KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Margarita Valūnienė
MAŢŲ PAGAL NĖŠTUMO TRUKMĘ
VAIKŲ AUGIMAS IKI 6 METŲ IR
ANKSTYVI METABOLINIAI POKYČIAI
Daktaro disertacija
Disertacija rengta 2003–2007 metais Kauno medicinos universitete
Moksliniai vadovai:
2003–2006 Prof. Kerstin Albertsson–Wikland (Göteborgo universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
2006–2007 Doc. dr. Rasa Verkauskienė (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
TURINYS
DAŢNIAUSIAI VARTOTOS SANTRUMPOS ... 5
1. ĮVADAS ... 6
2. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI ... 7
2.1. Darbo tikslas... 7
2.2. Darbo uţdaviniai ... 7
2.3. Darbo mokslinis naujumas ... 7
2.4. Teorinė ir taikomoji reikšmė ... 8
3. LITERATŪROS APŢVALGA ... 9
3.1. Intrauterinio augimo sulėtėjimas: apibrėţimas, paplitimas ir etiologija ... 9
3.2. Hormonų įtaka vaisiaus augimui ... 12
3.3. Postnatalinis maţų pagal nėštumo trukmę vaikų augimas ... 13
3.4. Postnatalinį augimą įtakojantys veiksniai ... 13
3.5. Maţi pagal nėštumo trukmę vaikai ir atokiosios metabolinės komplikacijos ... 14
3.5.1. Maţi pagal nėštumo trukmę vaikai ir insulino sekrecija bei atsparumas insulinui ... 15
3.5.2. Maţi pagal nėštumo trukmę vaikai ir metabolinis sindromas ... 17
3.5.3. Postnatalinio augimo įtaka vėlesniems metaboliniams pokyčiams ... 18
3.5.4. Postnatalinis augimas ir riebalinis audinys ... 19
3.5.5. Adipocituose produkuojami hormonai bei jų įtaka metaboliniams pokyčiams ... 20
3.6. Intrauterinio augimo sulėtėjimo ir „programavimo― hipotezės ... 21
4. TIRIAMASIS KONTINGENTAS IR METODAI ... 23
4.1. Tyrimo struktūra ... 23
4.2. Tiriamasis kontingentas ... 24
4.3. Tiriamieji vaikai 6–8 metų amţiuje ... 26
4.4. Tyrimo metodika ... 27
4.4.1. Antropometriniai matavimai 6–8 metų amţiuje ... 27
4.4.2. Laboratoriniai kraujo tyrimai 6–8 metų vaikams ... 28
4.4.3. Laboratorinių tyrimų metodika ... 29
4.5. Statistinė duomenų analizė ... 30
4.6. Etikos aspektai ... 30
5. REZULTATAI ... 31
5.1. Postnatalinis MGA ir AGA vaikų grupių augimas pirmaisiais 2 metais ... 31
5.1.1. Antropometrija ... 31
5.1.2. MGA ir AGA vaikų postnatalinio augimo pobūdis ... 33
5.1.3. Veiksniai, įtakojantys postnatalinį MGA ir AGA vaikų grupių augimą ... 37
5.2. 6 metų vaikų antropometrija, hormonų ir biocheminiai tyrimai ... 40
5.2.1. MGA ir AGA 6 metų vaikų grupių antropometrija ... 40
5.2.3. Naujagimių antropometrinių rodiklių įtaka 6 metų MGA ir AGA vaikų
antropometriniams parametrams ... 43
5.2.4. MGA ir AGA vaikų grupių gliukozės tolerancijos mėginys, lipidograma, hormonų tyrimai ... 43
5.2.5. 6 metų MGA ir AGA mergaičių ir berniukų glikemijos, hormonų ir lipidų tyrimai ... 46
5.2.6. Ryšys tarp antropometrinių rodiklių ir hormonų bei biocheminių tyrimų MGA ir AGA vaikų grupėse šešerių metų amţiuje ... 48
5.2.7. Hormonų koncentracijos kraujyje tarpusavio ryšys bei jų įtaka lipidogramos rodikliams MGA ir AGA 6 metų vaikų grupėse ... 51
5.2.8. Naujagimių antropometrinių rodiklių įtaka MGA ir AGA 6 metų vaikų lipidų tyrimams ... 55
5.2.9. Naujagimių virkštelės hormonų koncentracijų ryšys su šešiamečių hormonų tyrimais ... 56
5.2.10. 6 metų MGA ir AGA vaikų postnatalinio augimo įtaka hormonų koncentracijai ir metaboliniams parametrams ... 57
5.2.11. Šešerių metų vaikų lipidogramos rodiklių ryšys su postnataliniu augimu ... 59
6. REZULTATŲ APTARIMAS ... 62
6.1. Postnatalinis MGA ir AGA vaikų grupių augimas pirmaisiais 2 metais ... 62
6.2. Veiksniai, įtakojantys postnatalinį MGA ir AGA vaikų grupių augimą pirmaisiais metais ... 63
6.3. MGA ir AGA vaikų grupių antropmetrija 6 metų amţiuje ... 64
6.4. MGA ir AGA vaikų hormonų ir metaboliniai pokyčiai 6 metų amţiuje ... 65
6.4.1. Jautrumas insuliui bei insulino sekrecija ... 65
6.4.2. MGA vaikai ir kiti metabolinio sindromo komponentai ... 67
6.4.3. Naujagimių antropometrijos bei postnatalinio augimo įtaka 6 metų MGA vaikų jautrumui insulinui ... 70
6.4.4. Adiponektinas ir leptinas ... 71 6.4.5 IGF–1 ir IGFBP–3 ... 73 7. IŠVADOS ... 75 8. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 77 9. PUBLIKACIJŲ SĄRAŠAS ... 77 10. PRIEDAI ... 94
DAŢNIAUSIAI VARTOTOS SANTRUMPOS
AGA – atitinkantys nėštumo trukmęAKS – arterinis kraujo spaudimas CD – cukrinis diabetas
VC – variacijos koeficientas DTL – didelio tankio lipidai
GTM – gliukozės tolerancijos mėginys IGF–1 – insulinoidinis augimo faktorius 1
IGFBP–3 – insulinoidinis augimo faktorius 1 surišantis baltymas –3 IUAS – intrauterinis augimo sulėtėjimas
KMI – kūno masės indeksas MGA – maţi pagal nėštumo trukmę MTL – maţo tankio lipidai
PI – ponderalinis indeksas r – koreliacijos koeficientas r2 – determinacijos koeficientas SD – standartinis nuokrypis SE – standartinė paklaida SN – statistiškai nereikšminga ŠSD – širdies susitraukimų daţnis χ 2 – chi kvadrato kriterijus
1. ĮVADAS
Intrauterinis vaisiaus augimo sulėtėjimas (IUAS) yra daţna perinatalinio sergamumo ir sutrikusio postnatalinio vaikų augimo prieţastis. Pastaraisiais metais dėl pagerėjusios perinatalinės sveikatos prieţiūros dauguma gimusių per maţų pagal nėštumo trukmę (MGA) naujagimių išgyvena, tačiau biologinės sutrikusio intrauterinio augimo pasekmės gali būti matomos ne tik ankstyvuoju postnataliniu augimo laikotarpiu, bet ir vyresniame amţiuje bei pasireikšti ţemaūgiškumu, padidėjusiu sergamumu širdies–kraujagyslių ligomis, hipertenzija, aterogenine dislipidemija, gliukozės tolerancijos sutrikimu bei 2 tipo cukriniu diabetu. Pastarųjų metų tyrimuose iškelta hipotezė, kad kardiovaskulinės ir endokrininės sistemos programavimas vyksta intrauteriniu laikotarpiu, svarbiausiuose vaisiaus vystymosi perioduose, ir vaisiaus augimo sulėtėjimas turi įtakos tolimesniam šių sistemų funkcionavimui. Tačiau, nepaisant daugelyje tyrimų įrodyto ryšio tarp maţo gimimo svorio ar ūgio ir tolimųjų metabolinių komplikacijų, patofiziologiniai šio ryšio mechanizmai išlieka neaiškūs. Pastebėta, jog maţų pagal nėštumo trukmę vaikų rizika kardiovaskulinei patologijai, atsparumui insulinui ir 2 tipo cukriniam diabetui didėja, jei pirmaisiais gyvenimo metais jiems stebimas greitas svorio augimas, tai yra spartus postnatalinis augimo šuolis. Todėl vaikų, gimusių per maţo pagal nėštumo trukmę svorio ir/arba ūgio, postnatalinio augimo ir endokrininės ašies tyrimai gali padėti suprasti mechanizmus, lemiančius tolimąsias metabolines maţo gimimo svorio ir ūgio pasekmes.
2. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI
2.1. Darbo tikslas
Ištirti maţų pagal nėštumo trukmę vaikų postnatalinį augimo pobūdį, hormonų profilį bei nustatyti prenatalinius ir ankstyvuosius postnatalinius veiksnius įtakojančius vaikų augimą ir metabolinius pokyčius iki brendimo.
2.2. Darbo uţdaviniai
1. Ištirti maţų pagal nėštumo trukmę vaikų postnatalinio augimo pobūdį pirmaisiais 6 gyvenimo metais, lyginant juos su to paties amţiaus vaikais, gimusiais atitinkančio nėštumo trukmei svorio ir ūgio.
2. Įvertinti tėvų ir naujagimių antropometrinių rodiklių bei hormonų profilio gimimo metu įtaką maţų pagal nėštumo trukmę vaikų augimui nuo gimimo iki 6 metų.
3. 6 metų maţiems ir atitinkantiems nėštumo trukmę vaikams ištirti hormonų profilį (insulinoidinį augimo faktorių–I (IGF–I), IGF–I surišantį baltymą–3 (IGFBP–3) leptiną, adiponektiną), jautrumą insulinui bei lipidų profilį.
4. Nustatyti gimimo svorio ir ankstyvojo postnatalinio augimo įtaką vaikų nutukimo, atsparumo insulinui bei dislipidemijos rizikai iki brendimo.
2.3. Darbo mokslinis naujumas
1978 m. J. Ališauskas su bendraautoriais paskelbė pirmuosius Lietuvoje naujagimių ūgio ir svorio standartus, sudarytus procentilių metodu. Šiame darbe buvo parodyta, jog palyginus su kitų šalių autorių duomenimis, Lietuvos populiacijos naujagimiai yra stambesni, jų svoris artimiausias Švedijos ir Norvegijos naujagimių svoriui. Autorių sudarytais standartais iki šiol naudojasi Lietuvos akušeriai ginekologai, neonatologai bei pediatrai.
Populiaciniame tyrime, naudojantis 1995–1997 metų Lietuvos naujagimių registracijos duomenų baze, Ţ. Padaiga ir bendraautoriai ištyrė motinos socialinės padėties bei gyvensenos įtaką maţo svorio ( < 2500 g) naujagimių rizikai.
2003 m. R. Pilvinienės disertacinio darbo duomenys rodo, jog labai maţo gimimo svorio vaikų augimas skiriasi nuo normalaus gimimo svorio vaikų augimo: labai maţo gimimo svorio vaikų svoris, išilginiai matmenys, kūno masės indeksas, kaulų stambumo rodikliai iki 5 metų buvo maţesni uţ normalaus gimimo svorio vaikų atitinkamus rodiklius. Tuo tarpu ūgio ir svorio augimo greitis buvo didesnis uţ normalaus gimimo svorio vaikų totaliųjų rodiklių augimo greitį.
mę naujagimių insulinoidinio augimo faktoriaus–1 (IGF–1), jį surišančio baltymo–3 (IGFBP–3) bei leptino koncentracijos virkštelės kraujyje buvo reikšmingai maţesnės nei atitinkančių nėštumo trukmę naujagimių. Be to, šiame darbe nustatyta, jog motinos medicininė patologija, tokia kaip nėščiųjų hipertenzija, preeklampsija, lėtinė bet kurios kilmės hipertenzija, buvusių nėštumų metu stebėtas vaisiaus augimo sulėtėjimas, socialiniai veiksniai (motinos rūkymas, ţemesnis išsilavinimo lygis, maţos šeimos pajamos) ryškiai didino maţo pagal nėštumo trukmę naujagimio gimimo tikimybę. Siekiant geriau suprasti ir įvertinti atokiąsias maţo gimimo svorio ir/ar ūgio pasekmes, šiame darbe 2003–2007 metų laikotarpyje buvo tęsiamas tolesnis maţų ir atitinkančių pagal nėštumo trukmę vaikų augimo stebėjimas bei ištirta jų hormonų ir metabolinė būklė 6 metų amţiuje.
Šis mokslinis tyrimas yra pirmasis tokio pobūdţio ilgalaikio sekimo atvejo–kontrolės tyrimas, siekiant nustatyti prenatalinius ir ankstyvuosius postnatalinius rizikos veiksnius ţemaūgiškumui ir metaboliniams pokyčiams ankstyvame, iki brendimo, vaikų amţiuje.
6 metų maţiems ir atitinkantiems nėštumo trukmę vaikams buvo atlikti hormonų tyrimai – tokie kaip insulinas, adiponektinas, leptinas, IGF–1 bei IGFBP–3, kurie leidţia įvertinti ankstyvuosius, subtilius metabolinio sindromo ar jo atskirų komponentų poţymius. Galimybė palyginti tų pačių tiriamųjų vaikų augimą bei hormonų tyrimus jiems gimus ir 6 metų amţiuje, leidţia geriau suvokti postnatalinio augimo patofiziologinius mechanizmus bei įvertinti intrauterinio augimo sulėtėjimo ir postnatalinio augimo įtaką vėlesnių metabolinių komplikacijų vystymuisi.
2.4. Teorinė ir taikomoji reikšmė
Lietuvoje iki šiol nėra atlikta mokslinių tyrimų, nagrinėjančių tolesnį postnatalinį maţų pagal nėštumo trukmę vaikų augimą, jį įtakojančius aplinkos veiksnius, hormonų pokyčius amţiuje iki brendimo. Maţiems pagal nėštumo trukmę vaikams anksti pastebėti ir nustatyti pradiniai metaboliniai pakitimai (sumaţėjęs jautrumas insulinui, padidėjęs leptino bei sumaţėjęs adiponek-tino kiekis, dislipidemijos poţymiai, didesnis gliukozės pakilimas tolerancijos mėginio metu), ţemaūgiškumas, riebalinio audinio persiskirstymo poţymiai bei polinkis nutukimui gali suteikti savalaikę informaciją bei galimybę pritaikyti ankstyvas profilaktines priemones nutukimui bei 2 tipo cukrinio diabeto, kardiovaskulinės patologijos išsivystymui vyresniame amţiuje.
3. LITERATŪROS APŢVALGA
Mokslinė literatūra buvo rinkta, naudojantis MEDLINE duomenų baze www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/. Daţniausiai naudoti raktiniai ţodţiai buvo: IUGR, SGA, postnatal growth, short stature,
growth hormone, insulin sensitivity, insulin secretion, metabolic syndrome, dyslipidaemia, cardiovascular deseases, perinatal mortallity, adiponectin, leptin, IGF–1, IGFBP–3 ir kt. Duomenų
bazėje buvo rasta apie 2000 šaltinių, kuriuose rašoma maţų pagal nėštumo trukmę vaikų tema. Straipsnius rinkome pagal temas: intrauterinis vaisiaus augimo sulėtėjimas, postnatalinis MGA vaikų augimas, cukrinis diabetas, insulino sekrecija ir jautrumas, aterogeninė dislipidemija, metabolinis sindromas, MGA vaikai ir nutukimas. Susiaurinus paiešką raktaţodţių deriniais, atrinkti 204 literatūros šaltiniai, kuriais naudojomės literatūros apţvalgoje ir interpretuojant savo rezultatus.
3.1. Intrauterinio augimo sulėtėjimas: apibrėţimas, paplitimas ir etiologija
Mokslinėje literatūroje yra aprašomos intrauterinio augimo sulėtėjimo (IUAS) prieţastys, daţnis, maţų pagal nėštumo trukmę vaikų (maţų pagal gestacijos amţių, MGA) diagnozės kriterijai, tačiau MGA terminas kartais yra klaidingai vartojamas kaip IUAS sinonimas. IUAS nusako vaisiaus augimo pobūdį, lėtą intrauterinio augimo greitį, kurį galima įvertinti turint bent du vaisiaus dydţio parametrus skirtingais nėštumo laikotarpiais [1]. MGA terminas nusako tam tikros nėštumo trukmės vaisiaus ar naujagimio dydį. MGA būklė daţna, bet nebūtina intrauterinio augimo sulėtėjimo pasekmė. Maţų pagal nėštumo trukmę vaikų tikslus apibrėţimas yra labai svarbus tiek antenataliniu, tiek postnataliniu laikotarpiais, norint pakankamai anksti nustatyti atokiąsias maţo gimimo svorio ar ūgio pasekmes, tokias kaip insulino sekrecijos bei jautrumo sumaţėjimas, riebalų apykaitos sutrikimas, nutukimas, kardiovaskulinė patologija.Pastarųjų 20 metų laikotarpiu MGA terminas įvairiuose tyrimuose buvo naudojamas labai skirtingai. Krameris, apţvelgdamas maţo gimimo svorio determinantes, pastebėjo, jog daţniausiai buvo naudojami šie: gimimo svoris ţemiau 10-os (ar 5-os) procentilės, atsiţvelgiant į lytį ir gestacijos amţių, gimimo svoris maţiau nei 2500g, kai nėštumo trukmė yra 37 sav. ir daugiau, gimimo svoris yra daugiau negu 2 standartiniais nuokrypiais ţemiau vidurkio [2]. Švedų mokslininkai, vertindami MGA vaikų ţemo ūgio riziką suaugus, nustatė, jog įvairių gimimo dydţio apibrėţimo kriterijų naudojimas davė labai skirtingus rezultatus suaugus [3]. Nesant tikslaus MGA apibrėţimo, įvairių mokslinių tyrimų duomenimis MGA vaikų skaičius skiriasi nuo 1,6–3,8 proc.[4]. Tarp 1998–2000 metais Kauno medicinos universiteto klinikose (KMUK) gimusių naujagimių 3 proc. gimė MGA, kurių ūgis ir/arba svoris buvo daugiau nei 2 standartiniais nuokrypiais ţemiau vidurkio, atsiţvelgiant į gestacijos amţių ir lytį (pagal Švedijos nacionalinius standartus) [5].
10–tos procentilės pagal gestacijos amţių ir lytį), KMUK minėtu laikotarpiu gimė 6,5 proc. hipotrofiškų naujagimių.
Šiuo metu pasaulyje yra vykdoma nemaţai epidemiologinių tyrimų, kurių tikslas yra nustatyti ir laiku diferencijuoti fiziologiškai maţo svorio ir ūgio vaikus nuo „tikrųjų―, intrauterininės patologijos sąlygotų, maţo gimimo svorio vaikų [7]. Nustatant MGA terminą, autoriai rekomenduoja labiau vertinti ultragarsinio tyrimo duomenis nei paskutinių mėnesinių dieną, nes nustatomas tiks-lesnis gimdymo terminas bei sumaţėja netikslių MGA diagnozių skaičius [8]. Gardosi ir bendra-autoriai rekomenduoja vaisiaus augimą intranataliniu laikotarpiu bei gimimo svorį ir ūgį vertinti atsiţvelgiant į tokius fiziologinius veiksnius, kaip mamos ūgis, svoris prieš nėštumą ar pirmame nėštumo trimestre, buvusių nėštumų ir gimdymų skaičių, etninę grupę, vaisiaus lytį [9, 10]. Lyginant su minėtais veiksniais manoma, jog tėvo ūgis neţymiai įtakoja vaisiaus augimą bei gimimo dydį [11]. Mokslininkai teigia, jog standartams, apibūdinantiems vaisiaus augimą intrauteriniu laikotarpiu bei gimimo svorį, reikalinga daugialypė konstitucinių ir fiziologinių veiksnių analizė, tam, kad būtų galima atskirti fiziologinius maţo svorio variantus nuo patologinių (visos būklės susijusios su padidėjusiu AKS nėštumo metu, placentos funkcijos nepakankamumas, inkstų ir kitos infekcinės mamos ligos, antifosfolipidinis sindromas bei kt.) [9]. Siekiant atrinkti tik tuos MGA naujagimius, kuriems buvo stebimas patologinis antenatalinis augimo sulėtėjimas tam tikru nėštumo laikotarpiu, autoriai siūlo atmesti ir tokius veiksnius kaip rūkymas bei mamos cukrinis diabetas [7, 12].
Naujosios Zelandijos mokslininkai ištyrė ir palygino savo populiacijos MGA vaikus, kurie buvo atrinkti pagal standartinę, populiacinę metodiką, ir tuos MGA vaikus, kurių gimimo svoris buvo įvertintas pagal individualius fiziologinius veiksnius (kiekvienam vaikui pritaikyta optimali antenatalinio augimo kreivė). Rezultatai parodė, jog MGA naujagimiai, kurie buvo specialiai atrinkti atsiţvelgiant į individualius fiziologinius veiksnius, daţniau gimė Cezario pjūvio pagalba, buvo nustatyti virkštelės kraujotakos pokyčiai, gimė maţesnio ponderalinio indekso, jiems buvo daţnes-nės hipoglikemijos, uţsitęsęs hospitalizacijos laikotarpis bei padidėjęs perinatalinis mirtingumas. Tuo tarpu MGA naujagimiams, kurių gimimo svoris ir/ar ūgis buvo nustatomi pagal bendrą populiacinę metodiką, minėtos komplikacijos buvo ţymiai retesnės [13]. Be to, šiame tyrime buvo pastebėta, kad atitinkantiems nėštumo trukmę vaikams (AGA) ir vaikams, kurių maţą gimimo svorį sąlygojo fiziologiniai ir mamos konstituciniai veiksniai („sveikas maţo svorio ir ūgio vaikas―), buvo retesnė perinatalinė patologija [13]. Vertindami gautus rezultatus, mokslininkai daro prielaidą, jog maţas gimimo svoris ir/ar ūgis, nustatytas atsiţvelgiant į fiziologinius ir patologinius veiksnius, gali būti kaip sinonimas intrauteriniam augimo sulėtėjimui. „Tikrųjų― MGA vaikų atrinkimas galėtų sumaţinti klaidingai teigiamai diagnozuotų inrauterinio augimo sulėtėjimo daţnį bendroje populiacijoje [14].
Tolesnę MGA termino analizę pateikia ir švedų mokslininkai: maţus pagal nėštumo trukmę vaikus, kurių maţas gimimo svoris buvo įvertintas atsiţvelgiant į individualius fiziologinius veiks-nius, reikšmingai daţniau ištikdavo perinatalinės mirtys, jų įvertinimas pagal Apgar skalę daţniau būdavo maţiau 4 balų, nei naujagimių, kurių maţas gimimo svoris buvo vertintas pagal populiacinius standartus [15].
Siekiant tiksliau apibrėţti MGA terminą bei diagnozuoti „tikrus― MGA vaikus klinikinėje medicinos praktikoje, pastaruoju metu, apibūdinant maţus pagal nėštumo trukmę vaikus (MGA), siūloma remtis gimimo svoriu ir/ar daugiau nei 2 standartiniai nukrypimai ţemiau vidurkio, atsiţvelgiant į nėštumo trukmę bei lytį [16]. Maţi pagal nėštumo trukmę vaikai gali būti subklasifikuojami į sekančiaus grupes: maţo gimimo svorio MGA, maţo gimimo ūgio MGA ar maţo svorio ir/ar ūgio MGA [17]. Maţa MGA vaikų galvos apimtis taip pat yra vienas iš rizikos veiksnių, galinčių sąlygoti blogesnes neurologines išeitis bei kognityvinių funkcijų sutrikimą [18].
Intrauterinis augimo greitis bei naujagimio gimimo svoris ir ūgis priklauso nuo motinos, placentos ir vaisiaus veiksnių. Mokslinėje literatūroje yra keletas etiologinių intrauterinio augimo sulėtėjimo klasifikacijų. Gluckman ir Harding [19, 20] pasiūlė IUAS klasifikaciją, kuri buvo papildyta Berstein, Pollack bei Wollmano ir publikuota 2001 [21]:
1. Vaisiaus veiksniai. Kariotipo anomalijos (Dauno sindromas, Edvardso sindromas, Ternerio sindromas, 13 chromosomos disomija), genetinės ligos (achondroplazija, Blumo sindromas), įgimtos anomalijos (Potterio sindromas, širdies patologija)
2. Motinos veiksniai. Preeklampsija, lėtinė hipertenzija, inkstų ligos, cukrinis diabetas, jungiamojo audinio ligos, motinos įgimtos širdies ydos, įgimtos infekcijos (TORHC), maliarija, ŢIV infekcija. Maţas mamos svoris prieš nėštumą ir nedidelis jo prieaugis nėštumo metu bei medikamentų, narkotikų, alkoholio, tabako vartojimas nėštumo metu daţniausiai sąlygoja intrauterinį augimo sulėtėjimą.
3. Gimdos ir placentos veiksniai. Maisto medţiagų bei deguonies nepakankamumas dėl placentos funkcijos sutrikimo bei sulėtėjimo: placentos hemangiomos, infarktas, virkštelės arterijos anomalijos, ko pasėkoje vystosi kraujotakos sutrikimas, placentos pirmeiga, placentos atšoka.
4. Demografiniai veiksniai: Motinos amţius (jaunos arba vyresnės moterys), motinos ūgis, svoris, mamos bei tėvo rasė, gimdymų skaičius, kiti šeimoje gimę vaikai buvo maţo gimimo svorio ar ūgio.
Didesnę dalį IUAS lemia genetiniai bei aplinkos veiksniai, vis dėlto trečdaliu atvejų etiologija lieka neaiški. Kadangi vaisiaus aplinka yra motina, o motinos genetikos veiksniai yra tokie pat reikšmingi kaip ir vaisiaus, todėl nuo motinos priklauso apie 50 proc. veiksnių, turinčių įtakos
hipertenzija, nėštumą komplikuojanti izoliuota ar drauge su preeklampsija esanti hipertenzija.[6, 22– 24]. Hipertenzija nėštumo metu sąlygoja placentos funkcijos nepakankamumą, todėl šie du veiksniai yra neabejotinai susiję. Esant placentos funkcijos nepakankamumui, placenta neaprūpina augančio vaisiaus medţiagomis, kurių reikia jo mitybai ir augimui. Iš pradţių nukenčia maitinamoji placentos funkcija, po to prasideda kvėpuojamosios placentos funkcijos nepakankamumas [6, 19, 25].
Nuo vaisiaus priklausančios prieţastys yra santykinai retos, tačiau jos susijusios su didelio laipsnio hipotrofija ir nepalankia prognoze. Intrauterinės infekcijos (TORCH) yra susijusios su IUAS maţiau nei 10 proc. atvejų. Genetiniai veiksniai labiausiai lemia vaisiaus augimo greitį: 40 proc. naujagimių, turinčių chromosominių anomalijų, yra maţi pagal nėštumo trukmę amţių. Tikėtina, jog dalis vaikų, patyrusių IUAS dėl neţinomos prieţasties, iš tiesų serga nenustatyta genetine liga.
3.2. Hormonų įtaka vaisiaus augimui
Vaisiaus augimo greitį, jo sulėtėjimą tam tikru nėštumo laikotarpiu lemia vaisiaus hormonai bei jų pokyčiai, pasikeitus vaisiaus mitybai. Nėštumo laikotarpiu įvykę hormonų reguliacijos pokyčiai sąlygoja tolesnius, postnataliniu laikotarpiu stebimus, MGA vaikų augimo ir metabolinius ir sutrikimus [19, 26]. Skirtingai negu postnataliniu laikotarpiu, kada pagrindinis vaidmuo tenka hipofizės augimo hormonui, augimo faktoriams bei juos surišantiems baltymams, intrauteriniu laikotarpiu šie hormonai veikia labiau kaip mediatoriai. Vaisiaus kraujyje cirkuliuojantis augimo hormonas, kurio šaltinis yra vaisiaus hipofizė, yra aptinkamas nuo 10–tos nėštumo savaitės, jo kiekis yra didesnis negu suaugusiojo kraujyje [27].
Po gimimo augimo hormono lygis būna pakankamai aukštas, atsiranda pulsinė jo sekrecija [28]. Nustatyta, jog įgimtas augimo hormono stygius yra susijęs su nedideliu, bet reikšmingu gimimo svorio sumaţėjimu. Šie duomenys iš dalies įrodo svarbų augimo hormono vaidmenį intrauteriniu laikotarpiu, kuris gali būti ribojamas nedidelio laipsnio augimo hormono receptorių kiekio vaisiaus audiniuose [29].
Pastaraisiais dešimtmečiais ypatingas dėmesys skiriamas augimo faktoriams bei juos surišantiems baltymams(IGF–1, 2, IGFBP1–6) [30].
1993 m. Barker su kolegomis įrodė IGF–1 ir IGF–2 įtaką vaisiaus augimui. Daugelis tyrimų parodė, jog vaisiaus ir naujagimio dydis tiesiogiai koreliuoja su IGF–1 kiekiu [19, 25, 31]. Be to, randama reikšminga teigiama virkštelės IGF–1 ir IGFBP–3 koncentracijos koreliacija su placentos svoriu, motinos mityba, naujagimių antropometriniais parametrais [32–35].
Manoma, jog IGF–1 veikimas pasireiškia ne per tradicinę somatotropinę ašį, o per gliukozės– insulino–IGF–1 ašį. Gliukozė, praėjusi per placentą, skatina insulino išsiskyrimą, kuris savo ruoţtu reguliuoja IGF–1 sekreciją [36].
3.3. Postnatalinis maţų pagal nėštumo trukmę vaikų augimas
Maţų pagal nėštumo trukmę vaikų postnatalinis augimas, ţemo ūgio rizika vaikystėje bei suaugus yra plačiai aprašoma mokslinėse publikacijose [17, 37–41]. Didţioji maţų pagal nėštumo trukmę vaikų dalis jau pirmaisiais gyvenimo metais ar net mėnesiais (ypatingai iki 6 mėn. amţiaus) ūgiu pasiveja bendraamţius [37, 38, 42]. Tačiau tam tikra MGA vaikų dalis (10–15 proc.) auga lėtai, 2 metų ir suaugus lieka ţemo ūgio [17, 37, 40]. Vaikų gimimo ūgis bei tėvų taikininis ūgis yra vieni iš labiausiai pirmųjų metų postnatalinį augimą įtakojančių veiksnių [43]. Leger ir bendraautoriai vertindami savo kohortos tyrimus nustatė, jog ţmonių, gimusių MGA, ūgis buvo 4 cm. maţesnis nei jų tėvų vidutinis ūgis [44]. Didesnei MGA vaikų daliai lytinis brendimas prasideda vėliau negu bendroje vaikų populiacijoje, tačiau kai kurie maţo gimimo dydţio vaikai turi riziką priešlaikinei telarchei ir pubarchei bei ankstyvam lytiniam brendimui, o tai dar labiau sumaţina jų ūgį suaugus [41]. Švedų mokslininkai, atlikę vieną iš didţiausių kohortinių tyrimų, kuriame buvo stebima 3650 vaikų nuo gimimo iki 18 m. amţiaus, nustatė, jog daugumai MGA vaikų buvo stebimas postnatlinis augimo šuolis jau 6 mėn. amţiuje. 13,4 proc. vienerių metų ir 7,9 proc. 18 metų MGA vaikų liko ţemi, jų ūgis buvo daugiau nei 2 standartiniais nuokrypiais ţemiau vidurkio pagal švedų nacionalinius ūgio standartus [37, 38, 43]. Įvertinus šiuos ir kitus perspektyvinių tyrimų duomenis, 2001 m. buvo priimtas tarptautinis maţų pagal nėštumo trukmę vaikų konsensusas, kuris teigia, jog MGA vaikai, kurie iki 2 metų lieka ţemi (ūgis daugiau nei 2 standartiniai nuokrypiais ţemiau vidurkio pagal tos šalies nacionalinius standartus), turi potencialią riziką likti ţemaūgiais ir suaugus. Tokie 3–4 metų vaikai turėtų būti gydomi augimo hormonu [17].
3.4. Postnatalinį augimą įtakojantys veiksniai
Postnatalinis maţų pagal nėštumo trukmę vaikų augimas yra sąlygotas genetinių, aplinkos ir hormoninių veiksnių tarpusavio sąveikos [3]. Intrauterinis vaikų augimo greitis tiesiogiai koreliuoja su insulinoidinio augimo faktoriaus (IGF–I) koncentracija kraujyje [33, 34]. MGA vaikų IGF–I bei IGFBP–3 koncentracija virkštelės kraujyje yra maţesnė nei AGA vaikų [31, 35, 45]. Po gimimo IGF–I kiekis serume priklauso nuo amţiaus, lyties, brendimo stadijos ir iš dalies atspindi sveiko ţmogaus augimo hormono sekreciją bei mitybos būklę. Literatūros duomenys, aprašantys maţų pagal nėštumo trukmę vaikų IGF–I kiekius postnataliniu laikotarpiu, yra prieštaringi [33, 34, 41, 46]. Kai kurie autoriai savo tyrimuose randa dalinį augimo hormono nepakankamumą ir sumaţėjusį IGF– I kiekį ţemo ir net normalaus ūgio MGA vaikų kraujyje [47]. Miles ir Hofman, atlikdami literatūros metaanalizę, pateikia augimo hormono ir augimo faktorių kitimo tendencijas nuo gimimo iki lytinio brendimo pradţios: naujagimystėje MGA vaikams randamas padidėjęs augimo hormono kiekis,
augimo faktorių bei augimo hormono kiekis pasikeičia. Tyrimuose randama, jog ankstyvoje vaikystėje MGA vaikų IGF–1 ir IGF–2 koncentracijos kraujyje yra skirtingos: daliai ţemo ūgio MGA vaikų randama padidėjusi IGF–1, IGF–2 ir IGFBP–3 koncentracija, lyginant su to paties amţiaus ţemo ūgio AGA vaikais. Autoriai daro prielaidą apie ankstyvą MGA vaikų audinių rezistentiškumo vystymąsi augimo faktoriams [48]. Tačiau sumaţėjęs atsparumas insulinui ir dėl to padidėjusi insulino koncentracija taip pat gali sąlygoti padidėjusią IGF–1 ir IGFBP–3 koncentraciją maţiems pagal neštumo trukmę vaikams [49]. Augimo hormono koncentracija bei jos kitimas pirmaisiais gyvenimo metais išlieka diskusijos objektu. Literatūros duomenys pateikia tiek padidėjusią, tiek sumaţėjusią MGA vaikų augimo hormono koncentraciją [36, 47]. Stanhope ir kolegos nustatė sumaţėjusią augimo hormono pulsaciją nakties metu maţo ūgio MGA vaikams, tačiau tai nepasitvirtino vaikams su Silver–Russel sindromu [50]. Atliekant stimuliacinius mėginius, nebuvo skirtumo tarp MGA ir AGA vaikų augimo hormono koncentracijos [47]. Didesnė IGF–1 ir augimo hormono koncentracija ankstyvuoju postnataliniu laikotarpiu galimai sąlygoja spontaninį ankstyvą MGA vaikų augimo šuolį [51].
Mokslininkai daro prielaidą, kad lėtas postnatalinis MGA vaikų augimas gali būti sąlygotas daugybinio rezistentiškumo hormonams [16, 17, 41]. Manoma, jog dalinis rezistentiškumas augimo hormonui, augimo faktoriams, insulinui bei sutrikusi augimo hormono sekrecija yra vieni iš pagrindinių veiksnių, lemiančių lėtą MGA vaikų augimą [41, 52].
3.5. Maţi pagal nėštumo trukmę vaikai ir atokiosios
metabolinės komplikacijos
Pastarųjų 15 metų tyrimai parodė, jog maţas gimimo svoris yra susijęs su tolimomis sutrikusios sveikatos pasekmėmis, tokiomis kaip nutukimas, hipertenzija, atsparumas insulinui, sutrikusi tolerancija gliukozei, dislipidemija bei 2 tipo cukrinis diabetas [52–61]. Tačiau, nepaisant daugelyje tyrimų randamo ryšio tarp gimimo svorio ir vėlesnių metabolinių komplikacijų, patofiziologiniai šio ryšio mechanizmai išlieka neaiškūs. Didesnė dalis mokslinių tyrimų yra retrospektyviniai, gimimo svoris bei ūgis yra ţinomi iš tos šalies gimimo registrų, o tiriami pacientai yra jau suaugę. Todėl neabejotinai atsiranda maţo gimimo svorio ar ūgio apibrėţimo paklaida, be to augimo greitis pirmaisiais gyvenimo metais matuojamas ne vienos medikų komandos ir netiksliais laiko intervalais. Perspektyviniai, ilgalaikio sekimo tyrimai, kurių metu stebimi maţo ir atitinkančio pagal nėštumo trukmę vaikai nuo gimimo iki 2, 5 ar 8 metų, mokslininkų yra labai vertinamos dėl tyrimo duomenų tikslumo, galimybės atlikti ir pakartoti pirmaisiais gyvenimo metais hormonų ir biocheminius tyrimus, kurių rezultatai jau leidţia daryti prielaidas apie ankstyvus šių vaikų metabolinius pokyčius. Apţvelgiant pastarųjų 10–20 metų mokslinius straipsnius, vertinome retrospektyvinių ir ilgalaikio sekimo studijų duomenis. Dešimtmečio bėgyje tyrimų rezultatai bei jų
interpretacijos buvo skirtingos ir kintančios galimai dėl nevienodai vartojamo MGA termino, skirtingų atsparumo insulinui tyrimo metodikų, didesnės galimybės ištirti hormonų profilį bei riebalų apykaitos sutrikimus, liesosios ir riebiosios kūno masės proporcijas.
3.5.1. Maţi pagal nėštumo trukmę vaikai ir insulino sekrecija bei atsparumas insulinui
Mokslinėje literatūroje plačiai aprašomas maţo gimimo svorio ir atsparumo insulinui ryšys. Padidėjęs insulino kiekis, atspindintis sumaţėjusį jautrumą insulinui, yra vienas iš ankstyvųjų ir daţnai vienintelis metabolinio sindromo komponentų, stebimas jau ikibrendiminiame MGA vaikų amţiuje [61–65]. Tačiau, neţiūrint gausių maţų pagal nėštumo trukmę vaikų tyrinėjimų, insulino sekrecija ir atsparumas insulinui randamas ne visada. Manoma, jog iš dalies tai galėtų sąlygoti nevienoda metodika nustatant insulino rezistentiškumą ir sekreciją, bei vaikų amţius, kuomet yra atliekami tyrimai [62, 66–68]. Insulino jautrumo įvertinimui daţniausiai yra naudojamas HOMA–IR indeksas, insulino/gliukozės santykis, QUICKI (kiekybinis insulino jautrumo indeksas), normoglikeminio hiperinsulineminio klampo (clamp) metodika [55, 66, 69–74]. Mokslininkai mano, jog patikimiausia metodika ankstyvo sumaţėjusio MGA vaikų jautrumo insulinui nustatymo yra euglikeminis hiperinsulineminis klampas. Tačiau dėl savo invaziškumo šis metodas yra sunkiai pritaikomas maţiems vaikams [69, 75].
Pirmieji tyrimai, įrodantys maţo gimimo svorio ir atsparumo insulinui ryšį atlikti su penkiasdešimtmečiais, kurių gimimo svoris buvo maţas. Atsparumas insulinui tiriamiesiems buvo nustatytas, radus padidėjusią insulino ir proinsulino koncentraciją kraujyje [76–78]. Vėlesni tyrimai, atlikti maţiems pagal nėštumo trukmę vaikams, rodo, jog maţas gimimo svoris sąlygoja padidėjusį atsparumą insulinui, hiperinsulinemiją bei lėtesnį gliukozės panaudojimą periferiniuose audiniuose [55, 69]. Soto ir kolegos pirmuosius hiperinsulinemijos ir padidėjusios insulino sekrecijos poţymius randa vienerių metų MGA vaikams. Intraveninis gliukozės tolerancijos mėginys buvo atliktas 85 vaikams, kurių gimimo svoris buvo maţiau 10 procentilės, atsiţvelgiant į gestacijos amţių ir lytį [75]. Šiame perspektyviniame tyrime maţų pagal nėštumo trukmę vaikų, kuriems stebėtas greitas postnatalinis svorio augimas, insulino nevalgius kiekis buvo didesnis nei AGA vaikų. Spartus augimo greitis pirmais metais sąlygojo didesnį bazinio ir stimuliuoto insulino kiekį kraujyje [75]. Prieštaringus rezultatus pateikė Law ir kolegos, kurie 7 metų vaikams atliko gliukozės tolerancijos mėginį ir MGA vaikams rado padidėjusią gliukozės koncentraciją nevalgius ir po krūvio, tačiau insulino kiekio pokyčių nerado [79]. Hofmanas ir kolegos 6–11 metų vaikams atliko intraveninį gliukozės tolerancijos mėginį ir nustatė, jog maţi pagal nėštumo trukmę vaikai yra maţiau jautrūs insulinui, tačiau gliukozės kiekio skirtumų nebuvo [64]. Veening 8–10 metų MGA vaikams pritaikė normoglikeminio hiperinsulineminio klampo metodiką ir nustatė sumaţėjusį jautrumą insulinui tik
funkcijos sumaţėjimo šie mokslininkai nerado. Ta pati mokslininkų grupė kitais metais ištyrė 28 MGA ir 22 AGA vaikus iki 8 metų ir nustatė, jog sumaţėjęs jautrumas insulinui buvo daţnesnis nei sumaţėjusi insulino sekrecija [73]. Kiti mokslininkai randa padidėjusios insulino sekrecijos ir sumaţėjusio jautrumo insulinui derinį 2,3–8 metų ţemo ūgio MGA vaikams, kuriems nebuvo postnatalinio augimo šuolio [36]. Vienas iš galimų šių rezultatų vertinimų yra tas, jog maţiems pagal nėštumo trukmę vaikams padidėjusi insulino sekrecija yra susijusi su padidėjusia augimo hormono sekrecija, kurią intranataliniu ir ankstyvuoju postnataliniu laikotarpiais galėjo sąlygoti atsparumas augimo hormonui bei IGF–1. Apibendrinant, mokslininkai teigia, kad MGA vaikai, kuriems iki brendimo nebuvo postnatalinio augimo šuolio, gali taip pat būti maţiau jautrūs insulinui [36].
Jeigu daugumoje tyrimų beveik vieningai aprašomas padidėjęs MGA individų atsparumas insulinui, tai β ląstelių disfunkcija ir sumaţėjusi insulino sekrecija išlieka diskusijų objektu. Kai kurie autoriai mano, jog MGA vaikams, kurie lieka ţemo ūgio 1–2 metų amţiuje bei suaugus, kasos β ląstelių gebėjimas sekretuoti insuliną yra sumaţėjęs, dėl to vyresniame amţiuje gali vystytis 2 tipo cukrinis diabetas [81, 82]. Kiti tyrėjai, priešingai, teigia, jog padidėjusi MGA vaikų insulino sekrecija atitinka sumaţėjusį jų jautrumo insulinui laipsnį [73]. Prancūzų mokslininkai atliko atvejo– kontrolės tyrimą, kuriame dalyvavo 22 metų MGA ir AGA asmenys. Trečdaliui MGA individų nustatytas sumaţėjęs jautrumas insulinui [66, 83], tačiau β ląstelių funkcija išliko adekvati atsparumo insulinui laipsniui [84].
Arends ir bendraautoriai savo tyrimais parodė, jog maţo ūgio MGA vaikų jautrumas insulinui intraveninio GTM mėgino metu buvo 38 proc. maţesnis nei maţo ūgio AGA vaikų. Tyrimo metu maţiems pagal nėštumo trukmę vaikams pirmos fazės insulino atsakas intraveninio GTM metu buvo didesnis, tuo tarpu glikemija tarp grupių nesiskyrė [85]. Mokslininkai daro prielaidą, jog maţų pagal nėštumo trukmę vaikų ankstyvas jautrumo insulinui sumaţėjimas yra vienas iš pirmųjų atokiųjų metabolinių komplikacijų poţymių, lemiančių padidėjusią insulino sekreciją, kuri reikalinga normoglikemijos palaikymui [80, 85, 86].
Eksperimentiniai tyrimai su grauţikais rodo, jog atsparumas insulinui arba sutrikusi insulino sekrecija vystosi priklausomai nuo to, kuriame nėštumo laikotarpyje vaisius patiria maisto medţiagų stygių ir todėl lėtėja jų intrauterinis augimas. Pelėms nėštumo metu buvo sudarytos dirbtinos malnutricijos sąlygos 7–21 nėštumo dieną. 50 proc. sumaţinus maisto tiekimą pirmoje nėštumo pusėje (7–14 dienomis), ryškiai sumaţėjo pelių palikuonių gimimo ūgis ir β ląstelių masė (ląstelių kiekis bei dydis) bei gebėjimas sekretuoti pakankamą insulino kiekį. Pelių, kurioms kalorijų kiekis maiste buvo sumaţintas antroje nėštumo pusėje (15–21dienomis), palikuonių gimimo svoris buvo maţas, jiems nustatyti kraujagyslių endotelio pokyčiai, vazokonstrikcija, gliukozės tolerancijos sutrikimas bei atsparumo insulinui poţymiai [87].
Analizuojant insulino sekrecijos ir jautrumo sumaţėjimo vaikystėje poţymius, yra neabejotinai svarbios ţmonių rasės ir etninės vaikų grupės. Pastebėta, jog Pimos indėnų vaikai, gimę maţo svorio ir/ar ūgio turi didesnę riziką insulino jautrumo sumaţėjimui, aterogeninei dislipidemijai. Amerikiečių mokslininkai atvejo–kontrolės tyrime ištyrė ir palygino 2 vaikų grupes iki brendimo: Afroamerikiečių ir Amerikos baltųjų vaikus. Gauti rezultatai parodė, jog Afroamerikiečių vaikams buvo ţemesnis insulino klirensas, jautrumas insulinui, padidėjusi insulino sekrecija bei kasos β ląstelių disfunkcija [88]. Paraleliai gautiems duomenims, tyrėjai pastebėjo ryšį tarp mitybos įpročių ir metabolinio sindromo komponentų daţnumo. Apibendrindami savo bei kitų rezultatus, mokslininkai mano, jog aplinkos veiksniai, sąlygojantys ankstyvą jautrumo insulinui sumaţėjimą, kartu su genetine predispozicija lemia atokiąsias maţo gimimo svorio vaikų metabolines komplikacijas [88–93].
3.5.2. Maţi pagal nėštumo trukmę vaikai ir metabolinis sindromas
Manoma, jog ne visiems, o tik maţdaug trečdaliui maţų pagal nėštumo trukmę vaikų vėlesniame jų gyvenimo laikotarpyje gali vystytis metabolinis sindromas ar atskiri jo komponentai [52]. Gilesnį suvokimą apie MGA vaikų metabolinį sindromą bei jo komponentų pasireiškimo laiką riboja metabolinio sindromo vaikų amţiuje klasifikacijos nebuvimas. Pastarojo dešimtmečio epidemiologiniai tyrimai su suaugusiais vis daugiau pateikia įrodymų, kad metabolinis sindromas bei atskiri jo komponentai – arterinė hipertenzija, pilvinis nutukimas, cukrinis diabetas ir aterogeninė dislipidemija (trigliceridų koncentracijos padidėjimas ir/ar didelio tankio lipidų sumaţėjimas), didina širdies ir kraujagyslių ligų riziką [94–96].
Barker ir kolegos vieni iš pirmųjų mokslininkų įrodė, jog maţas gimimo svoris yra susijęs su sumaţėjusiu jautrumu insulinui bei su tuo susijusiomis būklėmis, tokiomis kaip gliukozės tolerancijos sutrikimas, 2 tipo CD, dislipidemija, arterinė hipertenzija [53, 77, 78]. Rezistentiškumo insulinui rizika buvo 10 kartų didesnė tiems 50 metų ţmonėms, kurių gimimo svoris buvo maţesnis nei 2,5 kg, lyginant juos su tiriamaisiais, gimusiais 4,5 kg ir daugiau [97].
Amerikiečių mokslininkai vieni iš pirmųjų ištyrė 12–19 metų 991 savo populiacijos paauglius [98]. Metabolinis sindromas buvo diagnozuotas remiantis Nacionalinės cholesterolio švietimo programos/ Suaugusių gydymo gairės III kriterijais, adaptuotais pagal vaikų amţių („NCEP/ ATP
III“ – The Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults). Autoriai nustatė, jog paaugliams
metabolinio sindromo poţymių daţnis tarp tiriamųjų paauglių buvo 4,2 proc.: mergaitėms – 2,1 proc., berniukams – 6,1 proc. Metabolinis sindromas (28,7 proc.) buvo daţnesnis paaugliams, kurių KMI siekė ar buvo didesnis uţ 95 procentilę. Antsvoris, padidėjusi trigliceridų ir sumaţėjusi didelio
tankio lipidų koncentracija buvo vieni iš daţniausiai aptinkamų metabolinio sindromo poţymių paauglystėje [98].
Atliekant tyrimus iki brendimo, mokslininkai randa tik pradinius metabolinio sindromo komponentų poţymius. Vaikams, gimusiems maţo svorio, pirmieji hipercholesterolemijos poţymiai pastebėti jau ankstyvame amţiuje. Ryškesni lipidų apykaitos sutrikimai stebimi tyrimuose su Afroamerikiečiais nei su Kaukazo kilmės vaikais [52]. Tuo tarpu ankstyvas atsparumas insulinui stebimas abiejų etninių grupių vaikų populiacijose. Tyrime, kuriame dalyvavo 477 aštuonerių metų Pimos indėnų vaikai, rastas ryšys tarp maţo gimimo svorio ir padidėjusios glikemijos bei insulino kiekio, didesnio sistolinio AKS, dislipidemijos bei poodinio riebalinio sluoksnio storio. Vaikai, kurių jautrumas insulinui buvo maţiausias, gimė maţo svorio, tačiau 8 metų buvo aukštesni nei kiti tiriamieji [99]. Vertinant minėtų tyrimų duomenis, mokslininkai kelią hipotezę, jog maţas gimimo svoris, atsparumas insulinui bei kitų metabolinių komponentų atsiradimo laikas bei klinikinė ar laboratorinė jų išraiška yra susijusi su genetinių ir aplinkos veiksnių deriniu.
Ryšys tarp maţo gimimo dydţio ir padidėjusio trigliceridų kiekio buvo rastas tik keliuose tyrimuose [100]. Tenhola ir bendraautoriai savo tyrime pastebėjo, kad moteriška lytis, lėtas augimas nuo gimimo iki 5 metų buvo susiję su padidėjusiu trigliceridų kiekiu 12 metų amţiaus MGA vaikams [100, 101].
Įvertinus savo bei kitų tyrimų rezultatus, Eriksson ir bendraautoriai teigia, jog maţas gimimo svoris ir ūgis yra susijęs su padidėjusiu AKS suaugus [77, 102]. Tačiau tyrimai, nagrinėjantys maţo gimimo svorio ir hipertenzijos ryšį, yra negausūs, ir duomenys išlieka prieštaringi.
3.5.3. Postnatalinio augimo įtaka vėlesniems metaboliniams pokyčiams
Pastebėta, kad maţų pagal nėštumą trukmę vaikų rizika kardiovaskulinei patologijai, 2 tipo CD, atsparumui insulinui didėja, jei pirmaisiais gyvenimo metais stebimas greitas svorio augimas, spartus postnatalinis augimo šuolis [16, 53, 103, 104]. Be to, pastarųjų metų tyrimai parodė, jog maţas gimimo svoris, lydimas greito svorio prieaugio yra susijęs su nutukimo rizika suaugus [58, 105]. Kaip jau buvo minėta, Soto ir kolegos nustatė, jog padidėjęs insulino kiekis buvo didesnis 1 metų MGA vaikams, kuriems stebimas spartus svorio prieaugis pirmaisiais gyvenimo mėnesiais [75].
Britų mokslininkai atliko ilgalaikio sekimo perspektyvinį tyrimą, kuriame dalyvavo 851 vaikai. Autoriai nustatė, jog maţiau jautrūs insulinui buvo tie 8 metų maţo gimimo svorio vaikai, kurių esamas KMI buvo ties aukščiausia trečiąja tercile [63]. Tuo tarpu insulino sekrecija tiriamiesiems aštuonmečiams buvo sąlygota greito ūgio prieaugio pirmaisiais metais [63]. Mokslininkai mano, jog insulinas yra svarbus augimo faktorius ne tik intrauteriniu, bet ir naujagimystės periodu, todėl
padidėjusi insulino sekrecija gali sąlygoti didesnį IGF–1 kiekį kraujyje bei spartesnį augimą pirmais metais [45, 106].
Prancūzų mokslininkai pastebėjo, jog kuo maţesnis naujagimių ponderalinis indeksas ir spartesnis KMI didėjimas vaikystėje, tuo maţesnis jautrumas insulinui 22 metų suaugusiems tiriamiesiems [66].
Eriksson ir kt. atliko retrospektyvinį tyrimą, kuriame dalyvavo 8760 ţmonių, gimusių nuo 1934 iki 1944 metų. 290 asmenims, kurie vėliau susirgo 2 tipo CD, buvo ištirtas postnatalinis augimo pobūdis nuo gimimo iki 12 metų. Asmenys, kurie suaugus susirgo 2 tipo CD, buvo maţo svorio bei ponderalinio indekso gimus ir vienerių metų amţiuje, tačiau jų svoris sparčiau augo po 1 metų amţiaus. Ankstyvas riebalinio audinio kaupimasis (adiposity rebound) po vienerių metų amţiaus tiesiogiai didino 2 tipo CD riziką [60, 102, 107].
Literatūroje aprašoma, jog daliai maţų pagal nėštumo trukmę vaikų lėtas postnatalinis augimas pirmaisiais gyvenimo metais daţnai būna lydimas greito svorio prieaugio 2–8 ir 8–14 metų laikotarpiais [108]. Mokslininkai, tyrinėdami indų vaikų populiaciją, pastebi, kad ţemesnis KMI pirmais 2 metais daţnai būna lydimas KMI šuolio 2–8 gyvenimo metais ir padidėjusio KMI suaugus [100]. Manoma, kad spartus svorio prieaugis vėlesniu postnataliniu laikotarpiu, taip pat galėtų įtakoti metabolinius pokyčius vyresniame amţiuje [100].
3.5.4. Postnatalinis augimas ir riebalinis audinys
Šiuo metu mokslinėje literatūroje neabejojama viršsvorio ir nutukimo svarba hiperinsulinemijos, dislipidemijos, kardiovaskulinės patologijos bei 2 tipo CD išsivystymui [52, 55, 70, 109]. Maţi pagal nėštumo trukmę vaikai, kuriems stebimas greitas postnatalinis augimo šuolis, turi polinkį viršsvoriui bei nutukimui suaugus [53, 54, 62, 102, 107, 110].
Maţiems pagal nėštumo trukmę vaikams intrauteriniu laikotarpiu, daugiausia antroje nėštumo pusėje, stebimas riebalinio audinio vystymosi sulėtėjimas. Absorbciometrijos tyrimai rodo, kad maţo gimimo dydţio vaikai gimsta liesi, su maţesniu ne tik riebalinio audinio kiekiu, bet ir liesąja kūno mase [55, 111, 112]. Sutrikęs raumeninio audinio vystymasis kritiniu antenataliniu laikotarpiu išlieka ir po gimimo [59, 107]. Manoma, jog pirmaisiais postnatalinio augimo metais, kuomet stebimas spartus svorio augimas, KMI didėja riebalinio audinio sąskaita, o liesoji kūno masės dalis išlieka maţa [107, 112]. Prancūzų mokslininkai pastebėjo, jog jauniems 22 metų amţiaus ţmonėms, gimusiems maţo ir normalaus svorio, KMI buvo normos ribose. Tačiau tiriamiesiems, gimusiems maţo svorio, santykinis riebalinio audinio kiekis buvo didesnis (MGA 26,2 proc., lyginant su AGA 22,8 proc.) [66].
gyvenimo metais, centrinio tipo nutukimo tendencijos [113, 114]. Padidėjęs riebalinio audinio kiekis išlieka vaikystėje, ryškėja paauglystėje, o tai sąlygoja nutukimo vystymąsi bei metabolinius pokyčius vyresniame amţiuje [114].
3.5.5. Adipocituose produkuojami hormonai bei jų įtaka metaboliniams pokyčiams
Pastarųjų metų tyrimai rodo, kad adipocitai yra aktyvios endokrininės sistemos ląstelės, produkuojančios citokinus (TNF– , interleukinus, PAI–1) ir hormonus (leptinas, adiponektinas, rezistinas, visfatinas bei kt.) [115, 116].
Pastaruoju metu išsamiai tyrinėjamas vienas iš didţiausių adipocituose sekretuojamų proteinų – adiponektinas (Acrp 30, adipoQ), kuris dalyvauja gliukozės homeostazėje, gerindamas jautrumą insulinui, bei pasiţymi antiaterogeniniu veikimu [117–119]. Pastebėta, jog nutukusiems asmenims, sergantiems 2 tipo CD, yra sumaţėjusi adiponektino koncentracija, kuri atvirkščiai proporcinga atsparumui insulinui [117, 120, 121]. AMP1 genas, koduojantis adiponektiną yra 3q27 chromosomoje, kurioje taip pat yra 2 tipo CD ir metabolinio sindromo lokusas [117].
Mokslinėje literatūroje pateikiami prieštaringi duomenys apie adiponektino koncentraciją maţų pagal nėštumo trukmę vaikų kraujyje.
Cianfarani, lygindamas normalaus svorio MGA ir AGA bei nutukusius vaikus prieš brendimą, nustatė maţesnę MGA vaikų adiponektino koncentraciją, lyginant su kitais tiriamaisiais. Be to, maţiems pagal nėštumo trukmę vaikams su postnataliniu augimo šuoliu, adiponektino kiekis buvo maţesnis nei to paties amţiaus ţemo ūgio MGA vaikams [122]. Šie duomenys dar kartą patvirtina prielaidą, jog MGA vaikai, kurie augo greičiau pirmaisiais gyvenimo metais, suaugus daţniau serga lėtinėmis ligomis – 2 tipo CD, hipertenzija, išeminė širdies liga.[65, 123].
Nustatyta tiesioginė priklausomybė tarp gimimo svorio ir adiponektino bei leptino koncentracijos virkštelės kraujyje [124–126]. Tai lyg ir prieštarautų tyrimams, kuriuose adiponektino koncentracija yra atvirkščiai proporcinga kūno masės indeksui ir nutukimui. Naujagimystėje didţiausias riebalų kiekis yra poodiniame sluoksnyje (90%) ir tik 4% visceraliniame audinyje [124]. Manoma, jog amţiaus sąlygotas riebalų masės persiskirstymas (4–8 metų vaikams visceraliniai riebalai sudaro 11%), lemia ir adiponektino koncentracijos sumaţėjimą. Pirmaisiais gyvenimo metais atlikti tyrimai parodė, kad adiponektino koncentracija maţėja su amţiumi, ypač kai yra greitas postnatalinis augimas. Mokslininkai MGA ir AGA vaikams ištyrė adiponektino koncentraciją pirmaisiais 2 gyvenimo metais [127]. Adiponektino koncentracija 2 metų amţiuje buvo 25 proc. maţesnė negu 1 metų. MGA vaikams adiponektino koncentracijos sumaţėjimas buvo ryškesnis, galimai dėl spartesnio riebalinio audinio kaupimosi [124, 127]. Adiponektino kiekis, jo kitimas pirmaisiais metais, ryšys su insulino rezistentiškumu, riebalų apykaitos sutrikimais išlieka diskusijos objektu MGA ir AGA vaikams.
Kito adipocitų produkto – leptino – įtaka pre– bei postnataliniam augimui analizuota daugelyje tyrimų [128–130]. Leptinas postnataliniu laikotarpiu veikia kaip sotumo signalas per pogumburio receptorius bei skatina energijos išeikvojimą. Leptino kiekis virkštelės kraujyje yra tiesiogiai susijęs su gimimo svoriu, bendru riebalinio audinio kiekiu [129]. Daugelyje atliktų tyrimų leptino koncentracija yra reikšmingai maţesnė MGA ir didesnė AGA naujagimių virkštelės kraujyje [131, 132].
Tačiau ryšys tarp postnatalinio augimo ir leptino kiekio išlieka nevisai aiškus. Ong ir bendraautoriai nustatė, jog, kuo maţesnė virkštelės leptino koncentracija, tuo spartesnis svorio prieaugis stebimas pirmaisiais postnatalinio augimo mėnesiais [129]. Taigi, mokslininkai daro prielaidą, jog esant sutrikusiai vaisiaus mitybai intrauteriniu laikotarpiu, virkštelės leptino kiekis galėtų atspindėti mechanizmą, kuris sąlygoja postnatalinį sotumo ir apetito jausmo vystymąsi bei svorio augimo šuolį pirmaisiais mėnesiais ar metais [129, 133].
Jaquet ir bendraautoriai nustatė, jog maţų pagal nėštumo trukmę vaikų leptino kiekis naujagimystėje buvo maţesnis nei atitinkančių gestacijos amţių, tačiau 12 mėn. amţiuje leptino koncentracija jau buvo reikšmingai didesnė MGA grupėje. Vertindami šiuos duomenis, autoriai kelia hipotezę, jog MGA vaikams išsivysto adaptacinis atsparumas leptinui, sudarantis sąlygas augimo šuoliui [134]. Kita vertus, didelis leptino kiekis gali būti sąlygotas riebalinio audinio adipocitų vystymosi sutrikimo intrauteriniu laikotarpiu, kuris vėlesniu laikotarpiu gali pasireikšti atsparumu leptinui ir nutukimu [134, 135].
3.6. Intrauterinio augimo sulėtėjimo ir „programavimo“ hipotezės
1962 m. Neel. ir bendraautoriai suformulavo “taupaus“ genotipo teoriją, kuria buvo siekiama paaiškinti didelį 2 tipo CD paplitimą vakarų šalių populiacijoje. Buvo manoma, kad genai, atsakingi uţ išgyvenamumą badavimo metu intrauteriniu laikotarpiu, tampa ţalingi, kuomet postnataliniu laikotarpiu susiduriama su kaloringa, gausia dieta. Šia genotipo teorija buvo siekiama paaiškinti prieţastinį ryšį tarp nepakankamos mitybos intranataliniu laikotarpiu ir metabolinių pokyčių vėlesniame amţiuje [136].
1992 m. Barker ir kolegos iškėlė “taupaus“ fenotipo hipotezę, kuri teigia, kad pirminis vaisiaus prisitaikymas prie sumaţėjusios mitybos antroje nėštumo pusėje yra augimo sulėtėjimas. Taip pat stebimas kraujo tėkmės ir maisto medţiagų persiskirstymas, apsaugant gyvybiškai svarbius organus (smegenis, širdį, antinksčius). Metabolinis reprogramavimas įvyksta kritiniu intrauterinio vystymosi metu, kuris yra būtinas vaisiaus išgyvenimui. Postnataliniu laikotarpiu pasikeitus mitybai, ypač kai vaikas susiduria su gausia kaloringa dieta, ―vakarietišku‖ gyvenimo būdu, buvęs vaisiaus metabolinių funkcijų perprogramavimas nebeatitinka esamų poreikių, ko pasekoje vystosi
rezistentiškumas insulinui bei 2 tipo CD vyresniame amţiuje [53, 54]. Šios teorijos pagrindu lig šiol bandoma interpretuoti mokslininkų gautus rezultatus.
„Vaisiaus insulino hipotezė―, sukurta Hattersley ir Tooke, teigia, kad maţas gimimo svoris ir rezistentiškumas insulinui vyresniame amţiuje yra genetiškai determinuotas. Autoriai mano, kad poligeniniai veiksniai sąlygoja tiek lėtą vaisiaus augimą, tiek rezistentiškumą insulinui intrauteriniu ir vėlesniu postnataliniu laikotarpiais. Pavyzdţiui, gliukokinazės geno defektas lemia maţą gimimo svorį ir cukrinį diabetą vyresniame amţiuje. Mokslininkai teigia, jog insulinui atspariuose audiniuose yra sutrikęs angiogenezės procesas. Maţo svorio naujagimiai, kuriems yra genetiškai determinuotas hiperinsulinizmas, gimsta su blogai išsivysčiusia mikrocirkuliacija gyvybiškai svarbių organų kapiliaruose. Minėtos patologijos fone vystosi kraujagyslių endotelio paţeidimas, vazodiliatacija, kraujotakos sulėtėjimas, sutrikusi angiogenezė bei ankstyvi arterinės hipertenzijos bei koronarinė širdies ligos poţymiai [56].
Pastarąjį dešimtmetį mokslininkai stengiasi giliau suvokti inranatalinio augimo sulėtėjimo pasekmes. Genetiniai tyrimai (IGF–1 geno polimorfizmas, gliukokinazės defektas, insulino VNRT geno mutacija) suteikia galimybę diferencijuoti MGA etiologiją bei prognozuoti tolimesnį postanatalinio augimo pobūdį [137–140].
Nepaisant skirtingų tyrimų tipų ar metodikų, didţiosios jų daugumos rezultatai patvirtina, jog intrauterinis augimo sulėtėjimas, maţas gimimo svoris ir/ar ūgis yra neabejotinai susijęs su padidėjusiu perinataliniu mirtingumu, vėlesnėmis metabolinės komplikacijomis bei koronarine širdies liga. Tačiau mokslinėms išvadoms, suformuluotoms iš stebimųjų ir didţiąja dalimi retrospektyvinių tyrimų duomenų, reikalinga laiko sąlygota kritinė interpretacija. Todėl tolesnis maţų ir atitinkančių pagal nėštumo trukmę vaikų augimo stebėjimas suteikia galimybę geriau suprasti postnatalinio augimo bei galimo ankstyvo atsparumo insulinui svarbą atokiųjų metabolinių komplikacijų išsivystymui.
4. TIRIAMASIS KONTINGENTAS IR METODAI
4.1. Tyrimo struktūra
Mokslinis darbas yra perspektyvinis atvejo–kontrolės ilgalaikio sekimo tyrimas, 1998 metais pradėto mokslinio projekto Kauno medicinos universiteto klinikose tęsinys. Tyrime dalyvavo 2 vaikų grupės: maţi pagal nėštumo trukmę (maţi pagal gestacijos amţių – MGA) ir atitinkantys nėštumo trukmę (atitinkantys gestacijos amţių – AGA) vaikai. Tyrimo struktūros schema pateikta 1 pav.
Naujagimystės periode (1998–2000 m.) į tyrimą buvo įtraukti 121 MGA ir 185 AGA vaikai. 121 MGA ir 185 AGA naujagimiams buvo atlikti antropometriniai matavimai. Iš jų 80 maţiems pagal nėštumo trukmę ir 185 atitinkantiems nėštumo trukmę naujagimiams virkštelės kraujyje buvo ištirtos IGF–1, IGFBP–3 ir leptino koncentracijos.
24 val. po gimimo ir nustatytais intervalais (2, 5, 9, 12, 24 mėn. amţiaus) vaikams buvo atlikti antropometriniai matavimai: ūgis, svoris, galvos, krūtinės ir blauzdos apimtys, odos klosčių storis.
Tolesnis šių vaikų tyrimas atliktas 6–8 metų amţiuje. Kadangi tai yra ilgalaikio sekimo tyrimas, dalis tiriamųjų šeimų buvo išvykę iš Lietuvos (MGA 10, AGA 13), pakeitę gyvenimo vietą, todėl jų nepavyko surasti (MGA 20, AGA 50), bei dalis tėvų atsisakė toliau dalyvauti tyrime (MGA 36, AGA 19). Taigi, mums pavyko surasti ir atlikti tyrimus 55 MGA ir 103 AGA vaikams, kuriems naujagimystės laikotarpyje buvo atlikti antropometriniai matavimai, paimtas virkštelės kraujas, ir kurių augimas stebėtas iki 2 metų minėtais laiko tarpais. Naujagimių ir tėvų antropometriniai duomenys bei hormonų tyrimai virkštelės kraujyje statistiškai nesiskyrė tarp MGA ir AGA vaikų, kuriems 6–8 m. amţiuje tyrimai atlikti ir tų vaikų , kurie nedalyvavo tolesniame tyrime.
Visiems 6–8 metų 55 MGA ir 103 AGA vaikams buvo atlikti antropometriniai matavimai. Hormonų ir biocheminiai tyrimai buvo daryti tik tiems 6 metų vaikams, kurių tėvai neprieštaravo tolesniems invaziniams tyrimams. 48 MGA ir 93 AGA vaikams buvo atliktas gliukozės tolerancijos mėginys (GTM), hormonų tyrimai (insulino nevalgius ir 2 val. po gliukozės krūvio, IGF–I, IGFBP– 3, leptino bei adiponektino koncentracijos kraujyje) ir lipidograma. Šiems 6–8 metų vaikams buvo vertinama lytinio brendimo stadija pagal Tanerį (Tanner J., 1962), išmatuotas arterinis kraujo spaudimas ir širdies susitraukimų daţnis, surinkta anamnezė apie persirgtas ligas bei šeimos anamnezė dėl nutukimo, kardiovaskulinės patologijos bei 2 tipo cukrinio diabeto.
1 pav. Perspektyvinio tyrimo struktūra. GTM – gliukozės tolerancijos mėginys;
MGA – maži pagal nėštumo trukmę vaikai; AGA – atitinkantys nėštumo trukmę vaikai
4.2. Tiriamasis kontingentas
Tyrimo kontingentą sudaro 2 vaikų grupės: maţi pagal nėštumo trukmę (maţi pagal gestacijos amţių, MGA) ir atitinkantys nėštumo trukmę (atitinkantys gestacijos amţių, AGA) vaikai. MGA grupę sudarė vaikai, kurių gimimo svoris ir/arba ūgis buvo daugiau negu 2 standartiniais nuokrypiais (SD) ţemiau vidurkio (atitinka apie 3,3 procentilę), AGA – svoris ir ūgis ± 2 SD, atsiţvelgiant į nėštumo trukmę ir lytį pagal švedų nacionalinius standartus [5], kadangi šis tyrimas
buvo bendro Lietuvos–Švedijos mokslo projekto dalis. Nors šiuo metu Lietuvoje vaisiaus augimo sulėtėjimas yra nustatomas, kuomet vaisiaus svoris yra maţesnis nei 10 procentilių pagal atitinkamą nėštumo savaitę [6], tačiau, norint lyginti atskirų šalių duomenis, buvo naudojamasi švedų nacionaliniais standartais.
Į tyrimą įtraukti naujagimiai, gimę 32–42 nėštumo savaitę 1998–2000 m. laikotarpiu. Didţioji tiriamųjų dalis (97 proc.) gimė Kauno medicinos universiteto klinikose. Nėštumo trukmė buvo nustatyta pagal pirmą paskutinių mėnesinių dieną.
1 lentelėje pateikta antropometrinių rodiklių naujagimystėje, nėštumo trukmės bei lyties pasiskirstymo charakteristika tų MGA ir AGA vaikų, kurių augimas stebėtas po gimimo ir 6–8 metų amţiuje atlikti tyrimai.
1 lentelė. MGA ir AGA naujagimių antropometriniai parametrai, nėštumo trukmė, vidurkis ± SD,
mediana (intervalas)
Antropometriniai parametrai MGA, n = 55 AGA, n = 103 p
Nėštumo trukmė, sav. Vidurkis ± SD Mediana (intervalas) 38,8 ± 1,6 39 (32–42) 39,1 ± 1,6 39 (32–42) SN
Berniukų ir mergaičių santykis 27/28 46/57 SN
Gimimo svoris, g 2399 ± 374 3507 ± 499 < 0,001 Gimimo svorio SDS –2,4 ± 0,5 0,1 ± 0,9 < 0,001 Gimimo ūgis, cm 46,8 ± 2,8 50,7 ± 2,0 < 0,001 Gimimo ūgio SDS –1,6 ± 0,8 0,4 ± 0,8 < 0,001 KMI, kg/m2 10,9 ± 1,1 13,5 ± 1,5 < 0,001 Ponderalinis indeksas [g/cm3×100] 2,3 ± 0,2 2,6 ± 0,2 < 0,001 Galvos apimtis, cm 32,3 ± 1,6 34,9 ± 1,7 < 0,001 Krūtinės apimtis, cm 29,9 ± 2,7 33,7 ± 2,1 < 0,001
Odos klostės storis, mm: Trigalvio r. sritis Keturgalvio r. sritis Pomentinė sritis 4,7 ± 1,1 5,0 ± 1,2 3,9 ± 0,9 5,9 ± 1,6 7,1 ± 1,8 5,2 ± 1,3 < 0,001 < 0,001 < 0,001 p standartizuotas pagal nėštumo trukmę ir lytį.
Insulinoidinio augimo faktoriaus (insulin–like growth factor–1, IGF–1), IGF surišančio balty-mo–3 (IGF binding protein–3, IGFBP–3) ir leptino koncentracijos tyrimai atlikti naujagimių virkš-telės kraujyje. Kaip matyti iš duomenų, pateiktų 2 lentelėje, virkšvirkš-telės hormonų koncentracijos buvo reikšmingai maţesnės MGA naujagimių grupėje.
2 lentelė. IGF–1, IGFBP–3 ir leptino koncentracijos MGA ir AGA naujagimių virkštelės kraujyje,
vidurkis ± SD MGA, n = 55 AGA, n = 103 p IGF–1, ng/ml IGFBP–3, ng/ml Leptinas, ng/ml 38,1 ± 24,2 1324,5 ± 880 4,3 ± 5,3 73,4 ± 30,4 1526 ± 60,2 7,1 ± 5,5 < 0,001 0,03 < 0,001 *p standartizuoti pagal nėštumo trukmę ir lytį.
Per 72 val. po gimdymo, naujagimių tėvai buvo apklausti, naudojant standartinį klausimyną apie abiejų tėvų antropometrinius parametrus, socialinę–ekonominę šeimos padėtį, tėvų išsilavinimą bei gyvensenos ypatumus. Duomenys apie motinos ligas ir svorį nėštumo pabaigoje buvo surinkti iš ligos istorijų (3 lentelė).
3 lentelė. MGA ir AGA naujagimių tėvų biologiniai parametrai, motinų priaugtas svoris nėštumo
metu (vidurkis ± SD)
Tėvų biologiniai rodikliai MGA, n = 55 AGA, n = 103 p
Motina Amţius, m. Ūgis, cm
Svoris iki nėštumo, kg KMI iki nėštumo, kg/m2
Priaugtas svoris nėštumo metu, kg Svoris gimdymo metu, kg
26,0 ± 5,6 164,3 ± 6,1 60,2 ± 11,2 22,2 ± 3,6 10,1 ± 5,1 69,9 ± 11,3 27,1 ± 5,1 167,1 ± 5,7 62,2 ± 11,5 22,3 ± 4,2 13,8 ± 4,9 76,1 ± 11,5 SN < 0,001 SN SN < 0,001 < 0,001 Tėvas Amţius, m. Ūgis, cm 29,2 ± 6,2 178,5 ± 7,6 29,1 ± 5,0 180,3 ± 6,5 SN 0,024 Taikinis ūgis, cm 171,1 ± 8,3 173 ± 7,8 0,003
Tolesnis MGA ir AGA tiriamųjų vaikų stebėjimas buvo tęsiamas, atliekant numatytus antropometrinius matavimus (ūgis gulint, svoris, galvos, krūtinės bei blauzdos apimtys, poodinės riebalinės klosties storis) 2, 5, 9, 12 ir 24 mėn. amţiuje. 2 metų laikotarpyje tiriamųjų skaičius maţėjo, nes, kaip jau buvo minėta, dalis vaikų išvyko, kita dalis nesutiko toliau dalyvauti tyrime.
4.3. Tiriamieji vaikai 6–8 metų amţiuje
Nuo 2003 metų buvo tiriami 6–8 metų vaikai. Antropometriniai matavimai atlikti 55 maţiems ir 103 atitinkantiems nėštumo sav. šešerių metų vaikams. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal amţių ir lytį pateiktas 4 lentelėje.
4 lentelė. 6 metų amžiaus MGA ir AGA vaikų grupės, vidurkis ± SD, mediana (intervalas)
MGA, n = 55 AGA, n = 103 p Amţius, metai Vidurkis ± SD Mediana (intervalas) 6,3 ± 0,55 6,0 (5,6–8) 6,7 ± 0,79 6,6 (5,5–8,3) SN Lytis
Mergaitės/Berniukai 28/27 (51/49 proc.) 57/46 (55/45 proc.) SN
Gliukozės tolerancijos mėginys, hormonų ir biocheminiai tyrimai nevalgius buvo atlikti 48 MGA ir 93 AGA vaikams. Prieš atliekant kraujo paėmimo procedūrą, tėvai ir/ar globėjai buvo detaliai supaţindinti su atliekamais tyrimais, jų tikslu bei atliekamos procedūros eiliškumu. Tiriamųjų vaikų tėvai savo sutikimą dalyvauti tyrime patvirtino raštu specialiose formose.
4.4. Tyrimo metodika
4.4.1. Antropometriniai matavimai 6–8 metų amţiuje
Visi antropometriniai matavimai tiriamiems vaikams buvo atlikti KMUK Endokrinologijos klinikoje. Visiems vaikams buvo naudojamos vienodos matavimo priemonės, kiekvienas matavimas buvo atliekamas du kartus, o išvestas vidurkis imtas statistiniams skaičiavimams. Visus antropo-metrinius matavimus atliko darbo autorius, kraujo paėmimo procedūrą – vaikų slaugytoja. Antropo-metriniai matavimai bei iš jų apskaičiuoti rodikliai išdėstyti 5 lentelėje.
5 lentelė. 6 metų MGA ir AGA vaikų antropometriniai matavimai
Atlikti antropometriniai matavimai Apskaičiuoti rodikliai
Ūgis, cm Svoris, g
KMI, kg/m2 KMI tercilės
KMI kitimas (KMI didėjimas ir/ar maţėjimas nuo 0 iki 1 metų, nuo 1 iki 2 metų, nuo 2 iki 6 metų)
Augimo greitis cm/metus Svorio augimo greitis kg/metus Galvos apimtis, cm
Krūtinės apimtis, cm Ţasto apimtis, cm Šlaunies apimtis, cm Blauzdos apimtis cm
Galvos apimties kitimo greitis cm/metus Krūtinės apimties kitimo greitis, cm/metus
Odos klostės storis, mm
Trigalvio raumens srityje Keturgalvio raumens srityje Pomentinėje srityje
Odos klosčių suma, mm (trigalvio, keturgalvio ir pomentinės srities odos klosčių suma, mm)
Odos klostės storis pomentinėje srityje buvo vertinamas kaip netiesioginis centrinio riebalinio audinio išsidėstymo poţymis.
Periferinių odos klosčių suma (odos klosčių storio trigalvio ir keturgalvio raumenų srityje suma, mm)
Centrinių/periferinių odos klosčių santykis (pomentinės odos klostės ir periferinių odos klosčių sumos santykis)
Liemens apimtis, cm
Klubų apimtis, cm Liemens/klubų santykis
Sistolinis AKS, mmHg Diastolinis AKS, mmHg ŠSD, k/min
Antropometriniai matavimai buvo atlikti tiriamiesiems vaikams, nurengus viršutinius rūbus. Ūgis išmatuotas Harpendeno stadiometru (Holtain LTH, Crymych, UK) 0,1 cm tikslumu, vaikams stovint nuleistomis rankomis, suglaustais kulnais, praskėstomis pėdomis, ţiūrint prieš save taip, kad ausų išorinės angos viršutinis kraštas ir apatinis akies vokas būtų vienoje horizontalioje linijoje. Ūgis vertintas pagal amţių ir lytį, naudojant J. Tutkuvienės augimo diagramas [141]
Svoris 0,1 kg tikslumu matuotas, naudojant mechanines medicinines svarstykles SECA 700. Kūno masės indeksas apskaičiuotas pagal formulę: KMI = kūno masė (kg)/ūgis (m2
).
Galvos apimtis (maksimalus kaktos–pakaušio skersmuo), krūtinės, šlaunies ir blauzdos apim– tys išmatuotos nesitempiančia centimetrine juostele 0,1 cm tikslumu.
Liemens apimtis 0,1 cm tikslumu matuota stovint, iškvėpus, viduryje įsivaizduojamų linijų tarp apatinių šonkaulių lankų kraštų ir klubakaulių crista illiaca viršutinių briaunų.
Klubų apimtis 0,1 cm tikslumu matuota didţiųjų šlaunikaulių gūbrių lygyje.
Arterinis kraujo spaudimas matuotas tiriamiesiems vaikams, prieš tai ramiai pasėdėjus apie 5 minutes. Arterinis kraujospūdis matuotas aneroidiniu sfigmomanometru sėdint, kairėje rankoje, ranką laikant 45 kampu liemens atţvilgiu. Matuoklio manţetė dengė apie 75% ţasto. AKS mmHg vertintas pagal amţių ir lytį, naudojant J. Tutkuvienės procentilines diagramas [141]
Širdies veikla (k/min) auskultuota fonendoskopu, prieš tai tiriamiesiems ramiai pasėdėjus apie 5 minutes, ties širdies viršūne, penktame tarpšonkauliniame tarpe 1–2 cm, medialiau kairiosios vidurinės raktikaulio linijos.
Brendimo stadijos vertintos pagal Tanerio (Tanner) pasiūlytą metodiką (Tanner J., 1962). Lytinis brendimas visiems tiriamiesiems vaikams nebuvo prasidėjęs.
Odos klosčių storis buvo matuojamas Harpendeno kaliperiu trijose vietose: viduriniuose trigalvio ir keturgalvio raumenų trečdaliuose ir po apatiniu mentės kampu. Viena ranka suimama klostė tam tikroje vietoje, kita išmatuojamas jos storis kaliperiu.
4.4.2. Laboratoriniai kraujo tyrimai 6–8 metų vaikams
Laboratoriniai tyrimai, atlikti 6–8 metų MGA ir AGA vaikams išvardinti 6 lentelėje.
6 lentelė. 6 metų MGA ir AGA vaikų gliukozės tolerancijos mėginys, lipidai ir hormonų tyrimai
Atlikti tyrimai Apskaičiuoti rodikliai
Glikemija nevalgius, mmol/l
Glikemija 2 val. po gliukozės krūvio, mmol/l Insulinas nevalgius, µIU/ml
Insulinas 2 val. po krūvio, µIU/ml
Insulino/glikemijos santykis Glikemijos/insulino santykis HOMA–IR indeksas Insulino, HOMA–IR tercilės
Insulino kiekio kitimas nevalgius ir po krūvio GTM metu, µIU/ml Glikemijos kitimas nevalgius ir po krūvio GTM metu, mmol/l Adiponektinas, ng/ml Leptinas, ng/ml Adiponektino tercilės IGF–1, ng/ml IGFBP–3, ng/ml IGF–1/IGFBP–3 santykis Lipidograma: Cholesterolis, mmol/l MTL, mmol/l DTL, mmol/l Trigliceridai Cholesterolio/DTL santykis MTL/DTL santykis Trigliceridų tercilės
Tiriamiesiems vaikams kraujas iš venos imtas tarp 8 ir 10 val. ryte, prieš tai 10–12 val. nevalgius ir 15 min. prieš tyrimą dūrio vietą patepus nuskausminančiu tepalu „EMLA―. 10 ml veninio kraujo buvo imama glikemijos, insulino, lipidų, adiponektino, leptino, IGF–1 ir IGFBP–3 tyrimams. Tuomet vaikams buvo duodama išgerti 1,75 g/kg (ne daugiau 75 g) gliukozės, ištirpintos 150–200 ml virinto vandens, ir po 2 val. pakartotinai buvo imamas veninis kraujas glikemijos ir insulino tyrimams. Gliukozės tolerancijos mėginio rezultatai įvertinti, vadovaujantis PSO rekomen-dacijomis [142].
Paimti kraujo pavyzdţiai buvo centrifuguojami, gautas serumas laikomas –70 ºC temperatū-roje iki tyrimų atlikimo.
4.4.3. Laboratorinių tyrimų metodika
Riebalų apykaitos rodikliai: Riebalų apykaitos rodikliai tirti veninėje plazmoje. Bendras cholesterolis (normos ribos 3,0–5,2 mmol/l), DTL cholesterolis (normos ribos 1,00–2,20 mmol/l), MTL cholesterolis (normos ribos 1,15–3,50mmol/l), trigliceridai (normos ribos 0,5–1,90 mmol/l) tirti kraujo serume fermentiniu metodu (ADVIA® Biocheminės sistemos Bayer®, Klinikinis metodas ADVIA 1650).
Insulinas
Insulino koncentracija buvo nustatyta imunoradiometriniu metodu (IMMUNOTECH, A BECKMAN COULTER COMPANY, Čekija), (ISO 9001/13485). Variacijos koeficientas (VC) tyrimo viduje buvo 4,3 proc., tarp tyrimų – 3,4 proc..
Atsparumo insulinui indeksas HOMA–IR apskaičiuotas pagal formulę: (plazmos insulinas nevalgius [ IU/ml] plazmos gliukozė nevalgius [mmol/l]) / 22,5 [74].
Adiponektinas
Adiponektino koncentracija buvo nustatyta radioimuniniu metodu (LINCO Research, USA). Variacijos koeficientas tyrimo viduje buvo 6,2 proc., tarp tyrimų – 9,3 proc.
Leptinas
Leptino koncentracija buvo nustatyta radioimuniniu metodu (BIOSOURCE Europe S. A.–8– B–1400 Nivelles Belgium). VC tyrimo viduje buvo 5 proc., tarp tyrimų – 7,6 proc.
IGF–1
IGF–1 koncentracija nustatyta radioimuniniu metodu (BIOSOURCE Europe S. A.–8–B–1400 Nivelles Belgium). VC tyrimo viduje, esant 4,7 nmol/l koncentracijai, buvo 9,0 proc.; tarp tyrimų, esant 16,9 nmol/l koncentracijai – 9,0 proc. ir esant 47,4 nmol/l koncentracijai – 4,1 proc.
IGFBP–3
IGFBP–3 koncentracija nustatyta radioimuniniu metodu (BIOSOURCE Europe S. A.–8–B– 1400 Nivelles Belgium). VC tyrimo viduje buvo 5,6 proc., tarp tyrimų – 7,6 proc.
Visi hormonų tyrimai buvo atlikti Kauno medicinos universiteto Endokrinologijos instituto hormonų laboratorijoje.
