1 iLIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS
VIDAUS LIGŲ KLINIKA
Antanas Macys
Sepsio etiologija ir gydymo taktika Kauno klinikinės ligoninės
terapinio profilio skyriuose 2015 – 2017m.
Baigiamasis magistro darbas
Mokslinis vadovas: doc. dr. Saulius Sadauskas
2
TURINYS
1.SANTRAUKA...3psl 1.SUMMARY...4psl 2.PADĖKA...5psl 3.INTERESŲ KONFLIKTAS...5psl 4.ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS...5psl 5.SANTRUMPOS IR SĄVOKOS ...6psl 6.ĮVADAS...7psl 7.DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...8psl 8.LITERATŪROS APŽVALGA...9psl 9.TYRIMO METODIKA...13psl 10.REZULTATAI IRREZULTATŲ APTARIMAS...14psl 11.IŠVADOS...19psl 12.LITERATŪROS SĄRAŠAS...20psl3
1. SANTRAUKA
Darbo autorius: Antanas Macys
Darbo pavadinimas: Sepsio etiologija ir gydymo taktika Kauno klinikinės ligoninės terapinio
profilio skyriuose 2015 – 2017 m
Darbo tikslas: Įvertinti sepsio sukėlėjus ir skirtą empirinę antibiotikų terapiją Kauno klinikinės
ligoninės terapinio profilio skyriuose 2015 – 2017 m
Darbo uždaviniai: 1) Įvertinti dažniausius pacientų, sergančių sepsiu, pirminius infekcinius šaltinius.
2) Įvertinti dažniausius sepsio sukėlėjus. 3) Ištirti sergantiesiems sepsiu skirtą empirinį antimikrobinį gydymą bei įvertinti jo efektyvumą.
Tyrimo metodika: Atlikta retrospektyvi 2015 – 2017 m Kauno klinikinės ligoninės Vidaus ligų
diagnostikos ir Geriatrijos skyriaus pacientų, kuriems buvo nustatyta bakteriemija, ligos istorijų duomenų analizė. Buvo renkami pacientų demografiniai duomenys, ligų diagnozės, kraujo pasėlio ištyrimo rezultatai bei duomenys apie skirtą antibakterinį gydymą. Statistinė analizė atlikta naudojantis „IBM SPSS Statistics 25“ ir „Microsoft Excel 2013“ programine įranga.
Rezultatai: Analizuoti 86 pacientų, gydytų Kauno klinikinės ligoninės Vidaus ligų diagnostikos ir
Geriatrijos skyriuose 2015-2017 metais ligos istorijų duomenys. Tiriamųjų imtį sudarė 42 moterys ir 44 vyrai. Vidutinis pacientų amžius buvo 70,9m±12,4. Nustatyti šie bakteriemijos šaltiniai: pneumonija (n=14, 16,3%), šlapimo takų infekcija (n=51, 59,3%), odos ir minkštųjų audinių (n=21, 24,4%). Dažniausias sepsio sukėlėjas E.coli (n=33, 38,4%). Kiti dažniau pasitaikę – K.pneumoniae (n=16, 18,6%), S.aureus (n=7, 8,1%). Rečiau nustatyti sukėlėjai: Proteus mirabilis (n=5, 5,8%), Staphylococcus pyogenes (n=5, 5,8%), Staphylococcus epidermitis (n=5, 5,8%). Efektyvus empirinis antibakterinis gydymas buvo skirtas 54 pacientams (62,8%) ir neefektyvus 32 pacientams (37,2%). Pacientams, sirgusiems šlapimo takų infekcija, efektyvus empirinis antibakterinis gydymas buvo paskirtas 32 atvejais (62,75%). Pacientai, sirgę kvėpavimo takų infekcija, gavo efektyvų empirinį sepsio gydymą 8 atvejais (57,14%). Pacientai gydyti dėl sepsio, kuris išsivystė iš odos ir minkštųjų audinių infekcijos, efektyvią empirinę antibiotikų terapiją gavo 14 atvejų (66,66%).
Išvados: Dažniausias sepsio infekcijos židinys buvo šlapimo takai (n=51, 59,3%), antroje vietoje oda
ir minkštieji audiniai (n=21, 24%), trečioje – kvėpavimo takai (n=14, 16,3%). Lytis neturėjo įtakos pirminiam infekcijos židiniui (p=0,385). Statistiškai reikšmingo skirtumo sirgti urosepsiu, lyginat <65 m pacientus ir >65m pacientus, nepastebėta (p=0,055). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp
4 amžiaus grupių ir pirminio infekcijos židinio taip pat nepastebėta (p=0,766). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp pirminio infekcijos židinio ir efektyvaus empirinio antibiotikų terapijos pasirinkimo nenustatyta (p=0,577).
SUMMARY
Author: Antanas Macys
Title: Data Analysis of Sepsis Etiology and Treatment in Kaunas Clinical Hospital Therapeutic
Clinics during 2015-2017 years.
Aim of study: To analyse sepsis etiology and treatment in Kaunas Clinical Hospital Therapeutic
clinics during 2015-2017.
Tasks: 1) To identify rates and infection sources of secondary sepsis. 2) To find out causative
microorganisms. 3) To investigate appropriateness of empiric antibiotic therapy.
Material and methods: Retrospective study of medical records of patients with sepsis diagnosis in
Kaunas Clinical Hospital Internal diseases and Geriatric departmen during 2015-2017 years has been performed. Data were collected about demographics, diagnoses, causative microorganisms, sources of infection, antibiotic treatment. Statistical analysis was performed using „IBM SPSS Statistics 25“ and „Microsoft Excel 2013“ software.
Results: 86 patients with sepsis diagnosis medical records has been analyzed. Of these, 44 were male
and 44 were female. Mean patients age (± standard deviation) was 70,9±12,4 years. Identified sources of infection: urinary tract (n=51, 59,3%), lungs ( n=14, 16,3%), skin and soft tissues (n=21, 24%) Sepsis causative microorganisms were E.coli (n=33, 38,4%), K.pneumoniae (n=16, 18,6%), S.aureus (n=7, 8,1%), Proteus mirabilis (n=5, 5,8%), Staphylococcus pyogenes (n=5, 5,8%), Staphylococcus epidermitis (n=5, 5,8%). 54 patients (62,8%) got appropriate empiric treatment, 32 (37,7%) – inappropriate. 32(62,8%) patients with urosepsis got appropriate empiric treatment. 8 patients (57,14%), whose source of infection was lungs, got appropriate empiric treatment. 14 (66,66%) patients, whose source of infection was skin and soft tissues, got appropriate empiric treatment.
Conclusions: Most common source of infection was urinary tract (n=51, 59,3%), in second place
skin and soft tissues (n=21, 24%) and in third – lungs ( n=14, 16,3%). Gender had no statistically significant difference in source of infection (p=0,385). Age did not had statistically significant difference in source of infection (p=0,055). There were no statistically significant correllations between source of infection and appropriate empiric treatment.
5
2.PADĖKA
Dėkoju mokslinio darbo vadovui doc. dr. Sauliui Sadauskui.
3.INTERESŲ KONFLIKTAS
Autoriui interesų konflikto nebuvo.4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimo nr.: BEC-MF-926
5. SANTRUMPOS IR SĄVOKOS
SUAS – sisteminio uždegiminio atsako sindromas; ŠSD – širdies susitraukimų dažnis;
KD – kvėpavimo dažnis;
AKS – arterinis kraujo spaudimas; CRB – C-reaktyvusis baltymas; GKS – Glasgow komos skalė; Leu – leukocitų skaičius;
PaO2 – parcialinis deguonies slėgis;
FiO2 – įkvepiamo deguonies kiekio frakcija; VAS – vidurinis arterinis spaudimas;
7
6. ĮVADAS
Sepsis – žalingas sisteminis organizmo atsakas į infekciją, sukeliantis visų organų sistemų pažeidimą[1]. Sepsis gali būti įvairaus sunkumo: nuo lengvo, kai sisteminio uždegimo simptomai išnyksta be liekamųjų klinikinių padarinių, iki sunkiausio, kuriam būdingas dauginis organų funkcijų nepakankamumas, lemiantis reikšmingą nepalankios ligos baigties rizikos padidėjimą[2]. 2011m. sepsio gydymui Jungtinėse Amerikos Valstijose buvo skirta daugiau nei 21 milijardas dolerių, kas sudarė 5,2% viso, tų metų, JAV sveikatos fondo biudžeto[3]. 2016m. Lietuvoje diagnozuota 5328 sepsio atvejų, tai sudarė 1,56 atvejų 1000 gyventojų. Iš jų – 456 atvejai buvo mirtini (t.y. 15,9 mirčių 100 000 gyventojų). Šie duomenys rodo sergamumo ir mirčių skaičiaus didėjimą Lietuvoje: 2014m. diagnozuota 4543 sepsio atvejų, t.y. 1,55 atvejų 1000 gyventojų, iš kurių mirtinų atvejų – 340, t.y. 11,59 mirčių 100 000 gyventojų[4,5]. Pasaulyje taip pat pastaruosius 40m. sepsio atvejų daugėja. Vis dėlto per šiuos metus mirštamumas ligoninėse nuo sepsio sumažėjo nuo 28% iki 18%. Taigi sepsio sergamumas didėja, o mirštamumas mažėja[6]. Ši atvejų gausėjimo tendencija yra siejama su senėjančia populiacija, turinčia daugiau gretutinių lėtinių ligų, geresne sepsio diagnostika bei didesnį gydymo apmokėjimą lemiančiu ligos kodavimu[7].
Greitas mikroorganizmo, sukeliančio sepsį, nustatymas yra ypatingai svarbus sepsio gydyme. Mikrobiologinės technikos laikomos „auksiniu standartu“ siekiant nustatyti sepsį sukėlusį patogeną. Vis dėlto, šis metodas reikalauja bent keleto dienų, norint gauti rezultatą[8]. Pastaruosius 25m. pasaulyje dažniausi sepsio sukėlėjai yra Gram - teigiamos bakterijos. Taip pat daugėja grybelio sukeltų sepsio atvejų [9]. Bakterijos, atsparios antibiotikams, komplikuoja sunkių ligonių gydymą. Didėjantis atsparumas antibiotikams žymiai didina sergamumą, mirtingumą bei gydymo išlaidas[10]. Laiku paskirtas antibakterinis sepsio gydymas siejamas su mažesniu mirtingumo rodikliu. Naujausiais duomenimis, gydymo protokolai, siekiantys užtikrinti kuo greitesnį, tinkamą antibakterinį gydymą, laikomi pagrindiniu faktoriumi, gerinančiu pacientų, sergančių sepsiu išeitis[11]. Gydymo rekomendacijose siūloma kuo anksčiau paskirti empirinį gydymą prieš gaunant kraujo pasėlio ir atsparumo antibiotikams rezultatus. Vis dėlto, Taivane 2012m. atliktame tyrime buvo nustatyta, kad 27,2% pacientų skubios pagalbos skyriuje gavo netinkamą empirinį antimikrobinį gydymą (mikrobiologiškai iš kraujo išaugintas sukėlėjas buvo atsparus paskirtam antibiotikui) [12].Taigi pirminio infekcinio židinio sukėlėjo nustatymas ir tinkamas antibiotikų terapijos paskyrimas yra svarbus pacientų išgyvenamui. Šiame tyrime analizuoti pirminiai infekcijos šaltiniai ir paskirtos antibiotikų terapijos tinkamumas. Tyrimo tikslas – įvertinti sepsio sukėlėjus ir skirtą empirinę antibiotikų terapiją Kauno klinikinės ligoninės terapinio profilio skyriuose 2015 – 2017 m.
8
Tikslas: Įvertinti sepsio sukėlėjus ir skirtą empirinę antibiotikų terapiją Kauno klinikinės ligoninės
terapinio profilio skyriuose 2015 – 2017 metais.
Uždaviniai:
1.Įvertinti dažniausius pacientų, sergančių sepsiu, pirminius infekcinius šaltinius.
2.Įvertinti dažniausius sepsio sukėlėjus.
9
8. LITERATŪROS APŽVALGA
Sepsis – gyvybei grėsminga būklė, kai dėl sutrikusio organizmo atsako į infekciją žalojami audiniai bei organai ir sukeliama organų disfunkcija[7]. Sepsį gali sukelti bakterijos, grybeliai, virusai ir parazitai, kurie sužadina uždegimo mediatorių išskyrimą ir sukelia ląstelių disfunkciją. Sepsio patogenezę galima paaiškinti trim mechanizmais, kurie visi siejami su uždegimo mediatorių išskyrimu. Pirmasis mechanizmas siejamas su per didelio uždegiminių mediatorių kiekio išsiskyrimu. Antrasis mechanizmas siejamas su priešuždegiminių faktorių nepakankamumu. Trečiasis mechanizmas teigia, kad per didelio uždegiminių mediatorių kiekio išskyrimas paralyžiuoja imuninį atsaką, o tai sutrikdo patogeninių mikroorganizmų neutralizaciją[13].
1991m. Amerikos krūtinės ląstos gydytojų kolegijos (ang. American College of Chest Physicians) ir Kritinių būklių medicinos draugijos (ang. Society of Critical Care Medicine) susitikime buvo įsteigta sisteminio uždegimo atsako sindromo (SUAS) sąvoka, pagal kurios kriterijus buvo galima įtarti sepsį. SUAS galima diagnozuoti, kai yra bent 2 iš kriterijų: hipertermija(t>380C) arba
hipotermija (t<360C), tachikardija (ŠSD >90k/min.), tachipnėja (KD>22k/min.) arba PaCO2 <32 mmHg, leukocitozė (Leu>12*109/l) arba leukopenija (Leu<4*109/l). Taip pat sepsis, komplikavęsis organų funkcijos sutrikimu, buvo įvardintas kaip „sunkus sepsis“. Sepsinis šokas buvo įvardintas kaip „sepsio sukelta hipotenzija“[14]. 2001m.Tarptautinės sepsio apibrėžimo konferencijos metu, buvo pripažinta, kad šie apibrėžimai turi diagnostinius limitus ir praplėtė diagnostinius sepsio kriterijus, bet dėl įrodymų trūkumo, reikšmingų pokyčių sąvokoms nebuvo priimta[15].Vis dėlto, SUAS buvo pripažintas kaip „nespecifinis atsakas“, nes gali atsirasti įvairių būklių (pankreatito, traumų, išeminių būklių ir nudegimo) metu[12]. 2015m. Naujojoje Zelandijoje ir Australijoje atliktame tyrime buvo nustatyta, kad 1 iš 8 pacientų, turinčių su infekcija atsiradusį organų funkcijos nepakankamą, neturėjo ≥2 SUAS kriterijų[16]. 2016m. vykusioje trečiojoje Tarptautinėje sepsio konferencijoje patikslinti apibrėžimai: „sepsis“ apibūdinamas kaip gyvybei grėsminga būklė, kai dėl sutrikusio organizmo atsako į infekciją, žalojami audiniai bei organai ir sukeliama organų disfunkcija. Organų disfunkciją klinikinėje praktikoje rekomenduota vertinti SOFA (ang. Sequential Organ Failure Assessment) kriterijais, kai balų pokytis ≥2, lyginant su pradiniu balų skaičiumi (1 lentelė). Ambulatoriniams, skubios pagalbos ar terapijos skyrių pacientams, su įtariama infekcija, sepsio rizika esti nustačius 2 iš 3 qSOFA (ang. quick SOFA) nurodytų kriterijų(KD>22 k/min., Glasgow komos skalė<15b., sistolinis AKS<100mmHg) [3].
10
1 lentelė. Sepsio ir sepsinio šoko diagnostikos algoritmas[7] Organų sistema Balas
0 1 2 3 4
Kvėpavimas: PaO2 /FiO2
(mmHg)
≥400 <400 <300 <200 su pa- galbinėmis
kvėpavimo priemonėmis <100 su pa- galbinėmis kvėpavimo priemonėmis
Kraujo krešėjimas: tromboci- tai (x109 /l) ≥150 100-150 50-99 20-49 <20 Kepenys: bilirubinas (µmol/l) <20 20-32 33-101 102-204 >204 Kardiovaskulinė VAS ≥70 mmHg VAS<70 mmHg Dopaminas <5 arba dobutamino bet kokia dozė Dopaminas 5,1-15 arba epinefrinas ≤0,1 arba norepinefri- nas ≤0,1 Dopamino >15 arba epinefrino >0,1 arba norepinefrino >0,1 Centrinė nervų sistema: GKS 15 13-14 10-12 6-9 <6 Inkstai: kreatininas (µmol/l) <100 110-170 171-299 300-440 >440 Diurezė (ml/dieną) - - - <500 <200
Sutrumpinimai: PaO2 – parcialinis deguonies slėgis; FiO2 – įkvepiamo deguonies kiekio frakcija; VAS – vidurinis arterinis spaudimas; katecholaminų dozės skiriamos µg/kg/min bent 1 valandą. GKS (Glasgow komų skalė) – matuojama balais nuo 3 iki 15
Svarbu paminėti, kad tam tikri biomarkeriai gali palengvinti sepsio diagnozavimą, sunkumo nustatymą ir gydymo efektyvumo vertinimą. Didėjanti CRB reikšmė gali rodyti uždegimo atsaką į infekciją. Prokalcitonino tyrimo reikšmė gali padėti diferencijuojant tarp SUAS ir neinfekcinės kilmės uždegimo. Visiems pacientams, kuriems yra įtariamas sepsis, paimamas kraujo pasėlis ir pasėlis iš įtariamo pirminio infekcijos židinio. Vis dėlto, patvirtinti infekcijos sukėlėją ir gauti antibiotikų jautrumo rezultatus užtrunka keletą dienų[8]. Ankstyva antibiotikų terapija siejama su geresnėmis pacientų išeitimis. Kiekviena atidėta valanda, nuo antibiotikų skyrimo pradžios, mažina pacientų išgyvenamumą 8%[17]. 2006m Kanadoje atliktame tyrime tirta pacientų išgyvenamumo ir paskirto antibiotikų laiko priklausomybė buvo nustatyta, kad pacientai kurie gavo antibiotiką per pirmas 30min nuo atvykimo išgyveno 82,7% atvejų, kurie gavo antroje pirmos valandos dalyje 77,2% atveju ir tie, kurie gavo po 6 valandų nuo atvykimo 42% atvejų[18]. Empirinė antibiotikų terapija turi būti pagrįsta labiausiai tikėtina pirminio infekcijos židinio vieta, klinikiniais duomenimis (visuomenėje įgyta infekcija ar hospitalinė infekcija), anksčiau paciento vartotais antimikrobiniais vaistais ir antibiotikams atsparių patogenų paplitimo regione rodikliais. Empirinė antibiotikų terapijos veikimo spektras turėtų būti siaurinamas arba ji keičiama, kai nustatomas infekcijos sukėlėjas ir jo atsparumas antibiotikams [19].
2016m. atliktoje metanalizėje nustatyta, kad moterys rečiau serga sepsiu nei vyrai, bet mirštamumo rodmenys skiriasi[6]. 2003m JAV atliktame tyrime buvo nustatyta, kad baltųjų rasės atstovai susirgti sepsiu turi dvigubai mažesnę riziką, nei kitos rasės atstovai, o didžiausia riziką sirkti
11 sepsiu turi juodaodžiai[20]. Sergamumo rizika susijusi su paciento amžiumi. 2006m atliktame tarptautiniame tyrime buvo nustatyta, kad vyresni nei 65m pacientai turi 2,3 karto didesnę riziką susirgti sepsiu, nei jaunesni pacientai[21]. Taip pat amžius didina blogesnių išeičių riziką. 2014m. JAV atliktame tyrime, kuris tyrė vyresnių nei 65m pacientų, persirgusių sunkiu sepsiu, išeitis, tik 40% pacientų išgyveno > 90 dienų, iš kurių 31% mirė per pirmuosius metus ir 43% per antrus metus[22].
Dauguma Lietuvoje ar užsienio šalyse atliktų tyrimų, nagrinėjančių Intensyvios terapijos skyriuose gydytų pacientų duomenis, rodo, kad dažniausias pirminis infekcijos židinys yra kvėpavimo takuose [21,23,24]. Dėl antro dažniausio infekcijos šaltinio, autorių duomenys skiriasi. Pagal kai kuriuos šaltinius, dažniausias antras pirminis infekcijos židinys (po kvėpavimo takų) buvo pilvo ertmės infekcijos [24]. Kituose šaltiniuose, antrais dažniausiais infekcijos vartais įvardijami šlapimo takai[23,25]. 2009m tarptautinis tyrimas, kuris tyrė 75 šalių daugiau nei 14000 pacientų, gydytų 1265 Intensyviosios terapijos skyriuose, duomenis dažniausias pirmini infekcijos šaltinis buvo kvėpavimo takai (64%), antroje vietoje pilvo ertmė (20%), šlapimo takai sudarė 14%[26]. 2010 m. ir 2012m. atlikti tyrimai, kurie analizavo JAV, Brazilijos, Kanados ir Pietų Korėjos sepsio pacientus, parodė, kad vyrams dažniau nei moterimis, pirminis infekcijos židinys būna kvėpavimo takuose (39,6% prieš 19,8%) bei odoje ir minkštuosiuose audiniuose (11,0% prieš 4,8%). Kita vertus, moterims dažnesniu pirminiu infekcijos židiniu buvo šlapimo takai – 44,8%, lyginant su vyrų – 11,4%.[23,25]. 2006m atliktame tarptautine tyrime nustatyta, kad >65m. amžiaus pacientai dažniau serga kvėpavimo takų ir šlapimo takų infekcijų sukeltu sepsiu nei jaunesni pacientai [21].
2010m. JAV atliktame tyrime buvo nustatyti dažniausi sepsio sukėlėjai. Gram teigiami mikroorganizmai sudarė 25,7%, gram neigiami mikroorganizmai 36,6% visų sukėlėjų. Iš gram teigiamų mikroorganizmų, dažniausi buvo enterokokai - 6,9%, o Streptococcus pneumoniae sudarė 5,4% visų sukėlėjų. Iš gram neigiamų mikroorganizmų dažniausias buvo E.coli 11,5%, Klebsiellos sudarė 8% visų sukėlėjų[17]. Remiantis kitų šaltinių duomenimis gram neigiamos bakterijos sudarė 57,6%, gram teigiamos - 33,4%, anaerobai - 1,5% ir grybeliai - 7,4% visų tirtų sepsio atvejų sukėlėjų. Iš gram neigiamų dažniausios buvo Acinetobacter spp. - 12,2%, Klebsiella pneumoniae- 11,9%, Pseudomonas aeruginosa – 11,4%. Iš gram teigiamų mikroorganizmų dažniausi sukėlėjai buvo enterokokai - 10,9% ir S.aureus – 9%[27]. 2015m. atliktame tarptautiniame tyrime, kuriame buvo nagrinėjami urosepsio atvejai, dažniausi sepsio sukėlėjai, esant pirminiam infekcijos židiniui šlapimo takuose buvo Escherichia coli (43%), Enterococcus faecalis (11%), Pseudomonas aeruginosa (10%), Klebsiella pneumoniae (10%). Gydant urosepsį, mažiausiais atsparumas buvo imepenemui (8%), o didžiausias – aminopenicilinams su betalaktamazių inhibitorių deriniais (62%)[28].
12 2005m. atliktame tyrime, nagrinėjančiam pneumonijos atvejus, besikomplikavusias sepsiu, dažniausiu sukėlėju buvo Streptococcus pneumoniae, kuris sudarė 26% visų komplikacijų sukėlėjų atvejų. Antras dažniausias patogenas buvo Staphylococcus aureus, kuris sudarė 14% visų atvejų sukėlėjų. Taip pat, reikšmingą kiekį atvejų sukėlė Haemophilus influenzae (6%). Tyrimo duomenimis, 91% pacientų gavo tinkamą empirinį antimikrobinį gydymą per 24h. nuo stacionarizavimo pradžios. S.pneumoniae sukeltais sepsio atvejais, tinkamas antibakterinis gydymas buvo paskirtas 99% pacientų [29].
2012m. atliktame tyrime nustatyta, kad intensyviosios terapijos skyriuose dažniausiai empiriniam sepsio gydymui paskirti antibiotikai buvo karbapenemai (19,4%). Jų veiksmingumas siekė 67%. Kitų antibiotikų efektyvumas pasiskirstė nuo 10% iki 75%. Fluorochinolonai buvo efektyvūs 52% atvejų, ceftriaksonas ir cefotaksimas 64% atvejų. Ceftazidimas 50% atvejų. Iš viso tinkamas empirinis gydymas buvo paskirtas 86,7% pacientų[27].
2015m. atliktame tyrime, buvo apžvelgiami pacientai sergantys sepsiu ar septiniu šoku ir stacionarizuoti į intensyviosios terapijos skyrių. Buvo lyginta empirinės antibiotikų terapijos efektyvumas pacientams ,gavusiems antibiotikus intensyvios terapijos skyriuje ir pacientams, kurie gydymą gavo prieš patekdami į intensyvios terapijos skyrių. 69,6% pacientų gavo tinkamą antibakterinį gydymą dar prieš patenkant į intensyvios terapijos skyrių, o 30,4% tik patekę į intensyvios terapijos skyrių. Pacientai, kurių pirminis infekcijos židinys, buvo kvėpavimo takuose, tinkamą antibakterinį gydymą, prieš patenkant į intensyvios terapijos skyrių, gavo 18% atvejų; kuriems pirminis infekcijos židinys buvo šlapimo takai – 13,3% atvejų; o tie, kurių infekcijos židinys buvo minkštuosiuose audiniuose, tinkamą antibiotikų terapiją gavo 11,5% atvejų. Taip pat tyrimas nustatė, kad tinkama antibakterinė terapija, prieš patenkant į intensyvios terapijos skyrių, turi žymią reikšmę geresniam pacientų išgyvenamumui[11].
13
9.TYRIMŲ METODIKA
Atlikta retrospektyvi 2015 – 2017 metais Kauno klinikinės ligoninės Vidaus ligų diagnostikos ir Geriatrijos skyriaus pacientų, kuriems buvo nustatyta bakteriemija, ligos istorijų duomenų analizė. Tyrimo objektas - pacientai šiuo laikotarpiu gydęsi Kauno klinikinės ligoninės Vidaus ligų diagnostikos, Geriatrijos skyriuose kuriems bakteriologiškai nustatytas bakterijos augimas kraujo pasėlyje. Pacientai, kurių kraujo pasėlyje augo daugiau nei viena bakterija, į tyrimą neįtraukti. Taip pat į tyrimą, dėl mažos pacientų imties ir dėl to, kad pacientai buvo atkelti iš chirurginio skyriaus po operacijos, nebuvo įtraukti pacientai, kurių infekcijos židinys buvo pilvo ertmė.
Buvo renkami pacientų demografiniai duomenys, ligų diagnozės, kraujo pasėlio rezultatai bei duomenys apie skirtą antibakterinį gydymą.. Pacientai buvo grupuojami pagal pagal lytį, amžių(<65m, 65-75m, >75m), infekcijos sukėlėją ir infekcijos šaltinį (plaučiai, šlapimo takai, oda). Empirinio gydymo tinkamumas buvo nustatomas pagal antibiotikogramos rezultatus. Empirinis gydymas laikytas tinkamu, jei pagal antibiotikogramos duomenis buvo veiksmingas prieš sukėlėją in vitro.
Statistinė analizė atlikta naudojantis „IBM SPSS Statistics 25“ ir „Microsoft Excel 2013“ programinėmis įrangomis. Dvinario kintamojo pasiskirstymui nustatyti naudotas binominis testas. Kategorinių požymių tarpusavio sąsajoms palyginti taikytas Pearson‘o χ2 testas Statistiškai reikšmingas patikimumas, kai p<0,05.
14
10. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
Analizuotos 89 ligos istorijos, pacientų, gydytų Kauno klinikinės ligoninės Vidaus ligų diagnostikos ir Geriatrijos skyriuose 2015-2017 metais. 3 pacientai su infekciją pilvo ertmėje nebuvo įtraukti dėl per mažos imties. Iš viso 42 moteris ir 44 vyrai. Pacientai buvo suskirstyti pagal lytį (moterys ir vyrai), amžiaus grupes (<65m, 65-75m, >75) bei į grupes pagal infekcijos patekimo vartus (šlapimo takai, kvėpavimo takai, oda ir minkštųjų audinių) (1pav.). Pacientų lytis infekcijų židinio vietai statistiškai reikšmės neturėjo (p=0,385). Kitose tyrimuose buvo nustatyta, kad vyrams dažniau pirminis infekcijos židinys būna kvėpavimo takai, o moterims dažnesnis pirminis infekcijos židinys yra šlapimo takai [23,25].
1 pav. Atvejų pasiskirstymas tarp lyčių ir pirminio infekcijos židinio vietos
Vyriausias pacientas buvo 97 m., jauniausias – 44 m. Vidutinis pacientų amžius buvo 70,9±12,4 m..<65 m. (n=27 31,4%), 65-75 m. (n=28, 32,6%), >75 m. (n=31, 36%).Vidutinis vyrų amžius 69,59 ±11,84 m., moterų 72,36±12,99 m.. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp vyrų ir moterų amžiaus nebuvo (p=0,305). Pacientų amžiaus vidurkis sergantiems šlapimo takų infekcijos sukeltu sepsiu 72,56 ±12,62 m., kvėpavimo takų sukeltos infekcijos sepsio 68,5 ± 13,2 m., odos ir minkštųjų audinių infekcijos sukelto sepsio 68,67±13,2 m.. Visose amžiaus grupėse dažniausias pirminis infekcijos židinys buvo šlapimo takai (2pav.). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp amžiaus suskirstytų grupių ir infekcijos židinio nebuvo (p=0,766). Lyginant <65 m. ir >65 m. pacientų grupes statistiškai reikšmingo skirtumo sirgti urosepsiu nenustatyta (p=0,055). Vis dėlto, statistinis patikimumas yra sąlyginai didelis. Šie duomenis atitinka 2006m JAV atlikta tyrimą, kuris nustatė, kad vyresninei 65m pacientai dažniau serga urosepsiu, nei jaunesni pacientai [21].
15
2 pav. Atvejų pasiskirstymas tarp amžiaus grupių ir pirminio infekcijos židinio vietos
Nustatyti šie bakteriemijos šaltiniai: pneumonija (n=14, 16,3%), šlapimo takų infekcija (n=51, 59,3%), odos ir minkštųjų audinių(n=21, 24,4%).Taigi dažniausi infekcijos vartai buvo šlapimo takai. Pagal literatūros duomenis dažniausias infekcijos šaltinis yra kvėpavimo takai.[23,24,22]. Toks skirtumas gali būti, nes nagrinėtuose šaltiniuose buvo tirti intensyviosios terapijos skyriaus pacientai, kuriems dažnai taikoma dirbtinė plaučių ventiliacija. Taip pat, remiantis literatūra, dažnas pirminis infekcijos židinys būna pilvo ertmė[26]. Atliktoje duomenų analizėje buvo 3 pacientai su pilvo ertmės infekcija, kurie į tyrimą nebuvo įtraukti. Tokį mažą skaičių pacientų galimą paaiškinti, nes nagrinėtoje literatūroje į tyrimus buvo įtraukta chirurginių skyrių pacientai. Dažniausias sepsio sukėlėjas E.coli (n=33, 38,4%). Kiti dažniau pasitaikę – K.pneumoniae (n=16, 18,6%), S.aureus (n=7, 8,1%). Retesni nustatyti sukėlėjai: Proteus mirabilis (n=5, 5,8%), Staphylococcus pyogenes (n=5, 5,8%), Staphylococcus epidermidis (n=5, 5,8%), S.pneumoniae (n=4, 4,7%), Proteus penneri (n=4 4,7%), Enterococus faecum (n=3 3,5%). Po vieną sepsio atvejį sukėlė Bacteroides eggerthii, Streptoccocus hemolyticus, P.aeruginosa. Dažniausias sepsio kilusio iš šlapimo takų sukėlėjas buvo E.coli (n=26, 50,98%), antroje vietoje – K.pneumoniae (n=12, 23,5%). Šie rezultatai atitinka tarptautinių tyrimo duomenis, kur dažniausias urosepsio sukėlėjas nustatytas E.coli[28]. Plaučių infekcijos, kuri komplikavosi sepsiu dažniausi sukėlėjai – K.pneumoniae (n=4, 28,6%), S.pneumoniae (n=4, 28,6%), S.aureus (n=4, 28,6%). Šie rezultatai dalinai atitinka 2005m atliktą tyrimą, kuris nustatė dažniausią kvėpavimo takų infekcija komplikavusiu sepsiu sukėlėją K.pneumonia (26%), antroje vietoje S.aureus (14%). Dažniausias odos ir minkštųjų audinių infekcijas, kurios komplikavosi sepsiu sukėlė E.coli (n=7, 33,33%), antroje vietoje S.pyogenes (n=5, 23,8%).(3 pav.).
16
3 pav. Atvejų pasiskirstymas tarp amžiaus grupių ir pirminio infekcijos židinio vietos
Išnagrinėjus kraujo pasėlio rezultatus, iš viso efektyvus empirinis antibakterinis gydymas buvo skirtas 54 pacientams (62,8%) ir neefektyvus 32 pacientams (37,2%) (4.pav.). Adekvatus empirinis gydymas buvo paskirtas rečiau, nei nagrinėtuose šaltiniuose, kur tinkamas empirinis gydimas buvo paskirtas 86,7% ir 76,8% atvejų[11,27]. Pacientams sirgusiems šlapimo takų infekcijomis, efektyvus empirinis gydymas antibiotikais buvo paskirtas 32 atvejų (62,75%) , iš jų 3 kartus gydymo eigoje buvo pereita prie siauresnio spektro antibiotiko. Neefektyvus empirinis sepsio gydymas esant šlapimo takų infekcijai buvo paskirtas 19 pacientų (37,25%). Pacientai, susirgę kvėpavimo takų infekcija, gavo efektyvų empirinį sepsio gydymą 8 atvejais (57,14%). Iš jų vieną kartą buvo pereita prie siauresnio antibiotiko. Empirinei antibiotiko terapijai atsparūs mikroorganizmai iš kraujo pasėlio išaugo 6 pacientams, sergantiems kvėpavimo takų infekcija (42,86%). Pacientai gydyti dėl sepsio, kuris išsivystė iš odos ir minkštųjų audinių infekcijos, efektyvų empirinę antibiotikų terapija gavo 14 atvejų (66,66%). Keturiems pacientams antibiotikas buvo keistas, siekiant siaurinti antibiotiko veikimo spektrą. Neefektyvią empirinę antibiotikų terapija gavo 7(33,33%) pacientai, turėję odos arba minkštųjų audinių infekcijas. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp infekcijos šaltinio ir antibiotikų terapijos efektyvumo nebuvo (p=0,577).
4pav. Empirinės antibiotikų terapijos efektyvumas esant skirtingam infekcijos židiniui. 26 12 5 3 3 1 1
Šlapimo takų
E.Coli K.pneumonia Proteus mirabilis Enterooccus faecum Proteus penneri 7 5 4 1Odos
E.coli E.pyogenes S.epidermitis Proteus Peneri 4 4 4 1 1Kvėpavimo takų
K.pneumonia S.pneumonia S.aureus P.aruginosa Providencia stuartii 32 14 8 19 7 6 3 4 1 0 5 10 15 20 25 30 35Šlapimo takų Odos ir minkštųjų audinių
Kvėpavimo takų
Efektyvus Neefektyvus Siaurinta
17 Esant šlapimo takų infekcijos židiniui dažniausiai buvo skirtas cefuroksimas (n=22 43,24%). Taip pat buvo skirta ceftriaksonas (n=7 13,73%) ir ciprofloksacinas (n=7 13,73% ) (5.pav.). Cefuroksimas statistiškai reikšmingai buvo skirtas efektyviau esant urosepsiui nei 3 kartos cefalosporinai (p=0,024) ir penicilino grupės antibiotikai (p=0,038). Tarp cefuroksimo ir ciprofloksacino statistiškai reikšmingo efektyvumo skirtumo nestebėta (p=0,571). Dažniausiai skirtas antibiotikas esant odos ir minkštųjų audinių infekcijos židinio sukeltam sepsiui gydyti buvo ceftriaksonas (n=10, 47,62%), antras pagal dažnumą cefuroksimas (n=4 19,05%). Skirtumas tarp cefuroksimo ir 3 kartos cefalosporinų efektyvumo statistiškai nereikšmingas (p=0,948).Taip pat nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo tarp 3 kartos cefalosporino ir 3 kartos cefalosporinų bei metronidazolio derinių (p=0,543). Vis dėlto šių rezultatų, negalima pilnai vertinti, nes imtis buvo per maža. Dažniausias antibiotikas skirtas kvėpavimo takų infekcijos židinio sukelto sepsio gydymui buvo cefuroksimas (n=8 57,14%). Antras pagal dažnumą ceftriaksonas (n=5 35,71%). Dažniau buvo efektyvus cefuroksimas, bet statistiškai reikšmingo skirtumo tai nesudarė (p=0,277).
Didžiausia efektyvumą turėjo cefuroksimas (82%). Antras pagal efektyvumą buvo ciprofloksacinas (71,43%). 3 kartos cefalosporinų ir penicilino grupės antibiotikų efektyvumas buvo vienodas (50%). Skiriant betalaktaminių ir metronidazolio derinius efektyvumas buvo 33%. (6 pav.)
8 22 4 5 7 9 7 3 2 5 1 1 22 2 3 1 1 1 0 5 10 15 20 25
Kvėpavimo takų Šlapimo takų Odos ir minkštųjų
audinių Cefuroksimas Ceftriaksonas Ciprofloksacinas Ceftazidimas Ampicilinas amoksicilinas metronidazolis penicilinas ceftriaksonas metronidazolis Amikacinas Meropenemas Vankomicinas gentamicinas
5 pav. Paskirti antibiotikai ir antibiotikų deriniai, empiriniam sepsio gydymui, esant
18
6 pav. Paskirtų empirinių antibiotikų efektyvumą išreikštas procentais.
A – Cefuroksimas, B – Ciprofloksacinas, C – 3-os kartos cefalosporinai, D – Betalaktaminių antibiotikų ir metronidazolio derinys, E – Penicilino grupės antibiotikai, F – Rezerviniai
antibiotikai (Amikacinas, Karbapenemai)
Esant E.coli sukeltai infekcijai, empirinė antibiotikų terapija buvo neefektyvi 9 pacientams (27,27%). Esant K.pneumoniae sukeltai infekcijai, empirinė antibiotikų terapija buvo neefektyvi 10 pacientų (62,5%). Esant S.aureus sukeltai infekcijai, empirinė antibiotikų terapija buvo neefektyvi 3 pacientams (42,86%). Ampicilinui jautrus buvo tik E.coli (n=11, 33,3%) ir S.pyogenes (n=1, 20%) bei Enterococus faecum (n=2 66,6%). Visos E.coli buvo jautrios karbapenemams (2 lentelė). Tiek K.pneumoniae, tiek S.aureus sukeltų infekcijų atvejais buvo patogenas, kuris buvo atsparus karbapenemams ir teko skirti vankomiciną. Empirinė antibiotikų terapija buvo statistiškai reikšmingai efektyvesnė esant E.coli infekcijom nei K.pneumoniae (p=0,024).
2 lentelė. Dažniausių infekcijas sukėlusių bakterijų jautrumas antibiotikams išreikštas procentais
Antibiotikas E.coli K.pneumoniae S.aureus S.pyogenes
Ampicilinas 33,3% 0% o% 20% Cefuroksimas 73,3% 13,3% 28,57% 60% Ceftriaksonas 66,7% 20% 28,57% 100% Ciprofloksacinas 46,6% 13,3% 14,28% 60% Amoksicilinas/Klavulano r. 81,81% 40% 71,42% 100% Imipenemas 100% 93,3% 85,71% 100% Meropenemas 100% 93,3% 85,71% 100% 82.35 71.43 50 33.33 50 33.33 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% A B C D E F Neefektyvus Efektyvus
19
11. IŠVADOS
1. Dažniausias sepsio infekcijos židinys buvo šlapimo takai (n=51, 59,3%), antroje vietoje oda ir minkštieji audiniai(n=21, 24%), trečioje – kvėpavimo takai( n=14, 16,3%)
2. Lytis neturėjo įtakos pirminiam infekcijos židinui (p=0,385).
3. Statistiškai reikšmingo skirtumo sirgti urosepsiu, lyginat <65 m pacientus ir >65m pacientus nepastebėta (p=0,055). Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp amžiaus grupių ir pirminio infekcijos židinio taip pat nepastebėta (p=0,766)
4. Dažniausias sepsio sukėlėjas E. coli (n=33, 38,4%). Kiti dažniau pasitaikę- K.pneumoniae (n=16, 18,6%), S.aureus (n=7, 8,1%)
5. Esant pirminiam infekcijos židinui šlapimo takams dažniausias sukėlėjas buvo E.coli (n=26, 50,98%), antroje vietoje K.pneumoniae (n=12, 23,5%)
6. Esant pirminiam infekcijos židiniui odai ir minkštiesiams audiniams dažniausias sukėlėjas buvo E.coli (n=7, 33,33%), antroje vietoje S.pyogenes (n=5, 23,8%)
7. Esant pirminiam infekcijos židiniui kvėpavimo takams dažniausi sukėlėjai K.pneumoniae (n=4, 28,6%), S.pneumoniae (n=4, 28,6%), S.aureus (n=4, 28,6%)
8. Tinkamas empirinis antibiotikas buvo pasirinktas 62,8% atvejų
9. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp pirminio infekcijos židinio ir efektyvaus empirinio antibiotikų terapijos pasirinkimo nenustatyta(p=0,577).
10. Didžiausia empirinės antibiotikoterapijos efektyvumą turėjo cefuroksimas 82,25%.
11. Esant E.coli infekcijai empirinė antibiotikų terapija buvo efektyvesnė nei K.pneumoniae (p=0,024).
20
12. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Ščupakova N, Mockutė L, Šerpytis M, Šipylaitė J. Sunkaus sepsio ir sepsinio šoko diagnostika ir pradinio gydymo principai Severe sepsis and septic shock : diagnosis and principles of initial management. Med Teor ir Prakt [Internet]. 2008;19(3):285–92.
2. Vosylius S. Sepsio diagnostika. Liet Chir [Internet]. 2008;9942:242–57.
3. Singer M, Deutschman CS, Seymour C, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (sepsis-3). JAMA - J Am Med Assoc. 2016;315(8):801–10.
4. Higienos Instituto Sveikatos informacijos centras. Užregistruotų susirgimų skaičius [Internet]. 2016 [žiūrėta kovo 2d]. p. https://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=244.
5. Higienos Instituto Sveikatos informacijos centras. Mirties priežastys [Internet]. 2016 [žiūrėta kovo 2d]. p. https://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=257.
6. Gotts JE, Matthay MA. Sepsis: pathophysiology and clinical management. Bmj [Internet]. 2016;i1585.
7. Adukauskienė D, Stankūnaitė J, Navickaitė S. Pasaulinei Sepsio Dienai 2016 : Sepsio Ir Sepsinio Šoko Diagnostikos Naujienos Pagal Trečiąjį Tarptautinį Sutarimą ( Sepsis-3 ). Sveik Moksl. 2016;(6):173–7.
8. Chun K, Syndergaard C, Damas C, Trubey R, Mukindaraj A, Qian S, et al. Sepsis Pathogen Identification. J Lab Autom. 2015;20(5):539–61.
9. Angus DC (Pitt), van der Poll T, Wacker DA, Winters ME, Finfer SR, Vincent J-L, et al. Severe sepsis and septic shock. Emerg Med Clin North Am [Internet]. 2013;45 Suppl 3(4):747–58.
10. Zilberberg MD, Shorr AF, Micek ST, Vazquez-Guillamet C, Kollef MH. Multi-drug resistance, inappropriate initial antibiotic therapy and mortality in Gram-negative severe sepsis and septic shock: A retrospective cohort study. Crit Care. 2014;18(6):1–13.
11. Garnacho-Montero J, Gutiérrez-Pizarraya A, Escoresca-Ortega A, Fernández-Delgado E, López-Sánchez JM. Adequate antibiotic therapy prior to ICU admission in patients with severe sepsis and septic shock reduces hospital mortality. Crit Care [Internet]. 2015;19(1):1–8. 12. Chen HC, Lin WL, Lin CC, Hsieh WH, Hsieh CH, Wu MH, et al. Outcome of inadequate
empirical antibiotic therapy in emergency department patients with community-onset bloodstream infections. J Antimicrob Chemother. 2013;68(4):947–53.
13. Sagy M, Al-Qaqaa Y, Kim P. Definitions and pathophysiology of sepsis. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2013;43(10):260–3.
14. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, Dellinger RP, Fein AM, Knaus WA et a. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. In: Crit Care Med. 1992. p. 864–74.
15. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D, et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Intensive Care Med. 2003;29(4):530–8.
21 16. Kaukonen K-M, Bailey M, Pilcher D, Cooper DJ, Bellomo R. Systemic Inflammatory Response Syndrome Criteria in Defining Severe Sepsis. N Engl J Med [Internet]. 2015;372(17):1629–38.
17. Gaieski DF, Mikkelsen ME, Band RA, Pines JM, Massone R, Furia FF, et al. Impact of time to antibiotics on survival in patients with severe sepsis or septic shock in whom early goal-directed therapy was initiated in the emergency department. Crit Care Med. 2010;38(4):1045– 53.
18. Kumar A, Roberts D, Wood KE, Light B, Parrillo JE, Sharma S, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septic shock*. 2006;34(6):1589–96.
19. Gauer RL, Army W, Bragg F, Carolina N. Early Recognition and Management of Sepsis in Adults: The First Six Hours. 2013;
20. Greg S. Martin, M.D., David M. Mannino, M.D., Stephanie Eaton, M.D., and Marc Moss M. The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003;348:1546–54.
21. Martin GS, Mannino DM, Moss M. The effect of age on the development and outcome of adult sepsis. Crit Care Med. 2006;34(1):15–21.
22. Lemay AC, Anzueto A, Restrepo MI, Mortensen EM. Predictors of Long-term Mortality After Severe Sepsis in the Elderly. 2014;347(4):282–8.
23. Park DW, Chun BC, Kim JM, Sohn JW, Peck KR, Kim YS, et al. Epidemiological and Clinical Characteristics of Community- Acquired Severe Sepsis and Septic Shock: A Prospective Observational Study in 12 University Hospitals in Korea. @BULLET J Korean Med Sci [Internet]. 2012;27(2):1308–14.
24. Pdf TP, Quenot J, Binquet C, Kara F, Martinet O, Ganster F, et al. Critical Care The epidemiology of septic shock in French intensive care units : the prospective Critical Care. 2013;
25. Pietropaoli AP, Glance LG, Oakes D, Fisher SG. Gender differences in mortality in patients with severe sepsis or septic shock. Gend Med [Internet]. 2010;7(5):422–37.
26. Vincent J, Marshall J, Anzueto A, Martin CD, Gomersall C. and Outcomes of Infection in Intensive Care Units. JAMA - J Am Med Assoc. 2009;302(21):2323–9.
27. Tabah A, Koulenti D, Laupland K, Misset B, Valles J, Bruzzi De Carvalho F, et al. Characteristics and determinants of outcome of hospital-acquired bloodstream infections in intensive care units: The EUROBACT International Cohort Study. Intensive Care Med. 2012;38(12):1930–45.
28. Tandoğdu Z, Bartoletti R, Cai T, Çek M, Grabe M, Kulchavenya E, et al. Antimicrobial resistance in urosepsis: outcomes from the multinational, multicenter global prevalence of infections in urology (GPIU) study 2003–2013. World J Urol. 2016;34(8):1193–200.
29. Laterre PF, Garber G, Levy H, Wunderink R, Kinasewrtz GT, Sollet JP, et al. Severe community-acquired pneumonia as a cause of severe sepsis: Data from the PROWESS study. Crit Care Med. 2005;33(5):952–61.
