Pusiau kieto hidrofobinio pagrindo iš gamtinės kilmės medžiagų modeliavimas ir kokybės vertinimas

KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS FARMACIJOS FAKULTETAS

VAISTŲ TECHNOLOGIJOS IR SOCIALINĖS FARMACIJOS KATEDRA

Ada Stelmakienė

Pusiau kieto hidrofobinio pagrindo iš gamtinės

kilmės medžiagų modeliavimas ir kokybės

vertinimas

Darbo vadovai: prof. A. Savickas doc. K. Ramanauskienė

Padėka

Už suteiktas kokybiškas darbo sąlygas ir materialinę bazę atlikti mokslinį tiriamąjį darbą „Pusiau kieto hidrofobinio pagrindo iš gamtinės kilmės medžiagų modeliavimas ir kokybės vertinimas“ dėkoju Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedros vedėjui prof. A. Savickui ir visam kolektyvui.

Už suteiktą galimybę atlikti pusiau kietų sistemų reologinių charakteristikų tyrimus dėkoju Kauno technologijos universiteto, Maisto produktų technologijos katedros prof. D. Leskauskaitei ir doktorantei E. Malinauskytei.

Už paramą atlikti mokslinius tyrimus dėkoju tarptautiniam „Eureka“ projektui „Multifunkcionalaus kremo iš natūralių produktų sukūrimas” Nr.E!3694., Propocream.

TURINYS

ĮVADAS... 6

1. LITERATŪROS APŽVALGA ... 8

1.1. Dermatologiniai preparatai... 8

1.1.1. Pusiau kietų preparatų, skirtų vartoti ant odos, farmakopėjinės kategorijos... 8

1.1.2. Tepalų charakteristika ir jų klasifikacija ... 9

1.1.3. Natūralios kilmės pagalbinės medžiagos naudojamos tepalų gamyboje ... 11

1.1.4. Natūralios kilmės pagrindai ... 12

1.1.5. Tepalų kokybės vertinimo kriterijai ... 14

1.1.6. Pusiau kietos hidrofobinės sistemos taikymo galimybės ... 15

1. 2. Reologinės charakteristikos... 15

1.2.1. Takumas ... 16

1.2.2. Klampiai – elastingos savybės ... 17

2. EKSPERIMENTINĖ DALIS ... 18

2.1. Medžiagos ir metodai ... 18

2.1.1.Medžiagos ir tirpikliai ... 18

2.1.2. Pusiau kieto hidrofobinio pagrindo gamybos technologija... 19

2.1.3. Veikliųjų medžiagų įterpimas ... 19

2.1.4. pH nustatymas ... 19

2.1.5. Dinaminės klampos nustatymas ... 20

2.1.6. Reologinis tekėjimo tyrimas... 20

2.1.7. Reologinis virpėjimo (osciliacijos) tyrimas ... 20

2.1.8. Mikroskopinis tyrimas... 21

2.1.9. Stabilumo tyrimai ... 21

2.1.10. Juslinių savybių tyrimas ... 21

2.2. Rezultatai ir jų aptarimas... 21

2.2.1. Pusiau kieto preparato pagrindo modeliavimas, naudojant bičių vašką ir alyvuogių aliejų ... 21

2.2.3. Pusiau kietos hidrofobinės sistemos užpildo sudėties modeliavimas ... 25 2.2.4. Cholesterolio įtaka modeliuojamo pagrindo kokybei ... 26 2.2.5. Pusiau kieto hidrofobinio pagrindo optimizavimas ... 27

2.2.5.1. Hidrofobinių pusiau kietų sistemų, suformuotų pagal pilną kompozicinį planą, reologinių savybių tyrimas ... 31 2.2.5.2. Hidrofobinių pusiau kietų sistemų, suformuotų pagal pilną kompozicinį planą, juslinių savybių tyrimas ... 37 IŠVADOS... 39 LITERATŪROS SĄRAŠAS... 40

SUTRUMPINIMŲ SĄRAŠAS

Eur. Ph. – Europos farmakopėja

MVA – JAV maisto ir vaistų administracija (Food and drug administration) A/V – aliejus vandenyje

V/A – vanduo aliejuje °C – laipsniai Celcijaus % - procentai

Pa – paskaliai

s-1 – sekundės minus pirmame laipsnyje rad/s – radianai per sekundę

ĮVADAS

Odos pagrindinės funkcijos yra mechaninė ir apsauginė. Oda yra elastinga, tačiau įgavusi pradinį laisvumą, toliau sunkiai tempiasi, dėl to oda sensta, raukšlėjasi ir praranda elastingumą. Raginio sluoksnio lankstumas priklauso nuo lipidų, vandenyje tirpių higroskopinių medžiagų ir ypač nuo vandens balanso. Neigiamos aplinkos sąlygos – oro, bei patalpų mikrobinė tarša, UV spinduliai, dėl orgtechnikos skleidžiamų elektromagnetinių bangų susiformuojantys, laisvieji radikalai - skatina kurti apsauginius, odą tausojančius nuo neigiamo laisvųjų radikalų poveikio, kosmetinius preparatus. Ypač nuo neigiamų aplinkos faktorių kenčia lūpos, nes lūpų oda yra tokia pat plona, kaip ir aplink akis. Pirmieji senėjimo požymiai pastebimi akių ir, būtent, lūpų srityje, todėl lūpų priežiūrai reikalingos kasdieninės kosmetinės priemonės, kurios apsaugotų lūpų odą nuo įtrūkimų, paraudimų, pleiskanojimų ir net egzemų. Sutrūkusios lūpos dažnai yra lūpų pūslelinės priežastis, todėl tikslinga į modeliuojamą preparatą įterpti medžiagas pasižyminčias antivirusiniu veikimu. Svarbu parinkti puskiečio preparato pagrindo sudėtines dalis taip, kad jos ne tik suformuotų puskietę stabilią sistemą, bet ir pasižymėtų apsauginėmis, drėkinančiomis ir maitinančiomis odą savybėmis. Dėl šių priežasčių preparato pagrindo modeliavimui kaip dvi pagrindinės sudedamosios dalys pasirinktos gamtinės kilmės medžiagos – bičių vaškas ir alyvuogių aliejus. Moksliniais tyrimais [1,34] įrodytas vaško priešuždegiminis veikimas, todėl jį galima vartoti odos ligų ir burnos gleivinės pažeidimams gydyti. Alyvuogių aliejus pasižymi antioksidaciniu, maitinančiu, apsauginiu, antiseptiniu, stimuliuojančiu poveikiu. Be to alyvuogių aliejus apsaugo jautrią ir sausą odą, atkuria jos apsaugini sluoksnį, sulaiko vandens išgaravimą, gerina odos struktūrą, ramina ir maitina odą.

Temos aktualumas ir naujumas

Šiuo metu vis populiarėja natūralūs kosmetiniai preparatai ir tarp Lietuvos vartotojų, todėl aktualu sumodeliuoti hidrofobinį preparatą, skirtą lūpų kasdieninei priežiūrai, naudojant tik gamtinės kilmės medžiagas, kurios suteiktų preparatui maitinantį, drėkinantį, apsauginį poveikį. Dažniausiai natūralios kosmetikos gaminių sudėtyje tik veikliosios medžiagos būna gamtinės kilmės, todėl aktualu sukurti kosmetinio preparato pagrindą, naudojant tik gamtinės kilmės medžiagas.

Tyrimo problema: natūralios kilmės pusiau kietų preparatų technologinių ir kokybės vertinimo metodų trūkumas.

Tyrimo objektas: gamtinės kilmės pusiau kietas hidrofobinis pagrindas (sistema), skirtas odos priežiūrai.

Tyrimo tikslas – sukurti pusiau kietą hidrofobinį pagrindą, naudojant tik gamtinės kilmės medžiagas ir įvertinti jo kokybę.

Tyrimo uždaviniai:

1. Surinkti ir susisteminti literatūros duomenis apie gamtinės kilmės medžiagas, naudojamas dermatologinių preparatų kūrimui. Parinkti medžiagas pusiau kietos hidrofobinės sistemos modeliavimui.

2. Parinkti optimalų bičių vaško ir alyvuogių aliejaus santykį puskietės hidrofobinės sistemos modeliavimui.

3. Ištirti bičių vaško ir kitų pagalbinių medžiagų įtaką modeliuojamo pagrindo kokybei. 4. Naudojant eksperimentinio planavimo metodą sukurti originalios sudėties pusiau kietą

hidrofobinį pagrindą iš gamtinės kilmės medžiagų, ir įvertinti jo kokybę, atlikus juslinių ir reologinių pagrindo charakteristikų tyrimus.

1. LITERATŪROS APŽVALGA

1.1. Dermatologiniai preparatai

Dermatologijoje naudojami įvairūs preparatai, nuo kietų, pusiau kietų iki skystų vaisto formų. Dermatologinė vaisto forma priimtina vartotojui yra tokia, kuri – lengvai išimama/išspaudžiama iš talpyklos, lengvai ir lygiai tepasi, nepalieka likučių ant odos, nesukelia nepriimtino lipnumo pojūčio ir yra lengvai nuplaunama nuo odos ir drabužių.

1.1.1. Pusiau kietų preparatų, skirtų vartoti ant odos, farmakopėjinės kategorijos

Remiantis Europos farmakopėja (Ph. Eur. 01/2008:0132) pusiau kieti preparatai vartojami ant odos, skirti gauti veikliųjų medžiagų vietinį poveikį ar poveikį per odą, minkštinantį ar apsauginį veikimą. Jie yra homogeniškos išvaizdos. Pusiau kietų preparatų, skirtų vartoti ant odos, sudėtyje gali būti paprastas ar sudėtinis pagrindas, kuriame būna ištirpinta ar disperguota viena ar daugiau veikliųjų medžiagų. Priklausomai nuo sudėties, pagrindas gali turėti įtakos preparato veikimui [17,23].

Pagrindas gali būti sudarytas iš natūralių ir sintetinių medžiagų, gali būti vienafazis arba daugiafazis. Priklausomai nuo pagrindo prigimties preparatas gali turėti hidrofilinių arba hidrofobinių savybių, jame gali būti pagalbinių medžiagų, pvz. antimikrobinių konservantų, antioksidantų, stabilizatorių, emulsiklių, tirštiklių ir skatinančių rezorbciją medžiagų. Pusiau kietų preparatų pagrindo sudėtis turi suteikti modeliuojamam preparatui ne tik puskietę konsistenciją, bet ir atlikti veikliųjų medžiagų nešėjo vaidmenį.

Puskiečiai preparatai pakuojami į tūbas arba tamsaus stiklo, porcelianines talpas, kurios dažnai vadinamos tepalinėmis. Visos talpyklos pusiau kietiems preparatams, skirtiems vartoti ant odos turi atitikti skyrių „Medžiagos talpyklėms gaminti“ (Ph. Eur. 2008, 3.1 str. ir poskyriai) ir „Talpyklės“ (Ph. Eur. 2008, 3.2 str. ir poskyriai) reikalavimus.

Puskiečiai preparatai pagal vartojimo sritį priskiriami dermatologinių preparatų grupei. Pagal Europos farmakopėją, skiriamos kelios pusiau kietų preparatų vartoti ant odos kategorijos: tepalai, kremai, geliai, pastos, šutekliai, vaistiniai pleistrai.

Priklausomai nuo savo struktūros tepalai, kremai ir geliai yra tąsūs, elastingi ir elgiasi ne niutoniškai, pvz. yra plastiški, pseudoplastiški ar tiksotropinio tipo, teka stipriai spaudžiant. Pastos dažnai turi savybę plėstis.

Kremai. Tai daugiafaziai preparatai, sudaryti iš vandeninės fazės ir lipofilinės fazės. Skirstomi į lipofilinius ir hidrolifilius kremus. Lipofiliniai – kaip vientisą fazę turi lipofilinę fazę. Jų sudėtyje yra vandenį aliejuje emuliuojančių medžiagų, tokių kaip vilnų riebalų alkoholiai, sorbitano esterių ir monogliceridų. Hidrofiliniai – kaip vientisą fazę turi vandeninę fazę. Jų sudėtyje yra aliejų vandenyje emulguojančių medžiagų, pvz., natrio ar trolamino muilų, polisorbatų ir kt.

Geliai. Geliai sudaryti iš skysčių gelifikuotų tam tikromis medžiagomis. Lipofiliniai geliai (oleogeliai) yra preparatai, kurių pagrindus dažniausiai sudaro skystas parafinas su polietilenu arba riebaliniais aliejais, gelifikuotų koloidiniu silicio dioksidu arba aliuminio ar cinko muilais. Hidrofiliniai geliai (hidrogeliai) yra preparatai, kurių pagrindus dažniausiai sudaro vanduo, glicerolis arba propilenglikolis, gelifikuoti atitinkamomis gelifikuojančiomis medžiagomis, pvz., krakmolu, celiuliozės dariniais, karbomerais ir magnio aliuminio silikatais.

Pastos. Jų pagrinde yra daug disperguotų kietųjų medžiagų.

Šutekliai. Jie sudaryti iš hidrofilinio šilumą laikančio pagrindo, kuriame disperguotos kietos ar skystos veikliosios medžiagos. Jos dažniausiai yra plonai paskleidžiamos ant tam tinkamo tvarsčio ir pašildomos prieš dedant ant odos.

Vaistiniai pleistrai. Tai lankstūs preparatai, turintys vieną ar daugiau veikliųjų medžiagų. Jie skirti vartoti ant odos ir palaikyti veikliąją medžiagą (medžiagas) artimame sąlytyje su oda, taip, kad jos lėtai rezorbuotųsi arba veiktų kaip apsauginė ar keratolitinė priemonė.

Tepalai

.

1.1.2. Tepalų charakteristika ir jų klasifikacija

Tepalai – tai pusiau kieti preparatai, kurių pagrindas yra riebus, dažniausiai jų sudėtyje nėra vandens, o veiklioji medžiaga yra ištirpusi ar suspenduota pagrinde [7,24,37].

Fizinės savybės: a) lygios tekstūros b) priimtinos išvaizdos c) ne džiovinantis d) minkštos konsistencijos e) ne riebus f) ne higroskopiškas

g) išlikti stabilus saugojimo metu h) turi būti be mechaninių dalelių

i) turi nekisti kiekybinė sudėtis saugojimo ir vartojimo metu

j) pakankamos mikrobiologinės kokybės gamybos, saugojimo ir vartojimo metu. Fiziologinės savybės: -

a) turi nedirginti odos

b) nesutrikdyti odos funkcijų c) turi būti maišus su odos sekretais d) turėti mažą sensibilizacijos indeksą

e) turi būti reikiamas kiekis veikliosios medžiagos Taikymo savybės:

a) turi būti darnūs su daugeliu vaistinių ir pagalbinių medžiagų b) lengvai pašalinami nuo odos į paviršių tekančiu vandeniu [7,24,31].

Tepalai gali būti klasifikuojami įvairiai.

Klasifikacija yra pagal dispersinės sistemos pobūdį: a. homogeniniai tepalai:

i. tepalai lydiniai ii. tepalai tirpalai iii. ekstrakciniai tepalai b. heterogeniniai tepalai:

i. suspensiniai (yra netirpių kietų vaistinių medžiagų) ii. emulsiniai (pagrindas emulsinio tipo A/V arba V/A) iii. deriniai (daugiafaziai).

Klasifikacija pagal poveikio mechanizmą: a. veikia paviršinį odos sluoksnį b. rezorbuojasi į odą.

Klasifikacija pagal vartojimo būdą: a. dermatologiniai tepalai b. akių tepalai

c. nosies tepalai d. ausų tepalai

e. tiesiosios žarnos tepalai f. makšties tepalai [24].

1.1.3. Natūralios kilmės pagalbinės medžiagos naudojamos tepalų gamyboje

Šiuolaikinė vaisto forma tai sistema: vaistinių medžiagų ir pagalbinių medžiagų. Jų kūrimui paprastai naudojama nemažai pagalbinių medžiagų. Be pagalbinių medžiagų dažnai nėra įmanoma pasiekti efektyvios terapijos, pvz. antibiotikų tepalai, kurių pagrindas tik vazelinas, dėl menkos rezorbcijos yra neefektyvūs – geriau yra pagrindas iš šešių dalių vazelino ir keturių dalių lanolino [24]. Tinkamai parinkus pagalbines medžiagas galima lokalizuoti vaistų veikimo vietą. Kaip pavyzdys gali būti, tepalai skirti gydyti odos epidermį: čia pagrindas paprastai yra vazelinas, kadangi vazelinas nepraeina į gilesnius odos sluoksnius. Kai vaistinė medžiaga turi pasiekti gilesnius odos sluoksnius ir kraujotaką, pagrindui yra parenkamos pagalbinės medžiagos ar jų mišiniai, kurios didina membranų pralaidumą. Naudojamos pagalbinės medžiagos, pavyzdžiui mentolis, gali gerinti veikliosios medžiagos prasiskverbimą pro odą [3]. Pagalbinės medžiagos daro įtaką ne tik vaisto terapiniam veikimui, bet ir jo fizikocheminėms savybėms gamybos proceso eigoje, bei saugojimo metu. Dažnai naudojami įvairūs stabilizatoriai ir konservantai, kad prailginti vaisto tinkamumo laiką. Pagalbinės medžiagos, esančios vaisto sudėtyje, neišvengiamai kontaktuoja su organizmo organais ir audiniais, todėl joms yra keliami atitinkami reikalavimai.

Pagalbinės medžiagos turi nekeisti medicininės vaisto paskirties ir užtikrinti, kad būtų pasiektas reikiamas farmakologinis efektas. Visos pagalbinės medžiagos turi būti biologiškai nekenksmingos ir biosuderinamos su organizmo audiniais. Jos neturi sukelti alergijos ir pasižymėti

toksišku veikimu. Kuriami vaistai turi turėti tinkamas fizikochemines savybes ir formą.. Tepalų pagalbinės medžiagos, suteikiančios formą, vadinamos pagrindais. Pagrindai pagal kilmę gali būti natūralūs (gamtinės kilmės), pusiau sintetiniai ir sintetiniai. Mūsų darbo tikslo įgyvendinimui pasirinkti gamtinės kilmės pagrindai. Šie pagrindai skirstomi į gyvūninius riebalus, augalinius riebalus, vaškus ir angliavandenilinius pagrindus [7,24].

1.1.4. Natūralios kilmės pagrindai

Augaliniai aliejai

Alyvuogių aliejus. Skaidrus, bespalvis ar žalsvai gelsvas aliejingas skystis. Gaunamas šaltuoju būdu spaudžiant alyvuoges (Olea europeae vaisius). Alyvuogių aliejus yra riebiųjų rūgščių gliceridų mišinys. Didelę dalį sudaro nesočiosios riebiosios rūgštys (pagrindinės oleino ir palmitino).

Tipinės savybės: garavimo taškas 160 – 188oC, tirpumas – silpnai tirpus etanolyje (95%); maišosi su eteriu, chloroformu, anglies disulfidu.

Naudojimas. Naudojamas klizmų, linimentų, tepalų, pleistrų, lipogelių ir muilų gamyboje. Kosmetikoje alyvuogių aliejus naudojamas kaip tirpiklis, odos ir plaukų kondicionierius. Turi apsauginių, drėkinančių ir maitinančių savybių. Alyvuogių aliejus įeina į šampūnų, plaukų kondicionierių, valomųjų produktų, paviršinių kremų ir losjonų, įdegio priemonių sudėtį. Jis didina riebiųjų rūgščių pernašą pro raginį odos sluoksnį [16,19,21].

Kakavos sviestas. Gelsva kieta medžiaga, su specifiniu kvapu, priimtinu, švelniu skoniu gaunama iš Teobroma cacao sėklų. Sudėtyje yra daugiausia stearino (~35%), palmitino ir oleino riebiųjų rūgščių.

Tipinės savybės. Lydymosi temperatūra 34-38 °C. Sunkiai maišosi su etanoliu, gerai su eteriu, benzenu, chloroformu.

Naudojimas. Puikiai minkština ir apsaugo linkusią sutrūkinėti odą, todėl ypač tinka rankų ir lūpų priežiūros preparatams. Taip pat puikiai tepasi, pasiskirsto ant odos, o preparatų konsistencijai suteikia tirštumo. Dėl šių priežasčių kakavos sviestas dažnai yra naudojamas lūpų balzamų sudėtyje, kaip tvirtumą suteikianti medžiaga, minkštinančiuose kremuose skirtuose sausai, normaliai, jautriai

odai. Dažnai naudojamas tepalų, kremų, žvakučių gamyboje. MVA kakavos sviestą reglamentuoja kaip saugią medžiagą, odos priežiūros preparatams (vieną ir su kitomis medžiagomis) [19,26,38].

Vaškai

Geltonasis vaškas (bičių). Geltoni ar šviesiai rudi gabaliukai ar plokštelės, smulkiagrūdės, nepoliruotos, kristalinės struktūros, silpno būdingo kvapo. Sušildytas vaškas tampa minkštas ir lankstus. Geltonasis vaškas yra natūralios bičių (Apis mellifera) sekrecijos produktas. Komerciškai gaunamas iš medaus korių. Bičių vaškas (70-75%) yra įvairių esterių mišinys. Esteriai sudaryti iš tiesios grandinės monoalkoholių, kurių anglies atomų skaičius nuo C24 iki C36, ir tiesios grandinės

rūgščių, kurių anglies atomų skaičius yra virš C36.

Tipinės savybės. Lydymosi temperatūra 61-65oC, tirpumas – tirpus chloroforme, eteryje, nelakiuose ir lakiuose aliejuose, šiltame anglies disulfide, silpnai tirpus etanolyje ( 95%), praktiškai netirpus vandenyje.

Naudojimas. Bičių vaškas yra naudojamas maisto, kosmetikos ir konditerijos produktuose. Jo pagrindinė funkcija: tirštiklis tepaluose ir kremuose, lūpų balzamuose ir losjonuose (naudojama 5-20% koncentracija). Bičių vaškas gali būti naudojamas kaip emulsiklis, reguliuojanti konsistenciją, plastiškumą medžiaga [21,34].

Angliavandeniliniai pagrindai

Vazelinas. Klampi, bekvapė masė nuo geltonos iki baltos spalvos. Gaunamas iš naftos. Sudarytas iš skystų ir kietų mikrokristalinių angliavandenilių (20-50%) – izoparafinų, alifatinių junginių, parafinų.

Tipinės savybės. Lydymosi temperatūra 30-50oC, netirpus vandenyje, 96% etanolyje, mažai tirpus eteryje, tirpus benzine, chloroforme. Maišosi su gliceroliu, riebalų aliejais, išskyrus ricinos. Gerai tepamas, derinamas su daugeliu vaistinių medžiagų, chemiškai indiferentiškas, stabilus laikymo metu, neapkarsta.

Naudojimas. Kaip tepalų pagrindas, kurie naudojami odos paviršiuje, nes nesusigeria į odą. MVA vazeliną reglamentuoja kaip saugią priemonę, vartojant odos apsauginiuose preparatuose vieną ir su kitomis medžiagomis [26].

Parafinas. Balta kristalinė masė, suteikianti riebumo pojūtį liečiant. Gaunamas iš naftos. Sudarytas iš kietų didelės molekulinės masės angliavandenilių.

Tipinės savybės. Lydymosi temperatūra 42-46oC, nesimaišo su vandeniu, gerai tirpsta eteryje, chloroforme, riebalų aliejuose.

Naudojamas tepalų pagrinduose klampai didinti [21].

Steroidai

Cholesterolis. Baltos arba vos gelsvos spalvos, bekvapės plokštelės, adatėlės, milteliai ar granulės. Ilgiau laikant ore ir šviesoje cholesterolis tamsėja. Gaunama iš galvijų nugaros smegenų arba iš vilnos riebalų. Empirinė formulė C27H46O, sudėtyje yra cholestanolio ir kitų sočiųjų sterolių.

Tipinės savybės. Lydymosi temperatūra 147-150oC, tirpus acetone ir augaliniuose aliejuose, tam tikrais santykiais tirpus benzene, chloroforme, etanolyje, eteryje, heksane, metanolyje, praktiškai netirpus vandenyje.

Naudojimas. Cholesterolis naudojamas kosmetikos ir vietinio veikimo preparatuose 0,3 – 5,0% koncentracijomis kaip emulsiklis. Tepalui jis suteikia galimybę sugerti vandenį ir pasižymi minkštinančiomis savybėmis [21].

1.1.5. Tepalų kokybės vertinimo kriterijai

Vienas iš vertinamų tepalų kokybės kriterijų yra veikliųjų medžiagų aktyvumas ir stabilumas sumodeliuotame pagrinde. Reglamentuotose pagreitinto stabilumo laikymo sąlygose atliekamas preparatų stabilumo tyrimas ir nustatomas tinkamumo laikas, tačiau būtina tepalų stabilumą vertinti laikant natūraliomis sąlygomis, atitinkamą laiką, kadangi aukšta temperatūra pagreitinto stabilumo tyrimų metu gali įtakoti jų struktūros suirimą. Dermatologinių preparatų sudėtyse, esant lakiųjų medžiagų, reikia atlikti jų kiekybinį įvertinimą, nes lakiosios medžiagos gali išgaruoti per plastikinių talpyklių sieneles arba per nesandarias talpyklių vietas.

Reologinių charakteristikų vertinimas, konsistencijos, takumo, klampumo-elastingumo nustatymas, padeda nustatyti struktūrinius pokyčius tepaluose. Vertinant pagal reologines savybes, tepalai nėra takūs, veikiant deformuojančiai jėgai jie patiria grįžtamą deformaciją, nes yra elastingos sistemos [31]. Suspensiniuose tepaluose dalelių dydžio analizė dažnai padeda nustatyti potencialiai nestabilią vaisto formą daug anksčiau, nei pastebimai pasikeičia koks nors kitas parametras.

Tepalų pH reikšmė gali kisti laikymo metu. Ir nors pH reikšmės matavimas neturi jokios esminės reikšmės, tačiau dažnai šis parametras naudojamas, kaip vienas iš preparatų stabilumo vertinimo kriterijų.

Ne mažiau svarbus tepalų kokybės kriterijus, kurį būtina vertinti stabilumo tyrimų metu, yra organoleptinės tepalo savybės, kurios gali kisti preparatų laikymo metu. Gali pakisti spalva, pvz., natūralūs riebalai, aliejai ir lanolinas paruduoja oksiduojantis, ir sugenda skleisdami nemalonų kvapą. Tekstūra gali pasikeisti vykstant fazių pokyčiams [7,37].

1.1.6. Pusiau kietos hidrofobinės sistemos taikymo galimybės

Renkantis tepalo pagrindo sudėtines dalis siekiama, kad jos pasižymėtų drėkinančiu, maitinančiu, apsauginiu poveikiu ir preparatas galėtų būti naudojamas sausoms suskirdusioms lūpoms gydyti. Viena dažniausių estetinių problemų susijusių su lūpų priežiūra yra Herpes simplex recidyvai. Siekiant išlaikyti natūralaus preparato koncepciją yra siūloma Herpes simplex profilaktikai naudoti augalinės kilmės veikliąsias medžiagas.

Herpes simplex infekcijos recidyvo profilaktikai yra efektyvūs populiarių augalų (tokių kaip Cinnamonum verum, Eucalyptus globulus, Maleleuca alternifolia, Zingiber officinale ir kitų) eteriniai aliejai, įvairiomis koncentracijomis. Jų efektyvumas patvirtintas in vitro [12,20,25]. Antiherpetiniu poveikiu pasižymi ir Lamiaceae šeimos augalų vandeniniai ekstraktai. M. officinalis, S. officinalis ir M. pipperita vandeniai ekstraktai buvo ištirti in vitro ir ex vivo, nustatyta, kad šių ekstraktų terapinės koncentracijos yra mažesnės už citotoksiškas koncentracijas [9]. Klinikiniais tyrimais įrodytas glicirizininės rūgšties antiherpetinis poveikis [28] su produktu Epigen®, kuriame šios rūgšties yra 100mg. Yra ištirta optimali glicirizininės rūgšties ekstrakcija iš Glycyrrhiza glabra šaknų [2].

1. 2. Reologinės charakteristikos

Reologija - mokslas, tiriantis medžiagų deformaciją ir takumą. Ji tyrinėja skysčius, puskiečius ir kietus kūnus, tokiomis sąlygomis kada šie ne tik deformuojasi, bet ir teka. Mokslas remiasi antruoju Niutono dėsniu.

1.2.1. Takumas

Takumas – tai medžiagos savybė tekėti, paveikus ją tam tikra jėga. Tekėjimo tyrimo metu yra nustatoma kaip tiriamoji medžiaga teka, pagal tai apibūdinamos medžiagų savybės. Yra skiriami keli tekėjimo tipai (1 pav.)

1 pav. Medžiagų tekėjimo tipai [5]

išsiplečiantis, niutoninis, pseudoplastiškas, plastiškas ir pseudoplastiškas su ribiniu slėgiu. Kaip šių tekėjimo tipų kreivės atrodo poslinkio įtempio priklausomybėje nuo poslinkio greičio (ir atvirkščiai) matome 1 paveiksle. Kiekvieną tekėjimo tipą aprašo skirtingi matematiniai modeliai.

Pagrindinės sąvokos – poslinkio įtempis (shear stress [Pa]) ir poslinkio greitis (shear rate [1/s]). Poslinkio įtempis – tai įtempio (slėgio) komponentas, kuris veikia toje plokštumoje, kur naudojama jėga. Jis išreiškiamas jėgos vienetais į ploto vienetą. SI sistemoje tai paskaliai (Pa). Poslinkio greitis – tai greičio pokytis sukeltas tiriamojoje medžiagoje, dėl poslinkio įtempio poveikio. Jis išreiškiamas atvirkštinėmis sekundėmis (s-1) [5,27].

Puskietės medžiagos ir jų takumas

Esant mažiems poslinkio įtempiams puskietės medžiagos neteka, bet patiria grįžtamą deformaciją, taip kaip kietieji elastiški kūnai. Kai yra pasiekiamas tam tikras poslinkio įtempis (ribinis), puskietės medžiagos teka kaip skysčiai. Prie mažų poslinkio įtempių puskietės medžiagos neteka, nes jų struktūra paprastai yra kaip tinklas apimantis visą sistemą, pasiekus tam tikrą poslinkio įtempį, kada šis tinkas yra dalinai pažeidžiamas, puskietės medžiagos pradeda tekėti [31].

1.2.2. Klampiai – elastingos savybės

Kiekviena medžiaga pasižymi klampumu, elastingumu arba šių savybių deriniu. Nustačius šias savybes galima numatyti kokios konsistencijos yra medžiaga, įvertinti jos atsparumą deformacijai.

Elastiškas kūnas – tai idealus kietasis kūnas, kuris veikiant jėgai deformuojasi, o pašalinus deformuojančią jėgą visiškai atgauna pradinę formą (pvz. spyruoklė). Jį aprašo Huko modelis.

Klampus skystis – tai idealus 2 pav. Reologinės medžiagų savybės, jas veikiant jėgai[5]

skystis, kuris veikiant jėgai deformuojasi (pradeda tekėti), o pašalinus deformuojančią jėgą lieka toks, kaip ir veikiant jėgai (pvz. vanduo). Jį aprašo Niutono modelis.

Viskoelastinis kūnas – tai toks kūnas, kuriam būdingos abejos savybės. Tai yra veikiant jėgai yra deformuojamas, o pašalinus deformuojančią jėgą atgauna dalį turėtos formos (elastiškumo komponentas), bet neatgauna visiškai (klampumo komponentas).

Viskoelastinio kūno klampumo ir elastingumo komponentai gali būti išmatuoti naudojant mažos amplitudės virpamąjį tyrimą. Tiriamoji medžiaga yra patalpinama tarp kūgio ir plokštelės arba tarp dviejų plokštelių sumontuotų kontroliuojamo slėgio reometre. Kūgis arba viršutinė plokštelė yra padaryti taip, kad virpėtų apie centrinį tašką sinusiniu kampiniu greičiu ir maža amplitude, kuomet yra matuojamas poslinkio įtempis. Elastiškuose kūnuose poslinkio įtempis sutaps su srove, o niutoniniuose skysčiuose jis nesutaps 90o. Viskoelastinių medžiagų poslinkio įtempis vėluoja paskui srovę kampu Ø, kuris yra tarp 0o ir 90o. Šis kampas ir yra matuojamas. Eksperimentinė poslinkio įtempio-laiko kreivė, gali būti išskirta į du komponentus:

komponentas sutampantis su srove yra vadinamas sukaupimo arba elastingumo moduliu G‘. Tai santykis poslinkio įtempio, sutampančio su srove, ir srovės. G‘=σ‘/γ, kur σ‘ sutampantis poslinkio įtempis, o γ – srovė.
Komponentas 90o nesutampantis

su srove yra vadinamas netekties arba klampumo moduliu G‘‘. Tai santykis poslinkio įtempio, nesutampančio su srove, ir srovės. G‘‘=σ‘‘/γ, kur σ‘‘ poslinkio įtempis 90o nesutampantis su srove.

3 pav. Srovės kreivė laiko pokytyje (a) ir medžiagų savybių kreivė laiko pokytyje (b), (c) ir (d) [5]

G* - tai kompleksinis modulis. Išvestinis dydis, kuris parodo sistemos stabilumą. Jis lygus [5,27].

2. EKSPERIMENTINĖ DALIS

2.1. Medžiagos ir metodai

2.1.1.Medžiagos ir tirpikliai

Geltonasis bičių vaškas (UAB „Bičių korys“, Lietuva) Alyvuogių aliejus (Carl Roth GmbH +Co., Vokietija) Cholesterolis (Carl Roth GmbH +Co., Vokietija) Kakavos sviestas (Henry Lamotic GmbH, Vokietija) Kietasis parafinas (Lanch – ner, Čekijos Respublika)

Baltasis vazelinas (Lanch – ner, Čekijos Respublika)

Saldymedžio šaknų milteliai (Vaistų technologijos ir socialinės farmacijos katedra, Lietuva)

2.1.2. Pusiau kieto hidrofobinio pagrindo gamybos technologija

Porceliano lėkštelėje išlydomas geltonasis bičių vaškas ir kietasis parafinas (jei yra, pagal sudėtį). Dedamas vazelinas, jis išlydomas, po to kakavos sviestas. Išlydžius kakavos sviestą suberiamas cholesterolis, palaukiama kol jis ištirps. Visas mišinys kiekybiškai perkeliamas į grūstuvę ir nuolat maišant silpna srovele supilamas alyvuogių aliejus. Maišoma kol pagrindas visiškai atvėsta [7,24].

2.1.3. Veikliųjų medžiagų įterpimas

Atsverti saldymedžio šaknų milteliai suberiami į grūstuvę, dviem alyvuogių aliejaus lašais sausa medžiaga disperguojama. Nedidelėmis dalimis dedamas atvėsęs pagrindas ir maišoma iki

vienalytės masės [7,24]. 4 pav. Pusiau kieto hidrofobinio pagrindo gamyba

2.1.4. pH nustatymas

Pasveriamas 2,5 g mėginys, kuris dedamas į kolbutę. Į kolbutę pripilama 45 ml distiliuoto vandens ir ji šildoma ant vandens vonios kol mėginys visiškai išsilydo. Kolbutės turinys nufiltruojamas, filtratas atvėsinamas iki kambario temperatūros. pH metru pH/mV meter Delta OHM HD 2105.1 (Delta OHM, Italija) tris kartus matuojamas filtrato pH, po kiekvieno matavimo elektrodus praplaunant distiliuotu vandeniu.

2.1.5. Dinaminės klampos nustatymas

Mėginiai 15 minučių šildomi termostate Climacell 111 (MMM Group Medcenter Einrichtungen GmbH, Vokietija), esant 30 °C temperatūrai. Po to mėginys perkeliamas į specialų plastikinį indą, dedamas į viskozimetrą. Į mėginį panardinamos dvi metalinės šakutės – plokštelės. Dinaminė klampa matuojama viskozimetru Sine-wave Vibro Viscometer SV-10 (A&D Company, Limited, Japonija), esant 25 °C temperatūrai. Matavimas kartojamas tris kartus. Rezultatai pateikiami išvedus aritmetinį vidurkį [29].

2.1.6. Reologinis tekėjimo tyrimas

Atliekamas reometru Carri-med CSL100 (TA Instruments, Vokietija), naudojant plokštės-kūgio geometrijos sistemą (kūgio skersmuo – 40 mm, kampas – 2o, mėginio storis – 150 µm), esant 40, 50 ir 60 oC temperatūrai. Deformacijos greitis 2 minučių laikotarpyje didintas nuo 0 iki 500 s-1. Matavimų kartotinumas – 3 kartai. Rezultatai pateikti išvedus aritmetinį vidurkį [13,14].

6 pav. Reometras Carri-med CSL100 (TA Instruments, Vokietija)

2.1.7. Reologinis virpėjimo (osciliacijos) tyrimas

Klampiai elastingos savybės nustatytos reometru Carri-med CSL100 (TA Instruments, Vokietija), naudojant plokštės – kūgio geometrijos sistemą (kūgio skersmuo – 40 mm, kampas – 2o, mėginio storis – 1000 µm), esant įtempiui – 0,1%, temperatūrai 6 oC, 20 oC ir 30 oC, keičiant deformacijos dažnį nuo 0,1 iki 100 rad-1. Rezultatai išreikšti elastingumo G‘, klampumo G‘‘ ir kompleksiniu G* moduliais. Matavimų kartotinumas 3 kartai. Rezultatai pateikiami išvedus aritmetinį vidurkį [13,14].

2.1.8. Mikroskopinis tyrimas

Mėginių mikrostruktūra ir vienalytiškumas nustatyti su Motic® (Motic China Group Co., Ltd., Kinija) mikroskopu. Naudotas Reaetifs Ral (Prancūzija) imersinis aliejus ir 100 kartų didinantys lęšiai. Mėginių mikrostruktūra nufotografuota su Moticcam 1000 1.3 Pixel (Motic China Group Co., Ltd., Kinija). Tiriamoji medžiaga užtepama ant stiklelio plonu sluoksniu, uždengiama mikroskopavimo stikleliu ir užlašinamas imersinio aliejaus lašas. Po to stiklelis įtvirtinamas ant prietaiso darbinio paviršiaus ir nuleidžiamas mikroskopo objektyvas [29].

2.1.9. Stabilumo tyrimai

Pagaminti mėginiai laikomi natūraliomis sąlygomis (kambario temperatūroje). Stebimas jų fizikocheminių rodiklių (pH ir dinaminės klampos) pokytis po vieno, trijų, šešių ir dvylikos mėnesių nuo pagaminimo [18,36].

2.1.10. Juslinių savybių tyrimas

Apmokyta vertintojų grupė analizuoja iš anksto atrinktus preparatus (mėginius) ir parenka sąvokas (sudaro žodyną) jų juslinėms savybėms apibūdinti. Po to parenkamos ir aptariamos skalės tų savybių intensyvumams įvertinti ir visų produktų kiekvienos savybės intensyvumas pažymimas atskiroje skalėje. Iš šių duomenų, taikant matematinės statistikos metodus, kiekvienam preparatui sudaromas juslinių savybių profilis, parodantis kiekvienos savybės intensyvumą. Juo remiantis, galima palyginti preparatus pagal atskiras savybes bei jų intensyvumą, nustatyti ryšį tarp preparatų juslinės kokybės ir atskirų savybių ir pan. Tyrime dalyvavo 12 vertintojų grupė [10,11].

2.2. Rezultatai ir jų aptarimas

2.2.1. Pusiau kieto preparato pagrindo modeliavimas, naudojant bičių vašką ir alyvuogių aliejų

Modeliuojant hidrofobinės sistemos pagrindą pagrindiniais komponentais pasirinkti geltonasis bičių vaškas ir alyvuogių aliejus. Bičių vaškas naudojamas, kaip užpildas suteikiantis modeliuojamai

sistemai puskietę konsistenciją. Bičių vaško ir alyvuogių aliejaus mišinys įeina į hidrofobinio tepalo sudėtį, kuriame bičių vaškas sudaro 30 procentų [30]. Kosmetinių preparatų tokių, kaip kremai, tepalai, lūpų balzamai, gamyboje bičių vaškas naudojamas, kaip konsistenciją suteikiantis ir nuo drėgmės netekimo saugantis ingridientas [22,23,30]. Pagal literatūros duomenis, bičių vaškas pusiau kietuose preparatuose sudaro nuo 5 iki 30 procentų pagrindo masės [21,22,30]. JAV mokslininkai yra sukūrę ir užpatentavę tepalų sudėtis, kuriuose vaško yra 5 iki 25 % , o hidrofobinio tirpiklio - nuo 75 % iki 95 % tepalo masės [21]. Pusiau kietos preparato matricos suformulavimui hidrofobiniu skysčiu, kuris pasiskirstys bičių vaške, pasirinktas – alyvuogių aliejus. Aliejus yra imobilizuojamas vaško kristalinėje struktūroje, kuri sukuria tinklą [34]. Alyvuogių aliejus pasirinktas įvertinus jo teigiamas savybes – gerai maišosi su kietomis medžiagomis, gyvulinės kilmės riebalais, vaškais, parafinais [30]. Kad parinkti tinkamą pagrindą, pagamintos sistemos varijuojant bičių vaško ir alyvuogių aliejaus skirtingais kiekiais ir vertintos jų reologinės charakteristikos (1 lentelė).

1 lentelė. Temperatūros įtaka modeliuojamų pusiau kietų hidrofobinių sistemų konsistencijos koeficiento (K) [Pa·sn] ir tekėjimo indekso (n) reikšmei

40 0C 50 0C 60 0C Vaško ir alyvuogių aliejaus santykis Grupės K n K n K n 1/1 I 311,18 0,02117 65,085 0,0791 4,6416 0,0591 1/2 21,606 0,0885 18,542 0,017 0,0846 0,5548 1/3 6,6804 0,0636 3,8741 0,1231 0,1197 0,505 1/5 II 2,6959 0,1952 1,9961 0,1196 0,0412 0,5804 1/8 0,5777 0,4226 0,4476 0,2098 0,0332 0,5866 1/10 III 0,2197 0,525 0,1597 0,4718 0,0285 0,6078 Emulsinis pagrindas IV 4,2061 0,2883 2,2959 0,2757 3,2528 0,2227

Konsistencijos koeficientas matuojamas, įvertinant technologinio parametro (temperatūros) įtaką sistemos klampai. Pasirinktas temperatūros diapazonas nuo 40 iki 60°C, remiantis hidrofobinių

tepalų gamybos ypatumais [21,30] bei bičių vaško lydimosi temperatūra [15]. Kaip matyti iš pirmoje lentelėje pateiktų duomenų, nepriklausomai nuo matavimo temperatūros didžiausia K reikšmė nustatyta, kai vaško kiekis yra 50 procentų. Antrajai grupei priskirtų sistemų K svyravo ribose nuo 2 iki 20. Tuo tarpu trečiosios grupės sistemų konsistencijos konstantos buvo mažesnės už 1. Tyrimo rezultatai parodė, kad pagrindų klampos didėjimui įtakos turi temperatūros mažėjimas (1 lentelė).

Lyginant šiuos mišinius su ketvirtąja grupe, emulsiniu pagrindu v/a (vazelinas, cetilo ir stearilo alkoholių mišinys, vanduo)[24], buvo pastebėta, kad savo reologinėmis charakteristikomis, esant mažoms deformacijoms į emulsinį pagrindą labiausiai panašus mėginys 1/2, tuo tarpu veikiant didesne deformacija prie emulsinio pagrindo savo reologinėmis charakteristikomis labiausiai priartėja 1/3 mišinys, todėl tolimesniems tyrimams pasirinkti II grupės preparatai, kuriuose bičių vaško yra nuo 25% iki 33%.

Šių pagrindų stabilumo tyrimų metu (po 10 mėnesių) nustatyti fazių pokyčiai - sistemų matricos susitraukė ir išspaudė sudedamąsias dalis (tepalo paviršiuje matomi lašeliai). Bei nustatyti kristalo pakitimai – vaško kristalai didėja ir tepant ant odos jaučiami grūdeliai, kurie užtepus ant odos išsilydo. Tokie kristalo formos pasikeitimai gali įtakoti vaistinės medžiagos gydomąjį poveikį, todėl įterptos papildomos pagalbinės medžiagos sistemos juslinių savybių pagerinimui ir stabilumo užtikrinimui.

2.2.2 Pagalbinių medžiagų įvedimas į modeliuojamą hidrofobinį pagrindą

Tyrimų rezultatai parodė, kad didėjant vaško kiekiui modeliuojamos sistemos įgyja pusiau kietą konsistenciją, tačiau jų elastingumas nėra pakankamas, kad šiuos preparatus būtų galima kokybiškai tepti ant lūpų. Tepumui pagerinti įterptas kakavos sviestas, o stabilumui užtikrinti, kaip emulsiklis – cholesterolis. Įvestas minimalus rekomenduojamas cholesterolio kiekis (0,3%) [21].

2 lentelė. Modeliuojamo pusiau kietos sistemos sudėtys (g) (B) Mėginio Nr Sudėtinė medžiaga 51 52 54 55 Bičių vaškas 5,0 10,0 15,0 20,0 Kakavos sviestas 6,0 6,0 6,0 6,0 Cholesterolis 0,3 0,3 0,3 0,3

0 1 2 3 4 5 6 7 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Mėnesiai Pa s 51 52 54 55

7 pav. Modeliuojamos pusiau kietos sistemos sudėčių (B) dinaminės klampos kitimas esant 25 °C temperatūrai 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Mėnesiai pH 51 52 54 55

8 pav. Modeliuojamos pusiau kietos sistemos sudėčių (B) pH kitimas

Tyrimų rezultatai parodė, kad bičių vaško kiekis daro įtaką preparatų stabilumui. Iš 7 pav. pateiktų duomenų matyti, kad preparatų stabilumui kintant mažėja modeliuojamų pusiau kietų sistemų klampa. Tyrimais nustatyta, kad 5,0 g bičių vaško suteikia nepakankamą kietumą, preparatas nesudaro pusiau kietos sistemos. 10,0 ir 15,0 g bičių vaško sudaro nestabilią pusiau kietą sistemą, kadangi struktūra laiko pokytyje tampa nevienalyte, tai įtakojo dinaminės klampos parametrą. Preparatas, kuriame bičių vaško buvo 20,0 g sudaro stabilią, vienalytę pusiau kietą sistemą. Kintant preparatų vienalytiškumui, visų mėginių pH (8 pav.) kito 4,9 - 6,9 intervale.

2.2.3. Pusiau kietos hidrofobinės sistemos užpildo sudėties modeliavimas

Atsižvelgiant į tai, kad sudaryti stabilią, vienalytę pusiau kietą sistemą reikia 20,0 g bičių vaško, buvo nuspręsta į modeliuojamo preparato sudėtį įtraukti papildomų užpildo medžiagų, kurios užtikrintų sistemos vienalytiškumą ir suteiktų preparatui elastingumą ir pagerintų tepumą. Tam tikslui buvo padidinti cholesterolio (iki 1,0 g) ir kakavos sviesto (iki 10,0 g) kiekiai. Bičių vaško kiekis sumažintas iki 5,0 – 10,0 g ir įterpti du nauji užpildo ingridientai – baltasis vazelinas ir kietasis parafinas. Kietasis parafinas įdėtas kaip kietinanti medžiaga, kuri kartu su bičių vašku suteikia sistemai pusiau kietą konsistenciją. Vazelinas preparatui suteikia minkštumą ir pagerina tepumą. Sumodeliuotų pusiau kietų sistemų sudėtys pateiktos 3 lentelėje.

3 lentelė. Modeliuojamos pusiau kietos sistemos sudėtys (g)(C) Mėginio Nr Sudėtinė medžiaga 59 58 57 56 Bičių vaškas 5,0 5,0 10,0 10,0 Kietasis parafinas 10,0 5,0 5,0 0,5 Baltasis vazelinas 5,0 5,0 5,0 5,0 Cholesterolis 1,0 1,0 1,0 1,0 Kakavos sviestas 10,0 10,0 10,0 10,0

Alyvuogių aliejus iki 100,0 iki 100,0 iki 100,0 iki 100,0

0 2 4 6 8 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13_Mėnesiai Pa s 59 58 57 56

9 pav. Modeliuojamos pusiau kietos sistemos sudėčių (C) dinaminės klampos kitimas esant 25 °C temperatūrai.

4 4,5 5 5,5 6 6,5 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Mėnesiai pH 59 58 57 56

10 pav. Modeliuojamos pusiau kietos sistemos sudėčių (C) pH kitimas

Tyrimų rezultatai parodė, kad kietojo parafino kiekis įtakoja pagrindo klampos pokytį laikymo metu. Iš 9 pav. pateiktų duomenų matyti, kad 56 pusiau kietos sistemos klampa sumažėja po 3 mėnesių laikymo ir įgyja nevienalytę konsistenciją. Visos kitos sistemos išliko stabilios. Išanalizavus pagamintų preparatų fizikocheminę savybę – pH reikšmę (10 pav.) nustatyta, kad visų preparatų pH kito 4,9 - 6,3 intervale. Įvertinus preparatų juslines savybes tolimesniems tyrimams pasirinkta mėginio Nr. 58 sudėtis (g):

Bičių vaškas 5,0 Kietasis parafinas 5,0 Baltasis vazelinas 5,0 Kakavos sviestas 10,0

Cholesterolis 1,0 Alyvuogių aliejus iki 100,0

2.2.4. Cholesterolio įtaka modeliuojamo pagrindo kokybei

Cholesterolis kosmetikoje naudojamas ne tik kaip stabilizatorius ir emulsiklis, bet ir kaip komponentas užtikrinantis odos elastingumą [6,33]. Tyrimų metu buvo siekiama įvertinti cholesterolio įtaką sumodeliuotos sistemos fizikocheminėms savybėms (4 lentelė).

4 lentelė. Pusiau kietų hidrofobinių sistemų, cholesterolio įtakos vertinimui, sudėtys (g) Mėginiai Sudėtinė medžiaga Chl1 Chl2 Chl3 Chl4 Chl5 Bičių vaškas 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 Kietasis parafinas 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 Baltasis vazelinas 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 Kakavos sviestas 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Cholesterolis 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0

Alyvuogių aliejus iki 100,0 iki 100,0 iki 100,0 iki 100,0 iki 100,0

6,14 9,28 9,45 10,41 13,87 6,6 6,7 6,8 6,5 6,7 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Chl1 Chl2 Chl3 Chl4 Chl5 Mėginiai Dinaminė klampa, Pa s pH

11pav. Cholesterolio įtaka pusiau kietų sistemų fizikocheminėms savybėms

Gauti rezultatai parodė, kad nepriklausomai nuo įterpto cholesterolio kiekio, visos tirtos sistemos yra pusiau kietos konsistencijos, vienalytės ir stabilios. Įvertinus gautus klampos rezultatus, nustatytas dėsningumas, kad didesnis cholesterolio kiekis suteikia preparatams didesnę klampą ir pagreitina puskietės sistemos suformavimą gamybos metu (11 pav.). Tyrimų rezultatai patvirtino literatūros duomenis [23,32], kad cholesterolis puskiečių sistemų formuluotėse naudojamas, kaip stabilizatorius ir emulsiklis. Šių mėginių pH kito 6,5 - 6,7 ribose (11 pav.).

2.2.5. Pusiau kieto hidrofobinio pagrindo optimizavimas

Tyrimui parinktas mėginio 58 sudėties pagrindas: ankstesniais tyrimais nustatyta, kad šis pagrindas yra stabilus, pasižymi teigiamomis juslinėmis savybėmis. Tačiau tyrimai parodė, kad

preparato kokybė priklauso ir nuo puskietę sistemą sumodeliuojančių pagalbinių medžiagų. Šio tyrimo tikslas eksperimentinio planavimo metodu nustatyti bičių vaško ir cholesterolio įtaką preparato reologinėms savybėms.

Optimalus medžiagų kiekių parinkimas atliktas remiantis ortogonaliu kompoziciniu planu naudojant statistica 6.0 programinę įrangą. Šio plano savybė – panaikinus bet kurį lygties koeficientą, kitų lygties koeficientų įverčiai nekinta. Eksperimentai atlikti modelio galuose (+1;-1), „žvaigždutės“taškuose ir centriniuose taškuose (vidurkiai) [35]. Apskaičiuoti bičių vaško ir cholesterolio kiekiai modelio taškuose ir sudarytas pilnas ortogonalus kompozicinis planas (5 lentelė). Kietojo parafino, vazelino, kakavos sviesto, alyvuogių aliejaus kiekiai nekinta.

5 lentelė. Pusiau kieto hidrofobinio pagrindo kintamųjų komponentų kiekiai (10 g), pagal pilną kompozicinį planą Sudėtinė medžiaga Mėginys Geltonasis bičių vaškas Cholesterolis Kietasis parafinas Baltasis vazelinas Kakavos sviestas Alyvuogių aliejus VC1 1,000 1,000 5,000 5,000 10,000 70,000 VC2 1,000 5,000 5,000 5,000 10,000 70,000 VC3 5,000 1,000 5,000 5,000 10,000 70,000 VC4 5,000 5,000 5,000 5,000 10,000 70,000 VC5 0,172 3,000 5,000 5,000 10,000 70,000 VC6 5,828 3,000 5,000 5,000 10,000 70,000 VC7 3,000 0,172 5,000 5,000 10,000 70,000 VC8 3,000 5,828 5,000 5,000 10,000 70,000 VC9 3,000 3,000 5,000 5,000 10,000 70,000

6 lentelė. Pusiau kieto hidrofobinio pagrindo sudėčių, suformuotų pagal pilną kompozicinį planą, fizikocheminės savybės Savybės Mėginiai Mikrostruktūros nuotrauka Vienalytiškumas Klampa, esant 25 °C, Pa·s pH VC1 Vienalytis 2,83±0,13 6,4±0,17 VC2 Vienalytis 5,74±0,09 6,5±0,14 VC3 Vienalytis 9,24±0,13 6,6±0,21 VC4 Vienalytis 12,88±0,12 6,5±0,11 VC5 Vienalytis 4,14±0,08 6,4±0,15

6 lentelės tęsinys. Pusiau kieto hidrofobinio pagrindo sudėčių,suformuotų pagal pilną kompozicinį planą, fizikochemines savybės

Savybės Mėginiai

Mikrostruktūros nuotrauka Vienalytiškumas

Klampa, esant 25 °C, Pa·s pH VC6 Vienalytis 11,73±0,09 6,4±0,12 VC7 Vienalytis 6,27±0,11 6,3±0,14 VC8 Vienalytis 10,82±0,14 6,2±0,21 VC9 Vienalytis 7,6±0,13 6,4±0,19

2.2.5.1. Hidrofobinių pusiau kietų sistemų, suformuotų pagal pilną kompozicinį planą, reologinių savybių tyrimas

Lūpų preparatams svarbi savybė yra tepumas, norint įvertinti optimizavimo sudėčių tepumą, buvo atliktas reologinis tekėjimo tyrimas, kuris charakterizuoja tiriamųjų mėginių takumą. Mėginiai pagal sudėtis buvo suskirstyti į tris grupes. I grupė – VC1,VC2,VC3,VC4 mėginiai, II grupė – VC5,VC6,VC9,VC6+S mėginiai ir III grupė – VC7,VC8,VC9 mėginiai. Taip pat ištirti sistemas sudarantys ingridientai – baltasis vazelinas, kakavos sviestas, alyvuogių aliejus. Norint įvertinti, kaip sistemos reologines savybes įtakoja suspensinių medžiagų įvedimas į sistemą, buvo ištirtas mėginys, kuriame buvo 0,5% saldymedžio šaknų miltelių(VC6+S).

Iš 12 pav. pateiktų kreivių matyti, kad nepriklausomai nuo temperatūros didžiausiu poslinkio įtempiu pasižymėjo vazelinas, o mažiausiu alyvuogių aliejus. Iš sumodeliuotų sistemų didžiausiu poslinkio įtempiu, esant 40 oC temperatūrai pasižymėjo VC3, VC4, VC6 sudėtys, kuriose yra didžiausias bičių vaško kiekis. VC5, VC1 ir VC2 sudėtys, kuriose mažiausias bičių vaško kiekis, pasižymėjo mažiausiu polinkio įtempiu. Prie 50 oC ir 60 oC temperatūrų, takumo kreivės, daugumos tiriamųjų sistemų, esant mažoms deformacijoms, sutapo, tačiau jos šiek tiek išsiskiria tik didesnių deformacijų regione. Išimtis buvo vazelinas, kuris prie visų temperatūrinių režimų pasižymėjo didžiausiu poslinkio įtempiu.

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 0 100 200 300 400 500 Poslinkio greitis 1/s Poslinkio įtempis Pa vc1-40 vc2-40 vc3-40 vc4-40 vc5-40 vc6+s-40 vc6-40

vc7-40 vc8-40 vc9-40 alyv-40 kaksv-40 vazel-40

a) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 0 100 200 300 400 500 Poslinkio greits 1/s Poslinkio įtempis Pa vc1-50 vc2-50 vc3-50 vc4-50 vc5-50 vc6+s-50 vc6-50 vc7-50 vc8-50 vc9-50

alyv-50 kaksv-50 vazel-50

b) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 0 100 200 300 400 500 Poslinkio greitis 1/s Poslinkio įtempis Pa vc1-60 vc2-60 vc3-60 vc4-60 vc5-60 vc6+s-60 vc6-60 vc7-60 vc8-60 vc9-60

alyv-60 kaksv-60 vazel-60

c) 12 pav. Tekėjimo kreivės visų tirtų sistemų, esant a) 40 oC, b) 50 oC , c) 60 oC

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 0 100 200 300 400 500 Poslinkio greitis 1/s Poslinkio įtempis Pa vc1-40 vc2-40 vc3-40 vc4-40 a) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 0 100 200 300 400 500 Poslinkio greitis 1/s Poslinkio įtempis Pa vc5-40 vc6-40 vc9-40 vc6+s-40 b) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 100 200 300 400 500 Poslinkio greitis 1/s Poslinkio įtempis Pa vc7-40 vc8-40 vc9-40 c)

13 pav. Tekėjimo kreivės esant 40 oC a) I grupė, b) II grupė, c) III grupė

7 lentelė. Pusiau kietų sistemų, tirtų 40 oC temperatūroje, reologinės charakteristikos Herschel-Bulkley Mėginys σo, Pa K, Pa·sn n VC1 2,845 0,3618 0,6760 VC2 2,804 0,8323 0,6841 VC3 17,62 12,67 0,2333 VC4 13,66 6,8725 0,3436 VC5 1,964 0,1761 0,7668 VC6+S 5,401 1,2455 0,5850 VC6 11,803 5,697 0,3825 VC7 7,494 3,0745 0,43055 VC8 6,492 1,7855 0,5134 VC9 6,765 2,3415 0,4660

Sumodeliuotų sistemų takumas prie 40 oC atitinka Herschel-Bulkley matematinį modelį, kuris aprašomas lygtimi: , kur σ yra poslinkio įtempis (Pa), γ – poslinkio (deformacijos) greitis (s-1), σo – ribinis takumas (Pa), kuris parodo poslinkio įtempį reikalingą

sukelti poslinkio greitį, K – konsistencijos koeficientas (Pa·sn), kuris yra klampos rodiklis, n- tekėjimo indeksas, kuris yra nuokrypio nuo niutoniniams skysčiams būdingų savybių rodiklis [5,13].

13 paveiksle pavaizduotos tiriamųjų sistemų poslinkio įtempio priklausomybės nuo poslinkio greičio kreivės 40 oC temperatūroje rodo, kad visoms sistemoms būdingos pseudoplastinių medžiagų savybės, kai poslinkio greičiui didėjant sistemos struktūra ardoma ir poslinkio įtempis didėja. Iš pradžių poslinkio įtempis didėja gana žymiai, tačiau vėliau, esant didesniems poslinkio greičiams bei vientisesnei jau suardytai pradinei struktūrai ir mažesniam pasipriešinimui deformacijai, poslinkio įtempio didėjimas tolygesnis.

Pagal Herschel-Bulkley lygtį apskaičiuotos tekėjimo indeksų reikšmės (7 lentelė) kito I grupėje nuo 0,2333 (VC3) iki 0,6841 (VC2), II grupėje nuo 0,3825 (VC6) iki 0,7668 (VC5) ir III grupėje nuo 0,43055 (VC7) iki 0,5134 (VC8). Didžiausiu konsistencijos koeficientu, kuris gali būti sistemos klampumo rodikliu I grupėje pasižymėjo VC3 (12,67), II grupėje VC6 (5,697) ir III grupėje VC7 (3,0745) sistemos. Didžiausiu σo, kuris rodo slėgį reikalingą sukelti tekėjimui, taigi ir

sistemos pradinį atsparumą deformacijai, I grupėje pasižymėjo VC3 (17,62 Pa), II grupėje VC6 (11,803 Pa), o III grupėje VC7 (7,494 Pa). Galima pastebėti, kad didžiausiu ribiniu takumu ir konsistencijos koeficientu pasižymėjo tie patys mėginiai. Palyginus reologines charakteristikas su modeliuojamų sistemų sudėtimis galima pastebėti, kas mažiausiais tekėjimo indeksais, didžiausiais konsistencijos koeficientais ir didžiausiais ribiniais takumais pasižymi mėginiai, kuriuose yra daugiau bičių vaško. III grupėje bičių vaško kiekis yra lygus 3,0 g, o cholesterolio kiekis skiriasi, todėl čia matoma cholesterolio įtaka reologinėms charakteristikoms. Pagal 13c paveikslą ir 7 lentelę matome, kad cholesterolio įtaka yra nežymi, tačiau galima daryti prielaidą, kad šis komponentas šiek tiek skystina sistemas, nes esant didesniems cholesterolio kiekiams (VC8) ribinis takumas ir konsistencijos koeficientas yra mažesni, nei esant mažesniems cholesterolio kiekiams(VC7).

Suspensinių medžiagų įvedimas sąlygojo sistemos konsistencijos koeficiento sumažėjimą nuo 5,697 (VC6) iki 1,2455 (VC6+S), ribinio takumo sumažėjimą nuo 11,803 (VC6) iki 5,401 (VC6+S) ir tekėjimo indekso padidėjimą nuo 0,3825 (VC6) iki 0,5850(VC6+S), tai rodo, kad saldymedžio šaknų milteliai skystina tepalą.

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 100 200 300 400 500 Poslinkio greitis 1/s Poslinkio įtempis Pa vc1-50 vc2-50 vc3-50 vc4-50 a) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 0 100 200 300 400 500 Poslinkio greitis 1/s Poslinkio įtempis Pa vc5-50 vc6-50 vc9-50 vc6+s-50 b) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 100 200 300 400 500 Poslinkio greitis 1/s Poslinkio įtempis Pa vc7-50 vc8-50 vc9-50 c)

14 pav. Tekėjimo kreivės esant 50 oC a) I grupė, b) II grupė, c) III grupė

8 lentelė. Pusiau kietų sistemų, tirtų 50 oC temperatūroje, reologinės charakteristikos Casson Mėginys σo, Pa K Pa s VC1 0,2081 0,0249 VC2 0,1875 0,0239 VC3 0,4248 0,0223 VC4 0,1608 0,0258 VC5 0,0749 0,0216 VC6+S 0,1742 0,0268 VC6 0,3650 0,0266 VC7 0,0686 0,0269 VC8 0,0499 0,0260 VC9 0,0605 0,0249

Sumodeliuotų sistemų takumas prie 50 oC atitinka Casson matematinį modelį, kuris

aprašomas lygtimi: [27].

14 paveiksle pavaizduotos tiriamųjų sistemų poslinkio įtempio priklausomybės nuo poslinkio greičio kreivės 50 oC temperatūroje rodo, kad visoms sistemoms būdingos pseudoplastinių medžiagų savybės. Pagal Casson lygtį apskaičiuotos konsistencijos konstantos ir σo (8 lentelė) rodo,

kad visose grupėse konsistencijos koeficientas tapo mažesnis už 1 ir visų mėginių yra gana panašus nuo 0,0216 (VC5) iki 0,0269 (VC7). σo išsiskyrė labiau – nuo 0,0499 (VC8) iki 0,4248 (VC3), tai

rodo, kad tiriamosiose sistemose sukelti tekėjimą reikia gana skirtingo pradinio slėgio(įtempio), nežiūrint to, kad sistemų klampa panaši. Tai rodo, kad ir esant aukštesnei temperatūrai sistemų struktūros tvirtumas išlieka skirtingas.

9 lentelė. Pusiau kietų sistemų, tirtų 60 oC temperatūroje, reologinės charakteristikos Newtonian Mėginys η Pa s VC1 0,0192 VC2 0,0204 VC3 0,0200 VC4 0,0216 VC5 0,0183 VC6+S 0,0216 VC6 0,0188 VC7 0,0190 VC8 0,0208 VC9 0,0204

Sumodeliuotų sistemų takumas, esant 60 °C temperatūrai atitinka Niutono modelį, kuris aprašomas lygtimi: σ = η·γ, kur η – dinaminė klampa. Visų sistemų dinaminė klampa yra maža ir panaši, nuo 0,0183 (VC5) iki 0,0216 (VC4 ir VC6+S). Tai rodo, kad esant 60 °C temperatūrai tiriamieji mėginiai virsta niutoniniais skysčiais.

Osciliacijos (vibracijos) tyrimas

Lūpų preparatai, kurie yra priimtini vartotojui, turi būti tinkamos konsistencijos (nei per kieti, nei per minkšti, tepant nelūžinėti) ir išlaikyti savo struktūros stabilumą, vykstant temperatūrų pokyčiams. Norint įvertinti suformuotų pusiau kietų sistemų klampiai elastingas savybes ir struktūros stabilumą esant 6 oC, 20 oC ir 30 oC temperatūrai, buvo atliktas osciliacijos tyrimas. Taip pat ištirti sistemas sudarantys ingridientai – baltasis vazelinas, alyvuogių aliejus. Norint įvertinti, kaip sistemos atsparumą deformacijai įtakoja suspensinių medžiagų įvedimas į pagrindą, buvo ištirtas mėginys, kuriame buvo 0,5% saldymedžio šaknų miltelių(VC6+S).

10 lentelė. Pusiau kietų sistemų, suformuotų pagal pilną kompozicinį planą, elastingai klampios savybes, esant 55,18 rad/s dažniui ir 6 oC, 20 oC ir 30 oC temperatūrai

G’, Pa G“, Pa G*, Pa Mėginys 6 0C 20 0C 30 0C 6 0C 20 0C 30 0C 6 0C 20 0C 30 0C VC1 9.891 41.246 2.752 9.149 38.498 725 18.577 56.747 2.849 VC2 - 41.181 2.048 4.479 28.152 525 17.824 49.917 2.125 VC3 29.617 47.793 21.260 43.924 12.643 10.677 54.957 50.867 28.890 VC4 28.370 20.055 14.360 12.259 1.471 12.360 178.113 33.320 22.353 VC5 31.497 7.322 538 4.693 2.930 225 44.487 8.177 584 VC6+S 18.797 10.554 971 1.200 4.341 451 37.977 11.743 1.071 VC6 24.640 29.250 27.113 6.775 24.760 4.716 31.700 32.650 28.777 VC7 29.883 18.680 46.364 45.500 19.395 4.609 81.447 63.890 96.344 VC8 35.520 12.050 4.564 5.620 2.541 1.536 38.977 62.993 4.822 VC9 21.050 55.640 3.650 - 53.597 2.210 41.313 69.857 4.289 Alyvuogių aliejus -* - - 6 - 20 61 52 76 Baltasis vazelinas 63.510 21.110 36.327 22.430 29.820 83.377 63.967 43.717 100.713 *Pastaba. – neigiama reikšmė

Ištyrus mėginių klampiai elastingas savybes, esant 6 °C, 20 °C ir 30 °C temperatūrai, daugelyje mėginių nustatytas didesnis elastingumo G‘ modulis nei klampumo G‘‘, tai rodo, elastingų savybių dominavimą prieš takumo savybes šiose sistemose. Kompleksinis modulis G* rodo sistemos struktūros stabilumą ir atsparumą deformacijai. Daugelio mėginių prie skirtingų temperatūrų G* ženkliai skiriasi nuo 178.113 iki 22.353 Pa (VC4) ar 69.857 – 4.289 Pa (VC9). Stabiliausia struktūra prie įvairių temperatūrų pasižymėjo VC6, jo kompleksinis modulis kito nuo 28.777 iki 32.650 Pa.

Mėginio, į kurį buvo įvesta 0,5% saldymedžio šaknų miltelių, keliant temperatūrą, G* mažėjo nuo 37.977 iki 1.071 Pa, vadinasi ši struktūra temperatūros ir deformacijos poveikyje savo stabilumo neišlaiko, todėl tam reikia tolimesnio tyrimo.

2.2.5.2. Hidrofobinių pusiau kietų sistemų, suformuotų pagal pilną kompozicinį planą, juslinių savybių tyrimas

Juslinių savybių pagerinimui į pusiau kietą hidrofobinę sistemą įterptos šios medžiagos – kakavos sviestas, vazelinas, parafinas, kad suteikti pusiau kietą konsistenciją, priimtiną tepumą, bei elastingumą. Visi tirtieji preparatai yra šviesios geltonos spalvos, priimtino švelnaus kvapo. Tyrimų metu tirti šie jusliniai kriterijai: spalva, kvapas, tepumas, riebumas, konsistencija. Tyrimų rezultatai

4 5 6 7 8 9 10 Spalva Kvapas Konsistencija Tepumas Riebumas VC3 VC4 VC5 VC6 VC7

15 pav. Pusiau kietų hidrofobinių sistemų juslinės savybės

Iš 15 pav. pateiktų tyrimų rezultatų matyti, kad priimtiniausias tepumas yra pagrindo VC6, o mažiausiai priimtinas - pagrindo VC5. Konsistencija taip pat vartotojams priimtiniausia yra pagrindo VC6, o prasčiausia - VC7 pagrindo. Nors preparatų sudėtyje nebuvo įdėta kvapą gerinančių medžiagų, intensyviausias kvapas jaučiamas vartotojams pagrindų VC6 ir VC4, VC5. Spalvos vertinimas pasiskirstė 6—8 balų intervale. Priimtiniausia vartotojui spalva yra pagrindo VC6. Tyrimų rezultatai parodė, kad bičių vaško ir cholesterolio kiekis įtakoja modeliuojamų pagrindų juslines savybes. Šie tyrimų rezultatai patvirtino literatūros duomenis [4], kad pagalbinės medžiagos turi įtakos preparatų juslinėms savybėms. Vertinant preparatų riebumą, bei sugebėjimą drėkinti, tinkamiausiu primažintas pagrindas VC6, o mažiausiai priimtinu - pagrindas VC3. Remiantis juslinių savybių rezultatais galima teigti, kad tolimesniems tyrimams tinkamiausias pagrindas VC6: Bičių vaškas 5,828 g Kietasis parafinas 5,0 g Baltasis vazelinas 5,0 g Kakavos sviestas 10,0 g Cholesterolis 3,0 g Alyvuogių aliejus 70,0

Išvados

1. Surinkus ir susisteminus literatūros duomenis, hidrofobinės pusiau kietos sistemos modeliavimui pasirinkti bičių vaškas ir alyvuogių aliejus, kaip apsauginių, drėkinančių ir maitinančių savybių turinčios medžiagos.

2. Atlikus tyrimus parinktas optimalus bičių vaško ir alyvuogių aliejaus santykis pusiau kietos hidrofobinės sistemos modeliavimui. Rekomenduojama bičių vaško koncentracija yra 25-33%.

3. Atlikus tyrimus nustatyta, kad pusiau kietos sistemos (bičių vaškas/alyvuogių aliejus) elastingumą pagerina įtrauktas kakavos sviestas, stabilumą užtikrina – cholesterolis.

4. Atlikus tyrimus nustatyta, kad pakankamo stabilumo bei priimtinų juslinių savybių pusiau kieta hidrofobinė sistema sumodeliuojama matricos užpildu naudojant bičių vaško, baltojo vazelino ir kietojo parafino mišinį.

5. Atlikus tyrimus nustatyta, kad pusiau kietos sistemos pagrindo tekėjimo indekso mažėjimui ir konsistencijos koeficiento bei ribinio takumo parametrų didėjimui didžiausią įtaką daro bičių vaškas.

6. Atlikus pusiau kietos sistemos pagrindo reologinių charakteristikų tyrimus nustatyta, kad temperatūra gali įtakoti modeliuojamos sistemos savybes: esant 40-50 °C temperatūrai pasireiškia pseudoplastiškos medžiagų savybės, o esant 60 °C – niutoninės medžiagų savybės.

7. Naudojant eksperimentinio planavimo metodą ir įvertinus juslinių ir reologinių savybių tyrimų rezultatus sukurtas originalios sudėties pusiau kietas hidrofobinis pagrindas iš gamtinės kilmės medžiagų:

Bičių vaškas 5,828 g Kietasis parafinas 5,0 g Baltasis vazelinas 5,0 g Kakavos sviestas 10,0 g Cholesterolis 3,0 g Alyvuogių aliejus 70,0 g

LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Al-Waili N.S. Topical application of natural honey, beeswax and olive oil mixture for atopic dermatitis or psoriasis: partially controlled, single-blinded study. Complementary Therapies in Medicine. Vol. 11, Issue 4, December 2003, p. 226-234

2. Amani M., Mostoufi R.S.G.N., Kashani H.A.M. Optimal extraction of glycyrrhetinic acid from licorice root. Journal of Food technology 2005, 3(4).p.576-580

3. Aukunuru J., Bonepally C., Guduri V. Preparation, characterization and optimization of ibuprofen ointment intended for topical and systemic delivery. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, December 2007; 6 (4).p. 855-860

4. Aulton M. E., Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, 1998, p.257-258 5. Bourne M. C. Food texture and viscosity: Concept and measurement, 2nd edition.

Elsevier Science and Technology Books, 2002. p. 77-99

6. Bouwstra J.A., Dubbelaar F.E.R., Gooris G.S., Ponec M. The lipid organisation in the skin barrier. Acta Derm Venereol 2000; Supp 208.p. 23-30

7. European Pharmacopeia 6 th Ed. Council of Europe. Strasburg; 2008,Vol 1.p. 24,27,746 8. Farmakopėjos straipsnių rinkinys: Valstybinė vaistų kontrolės tarnyba prie Lietuvos

Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos.-Kaunas: KMU Spaudos ir leidybos centro l-kla, 2002.-p.219-224

9. Geuenich S., Goffinet Ch., Venzke S., Nolkemper S., Baumann I., Plinkert P., Reichling J. and Keppler O.T. Aqueous extracts from peppermint, sage and lemon balm leaves display potent anti-HIV-1 activity by increasing the virion density. Retrovirology 2008, 5.p.27

10. Juslinė analizė. Bendrieji vertintojų atrinkimo, mokymo ir kontrolės nurodymai. 2 dalis. Ekspertai (ISO 8586-2:2008)

11. Klimas R., Drakšienė G., Kalvėnienė Z., Velžienė S. ir kiti. Bendrosios vaistų technologijos laboratoriniai darbai. Kaunas, Kauno medicinos universiteto leidykla, 2000, p. 94-5

12. Koch C., Reichling J., Schnitzler P: Essential oils inhibit the replication of herpes simplex virus type 1 (HSV-1) and type 2 (HSV-2); in Preedy VR, Watson RR (eds): Botanical Medicine in Clinical Practice. Wallingsford, CABI, 2008, p. 192–197.

13. Leskauskatė D., Malinauskytė E., Ramoškienė S. Drebučius sudarančių priedų įtaka pieno desertų reologinėms savybėms. Maisto chemija ir technologija. 2006. T. 40, Nr. 1. 14. Liutkevičius A., Speičienė V. Funkcionalaus maisto veikliųjų medžiagų įtaka valgomųjų

ledų savybėms. Maisto chemija ir technologija. 2006. T. 40, Nr. 1

15. Marčenko LG, Rusak AV, Smiechova IE. Technologija miagkich lekarstvenich form. Sank-Peterburg SpecLit 2004

16. Naika A., Pechtoldc L.A. R. M, Pottsb R.O. and Guy R. H. Mechanism of oleic acid-induced skin penetration enhancement in vivo in humans. Journal of Controlled Release. Vol. 37, Issue 3, December 1995, p. 299-306

17. Piechota-Urbanska M, Kolodziejska J, Zgoda MM. Viscosity of pharmacopeial multimolecular ointment vehicles and pharmaceutical availability of a model therapeutic agent. Polim Med. 2007;37(2).p.3-19.

18. Puodžiūnienė G, Vaičiuvėnas V, Janulis V, Steponavičius J. Prodioksino tepalo sukūrimas (Development of prodioxin ointment). Medicina (Kaunas) 2003; 39 (2): 177-85

19. Rabasco Alvarez A.M., Gonzalez Rodriguez M.L. Lipids in pharmaceutical and cosmetic preparations. Grasas y Aceites, Vol. 51. Fasc. 1-2, 2002, p.74-96

20. Reichling J., Schnitzler P., Suschkea U., Saller R. Essential oils of aromatic plants with antibacterial, antifungal, antiviral, and cytotoxic properties – an overview. Forsch Komplementmed 2009;16.p.79–90

21. Rowe R.C., Sheskey P.J., Weller P.J. Handbook of pharmaceutical excipients [editorial]. Washington:Amer Phar Assoc; 2003. p.155,414,417,422,689

22. Salama HA, Ammar HO. Effect of Beeswax on the rheological characteristics of soft paraffin. Fette, Seifen, Anstrichmittel 2006;79(4).p.154-7.

23. Savickas A, Petniūnas R, Ramanauskienė K, Inkėnienė A, Pavilonis A, Kalvėnienė Z, Briedis V, Kasparavičienė G, Žilius M. The development of the semisolid propolis preparation on the basis of its antimicrobial activity and qualitative analysis. The 12th International Congress Phytopharm 2008, Saint-Peterburg, Rusia..

24. Savickas A., Briedis V. ir kt., Vaistų Technologija, (penktas tomas).- Kaunas: KMU 2008.- p. 40-48,58.

25. Schnitzler P., Schön K., Reichling J: Antiviral activity of Australian tea tree oil and eucalyptus oil against herpes simplex virus in cell culture. Pharmazie 2001:56.p.343– 347.

26. Skin Protectant Drug Products for Over-the-Counter Human Use; Final Monograph. Food and Drug Administration.

27. Steffe J.F. Rheological methods in food process engineering 2nd edition. Freeman press, 1996. p. 21-27

28. Zelenkova H., Nejdkova A., Škutilova E.,Urbani M., Švecova D., Cabalova J. Preparations containing glycyrrhizic acid employed in dermatovenereologic practice. Conclusions of an international multicentre study. Dermatologia Kliniczna 2005, 7 (3). 29. Žilius M. Propolio emulsinio (vanduo aliejuje) kremo sudėties parinkimas, įvertinant

fizikines-chemines savybes: magistro darbas, fiziniai mokslai, farmacija/ Kauno medicines universitetas.- Kaunas 2008

30. A pharmaceutical base in ointment form and its use – Patent EP0763362. Available from URL: www.freepatentsonline.com

31. Gohel M., Parikh R. Novel semisolid dosage forms. 2008. Available from URL: http://www.pharmainfo.net/

32. Lipid mix for lip products- Patent 6136301. Available from URL: http://www.freepatentsonline.com/6136301.html

33. Puleo S.L., Keunen K. Bees wax minor components: A new approach. Cosmet. & Toiletries Vol.1062 1991. p. 83 -89. Available from URL: http://www.kosterkeunen.com/News/customerfiles/Beeswax%20Minor%20Components. pdf

34. Rit T.P., Keunen K., Behrer R. Beeswax through the ages 1999. Available from URL: http://www.kosterkeunen.com/News/customerfiles/Beeswax%20Through%20The%20A ges.pdf

35. Shiromani P.K. Statistical optimization of pharmaceutical formulations. Pharm&BioIngridients 2004; 1:1. Available from URL: http://www.pharmabioingredients.com/

36. Stability testing of new drug substances and products. European Medicines Agency.

August 2003 CPMP/ICH/2736/99. Available from URL:

http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/ich/273699en.pdf

37. Tarptautinė farmakopėja, ketvirtasis leidimas. Available from URL: http://apps.who.int/phint/en/p/docf/

38. Teobroma cacao. Martindale’s 24th - United States Dispensatory 1926. Compiled and edited by Hughes I. Available from URL: http://herbdatanz.com/cocoa_butter-theobroma_picture_monograph.htm

PUBLIKACIJOS DARBO TEMA

1. Konferencija SMD 2009. Pranešimas tema „Homogeninio tepalo iš gamtinės kilmės medžiagų modeliavimas ir kokybės vertinimas“. 2009.04.15

2. Konferencija SMD 2010. Pranešimas tema „Įvairios sudėties hidrofobinių pusiau kietų preparatų takumo nustatymas“. 2010.04.27

3. Straipsnis “Optimalios sudėties antimikrobinio veikimo pusiau kieto preparato iš gamtinės kilmės medžiagų modeliavimas. (Priimtas spausdinti į žurnalą „Medicina“)