junginės, bronchų gleivinėje po ekspozicijos su alergenais. Maţėjant citokinų išskyrimui iš putliųjų ląstelių, eozinofilų ir T ląstelių, AR simptomai pasireiškia rečiau, maţėja jų intensyvumas [16, 19, 20].

10.4. Specifinės alergenų imunoterapijos praktiniai aspektai

ARIA gairėse ASIT apibūdinamas kaip papildoma gydymo priemonė pacientams, sergantiems nekontroliuojama liga, nepaisant tinkamos farmokoterapijos [4]. Terapija yra indikuojama pacientams, sergantiems sunkiu, vidutinio sunkumo, nuolatiniu ar sezoniniu alerginiu rinitu, kurių simptominis gydymas yra nepakankamas, pasireiškė nepageidaujamas medikamentinio gydymo poveikis ar vartojamos labai didelės vaistų dozės [1]. Rekomenduojama terapija pradėti ne jaunesniems nei penkerių metų pacientams, dėl sunkiai nustatomos anafilaksinės reakcijos. ASIT

15 neturėtų būti pradedama nėštumo metu, bet gali būti tęsiama, jei anksčiau buvo gerai toleruojama. Absoliuti kontraindikacija yra nekontroliuojama astma, aktyvi autoimuninė ir piktybinė liga. [1,8,20].

Pacientai, turintys monosensibilizaciją, yra tinkamesni ASIT, tačiau polisensibilizacija pasireiškia 70 – 80 proc. visų alerginio rinito atvejų [8]. Siekiant veiksmingos ASIT prieš pradedant terapiją svarbu nustatyti simptomų ryšį su alergenu, svarbiausią etiologinį ligos veiksnį ir jo sąsają su IgE atsaku. Tai patvirtinama atlikus odos dūrio mėginį arba nustačius alergenui specifinį IgE kraujo serume [21].

Poodinė imunoterapija pradedama įvadiniu kursu suleidţiant alergeną kas savaitę, dozė didinama ir palaikomoji dozė kartojama kas mėnesį. Polieţuvinė imunoterapija skiriasi daţniausiai trumpesne įvadine faze ir galimu saugiu naudojimu namie [22]. Abu gydymo metodai paprastai skiriami vartoti reguliariai bent trejus metus. Ţinoma, kad 2 metų imunoterapijos nepakanka ilgalaikiam efektyvumui pasiekti [23]. Tačiau trumpalaikiam efektyvumui uţtenka ir trumpesnio gydymo kurso. R. Mösges ir kolegų atliktame dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame dalyvavo 554 pacientai, buvo tiriamas 3 savaičių kurso Lolium perenne baltymu ASIT efektyvumas AR simptomams. Nustatytas 15,5 proc. (P = 0.041) didesnis simptomų palengvėjimas ASIT grupėje lyginant su placebo [24].

Terapijos metodo pasirinkimas priklauso nuo paciento ligos fenotipo, endotipo, paties paciento pasirinkimo, ASIT produktų prieinamumo ir jų kompensavimo [7]. A. L. McDonell ir bendraautorių atliktame tyrime, kuriame buvo įtraukti 18 850 pacientai, sergantys ţolių ţiedadulkių sukeltu AR, siekta nustatyti imunoterapijos vartojimo ypatumus. Nustatytas vidutinis vaikų pacientų amţius 12,1 metų, suaugusių grupėje 34,3 metai. 63 procentai tiriamųjų nepilnamečių buvo vyriškos lyties. Daţniausiai kartu su AR pasireiškė astma (42 proc.), konjunktyvitas (22 proc.), atopinis dermatitas (20 proc.) ir sinusitas (16 proc.). Nors pagrindinis gydymo metodas buvo poodinė ASIT, tačiau stebėtas reikšmingas polieţuvinės imunoterapijos skyrimo augimas nuo 2006 metų (8 proc.) iki 2012 metų (29 proc.) [25].

Kitas 2020 metais atliktas A.K. Ellis ir kolegų tyrimas, kuriame dalyvavo 136 sergantys AR, nagrinėjo tiriamųjų poţiūrį į ASIT sezoninės alergijos atţvilgiu. Pacientų atsakymai parodė, kad 76 proc. apklaustųjų norėtų išmėginti polieţuvinę ASIT ir tik 31 proc. poodinę ASIT [26].

10.5. Specifinės alergenų imunoterapijos saugumas

Taikant ASIT galimos vietinės ir sisteminės nepageidaujamos reakcijos, į kurias būtina atsiţvelgti gydymo metu. Sisteminės reakcijos naudojant poodinę ASIT yra maţai tikėtinos vartojant terapiją tinkamai, jų daţnis yra apie 0,1 – 4 proc. ir daţniausiai reakcijos yra lengvos formos. Mirtinos anafilaksinės reakcijos yra labai retos ir pasitaiko 1 iš 8 milijonų injekuojamų dozių [27, 28]. Reakcijų

16 pasireiškimas priklauso nuo gydymo tipo pasirinkimo, alergeno, gydymo protokolo laikymosi ir alerginės būklės sunkumo [25]. EAACI (ang. European Academy of Allergy and Clinical Immunology) rekomenduoja bent 30 minučių pacientų stebėjimą atlikus poodinę alergeno injekciją, nes daugiau kaip 80 proc. nustatytų sisteminių reakcijų pasireiškė per šį laikotarpį [1].

Naudojant polieţuvinę terapiją sisteminės reakcijos yra labai retos, anafilaksinių reakcijų pasireiškimas maţesnis lyginant su poodine ASIT. Polieţuvinės reakcijos daţniau pasireiškė pacientams nesilaikantiems gydymo gairių ar esant alergeno preparato perdozavimui [28]. Daţniausi sunkios reakcijos rizikos veiksniai yra perdozavimas, gydymo rėţimo nesilaikymas, sunki reakcija anamnezėje, reikšminga vietinė reakcija, burnos gleivinės opos ar infekcija ir sunki astma [8].

2016 metais L.S Cox ir kt. pasiūlė pakeistą Pasaulio sveikatos organizacijos sunkios alergeninės reakcijos klasifikavimo sistemą, kuri padėtų nuosekliau pranešti apie šias reakcijas ir taikyti jas skirtingose gydymo protokoluose (2 lentelė) [29].

2 lentelė. Sisteminių poodinės imunoterapijos reakcijų klasifikacija pakeista pagal L.S. Cox ir kt. (2017).

I grupė II grupė III grupė IV grupė V grupė

Vieno organo ar sistemos paţeidimo simptomai  Odos – dilgėlinė, eritema, nieţulys ne injekcijos vietoje, lūpų dilgčiojimas ar nieţėjimas ir kt.  Viršutinių kvėpavimo takų - čiaudėjimas, rinorėja, nosies nieţėjimas, nosies uţgulimas ir kt.  Konjunktyvos - nieţėjimas, ašarojimas Simptomai ≥ 2 sistemų išvardintų I grupėje  Apatinių kvėpavimo takų paţeidimas – lengvas bronchospazmas, yra atsakas į gydymą.  Virškinamojo trakto paţeidimas  Gimdos lygiųjų raumenų spazmas Anafilaksija  Apatiniai kvėpavimo takai – sunkus bronchospazm as be atsako į gydymą.  Gerklų edema su stridoru.  Kvėpavimo sistemos nepakankamu mas  Kolapsas, hipotenzija  Sąmonės netekimas

17  Bendros

-pykinimas, metalo skonis.

Imunoterapijos metu daţniau pasireiškia vietinės nepageidaujamos reakcijos. Paraudimas, nieţulys, patinimas poodinės ASIT alergeno injekcijos vietoje pasireiškia 26-86 proc. pacientų [30]. Burnos gleivinės perštėjimas, patinimas ir paraudimas, būdingi polieţuvinei imunoterapijai, yra nustatomi 40-75 proc. pacientų [28]. Daţniausiai nepageidaujamos reakcijos nėra intensyvios, grėsmingos sveikatai ir pasireiškia atliekant įvadines dozes [1, 8]. Vietinės reakcijos gali būti gydomos šaltais kompresais, gliukokortikoidais arba anthistamininiais medikamentais.

D. Di Bona ir bendraautorių atlikta sisteminė 36 tyrimų apţvalga. Poodine imunoterapija gydytų tiriamųjų grupėje nustatyta 0,86 proc. gydymo metu atsiradusių nepageidaujamų reikalaujančių gydymo reiškinių. Polieţuvine imunoterapija gydytų pacientų grupėje šių reakcijų stebėta ţymiai daugiau - 2,13 proc. Dauguma nepageidaujamų reakcijų buvo vidutinio sunkumo abiejų gydymo būdų grupėse. Taikant poodinę imunoterapiją tyrimo metu stebėta 12 anafilaksinio šoko epizodų, kurių gydymui reikėjo adrenalino ir tik vienas epizodas gydytų polieţuvine imunoterapija. Taip pat nustatyta 2 anafilaksinės reakcijos palyginamojoje placebo grupėje [27].

Kitas EAACI grupės narių atliktas tyrimas, kuriame dalyvavo 4316 pacientų iš Prancūzijos, Vokietijos ir Ispanijos, įrodė, kad polieţuvinė ir poodinė ASIT yra saugus kvėpavimo takų alergijų gydymo būdas vaikų ir suaugusiųjų populiacijai. Poodinės imunoterapijos grupėje sisteminių reakcijų nustatyta 2,1 proc visų pacientų. Nustatyti sisteminių reakcijų rizikos veiksniai buvo natūralių ekstraktų vartojimas, simptominių vaistų nuo alergijos nevartojimas, astmos diagnozė, sensibilizacija gyvūnų pleiskanoms ar ţiedadulkėms ir ankstesnis anafilaksijos epizodas [31,32].

10.6. Specifinės alergenų imunoterapijos klinikinis efektyvumas

Polieţuvinė ir poodinė ASIT yra kliniškai efektyvi, gydant ţiedadulkių, namų dulkių erkių ir gyvūnų pleiskanų sukeltą sezoninį ar nuolatinį AR. Veiksmingumas vertinamas pagal simptomų ir vartojamų medikamentų sumaţėjimą [1].

U. Wahn ir bendraautorių atliktame retrospektyviniame kohortiniame tyrime buvo įtrauktas 9001 pacientas, sergantis AR, kuriam taikyta ASIT bent 2 metus ir 45 005 pacientai gydyti vien medikamentais AR. Per 6 pacientų stebėjimo metus nustatytas didesnis procentas pacientų nebevartojančių AR medikamentų ASIT grupėje (65,4 proc.) lyginant su nevartojusių ASIT grupe

18 (47,4 proc.). Taip pat daugiau pacientų ASIT grupėje (49,1 proc.) lyginant su kita grupe (35,1 proc.) nebevartojo ir astmos gydymui skirtų vaistų [33]. Kita P. Devillier ir kolegų atlikta metaanalzė palygino polieţuvinei imunoterapijai naudojamų tablečių ir medikamentinio gydymo antihistamininiais, gliukokortikoidais ir antileukotrienais efektyvumą gydant sezoninį alerginį rinitą. Vidutinis santykinis polieţuvinės ASIT klinikinis poveikis buvo panašus į vietiškai vartojamų kortikosteroidų ir geresnis nei antihistamininių vaistinių preparatų ar antileukotrienų [34].

ASIT reikšmingai sumaţina ne tik AR simptomus, vaistų poreikį, bet ir turi peveikį apatinių kvėpavimo takų simptomams. Įrodyta, kad ASIT gali pakeisti natūralią alerginės ligos eigą ir taip uţkirsti kelią astmos išsivystimui vaikams, sergantiems AR. Tai įrodo atsitiktinių imčių dvigubai aklas tyrimas, kurio metu buvo vertinta astmos išsivystymo rizika taikant polieţuvinę imunoterapiją. Tyrime dalyvavo 812 vaikų, sergančių ţolių ţiedadulkių alergeno sukeltu rinokonjunktyvitu ir neturinčių astmos poţymių. Nustatyta, kad gydymas polieţuvinės imunoterapijos tabletėmis ţymiai sumaţino riziką pasireikšti astmos simptomams arba vartoti astmos gydymui skirtą vaistą po 3 metų ASIT (šansų santykis 5 0,66, p <0,36) [35]. Kitame, 2016 metais paskelbtame tyrime, 834 pacientams, sergantiems astma ir alerginiu rinitu, susijusiu su namų dulkių erkių alergenu, nustatytas astmos paūmėjimų daţnio sumaţėjimas po daugiau kaip 7 mėnesių polieţuvinių tablečių vartojimo [36].

EAACI gairėse rekomenduojama bent 3 metų terapija siekiant ilgalaikio veiksmingumo [1]. E. Karakoc-Aydiner ir bendraautorių atliktame tyrime nustatytas statistiškai reikšmingas simptomų (p = 0.01), medikamentų AR vartojimo (p < 0,01), reakcijos į odos dūrio mėginį (p < 0,05) sumaţėjimas po ASIT gydymo praėjus 3 metams, taip pat buvo stebimas IgG4 frakcijos padidėjimas [37].

19

11. TYRIMO METODIKA

11.1 Tyrimo objektas ir tiriamųjų atranka

Atlikta retrospektyvi pacientų, kurie 2006 - 2016 metais gydėsi Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Imunologijos ir alergologijos klinikoje, ligos istorijų duomenų analizė.

Į tyrimą įtraukti pacientai, kuriems diagnozuotas alerginis rinitas/ rinokonjunktyvitas (pagal TLK-10-AM J 30) su ar be astmos (J 45) ir kuriems tiriamuoju laikotarpiu (2006 – 2016 metais) taikyta specifinė alergenų imunoterapija.

11.2 Tyrimų analizė ir metodai

Atlikta retrospektyvi duomenų analizė iš ambulatorinių asmens sveikatos istorijų. Vertinti 104 pacientų duomenys. Pacientų demografinei charakteristikai nustatyti rinkti amţiaus ir lyties duomenys. Klinikinei alerginio rinito charakteristikai įvertinti apskaičiuotas laikotarpis nuo alerginio rinito susirgimo pradţios iki pradedamos alergenų specifinės imunoterapijos. Prieš pradedant imunoterapiją gydymas suskirstytas į tris grupes pagal vartojamų medikamentų rūšį: purškiami į nosį kortikosteroidai, geriamieji antihistamininiai vaistai ir kombinuotas gydymas vartojant skirtingų farmokologinių grupių medikamentus. Alerginio susirgimo diagnozė nustatyta pagal ARIA rekomendacijas – anamnezę, klinikinius poţymius bei įsijautrinimą įkvepiamiems alergenams, kuris patvirtintas odos dūrio mėginiais arba nustačius alergenams specifinius imunoglobulinus E kraujyje. Astma diagnozuota pagal GINA kriterijus (anamnezę, klinikinius poţymius, spirometrijos arba bronchų reaktyvumo metacholinui tyrimo rezultatus). Tiriamieji suskirstyti į dvi grupes – sergantys alerginiu rinitu ir sergantys alerginiu rinitu ir astma.

Pagal taikytą alergenų specifinės imunoterapijos metodą tiriamieji suskirstyti į dvi grupes: polieţuvinės imunoterapijos ir poodinės imunoterapijos. Imunoterapijai naudoti ţiedadulkių ir namų dulkių erkių alergenų preparatai. Specifinės alergenų imunoterapijos trukmė vertinta pagal kursų skaičių. Vienu kursu naudojant ţiedadulkių alergeną laikoma bent 4 – 5 mėnesių imunoterapija iki augalų ţydėjimo sezono. Naudojant namų dulkių erkių alergeną vienas kursas lygus vieneriems metams.

Vertintas paciento subjektyvus poţiūris į alergenų imunoterapijos veiksmingumą remiantis nusiskundimais ir anamnezės duomenimis apie alerginės būklės simptomų pokyčius ir simptomus

20 maţinančių vaistų poreikį prieš imunoterapiją ir po gydymo kurso. Gydytojo poţiūris į veiksmingumą vertintas pagal objektyvius poţymius, simptomų sumaţėjimą ar išnykimą, simptominio gydymo sumaţinimą ar nutraukimą, medikamentų korekciją ir išvadas po gydymo kurso. Abiejose grupėse gydymo veiksmingumas suskirstytas remiantis GETE skale (Global Evaluation of Treatment Effectiveness scale):

1 = puikus (visiška ligos kontrolė); 2 =geras (ţymus pagerėjimas);

3 =vidutinis (pastebimas, bet neţymus pagerėjimas); 4 = blogas (be pokyčių);

5 = pablogėjimas.

Gydymas laikomas veiksmingu esant visiškai ligos kontrolei (GETE įvertinimas 1) ir ţymiam pagerėjimui (GETE įvertinimas 2). Gydymas neveiksmingas, jei pagerėjimas yra neţymus (GETE įvertinimas 3), jei nėra klinikinio pagerėjimo (GETE įvertinimas 4) arba nustatomas AR paūmėjimą (GETE įvertinimas 5).

Gydymo saugumas vertintas pagal vietinių ir sisteminių reakcijų pasireiškimo atvejus, dokumentuotus ambulatorinėse asmens sveikatos istorijose. Siekiant patogiau suskirstyti nepageidaujamas reakcijas taikytas nestandartizuotas vertinimo skirstymas pagal vietiškumą/sistemiškumą bei stiprumą (3 lentelė).

3 lentelė. Specifinės alergenų imunoterapijos vietinių ir sisteminių reakcijų skirstymas

Vietinė reakcija V1 Vietinė, nereikalaujanti gydymo –

patinimas iki 5 cm dydţio injekcijos vietoje arba burnos, lūpų perštėjimas, paraudimas sulašinus alergenų preparato V2 Ţenkli vietinė, kai skirtas simptominis

gydymas – patinimas daugiau nei 5 cm dydţio arba burnos, lūpų simptomai yra ţenklūs

Sisteminė reakcija S1 Lengvi vieno organo ar sistemos

paţeidimo simptomai ne imunoterapijos vietoje

S2 Vidutinio sunkumo alerginė reakcija (bronchiospazmas, angioedema, dilgėlinė)

21

11.3 Statistinė analizė

Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant IBM SPSS Statistics 23.0 programos versiją. Normalusis pasiskirstymas buvo įvertintas naudojant Kolmogorov-Smirnov, Shapiro-Wilk testus ir apskaičiuotas aritmetinis vidurkis ir standartinis nuokrypis (X±SD). Siekiant nustatyti ar reikšmingai skiriasi priklausomojo kintamojo vidurkiai skirtingose populiacijose buvo naudotas Stjudento T kriterijus dviem imtimis. Kokybinių poţymių tarpusavio priklausomumui vertinti naudotas chi kvadrato (χ²) kriterijus. Rezultatų analizės metu gauti duomenys laikomi statistiškai reikšmingi, jei analizių metu klaidos tikimybė p maţesnė uţ 0,05.

22

12. REZULTATAI

12.1. Demografinė ir klinikinių rodmenų analizė

Tyrimo metu analizuoti 104 pacientų duomenys, 57 vyrų (54,8 proc.) ir 47 moterų (45,2 proc.). Pacientų amţius buvo nuo 5 iki 58 metų, amţius vidurkis 25,7 ± 12,4 metai. Vidutinis vyrų ir moterų amţius nesiskyrė, vyrų buvo 24,1±10 metų, o moterų 27,6±14,6 metų. Daugiausia pacientų buvo 25-44 metų amţiaus, maţiausiai 45 metų amţiaus ir vyresnių pacientų (1 pav.).

1 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal amžių

Alerginis rinitas diagnozuotas 78 (75 proc.), o alerginis rinitas ir astma 26 (25 proc.) tiriamiesiems. Daugiausiai pacientų buvo 25-44 metų amţiaus, maţiausiai 45 metų ir vyresnių, kurie sirgo alerginiu rinitu bei alerginiu rinitu ir astma (2 pav.). Statistiškai reikšmingo pacientų amţiaus ir diagnozės skirtumo nenustatyta (p=0,395).

27,9% 22,1% 42,3% 7,7% ≤ 18 metų 19-24 metai 25-44 metai ≥45 metai

23

2 pav. Amžiaus grupių pasiskirstymas pagal diagnozę

Tyrimo metu nustatytas laikotarpis nuo alerginio rinito diagnozės pradţios iki pradėtos imunoterapijos buvo nuo 1 iki 30 metų, vidutiniškai 6,08 ± 4,9 metų. Laipotarpio nuo diagnozės patvirtinimo iki imunoterapijos pradţios trukmė tarp amţiaus grupių nesiskyrė (p=0,135) (ţr. 4 lent.).

4 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal amžiaus grupes ir laikotarpio trukmė nuo diagnozės nustatymo iki imunoterapijos pradžios

Amţiaus grupė Tiriamųjų skaičius (n)

Laikotarpis nuo alerginio rinito diagnozės nustatymo iki imunoterapijos pradţios, metai

(X ± SD)

≤ 18 m. 24 4,3 ± 3,3

19 – 24 m. 27 4,5 ± 2,8

25 – 44 m. 45 7,3 ± 5,4

45 ≥ m. 8 9,9 ± 7,9

Daţniausiai iki imunoterapijos pradţios buvo taikytas kombinuotas gydymas alerginio rinito simptomams kontroliuoti (56 proc.), rečiau vartoti geriamieji antihistamininiai medikamentai (35 proc.) ar purškiami į nosį kortikosteroidai (13 proc.). Alerginio rinito ir astmos grupėje vartoti medikamentai statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo alerginio rinito grupės tiriamųjų vartojamų vaistų (p<0,001). Visi alerginio rinito ir astmos grupės tiriamieji alerginio rinito gydymui vartojo kombinuotą

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40%

Alerginis rinitas Alerginis rinitas ir astma

D ažn is (p ro c.) Diagnozė ≤ 18 m. 19 - 24 m. 25-44 m. 45 ≥ m.

24 terapiją. Sergantieji alerginiu rinitu daţniausiai vartojo geriamuosius antihistamininius vaistus, rečiausiai purškiamus į nosį kortikosteroidus (3 pav.).

3 pav. Medikamentinio gydymo pasiskirstymas pagal diagnozę

12.2. Alergenų specifinės imunoterapijos analizė

Tyrimo metu išanalizavus tiriamųjų imunoterapijos gydymo charakteristikas nustatyta, kad polieţuvinė imunoterapija taikyta daţniau (53,8 proc.) nei poodinis (46,2 proc.) terapijos metodas. Polieţuvinė imunoterapija skirta 41 pacientui, sergančiam alerginiu rinitu, ir 15 tiriamųjų pacientų, sergančių alerginiu rinitu ir astma. Poodinis imunoterapijos metodas skirtas 37 sergantiems alerginiu rinitu, 11 alerginiu rinitu ir astma sergančių pacientų. Tyrimo metu daţniau taikytas ţiedadulkių alergenas abiem imunoterapijos metodais, rečiau vartotas namų dulkių erkių alergenas. Poodinės imunoterapijos tiriamųjų amţiaus vidurkis 31,3 ± 12,2 metai, o polieţuvinės 20,9 ± 10,4 metai, remiantis tyrimo duomenimis galime teigti, kad skirtingų metodų amţiaus vidurkis statistiškai reikšmingai skiriasi (p < 0,001). Tarp kitų tirtų imunoterapijos metodo grupių statistiškai reikšmingų skirtumų nebuvo (p > 0,05) (ţr. 5 lent.).

* ** 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Alerginis rinitas Alerginis rinitas ir astma

Da žn is (p ro c.) Diagnozė Geriamieji antihistamininiai medikamentai

Purškiami į nosį kortikosteroidai Kombinuoti medikamentai * p < 0,05

25

5 lentelė. Poliežuvinės ir poodinės alergenų specifinės imunoterapijos grupių tiriamųjų charakteristika Poţymis Polieţuvinės imunoterapijos grupė, n = 56 Poodinės imunoterapijos grupė, n = 48 p reikšmė Lytis, n (proc.) Moterys 21 (20,2) 26 (25) p = 0,89 Vyrai 35 (33,7) 22 (21,1) Diagnozė, n (proc.) Alerginis rinitas 41 (39,4) 37 (35,6) p = 0,65 Alerginis rinitas ir astma 15 (14,4) 11 (10,6)

Amţiaus vidurkis pradedant

imunoterapiją, metai (X ± SD) 20,9 ± 10,4 31,3 ± 12,2 p < 0,001 Laikotarpis metais nuo diagnozės

nustatymo iki imunoterapijos pradţios, metai (X ± SD) 5,7 ± 5,0 6,6 ± 4,9 p = 0,356 Alergenų preparatas, n (proc.) Ţiedadulkių alergenų preparatas 30 (28,9) 33 (31,7) p = 0,114

Namų dulkių erkių

alergenų preparatas 26 (25) 15 (14,4)

Nustatyti statistiškai reikšmingi skirtumai tarp tiriamųjų grupių pagal ligą ir skirtingų alergenų skyrimo daţnio (p = 0,008). Daţniausiai imunoterapijos metu naudotas ţiedadulkių alergenų preparatas sergantiems alerginiu rinitu, o namų dulkių erkių alergenas sergantiems alerginiu rinitu ir astma (4 pav.).

26

4 pav. Alergenų preparatų imunoterapijai rūšys tiriamosiose grupėse

Tyrimo metu analizuotų imunoterapijos kursų skaičius svyravo nuo 1 iki 5. Nustatyta, kad kursų vidurkis 2,73 ± 1,3. Tik vieną kursą atliko 21 (20,2 proc.), du ar daugiau - 83 (79,8 proc.) tiriamieji. Poodinės imunoterapijos vidutiniškai atlikta daugiau kursų (vidurkis 3,25 ± 1,36 kursai) nei polieţuvinės imunoterapijos (vidurkis 2,29 ± 1,12 kursai) (p<0,001). Daţniausiai polieţuvinės imunoterapijos atlikti 2, rečiausiai 4 kursai. Poodinės imunoterapijos grupėje daţniausiai baigti 3 ir 5, rečiausiai 1 kursas(5 pav).

5 pav. Imunoterapijos metodų ir atliktų kursų palyginimas

* * 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%

Alerginis rinitas Alerginis rinitas ir astma

Da žn is (p ro c.) Diagnozė Žiedadulkių alergenas Namų dulkių erkių alergenas

* p < 0,05 ** ** ** ** 0% 5% 10% 15% 20% 25% I II III IV V D ažn is (p ro c.) Kursų skaičius Poliežuvinė imunoterapijos grupė Poodinė imunoterapijos grupė ** p<0,001

27

12.3. Alergenų specifinės imunoterapijos saugumas

Per visą tyrimo laikotarpį registruotos 8 nepageidaujamos reakcijos (7,6 proc.). Stebėti 4 ţenklių vietinių nepageidaujamų reakcijų atvejai (V2), iš jų 3 taikant poodinę imunoterapiją, 1 – polieţuvinę imunoterapiją (p = 0,238). Sisteminė nepageidaujama reakcija pasireiškė 4 tirtiems pacientams (3,8 %). Visos nustatytos sisteminės reakcijos buvo lengvos formos (S1). Jos pasireiškė daţniau taikant poodinę imunoterapiją (p = 0,238) (ţr. 6 lentelę). Vidutinio sunkumo sisteminė reakcija (S2) ar anafilaksija (S3) nepasireiškė nei vienam tiriamajam. Gydymas dėl nepageidaujamų reakcijų nebuvo nutrauktas.

6 lentelė. Specifinės alergenų imunoterapijos vietinų ir sisteminių reakcijų dažnis

Specifinės alergenų imunoterapijos sukeltos reakcijos Bendras atvejų skaičius ir daţnis, n (proc.) Polieţuvinės imunoterapijos grupė, n (%) Poodinės imunoterapijos grupė, n (proc.) Vietinė V1 100 (96,2) 55 (52,9) 45 (43,3) Vietinė V2 4 (3,8) 1 (1) 3 (2,9) Sisteminė S1 4 (3,8) 1 (1) 3 (2,9)

12.4. Alergenų specifinės imunoterapijos veiksmingumo vertinimas

Gydytojo vertinimu veiksminga imunoterapija nustatyta 51 (49 proc.) pacientui. Pacientai gydymo veiksmingumą vertino geriau negu gydytojai, 70 (67,3 proc.) tiriamųjų nustatytas efektyvus gydymas. Daţniausiai ir gydytojai, ir tiriamieji imunoterapiją vertino GETE 2 , rečiausias nustatytas įvertinimas GETE 1 (6 pav.) Pacientų grupėje GETE 2 vertinimas nustatytas statistiškai daţniau, nei gydytojų grupėje (70 atvejų, 67,3 proc., p<0,05). Abiejose grupėse GETE 5 įvertinimo imunoterapijos metu nestebėta. Pacientų grupėje GETE 4 vertinimas nenustatytas, o gydytojai, statistiškai reikšmingai daţniau imunoterapijos veiksmingumą įvertino blogai (19 atvejų, 18,7 proc, p<0,001). Pacientų ir gydytojų vertinimas sutapo 65 (62,5 proc.), nesutapo 39 (37,5 proc.) atvejais. Daţniausiai sutapo GETE 2 vertinimas (43 atvejai, 66,15 proc.) ir GETE 3 vertinimas (17 atvejų, 26,15 proc.).

28 GETE – visuotinis gydymo efektyvumo įvertinimas

6 pav. Gydytojo ir paciento imunoterapijos veiksmingumo įvertinimas

Nenustatėme statistiškai reikšmingo skirtumo tarp pacientų amţiaus grupių ir imunoterapijos veiksmingumo vertinimo pagal GETE balus, kai vertino gydytojas (p = 0,155) ar pacientas (p = 0,116).

Atlikus porinius palyginimus tarp GETE balo ir diagnozės nustatyta, jog gydytojų grupėje pacientams sergantiems alerginiu rinitu vienodai daţnai skiriamas toks pat vertinimo balas kaip ir sergantiems alerginiu rinitu ir astma (p = 0,922). Taip pat nenustatytas statistiškai nereikšmingas skirtumas vertinant imunoterapiją tarp skirtingų naudojamų alergenų grupių (p = 0,187). Imunoterapijai taikant ţiedadulkių alergeną vertinimas buvo vienodas lyginant su naudojamu namų dulkių erkių alergenu.

Tyrimo metu nustatytas statistiškai reikšmingas skirtumas tarp gydytojo imunoterapijos veiksmingumo vertinimo ir naudojamo ASIT metodo (p=0,005). Atlikus porinius palyginimus nustatyta, kad poodinės imunoterapijos metu daţniau nei polieţuvinės ASIT metu skiriamas GETE 1 (12,5 proc. versus 1,8 proc.) ir GETE 2 (54,2 proc. versus 32,1 proc.) įvertinimas, o polieţuvinės imunoterapijos daţnesnis GETE 3 (41,1 proc. versus 22,9 proc.) įvertinimas (7 pav.)

* ** 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70%

GETE 1 GETE 2 GETE 3 GETE 4

D ažn is (p ro c.) Įvertinimas Pacientai Gydytojai * p < 0,05 ** p<0,001

29 GETE – visuotinis gydymo efektyvumo įvertinimas

7 pav. Gydytojo imunoterapijos veiksmingumo vertinimas taikant poodinį ir poliežuvinį imunoterapijos metodą

Pacientų poodinės imunoterapijos įvertinimas taip pat statistiškai reikšmingai skyrėsi nuo polieţuvinės ASIT (p = 0,01). Poodinės imunoterapijos metu daţniau nustatytas GETE 2 įvertinimas nei polieţuvinėje ASIT grupėje (72,9 proc. versus 52,6 proc.), o polieţuvinės imunoterapijos grupėje daţnesnis buvo GETE 3 įvertinimas (44,6 proc. versus 18,8 proc.) (8 pav.).

GETE – visuotinis gydymo efektyvumo įvertinimas

8 pav. Paciento imunoterapijos veiksmingo vertinimas taikant poodinį ir poliežuvinį imunoterapijos metodą * * * 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60%

GETE 1 GETE 2 GETE 3 GETE 4

D ažn is (p ro c.) Įvertinimas

Poliežuvinė imunoterapijos grupė Poodinė imunoterapijos grupė

* p < 0,05 * * 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80%

GETE 1 GETE 2 GETE 3

D ažn is (p ro c.) Įvertinimas Poliežuvinė ASIT Poodinė ASIT

30 Nustatyta, kad gydytojai ir pacientai statistiškai reikšmingai daţniau teigiamai vertino imunoterapijos veiksmingumą, kai buvo atlikti bent 3 jos kursai (p < 0,001). Gydytojų nuomone tai efektyvus metodas 88,9 proc, o pacientų vertinimu 94,4 proc. 3 kursus atlikusių tiriamųjų. Gydytojų ir pacientų vertinimo duomenimis daţniausiai teigiamas imunoterapijos vertinimas aprašytas atlikusiems 3 kursus, rečiausiai – 1 gydymo kursą. Geras efektyvumas po atlikto tik vieno kurso gydytojų vertinimo grupėje nestebėtas (9 pav).

GETE – visuotinis gydymo efektyvumo įvertinimas

9 pav. Gydytojų ir pacientų imunoterapijos veiksmingumo vertinimas pagal GETE 1 ir GETE 2 ir atliktų kursų skaičių

0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% Gydytojo Paciento Da žn is (p ro c.) Tiriamųjų grupės I kursas II kursas III kursas IV kursas V kursas

31

13. REZULTATŲ APTARIMAS

Dabartinis specifinės alergenų imunoterapijos gydymas siekia kuo labiau įtraukti pacientą į gydymo procesą, todėl svarbu išsiaiškinti ne tik gydytojo, bet ir paciento poţiūrį į ASIT procesą ir rezultatus. Atliktame retrospektyviniame tyrime vertinome alergenų imunoterapijos taikymą realiame gyvenime, siekėme nustatyti gydytojų ir pacientų poţiūrį į specifinės alergenų imunoterapijos veiksmingumą. Kartu įvertinome tiriamųjų klinikinius poţymius, taikytą imunoterapijos metodą, trukmę, naudotą alergeną ir nepageidaujamas reakcijas.

EAACI rekomenduoja imunoterapiją pradėti ne jaunesniems nei penkerių metų amţiaus vaikams dėl sunkiai nustatomos anafilaksinės reakcijos ir riboto bendradarbiavimo gydyme. Gretutinių ligų neturintiems vyresnio amţiaus pacientams imunoterapija yra saugus gydymo metodas ir amţiaus apribojimų neturi [1,8]. Mūsų atliktame tyrime pacientai atitiko minėtas rekomendacijas, jauniausias pacientas buvo 5 metų amţiaus, o vyriausias asmuo pradedant imunoterapiją buvo 58 metų amţiaus. Laikotarpis nuo alerginės diagnozės nustatymo iki ASIT pradţios buvo nuo 1 iki 30 metų, o daţniausiai tiriamieji iki ASIT naudojo ne vienos farmakologinės grupės vaistą alerginio rinito simptomams kontroliuoti.

Tyrimu nustatyta, kad sergantiems alerginiu rinitu daţniau imunoterapijai skirtas ţiedadulkių alergenas, o namų dulkių erkių alergenas diagnozavus alerginį rinitą ir astmą. Yra ţinoma, kad namų dulkių erkių alergenas yra svarbus faktorius pasireikšti astmai. Nustatyta, kad daugiau kaip 50 proc. vaikų ir paauglių sergančių astma yra alergiški namų dulkių alergenams, o gydymas ASIT naudojant šį alergeną reikšmingai sumaţiną astmos paūmėjimų daţnį [35,36]. Tyrime nustatėme, kad polieţuvinė ASIT daţniau skirta jaunesniems pacientams. Panašūs rezultatai pateikti T. Reinhold ir bendraautorių atliktame tyrime, kuriame nagrinėti 19 990 pacientų duomenys. Nustatyta, kad 95 proc. sergančių AR yra jautrūs ţiedadulkių alergenams, o sergantys astma daţniau įsijautrinę namų dulkių erkių alergenu. Taip pat nustatyta, kad pacientams iki 19 metų daţniau skiriamas polieţuvinis imunoterapijos metodas nei poodinis [41]. Vaikams dėl adatų baimės ir paprastesnio vartojimo namuose polieţuvinė ASIT yra priimtinesnis gydymo metodas.

Svarbus gydymo vertinimo kriterijus yra saugumas, kuris vertinimas pagal nepageidaujamų reakcijų skaičių ir atvejų sunkumą. Įvairiuose tyrimuose alergenų imunoterapijos nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo daţnis priklausė nuo skirtingų imunoterapijos gydymo metodų. Vietinės nepageidaujamos reakcijos naudojant poodinę imunoterapiją gali pasireikšti 26-86 proc. pacientų, naudojant polieţuvinę imunoterapiją nepageidaujamos reakcijos daţniausiai nustatomos 40-75 proc. pacientų [30]. Tyrimo metu vertintos ţenklios vietinės nepageidaujamos reakcijos, kurioms reikėjo gydymo, todėl jų daţnis buvo maţesnis ir neatitiko bendrai vertintų reakcijų skaičiaus kituose

32 tyrimuose. Taip pat didelis daţnio skirtumas rodo nevienodą vertinimo sistemą ir galimai standartizuotos nepageidaujamų reakcijų skalės trūkumą.

Lengvos formos sisteminės nepageidaujamos reakcijos pasireiškė 3,8 proc. tiriamųjų, daţniau šios reakcijos pasireiškė taikant poodinę imunoterapiją. Tai patvirtina ir literatūros šaltiniuose aprašoma daţnesnė sisteminių reakcijų rizika taikant poodinę imunoterapiją, lyginant su polieţuviniu metodu [28, 31]. Vienas tokių – M. A. Calderon ir bendraautorių atliktas tyrimas apėmė 4316 pacientų, kuriems taikyta alergenų specifinė imunoterapija. Tyrime 2,1 proc. pacientų nustatytos sisteminės nepageidaujamos reakcijos, daţniausiai jos buvo lengvos ar vidutinės sunkumo formos. 89 proc. visų nustatytų nepageidaujamų reakcijų pasireiškė taikant poodinį imunoterapijos metodą [31]. Kito tyrimo duomenimis sisteminių reakcijų daţnis siekia iki 4 procentų naudojant poodinę imunoterapiją, o reakcijos daţniausiai yra lengvos formos [28]. Dėl labai reto anafilaksinės reakcijos pasireiškimo ir saugaus alergeno naudojimo savarankiškai polieţuvinė imunoterapija laikoma saugesniu metodu.

Atlikto tyrimo metu nustatytas panašus gydytojo ir paciento imunoterapijos veiksmingumo vertinimas, tačiau pacientai ASIT vertino kiek geriau. Skirtingų tyrimų duomenimis, vertinant paciento ir gydytojo poţiūrio apie imunoterapijos skirtumus, nustatytas panašus efektyvumo vertinimas pacientų ir gydytojų grupėse. I. Baiardini ir bendraautorių atliktame tyrime ASIT efektyvumo įvertinimas tarp pacientų ir gydytojų atitinkamai buvo 74/100 ir 78/100 naudojant VAS balus [39]. Panašios išvados pateiktos ir kitame, Y. S. Shin ir kolegų atliktame tyrime, teigiamą ASIT efektyvumą nurodė 86,4 proc. pacientų ir 83,3 proc. gydytojų [40].

Mūsų tyrimo metu gydytojai ir pacientai daţniausiai imunoterapiją įvertino gerai – buvo stebėtas ţymus pagerėjimas. Gydytojai, lyginant su pacientais, reikšmingai daţniau dokumentavo alerginio rinito pokyčių nebuvimą po imunoterapijos, o abiejose grupėse alerginio rinito simptomų pablogėjimas nestebėtas. I. Baiardini tyrime gydytojai ir pacientai taip pat daţniausiai gydymą vertino gerai (42 – 57,9 proc.). Skirtingai nei mūsų tyrime, pokyčių nestebėta vienodai abiejose grupėse (4 proc.), o AR simptomų pablogėjimas nustatytas 2 proc. tiriamųjų [39].

Mūsų tyrimo metu paaiškėjo, kad atlikus bent 3 kursus efektyvumas vertintas geriau nei atlikus maţiau kursų. Gydytojų duomenimis, teigiamas ASIT efektyvumas pasiektas 88,9 proc. imunoterapiją atlikusių tiriamųjų, pacientų grupėje šis vertinimas siekė 94,4 procento. Daugelio tyrimų metu nustatyta rekomendacija ASIT taikyti 3 – 5 metus, siekiant klinikinio efektyvumo gydymo metu ir pasibaigus terapijai [1, 23]. R. Stephen. ir bendraautorių atliktoje sisteminėje apţvalgoje palyginti 6 klinikiniai tyrimai ASIT efektyvumo įvertinimui. Nustatytas reikšmingas alerginio rinito simptomų pagerėjimas ir medikamentų vartojimo sumaţėjimas imunoterapiją atliekant 3 metus [28]. E. Karakoc-Aydiner ir kolegų atliktas tyrimas taip pat nustatė simptomų ir medikamentų alerginiam rinitui vartojimo sumaţėjimą taikant ASIT gydymą 3 metus [37]. Kadangi mūsų tyrimas yra realaus

33 gyvenimo, daugumai pacientų imunoterapija nesibaigė atlikus minėtus kursų skaičius, o tęsėsi toliau ir galimai buvo pasiektas dar geresnis veiksmingumas.

Atlikto tyrimo metu nustatytas statistiškai reikšmingai geresnis efektyvumo vertinimas poodinės imunoterapijos pacientų ir gydytojų grupėse lyginant su polieţuviniu metodu. 2016 metais atliktoje sisteminėje apţvalgoje nustatytas galimai geresnis poodinės imunoterapijos veiksmingumas vertinant skirtingus metodus su placebo grupe, tačiau apţvelgti tyrimai buvo nedidelės populiacijos ir ţemo įrodymų lygio [28]. Kitoje D.D. Bona ir bendraautorių atliktoje 36 tyrimų sisteminėje apţvalgoje lyginti poodinės ir polieţuvinės imunoterapijos metodai. Nustatytas geresnis poodinės imunoterapijos efektyvumas vertinant simptomų bei vartojamų medikamentų klausimynų balus [27]. EAACI rekomendacijų duomenimis abu gydymo metodai yra laikomi veiksmingais ir neišskiriamas pranašesnis metodas dėl nepakankamų ir skirtingų tyrimų duomenų [1].

34

14. IŠVADOS

1. Sergantys alerginiu rinitu daţniau įsijautrinę ţiedadulkių, alerginiu rinitu ir astma – namų dulkių alergenams. Daţniausiai įsijautrinimo kontrolei iki imunoterapijos pradţios taikytas kombinuotas gydymas, o imunoterapija pradėta jauno amţiaus pacientams.

2. Atlikta daugiau poodinės nei polieţuvinės imunoterapijos kursų, daţniausiai ASIT naudotas ţiedadulkių alergenas. Imunoterapijos metu vienodai daţnai pasireiškė vietinės ir sisteminės nepageidaujamos reakcijos, jos daţnesnės taikant poodinį nei polieţuvinį imunoterapijos metodą.

3. Imunoterapija yra veiksmingas gydymo metodas, kurį pacientai vertino geriau nei gydytojai. Imunoterapija taip pat yra saugus gydymo metodas, dėl nepageidaujamų reakcijų gydymas nebuvo nei karto nutrauktas.

35

15. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

Siekiant tiksliau įvertinti imunoterapijos veiksmingumą svarbi tinkama ir detali medicininė dokumentacija apie ligos simptomų ir medikamentinio gydymo pokyčius. Taip pat svarbus paciento įtraukimas į gydymo procesą ir tikslus paciento anamnezės surinkimas kiekvieno apsilankymo metu. Veiksmingumo įvertinimui rekomenduojama naudoti standartizuotas simptomų, medikamentinio gydymo skales prieš gydymą ir po kiekvieno kurso. Tikslingas detalesnis tyrimas lyginant didesnę tiriamųjų grupę su kontroline alerginio rinito grupe.

36

16. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Roberts G, Pfaar O, Akdis CA, Ansotegui IJ, Durham SR, van Wijk R.G, et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy: allergic rhinoconjunctivitis. Allergy. 2018;73(4):765–98.

2. Creswick J, Kendrovski V, Menne B, Sánchez-Martínez G, Paunovic E, Wolf T. Protecting Health in Europe from climate change: 2017 update [Internet] 2017. [cited 6 January 2019] Available from: http://www.euro.who.int/en/publications/abstracts/protecting-health-in-europe-from-climate-change-2017-update

3. Annesi-Maesano I, Lundbäck B, Viegi G. Respiratory Epidemiology: ERS Monograph Vol 65: European Respiratory Society; 2014.

4. Brozek JL, Bousquet J, Agarwal A, Bachert C, Bosnic-Anticevich S, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines - 2016 revision. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):950–8. 5. Lietuvos sveikatos statistika 2018 [elektroninis išteklius]. Lietuvos Higienos instituto Sveikatos

informacijos centras, Vilnius 2019. [ţiūrėta 2019m. balandţio 15d.] Prieiga per internetą: http://www.hi.lt/uploads/pdf/leidiniai/Statistikos/LT_sveik_stat_health/la_2018.pdf

6. Su klimato kaita susijusių alerginių ligų paplitimo 2018 m. Lietuvoje apţvalga [ elektroninis išteklius] Higienos institutas. Vilnius, 2019 [ţiūrėta 2019m. balandţio 15d.]. Prieiga per internetą: http://hi.lt/uploads/pdf/leidiniai/Informaciniai/Visuom._sveik._netolyg._VSN/alergijos_2018_4.pdf 7. Hellings PW, Pugin B, Mariën G, Bachert C, Breynaert C, Bullens DM, et al. Stepwise approach

towards adoption of allergen immunotherapy for allergic rhinitis and asthma patients in daily practice in Belgium: A BelSACI-Abeforcal-EUFOREA statement. Clinical and Translational Allergy. 2019;9(1):1–7.

8. Mortuaire G, Michel J, Papon JF, Malard O, Ebbo D, Crampette L, et al. Specific immunotherapy in allergic rhinitis. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis. 2017;134(4):253–8.

9. Meltzer EO, Nathan R, Derebery J, Stang PE, Campbell UB, Yeh WS, Corrao M. Sleep, quality of life, and productivity impact of nasal symptoms in the United States: findings from the Burden of Rhinitis in America survey. Stanford R Allergy Asthma Proc. 2009;30(3):244.

10. Small P, Keith PK, Kim H. Allergic rhinitis. Allergy, Asthma Clin Immunol. 2018;14(s2):1–11. 11. Greiner AN, Hellings PW, Rotiroti G, Scadding GK. Allergic rhinitis. Lancet.

2011;378(9809):2112–22.

12. Dykewicz MS, Hamilos DL. Rhinitis and sinusitis. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:S103–15. 13. Ėmuţytė R, Vaidelienė L, Kudzytė J, Valiulis A. Vaikų alerginio rinito diagnostika ir gydymas.

37 14. Gough H, Grabenhenrich L, Reich A, Eckers N, Nitsche O, Schramm D, et al. Allergic multimorbidity of asthma, rhinitis and eczema over 20 years in the German birth cohort MAS. Pediatr Allergy Immunol. 2015;26(5):431–7.

15. Lambrecht BN, Hammad H. Asthma: the importance of dysregulated barrier immunity. Eur J Immunol. 2013;43(12):3125–37.

16. Morjaria JB, Caruso M, Emma R, Russo C, Polosa R. Treatment of Allergic Rhinitis as a Strategy for Preventing Asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2018;18(4).

17. Akdis M, Akdis CA J. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: multiple suppressor factors at work in immune tolerance to allergens. Allergy Clin Immunol. 2014 Mar;133(3):621-31. 18. Nelson HS, Makatsori M, Calderon MA. Subcutaneous Immunotherapy and Sublingual

Immunotherapy: Comparative Efficacy, Current and Potential Indications, and Warnings--United States Versus Europe. Immunol Allergy Clin North Am. 2016;36(1):13.

19. Şahin E, Bafaqeeh SA, Güven SG, Çetinkaya EA, Muluk NB, Coşkun ZO, et al. Mechanism of action of allergen immunotherapy. Am J Rhinol Allergy. 2016;30(5):1–3.

20. Moote W, Kim H, Ellis AK. Allergen-specific immunotherapy. Allergy, Asthma Clin Immunol. 2018;14(s2):1–10.

21. Del Giacco SR, Bakirtas A, Bel E, Custovic A, Diamant Z, Hamelmann E, et al. Allergy in severe asthma. Allergy. 2017; 72(2):207-20.

22. Cox L, Nelson H, Lockey R, Calabria C, Chacko T, Finegold I, et al. Allergenimmunotherapy: a practice parameter third update. J Allergy Clin Immunol 2011;127(1 Suppl.):1–55.

23. Scadding GW, Calderon MA, Shamji MH, Eifan AO, Penagos M et al. Immune Tolerance Network GRASS Study Team. Effect of 2 years of treatment with sublingual grass pollen immunotherapy on nasal response to allergen challenge at 3 years among patients with moderate to severe seasonal allergic rhinitis: the grass randomized clinical trial. JAMA. 2017;317(6):615–25.

24. Mösges R, Bachert C, Panzner P, Calderon MA, Haazen L, Pirotton S, et al. Short course of grass allergen peptides immunotherapy over 3 weeks reduces seasonal symptoms in allergic rhinoconjunctivitis with/without asthma: A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2018;73(9):1842–50.

25. McDonell AL, Wahn U, Demuth D, Richards C, Hawes C, Andreasen JN, et al. Allergy immunotherapy prescribing trends for grass pollen-induced allergic rhinitis in Germany: A retrospective cohort analysis. Allergy, Asthma Clin Immunol. 2015;11(1):1–7.

26. Ellis AK, Boursiquot J, Carr S, Graham F, Masse M-S. Patient and physician perceptions of seasonal allergic rhinitis and allergen immunotherapy: a parallel physician patient survey. Allergy, Asthma Clin Immunol. 2020;1–5.

38 sublingual immunotherapy with grass allergens for seasonal allergic rhinitis: A meta-analysis-based comparison. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(5).

28. Durham SR, Penagos M. Sublingual or subcutaneous immunotherapy for allergic rhinitis? Journal of Allergy Clinical Immunoly. 2016;137(2):339.e10.

29. Cox LS, Sanchez-Borges M, Lockey RF. World Allergy Organization systemic allergic reaction grading system: is a modification needed? J Allergy Clin Immunol Pract. 2017;5(1):58–62.

30. Petalas K, Durham SR. Allergen immunotherapy for allergic rhinitis. Rhinology 2013;51:99–110 31. Calderon MA, Vidal C, Rodrıguez del Rıo P, et al. on behalf of the EASSI Doctors’

Group. European Survey on Adverse Systemic Reactions in Allergen Immunotherapy (EASSI): a real‐life clinical assessment. Allergy. 2017;72:462‐472.

32. Rodríguez del Río P, Vidal C, Just J, et al. The European survey on adverse systemic reactions in allergen immunotherapy (EASSI): a paediatric assessment. Pediatr Allergy Immunol. 2017;28:60‐ 70.

33. Wahn U, Bachert C, Heinrich J, Richter H, Zielen S. Real-world benefits of allergen immunotherapy for birch pollen-associated allergic rhinitis and asthma. Allergy Eur J Allergy Clin Immunol. 2019;74(3):594–604.

34. Devillier P, Dreyfus J-F, Demoly P, Calderón MA. A meta-analysis of sublingualallergen immunotherapy and pharmacotherapy in pollen-induced seasonalallergic rhinoconjunctivitis. BMC Med 2014;12:71.

35. Valovirta E, Petersen TH, Piotrowska T, Laursen MK, Andersen JS, Sørensen HF, et al. Results from the 5-year SQ grass sublingual immunotherapy tablet asthma prevention (GAP) trial in children with grass pollen allergy. J Allergy Clin Immunol. 2018;141(2):529-538.e13.

36. Virchow JC, Backer V, Kuna P, et al. Efficacy of a house dust mite sublingualallergen immunotherapy tablet in adults with allergic asthma: a randomizedclinical trial. JAMA 2016;315:1715–25.

37. Karakoc-Aydiner E, Eifan AO, Baris S, et al. Long-term effect of sublin-gual and subcutaneous immunotherapy in dust mite-allergic children withasthma/rhinitis: a 3-year prospective randomized controlled trial. J InvestigAllergol Clin Immunol 2015;25:334–42

38. Dhami S, Kakourou A, Asamoah F, et al. Allergen immunotherapy for allergic asthma: a systematic review and meta-analysis. Allergy 2017;72:1825-1848.

39. Baiardini I., Puggioni F., Menoni S., Boot J.D., Diamant Z., Braido F., et al. Patient knowledge, perceptions, expectations and satisfaction on allergen-specific immunotherapy: A survey. Respiratory Medicine. 2013;107(3):361–7.

40. Shin YS, Jung JW, Park JW, Choi JH, Kwon JW, Lee S, et al. Clinical efficacy of allergen-specific immunotherapy from patient and physician perspectives. Yonsei Med J. 2019;60(5):446–53

39 41. Reinhold T, Lindig C, Willich SN, Bruggenjurgen B. Patient characteristics in German