LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
PULMONOLOGIJOS IR IMUNOLOGIJOS KLINIKA
ILGALAIKIO PLAUČIŲ EMBOLIJOS GYDYMO SKIRTINGAIS
ANTIKOAGULIANTAIS PALYGINIMAS ONKOLOGINIAMS
PACIENTAMS
Medicinos vientisųjų studijų programos baigiamasis magistro darbas
Studentas: Ieva Jasiulevičiūtė, VI kursas, 22 grupė Mokslinis darbo vadovas: Doc. Diana Barkauskienė
Kaunas 2020
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 5 3. PADĖKA ... 7 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 75. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7
6. SANTRUMPOS ... 8 7. SĄVOKOS ... 9 8. ĮVADAS ... 10 9. TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 11 9.1. Tikslas: ... 11 9.2. Uždaviniai: ... 11 10. LITERATŪROS APŽVALGA ... 12
10.1. PE apibrėžimas ir rizikos veiksniai ... 12
10.2. Medikamentinio PE gydymo principai vėžiu sergantiems pacientams ... 12
10.3. NGAK ir MMMH pranašumai ir trūkumai kasdienėje praktikoje ... 13
10.4. Temos aktualumas ... 14
11. DARBO METODIKA ... 15
11.1. Tyrimo tipas ... 15
11.2. Protokolas ir naudoti informacijos šaltiniai ... 15
11.3. Straipsnių atrankos kriterijai ... 15
11.4. Tinkamumo kriterijai ... 16
11.5. Atmetimo kriterijai ... 16
11.6. Publikacijų paieškos ir atrankos strategija ... 17
11.7. Tyrimų duomenų rinkimas, sisteminimas ir analizė ... 18
11.8. Statistinė analizė ... 18
11.9. Publikacijų šališkumo ir kokybės vertinimas ... 19
12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS ... 22
12.1. Bendroji į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktų straipsnių charakteristika ... 22
12.2. Apiksabanas vs MMMH ... 27
12.3. Edoksabanas vs MMMH ... 27
12.4. Rivaroksabanas vs MMMH ... 29
12.5. Geriamieji Xa faktoriaus inhibitoriai vs MMMH ... 32
12.6. Atliktos sisteminės literatūros apžvalgos trūkumai ... 34
13. IŠVADOS ... 35
14. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 37
3
1. SANTRAUKA
Autorė: Ieva Jasiulevičiūtė
Darbo pavadinimas: Ilgalaikio plaučių embolijos gydymo skirtingais antikoaguliantais palyginimas onkologiniams pacientams: sisteminė literatūros apžvalga ir meta-analizė.
Tikslas: Atlikti sisteminę mokslinės literatūros paiešką, išanalizuoti straipsniuose publikuotų tyrimų duomenis ir palyginti skirtingų antikoaguliantų veiksmingumą bei saugumą, taikant juos ilgalaikiam plaučių embolijos gydymui aktyviu vėžiu sergantiems pacientams.
Uždaviniai:
1. Individualiai aptarti ir palyginti kiekvieno iš tiesioginių geriamųjų antikoaguliantų atstovų (dabigatrano, apiksabano, rivaroksabano, edoksabano) ir mažos molekulinės masės heparinų veiksmingumą ir saugumą, gydant plaučių embolija ir aktyviu vėžiu sergančius pacientus; 2. Atlikti meta-analizę ir kiekybiškai įvertinti bei palyginti tiesioginių geriamųjų antikoaguliantų,
kaip vaistų grupės, ir mažos molekulinės masės heparinų veiksmingumą ir saugumą, gydant plaučių embolija ir aktyviu vėžiu sergančius pacientus;
3. Pateikti praktines ilgalaikio gydymo antikoaguliantais rekomendacijas pacientams, kurie serga plaučių embolija ir aktyviu vėžiu, bei rekomendacijas būsimiems šios srities tyrimams.
Medžiaga ir metodai: Tyrimo tipas – sisteminė literatūros apžvalga ir meta-analizė, suplanuota ir atlikta, remiantis PRISMA rekomendacijomis ir naudojantis elektroninėmis duomenų bazėmis: „PubMed“ (MEDLINE), „Science Direct“ (EMBASE) ir „Cochrane“ biblioteka. PICOS duomenų atrankos modelio principu sudaryti straipsnių įtraukimo ir atmetimo kriterijai, kuriais vadovaujantis atlikta publikacijų atranka, susisteminti jose pateiktų tyrimų duomenys ir atlikta jų kokybinė bei kiekybinė analizė. Į apžvalgą įtrauktų tyrimų kokybė ir šališkumo rizika įvertinta panaudojant RoB 1.0 įrankį ir NOS skalės kriterijus.
Rezultatai: Pirminės paieškos metu iš viso buvo identifikuoti 1375 straipsniai, iš kurių, pritaikius įtraukimo ir atmetimo kriterijus, į sisteminę literatūros apžvalgą buvo įtraukta 13 mokslinių publikacijų. Straipsniuose publikuotų tyrimų duomenys ir rezultatai išanalizuoti, ir kokybiškai bei kiekybiškai apibendrinti. Remiantis atliktos meta-analizės duomenimis, geriamieji Xa faktoriaus inhibitoriai 6 mėnesių gydymo laikotarpiu turėjo polinkį į mažesnį venų trombinės embolijos pasikartojimo dažnį, lyginant su dalteparinu (atitinkamai 4,9% versus 8,4%, apskaičiuota santykinė rizika (RR): 0,51 (95% CI: 0,25-1,04), tačiau juos vartojant išaugo didelio kraujavimo (4,6% versus 2,9%, apskaičiuota santykinė rizika (RR): 1,64 (95% CI: 1,00-2,70) ir nedidelio, kliniškai reikšmingo kraujavimo komplikacijų rizika, lyginant su mažos molekulinės masės heparinais (atitinkamai 11,3%
4 kohortiniai tyrimai buvo per daug heterogeniški tam, kad būtų įtraukti į kiekybinę duomenų analizę, tačiau daugumoje jų pateikti rezultatai patvirtino klinikiniuose atsitiktinių imčių tyrimuose ir atliktoje meta-analizėje stebėtas su aktyviu vėžiu susijusios plaučių embolijos ilgalaikio gydymo skirtingais antikoaguliantais tendencijas.
Išvados: Remiantis sistemine literatūros apžvalga ir meta-analizės rezultatais, geriamieji Xa faktoriaus inhibitoriai (apiksabanas, edoksabanas, rivaroksabanas) yra veiksminga alternatyva mažos molekulinės masės heparinams, gydant plaučių embolija ir aktyviu vėžiu sergančius pacientus. Apiksabanas yra susijęs su mažesne didelio kraujavimo rizika, lyginant su dalteparinu, gydant plaučių embolija sergančius onkologinius pacientus. Saugesniu gydymo pasirinkimu šioje populiacijoje, ypač virškinamojo trakto vėžiu sergantiems pacientams, išlieka mažos molekulinės masės heparinai, lyginant su tiesioginiais geriamaisiais antikoaguliantais. Dažniausiai klinikinėje praktikoje su vėžiu susijusios venų trombinės embolijos gydymui skiriamas tiesioginis geriamasis antikoaguliantas yra rivaroksabanas.
Raktiniai žodžiai: plaučių embolija, venų trombinė embolija, vėžys, antikoaguliantai, ilgalaikis gydymas, veiksmingumas, saugumas.
5
2. SUMMARY
Author: Ieva Jasiulevičiūtė
Title: The Comparison of Different Anticoagulants for the Long-term Treatment of Pulmonary Embolism in Patients with Cancer: a Systematic Literature Review and Meta-analysis.
The aim of the work: To conduct a systematic literature search, analyse the main data and compare the efficacy and safety results of different anticoagulants prescribed for the long-term treatment of pulmonary embolism in patients with active cancer.
Tasks:
1. To individually discuss and compare the efficacy and safety of direct oral anticoagulants (dabigatran, apixaban, rivaroxaban, edoxaban) versus low-molecular weight heparins for the management of pulmonary embolism in patients with active cancer.
2. To perform a meta-analysis and assess the efficacy and safety of direct oral anticoagulants, as a group of medication, and compare it to low-molecular weight heparins for the treatment of pulmonary embolism in patients with active cancer.
3. To offer practical recommendations for long-term anticoagulation in cancer-associated pulmonary embolism and give recommendations for further studies in this area.
Materials and methods: Study type – systematic literature review and meta-analysis. The study was organized and conducted following PRISMA’s recommendations and using electronic databases, such as: „PubMed“ (MEDLINE), „Science Direct“ (EMBASE) and „Cochrane“ library. PICOS data selection model was used to compose inclusion and exclusion criteria for articles. Publications were identified, screened and eligible studies were included. Important data were extracted and qualitative and quantitative synthesis was carried out. Risk of bias assessment of included studies was performed using RoB 1.0 tool and the Newcastle-Ottawa Scale (NOS) criteria.
Results: During primary search 1375 articles were identified from which 13 were eligible and were included into systematic literature review. Studies data and main results were analysed and summarized. According to results of meta-analysis, oral factor Xa inhibitors during 6-month treatment period had a lower venous thromboembolism recurrence rate compared to dalteparin (respectively 4,9% versus 8,4%, risk ratio (RR): 0,51 (95% CI: 0,25-1,04). However, direct factor Xa inhibitors had a higher risk of major bleeding (4,6% versus 2,9%, risk ratio (RR): 1,64 (95% CI: 1,00-2,70) and clinically relevant non major bleeding risk when compared to dalteparin (respectively 11,3% versus 6,6%, risk ratio (RR): 1,82 (95% CI: 1,04-3,20). Eligible retrospective cohort studies were too heterogeneous to be included in a quantitative data synthesis. However, the majority of these studies results confirmed long-term management of cancer associated pulmonary embolism tendencies seen in major randomized controlled trials and this meta-analysis.
6 Conclusions: This systematic literature review and results of meta-analysis suggest that direct factor Xa inhibitors (apixaban, edoxaban, rivaroxaban) are an effective alternative to low-molecular weight heparins for the long-term treatment of pulmonary embolism in patients with active cancer. Apixaban is associated with minor risk of major bleeding, compared with dalteparin, in oncological patients diagnosed with pulmonary embolism. Low-molecular weight heparins remain the safer choice for the long-term treatment in this population, especially in patients with gastrointestinal malignancies, compared to direct oral anticoagulants. Rivaroxaban is the most commonly used direct oral anticoagulant agent in clinical practice for the long-term treatment of cancer-associated venous thromboembolism.
Keywords: pulmonary embolism, venous thromboembolism, cancer, anticoagulants, long-term treatment, efficacy, safety.
7
3. PADĖKA
Dėkoju baigiamojo darbo vadovei doc. Dianai Barkauskienei už skirtą laiką ir patarimus, ruošiant baigiamąjį magistro darbą.
4. INTERESŲ KONFLIKTAS
Autorei interesų konflikto nebuvo.5. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Leidimą sisteminei literatūros apžvalgai atlikti išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras. Leidimo numeris – BEC-MF-203. Leidimo išdavimo data: 2020-01-16.
8
6. SANTRUMPOS
CI – pasikliautinasis intervalas (angl. confidence interval); HR – rizikos santykis (angl. hazard ratio);
GVT – giliųjų venų trombozė;
MMMH – mažos molekulinės masės heparinai;
NGAK – ne vitamino K antagonistų geriamieji antikoaguliantai; NOS – angliška santrumpa (angl. The Newcastle – Ottawa Scale); NVA – netiesiogiai veikiantys antikoaguliantai;
PE – plaučių embolija;
PICOS – angliška santrumpa (angl. population, intervention, comparison, outcomes, study design); PRISMA – angliška santrumpa (angl. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and
Meta-Analyses);
RD – šansų skirtumas (angl. risk difference);
RCT – klinikinis atsitiktinių imčių tyrimas (angl. randomized controlled trial); RR – santykinė rizika (angl. risk ratio/relative risk);
VKA – vitamino K antagonistai;
vs – versus, palyginti su;
VT – virškinamasis traktas; VTE – venų trombinė embolija.
9
7. SĄVOKOS
1. Aktyvus vėžys – per pastaruosius 6 mėnesius diagnozuotas vėžys arba recidyvavęs, vietiškai išplitęs ar metastazavęs vėžys, arba vėžys, kuriam 6 mėnesių laikotarpiu buvo taikytas specifinis gydymas, arba hematologinės kilmės vėžys, kai pilna remisija nepasiekta [1].
2. Didelis kraujavimas (angl. major bleeding) – ūmus, kliniškai akivaizdus kraujavimas, kurį lydi vienas arba daugiau toliau išvardintų klinikinių radinių: hemoglobino kiekio kraujyje sumažėjimas ≥ 20 g/l 24 valandų laikotarpyje, poreikis atlikti 2 arba daugiau vienetų eritrocitų masės transfuziją, kraujavimas, pasireiškiantis kliniškai pavojingoje srityje, pavyzdžiui, intrakranialinis, intraspinalinis, intraokulinis kraujavimas, arba letalus kraujavimas [2].
3. Ilgalaikis PE gydymas onkologiniams pacientams – gydymas trunkantis nuo 3 iki 6 mėnesių [35, 36].
4. Kliniškai reikšmingas, nedidelis kraujavimas (angl. clinically relevant non major bleeding) – ūmus, kliniškai akivaizdus kraujavimo epizodas, pavyzdžiui, hematoma, kraujosruvos, vėmimas krauju, hematurija arba kraujavimas iš nosies, kuris neatitinka didelio kraujavimo kriterijų, bet yra susijęs su tam tikromis medicininėmis intervencijomis, neplanuotu apsilankymu pas gydytoją, laikinu arba visišku tyrimo metu skiriamo antikoagulianto vartojimo nutraukimu, bei paciento diskomfortu arba kasdienės veiklos sutrikdymu [3].
10
8. ĮVADAS
Plaučių embolija (toliau – PE) ir giliųjų venų trombozė (toliau – GVT) yra tarpusavyje susijusios venų trombinės embolijos (toliau – VTE) klinikinės išraiškos [4]. VTE pasauliniu mastu yra trečias pagal dažnį ūmus kardiovaskulinis sindromas po miokardo infarkto ir insulto [5]. Remiantis epidemiologinių studijų duomenimis, apskaičiuotas vidutinis VTE paplitimas pasaulyje siekia 1 – 2 atvejus 1000 gyventojų per metus [6], o diagnozuotų PE atvejų skaičius yra gana netolygiai pasiskirstęs pasaulyje ir kasmet svyruoja nuo 39 (Hong Konge) [7] iki 115 atvejų (JAV) 100 000 gyventojų [8]. Vis dėlto, pacientams, sergantiems aktyviu vėžiu, VTE, kartu ir PE, rizika padidėja nuo 4 iki 7 kartų, lyginant su bendrąja populiacija [9]. Taip pat, VTE ir onkologinės ligos yra tiesiogiai susijusios būklės, nes apie 15% vėžiu sergančių pacientų aktyviu ligos periodu patiria 1 arba daugiau VTE epizodų [10], o beveik 20% pacientų po VTE diagnozavimo yra nustatomas ir vėžys [11].
Negydoma PE sąlygoja beveik trečdalio pacientų mirštamumą, o tinkamas gydymas antikoaguliantais mirštamumą sumažina iki 2 – 11% [12–14]. Vis dėlto, onkologinė liga pablogina VTE eigą ir apsunkina gydymą, nes aktyvus vėžinis procesas yra susijęs su padidėjusia VTE pasikartojimo ir kraujavimo komplikacijų rizika [15, 16]. Keliuose svarbesniuose per pastaruosius 10 metų publikuotuose klinikiniuose atsitiktinių imčių tyrimuose buvo įrodytas panašus ne vitamino K antagonistų geriamųjų antikoaguliantų (toliau – NGAK) veiksmingumas bendrojoje populiacijoje ir didesnis saugumas, lyginant su vitamino K antagonistais (toliau – VKA) [17–21]. Atlikus kliniškai reikšmingų pogrupių analizę, įrodytas atitinkamas NGAK pranašumas, lyginant su VKA, ir vėžiu sergantiems pacientams [22–25]. Vis dėlto, šiuose III fazės tyrimuose onkologiniai pacientai sudarė tik 3 – 9% visų tiriamųjų [17–21]. Be to, dabartinis su vėžiu susijusios PE ilgalaikio gydymo standartas, nurodytas naujausiose, 2019 metais Europos kardiologų draugijos paskelbtose PE diagnostikos ir gydymo gairėse yra ne VKA, o poodiniai mažos molekulinės masės heparinai (toliau – MMMH), skiriami bent pirmuosius 6 mėnesius po PE diagnozavimo [26].
NGAK pastaruoju metu skiriama vis daugiau dėmesio, ypač kalbant apie mažesnes pacientų populiacijas, pavyzdžiui, nutukusius pacientus arba onkologinius ligonius, kurie klinikiniuose atsitiktinių imčių tyrimuose dažniausiai neakcentuojami arba apskritai nėra įtraukiami į galutines tiriamųjų imtis. Atsižvelgiant į NGAK pranašumus, tokius kaip patogesnė vartojimo forma, fiksuotas dozavimas, mažesnė kaina, lyginant su MMMH [26], NGAK galėtų tapti patrauklia alternatyva MMMH PE gydymui pacientams, kurie serga aktyviu vėžiu.
Pagrindinis šios sisteminės literatūros apžvalgos tikslas bus apibendrinti naujausius klinikinius tyrimus, susijusius su ilgalaikiu PE gydymu antikoaguliantais, ir palyginti NGAK su MMMH šioje labai pažeidžiamoje pacientų grupėje, ypatingą dėmesį skiriant gydymo veiksmingumui ir saugumui.
11
9. TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
9.1. Tikslas:
Atlikti sisteminę mokslinės literatūros paiešką, išanalizuoti straipsniuose publikuotų tyrimų duomenis ir palyginti skirtingų antikoaguliantų veiksmingumą bei saugumą, taikant juos ilgalaikiam plaučių embolijos gydymui aktyviu vėžiu sergantiems pacientams.
9.2. Uždaviniai:
1. Individualiai aptarti ir palyginti kiekvieno iš tiesioginių geriamųjų antikoaguliantų atstovų (dabigatrano, apiksabano, rivaroksabano, edoksabano) ir mažos molekulinės masės heparinų veiksmingumą ir saugumą, gydant plaučių embolija ir aktyviu vėžiu sergančius pacientus;
2. Atlikti meta-analizę ir kiekybiškai įvertinti bei palyginti tiesioginių geriamųjų antikoaguliantų, kaip vaistų grupės, ir mažos molekulinės masės heparinų veiksmingumą ir saugumą, gydant plaučių embolija ir aktyviu vėžiu sergančius pacientus;
3. Pateikti praktines ilgalaikio gydymo antikoaguliantais rekomendacijas pacientams, kurie serga plaučių embolija ir aktyviu vėžiu, bei rekomendacijas būsimiems šios srities tyrimams.
12
10. LITERATŪROS APŽVALGA
10.1. PE apibrėžimas ir rizikos veiksniai
PE yra grėsminga, neretai ir letali VTE klinikinė išraiška, kuri tarptautiniame Merriam-Webster žodyne apibūdinama kaip plaučių arterijos arba vienos iš jos šakų obstrukcija, dažniausiai sąlygota giliosiose kojų arba dubens venose susiformavusio trombo, kuris atitrūkęs nuo venų sienelių ir virtęs embolu su kraujo tėkme atkeliauja į plaučius, sukeldamas tokius PE būdingus klinikinius simptomus ir požymius kaip dusulys, tachipnėja, krūtinės skausmas, silpnumas, sinkopė, tachikardija ir cianozė [27].
VTE, kartu ir PE, išsivystymą gali predisponuoti įvairūs laikini ir pastovūs, su pacientu susiję rizikos veiksniai. Atsižvelgiant į VTE išsivystymo rizikos padidėjimą, išskiriamos 3 rizikos veiksnių grupės: didelės, vidutinės ir mažos rizikos veiksniai. Didelės apimties trauma ar operacija, klubo arba kelio sąnario protezavimas, apatinės galūnės lūžis, stuburo smegenų sužalojimas ar anamnezėje buvusi VTE yra svarbūs provokuojantys faktoriai, kurie VTE išsivystymo riziką padidina daugiau nei 10 kartų [28, 29]. Kitas dažnas VTE išsivystymo riziką iki 7 – 9 kartų padidinantis rizikos faktorius – vėžys, ypač metastazavęs. Nors jis ir priskiriamas vidutinės rizikos veiksniams, VTE išsivystymo dažnis kinta priklausomai nuo vėžio tipo [30, 31]. Didžiausia VTE išsivystymo rizika pacientams, kuriems diagnozuotas kasos, plaučių, skrandžio, galvos smegenų vėžys arba hematologiniai piktybiniai procesai [32, 33]. Be to, vėžys ženkliai padidina VTE sergančių pacientų komplikacijų riziką ir bendrą mirštamumą [34].
10.2. Medikamentinio PE gydymo principai vėžiu sergantiems pacientams
Optimali gydymo trukmė šioje pacientų populiacijoje vis dar išlieka diskusiniu klausimu, nes trūksta kokybiškų tyrimų, kuriuose gydymas antikoaguliantais būtų vertintas ilgiau nei 6 mėnesius. Gydymas antikoaguliantais, remiantis turimais duomenimis, šiuo metu sąlygiškai skirstomas į 3 periodus. Skiriamas pradinis gydymas ūmioje VTE fazėje, kuris trunka iki 10 dienų, ilgalaikis gydymas – nuo 3 iki 6 mėnesių ir tęstinis, trunkantis nuo 6 mėnesių neapibrėžtą laiko tarpą, priklausomai nuo individualios kiekvieno paciento VTE pasikartojimo rizikos, nutraukus antikoaguliantų terapiją, ir kraujavimo komplikacijų rizikos, toliau tęsiant antikoaguliantų skyrimą [35, 36].
Daugumoje gydymo gairių, įskaitant ir naująsias 2019 metais Europos kardiologų draugijos paskelbtas PE diagnostikos ir gydymo gaires [26, 35–37], MMMH vis dar išlieka ilgalaikio VTE (PE ir (arba) GVT) gydymo standartu vėžiu sergantiems pacientams. MMMH teikiama pirmenybė remiantis kelių klinikinių atsitiktinių imčių tyrimų pateiktais rezultatais [38–41]. Dauguma jų
13 pademonstravo MMMH pranašumą prieš VKA veiksmingumo atžvilgiu, nors saugumas statistiškai reikšmingai ir nesiskyrė. Vis dėlto, 2 didžiausių šioje gydymo kategorijoje atliktų tyrimų rezultatai dėl heterogeniškų tiriamųjų populiacijų buvo prieštaringi [38, 39]. Lee ir kiti [38] 2003 metais atliktame 6 mėnesių trukmės tyrime (CLOT) dalteparinas statistiškai reikšmingai sumažino VTE pasikartojimo dažnį ir neturėjo reikšmingos įtakos kraujavimo komplikacijų pasireiškimui, lyginant su VKA. Tuo tarpu, Lee ir kiti [39] 2015 metais atliktame tyrime (CATCH), kuriame buvo lyginamas tinzaparinas su varfarinu 6 mėnesių gydymo laikotarpiu, tarp grupių nebuvo stebėtas statistiškai reikšmingas VTE pasikartojimo ir didelio kraujavimo dažnio sumažėjimo skirtumas.
Per pastarąjį dešimtmetį buvo atlikti 5 svarbūs, dideles pacientų imtis įtraukę klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai, kuriuose buvo lyginami NGAK su VKA [17–21]. NGAK šiuose tyrimuose savo veiksmingumu nenusileido varfarinui ir pademonstravo statistiškai reikšmingai mažesnį kraujavimo komplikacijų dažnį, gydant VTE. Remiantis šių tyrimų rezultatais, NGAK pakeitė anksčiau šiai indikacijai plačiai vartotą varfariną ir tapo VTE gydymo standartu bendrojoje populiacijoje [26]. Šiuose III fazės klinikiniuose tyrimuose tik 3 – 9% visų tiriamųjų sudarė onkologiniai pacientai [17–21]. Atlikus šiuose klinikiniuose atsitiktinių imčių tyrimuose pateiktų vėžiu sergančių pacientų pogrupių analizes [22–25], paaiškėjo, jog NGAK gali būti traktuojami kaip veiksminga alternatyva VKA ir vėžiu sergantiems pacientams. Vis dėlto, didelio kraujavimo rizika tarp dviejų lyginamųjų grupių buvo panaši arba didesnė NGAK grupėje. Tokie rezultatai paskatino tiesiogiai lyginti NGAK su dabartiniu gydymo standartu – MMMH, ir atlikti studijas, įtraukiant tik aktyviu vėžiu sergančius pacientus [42–44].
10.3. NGAK ir MMMH pranašumai ir trūkumai kasdienėje praktikoje
Vėžiu ir VTE sergančių pacientų gydymas MMMH yra apsunkintas ne tik dėl padidėjusios VTE recidyvo ir kraujavimo komplikacijų rizikos [15, 16], bet ir dėl sąlyginai brangaus gydymo, nepatogios parenterinės vartojimo formos, dėl kurios subjektyviai pablogėja pacientų gyvenimo kokybė, pasitenkinimas taikomu gydymu ir prastėja paskirto gydymo režimo laikymasis. NGAK pasižymi keletu pranašumų, lyginant su MMMH, kurie ir daro šiuos preparatus patrauklia alternatyva VTE ir onkologine liga sergantiems pacientams. Noble ir kiti [45] atliktame tyrime buvo išsiaiškinta, jog VTE ir vėžiu sergantys pacientai pirmenybę teikia tiems antikoaguliantams, kurie turi mažiausią įtaką vėžio gydymui (39%), labiausiai sumažina VTE pasikartojimo dažnį (24%), pasižymi maža kraujavimo komplikacijų rizika (19%) ir yra vartojami per os, o ne injekuojami (13%).
Geriamoji NGAK forma yra žymiai priimtinesnė daugumai pacientų nei kasdienės poodinės MMMH injekcijos, išskyrus tuos pacientus, kuriuos dėl onkologinės ligos gydymo vargina pykinimas ir vėmimas, apsunkinantys geriamųjų antikoaguliantų vartojimą ir jų absorbciją iš virškinamojo trakto
14 (toliau – VT) [46]. Mahé su bendraautoriais [47] atliktame tyrime geriamasis antikoaguliantas edoksabanas pademonstravo statistiškai reikšmingai mažesnį vartojimo nutraukimo dažnį, lyginant su dalteparinu, ir tai leidžia daryti prielaidą, jog patogesnė pacientui geriamoji vaisto vartojimo forma kartu pagerina ir paskirto gydymo režimo laikymąsi. Van der Wall ir kiti [48] atliktas prospektyvinis kohortinis tyrimas atskleidė, kad 1 iš 5 pacientų, vartojusių MMMH su vėžiu susijusios VTE gydymui, 6 mėnesių laikotarpiu nutraukė poodines injekcijas dėl pasireiškusio nepageidaujamo šalutinio poveikio.
NGAK, ypač edoksabanas ir rivaroksabanas, yra susiję su kraujavimu iš VT, ypač VT vėžiu sergantiems pacientams [26]. Manoma, jog NGAK turi įtakos padidėjusiam kraujavimo iš VT dažniui, nes pasižymi ne tik sisteminiu antikoaguliaciniu poveikiu, bet lokaliai tiesiogiai veikia ir VT gleivinę, pažeisdami jos vientisumą ir slopindami joje gijimo bei atsinaujinimo procesus [49]. Vis dėlto, individualiai įvertinus naudos ir rizikos santykį, ir nusprendus skirti NGAK pacientams, kuriems diagnozuotas piktybinis VT procesas, rekomenduojamas atidus jų stebėjimas dėl kraujavimo iš VT [50].
Skiriant ilgalaikį gydymą antikoaguliantais, svarbu atkreipti dėmesį ne tik į pacientų klinikinę būklę ir poreikius, bet ir į turimus ekonominius resursus bei konkrečių medikamentų kainos ir kokybės santykį. Li ir kiti [51] atliktoje analizėje, lyginant NGAK (edoksabaną arba rivaroksabaną) su dalteparinu, suformuluota išvada, jog vėžiu ir VTE sergantiems pacientams kainos atžvilgiu palankesnė gydymo alternatyva yra NGAK. Panašias išvadas savo studijoje pateikė ir Connell su bendraautoriais [52], kurie edoksabaną, net atsižvelgus į išaugusias medicinines išlaidas dėl dažnesnio kraujavimo iš VT, įvertino kaip statistiškai reikšmingai ekonomiškesnę alternatyvą MMMH šioje pacientų populiacijoje.
10.4. Temos aktualumas
Pacientams, sergantiems aktyviu vėžiu, PE rizika padidėja nuo 4 iki 7 kartų, lyginant su bendrąja populiacija [9]. Vis dėlto, klinikiniuose atsitiktinių imčių tyrimuose, lyginančiuose antikoaguliantų veiksmingumą ir saugumą bendrojoje populiacijoje, aktyviu vėžiu sergantys pacientai dažniausiai neakcentuojami [17–21] arba apskritai nėra įtraukiami į galutines tiriamųjų imtis. Informacijos stygius šioje pacientų populiacijoje matomas ir naujausiose, 2019 metais Europos kardiologų draugijos paskelbtose PE diagnostikos ir gydymo gairėse, kuriose vis dar išlieka iki galo neatsakytų klausimų, susijusių su gydymo trukme ir NGAK veiksmingumu bei saugumu onkologiniams pacientams, lyginant su dabartiniu gydymo standartu – MMMH [26].
15
11. DARBO METODIKA
11.1. Tyrimo tipas
Tyrimo tipas – sisteminė literatūros apžvalga ir meta-analizė.
11.2. Protokolas ir naudoti informacijos šaltiniai
Sisteminė mokslinės literatūros paieška buvo suplanuota ir vykdoma, naudojant iš anksto, laikantis PRISMA (angl. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) rekomendacijų [53], parengtu protokolu, pateiktu tolimesniuose darbo metodikos skirsniuose. Publikacijų paieškai pasirinktos 3 kompiuterinės bibliografinės duomenų bazės: „PubMed“ (MEDLINE), „Science Direct“ (EMBASE) ir „Cochrane“ biblioteka.
11.3. Straipsnių atrankos kriterijai
Straipsnių atrankos kriterijai suformuluoti, remiantis PRISMA gairėse rekomenduojamu PICOS (angl. population, intervention, comparison, outcomes, study design) duomenų atrankos modeliu [54], išsamiai pateiktu lentelėje Nr. 1. Vadovaujantis šiuo modeliu, iškeltas ir pagrindinis klinikinis klausimas, į kurį buvo bandoma atsakyti šioje sisteminėje literatūros apžvalgoje: „Ar NGAK galima laikyti veiksminga ir saugia alternatyva MMMH, ilgą laiką gydant VTE (PE ir (arba) GVT) ir aktyviu vėžiu sergančius pacientus?“.
1 lentelė. PICOS duomenų atrankos modelis
Komponentas Apibūdinimas
P (populiacija, angl. population) Suaugę, ≥ 18 metų pacientai, sergantys aktyvia vėžio forma, kuriems objektyviai diagnozuota VTE (PE ir (arba) GVT). I (intervencija, angl.
intervention)
Ilgalaikis (3–6 mėnesių trukmės) konservatyvus VTE (PE ir (arba) GVT) gydymas NGAK (dabigatranu, apiksabanu, rivaroksabanu, edoksabanu).
C (palyginimas, angl.
comparison)
Ilgalaikis (3–6 mėnesių trukmės) VTE (PE ir (arba) GVT) gydymas standartine, gairėse rekomenduojama terapija MMMH.
O (rezultatai, angl. outcomes)
Antikoaguliantų efektyvumas, vertinamas atsižvelgiant į VTE pasikartojimų dažnį medikamentinio gydymo fone.
16 bet kliniškai reikšmingo kraujavimo epizodų dažnį gydymo
periodu. S (tyrimo tipas, angl. study
design)
Klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai (angl. randomized controlled
trials), prospektyviniai arba retrospektyviai kohortiniai tyrimai.
11.4. Tinkamumo kriterijai
1. Tiriamųjų imtis straipsnyje pateiktame tyrime – suaugę, ≥ 18 metų pacientai, sergantys aktyvia vėžio forma, kuriems objektyviai diagnozuota VTE (PE ir (arba) GVT).
2. Asmenys, sergantys PE, sudaro ≥ 1/3 visų pacientų, kuriems diagnozuota VTE.
3. Mokslinėje publikacijoje aprašomas gydymo metodas – ilgalaikis (3–6 mėnesių trukmės) VTE gydymas antikoaguliantais.
4. Tarpusavyje lyginami, vertinant veiksmingumą ir saugumą, NGAK (dabigatranas, apiksabanas, rivaroksabanas, edoksabanas) su MMMH.
5. Veiksmingumą tyrime atspindi VTE recidyvų dažnis, o saugumą – didelio ir (arba) nedidelio, bet kliniškai reikšmingo kraujavimo epizodų dažnis medikamentinio gydymo fone.
6. Mokslinėje publikacijoje pateikiami taikyto medikamentinio gydymo antikoaguliantais rezultatai ir jų statistinė analizė.
7. Straipsnyje aprašomo tyrimo tipas yra klinikinis atsitiktinių imčių tyrimas, arba ne atsitiktinių imčių, prospektyvinis arba retrospektyvinis klinikinis tyrimas.
8. Publikacija parašyta anglų kalba.
9. Straipsniai ne senesni nei 5 metų (išleidimo data imtinai nuo 2015-03-01 iki 2020-03-01). 10. Suteikta atvira ir nemokama prieiga prie pilno straipsnio teksto iš LSMU bibliotekos
kompiuterių tinklo.
11.5. Atmetimo kriterijai
1. Mokslinės publikacijos, kuriose nagrinėjama siaura populiacijos dalis, išskyrus pacientus, sergančius vėžiu, ir gydymo rekomendacijos pateikiamos kitai specifinei populiacijos grupei, pavyzdžiui nėščiosioms arba nutukusiems pacientams.
2. Tyrimai, kuriuose aptariama tik antikoaguliantų monoterapija.
3. Publikacijos, kuriose taikytas ne konservatyvus VTE gydymas antikoaguliantais, o kiti gydymo metodai arba VTE profilaktika.
17 4. Mokslinės publikacijos, kuriose aptariamas ne medikamentinis gydymas, o kiti PE aspektai. 5. Pateikiami tyrimai, kuriuose antikoaguliantais gydoma ne VTE (PE ir (arba) GVT), o kita liga. 6. Tyrimai, kuriuose VTE gydymo antikoaguliantais trukmė buvo mažesnė nei 3 mėnesiai.
7. Straipsniai, kuriuose nebuvo pateikti VTE gydymo antikoaguliantais rezultatai (efektyvumas ir (arba) saugumas) ir jų statistinė analizė.
8. Kitos sisteminės literatūros apžvalgos ir (arba) meta-analizės. 9. Dublikatai, tų pačių autorių papildyti tyrimai.
10. Mokslinės publikacijos parašytos ne anglų kalba.
11. Publikacijos, išleistos anksčiau nei 2015-03-01, tai yra senesnės nei 5 metų.
12. Nesuteikta nemokama prieiga prie pilno straipsnio teksto iš LSMU bibliotekos kompiuterių tinklo.
11.6. Publikacijų paieškos ir atrankos strategija
Išplėstinei paieškai „PubMed“ (MEDLINE), „Science Direct“ (EMBASE) ir „Cochrane“ elektroninėse duomenų bazėse panaudoti šie raktiniai žodžiai, jų sinonimai ir deriniai anglų kalba:
„pulmonary embolism“ (plaučių embolija), „venous thromboembolism“ (venų trombinė embolija), „cancer“ (vėžys), „anticoagulants“ (antikoaguliantai), „NOAC/DOAC“ (NGAK), „apixaban“, „rivaroxaban“, „edoxaban“, „dabigatran“, „long-term“ (ilgalaikis), „treatment“ (gydymas), „efficacy“ (veiksmingumas), „safety“ (saugumas), „bleeding“ (kraujavimas). Taip pat, duomenų
identifikavimui pritaikytos Būlio operacijos (AND, OR, NOT) ir filtrai: English, humans, adult,
published in the last 5 years, free full text, randomized controlled trial, multicenter study, controlled clinical trial, clinical trial phase III, comparative study. Be to, buvo panaudotos „similar articles“ ir „best matches for“ funkcijos „PubMed“ (MEDLINE) duomenų sistemoje.
Straipsnių paieška ir atrankos procesas buvo vykdomi 4 etapais, kurie nuosekliai pavaizduoti PRISMA rekomenduojama schema priede Nr.1. Paskutinė mokslinės literatūros paieškos data: 2020-03-01.
Pirmojo etapo metu elektroninėse duomenų bazėse „PubMed“ (MEDLINE), „Science Direct“ (EMBASE) ir „Cochrane“ biblioteka, naudojant minėtus raktinius paieškos žodžius ir jų kombinacijas anglų kalba, taip pat, esant galimybei, pritaikant filtrus bei Būlio operacijas, iš viso buvo gauti 1375 bibliografiniai įrašai. Straipsnių kaupimui ir sisteminimui buvo pasitelkta duomenų apdorojimo programa „Zotero“ [55]. Programos „Zotero“ pagalba, suskirsčius straipsnius pagal tuos pačius autorius, pavadinimus ir publikavimo metus, manualiniu būdu buvo pašalinti 85 pirminės paieškos metu identifikuotų straipsnių dublikatai. Po to buvo perskaityti po dublikatų pašalinimo
18 likusių 1290 mokslinių publikacijų pavadinimai ir atmesti dar 857 straipsniai, kurie neatitiko nagrinėjamos temos. Perskaičius ir įvertinus likusių 433 publikacijų santraukas, atmesti dar 355 straipsniai, neatitikę darbo temos ir iškelto klinikinio klausimo. 78 publikacijos buvo įvertintos, skaitant pilną straipsnio tekstą. Atlikus išsamią kiekvieno straipsnio teksto analizę, buvo atmesti dar 67 straipsniai, kurie neatitiko atrankos kriterijų. Peržiūrėjus atrankos eigoje atmestų sisteminių apžvalgų ir meta-analizių literatūros sąrašus, papildomai atrinkti dar 2 straipsniai, kurie atitiko įtraukimo kriterijus, tačiau nebuvo identifikuoti pirminės paieškos elektroninėse duomenų bazėse metu. Galiausiai, į
sisteminę literatūros apžvalgą išsamesnei analizei ir rezultatų apibendrinimui įtraukta 13 straipsnių, publikuotų per pastaruosius 5 metus.
11.7. Tyrimų duomenų rinkimas, sisteminimas ir analizė
Vienas nepriklausomas tyrėjas, šio darbo autorė, rinko ir iš anksto programa „Microsoft Word“ parengtose lentelėse sistemino aktualius straipsniuose publikuotų tyrimų duomenis. Buvo kaupiama bendroji tyrimų informacija: autoriai, publikavimo metai, tyrimo atlikimo vieta, dizainas, tiriamųjų imtis ir tyrimo vykdymo laikotarpis. Taip pat, renkama pagrindinė tyrimų dalyvių demografinė ir klinikinė informacija: amžius, lytis, PE +/- GVT diagnozės dažnis imtyje, vyraujantys vėžio tipai, gydymui vartotas antikoaguliantas (pavadinimas, dozė, skyrimo būdas ir dažnis), taikyto gydymo trukmė. Lentelėje buvo pateikti ir duomenys, atspindintys tyrimuose pateiktus gydymo rezultatus: VTE recidyvų, didelio ir nedidelio, bet kliniškai reikšmingo kraujavimo epizodų dažnis skirtingose gydymo grupėse, bei pagrindiniai statistiniai rodikliai. Duomenis apibendrinančios lentelės pateiktos rezultatų aptarimo dalyje.
11.8. Statistinė analizė
Sisteminei apžvalgai atrinkta 10 retrospektynių kohortinių tyrimų. Juose pateikta informacija buvo per daug heterogeniška, nes skyrėsi pacientų atranka, pasirinktos pacientų imtys, vėžio tipų pasiskirstymas tarp pacientų, taikyto gydymo trukmė, rezultatų vertinimas ir pateikimas. Būtent dėl šios priežasties pastarieji tyrimai į meta-analizę įtraukti nebuvo ir atlikta paprasta jų apžvalga (angl.
narrative review), susisteminant ir apibendrinant antrinius duomenis bei panaudojant tyrimuose
pateiktų statistinių skaičiavimų rezultatus. Publikacijose pateikiamas skirtumas tarp palyginamųjų grupių laikomas statistiškai reikšmingu, kai p < 0,05.
19 Atrankos kriterijus atitikę 3 klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai buvo panašūs savo dizainu ir pakankamai homogeniški kitais aspektais, todėl nuspręsta įtraukti juos į meta-analizę. Kiekvienoje iš 3 studijų buvo aptariama po vieną geriamųjų Xa faktoriaus inhibitorių atstovą [42–44], todėl, pritaikius statistinius metodus, atsirado galimybė palyginti Xa faktoriaus inhibitorius su MMMH (dalteparinu), vertinant jų veiksmingumą ir saugumą VTE (PE ir (arba) GVT) ir aktyviu vėžiu sergantiems pacientams.
Statistinei analizei pasirinkta „Cochrane Reviews“ metodinėje priemonėje [56] rekomenduojama programa „Review Manager 5.3“. Straipsniuose aprašomų tyrimų rezultatai šios programos pagalba priskirti dichotomiškiems duomenims, tai yra pasiskirstantiems į 2 atskiras grupes (tiriamąją ir kontrolinę) pagal gydymui taikytą antikoaguliantų grupę. Panaudojus Mantel-Haenszel statistinį metodą ir pritaikius atsitiktinių efektų modelį, programa automatiškai apskaičiavo santykinę riziką (angl. risk ratio), šansų skirtumą (angl. risk difference), pasikliautinuosius intervalus, 95% (angl. confidence interval) ir rezultatus pateikė grafine išraiška (angl. forest plots). Heterogeniškumas įvertintas apskaičiuojant I2.
11.9. Publikacijų šališkumo ir kokybės vertinimas
Siekiant išvengti šališkų, nepatikimus rezultatus pateikiančių publikacijų, straipsniuose aprašomų tyrimų metodologinė kokybė buvo objektyviai įvertinta, o abejotinos kokybės publikacijos į tolimesnę analizę neįtrauktos.
Klinikinių atsitiktinių imčių tyrimų kokybei įvertinti panaudotas „Cochrane“ metodinėje priemonėje rekomenduojamas įrankis RoB 1.0 (angl. The Cochrane Risk of Bias Tool for Randomized
Controlled Trials) [57], kuris buvo integruotas apžvalgai naudotoje „Review Manager 5.3“programoje.
Kiekvienas tyrimas nepriklausomo tyrėjo, šio darbo autorės, įvertintas 7 skirtingose kategorijose kaip žemos (angl. low risk of bias), didelės (angl. high risk of bias) arba neaiškios (angl. unclear risk of
bias) šališkumo rizikos.
Visi 3 į apžvalgą įtraukti klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai buvo įvertinti kaip žemos šališkumo rizikos 6 iš 7 kategorijų. Vis dėlto, vienoje kategorijoje visi 3 tyrimai įvertinti kaip didelės šališkumo rizikos, nes jie buvo „open-label“ tipo tyrimai, tačiau šių tyrimų autorių teigimu, toks tyrimo dizainas pasirinktas, nes „ilgalaikis placebo, kaip MMMH atitikmens, skyrimas poodinėmis injekcijomis šiuo atveju buvo nepriimtinas“ [42–44]. Objektyvizuotas šių tyrimų kokybės vertinimas vizualiai pateiktas paveiksle Nr. 1.
20 A tsi ti kt ini ų im či ų sud ar ym as ( a ngl . R andom se quen ce g ene rat ion ) Paskyr im o nu sl ėpi m as ( ang l. Al loca ti on conc ea lm en t) Tyri m o d al yv ių ir ti ri anč iųj ų „ak li n im as “ (angl . Bl ind ing o f par ti ci p a nt s an d per son nel ) R ez ul ta tų ve rt ini m o „ak li n im as “ (a ngl . Bli nd ing o f ou tcom e as ses sm ent ) N e pi lnai pa tei kt i r ezul ta tų duom enys (ang l. Incomp let e ou tcome dat a ) Sel ek tyvu s r ez ul ta tų p at ei k im as ( ang l. Sel ect ive out come r epor ti n g ) K it i gal im i ša li škum o ša lt ini ai ( an gl . O ther sour ces o f bi as )
McBane 2019 (ADAM VTE) Young 2018 (SELECT-D) Raskob 2017 (HOKUSAI VTE Cancer)
1 pav. Klinikinių atsitiktinių imčių tyrimų šališkumo rizikos vertinimas
*Paaiškinimas: „+“ – maža šališkumo rizika; „-“ – didelė šališkumo rizika; „?“ – neaiški šališkumo rizika.
Tuo tarpu, ne atsitiktinių imčių kohortinių tyrimų kokybės ir šališkumo rizikos įvertinimui pasirinkta NOS skalė (angl. The Newcastle – Ottawa Scale) [58]. Skalė yra sudaryta iš 3 dalių, susijusių su vertinamo tyrimo kohortos atranka (angl. selection), grupių tarpusavio palyginamumu (angl. comparability) ir rezultatais (angl. outcome). Kiekvienoje dalyje pateikti klausimai, o atsakymai į juos vertinami žvaigždute „*“. Pagal surinktų „*“ sumą skirtingose kriterijų grupėse, tyrimai įvertinti kaip aukštos, vidutinės arba žemos metodologinės kokybės. Publikacijos, pateikiančios žemos kokybės tyrimus, į sisteminę literatūros apžvalgą nebuvo įtrauktos. NOS vertinimo kriterijai išsamiau paaiškinti priede Nr. 2. Atrinktų retrospektyvinių kohortinių tyrimų kokybės vertinimo rezultatai pateikti lentelėje Nr. 2.
2 lentelė. Kokybės vertinimas, remiantis NOS kriterijais
Eil. Nr. Publikacija (autoriai, publikavimo metai) Atranka (angl. selection) Palyginamumas (angl. comparability) Rezultatai
(angl. outcome) Kokybė
(„*“ suma)
1 2 3 4 5 6 7 8
1. Kim JH ir kiti, 2020 [59] * * * * ** * * - Aukšta (8)
2. Alzghari SK ir kiti, 2017 [60] * * * * ** - * * Aukšta (8)
21
2 lentelė. Kokybės vertinimas, remiantis NOS kriterijais (tęsinys)
Eil. Nr. Publikacija (autoriai, publikavimo metai) Atranka (angl. selection ) Palyginamumas (angl. comparability) Rezultatai
(angl. outcome) Kokybė
(„*“ suma)
1 2 3 4 5 6 7 8
4. Streiff MB ir kiti, 2018 [62] * * * - ** * * * Aukšta (8)
5. Ross JA ir kiti, 2017 [63] * * * * ** * * * Aukšta (9)
6. Lee JH ir kiti, 2019 [64] * * * * * * * - Aukšta (7)
7. Simmons B ir kiti, 2018 [65] * * * * ** * * * Aukšta (9)
8. Niclaus MD ir kiti, 2017 [66] * * * - ** * * - Aukšta (7)
9. Xavier FD ir kiti, 2017 [67] * - * - * * * * Vidutinė (6)
22
12. REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS
12.1. Bendroji į sisteminę literatūros apžvalgą įtrauktų straipsnių charakteristika
Atlikus pirminę paiešką elektroninėse duomenų bazėse, identifikuotos 1375 publikacijos. Po atrankos į sisteminę literatūros apžvalgą įtraukta 11 publikacijų. Peržiūrėjus atmestų kitų sisteminių apžvalgų ir meta-analizių literatūros sąrašus, papildomai atrinkti dar 2 straipsniai. Iš viso kokybinei duomenų analizei pasirinkta 13 straipsnių, iš kurių 3 buvo įtraukti ir į kiekybinę duomenų sintezę (meta-analizę).
3 straipsniuose publikuoti tyrimai buvo klinikiniai atsitiktinių imčių tyrimai (angl.
randomized controlled trials) [42–44], kiti 10 tyrimų – retrospektyviniai kohortiniai, dažniausiai
vienos gydymo įstaigos duomenimis pagrįsti tyrimai, kuriems duomenys buvo renkami iš elektroninių pacientų duomenų bazių ir kitos medicininės dokumentacijos [59–68].
Visi straipsniai publikuoti penkerių metų laikotarpiu. Didžiausia tiriamųjų imtis buvo 1367 pacientai [62], mažiausia – 41 [67]. Bendras tiriamųjų skaičius atrinktose studijose yra 4573. Iš jų 2360 pacientų (apie 51,6%) buvo diagnozuota PE +/- GVT. Apiksabanas su MMMH buvo lyginamas viename straipsnyje [42], edoksabanas su MMMH taip pat buvo lyginamas tik viename straipsnyje [43]. Vienoje publikacijoje NGAK (rivaroksabans ir apiksabanas) buvo lyginami su MMMH, tačiau gydymo paskyrimuose dominavo rivaroksabanas, o apiksabanas ilgalaikiam gydymui buvo skirtas tik 4 pacientams [60]. Likusiuose 10 publikacijų [44, 59, 61–68] su MMMH buvo lyginamas rivaroksabanas. Pagrindiniai tyrimuose taikyti MMMH – dalteparinas ir enoksaparinas. Gydymo trukmė svyravo nuo 3 iki 12 mėnesių.
Kim ir kiti [59] bei Lee ir kiti [64] atliktuose kohortiniuose tyrimuose tiriamųjų populiacijas sudarė tik VT, kasos ir hepatobiliarinio trakto vėžiu sergantys pacientai. Signorelli ir kiti [68] atliktame kohortiniame tyrime tiriamųjų populiaciją sudarė tik moterys, sergančios ginekologinės kilmės vėžiu. Tuo tarpu, likusiuose tyrimuose [42–44, 60–63, 65–67] įvairiu santykiu buvo pasiskirstę skirtingo tipo onkologinės ligos.
Į sisteminę apžvalgą įtrauktų publikacijų bendroji informacija bei pagrindiniai pacientų demografiniai rodikliai ir klinikiniai duomenys atitinkamai pateikiami lentelėse Nr.3 ir Nr. 4.
3 lentelė. Bendroji publikacijų informacija Eil. Nr. Autoriai, publikavimo metai
Šalis Tyrimo tipas Tiriamųjų
imtis (n) Tyrimo lyginamieji
Tyrimo vykdymo laikotarpis Taikyto gydymo trukmė 1. McBane RD ir kiti 2019 [42] Jungtinės Amerikos Valstijos
Klinikinis atsitiktinių imčių tyrimas,
(ADAM VTE) 287 Apiksabanas vs dalteparinas Nuo 2015-11-20 iki 2017-10-02 6 mėnesiai 2. Young AM ir kiti 2018 [44]
Jungtinė Karalystė Klinikinis atsitiktinių imčių tyrimas,
(SELECT-D) 406 Rivaroksabanas vs dalteparinas Nuo 2013-09-06 iki 2016-12-22 6 mėnesiai 3. Raskob GE ir kiti 2017 [43] Jungtinės Amerikos Valstijos, Kanada, Olandija, Belgija, Didžioji Britanija, Italija, Prancūzija
Klinikinis atsitiktinių imčių tyrimas, (HOKUSAI VTE Cancer)
1046 Edoksabanas vs dalteparinas Nuo 2015-07-01 iki 2016-12-01 6-12 mėnesių 4. Kim JH ir kiti 2020 [59]
Pietų Korėja Retrospektyvinis kohortinis tyrimas
174 Rivaroksabanas vs dalteparinas / enoksaparinas Nuo 2004-01-01 iki 2014-12-01 6 mėnesiai 5. Alzghari SK ir kiti 2017 [60] Jungtinės Amerikos Valstijos
Retrospektyvinis kohortinis tyrimas
127 Rivaroksabanas / apiksabanas vs enoksaparinas Nuo 2013-06-01 iki 2015-09-01 3-6 mėnesiai 6. Chaudhury A ir kiti 2018 [61] Jungtinės Amerikos Valstijos
Retrospektyvinis kohortinis tyrimas
286 Rivaroksabanas vs dalteparinas Nuo 2010-05-01 iki 2015-06-30 3-6 mėnesiai 7. Streiff MB ir kiti 2018 [62] Jungtinės Amerikos Valstijos
Retrospektyvinis kohortinis tyrimas
1367 Rivaroksabanas vs MMMH Nuo 2007-01-01 iki 2015-06-01 6-12 mėnesių 8. Ross JA ir kiti 2017 [63] Jungtinės Amerikos Valstijos
Retrospektyvinis kohortinis tyrimas
153 Rivaroksabanas vs enoksaparinas Nuo 2014-01-01 iki 2015-01-01 6-12 mėnesių 9. Lee JH ir kiti 2019 [64]
Pietų Korėja Retrospektyvinis kohortinis tyrimas
281 Rivaroksabanas vs dalteparinas / enoksaparinas / nadroparinas Nuo 2012-01-01 iki 2016-12-31 6 mėnesiai 10. Simmons B ir kiti 2018 [65] Jungtinės Amerikos Valstijos
Retrospektyvinis kohortinis tyrimas
266 Rivaroksabanas vs
enoksaparinas
Nuo 2013-03-01 iki
24
3 lentelė. Bendroji publikacijų informacija (tęsinys)
Eil. Nr.
Autoriai, publikavimo
metai
Šalis Tyrimo tipas Tiriamųjų
imtis (n) Tyrimo lyginamieji
Tyrimo vykdymo laikotarpis Taikyto gydymo trukmė 11. Niclaus MD ir kiti 2017 [66] Jungtinės Amerikos Valstijos
Retrospektyvinis kohortinis tyrimas
90 Rivaroksabanas vs enoksaparinas Nuo 2012-01-01 iki 2015-08-31 3-6 mėnesiai 12. Xavier FD ir kiti 2017 [67]
Brazilija Retrospektyvinis kohortinis tyrimas
41 Rivaroksabanas vs MMMH Nuo 2009-01-01 iki 2014-02-01 3-6 mėnesiai 13. Signorelli JR ir kiti 2017 [68] Jungtinės Amerikos Valstijos
Retrospektyvinis kohortinis tyrimas
49 Rivaroksabanas vs
enoksaparinas
Nuo 2013-07-01 iki
2015-06-30 3-6 mėnesiai
4 lentelė. Pagrindiniai pacientų demografiniai rodikliai ir klinikiniai duomenys
Eil. Nr. Publikacija (autoriai, publikavimo metai) VTE gydymui taikytas medikamentas Amžiaus vidurkis (metais) Moterys, n (%) Vyrai, n (%) Antikoagulianto dozė, vartojimo dažnis ir būdas
PE +/- GVT atvejų
skaičius, n (%) Vyraujantys vėžio tipai, n (%)
1. McBane RD ir kiti 2019 [42] Apiksabanas (N = 145) 64,4 78 (53,8) 67 (46,2) 10 mg x 2 k/d per os (pirmas 7 dienas) → 5 mg x 2 k/d per os 81 (55,9) Plaučių 32 (22,0); kasos/hepatobiliarinės sistemos 23 (15,9); kolorektalinis 18 (12,4) Dalteprinas (N = 142) 64,0 77 (54,2) 65 (45,8) 200 TV/kg x 1 k/d s/c (pirmąjį mėnesį) → 150 TV/kg x 1 k/d s/c 75 (52,8) Kolorektalinis 29 (20,4); kasos/hepatobiliarinės sistemos 24 (16,9); plaučių 19 (13,4) 2. Young AM ir kiti 2018 [44] Rivaroksabanas (N = 203) 67,0 87 (42,9) 116 (57,1) 15 mg x 2 k/d per os (pirmąsias 3 savaites) → 20 mg x 1 k/d per os 150 (73,9) Kolorektalinis 55 (27,1); plaučių 22 (10,8); krūties 20 (9,9) Dalteparinas (N = 203) 67,0 105 (51,7) 98 (48,3) 200 TV/kg x 1 k/d s/c (pirmąjį mėnesį) → 150 TV/kg x 1 k/d s/c 145 (71,4) Kolorektalinis 47 (23,2); plaučių 25 (12,3); krūties 20 (9,9) 3. Raskob GE ir kiti 2017 [43] Edoksabanas (N = 522) 64,3 245 (46,9) 277 (53,1)
Terapinė MMMH dozė s/c (bent 5 pirmas dienas) → edoksabanas 60 mg x 1 k/d per os / 30 mg x 1 k/d per os, jei paciento CrCl 30-50 ml/min ir (arba) svoris ≤ 60 kg ir (arba) esant galimai vaistų sąveika su kitais stipriais P-glikoproteino inhibitoriais
328 (62,8)
Kolorektalinis 83 (15,9); plaučių 77 (14,8); genitourinarinės
25
4 lentelė. Pagrindiniai pacientų demografiniai rodikliai ir klinikiniai duomenys (tęsinys)
Eil. Nr. Publikacija (autoriai, publikavimo metai) VTE gydymui taikytas medikamentas Amžiaus vidurkis (metais) Moterys, n (%) Vyrai, n (%) Antikoagulianto dozė, vartojimo dažnis ir būdas
PE +/- GVT atvejų
skaičius, n (%) Vyraujantys vėžio tipai, n (%)
3. Raskob GE ir kiti 2017 [43] Dalteparinas (N = 524) 63,7 261 (49,8) 263 (50,2) 200 TV/kg x 1 k/d s/c (pirmąjį mėnesį) → 150 TV/kg x 1 k/d s/c 329 (62,8) Kolorektalinis 79 (15,1); plaučių 75 (14,3); genitourinarinės sistemos 71 (13,5) 4. Kim JH ir kiti 2020 [59] Rivaroksabanas (N = 69) 67,0 37 (53,6) 32 (46,4) 15 mg x 2 k/d per os (pirmąsias 3 savaites) → 20 mg x 1 k/d per os 36 (52,2) Kasos 27 (39,1); skrandžio 22 (31,9); hepatobiliarinės sistemos 14 (20,3) MMMH (dalteparinas/enok saparinas) (N = 105) 59,0 49 (46,7) 56 (53,3) Dalteparinas 200 TV/kg x 1 k/d s/c (pirmąjį mėnesį) → 150 TV/kg x 1 k/d s/c / enoksaparinas 1 mg/kg x 2 k/d s/c 57 (54,3) Skrandžio 51 (48,6); kasos 25 (23,8); hepatobiliarinės sistemos 16 (15,2) 5. Alzghari SK ir kiti 2017 [60] NGAK (rivaroksabanas/ apiksabanas) (N = 48) 62,0 24 (50,0) 24 (50,0) Rivaroksabanas 15 mg x 2 k/d per os (pirmąsias 3 savaites) → 20 mg x 1 k/d per os / apiksabanas 10 mg x 2 k/d per os (pirmas 7 dienas) → 5 mg x 2 k/d per os
31 (64,6) Įvairių skirtingų sričių 13 (27,1);
krūties 9 (18,8); plaučių 8 (16,7) Enoksaparinas (N = 23) 62,4 14 (60,9) 9 (39,1) 1 mg/kg x 2 k/d s/c 14 (60,9) Plaučių 10 (43,5); ginekologinės kilmės 5 (21,7); kolorektalinis 3 (13,0) 6. Chaudhury A ir kiti 2018 [61] Rivaroksabanas (N = 107) 62,2 51 (47,7) 56 (52,3) 15 mg x 2 k/d per os (pirmąsias 3 savaites) → 20 mg x 1 k/d per os 124 (43,4) NI Dalteparinas (N = 179) 59,3 88 (49,2) 91 (50,8) 200 TV/kg x 1 k/d s/c (pirmąsias 30 dienų) → 150 TV/kg x 1 k/d s/c NI 7. Streiff MB ir kiti 2018 [62] Rivaroksabanas (N = 685) 72,7 353 (51,5) 332 (48,5) 15 mg x 2 k/d per os (pirmąsias 3 savaites) → 20 mg x 1 k/d per os 307 (44,8) Plaučių 135 (19,7); ginekologinės kilmės 47 (6,9); kasos 43 (6,3) MMMH (N = 682)
72,6 351 (51,5) 331 (48,5) Standartinė terapinė MMMH dozė
s/c 304 (44,6)
Plaučių 137 (20,1); kasos 48 (7,0); ginekologinės kilmės 47 (6,9)
26
4 lentelė. Pagrindiniai pacientų demografiniai rodikliai ir klinikiniai duomenys (tęsinys)
8. Ross JA ir kiti 2017 [63] Rivaroksabanas (N = 30) 64,0 17 (56,7) 13 (43,3) 15 mg x 2 k/d per os (pirmąsias 3 savaites) → 20 mg x 1 k/d per os 17 (56,7) Krūties 7 (23,3); limfoma/mieloma 5 (16,7); storosios žarnos 3 (10,0) Enoksaparinas (N = 123) 58,0 69 (56,1) 54 (43,9) 1 mg/kg x 2 k/d s/c 54 (43,9) Krūties 27 (22,0); limfoma/mieloma 19 (15,4); leukemija 15 (12,2) 9. Lee JH ir kiti 2019 [64] Rivaroksabanas (N = 78) 66,5 39 (50,0) 39 (50,0) 15 mg x 2 k/d per os (pirmąsias 3 savaites) → 20 mg x 1 k/d per os 27 (34,6) Kasos/hepatobiliarinės sistemos 38 (48,7); kolorektalinis 21 (26,9); skrandžio 19 (24,4) MMMH (dalteparinas/enok saparinas/nadropa rinas) (N = 203) 63,6 82 (40,4) 121 (59,6) Dalteparinas 200 TV/kg x 1 k/d s/c / enoksaparinas 1 mg/kg x 2 k/d s/c / nadroparinas 85,5 TV/kg x 2 k/d s/c 74 (36,5) Skrandžio 98 (48,3); kasos, hepatobiliarinės sistemos 94 (46,3); kolorektalinis 11 (5,4) 10. Simmons B ir kiti 2018 [65] Rivaroksabanas (N = 98) 62,6 50 (51,0) 48 (49,0) 15 mg x 2 k/d per os (pirmąsias 3 savaites) → 20 mg x 1 k/d per os 52 (53,1) Virškinamojo trakto 17 (17,3); genitourinarinės sistemos 13 (13,3); kasos 10 (10,2) Enoksaparinas (N = 168) 62,0 58 (34,5) 110 (65,5) 1 mg/kg x 2 k/d s/c 98 (58,3) Virškinamojo trakto 36 (21,4); mieloma 22 (13,1); kasos 19 (11,3) 11. Niclaus MD ir kiti 2017 [66] Rivaroksabanas (N = 45) 57,9 26 (57,8) 19 (42,2) 15 mg x 2 k/d per os (pirmąsias 3 savaites) → 20 mg x 1 k/d per os 32 (35,6) NI Enoksaparinas (N =45) 59,4 25 (55,6) 20 (44,4) 1 mg/kg x 2 k/d s/c NI 12. Xavier FD ir kiti 2017 [67] Rivaroksabanas (N = 41) 62,5 20 (48,8) 21 (51,2) 15 mg x 2 k/d per os (pirmąsias 3 savaites) → 20 mg x 1 k/d per os 17 (41,5)
Storosios žarnos 11 (26,8); kasos 7 (17,1); krūties 4 (9,8)
MMMH NI NI NI Standartinė terapinė MMMH dozė
s/c NI NI 13. Signorelli JR ir kiti 2017 [68] Rivaroksabanas (N = 18) 60,4 18 (100,0) — 15 mg x 2 k/d per os (pirmąsias 3 savaites) → 20 mg x 1 k/d per os 8 (44,4) Kiaušidžių 7 (38,9); endometriumo 4 (22,2); gimdos kaklelio 2 (11,1) Enoksaparinas (N = 26) 60,4 26 (100,0) — 1 mg/kg x 2 k/d s/c 10 (38,5) Kiaušidžių 9 (34,6); gimdos 4 (15,4); endometriumo 4 (15,4) Santrumpos: n – tiriamųjų skaičius konkrečioje kategorijoje; N – bendras tiriamųjų skaičius; NI – nėra informacijos.
12.2. Apiksabanas vs MMMH
McBane su bendraautoriais [42] atliktame tyrime (ADAM VTE) lyginamas apiksabano ir dalteparino efektyvumas ir saugumas, gydant su onkologinėmis ligomis susijusią VTE. Ypatingas tyrėjų dėmesys buvo skiriamas didelio kraujavimo epizodams, siekiant patvirtinti arba paneigti tyrimo pradžioje iškeltą hipotezę, jog „apiksabanas yra susijęs su ženkliai mažesniu didelio kraujavimo dažniu, lyginant su dalteparinu, gydant VTE ir aktyviu vėžiu sergančius pacientus“ [42]. Iš 300 atsitiktinai atrinktų pacientų į tyrimą ir pirminę rezultatų analizę buvo įtraukti 287 pacientai, 145 į apiksabano grupę ir 142 – į dalteparino. Taikyto gydymo trukmė apiksabano ir dalteparino grupėse – 6 mėnesiai.
McBane ir kiti [42] atliktame tyrime kraujavimo atvejų dažnis apiksabano ir dalteparino grupėse reikšmingai nesiskyrė. Viso gydymo periodo metu didelis kraujavimas pacientams apiksabano grupėje nepasireiškė, tuo tarpu dalteparino grupėje buvo fiksuoti 2 atvejai (1,4%), p=0,138. Kliniškai reikšmingas, nedidelis kraujavimas nustatytas 9 pacientams (6,2%) apiksabano grupėje ir 7 (4,9%) – dalteparino, p=0,8816. Autorių teigimu, „į šį tyrimą, tikslingai to nesiekiant, buvo įtraukta mažiau nei įprasta tokiems tyrimams, pavyzdžiui HOKUSAI VTE Cancer, pacientų, sergančių viršutinės virškinamojo trakto dalies vėžiu“ ir tai, anot jų, „galėjo turėti įtakos saugumo rezultatams, ypač mažesniam didelio kraujavimo dažniui“ [42].
Apiksabanas buvo susijęs su statistiškai reikšmingai mažesne VTE pasikartojimo rizika. VTE recidyvas pasireiškė 1 pacientui (0,7%) apiksabano grupėje ir 9 pacientams (6,3%), gydomiems dalteparinu, p=0,0281. Gydymo periodu fiksuoti 6 VTE recidyvai, likę 4 – per 3 dienas, nutraukus gydymui skirtą antikoaguliantą. Tik vienas iš visų 10 VTE recidyvų, įvykęs pacientui gydytam dalteparinu, buvo klasifikuotas kaip plaučių embolija.
12.3. Edoksabanas vs MMMH
Raskob su bendraautoriais [43] atliktame tyrime (HOKUSAI VTE Cancer) buvo lyginamas edoksabanas su MMMH (dalteparinu), siekiant patvirtinti arba paneigti hipotezę, jog „edoksabano veiksmingumas ir saugumas bus ne mažesnis nei dalteparino, arba, galimai, net viršys pastarojo efektyvumą ir saugumą, gydant su vėžiu susijusią VTE“ [43]. Iš 1050 atsitiktinai atrinktų pacientų į tyrimą buvo įtraukti 1046 pacientai, 522 į edoksabano grupę ir 524 – į dalteparino. 98% tiriamųjų buvo diagnozuotas aktyvus onkologinės ligos periodas. Taikyto gydymo trukmė – 6–12 mėnesių.
Raskob ir kiti [43] atliktame tyrime rezultatai edoksabano ir dalteparino grupėse buvo vertinti po 6 ir po 12 mėnesių. Dauguma panašių tyrimų apsiriboja maksimalia 6 mėnesių trukme, todėl vis dar išlieka spragų rekomendacijose, susijusių su gydymo antikoaguliantais trukme [26]. Būtent dėl šios
28 priežasties, pastarojo tyrimo rezultatų apžvalgai pasirinktas ne 6, o 12 mėnesių laikotarpis, nors skirtingais gydymo periodais vertintuose rezultatuose stebimos tendencijos mažai skyrėsi tarpusavyje.
Raskob su bendraautoriais [43] atliktame tyrime VTE pasikartojimo dažnio skirtumas tarp tiriamosios ir kontrolinės grupių nebuvo statistiškai reikšmingas. 12 mėnesių periodu VTE recidyvas pasireiškė 41 pacientui (7,9%), gydytam edoksabanu, ir 59 pacientams (11,3%), gydytiems dalteparinu, p=0,09. 27 (5,2%) VTE recidyvo atvejai edoksabano grupėje ir 28 (5,3%) – dalteparino buvo klasifikuojami kaip PE.
Didelis kraujavimas statistiškai reikšmingai dažniau pasireiškė edoksabano grupėje, lyginant su dalteparinu, atitinkamai 36 pacientams (6,9%) ir 21 pacientui (4,0%), p=0,04. Šiek tiek daugiau nei pusė (55,6%) visų didelio kraujavimo atvejų edoksabano grupėje buvo kraujavimas iš VT, vyraujant viršutinei VT daliai, kuriai teko 47,2% visų tyrimo metu edoksabano grupėje registruotų atvejų. Kliniškai reikšmingas, nedidelis kraujavimas taip pat dažniau pasireiškė edoksabano grupėje, atitinkamai 76 pacientams (14,6%) ir 58 (11,1%) pacientams, tačiau, kaip teigiama tyrime, šis skirtumas nebuvo statistiškai reikšmingas. Atlikus tiriamųjų pogrupių analizę pagal vėžio tipą, buvo nustatyta, jog pacientams, kuriems diagnozuotas virškinamojo trakto vėžys, statistiškai reikšmingai padidėja kraujavimo, ypač iš viršutinės virškinamojo trakto dalies, rizika, VTE gydymui skiriant edoksabaną, lyginant su dalteparinu, p=0,02.
Apibendrinti atskirų tyrimų rezultatai ir pagrindiniai publikacijose nagrinėti statistiniai rodikliai pateikti lentelėje Nr. 5.
5 lentelė. Apiksabanas / edoksabanas vs MMMH: gydymo efektyvumo ir saugumo rezultatai
Santrumpos: CI – pasikliautinasis intervalas (angl. confidence interval); HR – rizikos santykis (angl. hazard ratio); n – atvejų skaičius; N – bendras tiriamųjų skaičius; NI – nėra informacijos; VTE – venų trombinė embolija.
a McBane RD ir kiti pateikti gydymo rezultatai po 6 mėnesių; Raskob GE ir kiti – po 12 mėnesių.
b Statistiškai reikšminga, kai p < 0,05.
Eil. Nr.
Publikacija (autoriai,
publikavimo metai) VTE gydymui taikytas antikoaguliantas ir gydymo rezultatai
a
1. McBane RD ir kiti
2019 [42] Apiksabanas Dalteprinas HR (95% CI) p reikšmė
b
VTE recidyvas, n/N (%) 1/145 (0,7) 9/142 (6,3) 0,099 (0,013-0,78) 0,0281 Didelis kraujavimas, n/N (%) 0/145 (0,0) 2/142 (1,4) 0,0 (0,0-) 0,1380 Kliniškai reikšmingas, nedidelis
kraujavimas, n/N (%) 9/145 (6,2) 7/142 (4,2) 0,931 (0,43-2,02) 0,8816
2. Raskob GE ir kiti
2017 [43] Edoksabanas Dalteparinas HR (95% CI) p reikšmė
b
VTE recidyvas, n/N (%) 41/522 (7,9) 59/524 (11,3) 0,71 (0,48-1,06) 0,09 Didelis kraujavimas, n/N (%) 36/522 (6,9) 21/524 (4,0) 1,77 (1,03-3,04) 0,04 Kliniškai reikšmingas, nedidelis
29
12.4. Rivaroksabanas vs MMMH
Young su bendraautoriais [44] atliktame tyrime (SELECT-D) buvo lyginamas rivaroksabano ir dalteparino veiksmingumas ir saugumas, gydant VTE ir aktyviu vėžiu sergančius pacientus. Atsitiktine tvarka į tyrimą buvo įtraukti 406 pacientai, iš kurių 203 pacientams buvo paskirtas gydymas rivaroksabanu, o likusiems 203 – gydymas dalteparinu. Taikyto gydymo trukmė rivaroksabano ir dalteparino grupėse – 6 mėnesiai.
Young ir kiti [44] atliktame tyrime VTE pasikartojimo dažnis rivaroksabano grupėje buvo reikšmingai mažesnis, lyginant su dalteparinu. Gydymo periodu VTE recidyvas buvo diagnozuotas 26 pacientams, iš kurių 8 (3,9%) buvo gydomi rivaroksabanu, o kiti 18 (8,9%) – dalteparinu. Pusė užfiksuotų VTE recidyvų kiekvienoje gydymo grupėje, atitinkamai 4 rivaroksabano ir 9 dalteparino grupėje, buvo klasifikuojami kaip PE.
Young ir kiti [44] atliktame tyrime didelio kraujavimo dažnis tarp lyginamų grupių skyrėsi nežymiai. Rivaroksabano grupėje pasireiškė 11 pacientų (5,4%), lyginant su 6 didelio kraujavimo atvejais (3,0%) dalteparino grupėje. Didelis kraujavimas statistiškai reikšmingai dažniau pasireiškė rivaroksabanu gydomiems pacientams, kurie sirgo stemplės arba gastroezofaginės jungties vėžiu. Kliniškai reikšmingas, nedidelis kraujavimas beveik 4 kartus dažniau pasireiškė rivaroksabano grupėje. Jis buvo diagnozuotas 25 pacientams (12,3%), gydytiems rivaroksabanu, ir 7 (3,4%) – dalteparinu. Dažniausia abiejų tipų kraujavimo epizodų vieta – VT. Rivaroksabano grupėje 72,7% visų didelio kraujavimo ir 36% visų kliniškai reikšmingo, nedidelio kraujavimo atvejų pasireiškė virškinamajame trakte.
Visuose 10 į sisteminę apžvalgą įtrauktų retrospektyvinių kohortinių tyrimų [59–68] pagrindiniu NGAK palyginamajai analizei su MMMH (dalteparinu/enoksaparinu) buvo pasirinktas rivaroksabanas. Šiuose labiau kasdienę klinikinę praktiką atspindinčiuose, dažniausiai vienos gydymo įstaigos duomenimis pagrįstuose tyrimuose buvo gauti beveik identiški rezultatai ir suformuluotos panašios išvados, kaip ir aukščiau aprašytame klinikiniame atsitiktinių imčių tyrime [44], taip pat lyginusiame rivaroksabaną su MMMH.
Kohortiniuose tyrimuose [59–68] antikoaguliantų veiksmingumas taip pat buvo vertintas, remiantis VTE pasikartojimų dažniu. VTE recidyvo rizika visuose apžvelgtuose tyrimuose buvo ženkliai mažesnė [60, 62] arba beveik nesiskyrė [59, 61, 63–68] rivaroksabano grupėje, lyginant su MMMH (dalteparinu/enoksaparinu). VTE pasikartojimo rizika retrospektyviniuose kohortiniuose tyrimuose svyravo nuo 0% [68] iki 13,1% [62] rivaroksabano grupėje ir nuo 0% [68] iki 17,6% [62] MMMH grupėje. Vis dėlto, daugumoje tyrimų gauti su veiksmingumu susiję rezultatai nebuvo įvertinti kaip statistiškai reikšmingi [59–61, 63–68].
30 Saugumas buvo vertinamas, atsižvelgiant į kraujavimo atvejus gydymo periodu. Dalyje kohortinių tyrimų vertinti tik didelio kraujavimo epizodai [60, 62, 68], kituose [59, 61, 63–67] – ir didelio, ir nedidelio, bet kliniškai reikšmingo kraujavimo atvejai. Beveik pusėje atrinktų tyrimų [59, 62, 64, 68] saugesne gydymo alternatyva buvo laikomi MMMH, ypač pacientams, kuriems diagnozuotas virškinamojo trakto [59, 62, 64] arba ginekologinės kilmės vėžys [68]. Likusiuose tyrimuose kraujavimo dažnis tarp rivaroksabano ir MMMH grupių buvo tolygus [60, 61, 63, 65, 66]. Didelio kraujavimo rizika kohortiniuose tyrimuose svyravo nuo 0% [67] iki 17,4% [59] rivaroksabano grupėje ir nuo 1,1% [61] iki 11,4% [63] MMMH grupėje. Vis dėlto, šios kraštutinės procentų reikšmės, ypač rivaroksabano grupėje, buvo užfiksuotos tyrimuose su labai mažomis tiriamųjų imtimis [59, 67]. Statistiškai reikšmingai pati dažniausia pusėje tyrimų [59, 61–64] užfiksuota didelio kraujavimo sritis tiek rivaroksabano, tiek ir MMMH grupėje – virškinamasis traktas.
Apibendrinti atskirų tyrimų rezultatai ir pagrindiniai publikacijose nagrinėti statistiniai rodikliai pateikti lentelėje Nr. 6.
6 lentelė. Rivaroksabanas vs MMMH: gydymo efektyvumo ir saugumo rezultatai
Eil. Nr.
Publikacija (autoriai,
publikavimo metai) VTE gydymui taikytas antikoaguliantas ir gydymo rezultatai
a
1. Young AM ir kiti
2018 [44] Rivaroksabanas Dalteparinas HR (95% CI) p reikšmė b
VTE recidyvas, n/N (%) 8/203 (3,9) 18/203 (8,9) 0,43 (0,19-0,99) NI Didelis kraujavimas, n/N (%) 11/203 (5,4) 6/203 (3,0) 1,83 (0,68-4,96) NI Kliniškai reikšmingas, nedidelis
kraujavimas, n/N (%) 25/203 (12,3) 7/203 (3,4) 3,76 (1,63-8,69) NI
2. Kim JH ir kiti
2020 [59] Rivaroksabanas
Dalteparinas /
enoksaparinas HR (95% CI) p reikšmė b
VTE recidyvas, n/N (%) 2/69 (2,9) 1/105 (1,0) 1,86 (0,15-22,60) 0,563 Didelis kraujavimas, n/N (%) 12/69 (17,4) 8/105 (7,6) 2,28 (0,93-5,57) 0,048 Kliniškai reikšmingas, nedidelis
kraujavimas, n/N (%) 10/69 (14,5) 7/105 (6,7) 2,14 (0,82-5,64) 0,117
3. Alzghari SK ir kiti 2017 [60] Rivaroksabanas /
apiksabanas Enoksaparinas HR (95% CI) p reikšmė
b
VTE recidyvas, n/N (%) 1/48 (2,1) 3/23 (13,0) NI 0,730
Didelis kraujavimas, n/N (%) 3/48 (6,3) 1/23 (4,3) NI 1,000
4. Chaudhury A ir kiti
2018 [61] Rivaroksabanas Dalteparinas HR (95% CI) p reikšmė b
VTE recidyvas, n/N (%) 4/107 (3,7) 11/179 (6,1) NI 0,427
Didelis kraujavimas, n/N (%) 3/107 (2,8) 2/179 (1,1) NI 0,366 Kliniškai reikšmingas, nedidelis
