LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJAMEDICINOS FAKULTETAS
INTENSYVIOSIOS TERAPIJOS KLINIKA
IEVA KUČINGYTĖ
Antikoaguliantų vartojimo įtaka pacientų, patyrusių spontaninę
intrasmegeninę kraujosruvą, išeitims
BAIGIAMASIS MAGISTRO DARBAS Medicinos studijų programa
Darbo vadovė: lekt. Dr. Neringa Balčiūnienė
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ...3 2. SUMMARY ...5 3. PADĖKA ...7 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ...75. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ...7
6. SANTRUMPOS ...8
7. ĮVADAS ...9
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ...10
9. LITERATŪROS APŽVALGA ...11
9.1 Spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos apibrėžimas ir epidemiologija ...11
9.2 Spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos klasifikacija ...11
9.3 Spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos rizikos veiksniai, klinika ir diagnostika ...12
9.4 Antikoaguliantai, kurių fone dažniausiai įvyksta spontaninė intrasmegeninė kraujosruva ...14
9.5 Spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos gydymas ...16
9.6 Antikoaguliantų poveikio šalinimo būdai vartojant netiesioginio veikimo antikoaguliantus (varfariną) ...17
9.7 Antikoaguliantų poveikio šalinimo būdai vartojant naujuosius geriamuosius antikoaguliantus ...18
10. TYRIMO METODIKA ...19
11. REZULTATAI ...21
11.1 Demografiniai duomenys ir vartojami antikoaguliantai ...21
11.2.1 Intrasmegeninės kraujosruvos lokalizacija ...22
11.2.2 Sąmonės būklės vertinimas ...23
11.2.3 Intrasmegeninės kraujosruvos tūris ...24
11.3 Gydymo taktika ir krešėjimo sistemos sutrikimų reversijos būdai ...25
11.4 Spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos išeitys ...26
12. REZULTATŲ APTARIMAS ...28
13. IŠVADOS ...31
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ...32
3
1. SANTRAUKA
Darbo autorė: Ieva Kučingytė.
Baigiamasis magistro darbas: Antikoaguliantų vartojimo įtaka pacientų, patyrusių
spontaninę intrasmegeninę kraujosruvą, išeitims.
Darbo tikslas: Įvertinti antikoaguliantų vartojimo įtaką pacientų, patyrusių spontaninę
intrasmegeninę kraujosruvą, išeitims.
Darbo uždaviniai: 1) Įvertinti demografinius duomenis ir antikoaguliantų vartojimo
dažnį tarp pacientų, patyrusių spontaninę intrasmegeninę kraujosruvą; 2) Palyginti sąmonės būklės ir kompiuterinės tomografijos tyrimo dinamiką tarp pacientų, patyrusių spontaninę intrasmegeninę kraujosruvą bei vartojusių ir nevartojusių antikoaguliantus; 3) Išanalizuoti dažniausius krešumo sutrikimų reversijos būdus; 4) Palyginti ligos išeitis tarp vartojusių ir nevartojusių antikoaguliantus pacientų.
Darbo metodika: Buvo atlikta retrospektyvinė tiriamoji – palyginamoji analizė.
Išanalizuotos 153 pacientų, 2017 – 2018m gydytų LSMUL KK Neurochirurgijos intensyvios terapijos skyriuje dėl spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos ir vartojusių bei nevartojusių antikoaguliantus, ligos istorijos. Vertinome pacientų demografinius rodiklius (amžių, lytį), vartotus antikoaguliantus, hospitaliazacijos trukmę, intrasmegeninio kraujavimo vietą bei tūrį, vidurio linijos dislokaciją, dirbtinės plaučių ventiliacijos trukmę, Glasgow komos skalės balus skirtinguose hospitalizacijos etapuose, INR ir SPA rezultatus, krešumų korekcijai naudotas priemones, pacientų išeitis ir Glasgow išeičių skalės balus. Statistinė duomenų analizė atlikta SPSS 22.0 programa, reikšmingumui įvertinti pasirinktas 95 % reikšmingumo lygmuo p≤0,05.
Darbo rezultatai: Antikoaguliantus vartojo 31 (20,3 %), o nevartojo 122 (79,7 %) iš
spontaninę intrasmegeninę kraujosruvą patyrusių pacientų. Juos reikšmingai dažniau vartojo vyresnio amžiaus tiriamieji (p = 0,001), vartojimo priežastis 100 % buvo lėtinis prieširdžių virpėjimas. Antikoaguliantų vartojimas neturėjo reikšmingos įtakos kraujosruvos lokalizacijai (p = 0,343), tačiau lėmė prastesnę sąmonės būklę atvykus į intensyvios terapijos skyrių (p = 0,038), didesnį kraujosruvos tūrį (p = 0,05) ir jos didėjimą (p = 0,005). Krešumų korekcija buvo reikalinga
4 28 antikoaguliantus vartojusiems pacientams. Dažniausiai taikyti medikamentai buvo: vitamino K preparatas (Vitacon), protrombino komplekso koncentratas (Octaplex) ir šviežiai šaldyta plazma. Hospitalizacijos (p = 0,505) ir DPV (p = 0,548) trukmei antikoaguliantų vartojimas reikšmingos įtakos neturėjo. Antikoaguliantų vartojimas buvo susijęs su didesniu pacientų mirštamumu (p = 0,001) ir blogesniais Glasgow išeičių skalės balais (p = 0,001).
Išvados: 20,3% pacientų, kuriems diagnozuotas spontaninis intrasmegeninis kraujavimas,
vartojo antikoaguliantus. Pacientų varojusių antikoaguliantus sąmonės būklė buvo prastesnė, o kraujosruvos tūris pradinėse ir pakartotinėse KT nuotraukose didesnis. Dažniausiai krešėjimo rodiklių reversijai buvo vartojama: vitamino K preparatai, protrombino komplekso koncentratas ir šviežiai šaldyta plazma. Antikoaguliantų vartojimas buvo susijęs su didesniu pacientų mirštamumu ir mažesniais Glasgow išeičių skalės balais.
5
2. SUMMARY
Author: Ieva Kučingyė.
Master thesis: the Effect of Anticoagulant Use on the Outcome of Patients with
Spontaneous Intracerebral Hemorrhage.
The Aim of the study: to evaluate the effect of anticoagulant usage on the outcome of
patients with spontaneous intracerebral hemorrhage.
Objectives of the study: 1) To evaluate demographic data and frequency of anticoagulant
usage among patients with intracerebral hemorrhage; 2) To compare the dynamics of consciousness and intracerebral hemorrhage volume, localization based on CT imaging; 3) To analyze the most common ways of reverse coagulation disorders; 4) To compare intracerebral hemorrhage outcomes between anticoagulant and non-anticoagulant patients.
Methodology: a retrospective exploratory – comparative analysis was performed. Case
histories of 153 patients with intracerebral hemorrhage, stationed in Lithuanian University of Health Sciences Neurosurgery Intensive Care Unit were analyzed. Respective data of patients demographics (gender, age), type of anticoagulants, duration of hospitalization, localization and volume of intracerebral hemorrhage, midline dislocation, duration of mechanical ventilation, INR and SPA scores, patient outcome and scores of Glasgow outcome scale have been evaluated. Statistical analysis of the data was performed using ,,SPSS Statistics 22.0”, 95 % significance level p≤0,05 was chosen for significance evaluation.
Results: Anticoagulants were used by 31 (20.3 %) patients with intracerebral hemorrhage.
They were significantly more frequently used by elderly patients (p = 0.001), with 100 % being due to chronic AF. The use of anticoagulants had no significant effect on hematoma localization (p = 0.343), but effected lower state of consciousness upon arrival to intensive care unit (p = 0.038), higher haemorrhage volume (p = 0.05) and growth (p = 0,005). Correction of coagulation parameters was required in 28 anticoagulant patients. The most frequently used medicines were: vitamin K preparation (Vitacon), prothrombin complex concentrate (Octaplex) and fresh frozen plasma. The duration of hospitalization (p = 0.505) and mechanical ventilation (p = 0.548) were
6 not significantly influenced by anticoagulants. Anticoagulant use was associated with higher patient mortality (p = 0.001) and lower Glasgow outcome scale scores (p = 0.001).
Conclusions: 20.3 % of patients diagnosed with spontaneous intracerebral hemorrhage
received anticoagulants. Their state of consciousness was significantly worse and the volume of the hematoma was higher. Vitamin K preparation, prothrombin complex concentrate and fresh-frozen plasma were the most commonly used for the reversal of coagulation parameters. Anticoagulant use has been associated with higher patient mortality and lower Glasgow outcome scale scores.
7
3. PADĖKA
Norėčiau padėkoti savo darbo mokslinei vadovei Lekt. Dr. Neringai Balčiūnienei už pagalbą, patarimus, taiklią kritiką ir žinias, kuriomis ji negailėdama dalinosi viso rašymo proceso metu.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.
5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui atlikti buvo gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas Nr.BEC-MF-108. Leidimo išdavimo data: 2018-11-20.
8
6. SANTRUMPOS
SISK - spontaninė intrasmegeninė kraujosruva
NITS - Neurochirurgijos intensyvios terapijos skyrius
ITS - intensyvios terapijos skyrius
GKS - Glasgow komos skalė
GIS - Glasgow išeičių skalė
DPV - dirbtinė plaučių ventiliacija
KT - kompiuterinė tomografija
MRT – magnetinio rezonanso tomografija
VKA – vitamino K antagonistai
NGAK - naujieji geriamieji antikoaguliantai
SPA (PT) – protrombino laikas
INR (TNS) – tarptautinis normalizuotas santykis
ADTL – dalinis aktyvuotas tromboplastino laikas
PKK - protrombino komplekso koncentratas
ŠŠP - šviežiai šaldyta plazma PV - prieširdžių virpėjimas
KMI - kūno masės indeksas
AKS – arterinis kraujo spaudimas
EKG – elektrokardiograma
9
7. ĮVADAS
Spontaninė intrasmegeninė kraujosruva (SISK) – viena iš pavojingiausių ilgalaikio peroralinių antikoaguliantų vartojimo komplikacijų, kuri asocijuojasi su dideliu mirtingumu ir blogesnėmis ligos išeitimis. Tai didžiulis iššūkis neurologams, neurochirurgams bei anesteziologams – reanimatologams. Dėl gana gero gydomojo efekto ir senstančios gyventojų populiacijos antikoaguliantų vartojimas šiuolaikinėje visuomenėje sparčiai auga [1]. Numatoma, kad 2050 metais apie 5,6 milijonai pacientų JAV vartos antikoaguliantus išeminio insulto profilaktikai [2, 3]. Pacientams, kuriems taikoma ilgalaikė antikoaguliantų terapija, SISK rizika padidėja iki 8 - 11 kartų, negu to paties amžiaus pacientams, kurie antikoaguliantų nevartoja [4]. Literatūros duomenimis, pacientų mirštamumas per pirmąjį mėnesį nuo SISK sudaro 40 % [5]. 85 % pacientų miršta per pirmuosius metus, o 2/3 išgyvenusiųjų gyvenimo kokybė gerokai suprastėja [6, 7]. Remiantis Lietuvos higienos instituto duomenimis, 2018 metais visoje Lietuvoje užregistruota 1937 spontaninio intrasmegeninio kraujavimo atvejai, o 2019 metais mirštamumas nuo SISK siekė 18,78/ 100 000 gyventojų per metus [8, 9].
Lietuvoje yra atlikta keletas tyrimų apie antikoaguliantų vartojimo įtaką pacientams, sergantiems lėtiniu prieširdžių virpėjimu, tačiau tokių tyrimų, kurie nagrinėtų jų poveikį pacientams su diagnozuota SISK ir gydytiems LSMUL KK Neurochirurgijos intensyvios terapijos skyriuje – nėra. Šio baigiamojo magistro darbo tikslas įvertinti antikoaguliantų vartojimo įtaką pacientų, patyrusių spontaninę intrasmegeninę kraujosruvą, išeitims.
10
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas:
Įvertinti antikoaguliantų vartojimo įtaką pacientų patyrusių, spontaninę intrasmegeninę kraujosruvą, išeitims.
Uždaviniai:
1. Įvertinti demografinius duomenis ir antikoaguliantų vartojimo dažnį tarp pacientų, patyrusių spontaninę intrasmegeninę kraujosruvą.
2. Palyginti sąmonės būklės ir KT tyrimo dinamiką tarp pacientų, patyrusių spontaninę intrasmegeninę kraujosruvą bei vartojusių ir nevartojusių antikoaguliantus.
3. Išanalizuoti dažniausius krešumo sutrikimų reversijos būdus.
11
9. LITERATŪROS APŽVALGA
9.1. Spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos apibrėžimas ir epidemiologija
Spontaninė intrasmegeninė kraujosruva (SISK) – netrauminis galvos smegenų kraujagyslių plyšimas ir kraujo išsiliejimas į smegenų parenchimą. Pagal dažnį, tai antroji insulto rūšis, sudaranti 10–15 % visų insultų, susijusi su dideliu mirštamumu visame pasaulyje [10]. Šią patologiją gali lemti arterinė hipertenzija, cerebrinė amiloidinė angiopatija, taip pat peroraliniai antikoaguliantai [11]. Vidutiniškai per metus pasaulyje užregistruojama 16–33 SISK atvejai 100 000 gyventojų. Jungtinėje karalystėje SISK sudaro 10% visų insultų, o pusė sergančiųjų miršta per pirmąjį mėnesį [6]. Vokietijoje iki 2010 metų buvo nustatoma vidutiniškai 50 atvejų 100 000 gyventojų, iš kurių 15–25% buvo susiję su peroralinių antikoaguliantų vartojimu [13]. Vartojant varfariną, kraujavimų dažnis siekia 1,5–5,2 %, o naujuosius antikoaguliantus – 2–3 %. [13]. Literatūros duomenimis, tarp antikoaguliantus vartojančių pacientų 58% visų su kraujavimais susijusių mirčių yra dėl spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos [14].
9.2. Spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos klasifikacija
Intrasmegeninė kraujosruva gali būti klasifikuojama į pirminę arba antrinę, priklausomai nuo ją sukėlusių priežasčių. Pirminė SISK 70–80% atvejų yra nulemta smulkiųjų galvos smegenų kraujagyslių plyšimo dėl arterinės hipertenzijos ar cerebrinės amiloidinės angiopatijos. Pirminė intrasmegeninė kraujosruva taip pat skirstoma pagal lokalizaciją: skiltinė, vidinės kapsulės ir pamato branduolių, smegenėlių ar tilto hematoma. Pagal išsidėstymą tentorium atžvilgiu – ji būna subtentorinė ar supratentorinė [15]. Antrinė SISK dažniausiai asocijuojama su krešėjimo sistemos sutrikimais, antikoaguliantų ir antiagregantų vartojimu, kraujagyslinėmis malformacijomis ar
12 navikais. Ji taip pat gali būti klasifikuojama pagal lokalizaciją. Antikoaguliantų sukelta SISK dažiausiai lokalizuojasi skiltyse, smegenėlėse ar pamato branduoliuose [16].
9.3. Spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos rizikos veiksniai, klinika ir
diagnostika
Literatūros duomenimis, antikoaguliantų fone įvykusi SISK yra susijusi su blogesnėmis ligos išeitimis ir didesniu mirštamumu. Jai būdinga greitai progresuojanti židininė neurologinė simptomatika. Jos pobūdis priklauso nuo kraujavimo vietos, sunkumo ir pažeistų smegenų ląstelių kiekio. Dažniausiai kartu pasireiškia padidėjęs AKS, pykinimas, vėmimas, stiprus galvos skausmas ir svaigimas, regėjimo sutrikimai, silpnumas rankose ar kojose [17].
Diagnozei nustatyti ir priežastims išsiaiškinti bei tolimesnei gydymo taktikai parinkti yra svarbi tiksli anamnezė apie gretutines pacientų ligas, antikoaguliantų, antiagregantų vartojimą, dozes, krešėjimo rodiklių kontrolę, buvusias galvos traumas. Reikia įvertinti visus galimus modifikuojamus ir nemodifikuojamus rizikos veiksnius (1 lentelė) [18].
1 lentelė. Spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos rizikos faktoriai [13, 15, 18,]
Nemodifikuojami rizikos faktoriai Modifikuojami rizikos faktoriai
Amžius
Lytis (vyriška)
Rasė (azijiečių etninė grupė) Cerebrinė amiloidinė angiopatija Genetiniai veiksniai
Arterinė hipertenzija Koaguliopatijos
Antikoaguliantų ir antiagregantų vartojimas Buvęs išeminis insultas
Vaskulitas Rūkymas
Alkoholio, narkotikų vartojimas Nutukimas (KMI > 30)
13 Fizinio ištyrimo metu svarbu įvertinti gyvybines funkcijas ir skubiai jas koreguoti. Yra vertinama kvėpavimo funkcija, širdies veikla ir AKS, sąmonė, užrašoma EKG. Sąmonės vertinimui dažniausiai naudojama Glasgow komos skalė (GKS). Literatūros duomenimis, pacientams, kurių SISK tūris > 60 ml, o GKS < 9 balai – 30 dienų mirštamumas siekia 90 %. Pacientams, kurių SISK tūris < 30ml, o GKS > 9 balai, mirštamumas yra apie 20 % [19].
Neurologinė būklė vertinama pagal Nacionalinę sveikatos instituto insulto sunkumo skalę (NIHSS), taip pat reikalinga skubi neurologo konsultacija. Įtariant ar žinant apie paciento galimą antikoaguliantų vartojimą, skubiai atliekami krešumo tyrimai (ADTL, INR, SPA), sutapatinama kraujo grupė. Įvykus su antikoaguliantų vartojimu susijusiai SISK, svarbiausias uždavinys yra skubi krešėjimo rodiklių korekcija, taip užkertant kelią tolimesniam hematomos augimui. Rutiniškai yra atliekamas bendrasis kraujo tyrimas, biocheminiai tyrimai, tikrinama glikemija, inkstų funkcija [20].
Ankstyvai ir greitai intrasmegeninio kraujavimo diagnozei labai svarbu atlikti vaizdinius tyrimus per pirmąsias valandas nuo simptomų pradžios [21]. Auksiniu standartu ir pirmojo pasirinkimo tyrimu diagnozuojant bei diferencijuojant nuo išeminio insulto šiuo atveju laikoma – nekontrastinė kompiuterinė tomografija (KT). KT tyrimas yra greitas, jautrus ir specifiškas nustatant SISK. Jis leidžia jau nuo pirmųjų minučių pamatyti hiperdensinius (40–90 Hounsfieldo vienetų) išsiliejusio kraujo židinius [22]. Praėjus savaitei hiperdensinio signalo tankis mažėja, o po keleto savaičių virsta izodensiniu [23]. Atlikus KT galima įvertinti hematomos lokalizaciją, tūrį, intrakranijinių struktūrų - skilvelių dislokaciją, aplinkinių audinių edemą [24]. Magnetinio rezonanso tomografija (MRT) šviežios kraujosruvos diagnostikoje yra mažiau patikima ir teikia ne tiek daug informacijos kaip KT, tačiau yra naudinga SISK eigos ir struktūrinių priežasčių identifikavimui, vėlesnio ištyrimo metu. MRT tyrimo metu galima nustatyti arteriovenines malformacijas, neoplazmas, amiloidines angiopatijas [25].
Kitas neinvazinis, greitas tyrimo metodas yra kompiuterinės tomografijos angiografija. Tai plačiai prieinama technika antrinėms ISK priežastims nustatyti, pavyzdžiui, kraujagyslinėms anomalijoms [26]. Metaanalizė parodė, kad KT angiografijos tyrimas yra 98–100 % jautrus diagnozuojant aneurizmas. Dažniauiai jis atliekamas jauniems pacientams įtariant arterijų aneurizmas, arteriovenines ar kavernines malformacijas [27].
14
9.4. Antikoaguliantai, kurių fone dažniausiai įvyksta spontaninė intrasmegeninė
kraujosruva
Vitamino K antagonistai (VKA) – senieji antikoaguliantai – ilgalaikei antikoaguliacijai yra vartojami nuo ankstyvųjų 1950-ųjų. Pagrindinis ir dažniausiai vartojamas šios grupės atstovas – varfarinas yra skiriamas lėtinio prieširdžių virpėjimo atveju - išeminio insulto profilaktikai, plaučių embolijos, kojų giliųjų venų trombozės profilaktikai ir gydymui, taip pat po įvykusio miokardo infarkto ar širdies vožtuvų protezavimo. Varfarinas yra tinkamesnis pacientams, turintiems inkstų funkcijos nepakankamumą ar gastrointestinalinius pažeidimus.
VKA sukelia vitamino K stygių organizme ir taip inhibuoja nuo jo priklausomų II, VII, IX, X krešėjimo faktorių bei reguliacinių baltymų S ir C sintezę kepenyse [28] (1 pav.).Varfarino dozavimas yra gana sudėtingas, dozė parenkama atsižvelgiant į amžių, bendrą sveikatos būklę, gretutines ligas, genetinį polimorfizmą. Literatūros duomenimis, pradinė varfarino dozė svyruoja nuo 5mg–10mg, o palaikomoji nuo 2mg–10mg [29]. Biologinis VKA efektas yra vertinamas matuojant protrombino laiką (PT) (angl. SPA) ir tarptautinį normalizuotą santykį (TNS) (angl. INR). INR norma organizme pacientui, nevartojančiam antikoaguliantų, yra 0,9-1,2, o vartojančiam svyruoja nuo 2,0 iki 3,0. VKA nevartojantiems pacientams SPA norma svyruoja nuo 70 % iki 130 %, o vartojantiems – tarp 15 % ir 25 %. Ribos, mažesnės nei norma, nebeužtikrina apsaugos nuo išeminio insulto, o didesnės didina kraujavimo komplikacijų riziką. Pacientams, patyrusiems intrasmegeninę kraujosruvą, svarbu, kad INR po krešėjimo rodiklių reversijos būtų < 1,5. [30].
Naudojant VKA antikoaguliantus yra būtina reguliarus, nuolatinis krešėjimo rodiklių sekimas, rekomenduojama krešėjimo tyrimus atlikti bent kartą per 4–6 savaites [31]. Vidutiniškai 15 % pacientų vartojančių varfariną susiduria su dažniausia komplikacija – kraujavimu [32].
Sunkiems kraujavimams priskiriamas intrasmegeninis kraujavimas, kuris vidutiniškai sudaro 0,3–0,6 % visų antikoaguliantų sukeltų kraujavimų. Pagrindinis rizikos faktorius, sukeliantis šias komplikacijas, yra neatsakingas vaistinių preparatų vartojimas bei netinkama krešėjimo rodiklių kontrolė. Tyrimai rodo, jog palaikant TNS > 3, kraujavimų skaičius išauga dvigubai, nei TNS esant terapinės normos ribose [33].
15 Naujieji geriamieji antikoaguliantai (NGAK) – savo veikimu pranašesni už varfariną ir plačiai naudojami PV sergančių pacientų insulto ir sisteminės embolijos profilaktikai [34]. Pavyzdžiui, dabigatranas veikia tiesiogiai inhibuodamas trombiną, o rivaroksabanas ir apiksabanas slopina jau aktyvuotą Xa krešėjimo faktorių [35, 36] (1 pav.). NGAK yra pranašesni už senuosius antikoaguliantus dėl greitos veikimo pradžios bei mažesnės sąveikos su maistu ir kitais vaistais. Literatūros duomenimis, šių antikoaguliantų farmakokinetinės savybės yra gana aiškios, todėl rutininiai kraujo krešėjimo tyrimai nėra reikalingi [37]. Vartojant NGAK kraujavimų dažnis siekia 3–4% per metus, iš kurių 16 % sudaro SISK [38].
-De Souza Lima Bitar 2019 metais atliktame tyrime lygino PV sergančių pacientų, vartojančių VKA arba NGAK, klinikines išeitis. Buvo nustatyta, kad vartojant NGAK intrasmegeninės kraujosruvos incidentų skaičius yra 50 % mažesnis nei vartojant VKA [39]. Nepaisant teigiamų rezultatų klinikinėje praktikoje, VKA išlieka pirmo pasirinkimo antikoaguliantai, kadangi dalis naujųjų antikoaguliantų neturi antagonistų, kurie būtini intrasmegeninių kraujavimų valdyme ir krešėjimo rodiklių reversijoje [40].
16
9.5. Spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos gydymas
Intrasmegeninė kraujosruva – tai būklė, reikalaujanti neatidėliotino gydymo, kurios išeitys yra reikšmingai blogesnės nei išeminio insulto. Mirštamumas nuo SISK per pirmąsias 30 dienų siekia iki 50 %, todėl greitas patologijas nustatymas ir gydymas yra labai svarbus [42].
Iki diagnozės nustatymo, dar skubios pagalbos skyriuje, būtina įvertinti pradinę paciento būklę pagal ABCDE ir stabilizuoti gyvybines funkcijas. Tyrimų atlikimas ir jų interpretavimas, būklės stabilizavimas ir gydymas vyksta tuo pačiu metu. Pacientai yra perkeliami į ITS, jeigu: numatoma chirurginė gydymo taktika, GKS yra - < -8 balai arba sąmonės būklė pablogėjo ≥ 2 balais nuo paskutinio vertinimo, yra nekoreguojamas vaistais AKS ar sutrikęs kraujo krešėjimas.
Esant kvėpavimo ar rijimo sutrikimams, aspiracijos pavojui ar sutrikusiai sąmonei (GKS < 8 balai), pacientas yra seduojamas bei atliekama endotrachėjinė intubacija, toliau būtinas dirbtinės plaučių ventiliacijos valdymas pagal gyvybinius parametrus, palaikant saturaciją ≥95% ir normokapniją arterinėse kraujo dujose (pCO2 35 – 45 mmHg) [43].
Pacientams, kuriems SISK įvyksta antikoaguliantų fone, svarbiausia yra greitas kraujavimo valdymas, krešumo rodiklių korekcija ir nuolatinis jų sekimas. Vartojantiems antiagregantus atliekami trombocitų agregacijos tyrimai.
Taip pat labai svarbu monitoruoti širdies veiklą, AKS, temperatūrą, gliukozės lygį kraujyje. Esant reikalui – koreguoti ritmo sutrikimus. Kraujospūdžio didėjimas yra tiesiogiai susijęs su hematomos didėjimu, neurologinės būklės blogėjimu ir blogesnėmis ligos išeitims, todėl reikalingas atidus kraujospūdžio monitoravimas ir korekcija [44, 45]. Atliktas tyrimas parodė, kad palaikant AKS < 140 mmHg, mažėja hematomos augimo ir nepageidaujamų šalutinių reakcijų rizika, tačiau nerekomenduojama AKS sumažinti iki 110–120mmHg, dėl galimo aplink hematomą esančių audinių perfuzijos sutrikimo ir gresiančios jų išemijos [23].
Normoglikemijai palaikyti yra skiriamas trumpo veikimo insulinas arba gliukozės tirpalai. Stacionare būtina stebėti ir koreguoti vandens ir elektrolitų balansą. Padidėjusiam intrakranijiniam spaudimui mažinti skiriamas manitolis į veną [26].
17 Stabilizavus gyvybines funkcijas, koregavus krešumo rodiklius bei turint KT rezultatus, reikalinga skubi neurochirurgo konsultacija dėl tolimesnės gydymo taktikos parinkimo. Jeigu paciento sąmonės būklė < 6 balai, chirurginis gydymas netaikomas. Padidėjusio intrakranijino spaudimo atveju gali būti atliekama ventrikulostomija (kateterinis skilvelių drenažas). Esant atitinkamoms indikacijos, tokioms kaip – smegenėlių, skiltinei hematomai kartu su hidrocefalija, kuri sukelia okliuzinę vandenę, greitai blogėjančią neurologinę būklę ar smegenų kompresiją – atliekamas chirurginis hematomos šalinimas [46].
9.6. Antikoaguliantų poveikio šalinimo būdai vartojant netiesioginio veikimo
antikoaguliantus (varfariną)
Varfariną vartojantiems pacientams tolimesnė gydymo taktika, esant intrasmegeniniam kraujavimui, parenkama atsižvelgiant į TNS reikšmę bei kraujavimo stiprumą. Remiantis Europos anesteziologų draugijos rekomendacijomis – reikia kraujavimą gydyti vitaminu K ir protrombino komplekso koncentratu (PKK) ar šviežiai šaldyta plazma (ŠŠP) [47].
Šviežiai šaldyta plazma ir protrombino komplekso koncentratas vartojami, kai norima staigaus varafarino veikimą slopinančio efekto. ŠŠP skiriama dozė svyruoja 10–15 ml/kg atsižvelgiant į kraujavimo striprumą.
PKK – tai – keturių (II, VII, IX, X) krešėjimo faktorių ir C bei S baltymų mišinys, kuris slopina VKA poveikį – Lietuvoje plačiau žinomas kaip Octaplex. Octaplex, lyginant su ŠŠP, yra pirmo pasirinkimo preparatas intrasmegeniniams kraujavimams gydyti, kurio rekomenduojama dozė svyruoja tarp 20–50 VV/kg, o vienkartinė dozė negali būti didesnė kaip 3000 VV. Aktyvių kraujavimų atvejais, kartu yra skiriamas vitaminas K.
Vitaminas K varfarino efektą stabdo pamažu – per vieną/dvi paras ir palaiko slopinamąjį poveikį, nes varfarino pusinis eliminacijos laikas yra 72 val. Jis taip pat saugo nuo vėlyvųjų komplikacijų atsiradimo [48]. Vitaminą K rekomenduojama skirti aktyvių kraujavimų atveju, kai
18 INR 5–10, ar > 10. Dozė parenkama nuo 5mg-10mg, lėta infuzija per 30 min., priklausomai nuo kraujavimo stiprumo. Visais atvejais būtinas dažnas TNS sekimas, siekiant, kad jo reikšmė būtų < 1,5 [49].
9.7. Antikoaguliantų poveikio šalinimo būdai vartojant naujuosius geriamuosius
antikoaguliantus
Dabigatranas – vienintelis iš naujųjų geriamų antikoaguliantų, turintis oficialiai patvirtintą ir Lietuvoje vartojamą antidotą – idarucizumabą. Jis greitai susijungia su dabigatrano molekule ir inhibuoja jo antikoaguliacinį veikimą [47]. Stiprių kraujavimų atvejais, pavyzdžiui, intrasmegeninių kraujavimų, yra skiriamos dvi idarucizumabo dozės po 2,5 g per 15 minučių intraveniškai. Atliktame klinikiniame tyrime buvo nustatyta, kad 5 g idarucizumabo dozės neutralizuoja dabigatrano veikimą > 90 % atvejų. Dėl silpnų jungčių su plazmos baltymais ir mažo molekulių dydžio dabigatranas iš organizmo taip pat gali būti šalinimas hemodializės pagalba [50]. Ūminių kraujavimų atvejais, per pirmąsias valandas taip pat galima skirti aktyvintos anglies, kuri sėkmingai absorbuoja 99,9 % naujųjų antikoaguliantų [51]. Dar viena priemonė, kuri slopina rivaroksabano ir apiksabano antikoaguliacinį veikimą – protrombino komplekso koncentratas, todėl jis gali būti skiriamas (iki 50 VV/kg) esant ūminei būklei ar prieš chirurgines intervencijas. Šviežiai šaldyta plazma dažniausiai vartojama kraujo tūrio korekcijai stiprių kraujavimų atvejais, tačiau NGAK reikšmingo poveikio neturi. Taip pat 2019 metais Europoje buvo patvirtintas rivaroksabano ir apiksabano antidotas – andeksanetas alfa, tačiau šis preparatas Lietuvoje oficialiai neregistruotas [52].
19
10. TYRIMO METODIKA
10.1. Tyrimo planavimas
Suplanuotas retrospektyvinis tyrimas LSMUL KK Neurochirurgijos intensyvios terapijos skyriuje. Prieš pradedant tyrimą gautas LSMU bioetikos centro leidimas Nr.BEC-MF-108.
10.2. Tyrimo obejktas
Pacientai, kurie buvo gydyti LSMUL KK Neurochirurgijos intensyvios terapijos skyriuje dėl spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos 2017m. 01mėn. 1d. – 2018m. 08mėn. 31d.
10.3. Tiriamųjų atranka
Į tyrimą įtraukti visi NITS gydyti, vyresni nei 18 metų pacientai, kuriems buvo nustatyta spontaninė intrasmegeninė kraujosruva.
Išanalizuotos 153 pacientų ligos istorijos. Tiriamieji buvo suskirstyti į dvi grupes (2 pav.): 1. Tiriamoji grupė: antikoaguliantus vartoję pacientai, kurie buvo gydyti NITS dėl spontaninės
intrasmegeninės kraujosruvos.
2. Kontrolinė grupė: pacientai, kurie buvo gydomi NITS dėl spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos, tačiau antikoaguliantų nevartojo.
20 2 pav. Tiriamųjų imties kriterijai
10.4. Tyrimo metodai
Atlikta retrospektyvinė tiriamoji - palyginamoji analizė, kurios metu duomenys buvo renkami iš ligos istorijų, abi grupės buvo lyginamos tarpusavyje.
Analizavome pacientų demografinius rodiklius (amžių ir lytį), vartotus antikoaguliantus, hospitalizacijos trukmę NITS ir bendrą hospitalizacijos trukmę ligoninėje, intrasmegeninės kraujosruvos lokalizaciją bei tūrį, dirbtinės plaučių ventiliacijos trukmę, sąmonės būklę pagal Glasgow komos skalę skirtingais hospitalizacijos etapais, INR ir SPA rezultatus, krešumų korekcijai naudotas priemones, hospitalizuotų pacientų išeitis (mirė/išgyveno) ir išeitis pagal Glasgow išeičių skalę.
10.4. Statistinė duomenų analizė:
Duomenys buvo renkami ir kaupiami naudojant Microsoft Excel 2013 programą. Statistinė analizė atlikta naudojant SPSS Statistics 22.0 paketą. Dviejų nepriklausomų grupių vidurkiams palyginti taikytas parametrinis Student t arba neparametrinis Mann-Whitney testas. Kiekybinių dydžių įvertinimui taikytas Kolmogorov-Smirnov testas. Kokybinių požymių tarpusavio priklausomumui vertinti naudotas chi kvadrato (χ2) kriterijus. Prognozavimui, remiantis lyginamosios analizės reikšmingais skirtumais, taikyta binarinė logistinė regresinė analizė. Statistinio reikšmingumo lygmuo pasirinktas α = 0,05, skirtumas tarp kintamųjų vertinamas kaip statistiškai reikšmingas, kai p ≤ 0,05
Pacientai, kuriems diagnozuota SISK 2017 01 01 - 2018 08 31 n=153 TIRIAMOJI GRUPĖ Vartojo antikoaguliantus n=31 KONTROLINĖ GRUPĖ Nevartojo antikoaguliantų n=122
21
11. REZULTATAI
11.1. Demografiniai duomenys ir vartojami antikoaguliantai
Iš viso išanalizuotos 153 pacientų ligos istorijos, imtį sudarė 83 (54,2 %) – vyrai ir 70 (45,8 %) moterų. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp lyčių ir antikoaguliantų vartojimo nebuvo rasta (p = 0,463). Tiriamųjų grupėje buvo 31 (20,3 %), o kontrolinėje 122 (79,7 %) tiriamieji. Imties amžiaus vidurkis – 66 ± 13 metai. Amžiaus vidurkis tiriamojoje grupėje buvo 72 ± 10 metai, kontrolinėje – 64 ± 14 metai. Atsižvelgiant į grupes nustatyta, kad vartojusių antikoaguliantus pacientų amžiaus vidurkis yra statistiškai reikšmingai didesnis (p = 0,001). Antikoaguliantų vartojimo priežastis 100 % buvo lėtinis prieširdžių virpėjimas. 29 pacientai (93,5 %) vartojo varfariną ir 2 (6,5 %) - Rivaroksabaną (Xarelto) (2 lentelė).
2 lentelė. Demografiniai duomenys ir vartojami antikoaguliantai
Rodiklis Imtis (n=153) Vartojo antikoaguliantus (n=31) Nevartojo antikoaguliantų (n =122) p reikšmė Amžius (metai) ± SN 66 ± 13 72 ± 10 64 ± 14 0,001 Lytis 0,463 Vyrai, n (%) 83 (54,2) 15 (48,4) 68 (55,7) Moterys, n (%) 70 (45,8) 16 (51,6) 54 (44,3) Vartoti antikoaguliantai 0,546 Varfarinas, n (%) 29 (93,5) Rivaroksabanas, n (%) 2 (6,5) Vartojimo priežastis Lėtinis PV, n (%) 31 (100)
22
11.2.1. Intrasmegeninės kraujosruvos lokalizacija
Vertinant hematomos lokalizaciją imtyje 59,1 % pacientų nustatyta skiltinė, 30,2 % vidinės kapsulės ir pamato branduolių, 6,7 % smegenėlių ir 4% galvos smegenų kamieno hematoma. Atsižvelgiant į grupes reikšmingo skirtumo tarp kraujosruvos lokalizacijos ir antikoaguliantų vartojimo negavome (p = 0,343). Lyginant lokalizaciją tentorium atžvilgiu 89,3 % pacientų diagnozuota supratentorinė, 10,7 % infratentorinė hematoma. Lokalizacijai tentorium atžvilgiu antikoaguliantai įtakos neturėjo (p = 0,082). Antikoaguliantus vartojusių pacientų vidurio linijos dislokacija nustatyta reikšmingai didesnė (p = 0,014). Pacientų intrasmegeninės kraujosruvos lokalizacijos pasiskirstymas pavaizduotas 3 lentelėje.
3 Lentelė. Pacientų hematomos lokalizacijos palyginimas grupėse
Imtis (n=153) Vartojo antikoaguliantus (n=31) Nevartojo antikoaguliantų (n =122) p reikšmė Hematomos lokalizacija 0,348
Vidinė kapsulė ir pamato branduoliai, n (%)
45 (30,2) 7 (22,6) 38 (32,3)
Skiltys, n (%) 88 (59,1) 18 (58,1) 70 (58,5)
Smegenų kamienas, n (%) 6 (4) 3 (9,7) 3 (2,5)
Smegenėlės, n (%) 10 (6,7) 3 (9,7) 7 (5,9)
Hematomos lokalizacija tentorium atžvelgiu 0,082 Supratentorinė, n (%) 133 (89,3) 25 (80,6) 108 (91,5)
Infratentorinė, n (%) 16 (10,7) 6 (19,4) 10 (8,5)
Vidurio linijos dislokacija (cm) ± SN 0,5 ± 0,6 0,8 ± 0,1 0,5 ± 0,1 0,014
23
11.2.2. Sąmonės būklės vertinimas
Pacientų sąmonės būklė pagal Glasgow komos skalę (GKS) buvo vertinama 3 skirtinguose etapuose: atvykus į skubios pagalbos skyrių (SPS), neurochirurgijos intensyvios terapijos skyriuje (NITS) ir išrašant iš NITS. Lyginant sąmonės būklę grupėse nustatyta, kad tiek tiriamosios, tiek kontrolinės grupės pacientų GKS balai SPS ir išrašant iš NITS statistiškai reikšmingai nesiskyrė. Reikšmingai prastesnė sąmonės būklė nustatyta iš SPS į NITS atvykusiems ir antikoaguliantus vartojusiems pacientams (p = 0,038) (4 lentelė).
Remdamiesi binarine logistine regresine analize galime prognozuoti, kad antikoaguliantus vartojantiems pacientams ŠS [95% PI] (ŠS – šansų santykis, PI – pasikliautinasis intervalas) didesnis 2,978 [1,268-6,992], kad Glasgow komos skalės balų suma atvykus į Neurochirurgijos internsyvios terapijos skyrių bus < 8 balai.
4 lentelė. Pacientų Glasgow komos skalės balų palyginimas
Vartojo antikoaguliantus (n=31) Nevartojo antikoaguliantų (n =122) p reikšmė GKS balų pasiskirstymas SPS 11,5 ± 4,3 11,0 ± 4,5 0,584 NITS 7,0 ± 4,1 9,0 ± 4,6 0,038
Išrašant iš NITS 11,6 ± 3,8 12,4 ± 3,5 0,43
24
11.2.3. Intrasmegeninės kraujosruvos tūris
Vertinant skubios pagalbos skyriuje atliktus galvos smegenų KT vaizdus, informacija apie kraujosruvos tūrį surinkta iš 96 ligos istorijų. Nustatytas bendras tiriamųjų tūrio vidurkis - 45,9 ± 38,8 ml, antikoaguliantus vartojusių pacientų kraujosruvos tūrio vidurkis - 62,9 ± 42,1 ml, o nevartojusių 40,4 ± 36,6 ml. Atsižvelgiant į grupes nustatyta, kad vartojusių antikoaguliantus pacientų intrasmegeninės kraujosruvos tūris yra statistiškai reikšmingai didesnis (p = 0,05).
Pakartotinėse KT nuotraukose (po 24–48val.) informacija apie kraujosruvos tūrį surinkta iš 33 ligos istorijų (imtis nėra didelė todėl, kad naujasis SISK protokolas, kuriame nurodoma atlikti kontrolinę KT nuotrauką po 24val, išleistas tik 2018 metų gegužės mėn., o duomenys rinkti nuo 2017 metų sausio mėn.). Kraujosruvos tūris buvo didesnis antikoaguliantus vartojusiųjų pacientų grupėje (p = 0,045). Hematomos didėjimas dinamikoje nustatytas 7 iš 9 (77 %) tirtų antikoaguliantus vartojusių pacientų (p = 0,005) (5 lentelė.).
5 lentelė. Pacientų kraujosruvos tūrio (ml) palyginimas tarp grupių
Imtis (n=96) Vartojo antikoaguliantus (n=24) Nevartojo antikoaguliantų (n =72) p reikšmė Pradinė KT nuotrauka Hematomos tūris(ml) ± SN 45,9 ± 38,8 62,9 ± 42,1 40,4 ± 36,6 0,05 Imtis (n=33) Vartojo antikoaguliantus (n=9) Nevartojo antikoaguliantų (n =24) Pakartotinė KT nuotrauka Hematomos tūris(ml) ± SN 46,8 ± 34,8 68,2 ± 46,1 38,9 ± 43,0 0,045 Hematomos augimas, n (%) 13/33 (39) 7/9 (77) 6/24 (25) 0,005
25
11.3. Gydymo taktika ir krešėjimo sistemos sutrikimų reversijos būdai
Diagnozavus intrasmegeninę kraujosruvą 79 (52 %) pacientams buvo taikytas operacinis gydymas, o 73 (48 %) pacientai buvo gydyti konservatyviomis priemonėmis. Statistiškai reikšmingo skirtumo atsižvelgiant į antikoaguliantų vartojimą ir gydymo taktikos pasirinkimą negavome (p = 0,516). Krešumų korekcija buvo reikalinga 28 antikoaguliantus vartojusiems pacientams. Dažniausiai taikytos priemonės krešėjimo rodiklių korekcijai buvo: Vitamino K preparatas (Vitacon), protrombino komplekso koncentratas (Octaplex) ir šviežiai šaldyta plazma. 12,9 % antikoaguliantus vartojusių pacientų krešėjimo rodiklių korekcija nebuvo reikalinga. Detalūs rezultatai pateikiami 6 lentelėje.
6 lentelė. Pacientų gydymo taktika ir krešumų korekcijai taikytos priemonės
Imtis (n=153) Vartojo antikoaguliantus (n=31) Nevartojo antikoaguliantų (n =122) p reikšmė Gydymo taktika 0,516 Operacija, n (%) 79 (52) 14 (46,7) 65 (53,3) Konservatyvus gydymas, n (%) 73 (48) 16 (53,3) 57 (46,7) Krešumų korekcija Nekoreguoti, n (%) Koreguoti, n (%) 126 (82,4) 27 (17,6) 4 (12,9) 27 (87,1) 122 (100) -
Krešumų korekcijai taikytos priemonės
Vitamino K preparatas (Vitacon), n (%) 18 (45) Protrombino komplekso koncentratas (Octaplex), n(%) 16 (40)
26 Antikoaguliantus vartojusių pacientų grupėje buvo vertinami INR ir SPA tyrimų rezultatai prieš atliekant reversiją (atvykus į SPS) ir po jos (NITS). INR vidurkis skubios pagalbos skyriuje buvo 3,2 ± 2,5, o SPA 34 ± 24,2. Atlikus reversiją rodikliai grįžo į rekomenduojamas terapinės normos ribas (7 lentelė).
7 lentelė. Krešėjimo rodiklių palyginimas prieš ir po reversiją
INR SPA
SPS 3,2 ± 2,5 34 ± 24,2
NITS 1,3 ± 0,5 56,4 ± 28,1
11.4. Spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos išeitys
Iš viso tiriamojoje grupėje 20 (64,5 %), o kontrolinėje 35 (28,7 %) ─ pacientai ligoninėje mirė. Antikoaguliantus vartojusiųjų pacientų mirštamumas buvo statistiškai reikšmingai didesnis (p = 0,001). Remdamiesi binarine logistine regresine analize galime prognozuoti, kad vartojant antikoaguliantus ŠS [95% PI] numirti didesnis 4,519 [1,963 - 10,404] karto.
Pacientų vidutinė hospitalizacijos trukmė ligoninėje buvo 17,6 ± 16,5, o NITS 4,8 ± 4,1 paros. Nustatyta, kad antikoaguliantus vartojusieji pacientai mažiau lovadienių praleido ligoninėje – 11,8 ± 12,2 , o nevartojusieji 19,1 ± 15,4 parų (p = 0,006). Tokius rezultatus galėjo lemti prastesnės tiriamosios grupės išeitys ir didesnis mirštamumas grupėje. Hospitalizacijos trukmė NITS statistiškai reikšmingai tarp grupių nesiskyrė (p = 0,505).
Dirbtinės plaučių ventiliacijos vidutinė trukmė buvo 3,1 ± 2,5 paros. Tiriamosios grupės DPV trukmė buvo 3,1 ± 2,4 o kontrolinės 3,1 ± 2,5 paros. Antikoaguliantų vartojimas statistiškai reikšmingos įtakos DVP trukmei neturėjo (p = 0,548).
Gydymo pabaigoje pacientai buvo vertinami naudojant Glasgow išeičių skalę (GIS). Tai skalė skirta apibendrinti pasekmes po galvos smegenų pakenkimo, ją sudaro 5 balų sistema, kurioje: 1 – mirtis, 2 – pastovi vegetacinė būklė, 3 – sunki negalia, 4 – vidutinė negalia, 5 –
27 pasveikimas (GIS balų pasiskirstymas pateikiamas 3 pav.). Antikoaguliantus vartojusių pacientų GIS vidurkis buvo 1,9 ± 0,9, o nevartojusių 2,8 ± 1,1 balai. Lyginant rezultatus grupėse nustatyta, kad antikoaguliantus vartojusiųjų pacientų išeitys po įvykusios spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos buvo prastesnės (p = 0,001). Šiuos rezultatus galėjo lemti didesnis tiriamosios grupės pacientų mirštamumas. Detali informacija apie pacientų ligos išeitis pavaizduota 8 lentelėje.
8 lentelė. Pacientų ligos išeitys
Rodiklis Imtis (n=153) Vartojo antikoaguliantu s (n=31) Nevartojo antikoaguliantų (n=122) p reikšmė Išeitys 0,001 Mirė, n (%) 55 (35,9) 20 (64,5) 35 (28,7) Išgyveno, n (%) 98 (64,1) 11 (35,5) 87 (71,3)
Gydymo trukmė (paros±SN)
Ligoninėje 17,6 ± 16,5 11,8 ± 12,2 19,1 ± 15,4 0,006
NITS 4,8 ± 4,1 4,7 ± 4,7 4,8 ± 3,8 0,505
DPV trukmė (paros±SN) 3,1 ± 2,5 3,2 ± 2,4 3,1 ± 2,5 0,548
Glasgow išeičių skalė (balai±SN)
2,6 ± 1,14 1,9 ± 0,9 2,8 ± 1,1 0,001
3 pav. Glasgow išeičių skalės balų pasiskirstymas grupės 0 10 20 30 40 1 balas Mirtis 2 balai Ilgalaikė vegetacinė būklė 3 balai Sunkus neįgalumas 4 balai Vidutinis neįgalumas 5 balai Pasveikimas . Vartojo antikoaguliantus (n=31) Nevartojo antikoaguliantų (n =122)
28
12. REZULTATŲ APTARIMAS
Tyrimo imtį sudarė LSMUL KK Neurochirurgijos intensyvios terapijos skyriuje dėl spontaninės intrasmegeninės kraujosruvos gydyti 153 pacientai. 54,2 % tiriamųjų buvo vyrai – tai patvirtina prielaidą, kad vyriška lytis yra vienas iš rizikos faktorių intrasmegeninei kraujosruvai atsirasti [53]. 20 % visų tiriamųjų sudarė antikoaguliantus vartoję ir SISK patyrę pacientai. Panašius duomenis pateikė M. L. Flaherty ir H. Tao 2008 metais atliktame tyrime, kuriame 19,7% tiriamųjų vartojo antikoaguliantus [54].
Antikoaguliantus vartojusių ir SISK patyrusių pacientų grupėje amžiaus vidurkis siekė 72 ± 10 metų, o nevartojusių 64 ± 14 metų. Taku Inohara, Qyng Xian ir Li Liang 2018 metais atliktame tyrime gavo panašius amžiaus vidurkius. Tai patvirtina faktą, kad antikoaguliantus dažniausiai vartoja vyresnio amžiaus pacientai, turintys gretutinių ligų, iš kurių viena pagrindinių – lėtinis prieširdžių virpėjimas [53].
Dėl per mažos tiriamųjų imties nebuvo galima palyginti išeičių grupėse tarp pacientų, kurie vartojo senuosius antikoaguliantus (varfariną) ir tų, kurie vartojo naujuosius antikoaguliantus. Kitų autorių darbuose pateikiami rezultatai rodo, kad naujųjų geriamų antikoaguliantų vartojimas yra susijęs su geresnėmis ligos išeitimis, mažesniu hematomos tūriu ir jos augimu [55,56,57].
Atliktas tyrimas leido nustatyti, kad tiriamąją grupę sudarę pacientai ne tik buvo vyresnio amžiaus, bet taip pat demonstravo blogesnes ligos išeitis. Mirštamumas tarp antikoaguliantus vartojančių pacientų buvo net 64,5 %. Ankstesnėse studijose šie rezultatai skiriasi – viename iš tyrimų atliktų Europoje, mirštamumas vartojant varfariną sudaro 32,6 % [53], kitame – 25 % [55]. Nevartojančių antikoaguliantus grupėje mirštamumas esant SISK, tiek šiame, tiek kitų autorių tyrimuose svyruoja tarp 18–28 %. Taigi antikoaguliantai buvo vienas iš pagrindinių padidėjusio mirštamumo rizikos veiksnių.
Tyrimo rezultatai taip pat parodė, kad antikoaguliantų vartojimas nėra susijęs su hematomos lokalizacija (p = 0,348). Dažniausiai buvo nustatyta skiltinė hematoma (59,1 %). Lauros Franco ir kitų 2019 metais atliktame tyrime 50 % atvejų sudarė vidinės kapsulės ir pamato
29 branduolių kraujosruva, antroje vietoje buvo skiltinė hematoma (41%), ryšio tarp lokalizacijos ir antikoaguliantų vartojimo autoriai taip pat nenustatė [55].
Vertinant pacientų sąmonės būklę pagal Glosgow komos skalę, rezultatai atvykus į NITS buvo statistiškai reikšmingai mažesni, lyginant su antikoaguliantų nevartojančių pacientų rezultatais (p = 0,038). Christian von der Brelie 2016 metais Vokietijoje publikuotame straipsnyje teigė, kad antikoaguliantai neigiamai veikia pacientų sąmonės būklę. Jo atliktame tyrime galima matyti, kad atvykus į NITS < 8 GKS skalės balai nustatyti 29,8 % varfariną ir net 32 % naujuosius antikoaguliantus vartojantiems pacientams [57].
Analizuojant intrasmegeninės kraujosruvos tūrį, jis nustatytas didesnis tiems pacientams, kurie vartojo antikoaguliantus. Šiame tyrime, tūrio vidurkis yra 62,9 ± 42,1 ml. Tokią išvadą patvirtina ir kitų autorių klinikiniai tyrimai, kuriuose vaizduojami vienareikšmiškai didesni hematomos tūriai tarp antikoaguliantus vartojusių pacientų: 47 ± 81,2 ml [55], 43,8 ± 33,6 ml [57]. Hematomos augimas užfiksuotas 13/33 LSMUL KK tirtų pacientų – 77 % jų sudaro antikoaguliantus vartojantys tiriamieji. Kitų autorių tyrimai antrina šiems rezultatams – jų tyrimuose hematomos augimas taip pat dažniausiai užfiksuojamas tarp krešėjimo sutrikimus turinčių pacientų [55,58].
Antikoaguliantus vartojusių pacientų bendra hospitalizacijos trukmė ligoninėje buvo reikšmingai trumpesnė: 11,8 ± 12,2, o kontrolinės grupės – 19,1 ± 15,4 paros. Tokius rezultatus galėjo lemti didelis mirštamumas tiriamojoje grupėje ir dėl to reikšmingai sutrumpėjusi hospitalizacijos trukmė. Gregoire Boulouis 2017 atliktoje metaanalizėje rezultatai skiriasi. Antikoaguliantus vartojusių pacientų hospitalizacijos trukmė buvo ilgesnė, nors mirštamumas, kaip ir šiame tyrime, buvo nustatytas didesnis nei tų pacientų, kurie prieš susergant, antikoaguliantų nevartojo [56]. Vertinant hospitalizacijos trukmę NITS, daugelis autorių didesnį lovadienių skaičių nustatė antikoaguliantus vartojančių pacientų grupėje, tačiau šiame darbe reikšmingo skirtumo tarp grupių nebuvo nustatyta (p = 0,505). Tai galėjo nulemti ta pati priežastis – didesnis mirštamumas tiriamojoje grupėje [59].
52 % pacientų buvo taikytas operacinis, o 48 % konservatyvus simptominis gydymas, tačiau antikoaguliantai reikšmingos įtakos gydymo taktikos parinkimui neturėjo. 2016 metais Christian von der Brellie publikuotame straipsnyje išvada tokia pati. Tiek šiame tyrime, tiek jo
30 atliktame tyrime dažniausios krešėjimo rodiklių reversijai naudotos priemonės buvo vitamino K preparatai, protrombino komplekso koncentratas ir šviežiai šaldyta plazma [57].
Christopher Beyonn 2015 metais atliktame tyrime nustatyta, kad antikoaguliantų vartojimas, vertinant SISK patyrusių pacientų išeitis pagal Glasgow išeičių skalę, yra susijęs su žemesniais skalės balais ir blogesnėmis išeitimis [59]. Šiame darbe taip pat buvo gauti vienareikšmiški rezultatai (p = 0,001), todėl galima daryti išvadą, kad antikoaguliantų vartojimas ne tik nulemia didesnį sergančiųjų mirštamumą, bet ir blogina pacientų ligos išeitis pagal GIS.
31
13. IŠVADOS
1. Nustatyta, kad 20,3 proc. pacientų, kuriems diagnozuota spontaninė intrasmegeninė kraujosruva, vartojo antikoaguliantus.
2. Antikoaguliantus vartojusių pacientų sąmonės būklė (pagal Glasgow komos skalę)
NITS buvo prastesnė, o kraujosruvos tūris pradinėse ir pakartotinėse KT nuotraukose – didesnis. Antikoaguliantų vartojimas neturėjo reikšmingos įtakos kraujosruvos lokalizacijai. 3. Dažniausiai krešėjimo rodiklių reversijai buvo vartojama vitamino K preparatai, protrombino komplekso koncentratas ir šviežiai šaldyta plazma.
4. Antikoaguliantų vartojimas buvo susijęs su didesniu pacientų mirštamumu ir mažesniais Glasgow išeičių skalės balais.
32
14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
Šio tymo metu, dėl per mažos tiriamųjų imties, nebuvo galima palyginti rezultatų tarp vitamino K antagonistus ir naujuosius geriamuosius antikoaguliantus vartojusių pacientų, kuriems buvo diagnozuota intrasmegeninė kraujosruva. Rekomenduoju atlikti didesnės imties tyrimą ir palyginti ligos išeitis šiose grupėse, taip pat įtraukti antiagregantus vartojusių pacientų grupę.
33
15. LITERATŪROS SĄRAŠAS
[1] Tomaselli GF, Mahaffey KW, Cuker A et al. ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Bleeding in Patients on Oral Anticoagulants: A Report of the American College of Cardiology Task Force on Expert Consensus Decision Pathways. Journal of the American College of Cardiology. 2017;70(24):3042-3067.
[2] Asch CJJ, Luitse MJA, Rinkel GJE et al. Incidence, case fatality, and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time, according to age, sex, and ethnic origin: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Neurology. 2010;9(2):167–76
[3] Dabi, A., & Koutrouvelis, A. P.Reversal Strategies for Intracranial Hemorrhage Related to Direct Oral Anticoagulant Medications. Critical Care Research and Practice, 2018;1–11.
[4] Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM. Management of Bleeding With Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in the Era of Specific Reversal Agents. Circulation. 2016;134(3):248-61
[5] Apostolaki-Hansson T, Ullberg T, Norrving B, Petersson J. Prognosis for intracerebral hemorrhage during ongoing oral anticoagulant treatment. Acta Neurologica Scandinavica. 2019;139(5):415-421.
[6] Krishnamurthi RV, Feigin VL, Forouzanfar MH, et al. Global and regional burden of first-ever ischemic and hemorrhagic stroke during 1990-2010: findings from the Global Burden of Disease Study 2010. The Lancet Global Health. 2013;1(5):e259-81.
[7] Hemphill JC 3rd, Greenberg SM, Anderson CS et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. 2015;46(7):2032-60.
[8] Mirusių asmenu skaičius pagal diagnozių grupes (ilgasis diagnozių sąrašas). Higienos institutas; 2019.
34 [10] Rincon F, Mayer SA. The epidemiology of intracerebral hemorrhage in the United States from 1979 to 2008. Neurocrital Care. 2013;19(1):95–102.
[11] Dastur CK, Yu W. Current management of spontaneous intracerebral hemorrhage. Stroke and Vascular Neurology. 2017;2(1):21-29.
[12] Inahara T, Xian Y, Liang L, Matsouaka R A et al. Association of Intracerebral Hemorrhage Among Patients Taking Non – Vitamin K Antagonist vs Vitamin K Antagonist Oral Anticoaguliants With In – Hospital Mortality. Journal of the American Medical Association. 2018;319(5):463-473.
[13] Dhakal P, Rayamajhi S, Verma et al. Reversal of Anticoagulation and Management of Bleeding in Patients on Anticoagulants. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2017;23(5):410-415.
[14] Gomez-Outes A, Lagunar-Ruiz J, Terleira-Fernandez AI et al. Causes of death in Anticoagulated patients with atrial fibrillation. Journal of the American College of Cardiology. 2016;68(23):2508–2521.
[15] Martini SR, Flaherty ML, Brown WM, et al. Risk factors for intracerebral hemorrhage differ according to hemorrhage location. Neurology 2012;79:2275–82.
[16] Chen, N., Hernandez, I., Newman, T., & He, M. (2019). Timing And Predictors Of Oral Anticoagulation Resumption After Anticoagulation Related Intracranial Hemorrhage. Journal of the American College of Cardiology.2019;73(9):450.
[17] Anderson CS et al. Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial: a randomised pilot trial. The Lancet Neurology. 2008;7(5):391–399.
[18] Santalucia, P. Intracerebral hemorrhage: medical treatment. Neurological Sciences. 2008;2:S271–273.
[19] Steiner T, Diringer M. D, Schneider D et al. Dynamics of intraventricular hemorrhage in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage: risk factors, clinical impact, and effect of hemostatic therapy with recombinant activated factor VII. Neurosurgery. 2006;59(4):767-73.
35 [20] Steiner T, Salman R, Beer R, Christensen H, Cordonnier C et al. European Stroke Organisation (ESO) Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. International Journal of Stroke. 2014;9(7):840-55.
[21] Steiner T, Rosand J, Diriger M. Intracerebral Hemmorrhage Associated With Oral Anricoagulant Therapy. Current Practices and Unresolved Questions. International Journal of Stroke. 2006;37:256-262
[22] Morotti A, Goldstein JN. Diagnosis and Management of Acute Intracerebral Hemorrhage. Emergency medicine clinics of North America. 2016;34(4):883–899.
[23] Wallesch CW. First Aid with Stroke. Fortschritte der Neurologie – Psychiatrie. 2016;84(1):13.
[24] Caceres JA, Goldstein JN. Intracranial Hemorrhage. Emergency medicine clinics of North America. 2012;30(3):771–794.
[25] Macellari F, Paciaroni M, Agnelli G, Caso V. Neuroimaging in intracerebral hemorrhage. Stroke. 2014;45(3):903-8.
[26] Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerija. Intracerebrinės kraujosruvos diagnostika ir gydymas. 2014.
[27] Brouwers HB, Raffeld MR, van Nieuwenhuizen KM et al. CT angiography spot sign in intracerebral hemorrhage predicts active bleeding during surgery. Neurology. 2014;83(10):883-9.
[28] Ufer M. Comparative Pharmacokinetics of Vitamin K Antagonists: warfarin, phenprocoumon and acenocoumarol. Clinical pharmacokinetics. 2005;44(12):1227-46.
[29] Witt MD, Clark NP, Kaatz S, Schurr T. Guidance for the practical management of warfarin therapy in the treatment of venous thromboembolism. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2016;41:187-205.
[30] Flibote JJ, Hagan N, O’Donnel J, Greenberg SM, Rosand J. Warfarin, hematoma expansion, and outcome of intracerebral hemorrhagia. Neurology. 2004;28;63(6):1059-64.
36 [31] Fuster V, Rydén LE, Cannom DS et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation Executive Summary. Journal of the American College of Cardiology. 2006;48(4):854-906.
[32] Guidoni CM, Camargo HP, Obreli-Neto PR et al. Study of warfarin utilization in hospitalized patients: analysis of possible drug interactions. International journal of clinical pharmacy. 2016;38(5):1048-51.
[33] Levi M. Epidemiology and management of bleeding in patients using vitamin K antagonists. Journal of thrombosis and haemostasis. 2009;1:103-6.
[34] Blissit KT, Mullenix ML, Brittain KG. Evaluation of time in therapeutic range on warfarin therapy between faceto-face and telephone follow-up in a VA Medical Center. Journal of Pharmacy Technology. 2015;31(2):78:83.
[35] Renda G, Ricci F, Giugliano RP, De Caterina R. Non–Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation and Valvular Heart Disease. Journal of the American College of Cardiology. 2017;69(11):1363-1371.
[36] Baumgartner H, Falk V, Bac JJ et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. European heart journal. 2017;38(36):2739-2791.
[37] Shafeeq H, Tran TH. New oral anticoagulants for atrial fibrillation. Are They Worth the Risk? PT. 2014;39(1):54–64.
[38] Raval AN, Cigarroa JE, Chung MK et al. Management of patients on non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in the acute care and periprocedural setting. A scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2017;135(10):e604-e633.
[39] de Souza Lima Bitar Y, Neto MG, Filho JAL, Pereira LV et al. Comparison of the New Oral Anticoagulants and Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation and Valvular Heart Disease: Systematic Review and Meta‑Analysis. Drugs in R D. 2019;117-126.
[40] Zirlik A, Bode C. Vitamin K antagonists: relative strengths and weaknesses vs. direct oral anticoagulants for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2017;43(3):365-379.
37 [41] Krečkauskas D, Klimašauskas A. Management of bleeding in patients on oral anticoagulants. Journal of Medical Sciences.2019:7(10):2345-0592.
[42] Hemphill JC, Greenberg SM, Anderson CS, Becker K et all. Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. Stroke. 2015;46:2032-2060.
[43] Christensen H, Cordonnier C, Korv j, Lal A, Ovesen C et al. European Stroke Organisation Guideline on Reversal of Oral Anticoagulants in Acute Intracerebral Haemorrhage. European stroke journal. 2019;4(4):294-306.
[44] Qureshi AI, Palesch YY, Barsan WG, Hanley DF et al. Intensive Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Cerebral Hemorrhage. The New England Journal of Medicine. 2016;375:1033-1043.
[45] Anderson CS, Heeley E, Huang Y, WAng J, Stapf C, Delcourt C et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. The New England Journal of Medicine. 2013;368(25):2355-65.
[46] Guo G, Pan C, Guo W, Bai S, Nie H et al. Efficacy and safety of four interventions for spontaneous supratentorial intracerebral hemorrhage: a network meta-analysis. Journal of neurointerventional surgery. 2020;2019-015362.
[47] Pollack CV Jr, Reilly PA, van Ryn J et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal – Full Cohort Analysis. The New England journal of medicine. 2017;377(5):431-441.
[48] Milling TJ Jr, Ziebell CM. A review of reversal of oral anticoagulants, old and new, in major bleeding and the need for urgent surgery. Trends in Cardiovascular medicine. 2020;30(2):86-90.
[49] Funk DM. Coagulation assays and anticoagulant monitoring. Hematology American Society of Hematology, Education Program. 2012;2012(1):460-465
[50] Kashiura M, Fujita H, Hamabe Y et al. Hemodialysis for removal of dabigastran in patients with gastric hemorrhage. Acute Medicine and Surgery. 2016;3(2): 132-134.
[51] Wang X, Mondal S, Frost Ch et al. Effect of Activated Charcoal on Apixaban Pharmacokinetics in Healthy Subjects. American Journal of Cardiovascular Drugs. 2014;14(2):147-154.
38 [52] Momin JH, Hughes GJ. Andexanet Alfa (Andexxa®) for the Reversal of Direct Oral Anticoagulants. Pharmacy and Therapeutics. 2019;44(9):530-532,549.
[53] Inahara T, Xian Y, Liang L, Matsouaka R A et al. Association of Intracerebral Hemorrhage Among Patients Taking Non – Vitamin K Antagonist vs Vitamin K Antagonist Oral Anticoaguliants With In – Hospital Mortality. Journal of the American Medical Association. 2018;319(5):463-473.
[54] Flaherty ML, Tao H, Haverbusch M, et al. Warfarin use leads to larger intracerebral hematomas. Neurology. 2008;71(14):1084-1089.
[55] Franco L, Paciaroni M, Enrico ML, et al. Mortality in patients with intracerebral hemorrhage associated with antiplatelet agents, oral anticoagulants or no antithrombotic therapy. European Journal of Internal Medicine. 2020;S0953-6205(19)30454-6.
[56] Boulouis G, Morotti A, Pasi M et al. Outcome of intracerebral haemorrhage related to non-vitamin K antagonists oral anticoagulants versus vitamin K antagonists: a comprehensive systematic review and meta-analysis. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry. 2018;89(3):263-270.
[57]Brelie C, Doukas A, Naumann R, Dempfle A, Larsen N et al. Clinical and radiological course of intracerebral haemorrhage associated with the new non-vitamin K anticoagulant. Acta Neurochirurgica. 2017;159(1):101-109.
[58] Purrucker JC, Haas K, Rizos T et al. Early Clinical and Radiological Course, Management, and Outcome of Intracerebral Hemorrhage Related to New Oral Anticoagulants. Journal of the American Medical Associatiom. 2016;73(2):169-77.
[59] Beynon C, Sakowitz OW, Storzinger D et al. Intracranial haemorrhage in patients treated with direct oral anticoagulants. Thrombosis Research. 2015;136(3):560-565.
