LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
INGA MATULYTĖ
EMULSINIO PAGRINDO GAMYBA PANAUDOJANT NEJONINES
PAVIRŠINIO AKTYVUMO MEDŽIAGAS, JO KOKYBĖS IR
STABILUMO TYRIMAI
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas:
Doc. dr. Zenona Kalvėnienė
MEDICINOS AKADEMIJA
FARMACIJOS FAKULTETAS
VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA
TVIRTINU:
Farmacijos fakulteto dekanas prof. Vitalis Briedis
Data
EMULSINIO PAGRINDO GAMYBA PANAUDOJANT NEJONINES
PAVIRŠINIO AKTYVUMO MEDŽIAGAS, JO KOKYBĖS IR
STABILUMO TYRIMAI
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovas
Doc. dr. Zenona Kalvėnienė
Data:
Darbą atliko
Magistrantė Inga Matulytė
Data:
Recenzentas
TURINYS
SANTRAUKA ... 5 SUMMARY ... 7 PADĖKA ... 9 SANTRUMPOS ... 10 ĮVADAS ... 11DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 12
1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 13
1.1. Žmogaus odos struktūra ... 13
1.2. Pusiau kietų preparatų veikimas ... 14
1.3. Pusiau kieti dermatologiniai preparatai ... 15
1.4. Emulsinių pagrindų A/V apžvalga ... 15
1.5. Emulsinio pagrindo komponentai ... 19
1.5.1. Paviršinio aktyvumo medžiagos ... 20
1.5.2. Ingredientai naudoti emulsinio pagrindo gamybai ... 21
1.6. Pusiau kietų dermatologinių preparatų stabilumas ... 23
1.7. Kokybės reikalavimai emulsiniam pagrindui ... 25
1.8. Literatūros apžvalgos apibendrinimas ... 26
2. TYRIMO METODIKA IR METODAI ... 27
2.1. Medžiagos ir įranga ... 27
2.1.1. Medžiagos ... 27
2.1.2. Įranga ... 27
2.2. Tyrimo metodai ... 28
2.2.1. Tyrimo atlikimo planas ... 28
2.2.2. Pagrindo gamyba ... 28
2.2.3. Emulsinės sistemos tipo nustatymo metodika ... 29
2.2.4. Centrifugavimo testas ... 29
2.2.5. Mikrostruktūros tyrimas ... 30
2.2.6. pH reikšmės nustatymas ... 30
2.2.7. Klampos nustatymas ... 30
2.2.8.Tekstūros tyrimai ... 31
2.2.9. Juslinių savybių tyrimas ... 31
2.2.10. Stabilumo tyrimai ... 31
3. REZULTATAI ... 32
3.1. Emulsinio A/V pagrindo sudėties parinkimas ir gamyba ... 32
3.2. Emulsinės sistemos tipo nustatymas ... 35
3.3. Emulsinio pagrindo mikrostruktūros vertinimas ... 36
3.5. Emulsinio pagrindo klampos vertinimas ... 37
3.6. Emulsinio pagrindo pH reikšmės vertinimas ... 38
3.7. Emulsinio pagrindo deformuojančios jėgos vertinimas ... 40
3.8. Emulsinio pagrindo juslinių savybių vertinimas ... 41
3.9. Stabilumo tyrimų analizė ... 42
3.9.1. Centrifugavimo testas stabilumo tyrimų metu ... 42
3.9.2. Mikrostruktūros pokyčių tyrimai emulsiniuose pagrinduose ... 43
3.9.3. Klampos tyrimo emulsiniuose pagrinduose rezultatų vertinimas ... 46
3.9.4. Deformuojančios jėgos tyrimų vertinimas ... 47
3.9.5. Pagrindų pH reikšmės stabilumo vertinimas ... 48
4. REZULTATŲ APTARIMAS ... 49
5. IŠVADOS ... 51
6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 52
7. LITERATŪROS SĄRAŠAS... 53
SANTRAUKA
Inga Matulytė „Emulsinio pagrindo gamyba panaudojant nejonines paviršinio aktyvumo medžiagas, jo kokybės ir stabilumo tyrimai“/ Mokslinio darbo vadovė doc. dr. Z. Kalvėnienė; Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademija, Farmacijos fakultetas, Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra, Kaunas, 2017.
Tyrimo tikslas: pagaminti emulsinį A/V pagrindą naudojant nejonines paviršinio aktyvumo medžiagas, įvertinti jo kokybę ir stabilumą. Tyrimo uždaviniai: 1. Surinkti ir susisteminti mokslinę literatūrą apie emulsinius pagrindus, kurių gamyboje naudojamos paviršiui aktyvios medžiagos, gamybos ypatumus, reikalavimus kokybei ir tyrimo metodus. 2. Sumodeliuoti sudėtį ir panaudojant reikiamas technologines procedūras, pagaminti puskietį emulsinį pagrindą (A/V). 3. Įvertinti pagaminto emulsinio pagrindo su nejoninėmis paviršinio aktyvumo medžiagomis kokybę, nustatant pH reikšmę, klampą, mikrostruktūrą, juslines savybes ir tekstūrą. 4. Atlikti stabilumo tyrimus ir nustatyti geriausią pusiau kieto emulsinio pagrindo sudėtį. Tyrimo metodai: emulsinis pagrindas buvo gamintas rankiniu būdu ir naudojant Unguator 2100, kokybė vertinta nustatant pH reikšmę, klampą, deformacijos jėgą, mikrostruktūrą ir juslines savybes. Stabilumo tyrimai atlikti laikant mėginius 15-25°C temperatūroje, kokybę vertinant kas mėnesį. Tyrimai užtruko 9 mėn. Rezultatai statistiškai apdoroti naudojant Microsoft® Office Excel 2013 programą, pateikiant rezultatų vidurkius su vidutinėmis standartinėmis paklaidomis, skirtumai tarp vidurkių patikimi, jei p<0,05. Tyrimo objektas: pagaminti emulsiniai A/V tipo pagrindai su nejoninėmis paviršinio aktyvumo medžiagomis. Tyrimo rezultatai: emulsiniai pagrindai su nejoninėmis PAM pagaminti ir ištirtas jų stabilumas. Iš visų sudėčių išrinktas pagrindas lyderis pagal apklausos ir kokybės bei stabilumo tyrimus. Išvados: 1. Išanalizavus mokslinę literatūrą ir rinkoje esančių puskiečių preparatų sudėtis, emulsinio A/V tipo pagrindo gamybai buvo panaudotos natūralios kilmės medžiagos. Gamyba buvo vykdoma dviem būdais ir nustatyta, kad įrenginio Unguator 2100 panaudojimas turi reikšmingą įtaką emulsinės sistemos mikrostruktūrai: dalelių perimetras 1,3 karto mažesnis, o skaičius 1,2 karto didesnis nei gaminant grūstuvėje. 2. Tiriant pagamintų emulsinių pagrindų klampą ir tekstūrą, nustatyta, kad emulsinių pagrindų mechanines savybes sąlygoja sudėtyje esantis aliejų mišinio kiekis. Išaiškintas labai stiprus ryšis tarp aliejų kiekio ir dinaminės klampos (r=0,90), aliejų kiekio ir deformacijai reikalingos jėgos (r=0,99). Nustatytas reikalingas nejonininių paviršinio aktyvumo medžiagų polisorbato 80 ir cetostearilo alokoholio (1:1) kiekis pusiau kieto pagrindo stabiliai emulsinei sistemai išlaikyti yra 10 proc. Jų disperguojamosios galios užtenka įterpti iki 45 proc. aliejų. 3. Juslinių savybių tyrimo metu respondentai palankiausiai (3,85 balo iš 5) vertino tos sudėties emulsinį pagrindą, kuriame suemulsuota 25 proc. aliejų. Aliejaus kiekis įvestas į pagrindą duoda tokius mikrostruktūros parametrus: dalelių perimetras 23,9±3,6 µm ir dalelių skaičius 219±25 vnt., klampą 22,36±0,477 Pa·s,
deformuojančią jėgą 69,5±4,4 g. 4. Tyrimų metu nustatyta, kad panaudotos konservuojančios medžiagos daro įtaką emulsinio pagrindo pH reikšmei. Stabilumo tyrimai atlikti 23±2ºC temperatūroje parodė, kad emulsiniuose pagrinduose panaudojus 2 proc. GSE ir 0,5 proc. vit. E pH reikšmė išlieka tinkama odai (5,46-6,39) 9 mėnesius. Statistiškai nereikšmingi mikrostruktūros, klampos ir deformuojančios jėgos reikšmių pokyčiai stabilumo tyrimų metu sąlygojo pagrindo Nr. 0404 sudėties parinkimą (proc.): išgrynintas vanduo 63,0, kokosų aliejus 3,6, taukmedžių sviestas 12,3, nakvišų aliejus 8,6, polisorbatas 80 5,0, cetostearilo alkoholis 5,0, GSE 2,0 ir vit. E 0,5 ir apribojo tinkamumo laiką šešiems mėnesiams.
SUMMARY
Inga Matulytė Preparation of Emulsion Basis by Employing Non-ionic Surfactants and Examination of its Quality and Stability / Scientific adviser: doc. dr. Z. Kalvėnienė; Lithuanian University of Health Sciences, Medical Academy, Faculty of Pharmacy, Department of Pharmaceutical Technology and Social Pharmacy, Kaunas, 2017.
Aim of the research: to prepare an O/W emulsion basis by employing non-ionic surfactants and to evaluate its quality and stability. Objectives: 1. To collect and systematise scientific literature on emulsion bases, that are prepared by using surfactants, as well as the peculiarities of their preparation, quality requirements and research methods. 2. To design a formulation and to prepare a semi-solid emulsion basis (O/W) by using necessary technological procedures. 3. To evaluate the quality of the prepared emulsion basis with the non-ionic surfactants by estimating its pH value, viscosity, microstructure, organoleptic properties and texture. 4. To carry out the stability analysis and to establish the best formulation for the semi-solid emulsion basis. Research methods: the emulsion basis was prepared manually and by using Unguator 2100; the quality was evaluated by determining the pH value, viscosity, deforming force, microstructure and organoleptic properties. The stability analysis was conducted by keeping the samples at a temperature of 15-25°C and by evaluating their quality on a monthly basis. The research was conducted for 9 months. The obtained results were statistically processed using Microsoft® Office Excel 2013 software. The averages of the results were provided with the average standard deviation; the differences among averages are reliable if p<0.05. Object of the research: the prepared O/W emulsion bases with non-ionic surfactants. Results: emulsion bases with non-ionic surfactants were prepared and their stability was analysed. One basis was selected from all of the formulations in accordance with the quality and stability evaluations. Conclusions: 1. Having analysed the scientific literature and formulations of semi-solid preparations available on the market, natural substances were used for the preparation of the O/W emulsion basis. Two methods were applied for the preparation and it was identified that the employment of Unguator 2100 was significant to the microstructure of the emulsion system: the particle perimeter were 1.3 times leser and the particle number were 1.2 times higher, respectively, than when using a mortar. 2. The analysis of the viscosity and the texture of the prepared emulsion bases revealed that the mechanical properties of the emulsion bases depended on the amount of the oil mixture in the formulation. A strong link was discovered between the amount of oils and the dynamic viscosity (r=0.90) as well as the amount of oils and the force needed for deformation (r=0.99). It was estimated that the amount of polisorbat 80 and cetostearyl alcohol (1:1) in non-ionic surfactants, necessary to keep a stable, semi-solid emulsion system was 10%. Their dispersible energy allows to insert up to 45% of oils. 3. During the analysis of organoleptic properties, respondents preferred the emulsion basis
that had 25% of oils (3.85 from 5 points). The amount of oil, inserted into the basis, provides these microstructure parameters: particle perimeter 23.9±3.6 µm and particle number 219±25 units; viscosity 22.36±0.477 Pa·s and deforming force 69.5±4.4 g. 4. The research revealed that the employment of preserving agents affected the pH value of the emulsion basis. The stability analysis, performed at a temperature of 23±2ºC, revealed that the usage of GSE (2%) and vitamin E (0.5%) in the emulsion bases kept the pH value suitable for the skin (5.46-6.39) for 9 months. Statistically insignificant value changes of microstructure, viscosity and deforming force, obtained during the stability analysis, determined the selection of this basis formulation No. 0404: purified water (63%), coconut oil (3.6 %), shea butter (12.3%), evening primrose oil (8.6 %), polisorbat 80 (5%), cetostearyl alcohol (5%), GSE (2%) and vitamin E (0.5%). They also limited the shelf life to 6 months.
PADĖKA
Dėkoju Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Medicinos akademijos Farmacijos fakulteto Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedrai už suteiktas kokybiškas darbo sąlygas atlikti magistro baigiamąjį darbą tema „Emulsinio pagrindo gamyba panaudojant nejonines paviršinio aktyvumo medžiagas, jo kokybės ir stabilumo tyrimai“.
Nuoširdžiai dėkoju darbo vadovei doc. dr. Zenonai Kalvėnienei už konsultacijas, pastabas, pasiūlymus, pagalbą ir palaikymą moksliniame tyrime.
SANTRUMPOS
A/V – aliejus vandenyjeaps./min. – apsisukimų skaičius per minutę EDTA – etilendiamino-tetraacetatas GSE – greipfrutų sėklų ekstraktas HLB – hidrofilinis-lipofilinis balansas
INCI – tarptautinė kosmetikos ingredientų nomenklatūra min. – minutės
mėn. – mėnuo ml – mililitrai µm – mikrometras n – bandymų skaičius
PAM – paviršinio aktyvumo medžiagos PEG – propilengikolis
pH – vandenilio jonų (H+) koncentracijos tirpale matas proc. – procentai (%)
r – koreliacijos koeficientas p – patikimumo lygmuo
vit. E – α tokoferolio acetatas (vitaminas E) Tween 80 – polisorbatas 80
°C – Celsijaus laipsniai
ĮVADAS
Plečiantis puskiečių preparatų rinkai gamintojai siūlo naujus produktus, pagamintus naudojant natūralias medžiagas. Mineralinius aliejus, kurie buvo įprasti tiek farmacijos produktuose tiek kosmetikos gaminiuose, vis dažniau pakeičia augaliniai aliejai. Natūralūs aliejai pasižymi regeneracinėmis, kai kurie ir antibakterinėmis savybėmis, bet savybė pamaitinti odą nepaliekant riebalų žymių daro juos patrauklesnius.
Žinynuose, farmakopėjose pusiau kietų preparatų pagrindams yra nurodomi reikalavimai, konsistencijai, tepumui ir kitoms tekstūros savybėms, fiziniam ir cheminiam stabilumui, be to labai svarbi neutrali terpė, biologinis bei mikrobiologinis nekenksmingumas. Apsauginių puskiečių preparatų pagrindai turi lengvai įsigerti į odą ir neturi jos veikti neigiamai. Moksliniais tyrimais seniai įrodyta, kad difiliniai pagrindai į kurių sudėtį įeina vanduo, nesutrikdo odos kvėpavimo ir šilumos reguliavimo procesų. Naudojant difilinius emulsinius pagrindus vaistinių medžiagų gydomasis poveikis ryškesnis nei pagaminus su hidrofobiniais pagrindais. Labai svarbu, kad į tokius pagrindus vaistines medžiagas galima įterpti tiek į lipofilinę, tiek į hidrofilinę fazę, o tai praplečia pagrindų panaudojimo galimybes. Emulsiniai V/A pagrindai yra puikiai vertinami dėl savo konsistencijos, stabilumo, išvaizdos, jų asortimentas yra gana platus. Mažiau palankiai vertinami yra emulsiniai A/V pagrindai. Nors jie yra minkštesnės konsistencijos, mažesnės klampos, gerai vertinamų kohezinių savybių, tačiau dėl trumpo galiojimo laiko nėra taip plačiai naudojami farmacijos produktų gamyboje, bet plačiai užkariavę kosmetikos gaminių rinką. Emulsinių A/V pagrindų asortimentas nėra gausus, jų sudėtyje yra būtini stabilizatoriai ir konservuojančios medžiagos.
Augalinių aliejų pasiūla rinkoje yra labai plati, tačiau pasirenkant modeliuojamo pusiau kieto pagrindo sudedamąsias dalis, buvo atsižvelgta į tai, kad aliejai patekę ant odos turėtų teigiamą poveikį. Taukmedžių sviestas, kokosų ir nakvišų aliejai naudoti dėl puikių odą drėkinančių ir regeneruojančių savybių. Nejoninės paviršinio aktyvumo medžiagos yra stiprūs emulsikliai, jiems mažai turi įtakos temperatūros ir pH reikšmės pokyčiai. A/V tipo emulsijų gamybai dažnai naudojami polietoksietilinto sorbitano ir aukštųjų riebalų rūgščių esteriai dažniau vadinami polisorbatais, firminis pavadinimas Tween. Visi jie turi tas pačias hidrofilines dalis, tačiau skiriasi lipofiline dalimi, todėl skirtingų polisorbatų HLB reikšmės yra skirtingos. Polisorbatas 80 dažniausiai išgaunamas iš alyvuogių aliejaus, netoksiškas, pasižymi geromis emulsinėmis savybėmis, tačiau neturi klampą didinančių savybių. Kaip ko-emulsiklis, geromis tirštinančiomis savybėmis pasižymintis, netoksiškas cetostearilo alkoholis, daro įtaką puskiečio pagrindo tekstūrai ir juslinėms savybėms. Darbo tikslas: pagaminti emulsinį A/V pagrindą su nejoninėmis paviršinio aktyvumo medžiagomis, įvertinti jo kokybę ir stabilumą.
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas: pagaminti emulsinį A/V pagrindą su nejoninėmis paviršinio aktyvumo medžiagomis, įvertinti jo kokybę ir stabilumą.
Darbo uždaviniai:
1. Surinkti ir susisteminti mokslinę literatūrą apie puskiečius emulsinius pagrindus, kurių gamyboje naudojamos paviršinio aktyvumo medžiagos, gamybos ypatumus, reikalavimus kokybei ir tyrimo metodus.
2. Sumodeliuoti sudėtį ir panaudojant reikiamas technologines procedūras, pagaminti puskietį emulsinį pagrindą (A/V).
3. Įvertinti pagaminto emulsinio pagrindo su nejoninėmis paviršinio aktyvumo medžiagomis kokybę, nustatant pH reikšmę, klampą, mikrostruktūrą, juslines savybes ir tekstūrą.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
1.1. Žmogaus odos struktūra
Žmogaus oda yra didžiausias organas, kuris ne tik saugo kūną nuo įvairių aplinkos veiksnių poveikio, bet ir palaiko homeostazę, šalina nereikalingas medžiagas ir kt. Įvairūs teršalai, pasitaikantys buityje, darbe, vabzdžių įgėlimai, mechaniniai pažeidimai, mikroorganizmų žala ir dar daug kitų – daro neigiamą poveikį odai, pažeidžia jos sandarą ir gali sukelti ne tik vietinius, bet ir sisteminius pakitimus [1, 2, 3, 4].
Odos pažeidimų prevencijai vartojami įvairūs gaminiai. Vis labiau populiarėjantys įvairių sudėčių pusiau kieti odos preparatai, galintys turėti įvairius poveikius odai, priklausomai nuo jų sudėties ir rūšies turi turėti reikiamą pH reikšmę (riba nuo 4 iki 6,5, optimaliausia – 5,5), kad nebūtų padaryta žalos odai [4, 5].
Žmogaus oda yra sudaryta iš trijų sluoksnių (1 pav.). Įvairiuose šaltiniuose galima rasti skirtingus šių pagrindinių sluoksnių pavadinimus, kurie dar yra išskirstomi į mažesnius. Labiausiai paplitęs odos sandaros skirstymas yra: viršutinis sluoksnis – epidermis, vidurinis – derma ir giliausiasis – hipoderma arba poodinis sluoksnis. Kiekvienas sluoksnis atlieka skirtingą funkciją [1, 3, 4].
1 pav. Odos sandara [6]
Dermatologiniai preparatai pirmiausiai veikia pirmąjį odos sluoksnį – epidermį. Šis sluoksnis skirtingose kūno vietose skiriasi savo storiu, todėl nuo jo priklauso vaisto prasiskverbimas ar jo vietinis poveikis. Sveikas, nepažeistas epidermis apsaugo kitus odos sluoksnius nuo aplinkos poveikio. Odos pažeidimai ar įjautrinta oda puiki vieta mikroorganizmų atakoms ar kitiems žalojantiems aplinkos veiksniams. Todėl daug puskiečių preparatų, skirtų odai, veikia epidermį ir padeda jį apsaugoti [1, 3, 4].
Vidurinis odos sluoksnis yra derma, kitaip dar vadinamas tikrąja oda. Joje yra jutimo receptoriai, plaukų folikulai. Tai „tarpinė grandis“, kad pavartotas odos preparatas veiktų sistemiškai, nes vaistinės medžiagos turi jį praeiti, kad pasiektų kraujagysles [1, 3].
Hipoderma arba poodis, trečiasis odos sluoksnis, jungia odą su kitais audiniais, esančiais giliau. Joje yra kraujagyslių, todėl pasiekus šį sluoksnį vaisto poveikis būna sisteminis [1, 3, 4].
1.2. Pusiau kietų preparatų veikimas
Pusiau kieti preparatai užima tarpinę padėtį tarp kietų ir skystų preparatų, vartojami išoriškai ant odos. Jie pasižymi didesne klampa nei skysčiai ir jų pagrindus sudaro kitokios medžiagos nei kietų preparatų. Pagrindas gali būti natūralus arba sintetinis, vienfazis ar daugiafazis. Šių preparatų pagrindai gali turėti hidrofobines ar hidrofilines savybes. Kaip ir į daugumą vaistinių ar kosmetikos pramonėje naudojamų priemonių yra dedama pagalbinių medžiagų, kurios veikia antimikrobiškai, stabilizuoja, didina klampą, gerina įsiskverbimą, saugo produktą nuo fazių atsiskyrimo ir oksidacijos procesų [7].
Vietinio vartojimo pusiau kieti produktai yra lengvai pagaminami, jie pasižymi lengvu ir patogiu transportavimu, gali gydyti įvairius dermatologinius susirgimus. Kadangi pusiau kietų preparatų kategorijų yra daug, tai ir jų pritaikymas labai platus – nuo kosmetikos gaminių iki gydančių preparatų su vaistinėmis medžiagomis. Labiausiai paplitę ir dažniausiai vartojami yra tepalai, kremai, losjonai ir geliai [2, 8].
Priklausomai nuo fizikinių, cheminių savybių, pageidaujamo poveikio, įterptos vaistinės medžiagos savybių puskiečiai preparatai gali veikti paviršinius odos audinius arba skverbtis į gilesnius, pasiekti sisteminę kraujotaką ir taip veikti sistemiškai. Vietiškai vartojami pusiau kieti preparatai sumodeliuojami taip, kad veiktų tik odos paviršių ir nesiskverbtų į gilesnius sluoksnius – tokie preparatai vadinami repelentais. Į jų sudėtį įeina medžiagos, kurios slopina produkto skverbimąsi ir yra išlaikomos tik ant epidermio [9].
Norint pagaminti tam tikro poveikio preparatą pirmiausia atsižvelgiama į epidermio savybes, nes jis yra pagrindinis barjeras lemiantis, koks bus produkto poveikis pagal parinktas gamybai medžiagas – sisteminis ar vietinis [10]. Kad produktas veiktų sistemiškai (būtų pasiekta kraujotaka) yra dedama skvarbą gerinančių komponentų, tačiau juos naudojant susiduriama su eile problemų. Skvarbikliai gali sukelti alergijas ir kitas nepageidaujamas reakcijas, gali kauptis odoje ir organuose, kas lemia nepageidaujamą poveikį. Dėl sisteminio poveikio gerinimo vartojamos medžiagos gali sumažinti preparato estetinį vaizdą, sumažinti dozavimo tikslumą – tai yra reikiamas vaistinės medžiagos kiekis gali būti vartojamas netaisyklingai. Pats puskiečių formų vartojimas yra labiau subjektyvus dalykas ir priklauso nuo individualių žmogaus savybių bei supratimo kaip reikia gydytis [4].
Per epidermio raginį sluoksnį preparato veikliosios medžiagos patenka tarpląsteliniais arba perląsteliniais keliais. Taip pat vaistinės medžiagos gali patekti per plaukų folikulus ar prakaito liaukas. Vaistinės medžiagos per odą skverbiasi pagal koncentracijos gradientą – iš didesnės koncentracijos į mažesnę, todėl jei modeliuojant produktą panaudotos reikiamos medžiagos, vaistas pasieks sisteminę kraujotaką ir turės ilgalaikį poveikį [4, 11].
1.3. Pusiau kieti dermatologiniai preparatai
Puskiečiai preparatai pagal struktūrą yra viskoelastiniai, ne Niutoniniai – jie yra plastiški, tiksotropiški ir turintys didelę šlytį [7].
Pusiau kietiems preparatams būdingos reologinės savybės. Reologiškumas – tai produkto ypatinga savybė, pagal kurią produktas yra skirstomas į Niutonines arba ne Niutonines sistemas. Šios savybės apibūdinamos kaip tepumas ir nelankstumas. Būtent klampa ir tiksotropiškumas yra būdingas ne Niutoniniams produktams, tokiems kaip kremai, tepalai, geliai. Reologinės savybės yra labai svarbios dėl fizinio produkto stabilumo: produkto klampumo, dalelių dydžio, jų pasiskirstymo, deformacijos, koncentracijos, „dalelė-dalelė“ sąveikos pobūdžio. Šios savybės lemia gamybos proceso ir sandų parinkimą taip pat produkto patrauklumą vartotojams [12, 13].
Pusiau kietų preparatų sudėtyje gali būti veikliųjų medžiagų arba ne, jei jie skirti vartoti kaip emolientai, turintys apsauginę funkciją. Šių preparatų išvaizda turi būti homogeniška, nepriklausomai ar yra viena, kelios ar visai nėra vaistinių medžiagų – jie turi tam tikrą funkciją, pavyzdžiui, vartojami kremai, kuriuose nėra vaistinių medžiagų, yra aliejų, kurie drėkina viršutinį odos sluoksnį [7, 14].
Puskiečiai preparatai vartojami kaip emolientai – jų paskirtis apsaugoti ir padaryti odą lankstesne, taip pat kaip apsauginiai barjerai – išvengti žalos. Ir trečioji vartojimo paskirtis – transportinė, jie vartojami vaistinei medžiagai pernešti, kaip gydomoji priemonė. Vaistinės medžiagos gali būti įterptos į vieną iš fazių: lipofilinę ar hidrofilinę, paskui jos yra sumaišomos, arba vaistinė medžiaga įterpiamą į jau pagamintą emulsinį pagrindą [14, 15].
1.4. Emulsinių pagrindų A/V apžvalga
Emulsija aliejus vandenyje (A/V) kitaip dar vadinama hidrofiliniu tepalu arba vandeniniu kremu. Jo pagrindą sudaro vanduo ar vandeninė fazė, aliejai (lipofilinė fazė) ir emulsikliai (2 pav.).
2 pav. Emulsinio A/V pagrindo grafinis vaizdas (sudaryta autorės)
Emulsiniam pagrindui pagaminti gali būti naudojami trijų rūšių aliejai: mineraliniai, augaliniai ir sintetiniai. Aliejinė fazė vadinama vidine, o vandeninė – išorine. Vandeninė fazė A/V tipo emulsijose sudaro pastoviąją fazę. Du nesimaišantys skysčiai yra sujungiami emulsiklių. Pirmo tipo emulsijos stabilumui išlaikyti dažnai naudojami emulsikliai sudaryti iš riebiųjų rūgščių alkoholių ir kitų paviršinio aktyvumo medžiagų, tokių kaip Tween ir kitų. Šios medžiagos suemulsuoja dvi nesimaišančias fazes, o riebiųjų rūgščių alkoholiai reguliuoja konsistenciją [2, 8, 14].
A/V pagrinde vyrauja vanduo arba kita hidrofilinė sudėtinė medžiaga, kurios kiekis gali būti net iki 90 proc., tačiau tokių pagrindų naudingos savybės yra ribotos, jie greičiau genda, todėl hidrofilinių medžiagų kiekis mažinamas iki 60-70 proc. ir yra optimalus A/V emulsiniam pagrindui [16]. Tačiau labai sumažinti hidrofilinių ingredientų kiekį produkte negalima, nes bus pagamintas kito tipo produktas, kuris gali būti tiek fiziškai, tiek chemiškai nestabilus. Nustatytas minimalus hidrofilinių medžiagų taip pat ir vandens kiekis turi būti ne mažesnis nei 45 proc. [17, 18].
A/V emulsiniai pagrindai kitaip dar vadinami „nuplaunamaisiais“ arba „cold“ – vėsinančiais kremais, dėl savo sudėtyje esančio mažo kiekio aliejų ir didelio kiekio hidrofilinių medžiagų [8, 14]. Kad dvi nesimaišančios fazės būtų sujungtos į vieną yra naudojami emulsikliai. Šio tipo emulsiniame pagrinde emulsiklio kiekis gali siekti iki 20 proc. kai kuriuose šaltiniuose nurodomas kiekis yra didesnis [17, 18, 19], dažniausiai yra dedama 5-10 proc. [16, 20]. Stabiliam pagrindui pagaminti yra naudojamas ne vienas, o keli skirtingų savybių emulsikliai [21]. Pavyzdžiui Tween 80 yra emulsiklis, kuris sujungia dvi tarpusavyje nesimaišančias fazes (aliejų ir vandenį), naudojamas hidrofiliniams kremams gaminti, turi didelę „talpą“ emulsinti, tačiau neturi klampą didinančių savybių. Kad būtų pasiekta reikiama produkto konsistencija naudojamos kitos medžiagos, tokios kaip ko-emulsikliai, pasižyminčios maža geba emulsuoti, tačiau turinčios klampą didinančių savybių, arba vien tik klampą didinančios medžiagos.
Modeliuojant emulsinius pagrindus reikiamas emulsiklio kiekis apskaičiuojamas pagal hidrofilinį-lipofilinį balansą (HLB) [21]. Tačiau galima pagaminti stabilius pagrindus nenaudojant
skirtingų savybių emulsiklių ir neskaičiuojant jų kiekio pagal HLB skaičiuoklę, tai parodo atliktas tyrimas (Mekkawy I.A.A., Fathy M. et al, 2013) [17].
Tyrimo metu gaminant A/V emulsinį pagrindą buvo tiriamos pagrindo savybės atpalaiduoti flukonazolą iš vandenyje tirpių aliejinių pagrindų, kurių gamybai buvo naudojami emulsikliai, skirti A/V tipo emulsijai, su ko-emulsikliais. Buvo pasirinkta stearilo, cetostearilo ir cetilo alkoholiai bei Tween 80 (polisorbatas 80) [17]. Tai rodo, kad pagaminti stabilų emulsinį pagrindą galima ir neatsižvelgiant į HLB, o eksperimentuojant su įvairiais kiekiais emulsinėmis savybėmis pasižyminčių medžiagų, bei žinant jų fizikines ir chemines savybes, bei tarpusavio dermę [22, 23].
Trumpa pusiau kietų dermatologinių preparatų, kurie pagaminti su dideles HLB reikšmes turinčiomis medžiagomis, pavyzdžiui, polisorbatu 80, apžvalga pateikiama 1 lentelėje.
1 lentelė. Farmacijos pramonėje gaminamų A/V kremų apžvalga [22]
Indikacija Aktyvus ingredientas Kremo prekinis pavadinimas Struktūrą formuojančios medžiagos Konservantas
Antigrybelinis Klotrimazolas Canesten Cetostearilo alkoholis, polisorbatas 60
Benzilo alkoholis
Terkonazolas Terazol 3 Cetilo alkoholis,
stearilo alkoholis, polisorbatas 80, polisorbatas 60 Nėra Priešuždegiminis Fluocinolono acetonidas
Tri-luma cream Cetilo alkoholis, stearilo alkoholis, PEG- 100 stearatas Metilparabenai, propilparabenai Antineoplastinis antimetabolitas
Fluorouracilas Efudex Stearilo alkoholis,
polisorbatas 60
Metilparabenai, propilparabenai Plokštelinės
psoriazės gydymui
Kalcipotrienas Dovonex Cetilo alkoholis,
ceteth-20
Diazolidinilo karbamidas, Dichlorbenzilo alkoholis
Iš lentelės matome, kad stabilią emulsinę sistemą A/V galima pagaminti neskaičiuojant emulsiklių HLB reikšmės ir nederinant tarpusavyje mažų ir didelių HLB reikšmių turinčių medžiagų. Aliejus vandenyje stabiliam ir kokybiškam emulsiniam pagrindui pagaminti užtenka ir A/V emulsiją sudarančio emulsiklio ir klampą koreguojančios medžiagos.
Kitame literatūros šaltinyje (Buhler V. 2004) yra pateikiama įvairių receptūrų vaistinių formų formulavimas, viena iš jų yra kremo A/V bazės receptūra. Kremo pagrindą sudaro: vandeninė fazė – vanduo, aliejinė fazė – emulsikliai ir tirštikliai (cetostearilo alkoholis, kremoforai (cremophor) A6 ir A25, skystas parafinas ir parabenai), bei aktyvios medžiagos [24]. Cremophor A6 ir Cremophor A25 pagal INCI pavadinimą yra Ceteareth-6 ir Ceteareth-25, tai emulsikliai sudaryti iš skirtingų kiekių riebiųjų alkoholių, kurie yra sujungti su etileno oksidu. Šie emulsikliai pasižymi nejoninėmis
savybėmis, jų HLB atitinkamai yra 10-12 ir 15-17. Skaičius prie emulsiklio pavadinimo parodo, koks yra etileno oksido laipsnis atitinkame junginyje [25].
Išanalizavus keletą rinkoje esančių emulsinių pagrindų ar emulsinių A/V kremų sudėčių buvo rasta didelę HLB reikšmę turinčių emulsiklių ir paviršinio aktyvumo medžiagų, kurios sudaro pirmo tipo emulsiją. Galima daryti išvadą, kad gaminant šiuos produktus nėra skaičiuojama HLB, nes sudėtyse nėra medžiagų turinčių mažą hidrofilinio-lipofilinio balanso reikšmę.
Pramoniniu būdu gaminamas A/V kremo pagrindas „VERSATILETM“ pasižymi geru susigėrimu į odą, gerai suderinamas su vaistinėmis medžiagomis, yra tinkama bazė vaistinių preparatų gamyboje. Jo sudėtyje nėra kvapiųjų medžiagų, dažiklių, parabenų, natrio laurilsulfato, propilenglikolio, mineralinių aliejų. Sudėtyje nurodomi sandai: išgrynintas vanduo, A/V emulsikliai (polisorbatas 60, polisorbatas 20), lubrikantas, pro-lizosomos, vitaminas E, chelatuojančios medžiagos, silikonas ir konservantai. „VERSATILETM“ emulsinio pagrindo privalumai: hidrofilinė kremo bazė, sudėtinga gamybos formulė, malonios ir minkštos tekstūros, nepaliekanti riebalų pojūčio, puikiai atstato odos vandens balansą, neužkemša porų, idealiai tinka vaistinių medžiagų įterpimui [26].
Išnagrinėjus „Emolium Body Emulsion“ sudėtį rasta ingredientų, kurie pasižymi paviršiniu aktyvumu ir reikalingi stabiliai emulsijai sudaryti. Visų jų HLB reikšmė yra 12-15, tai rodo, kad naudojami emulsikliai ir paviršiui aktyvios medžiagos yra skirtos aliejus vandenyje emulsijai susidaryti [21]. Šios emulsijos sudėtyje nurodomos sudedamosios dalys svarbios emulsijai sudaryti: polisorbatas 60 – paviršiui aktyvi medžiaga, emulsiklis (HLB=14,9) [21], stearino rūgštis – pasižymi paviršiniu aktyvumu (HLB=15) ir trietanolaminas, naudojamas kaip paviršinio aktyvumo medžiaga ir buferis, pasižymi anijoninėmis savybėmis (HLB=12). Produkto gamybai naudojamas pagrindinis tirštiklis cetearilo alkoholis (HLB=15,5), kuris ingredientų sąraše minimas antru numeriu [27, 28]. Į šios emulsijos sudėtį įeina veikliosios medžiagos (oktano/ dekano trigliceridai, šlapalas, natrio hialuronatas, taukmedžių sviestas, makadamijų aliejus ir parafino aliejus), konservantai ir antioksidantai (2-fenoksietanolis, etilheksilglicinas, natrio EDTA, tokoferolis, askorbo ir citrinų rūgštys) bei kiti ingredientai [29].
Drėkinamasis kremas „Aurora“ gaminamas Lietuvoje (Eco Desire), jo sudėtyje nurodoma viena emulsifikuojanti medžiaga – cetearilo gliukozidas (HLB= 11). Pagal hidrofilinį-lipofilinį balansą ši medžiaga yra naudojama A/V emulsiniams pagrindams [21, 30]. Kituose šios linijos panašios sudėties produktuose taip pat nurodomas vienas emulsiklis. Cetearilo gliukozidas taip pat kaip emulsiklis naudojamas „Kosmetikos DNR“ drėkinamajame kreme „Niacinum“ [31]. Rankų kreme „Švelnus prisilietimas“ (gamintojas UogaUoga) emulsuojanti medžiaga nurodoma cetearilo gliukozidas, be jo kremo pagrindą sudaro vanduo, aliejai (migdolų, sezamų, simondsijų, taukmedžio), naudojami konservantai (2-fenoksietanolis, dehidroacto rūgštis, benzilbenzoatas), antioksidantas ir kvapiosios medžiagos.
Į kremų „Dieninis kremas su šermukšniais“ (Margarita, BIOK laboratorija) ir „Maitinamasis pušų kremas“ (Vivi®) sudėtį dedama cetearilo alkoholio ir poligliceril-3-dicitratas/ stearatas yra emulsiklis naudojamas A/V tipo emulsijoms (HLB reikšmė apie 11) [32]. Be paviršinio aktyvumo medžiagų įeina vanduo, aliejai, konservantai, minkštikliai, ekstraktai ir kitos medžiagos.
1.5. Emulsinio pagrindo komponentai
Emulsinio A/V pagrindą sudaro hidrofilinė fazė, kitaip ją būtų galima vadinti dispersine terpe, nes ji sudaro pagrindinę didžiąją dalį viso produkto. Kremų pagrinduose dažniausiai naudojamas išgrynintas vanduo, aromatiniai vandenys, kurie savo savybėmis panašūs į išgrynintą vandenį tik yra praturtinti iš augalų išdistiliuotomis naudingomis medžiagomis ar kiti hidrofilinėmis savybėmis pasižymintys tirpikliai.
Vanduo emulsijoje gali būti pakeistas kitomis medžiagomis, viena iš dažniausiai nurodomų yra propilenglikolis [17].
Stabilizuoti dvi nesimaišančias fazes yra naudojami emulsikliai (polisorbatai, sorbitano esteriai, vaškai, putokliai ir kt) [4].
Emulsiniame pagrinde esant daug hidrofilinių medžiagų didėja jo nestabilumas ir mikrobinio užterštumo rizika [10, 33]. Norint šių veiksnių išvengti į produktą dedama konservantų (benzilo alkoholis, kalio sorbatas, įvairūs parabenai ir kt) [4].
Lipofilinę emulsinių sistemų fazę dažniausiai sudaro įvairūs aliejai (augaliniai ar mineraliniai) [8]. Aliejai yra parenkami pagal produkto paskirtį. Dažnai į lipofilinę fazę dedama geltonojo skysto parafino ar kitų angliavandenilinių junginių, kurie turi geresnį suderinamumą su vaistinėmis medžiagomis, nei augaliniai aliejai. Naudojant augalinius aliejus gaminant emulsijas, emulsinius pagrindus ir kitus produktus susiduriama su greita aliejų oksidaciją, jų apkartimu, todėl yra sprendžiamos problemos, dedama antioksidantų, kurie sumažintų laisvųjų radikalų poveikį riebiosioms rūgštims, konservantų, kurie prailgina galiojimo laiką ir padeda išvengti mikrobinio užterštumo.
Taip pat į aliejinę fazę įeina riebieji alkoholiai (stearilo, cetilo, cetostearilo alkoholiai) [17]. Jie pasižymi ne tik paviršinio aktyvumo savybėmis, šie alkoholiai vadinami ko-emulsikliais, riebieji alkoholiai naudojami kaip emolientai, tirštikliai ir pagrindą padedančios sudaryti medžiagos [4]. Emulsijose šie alkoholiai yra derinami su emulsikliais, kad suformuotų viskoelastinę išorinę fazę, tai yra, kad padidintų emulsinio pagrindo klampą. Įprasta yra naudoti 2-5 proc. šių medžiagų [34].
Gaminant A/V tipo emulsinį pagrindą lipofilinės medžiagos yra dispersinė fazė hidrofilinėje terpėje. Emulsiniam pagrindui suformuoti yra svarbiausi šie ingredientai: hidrofilinės medžiagos išorinei emulsijos fazei (vanduo ar kiti tirpikliai pasižymintys hidrofilinėmis savybėmis), hidrofobinės
medžiagos (aliejai), paviršinio aktyvumo medžiagos (emulsikliai, tirštikliai) ir medžiagos prailginančios produkto galiojimo laiką (konservantai, antioksidantai). Visi kiti priedai pagamintą pagrindą padaro unikalų ir su išskirtinėmis savybėmis [2, 4, 8].
1.5.1. Paviršinio aktyvumo medžiagos
Paviršinio aktyvumo medžiagos yra amfifilinės. Jos turi hidrofilinę, giminingą vandeniui, dalį, kurios polinę grupę sudaro heteroatomai O, S, P ir N bei hidrofobinę – hidrintos anglies grandinėlė, kuri gali būti aromatinė ar alkilinė, dalį. Šios medžiagos sutrumpintai vadinamos surfaktantais ir pagal savo panaudojimo paskirtį dažnai skirstomos į: muilus, emulsiklius, drėkinimo agentus, ploviklius, putoklius ir kt.
Surfaktantų visumą sudaro trys pagrindinės grupės: anijoniniai, katijoniniai ir nejoniniai. Anijoninės medžiagos vandenyje disociuoja į amfilinius ir anijonus ir katijonus, kurie dažniausiai yra šarminių metalų (Na+, K+) ar ketvirtinio amonio jonas. Šios paviršinio aktyvumo medžiagos dažniausiai įeina į muilų, šampūnų (natrio laurilsulfatas), drėkiklių (dialkil sulfosukcinatas) sudėtį ir sudaro apie 50 proc. surfaktantų rinkos. Katijoniniai – vandenyje disociuoja į amfilinius katijonus ir anijonus, kurie dažniausiai yra halogeninti. Šią junginių klasę sudaro daug azoto junginių, aukštesniųjų aminų druskų su viena ar keliomis ilgomis alkilo tipo grandinėlėmis. Katijoniniai surfaktantai yra brangesni nei anijoniniai ir naudojami išskirtinais atvejais, kai nėra pigesnio pakaitalo (bakteriocido) arba kaip teigiamo krūvio medžiaga, kuri gali adsorbuoti neigiamai įkrautas medžiagas (korozijos slopinimui). Trečioji grupė – nejoninės paviršinio aktyvumo medžiagos, užimančios apie 45 proc. surfaktantų rinkos. Jos nejonizuoja vandeniniuose tirpaluose. Jų paviršinis aktyvumas paremtas funkcinėmis grupėmis tokiomis kaip -OH, -O-, -CONH ar -COOR. Pagal šias grupes nejoninės paviršinio aktyvumo medžiagos yra suskirstytos į grupes: polioksietileno grandinėlę turinčios hidrofilinės ir hidroksilinių grupių junginiai. Lipofilinė dalis yra tokia pati kaip ir joninių PAM tačiau nejoninių surfaktantų galimas didesnis kombinacijų skaičius. Šie skirtumai nulemia tirpumo, drėkinimo, prasiskverbimo ir emulsavimo galimybes. Dėl lipofilinių ir hidrofilinių grupių skirtumų nejoninės paviršinio aktyvumo medžiagos skiriasi savo hidrofilinio-lipofilinio balanso (HLB) reikšme. Lipofilinė grupė yra riebiųjų alkoholių, aukštesniųjų riebiųjų rūgščių, alkilfenilo ir kitų grupių. Šie surfaktantai turi labai geras emulsavimo ir soliubilizavimo galimybes. Kaip emulsikliai jie naudojami kremuose, losijonuose, o tirpimą gerinančios medžiagos – kvepaluose, farmaciniuose produktuose [35, 36].
Surfaktantai naudojami stabilizuoti emulsijai, mažina paviršiaus įtemptį ir sujungia dvi tarpusavyje nesimaišančias fazes. Vanduo aliejuje (V/A) emulsijai stabilizuoti naudojamos paviršinio aktyvumo medžiagos turi žemą HLB reikšmę (<7), o pirmo tipo emulsijai (A/V) – didelę (>7) [37].
Dažnai nejoniniai emulsikliai įterpiami į emulsijas, kremus, tam naudojami yra įvairūs sorbitano esteriai (firminis pavadinimas Span) ir polietoksi esteriai (dažniau vadinami polisorbatais, firminis pavadinimas Tween). Jų funkcija sujungti dvi nesimaišančias, lipofilinę ir hidrofilinę, fazes [21, 35]. Span yra mažai tirpūs vandenyje, o Tween – gerai. Visi Tween turi tas pačias hidrofilines dalis, tačiau skiriasi lipofiline dalimi, todėl skirtingų polisorbatų HLB reikšmės yra skirtingos (Tween 60 HLB=14,9, Tween 80 HLB=15 ir kt.) [37].
1.5.2. Ingredientai naudoti emulsinio pagrindo gamybai
Emulsinio pagrindo gaminimo eigoje buvo naudojami trys augaliniai aliejai, pasižymintys skirtingomis odą tausojančiomis savybėmis, nejoninės paviršinio aktyvumo medžiagos – polisorbatas 80 ir cetostearilo alkoholis ir produkto tinkamumo laiką prailginančios medžiagos: greipfrutų sėklų ekstraktas, vitaminas E ir 2-fenoksietanolis.
Taukmedžių sviestas tradiciškai išgaunamas Afrikoje iš Afrikinio sviestmedžio (Vitellaria paradoxa L). Sviestas ir jo šalutiniai produktai naudojami ne tik maisto ruošai, bet ir kosmetikoje, gaminami muilai (Afrikos juodasis muilas), drėkikliai. Fizikinės sviesto savybės: lydymosi temperatūra 34-42°C, silpnas kvapas, neišsiskiriantis skonis. Svieste daugiausiai yra stearino ir oleino rūgščių. Atskirai išgauta stearino rūgštis plačiai naudojama chemijos pramonėje: losjonams, kremams, muilams, plastiko, rašalo gamyboje, vaško industrijoje, cigarečių gamybai ir kt. Taukmedžių sviestas plačiai naudojamas kosmetikos industrijoje (kūno sviestai, rankų kremai, lūpų balzamai, kondicionieriai ir kt.). Produktai pasižymi regeneracinėmis savybėmis, nes svieste yra alantoino, kuris skatina audinių atsinaujinimą taip pat veikia antibakteriškai. Atliktas tyrimas (Warra A.A., 2001) parodė, kad žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV) sergančių asmenų naudojančių dermatologines priemones su taukmedžių sviestu odos bėrimai ir pažaidos sumažėjo [38, 39, 40].
Kokosų aliejus išgaunamas iš Riešutinės kokospalmės (Cocos nucifera L.) vaisių, kosmetikos produktuose naudojamas kaip emolientas arba tiesiog kaip aliejus – kremų, tepalų pagrindų sudėtyje. Dažnai naudojamas kartu su kitais aliejais. Turi priešgrybelinį aktyvumą prieš Candida grybelius, neturi apsauginio UV spindulių filtro. Fizikinės savybės: paprastai kokosų aliejus yra baltos spalvos, turi specifinį kvapą ir pasižymi maloniu skoniu, forma priklauso nuo temperatūros – esant aukštesnei nei 28°C yra skystis, 20°C – pusiau kietas. Sudėtis gausi vidutinio ilgio riebiosiomis rūgštimis. Pasižymi dideliu antioksidaciniu poveikiu dėl sudėtyje esančių fenolinių rūgščių. Identifikuotos
rūgštys – vanilino, kofeino, lauro, ferulo ir kt. Lauro rūgštis turi stiprų antibakterinį poveikį, inhibuoja Listeria monocytogenes bakterijas. Šalto spaudimo aliejus turi daugiau naudingų medžiagų. Nustatyta, kad kokosų aliejus laikomas sočiuoju, nes jame yra daugiau nei 90 proc. sočiųjų riebalų rūgščių, todėl jo konsistencija kambario temperatūroje yra kieta [41, 42].
Nakvišų aliejus spaudžiamas iš augalo (Oenothera biennis) sėklų. Fizikinės savybės: auksinės spalvos, kambario temperatūroje klampus skystis, pasižymi silpnu kvapu. Sudėtyje yra daugiausia omega-6 riebiųjų rūgščių (linolo rūgšties), kurios padeda sergant atopiniu dermatitu. Dėl esančios γ-linoleno rūgšties aliejus padeda atkurti odos epidermį, normalizuoja transdermalinį vandens praradimą ir pagerina bendrą odos būklę. Dėl antioksidacinio poveikio (ferulo, galo, salicilo ir kitos fenolinės rūgštys) nakvišų aliejus naudojamas kosmetikos gaminiuose, skirtuose vyresnio amžiaus žmonėms, kad būtų sulėtinti senėjimo procesai [43, 44, 45].
α-tokoferolio acetatas (vitaminas E) – tai skaidrus, nuo bespalvės iki gelsvai rusvos spalvos, klampus skystis. Yra gerai tirpus riebaluose, praktiškai netirpsta vandenyje. Pasižymi antioksidaciniu veikimo mechanizmu, todėl dažnai naudojamas kosmetikos gaminiuose kaip odą apsauganti priemonė nuo laisvųjų radikalų, taip sumažindama neigiamą aplinkos poveikį, pasižymi regeneruojančiomis savybėmis bei naudojama prailginanti produkto tinkamumo laiką [46, 47, 48].
Greipfrutų sėklų ekstraktas (GSE) išgaunamas iš Greipfutinio citrinmedžio (Citrus paradisi L.) vaisių sėklų. Tai natūralus ekstraktas pasižymintis antibakterinėmis, antivirusinėmis, priešgybelinėmis savybėmis dėl esančių polifenolinių junginių, kurių daugiausia yra flavanoidų ir proantocianidinų. Naudojamas kaip imunitetą stiprinanti priemonė, kuri naikina bakterijas, taip pat įeina į ekologiškų ir natūralių kosmetikos gaminių sudėtį kaip natūralus konservantas, prailginantis produkto galiojimo laiką ir apsaugantis nuo mikrobinio užterštumo [49, 50].
Natūralių konservuojančių medžiagų efektyvumo palyginimui buvo pasirinktas konservantas 2-fenoksietanolis – bespalvis skystis, silpno kvapo, deginantis gleivinę. Pasižymi antimikrobinėmis ir dezinfekcinėmis savybėmis. Naudojamas kosmetikos pramonėje ir farmaciniuose vietiškai skirtuose vartoti produktuose (kiekis produkte 0,5–1 proc.) [34].
Cetostearilo alkoholis (cetearilo alkoholis, cetilo ir stearilo alkoholių mišinys) yra riebiųjų rūgščių darinys, balta vaško kietumo medžiaga, netirpi vandenyje, tirpsta aliejuje. Gaunamas iš augalinių aliejų. Naudojamas kosmetikos produktuose kaip ko-emulsiklis, pasižymintis maža geba emulsuoti, bet geromis tirštinančiomis savybėmis ir yra netoksiškas [34].
Polisorbatas 80 (Tween 80) yra nejoninė paviršinio aktyvumo medžiaga, kuri sudaro A/V tipo emulsijas. Yra šviesiai geltonos arba geltonos spalvos klampus, aliejinis skystis, kuris lengvai tirpsta vandenyje. Dažniausiai išgaunamas iš alyvuogių aliejaus, todėl yra natūralus ir netoksiškas. Pasižymi geromis emulsinėmis savybėmis, tačiau neturi klampą didinančių savybių [35, 37].
1.6. Pusiau kietų dermatologinių preparatų stabilumas
Puskiečių dermatologinių preparatų stabilumo visumą apibūdina fizikinis ir cheminis stabilumas, kuriam įtakos turi produkto gamybai panaudotų produktų savybės ir kokybė, gamybos procesas ir aplinkos veiksniai.
Fizikinis stabilumas tai rodiklis, pagal kurį galima spręsti apie pagaminto produkto stabilumą ir kokybę. Dėl susidariusio fizikinio nestabilumo gali įvykti dalelių sedimentacija, dispersinės terpės ir fazės atsiskyrimas, agregatų susidarymas ir kt [12, 37].
Sedimentacija apibūdinama kaip kietų dalelių nusėdimas arba dispersinės fazės ir dispersinės terpės atsiskyrimas. Šis reiškinys nėra naudingas pagamintam produktui, nes jei įvyks tiek kietų dalelių sedimentacija, kurios gali būti vaistinės medžiagos, tiek fazių atsiskyrimas, tai produktas bus nestabilus ir nekokybiškas, jo vartojimas bus neefektyvus, vaistinė medžiaga bus netolygiai dozuojama. Sedimentacinis pastovumas priklauso nuo lašelių dydžio, dispersinės fazės ir terpės tankių skirtumo bei terpės klampumo. Lašelio dydis su perimetru ir pasiskirstymas dispersinėje terpėje priklauso nuo emulsiklio ir gamybos metodo.
Agregatinis emulsijų nestabilumas apibūdinama termodinamiškai nepatvarius produktus dėl didelio paviršiaus ploto tarp fazių, kuris lemia didesnę laisvąją energiją. Galima išskirti 6 agregatinio nestabilumus: 1. Sedimentacija 2. Kremėjimas 3. Koalescencija 4. Flokuliacija 5. Disproporcionavimas 6. Fazių inversija [51, 52, 53].
3 pav. Agregatinis emulsijų nestabilumas [54]
Sedimentacija – tai procesas kurio metu dispersinės fazės dalelės jungiasi į didesnius aglomeratus ir nusėda veikiamos gravitacijos jėgos (3pav. a).
Kremėjimas vyksta dėl gravitacinės ir išcentrinės jėgų įtakos. Iš viso pagrindo atsiskyrusi emulsija dėl lašelių dydžio, koncentracijos, polidispersiškumo ir sąveikos tarp dalelių susidaro viršutinėje produkto dalyje (3pav. b). Kad kremėjimo būtų išvengiama reikia sumažinti tankių skirtumus tarp aliejinės ir vandeninės fazių, sumažinti paviršiaus įtemptį ir lašelių dydį (perimetrą), padidinti klampą dispersinėje terpėje ir padidinti lašelių koncentraciją.
Flokuliacija – lašelių susijungimas į didesnius aglomeratus, bet nesusiliejimas į vieną didelį aglomeratą nevykstant koalescencijai. Šiam procesui įtakos turi Van der Valso jėgos. Jei šios jėgos silpnos – tada vyksta agregacija. Flokuliacija yra grįžtamas procesas, jei flokuliacija yra silpna ir negrįžtamas jei Van der Valso jėgos yra labai mažos. Flokuliacija gali būti suskirstyta į dvi pagrindines grupes: sedimentacinė flokuliacija ir Brauno flokuliacija. Sedimentacinė yra veikiama gravitacijos jėgos ir dalelės sėda vertikaliai, tuo skirdamasi nuo Brauno flokuliacijos, kuria veikia dalelių judėjimas pagal Brauno dėsnį (3pav. c).
Koalescencija įvyksta kai susijungia du ar daugiau lašelių, sudarydami stambesnį agregatą. Tai negrįžtamas procesas, dėl kurio emulsija atsiskiria į dvi skystas fazes (3pav. d) [51].
Disproporcionavimas arba Ostwald`o brendimas. Nustatomas pagal dispersinius lašelius ir dalelių dydžio pasiskirstymą. Tai procesas, kurio metu didesnės dispersinės fazės dalelės (lašiukai) „praryja“ mažesnius lašiukus, visa tai dažniausiai vyksta senėjant emulsijai (3pav. e) [52, 55].
Fazių inversija lemia emulsinio pagrindo nestabilumą. Ji vyksta kai emulsija A/V virsta į emulsiją V/A. tai yra susikeičia dispersinė terpė su dispersine faze vietomis. Fazių inversija skirstoma į: tarpinę ir visišką (katastrofišką). Tarpinė inversija sukeliama kintančių veiksnių, tokių kaip
temperatūros, elektrolitų, tirpiklių koncentracijos. Antroji – dėl per didelės koncentracijos dispersinės fazės (3pav. f) [51].
Cheminis nestabilumas apibūdinamas kaip produkte vykstantys cheminiai procesai, kurie gali bloginti kremo stabilumą. Šiam nestabilumui įtakos turi aplinkos veiksniai, tokie kaip temperatūra, pH pokytis, saulės spinduliai, kurie gali sukelti produkte esančių aliejų oksidaciją, apkartimą. Cheminis nestabilumas gali būti predisponuojantis veiksnys atsirasti fizikiniam nestabilumui.
Norint, kad emulsinis pagrindas būtų chemiškai stabilus, dedamos papildomos medžiagos, tokios kaip stabilizatoriai, konservantai, antimikrobinės ir kitos medžiagos, kurios apsaugo produktą nuo aplinkos poveikio ir pratęsia jo tinkamumo vartoti laiką.
Siekiant išlaikyti fizikinį stabilumą reikia atkreipti dėmesį į cheminio stabilumo užtikrinimą bei produktui gaminti naudojamų ingredientų tarpusavio dermę [56, 57, 58].
1.7. Kokybės reikalavimai emulsiniam pagrindui
Gaminant tiek emulsinius pagrindus, tiek kitus produktus yra būtina išvengti mikrobinio užterštumo, kuris emulsinį pagrindą padaro nekokybišką. Išvengti šios problemos padeda gerų gamybos sąlygų užtikrinimas ir į produktą dedami konservantai, kurie neleidžia daugintis bakterijoms, grybeliams ir kitiems mikrobams. Konservantų kiekį pagrinde, kad jis yra veiksmingas turi įrodyti kompetentingos institucijos, jų veiksmingumas ir kiekis turi būti pagrįstas atliktais tyrimais. Todėl, kas tinka vienam konservantui, gali netikti kitam. Jų savybės turi derėti su pagrindu ir užtikrinti produkto kokybę bei naudą vartotojui [13].
Kokybės užtikrinimui yra labai svarbu produkto reologinės savybės [7, 13, 59]. Atliekant tyrimus nustatoma produkto konsistencija ir klampa, atliekami biofarmaciniai tyrimai. Jei produkte yra veiklioji medžiaga, būtinas jos atsipalaidavimo iš pagrindo nustatymas.
Puskietės formos turi būti homogeniškos. Jų pagrindams keliami reikalavimai: Minkšta konsistencija – tam, kad lengvai teptųsi ant odos ar gleivinių;
Cheminis inertiškumas – pagrindas nereaguos su vaistine medžiaga ir nepakis nuo aplinkos veiksnių;
Pagrindas neturi keisti produkto paskirties;
Turi nesukelti alerginių reakcijų ir nedirginti odos;
Pagrindas turi lengvai nusiplauti nuo odos ir drabužių paviršiaus;
Biologiškai nekenksmingas – turi neigiamai neveikti odos fiziologinių funkcijų; Turi atitikti mikrobinio užterštumo reikalavimus [4, 13, 22].
Dar vienas kokybės užtikrinimo būdas yra dalelių dydžio ar perimetro nustatymas atliekamas su mikroskopu. Emulsinio pagrindo dalelės turi būti taisyklingos formos, o lašelių dydis priklauso nuo naudojamo emulsiklio ir gamybos metodo.
Vienas iš paprasčiausių, tačiau labai subjektyvus kokybės vertinimas yra juslinių savybių nustatymas. Atliekant šį tyrimą su žmonėmis, kurie yra supažindinti, kaip reikia vertinti produkto tam tikrus parametrus yra nustatoma: spalva, kvapas, konsistencija, tepumas, drėkinantis ar riebinantis poveikis ir kitos savybės.
Puskiečių dermatologinių preparatų konsistencija vertinama kaip kieta, tampri, lanksti, klampi, skysta ar tiršta.
Riebinantis ar drėkinantis poveikis apibūdinamas kaip greitai produktas susigeria į odą ir ar po pavartojimo palieka riebalinę plėvelę. Šis poveikis labai priklauso nuo pagrindo komponentų, pavyzdžiui, pagrindas su augaliniais aliejais tokiais kaip alyvuogių, vynuogių kauliukų, migdolų ir kitais į odą susigeria gerai ir greitai, nepalieka riebalinės plėvelės, o pagrindas su vazelino aliejumi – palieka riebalinę plėvelę, kurią sunku pašalinti.
Pasikeitusios juslinės savybės, kurios buvo nustatytos tik pagaminus produktą, gali rodyti, kad produktas sugedo ir jo vartoti nebegalima [60].
Atliekant kokybės vertinimo tyrimus nustatomas produkto tinkamumo laikas. Jei nekinta juslinės savybės laikymo metu (kvapas, spalva, konsistencija ir kt.) galima teigti, kad produktas kokybiškas. Taip pat svarbus ir mikroskopinis vaizdas, jei pakinta dalelių forma, tai rodo kad kinta produkto kokybė. Ir, be abejo, pakitusios produkto reologinės savybės bei biofarmacinis veikliosios medžiagos atpalaidavimas, rodo, kad pagamintas produktas prarado savo kokybę [13, 53, 56].
1.8. Literatūros apžvalgos apibendrinimas
Pradedant emulsinio pagrindo gamybą svarbu nustatyti, kokiam tikslui emulsija yra skirta, ir išsiaiškinti, kokių komponentų reikia, kad pagrindas būtų kokybiškas ir stabilus.
Išoriniam dermatologiniam naudojimui skirtų puskiečių preparatų sudėtyse ingredientai atlieka savo funkcijas. Svarbu pasirinkti aliejinės ir vandeninės fazių santykį bei emulsiją stabilizuojančias medžiagas. Pirmo tipo (A/V) emulsijai pagaminti naudojami emulsikliai turintys dideles HLB reikšmes 10-18 ir sudarantys aliejus-vandenyje emulsijas (mažai toksiški, pasižymintys didele geba emulsuoti yra polisorbatai – Tween). Dažniausiai modeliuojant emulsinius pagrindus reikiamos emulsiklių koncentracijos apskaičiuojamos pagal HLB, tačiau apžvelgus straipsniuose pateiktus tyrimus bei rinkoje esančių produktų sudėtis – pagrindus galima sumodeliuoti ir neatliekant HLB skaičiavimo. Šio tipo pagrindų sudėtyse naudojamos tik dideles HLB reikšmes turinčios
medžiagos, pavyzdžiui Tween ir riebiųjų rūgščių alkoholiai, kurių HLB reikšmė didesnė nei 14. Vien emulsuojančios medžiagos stabiliam emulsiniam pagrindui pagaminti yra maža, technologiniame procese reikia naudoti kitas medžiagas: tirštiklius, išgaunant norimą konsistenciją, konservantus, kurie prailgina produkto tinkamumo laiką ir apsaugo nuo mikrobinio užterštumo ir kitas.
Esminės pagrindų nestabilumo priežastys yra fizikinės. Jas nulemia agregatinis nestabilumas, dėl netinkamai parinktų ingredientų bei jų proporcijų. Todėl modeliuojant emulsinius pagrindus ir atliekant stabilumo ir kokybės tyrimus reikia prognozuoti galimas priežastis ir stengtis jų išvengti.
2. TYRIMO METODIKA IR METODAI
2.1. Medžiagos ir įranga
2.1.1. Medžiagos
Taukmedžių sviestas (Vokietija, importuotojas UAB „Rudugys“, Lietuva) Kokosų aliejus (Cecil, Šri Lanka, importuotojas UAB EKO PIRK, Vilnius) Nakvišų aliejus (Sigma – Aldrich, Vokietija)
Cetostearilo alkoholis (Sigma – Aldrich, Vokietija) Polisorbatas 80 (Scharlab S. L., Ispanija)
Greipfrutų sėklų ekstraktas (Llandeilo, Didžioji Britanija)
α tokoferolio acetatas – vitaminas E (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Vokietija) 2- fenoksietanolis (Sigma Aldrich, JAV)
Išgrynintas vanduo (LSMU laboratorija)
Metiltioninio mėlis (Sigma – Aldrich, Vokietija) Sudanas III (Sigma – Aldrich, Vokietija)
2.1.2. Įranga
Centrifuga (SIGMA Laborzentrifugen, Vokietija) Garų vonelė (J. P. Selecta, Ispanija)
Kaitinimo plytelė (Rommelsbacher, Vokietija)
pH-metras Checker by HANNA® (Hanna instruments, Rumunija) Mikroskopas Motic B3-220ASC (Motic instruments, Inc., Kinija)
Klampomatis ALPHA SERIES (Fungilab, S.A., Ispanija)
Tekstūros analizatorius TA.XTplus Texture Analyser (Stable Micro Systems Ltd, Viena) Svarstyklės (Axis AD 510, Lenkija)
Automatinė maišyklė Unguator 2100 Mortar and Pestle (Unguator ® technology, Vokietija)
2.2. Tyrimo metodai
2.2.1. Tyrimo atlikimo planas
Prieš pradedant emulsinio pagrindo modeliavimą buvo sudarytas planas, kurio laikantis buvo vykdomas A/V pagrindo technologinis procesas, kokybės ir stabilumo vertinimas. Pirmiausia buvo modeliuojama sudėtis iš pasirinktų sudėtinių medžiagų, vėliau gaminami pagrindai. Pagamintų pagrindų kokybės vertinimas buvo sekantis žingsnis, kurio metu buvo nustatinėjama klampa, pH reikšmė, tekstūra, mikrostruktūra, juslinės savybės, stabilumas – kriterijai, kurie svarbūs pagrindų kokybei. Įvertinus pagrindų kokybę bei stabilumą galiausiai pasirinktas geriausios sudėties pagrindas. Tyrimo atlikimo planas pateikiamas 4 paveiksle.
4 pav. Tyrimo atlikimo planas
2.2.2. Pagrindo gamyba
Emulsinis pagrindas buvo ruošiamas dviem būdais: rankiniu ir naudojant Unquator 2100 maišyklę. Gamybai pasirinkta trys aliejai: kokosų, nakvišų ir taukmedžių sviestas. Hidrofilinei fazei
pasirinktas išgrynintas vanduo, paviršinio aktyvumo medžiaga, nejoninis surfaktantas – polisorbatas 80 ir klampą reguliuojanti medžiaga – cetostearilo alkoholis. Atliekant stabilumo tyrimus į pagrindus buvo įterpiami konservantai (GSE, vit. E ir kontroliniam mėginiui 2-fenoksietanolis)
Gaminant rankiniu būdu svarbu tinkamai paruošti lipofilines ir hidrofilines fazes. Aliejų mišinys paruošiamas porceliano lėkštelėje, sulydant lydymosi temperatūrų mažėjimo tvarka. Lipofilinės fazės (A) ruošimas: porceliano lėkštelėje lydomas cetostearilo alkoholis, po jo aliejų mišinys. Svarbu, kad turinys porceliano lėkštelėje pasiektų tokią temperatūrą kaip ir hidrofilinės (B) fazės, kurią sudaro išgrynintas vanduo ir polisorbatas 80. Pasiekus 60-70°C temperatūrą vandeninė fazė aktyviai maišant lėtai pilama į aliejinę fazę, homogenizuojama kol atvėsta iki 30°C temperatūros, stabilizuojančios ir konservuojančios medžiagos įterpiamos kai temperatūra nukrenta ne mažiau 40°C. Pagaminti pagrindai perkeliami į indelius tolimesniems tyrimams. Gaminant pagrindus su Unguator 2100 maišykle aliejinė (A) ir vandeninė (B) fazės paruošiamos identiškai. Paruoštos vienodos temperatūros fazės supilamos į maišyklės indelius ir įjungiamas emulsijų gaminimo režimas (trukmė 4 min. 10 s, greitis 2500 aps./min.). Pagamintas emulsinis pagrindas maišant aušinamas iki 30°C temperatūros, stabilizuojančios ir konservuojančios medžiagos įterpiamos kai temperatūra nukrenta ne mažiau 40°C. Pagaminti pagrindai perkeliami į indelius tolimesniems tyrimams [4, 61].
2.2.3. Emulsinės sistemos tipo nustatymo metodika
Emulsijos tipo nustatymui naudojamas 1 proc. vandeninis metileno mėlio tirpalas ir aliejinis sudano III tirpalas. Ant objektinio stiklelio dedama bazė ir šalia jos lašinami vandeniniai dažai, lazdelės pagalba sumaišoma ir stebima, ar vanduo maišosi su emulsiniu pagrindu. Kitu bandymu aliejiniai dažai, sumaišomi su emulsiniu pagrindu. Vizualiai matomas skirtumas, A/V emulsinis pagrindas turi susijungti su vandeniniais dažais, o V/A – aliejiniais [51, 62].
2.2.4. Centrifugavimo testas
Emulsinės sistemos kinetiniam stabilumui vertinti buvo naudota centrifuga (SIGMA Laborzentrifugen, Vokietija). Emulsinio pagrindo mėginiai atsveriami po 1,5±0,2 g ir dedami į centrifuginius mėgintuvėlius. Mėgintuvėliai patalpinami į centrifugos būgną, rotorius 12131. Centrifuguojama 5 min. esant 23±2°C temperatūrai, 3000 aps./min. greičiu. Vizualiai vertinama ar neįvyko fazių atsiskyrimas. Mėginių, kuriuose buvo vertinama aliejinės fazės įtaka pagrindo stabilumui, tyrimo sąlygos buvo pakeistos, naudojamas 10000 aps./min. greitis [33, 59].
2.2.5. Mikrostruktūros tyrimas
Dalelių dydis yra vienas iš parametrų, pagal kurį galima spręsti apie emulsijos stabilumą. Kintant lašelių perimetrui ir formai galima įtarti apie produkto nestabilumą. Koalescencijos ir disproporcionavimo (Ostwald brendimo) procesų metu lašelių vidutinis diametras padidėja. Flokuliacija įtakos lašelių dydžiui neturi, nors susidarę aglomeratai gali suklaidinti. Tiriant produkto stabilumą lašelių dydžio matavimas yra labai svarbus, kintant jam galima nustatyti emulsijos nestabilumą [63].
Lašelių perimetras nustatytas atliekant mikrostruktūros tyrimą mikroskopu Motic B3-220ASC (Motic instruments, Inc., Kinija). Emulsinio pagrindo mėginys paskleidžiamas ant objektinio stiklelio, uždengiamas dengiamuoju. Matuojamas dalelių vidutinis perimetras ir nustatytas dalelių skaičius naudojant integruotą kamerą ir programinę įrangą (Motic Images Plus 2.0 ML). Naudotas 40x didinamasis lęšis (mėginys padidinamas 400 kartų). Rezultatai pateikiami išvedus aritmetinį vidurkį su vidutinėmis standartinėmis paklaidomis.
2.2.6. pH reikšmės nustatymas
Į stiklinėlę pasveriama 2,5g (5 proc.) emulsinio pagrindo, atmatuojama 47,5 ml išgryninto vandens ir šildoma vonelėje esant 60-70°C temperatūrai kol mėginys susimaišo su vandeniu. Gautas tirpalas nufiltruojamas per popierinį filtrą, atvėsinamas iki kambario temperatūros ir matuojama pH reikšmė pH-metru Checker by HANNA® (Hanna instruments, Rumunija). Kiekvieno mėginio pH reikšmė matuojama tris kartus (n=3), po kiekvieno karto elektrodas nuplaunamas išgrynintu vandeniu. pH reikšmė apskaičiuojama išvedant aritmetinį vidurkį.
2.2.7. Klampos nustatymas
Klampai matuoti naudotas klampomatis ALPHA SERIES (Fungilab, S.A., Ispanija). Pagamintų emulsinių pagrindų klampos matuotos 50 ml talpos indeliuose. Mėginys pastatomas į reikiamą stabilią padėtį, naudotas L4 suklys, apsisukimų skaičius 6 aps./min., temperatūra 15-25°C. Bandymas kartotas tris kartus (n=3). Rezultatai apskaičiuoti išvedus aritmetinį vidurkį su paklaida.
2.2.8.Tekstūros tyrimai
Tyrimo metu nustatyta deformacijos jėga (g). Naudotas tekstūros analizatorius TA.XTplus Texture Analyser (Stable Micro Systems Ltd, Viena). Parinkti parametrai: distancija 8 mm, jėga 5 g, greitis prieš bandymą 1 mm/s, bandymo greitis 2 mm/s, greitis po bandymo 10 mm/s. Mėginys dedamas į tepumo nustatymui skirtas talpas, matavimui naudotas organinio stiklo konusinis zondas. Naudojant kompiuterinę programą išmatuojami tekstūros parametrai. Bandymas kartotas tris kartus (n=3), pateikiami vidutiniai rezultatai su paklaida.
2.2.9. Juslinių savybių tyrimas
Nustatyti juslines emulsinio pagrindo savybes buvo pakviesta farmacijos studentų grupė (apklausta 20 asmenų). Pagal parengtą anketą buvo tiriami 5 pagaminti skirtingos sudėties emulsinio pagrindo mėginiai. Iš gautų mėginių sudarytas preparato juslinių savybių profilis, kuris leido palyginti atskirų mėginių išvaizdą, kvapą, tepumą, susigėrimą, tekstūrą bei subjektyvų bendrą pagrindo vertinimą. Anketos pavyzdys pateiktas 1 priede.
2.2.10. Stabilumo tyrimai
Pagaminti emulsinio pagrindo mėginiai buvo laikomi sandariuose induose, tamsoje, esant 15-25°C temperatūrai. Stebima jų kokybė ir stabilumas. Tikrinamas fazių atsiskyrimas, pH reikšmės, klampos, tekstūros kitimai, stebimas vizualinis vaizdas. Mėginiai imami iki kol pastebimi jusliniai pokyčiai. Stabilumo tyrimai buvo vykdomi 9 mėn. [33, 64, 65, 66].
2.2.11. Statistinė analizė
Tyrimų metu gauti duomenys apdoroti naudojant Microsoft® Office Excel 2013 programą. Rezultatai pateikiami nurodant aritmetinius vidurkius pateikti su vidutinėmis standartinėmis paklaidomis, paskaičiuota koreliacija (r), skirtumai tarp vidurkių yra statistiškai reikšmingi, kada p<0,05.
3. REZULTATAI
3.1. Emulsinio A/V pagrindo sudėties parinkimas ir gamyba
Emulsinio pagrindo gamybai buvo naudoti trijų rūšių augaliniai aliejai, du iš jų kambario temperatūroje kietos konsistencijos ir vienas skystos: taukmedžių, kokosų ir nakvišų. Kiekvienas iš aliejų pasižymi odos būklę gerinančiomis savybėmis. Taukmedžių ir kokosų aliejai turi priešbakterinį veikimą, nakvišų aliejus – stabdo odos senėjimo procesus ir apsaugo nuo laisvųjų radikalų. Aliejai gerai susigeria į odą ir nepalieka riebalinės plėvelės.
Emulsiniai pagrindai buvo pagaminti pagal aprašytus gamybos metodus skyrelyje 2.2.2. Aliejų mišinio sudėtis pasirinkta eksperimentiniu būdu, vertinant vizualiai nustatyta, kad patraukliausiai atrodo 3:7:10 (kokosų aliejus: taukmedžių sviestas: nakvišų aliejus) santykiu imtas mišinys. Gautas aliejų mišinys gaunamas klampios konsistencijos, bet ne kietas, dėka nakvišų aliejaus. Naudojant didesnę dalį kokosų sviesto ir mažesnę skysto aliejaus – atvėsęs lydinys nebuvo homogeniškas, buvo matomi grūdeliai. Taip pat atsižvelgta į aliejų savybes: lydymosi temperatūrą, kvapą. Aliejų santykio parinkimą nulėmė siekis, kad emulsinis pagrindas neturėtų stipriai išreikšto aliejų kvapo.
Emulsinio pagrindo gamybai buvo pasirinkta nejoninė paviršinio aktyvumo medžiaga polisorbatas 80 (Tween 80), pasižymintis didele geba emulsuoti, tačiau neturintis klampą didinančių savybių, todėl viskoelastinių savybių gerinimui ir norimai tekstūrai gauti pasirinkta kita nejoninė paviršinio aktyvumo medžiaga cetostearilo alkoholis.
Apžvelgus informaciją literatūroje, buvo nuspręsta emulsinio pagrindo gamybai naudoti ne daugiau 15 proc. emulsiklių [2, 34, 36, 67]. Buvo sumodeliuotos 7 pagrindų sudėtys su skirtingu emulsiklių kiekiu, didžiausias 12 proc. PAM (2 lentelė).
Visais atvejais aliejaus mišinio buvo naudota 25 proc., polisorbato 80 kiekis 3, 5 ir 7 proc. Mėginys Nr. 0201 buvo pagamintas tik su polisorbatu 80 skirtas palyginimui. Nustatyta, kad Tween 80 neturi viskoziškumą didinančių savybių, kaip ir nurodoma literatūroje.
2 lentelė. Emulsinių pagrindų sudėtys su skirtingu polisorbato 80 ir cetostearilo alkoholio kiekiu
Emulsinio pagrindo sudėtis (proc.)
0201 0202 0203 0204 0205 0206 0207 Išgrynintas vanduo 70 69 67 67 65 65 63 Aliejų mišinys 25 25 25 25 25 25 25 Polisorbatas 80 5 3 3 5 5 7 7 Cetostearilo alkoholis - 3 5 3 5 3 5
Pagaminus emulsinius pagrindus Nr. 0202 ir Nr. 0203 naudojant 3 proc. emulsiklio (polisorbato 80) – matyti nesuemulsuotas aliejus, vienalytis pagrindas nebuvo gautas. Emulsiniai pagrindai, kuriuose naudota 5 proc. emulsiklio (Tween 80) Nr. 0204 ir Nr. 0205 buvo vienalyčiai, nesimatė nesuemulsuotų lašelių ir fazių atsiskyrimo. Bazė su 7 proc. Tween 80 – tepant pagrindą ant odos, jis blogiau pasiskirsto nei mažiau emulsiklių turintis pagrindas. Palyginus Nr. 0205 ir Nr. 0207 pagrindų pasiskirstymą ant odos ir susigėrimą, pirmojo pagrindo savybės yra geresnės.
Cetostearilo alkoholio emulsiniuose pagrinduose buvo naudojama 3-5 proc. Naudojant 3 proc. cetostearilo alkoholio emulsiniai pagrindai gaunami per skysti ir ant odos pasklinda sunkiau lyginant su pagrindais, kuriuose jo yra 5 proc. Daugiau didinti tirštiklio koncentraciją nebuvo tikslinga, nes pagrindas pagamintas su 5 proc. vizualiai buvo pakankamai geros konsistencijos, lengvai tepėsi ant odos.
Pagamintų pagrindų stabilumui įvertinti buvo atliktas sinerezės testas centrifuguojant. Po tyrimo nustatyta, kad stabilūs išlieka pagrindai Nr. 0205 ir Nr. 0207 (5 pav.).
