KAUNO MEDICINOS UNIVERSITETAS
Kristina Aglinskienė
SERGANČIŲJŲ 2 TIPO CUKRINIU DIABETU
NERVINIO AUDINIO PAKENKIMO
IR GYVENIMO KOKYBĖS TYRIMAS
Daktaro disertacija
Biomedicinos mokslai, medicina (07 B)
Disertacija rengta 2003–2007 metais Kauno medicinos universitete.
Mokslinis vadovas:
2003–2004 metai. Dr. Rimantas Ţalinkevičius (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
2004–2007 metai. Doc. habil. dr. Gintautas Kazanavičius (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
Mokslinis konsultantas:
2003–2004 metai. Doc. habil. dr. Gintautas Kazanavičius (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
2004–2007 metai. Dr. Rimantas Ţalinkevičius (Kauno medicinos universitetas, biomedicinos mokslai, medicina – 07 B)
TURINYS
SANTRUMPOS ... 5
1. ĮVADAS ... 7
1.1. Darbo tikslas ir uţdaviniai ... 8
1.1.1. Darbo tikslas ... 8
1.1.2. Darbo uţdaviniai ... 8
1.2. Darbo naujumas ... 8
1.3. Darbo praktinė reikšmė ... 9
2. LITERATŪROS APŢVALGA ... 10
2.1. Diabetinės neuropatijos problema ir aktualumas ... 10
2.2. Nervinio audinio anatomija ir fiziologija ... 11
2.3. Diabetinės neuropatijos apibrėţimas ir klasifikacija ... 13
2.4. Rizikos faktoriai ... 23
2.5. Diabetinė neuropatija ir hipoglikemija ... 24
2.6. Diabetinės neuropatijos patogenezė ... 27
2.6.1. Poliolinis kelias ... 27
2.6.2. Glikacija ... 27
2.6.3. Oksidacinis stresas ... 28
2.6.4. Kiti faktoriai ... 28
2.7. Diabetinės neuropatijos tyrimų metodai ... 30
2.7.1. Kiekybiniai sensoriniai tyrimai ... 30
2.7.2. Kiti tyrimai ... 33
3. TIRTŲJŲ KONTINGENTAS IR TYRIMO METODAI ... 36
3.1. Tyrimo metodai ... 36
3.1.1. Diabetinės neuropatijos klasifikacija ... 36
3.1.2. Tyrimo anketos ... 36
3.1.3. Lėtinės sensomotorinės neuropatijos (periferinės, distalinės neuropatijos, diabetinės neuropatijos) tyrimas ... 38
3.1.4. Autonominės nervų sistemos būklės tyrimas ... 39
3.1.5. Laboratoriniai tyrimai ... 40
3.2. Tirtųjų kontingentas ... 41
3.3. Matematinė–statistinė duomenų analizė ... 43
4. DARBO REZULTATAI ... 44
4.1. Diabetinės neuropatijos daţnis sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu grupėje ... 44
4.2. Autonominės neuropatijos daţnis ir ypatumai sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu ... 45
4.3. Mičigano klausimyno informatyvumas diabetinės neuropatijos diagnostikoje ... 57
4.3.1. Klausimas: Ar tirpsta kojos arba pėdos? ... 57
4.3.2. Klausimas: Ar jautėte deginantį skausmą kojose arba pėdose? ... 58
4.3.3. Klausimas: Ar pėdos jautrios prisilietimui? ... 59
4.3.4. Klausimas: Ar būna mėšlungis kojose ar pėdose? ... 60
4.3.5. Klausimas: Ar jūs kada nors jautėte dilgsėjimą kojose arba pėdose? ... 61
4.3.7. Klausimas: Ar galite skirti kojomis vandens temperatūrą? ... 63
4.3.8. Klausimas: Ar buvo atvira opa ant pėdų? ... 64
4.3.9. Klausimas: Ar gydytojas sakė, kad jums yra diabetinė neuropatija? ... 65
4.3.10. Klausimas: Ar jaučiate silpnumą didesnę paros dalį? ... 67
4.3.11. Klausimas: Ar simptomai ryškesni nakties metu? ... 67
4.3.12. Klausimas: Ar skauda kojas, kai vaikščiojate? ... 68
4.3.13. Klausimas: Ar jaučiate pėdas, kai vaikščiojate? ... 70
4.3.14. Klausimas: Ar pėdose oda tokia sausa, kad net trūkinėja? ... 70
4.3.15. Informatyviausi klausimai diabetinei neuropatijai nustatyti ... 71
4.4. Kiekybinių tyrimų informatyvumas diabetinės neuropatijos diagnostikoje ... 72
4.4.1. Pėdų deformacija ... 72
4.4.2. Odos sausumas pėdose ... 73
4.4.3. Infekcija pėdose ... 73
4.4.4. Išopėjimas pėdose ... 73
4.4.5. Grybelinė infekcija pėdose... 74
4.4.6. Kraujotakos įvertinimas pėdose ... 74
4.4.7. Vibracijos mėginys ... 74
4.4.8. Temperatūros jutimo slenksčio tyrimas ... 75
4.4.9. Adatos dūrio testas ... 75
4.4.10. Achilo sausgyslės reflekso nustatymas ... 76
4.4.11. Tyrimas Semmes–Weinstein 10g monofilamentu ... 76
4.5. Sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu gyvenimo kokybė ... 76
4.5.1. DN (nėra) grupės pacientų gyvenimo kokybė ... 76
4.5.2. DN (yra) grupės pacientų gyvenimo kokybė ... 78
4.5.3. Socioekonominiai veiksniai ir diabetinė neuropatija ... 80
4.5.4. Savikontrolė ir diabetinė neuropatija ... 86
4.5.5. Hipoglikemijos ir diabetinės neuropatijos ryšys ... 88
4.6. Sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu ligos kontrolė ... 91
4.6.1. Cukrinio diabeto kontrolė skirtingose cukrinio diabeto trukmės grupėse ... 91
4.6.2. Cukrinio diabeto kontrolės ryšys su diabetine neuropatija ... 94
4.7. Diabetinės neuropatijos ir kitų cukrinio diabeto komplikacijų sąsajos ... 96
4.7.1. Smegenų kraujotakos sutrikimas ar insultas ... 97
4.7.2. Priešinfarktinę būklė ar miokardo infarktas (MI) ... 97
4.7.3. Krūtinės angina ... 97
4.7.4. Aukštas arterinis kraujo spaudimas ... 98
4.7.5, Retinopatija ... 98
4.7.6. Proliferacinė retinopatija arba kraujosrūvos ... 98
4.7.7. Gydymas lazeriu dėl akių problemų ... 99
4.7.8. Inkstų problemos, susijusios su cukriniu diabetu ... 99
5. REZULTATŲ APTARIMAS ... 101
6. IŠVADOS ... 108
7. LITERATŪRA ... 109
8. PUBLIKACIJOS... 118
SANTRUMPOS
AKF – angiotenziną konvertuojantis fermentas ANS – autonominė nervų sistema
ATF – adenozintrifosfatas CD – cukrinis diabetas CNS – centrinė nervų sistema
DCCT – diabeto kontrolės ir komplikacijų tyrimas (Diabetes Control and Complica-tions Trial)
df – laisvės laipsnių skaičius
DiaComp – diabetinių komplikacijų tyrimas sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu
DN – diabetinė neuropatija (diabetinė lėtinė sensomotorinė, periferinė, distalinė neuropatija)
DN (nėra) – nenustatyta lėtinės sensomotorinės neuropatija (periferinės, distalinės neuropa-tija, diabetinės neuropatija)
DN (yra) – nustatyta lėtinės sensomotorinės neuropatija (periferinės, distalinės neuropatija, diabetinės neuropatija)
EMG – elekromiografija
EURODIAB – perspektyvinė komplikacijų studija (EURODIAB prospective complications study)
GKI – gyvenimo kokybės indeksas GKS – gyvenimo kokybės skalė
IGF–1 – į insuliną panašus augimo faktorius 1 (insulin-like growth factor-1) KAN – kardiovaskulinė autonominė neuropatija
KMI – kūno masės indeksas
KORA – Augsburgo regiono jungtinis tyrimas (Cooperative Research in the Region of Augsburg)
MONICA – kardiovaskulinių ligų rizikos veiksnių ir stebėjimo tyrimas (Monitoring Trends and Determinants on Cardiovascular Disease)
NADF – nikotinamido adenino dinukleotido fosfatas
NADFH – redukuotas nikotinamido adenino dinukleotido fosfatas
PGGM – padidėjusio glikavimo galutinės medţiagos (advanced glycation end products) PI – pasikliautinasis intervalas
p – reikšmingumo lygmuo
SE – standartinė paklaida
ŠS – šansų santykis
UKPDS – Jungtinės Karalystės perspektyvinis tyrimas (UK Prospective Diabetes Study)
V – voltas
VJS – vibracijos jutimų slenkstis
χ2 –
1. ĮVADAS
Komos erą keičia komplikacijų era (Elliotas P. Joslinas) [23]. Tai posakis, kuris patvirtina, kad šiais laikais cukrinio diabeto ūmios komplikacijos yra ne pagrindinė problema, nuo jų mirštama vis rečiau. Tobulėjant cukrinio diabeto gydymui ir kontrolei daugėja lėtinių cukrinio diabeto komplikacijų, viena iš jų – diabetinė neuropatija.
Sergamumas cukriniu diabetu didėja. Pasaulyje 2000 metais 2,8 proc. ţmonių sirgo cukriniu diabetu, manoma, kad 2030 metais sergačiųjų cukriniu diabetu padaugės iki 4,4 proc. [151]. Didţiausia problema yra 2 tipo cukrinis diabetas, labiausiai paplitęs ekonomiškai išsivysčiusiose šalyse, ypač tose, kurių ekonomika pastaraisiais metais sparčiai išaugo, nes vystantis technikai ir kintant gyvenimo būdui, atsiranda vis daugiau šią ligą skatinančių veiksnių, kaip amţius, maţas fizinis aktyvumas, netinkami mitybos įpročiai, rūkymas, gausus alkoholinių gėrimų vartojimas, nutukimas ir kt. [112,151]. Lietuvoje 2 tipo cukriniu diabetu serga apie 4,5 proc. 35–65 metų gyventojų [96].
Cukrinis diabetas – tai endokrininė liga, kuri paveikia visas ţmogaus gyvenimo sritis. Peroralinių antidiabetinių vaistų, insulino atradimas, tolimesnis šio gyvybiškai būtino preparato gaminimo technologijų tobulinimas, optimalus švirkštimo schemų nustatymas, pagaliau sistemingas ligonio mokymas gyventi su šia liga, atrodytų, turėjo išspręsti problemą. Tačiau ilgėjant cukrinio diabeto trukmei daugėja ir lėtinių komplikacijų [10]. Lėtinės cukrinio diabeto komplikacijos pirmiausiai apsupa pacientą ir jo gydytojų komandą. Vėliau diabetinė neuropatija kaip neigiamą poveikį turinti įseserė – įtakoja gyvenimo kokybę, atsirada problemų dėl cukrinio diabeto kontrolės, kaip nebyli miokardo išemija, diabetinė pėda, auga gydymo kaštai bei blogėja išgyvenamumo prognozė [61,42].
Diabetinė neuropatija yra viena daţniausių cukrinio diabeto komplikacijų. Ši komplikacija atsiranda po 5–20 metų cukrinio diabeto ligos trukmės [23,61]. Tačiau yra ţinoma, kad 2 tipo cukrinio diabeto diagnozavimo data daţniausiai nesutampa su ligos pradţia. 2 tipo cukrinis diabetas pasireiškia palaipsniui, be ryškių simptomų, todėl diagnozė nustatoma pavėluotai, praėjus vidutiniškai 6–9 metams nuo ligos pradţios. Pasaulyje 25–50 proc. sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu liga diagnozuojama pavėluotai. Lietuvoje cukrinio diabeto liga nustatyta tik 30 proc. visų sergančiųjų [81]. Jutimų praradimas, pėdų opos, galūnių amputacijos didina mirtingumą nuo šios ligos. Amputacija yra tiesioginis ir labai reikšmingas prognostinis mirtingumo faktorius sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu. Mirtingumą taip pat įtakoja ir kardiovaskulinė autonominė neuropatija, padidėja mirčių rizika dėl širdies kraujagyslių ligų [41].
Blogiausiai, kad diabetinė neuropatija pradţioje turi subklinikinę eigą bei nustatoma tik specialiais tyrimų metodais [61]. Vis daugiau tyrimų patvirtina, kad periferinės neuropatijos
poţymiai gali būti pacientams, kuriems dar nenustatytas cukrinis diabetas, o yra tik angliavandenių apykaitos sutrikimas [117,125]. Todėl visiems pacientams, kuriems diagnozuotas 2 tipo cukrinis diabetas ar angliavandenių apykaitos sutrikimas, jau pirmą diagnozės dieną reiktų įvertinti neuropatijos poţymius. Problematiški lieka ir vertinimo kriterijai, pvz., koks vibracijos jutimo slenkstis kojoje gali tapti aiškiu rizikos faktoriumi „diabetinės pėdos” išsivystymui. Neaiškumų dar daug, todėl sveikintina naujų tyrimo metodikų atsiradimo tendencija, savalaikės cukrinio diabeto komplikacijų diagnostikos praktika, standartizuotų epidemiologinų studijų atlikimas. Šios pastangos galėtų ateityje praturtinti ţinias ne tik apie ţinomus cukrinio diabeto komplikacijų išsivystymo rizikos faktorius, bet ir pagilintų supratimą apie patogenetinius mechanizmus, etiologinius, genetinius ir kitus veiksnius, turinčius įtaką cukrinio diabeto komplikacijų dinamikai, jų tarpusavio ryšių prieţastingumui.
Yra gerai ţinoma viena, labai paprasta tiesa, anot Paulo Brando „pacientui reikia tik nuauti kojines ir batus“, kad galėtume išvengti pėdų išopėjimų, nustatyti diabetinę neuropatiją [15].
1.1. Darbo tikslas ir uţdaviniai
1.1.1. Darbo tikslas
Įvertinti ir nustatyti sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu diabetinės neuropatijos daţnį ir gyvenimo kokybę.
1.1.2. Darbo uţdaviniai
1. Nustatyti lėtinės sensomotorinės diabetinės neuropatijos daţnį sergantiesiems 2 tipo cukri-niu diabetu.
2. Nustatyti autonominės neuropatijos daţnį ir ypatumus sergantiesiems 2 tipo cukriniu dia-betu.
3. Įvertinti Mičigano klausimyno informatyvumą diabetinės neuropatijos diagnostikoje. 4. Įvertinti kiekybinių tyrimų informatyvumą diabetinės neuropatijos diagnostikoje.
5. Įvertinti sergančiųjų 2 tipo cukriniu diabetu, kuriems diagnozuota diabetinė neuropatija, gyvenimo kokybę.
1.2. Darbo naujumas
Lietuvoje pirmą kartą atliktas analitinis momentinis diabetinės neuropatijos tyrimas sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Diabetinė neuropatija yra viena iš daţniausių cukrinio diabeto komplikacijų. Reali situacija Lietuvoje iki šiol buvo neaiški, kadangi nėra bendrosios nuomonės apie diabetinės neuropatijos diagnostikos kriterijus, diabetinės neuropatijos klasifikaciją.
Šis tyrimas atliktas remiantis visame pasaulyje naudojamomis metodikomis, todėl gautus rezultatus galima palyginti su kitų šalių tyrėjų gautais analogiškais duomenimis. Visame pasaulyje ši problema yra aktuali, kadangi didėja sergamumas antro tipo cukriniu diabetu. Gera CD kontrolė, ankstyva CD komplikacijų diagnostika, profilaktinės priemonės galėtų padėti šiems ligoniams.
1.3. Darbo praktinė reikšmė
Mūsų tyrimas padėjo išsiaiškinti diabetinės neuropatijos daţnį Jonavos rajone, daţniausius bei informatyviausius diabetinės neuropatijos simptomus ir tyrimo metodus, pacientų, kuriems diagnozuota diabetinė neuropatija gyvenimo kokybę. Gauti rezultatai galėtų būtų pritaikyti ir kitiems Lietuvos gyventojams.
Remiantis šio tyrimo duomenimis, galima teigti, kad tikslinga kuo anksčiau išsiaiškinti cukrinio diabeto komplikacijas, ypač atkreipti dėmesį į diabetinę neuropatiją. Negydoma ši cukrinio diabeto komplikacija veda prie galūnių amputacijos, o tai gydymo įstaigų, nedarbingumo, invalidumo išlaidos.
Šis tyrimas dar kartą įrodė ir patvirtino uţsienio autorių darbus, kad nustačius 2 tipo cukrinį diabetą, kartu reikia išsiaiškinti ir cukrinio diabeto komplikacijas, ypač diabetinę neuropatiją, ir Lietuvoje gyvenantys pacientai yra neišimtis.
Atliktas darbas paskatins sudaryti diabetinės neuropatijos ištyrimo algoritmą, metodikas, jas supaprastinti, kad ir šeimos gydytojas, ir specialistas, kuo anksčiau nustatytų šią klastingą komplikaciją. Šis darbas taip pat parodė, kad yra būtinas cukriniu diabetu sergančiųjų ir artimųjų švietimas, nes tai padėtų sumaţinti blogų išeičių, pagerintų pacientų ir jų artimųjų gyvenimo kokybę, išlaidas gydant cukrinio diabeto komplikacijas.
2. LITERATŪROS APŢVALGA
2.1. Diabetinės neuropatijos problema ir aktualumas
Diabetinė neuropatija (DN) yra viena daţniausių cukrinio diabeto komplikacijų. Kas ketvirtas pacientas, sergantis cukriniu diabetu, jaučia diabetinės neuropatijos simptomus. 50 proc. pacientų nustatoma diabetinė neuropatija, atliekant objektyvius tyrimus [31]. Asimptominė diabetinė neuropatija padidina sergamumą ir mirtingumą, todėl ir endokrinologai ir kitų specialybių gydytojai turėtų mokėti įtarti, atpaţinti bei nustatyti diabetinę neuropatiją. Išsivysčiusiose šalyse diabetinė neuropatija yra daţniausia neuropatijų forma, dėl šios komplikacijos nuo 50 iki 75 proc. atliekama netrauminių amputacijų. Pagrindinė diabetinės neuropatijos problema, kad ši cukrinio diabeto komplikacija yra pagrindinė pėdų išopėjimo, gangrenos bei amputacijos prieţastis [31]. Jei laiku nustatytume diabetinę neuropatiją, galima būtų išvengti net 60 proc. pėdų išopėjimų, 85 proc. – amputacijų [106].
Pastebėta, kad neuropatija gali būti nustatoma esant tik angliavandenių apykaitos sutrikimui, tokios neuropatijos vertinamos kaip idiopatinės, nes nėra aiškios prieţastys. Manoma, kad esant angliavandenių apykaitos sutrikimui dėl gliukozės dismetabolizmo, paţeidţiamos smulkiosios nervinės skaidulos, kas gali būti skausminės neuropatijos prieţastimi [117,125,134].
Diabetinės neuropatijos epidemiologija yra skurdi, nes iki šiol nėra vieningų kriterijų diabetinės neuropatijos diagnozei patvirtinti [21,31]. Suomijoje atliktame tyrime pacientams, kuriems diagnozuotas 2 tipo cukrinis diabetas, per 10 metų 17–20 proc. išsivystė diabetinė neuropatija (proc.entas svyravo, nes buvo taikomi ne vienodi diagnostikos kriterijai) [102]. Jungtinės Karalystės perspektyviniame tyrime (UKPDS) sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu per 12 metų nustatyta 20 proc. diabetinės neuropatijos atvejų, kasmet šis skaičius padidėdavo 2 proc. [27]. EURODIAB perspektyviniame komplikacijų tyrime sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu, per 7,3 metus diabetinė neuropatija diagnozuota 25 proc. [129].
Diabetinės neuropatijos pasekmės – pėdų opos ir amputacijos, didina invalidizaciją, gydymo išlaidas, taip pat įtakoja pacientų ir artimųjų gyvenimo kokybę. Todėl reikalinga prevencinė programa, kad būtų galima laiku pastebėti pakitimus pėdose, sergant cukriniu diabetu [23]. Lietuvoje nėra epidemiologinių duomenų apie diabetinės neuropatijos paplitimą, taip pat nėra nustatyto algoritmo diabetinės neuropatijos diagnostikai, vis dar neaišku, kuris specialistas atsakingas uţ šią patologiją. Cukrinio diabeto trukmė ilgėja, gerėjant gydymui, tačiau neišvengiamai didėja diabetinės neuropatijos daţnis, daugėja „diabetinių pėdų” su blogomis išeitimis. Prieš 10 metų atlikta diabetinės neuropatijos analizė sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu gydytojo Rimanto Ţalinkevičiaus, daugiau ši tema detaliau nenagrinėta.
2.2. Nervinio audinio anatomija ir fiziologija
Nervų sistemos skirstymas į centrinę ir periferinę yra anatominis. Pagal atliekamas funkcijas periferiniai nervai skirstomi į somatinius ir vegetacinius. Įcentriniai nervai, perduodantys padirgi-nimus iš periferijos (regėjimo, klausos, skonio, uoslės, lietimosi, spaudimo, vibracijos, temperatūros ir kt.) receptorių, vadinami sensoriniais, arba juntamaisiais, iš raumenų, sausgyslių – propriore-cepciniais; iš vidaus organų – interorecepciniais nervais. Prie išcentrinių priskiriami motoriniai nervai, kurie inervuoja raumenis [61,74].
Nervinė ląstelė – neuronas sudarytas iš kūno ir neurono ataugos, kuri vadinama aksonu. Pradţioje, ties ląstelės kūnu, aksonas neturi jokio apvalkalo. Ši dalis vadinama pradiniu segmentu. Toliau ataugą gaubia Švano ląstelės ir mielino apvalkalas. Pradiniame segmente nėra mielino. Pagal tai periferininės nervinės skaidulos turi ar neturi mielino apvalkalą yra skirstomi į mielinizuotus ir nemielinizuotus [9,61]. Mielininiai yra motoriniai, juntamieji ir simpatiniai nervai. Parasimpatiniai nervai daugiausia yra nemielininiai. Mielininiuose nervuose kas 1–2 mm (kai skaidulos skersmuo 10–20 ) mielinas nutrūksta ir susidaro sąsmaukos (isthmus nodi, Ranvier), kurių ilgis proporcingas skaidulos skersmeniui. Tokia aksono struktūra pasikartoja iki galinių išsišakojimų, kurie netenka mielino jau įnervuojamame organe [9,61]. Aksono funkcinės savybės priklauso nuo jo struktūrinių komponentų [74]. Mielinas atlieka elektrinio izoliatoriaus vaidmenį, trofinę funkciją ir dalyvauja acetilcholino gamyboje. Ši informacija svarbi dviem aspektais. Pirma – paaiškėja patogenetinių mechanizmų kilmė ir pasekmės esant diabetinei neuropatijai. Antra – atlikdami įvairius tyrimus, mes iš esmės panaudojame informaciją apie normalaus nervo funkciją, priklausomai nuo jo funkcijos, diametro, mielino sluoksnio buvimo ir t.t (2.1 lentelė) [9,14,61,74,126].
2.1 lentelė. Nervinių skaidulų charakteristika Skaidulų grupė Mielino poţiūriu Skaidulos skersmuo ( ) Impulso
sklidi-mo greitis (m/s) Receptoriai Funkcijos
A ( ) didelės 12–22 70–120 Raumenų sausgyslių (Goldţio kūneliai)
motorinės, centrinės ir išcentrinės skaidulos
A ( ) didelės 8–12 40–70 Meissner, Merkel ir Pacini kūneliai
centrinės taktilinių receptorių skaidulos: lietimas, spaudimas, vibracija
A ( ) smulkios 4–8 5–40 Motoriniai raumenų terminalai
centrinės taktilinių mechaninių receptorių, išcentrinės
raumenų verpsčių skaidulos
A ( ) smulkios 1–4 5–15 Laisvi terminalai
centrinės temperatūros (šilumos), spaudimo receptorių skaidulos B smulkios 1–3,5 3–18 Antriniai receptoriai autonominės preganglinės
skaidulos C be
mielino 0,5–2,0 0,5–3 Laisvi terminalai
post-ganglinės, centrinės skausmo, spaudimo, tempera-tūros receptorių skaidulos
Trumpai reiktų priminti ir nervinio impulso atsiradimą bei sklidimą, kadangi tai atitinka pagrindinę nervo funkciją – išcentrinės ar įcentrinės informacijos perdavimą. Ši funkcija nukenčia esant diabetinei neuropatijai. Biologinėse terpėse egzistuoja tam tikras jonų balansas. Citoplazmoje teigiamą krūvį turinčių kalio jonų yra daugiau, negu tarpląsteliniame skystyje. Natrio jonų citoplazmoje maţiau, negu ląstelės membranos išorėje. Ramybės metu membranos pralaidumas kalio jonams yra pakankamai didelis, tuo tarpu natrio jonams – maţas. Dėl citoplazmoje esančių organinių ir neorganinių anijonų, baltymų, amino rūgščių ląstelės vidus įgauna neigiamą krūvį [61]. Membraninio potencialo dydis svyruoja priklausomai nuo ląstelių įvairumo ir gali būti nuo 70 iki 90 mV. Kadangi nevienodam jonų pasiskirstymui abiejose membranos pusėse svarbus ir aktyvus jų transportavimas, vykstantis prieš koncentracijos gradientą, tai natrio jonai gali difunduoti iš citoplazmos į išorę. Todėl reikalinga energija, kurią teikia adenozintrifosfatas (ATF), dalyvaujant fermentui ATF-azei. Pastarasis skaido ATF, veikiamas natrio, kalio ir magnio, suaktyvėja ir dėl to jonai pasiskirsto nevienodai. Tačiau, nepaisant koncentracijos gradiento, į ląstelę vis skverbiasi kalis ir pasišalina natris. Šis reiškinys, vadinamas natrio – kalio siurbliu, vyksta gyvoje membranoje ir ypač suaktyvėja sudirginimo metu [1,61]. Periferinių nervų dirglumas pasireiškia veikimo potencialo susidarymu ir jo sklidimu iki artimiausios sinapsės. Aksoplazmos krūvis ties sudirginta membranos vieta išorės atţvilgiu bus teigiamas. Susidaro potencialo skirtumas tarp dviejų gretimų sąsmaukų. Srovė teka aksoplazma pro buvusią ramybėje sąsmauką, pereina į tarpląstelinį skystį ir vėl grįţta į sudirgintą vietą. Taip ratinių srovių susidarymu galima paaiškinti padirginimo plitimą periferiniu nervu [61,73].
Refleksai skirstomi į dvi pagrindines stambias grupes: įgimtus ir įgytus [1]. Reflekso lanko tyrimu paremtos daugelis metodikų, naudojamų neurologiniame ištyrime. Pavyzdţiu galėtų būti proprioreceptorių padirginimas, todėl įvyksta raumens susitraukimas. Visas tokio reflekso lankas uţsidaro tam tikrame nugaros smegenų segmente, todėl propriorecepciniams refleksams pasireikšti nereikia aukštesnių centrinės nervų sistemos (CNS) darinių, nors aferentiniai ir eferentiniai ryšiai su jais taip pat palaikomi. Daţniausiai praktikoje naudojami propriorecepciniai refleksai: alkūninis, Achilo sausgyslės ir kt. [61,74].
Dirgindami sensorines skaidulas taip pat galime vertinti refleksinio lanko susidarymą, tačiau šiuo atveju dirgiklis iš receptoriaus sklinda aferentinėmis skaidulomis nugaros smegenimis ir pasiekia aukštesnius centrus, esančius centrinėje nervų sistemoje [1,73]. Įvairūs CNS dariniai, priimantys, perduodantys ir perdirbantys gaunamą iš aplinkos informaciją, sudaro sensorinę sistemą. Šios sistemos dirginimas periferijoje (taktilinis, vibracinis, temperatūrinis, skausminis) taip pat išnaudojamas tiriant periferinės nervų sistemos (sensorinės jos dalies) funkcinę būklę [1,61].
Vegetacinės funkcijos nepriklauso nuo mūsų valios. Jų vykdomieji organai daţniausiai yra lygieji raumenys ir liaukos. Vegetacinės nervų sitemos (VNS) dalys – simpatinė ir parasimpatinė –
skiriasi centrų lokalizacija [1,61]. Simpatinės VNS centrai yra torakolumbaliniuose nugaros smegenų segmentuose, o parasimpatinės – mezencefalinėje, stormeninėje ir kryţmeninėje stuburo dalyse. Šie VNS centrai dar vadinami VNS segmentiniais refleksiniais centrais. Šios sistemos nervų skaidulos, prieš pasiekdamos įnervuojamąjį organą, persijungia VNS periferinių nervų ląstelių kūnų sankaupose – mazguose (ganglijuose), ir todėl susideda iš dviejų neuronų. Persijungimo vietose – VNS ganglijuose – yra antrųjų neuronų kūnai. Skaidulos, išeinančios iš smegenų, vadinamos preganglinėmis, o išeinančios iš ganglijų – postganglinėmis. Preganglinės skaidulos yra mielininės, o postganglinės – nemielininės. Simpatinės nervų sistemos preganglinės skaidulos trumpos, o jų ganglijai arčiau centrinės nervų sistemos [1,61,73]. Parasimpatinės nervų sistemos preganglinės skaidulos ilgos, o jų ganglijai guli arčiau inervuojamojo organo arba pačiame organe. Preganglinės skaidulos yra B, postganglinės – daugiausia C grupės. Acetilcholinas yra nervinio impulso perdavimo mediatorius VNS ganglijuose (simpatiniuose ir parasimpatiniuose) bei parasimpatinės sistemos postganglinių skaidulų nervinėse galūnėse. Simpatinės nervų sistemos skaidulos, įnervuojančios vidaus organus, išskiria adrenaliną ir noradrenaliną [1,61,73,97].
Vegetacinio reflekso lankas skiriasi nuo somatinio reflekso tuo, kad jo efektorinis neuronas yra periferijoje– vegetaciniuose ganglijuose. Dėl to išcentrinis nervas susideda iš dvejopų skaidulų – preganglinių ir postganglinių. Priklausomai nuo to, koks receptorius sudirginamas ir koks afektorius atsako į tą sudirginimą vegetaciniai refleksai skirstomi į viscerovisceralinius, viscerokutaninius ir kutanovisceralinius. Viscerovisceraliniai refleksai naudojami tiriant vegetacinės nervų sistemos būklę, sergant cukriniu diabetu. Tiriant parasimpatinę vegetacinės nervų sistemos dalį, sukeliami refleksai, kurie atspindi širdies veiklos pokyčius, esant įvairiems dirgikliams. Tokia pati metodika naudojama analizuojant simpatinės vegetacinės nervų sistemos dalies būklę [1,61,73].
2.3. Diabetinės neuropatijos apibrėţimas ir klasifikacija
Diabetinė neuropatija – tai periferinio nervo paţeidimo simptomai ir/ar subklinikiniai paţeidimo poţymiai, kurie nustatomi sergantiesiems cukriniu diabetu, kai nėra kitos periferinės neuropatijos prieţasties [20]. Tai šiuolaikinė diabetinės neuropatijos samprata, padedanti atrasti ryšį tarp įvairių cukrinio diabeto tipų ir jų sąlygotų nervinio audinio pakenkimų įvairovės. Diabetinė neuropatija nėra specifinis pakenkimas, priklausąs nuo diabeto tipo. Todėl ši patologija pasireiškia tarp įvairiais cukrinio diabeto tipais sergančiųjų. Tai lemia bendri patogenetiniai mechanizmai, dėl kurių atsiranda pokyčiai nervų sistemoje. Diabetinė neuropatija negali būti nustatoma be atidaus klinikinio ištyrimo [21,31]. Simptomų nebuvimas nepaneigia diabetinės neuropatijos diagnozės, daugelyje atvejų būna asimptominės diabetinės neuropatijos. Labai svarbu atskirti ne diabetines neuropatijas, Ročesterio neuropatijų tyrimas parodė, kad net 10 proc. neuropatijų, nustatytų sergantiems cukriniu diabetu yra ne dėl cukrinio diabeto, o sąlygotos visai kitų prieţasčių [6].
Maţiausiai du patologiniai kriterijai (simptomai, poţymiai, kokybiniai sensoriniai testų rezultatai ar kokybiniai autonominės nervų sistemos testų rezultatai) reikalingi diabetinės neuropatijos diagnozės patvirtinimui. Vienas iš dviejų patologinių kriterijų turėtų būti kiekybiniai testų rezultatai arba elektrofiziologinis ištyrimas [21,31].
Diabetinės neuropatijos klasifikacija yra labai svarbi, nes jos pasireiškimo įvairovę lemia daugybė faktorių: skirtingi klinikiniai sindromai, etiologija ir t. t. Diabetinei neuropatijai nebūdinga vieno poţymio atsiradimas, DN apima daugelį sindromų, kurie turi skirtingo lygmens klinikinius ar subklinikinius pasireiškimus. Patogenetiniu aspektu kiekvienas iš esamų sindromų susietas su nervo struktūra. Kliniškai kiekvienas sindromas pasireiškia individualiai, t.y. pacientas savo subjektyvius pojūčius vertina skirtingai. Įvairūs autoriai siūlo skirtingas diabetinės neuropatijos klasifikacijas. Vertinami įvairūs aspektai – epidemiologija, klinikinė eiga, etiologiniai faktoriai. Kuo daugiau informacijos atsiranda apie šią problemą, tuo vertinimo diskretiškumas smulkėja, kiekvieną naują faktą stengiamasi įtraukti į klasifikaciją.
Ţvelgiant į šią problemą istoriniu aspektu, galima nurodyti, kad pirmą kartą terminą, paremtą gana išsamiais tyrimais, „diabetinė neuropatija“ savo darbuose 1933 metais paminėjo Wechleris [51,61] ir tai, jo nuomone, yra tik periferinės nervų sistemos pakenkimas. Iki šio etapo buvo pavieniai pastebėjimai apie nervinio audinio pakenkimą, sergant cukriniu diabetu. Jų vertė menka tiek moksliniu, tiek praktiniu aspektu, kadangi daugeliu atvejų buvo remiamasi pavieniais stebėjimais ir jų aprašymais, tačiau tai buvo tik tyrimų pradţia. Pirmasis apie tai prabilo Rollo (1798 m.) [51,61 120].
Vėlesni darbai, susieti su įvairiais tyrimų aspektais: morfologiniais, anatominiais, klinikiniais ir kitais, patvirtino tezę, jog, sergant cukriniu diabetu, galimi įvairių lygių nervų sistemos pokyčiai, todėl 1962 m. Holtas pasiūlė racionalesnį pavadinimą – „diabetinė polineuropatija“ [141]. Galima paminėti ir daugiau pasiūlytų terminų: „diabetinė encefalopatija“, „distalinė polineuropatija“, „neu-romialgija (esant cukrinio diabeto dekompensacijai)“ ir daugelį kitų. Thomas pasiūlė supaprastinti klasifikaciją. Jis skirsto diabetinę neuropatiją dviem aspektais: I – pagal pakenkimo lokalizaciją pagrindinis dėmesys kreipiamas simetriškumui. Jį sudaro: 1) sensorinė ar sensomotorinė simetrinė polineuropatija (pvz. kojų); 2) fokalinė (vietinė) ar multifokalinė polineuropatija (pvz. kranialinių nervų neuropatija, liemens ir galūnių mononeuropatija, proksimalinė motorinė neuropatija). II – pagal eigą diabetinė neuropatija: 1) ūmi; 2) poūmė [21,31].
Paaiškėjo, kad pakenkiama ne tik somatinė nervų sistemos dalis, bet ir vegetacinė. Todėl iki šių dienų išlieka su DN susietų terminų, klasifikacijos ir klinikinio įvertinimo problema. Ši problema buvo dalinai sėkmingai išspęsta San Antonio konferencijoje 1988 m. Minėtos klasifikacijos principus pripaţįsta dauguma autorių [35]. Taigi yra raktinė sąvoka – diabetinė neuropatija ir jos
skirstymas į dvi pagrindines dalis: periferinės ir vegetacinės nervų sistemos dalių pakenkimą. Atskirai išskiriama diabetinė mononeuropatija ir diabetinė amiotrofija [35,150].
Diabetinės neuropatijos klasifikacija priimta San Antonio konferencijoje 1988 m. [35]:
A. Subklinikinė neuropatija. Pakitę elektroneurofiziologiniai testai (nustatomi elektroneuromiografu):
sumaţėjęs nervinio impulso sklidimo greitis,
sumaţėjusi raumens ar nervo atsako į dirgiklį (elektrinį) amplitudė. Jutimo pokyčiai: vibracijos, taktiliniai, terminiai, kiti.
Pakitę įvairūs mėginiai, atspindintys autonominės nervų sistemos būklę: kardiovaskuliniai, biocheminiai, kiti.
B. Klinikinė neuropatija Difuzinė somatinė neuropatija:
distalinė simetrinė sensomotorinė polineuropatija pirmiausia smulkių skaidulų neuropatija
pirmiausia stambių skaidulų neuropatija mišri.
Autonominė neuropatija:
Kardiovaskulinė autonominė neuropatija Sutrikusi vyzdţio reakcija į šviesą
Virškinimo trakto pokyčiai (gastroparezė,viduriavimas,vidurių uţkietėjimas) Išmatų nelaikymas dėl sutrikusios anorektalinio sfinkterio funkcijos
Šlapimo ir lytinės sistemos autonominė neuropatija (seksualinių funkcijų sutrikimai, šlapimo pūslės ir sfinkterio funkcijų sutrikimas)
Prakaito išskyrimo funkcijos sutrikimas Staigi, besimptomė hipoglikemija. Lokali neuropatija
Mononeuropatija
Daugybinė mononeuropatija Amiotrofija.
Aptariant šią klasifikaciją, reikia paţymėti, jog pirmoji jos dalis (subklinikinė) skirta daugiau moksliniams tyrimams ir didesnės praktinės reikšmės neturi. Antroji dalis aktuali tiek mokslinin-kams, tiek gydytojams praktikams.
Kadangi šiuo metu neuropatijos etiopatogenetiniai mechanizmai pakankamai ištirti, atsiranda įvairių klasifikacijų, kurios daţniausiai remiasi klinikinėmis išraiškomis. Pastaruoju metu
išskiria-mos trys klasifikacijos: pirmoji remiasi klinikiniais poţymiais, adaptuota Boultono ir kolegų; antroji klasifikacija mišri, remiasi klinikinias poţymiais ir anatominiais įpatumais adaptuota Saido; trečio-ji – paprasčiausia adaptuota Thomaso ir bus naudojama šiame darbe [21,31].
Trys diabetinės neuropatijos klasifikacijos:
I. Klinikinė diabetinės neuropatijos klasifikacija (adaptuota Boultono ir kolegų)
Polineuropatijos Sensorinės Ūminė sensorinė Lėtinė sensomotorinė Autonominės Kardiovaskulinė Gastrointestinalinė Urogenitalinė Kitos
Proksimalinės motorinės (amiotrofija) Kamieninės. Mononeuropatijos Izoliuota periferinė Daugybinis mononeuritas Izoliuota periferinė Kamieninė
II. Diabetinės neuropatijos modelis (adaptuota Saido) Nuo ligos trukmės priklausantis diabetinė neuropatija
Distalinė simetrinė sensorinė polineuropatija Stambių skaidulų polineuropatija
Skausminė simetrinė polineuropatija Autonominės neuropatijos
Ţidininės ir daugiaţidininės neuropatijos Galvinių nervų neuropatijos
Galūnių neuropatijos
Proksimalinė kojų diabetinė neuropatija Kamieninės neuropatijos
Ne diabetinės neuropatijos daţnos sergant cukriniu diabetu Suspaudimo paralyţiai
Įgyta uţdegiminė demielinizuojanti polineuropatija.
III. Diabetinės neuropatijos klasifikacija (adaptuota Thomaso) Greitai grįţtama
Hiperglikeminė neuropatija
Generalizuotos simetrinės polineuropatijos Ūminė sensorinė neuropatija
Lėtinė sensomotorinė neuropatija Autonominė
Ţidininės ir daugiaţidininės neuropatijos Galvinių nervų neuropatijos
Torakolumbalinė radikuloneuropatija Ţidininės galūnių neuropatijos
Proksimalinės motorinės neuropatijos (amiotrofija)
Diabetinės simetrinės distalinės neuropatijos ir lėtinės uţdegiminės demielinizuojamosios polineuropatijos derinys [21,31].
Verta perţiūrėti kiekvieną klasifikacijos poziciją, kadangi jų dėka geriau išsiaiškinsime galimus periferinės ir vegetacinės nervų sistemos pakenkimo pasireiškimus, jų išraiškas, nustatymo metodus, išsivystymo mechanizmus, pasekmes ir kt. Anksčiau minėta, kad subklinikinė neuropatija nustato-ma, aktyviai tiriant ligonius – atliekant įvairius instrumentinius tyrimus, todėl ši dalis atskirai neanalizuojama.
Greitai grįţtama hiperglikeminė neuropatija daţnai nustatoma pacientams, kuriems neseniai diagnozuotas cukrinis diabetas ar ligos kontrolė yra bloga. Pacientai gali jausti nemalonius sensorinius pojūčius kojose. Pasiekus euglikemiją simptomai paprastai išnyksta, nemalonumai būna laikini. Ateityje padidėja rizika atsirasti kitoms lėtinėms komplikacijoms, todėl būtina gera cukrinio diabeto kontrolė [21,22, 61,133].
Generalizuota simetrinė polineuropatija.
Ūminę sensorinę neuropatiją lydi ūmus ar poūmis skausmas [21]. Skausmas yra pagrindinis
šios neuropatijos poţymis. Pacientai jaučia deginančius, maudţiančius kojų rečiau rankų skausmus, būna kūno odos hiperestezija. Simptomai paūmėja nakties metu. Kartu ne retai krenta svoris, todėl ši liga dar vadinama diabetine kacheksija. Daugeliui pacientų diagnozuojama depresija. Vyrams daţnesnė erektilinė disfunkcija. Klinikiniai tyrimai (sensoriniai ir motoriniai testai) daţnai būna reliatyviai normalūs, retkarčiais būna susilpėjęs Achilo refleksas. Elektrofiziologinis tyrimas būna normos ribose arba stebimi labai nedideli nukrypimai [21,52]. Ūmi skausminė neuropatija yra
susijusi su bloga glikemijos kontrole, kas sąlygoja ketoacidozės epizodus, svorio kritimą ir valgymo sutrikimus [122].
Duomenys rodo, kad skausminė neuropatija išsivysto dėl neurono išemijos. Bloga cukrinio diabeto kontrolė, gliukozės svyravimai paţeidţia kraujotakos tėkmę, atsidaro arterioveniai šuntai, susiformuoja „apvogimo“ efektas, ko pasekoje vystosi neurono išemija [21,130]. Stabili glikemijos kontrolė yra pagrindinis faktorius, kad būtų išvengta skausminės neuropatijos [19,99]. Paprastai ūmios skausminės neuropatijos simptomai praeina maţiau nei per metus [52,66].
Lėtinė sensomotorinė neuropatija yra daţniausia diabetinės neuropatijos forma sergantiems 2
tipo cukriniu diabetu. Daugiau nei 10 proc. pacientų tik diagnozavus 2 tipo cukrinį diabetą nustatoma ši komplikacija. Pusei pacientų ši forma diabetinės neuropatijos būna asimptominė. 10– 20 proc. pacientų jaučia specifinius simptomus bei reikalingas gydymas. Sensomotorinė neuropatija daţnai būna su autonomine disfunkcija, kas gali sąlygoti pėdų išopėjimą, Charcot neuroartropatijos atsiradimą, galūnių amputacijas [21,66].
Daţniausiai vyrauja sensoriniai sutrikimai, maţiau paveiktos motorinės skaidulos. Poţymiai įvairūs. Simptomai daţnesni nakties metu. Pacientai gali jausti „negatyvius“ simptomus, kaip tirpimas, sustingimas, pusiausvyros sutrikimas uţsimerkus. Būdingas distalinių periferinių sensomotorinių nervų pakenkimas, t.y. „pirštinių ir kojinių“ fenomenas. Daţniausiai ir ryškiausiai pakenkiamos apatinės galūnės ir distalinė jų dalis – pėdos. „Kojinių“ ir „pirštinių“ sąvokos atspindi ne konkretų kurio nors vieno lygio pakenkimo liniją, o daugelio, kadangi į patologinį procesą įtraukiami įvairūs nervai, atsakingi uţ įvairiapusiškos informacijos perdavimą. Šis kelių neurologine prasme sluoksnių pakenkimas daţniausiai labai ryškus pėdų ir plaštakų srityse. Šiose srityse susipina įvairių nervinių skaidulų pakenkimo ribos. Iš čia kilo pavadinimas „kojinės ir pirštinės“, tarsi simbolizuojantis anatominę pakenkimo topografiją. „Pozityviesiems“ simptomams priklauso deginančio, duriančio skausmo pojūtis, elektros srovės jausmas galūnėse, padidėjęs jautrumas prisi-lietimui [36,66].
Klinikinė lėtinė sensomotorinė neuropatija nustatoma objektyvaus tyrimo metu. Rekomen-duojama ištiri visus pacientus, kurie serga 2 tipo cukriniu diabetu ir 1 tipo cukriniu diabetu, kurių ligos trukmė daugiau nei 5 metai. Ištyrimas turėtų būti atliekamas kas metai [18,31]. Sensoriniai tyrimai būtų: adatos dūrio, temperatūros, vibracijos (atliekamas 128 Hz kamertonu) mėginiai, ištyrimas 1 g ar 10 g monofilamentu, įvertinami refleksai [24]. Neuropatijos pobūdis priklauso nuo to, kokios nervinės skaidulos įtraukiamos į procesą. Stambių skaidulų pakenkimas sąlygoja pozicijos (spaudimo) ir vibracijos bei dalinai lengvo prisilietimo jutimų išnykimą, pasireiškiančių sensorine ataksija bei neišgaunamu Achilo sausgyslės refleksu. Smulkių skaidulų neuropatija taip pat uţima nemaţą vietą, formuojant „kojinių ar pirštinių“ fenomeną, ir yra susijusi su skausmo ir temperatūrų skirtumo jutimų išnykimu. Didţiausią jautrumą turi vibracijos mėginys, kombinuojant
su kitais mėginiais, nustatant lėtinę distalinę sensomotorinę neuropatiją jautrumas siekia daugiau nei 87 proc. Ilgalaikiai tyrimai parodė, kad minėti kiekybiniai sensoriniai mėginiai gali perspėti ir sumaţinti pėdų išopėjimo riziką [31,50]. Šiai diabetinės neuropatijos rūšiai daugiausiai bus skiriama dėmesio ir šiame darbe.
Autonominė neuropatija vystosi sutrikus įvairių organų autonominei inervacija, daţniausiai
ilgai sergant cukriniu diabetu. Tai maţiausiai atpaţįstama ir suprantama cukrinio diabeto komplika-cija, kuri įtakoja pacientų gyvenimo kokybę ir išgyvenamumą. Šios neuropatijos patogenezėje daly-vauja daug faktorių; metaboliniai nervinių skaidulų paţeidimai, neurovaskulinis nepakankamumas, autoimuninis pakenkimas, neurohormonalinis augimo hormono trūkumas [118,145].
Kardiovaskulinė autonominė neuropatija (KAN) gali būti subklinikinė ir klinikinė. Subklinikinė KAN diagnozuojama, kai nustatoma patologinių pokyčių vertinant širdies ritmo variabilumą, Val-salvą santykį ir arterinio kraujospūdţio reakciją į padėties keitimą. Pacientas dėl to nesiskundţia [145].
Autonominė disfunkcija gali sukelti fizinio krūvio netoleravimą. Tyrimai parodė, kad fizinio krūvio metu būna sumaţėjęs širdies daţnio ir kraujospūdţio atsakas pacientams turintiems autonominę disfunkciją. Sumaţėjusi širdies išmetimo frakcija, sistolinė ir diastolinė disfunkcija sąlygoja fizinio krūvio netoleravimą [37,39]. Cukriniu diabetu sergantiems pacientams vertėtų prieš pradedant sportuoti ištirti kardiovaskulinės sistemos būklę [145].
Operacijų metu asmenims, kuriems nustatyta KAN būdingas kardiovaskulinis labilumas. Operacijų metu daţniau reikalingi vazopresoriai, daţnesnės intraoperacinės hipotermijos, sumaţėja ventiliacijos galia priklausoma nuo hipoksijos [30,75,120,145].
Širdies denervacijos sindromas/ tylioji miokardo išemija nustatoma išsivysčius vegetacinei neuropatijai. Atsiranda pokyčiai kardiovaskulinėje sistemoje: ramybės tachikardija, kairio skilvelio disfunkcija, pasireiškianti diastolinio prisipildymo ir sistolinio išmetimo sutrikimu. Prarandamas skausminis pojūtis, esant nepakankamai koronarinei kraujotakai. Nepaţinta miokardo infarkto forma ţymiai daţnesnė sergantiems cukriniu diabetu dėl anksčiau minėtų prieţasčių. Ligoniams, esant vegetacinei neuropatijai, stebimas didelis širdies susitraukimų daţnis miegant ir po poilsio, nereaguojantis į vagotoninius dirgiklius: Valsalva ar gilus lėtas alsavimas. Jeigu nėra kitų tachikardijos prieţasčių (karščiavimo, anemijos, tirotoksikozės, feochromocitomos ar kt.), tuomet galima įtarti n.vagus neuropatiją. Šiuos pokyčius galima rasti neilgai sergant cukriniu diabetu. Ligai progresuojant, atsiranda pilna širdies denervacija, širdies susitraukimų daţnis sunormalėja, tačiau išnyksta normalus reflektorinis atsakas į kvėpavimą ar kūno padėties pasikeitimą [61,51, 145].
Ortostatinė hipotenzija nustatoma, kai atsistojus sistolinis kraujo spaudimas nukrenta daugiau negu 20 mmHg, ar diastolinis daugiau negu 10 mmHg [110,145]. Ortostatinės hipotenzijos simptomai gali būti nuo lengvo svaigimo atsistojus iki temimo akyse, kartu pasireiškiant kaklo skausmui ir sąmonės netekimui [51].
Esant sutrikusiai širdies vegetacinei inervacijai (neuropatijai), sutrinka normalus hemodina-minis atsakas į fizinį krūvį, net jeigu nėra ischeminės širdies ligos. Esant širdies denervacijos poţymiams, padidėja beskausmio miokardo infarkto ir staigios mirties rizika. Taip pat rasta tei-giama koreliacija tarp vegetacinės neuropatijos, pailgėjusio QT intervalo ir staigios mirties [51,82, 124,140,145].
Virškinimo sistemos autonominė neuropatija gali pasireikšti bet kurioje šios sistemos vietoje – nuo stemplės iki storosios ţarnos.
Stemplės enteropatija – stemplės peristaltikos sutrikimas, aptinio stemplės rauko disfunk-cija [32,145].
Diabetinė gastroparezė – sulėtėjusi maisto evakuacija iš skrandţio. Pacientai skundţiasi pilnumo jausmu pavalgius, pykinimu, vėmimu, apetito stoka. Iki 50 proc. sergančių cukri-niu diabetu jaučia gastroparezės simptomus [51,61,145].
Diabetinė diarėja – plonųjų ţarnų peristaltikos sutrikimas, pasitaiko iki 20 proc. cukriniu diabetu sergančių ligonių. Viduriuojama naktimis ir ne retai po valgio. Paroksizmai prasideda staiga, be išankstinio „perspėjimo“, ir ligoniai gausiai skystai pasituština. Jai patvirtinti būtina kruopščiai ištirti pacientą, atmetant kitas viduriavimo prieţastis [144,145]. Išangės rauko atonija, pasireiškia išmatų nelaikymu [145].
Tulţies pūslės atonija ir padidėjimas [145].
Autonominė šlapimo sistemos neuropatija apima šlapimo pūslės disfunkciją. Ši komplikacija sergantiems cukriniu diabetu būna nuo 37 iki 50 proc. Ligoniai nesuvokia, kada šlapimo pūslė yra pilna, išnyksta jutimai. Motorinė funkcija išlieka, ir daţniausia problema būna nevalingas šlapimo varvėjimas, persipildţius šlapimo pūslei. Tačiau galimi ir motorinės inervacijos sutrikimai tiek šlapimo pūslėje (atonija), tiek sfinkterių veiklos nepakankama reguliacija (vegetacinė neuropatija) [29,145].
Erektilinė disfunkcija – daţniausia organinė cukriniu diabetu sergančių vyrų lytinės disfuncijos forma. Šios patologijos daţnis gana aukštas, literatūroje nurodoma iki 75 proc. (esant ilgai diabeto trukmei – 15–20 metų). Jeigu atmetamos psichogeninės ir kraujagyslinės prieţastys, įvairių medi-kamentų poveikis (antidepresantų, hipotenzinių ir kt.), galima diagnozuoti neuropatinės kilmės impotenciją. Lygiagrečiai sutrinka autonominės ir somatinės funkcijos 2, 3 ir 4 sakralininių segmen-tų įnervuojamose zonose [12,145,146].
Prakaitavimo sutrikimas. Šiai sudomotorinei disfunkcijai būdinga distalinė anhidrozė ir simet-riškai (abipus) išnykęs termoreguliacinis atsakas. Ligonių galūnės neprakaituoja (anhidrozė), taip pat būdinga simetriškai sutrikęs temperatūrinis atsakas šioje srityje. Tuo tarpu padidėja prakaita-vimas viršutinėje kūno dalyje (hiperhidrozė) [51,61].
Vyzdžio reflekso sutrikimai. Vyzdţio inervacijos sutrikimas gali būti pirmuoju vegetacinės neuropatijos poţymiu, jeigu atliekamas pupilometrinis tyrimas. Esant paţeidimui, randamas Argyll– Robertson tipo vyzdţio atsakas. Jam būdinga lėta vyzdţių reakcija į šviesą arba visiškas nerea-gavimas, nors akomodacija yra normali. Sutrikimai vyzdţio inervacijoje nesukelia pastebimų funkcinių pokyčių, tačiau kartais atsiranda vištakumas [51,61].
Edema yra ryškios diabetinės neuropatijos išraiška. Tai nėra retas reiškinys, nors labai išreikšta edema dėl neuropatijos yra reta. Ši edemos forma atsiranda dėl didelių hemodinamikos sutrikimų, susijusių su smulkių kraujagyslių vegetacine inervacija. Taigi padidėjusi kraujotaka, vazodilatacija ir arterioveninių šuntų atsiradimas, sąlygotas simpatinės denervacijos, sukelia nenormalų veninio kraujo kaupimąsi. Kojų edemos atsiradimas ne tik padidina „diabetinės pėdos“ atsiradimo riziką dėl to, kad avalynė pradeda spausti, bet taip pat (bent teoriškai) pablogina jau esančių opų gijimą. Sergantiems cukriniu diabetu yra papildomų prieţasčių edemos atsiradimui: arba dėl neuropatijos, arba dėl skysčių susilaikymo, esant nefrotiniam sindromui (diabetinė nefropatija). Manoma, kad edema atsiranda, išnykus venovazomotoriniam refleksui, kuris normaliai funkcionuoja, sveikiems asmenims atsistojus. Sergantiems diabetu padidėja perikapiliarinis pasipriešinimas, nesugebama kompensuoti veninio spaudimo padidėjimo, o tai predisponuoja edemos atsiradimą. Edemos suma-ţėjimas, paskyrus simpatomimetinį vaistą, pvz., Efedriną, taip pat patvirtina prielaidą, kad edemos prieţastimi gali būti simpatinės inervacijos sutrikimas [25,56].
Ţidininės ir daugiaţidininės neuropatijos daţniausiai būna vyresnio amţiaus pacientams sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. Literatūroje aprašoma, kad riešo kanalo sindromas 3 kartus daţnesnis sergantiems cukriniu diabetu.
Galvinių nervų neuropatijos. Šios neuropatijos nėra tiesiogiai sukeltos cukrinio diabeto, bet
segantiems cukriniu diabetu diagnozuojamos daţniau, veidinio nervo paţeidimas daţnesnis 10 kartų Pasitaiko III, IV ir VI galvinių nervų paţeidimas, daţniausiais veidinio nervo. Šių mononeuropatijų pradţia staigi, kartu pasireiškia skausmas, atsiranda paţeisto nervo inervuojamų raumenų silpnumas ir jutimų sutrikimų. Galvojama, kad vystosi aksoninė degeneracija dėl ūmios išemijos. Pasveikimas per 6 mėn., kartais prireikia visų metų [21,137,149].
Torakolumbalinė radikuloneuropatija būna pacientams sergantiems cukriniu diabetu nuo
vi-dutinio iki senyvo amţiaus. Pradţia daţniausiai staigi, tačiau gali progresuoti ir per keletą mėnesių. Skausmas paprastai būna deginantis, pjaunantis su odos hiperestezija, nakties metu simptomai sustiprėja. Skausmas lokalizuojasi aptinėje torakalinėje stuburo dalyje, ar pilvo sienoje, paprastai būna vienpusis, rečiau abipusis. Būna sienos raumenų silpnumas, gali kristi svoris. Pasveikstama per 4–6 mėnesius. Galvojama, kad pagrindinė prieţastis yra ūmi nervo išemija, ko pasekmė ţidininė demielinizacija. Negalima atmesti ir imuninio uţdegimo galimybės kaip, kad būna diabetinės amiotrofijos atveju [21, 137].
Židininės galūnių neuropatijos. Galūnių nervų ţidininiai pakitimai gali būti suskirstyti į dvi
grupes. Pirma, tai paţeidimai, kurie vystosi tipiškuose nervų suspaudimo tuneliuose arba išorinės kompresijos vietose. Kitą galūnių mononeuropatijų grupę sudaro nervų, kuriems nebūdingi tuneliniai ir kompresiniai sindromai paţeidimas. Skirtingai nuo kompresinių neuropatijų susergama staiga, tikėtina prieţastis – nervo išemija.
Riešo kanalo sindromas – daţniausias sergant cukriniu diabetu. Įprastoje populiacijoje šis sindromo daţnis 2 proc., sergantiems cukriniu diabetu be periferinės neuropatijos – 14 proc., serantiems CD su periferine neuropatija – 30 proc. Trečdaliui sergančiųjų cukriniu diabetu šis sindromas nustatomas elekrofiziologiniu metodu. Riešo kanalo sindromas daţnesnis 40–60 metų amţiaus moterims, kurių kūno masės indeksas (KMI) > 30 [137]. Pacientai jaučia skausmingas parastezijas pirštuose, skausmas iradijuoja į alkūnę, retais atvejais ir aukščiau. Skausmas pradţioje būna naktimis, vėliau atsiranda ir dieną, kuomet lankstomas riešas. Raumenų silpnumo nebūna, senesniems stebima nykščio pakilos raumens atrofija. Diagnozė patvirtinama elektrofiziologiniu tyrimu, nustatomas sulėtėję nervinio impulso greitis viduriniu nervu lyginant su stipininiu ir alkūniniu nervu riešo kanalo srityje [11,21].
Alkūninio nervo neuropatija – antroji pagal daţnumą mononeuropatija, nustatoma 2,1 proc. sergantiems cukriniu diabetu. Ši neuropatija daţnai būna dėl riešo traumos – lūţio ar ilgalaikio suspaudimo, daţna prieţastis alkoholio vartojimas. Tipiniai simptomai yra ke-tvirto ir penkto piršto skausmingos parastezijos, V piršto atrofuojasi pakylos, delniniai ir nugariniai raumenys. Diagnozę patvirtina alkūninio nervo elekrofiziologinis tyrimas [11,21, 143].
Literatūroje minimos ir kitos diabetinės mononeuropatijos – stipininio nervo, šeivinio nervo, sėdimojo nervo, obturacinio nervo ir šlauninio nervo neuropatijos. Tačiau daţniausia šių neuropatijų prieţastis būna įvairios traumos, lūţiai [21].
Proksimalinės motorinės neuropatijos (amiotrofija) – daţna 50–60 metų asmenims,
sergan-tiems cukriniu diabetu. Šį sindromą apibūdina triada: ūmus skausmas, ryški raumenų atrofija galū-nėse ir raumenų fascikuliacija. Paţeidimas vienos pusės, jei abiejų pusių, tai asimetriškas. Be to, ligoniams krenta svoris ir gali vystytis diabetinė kacheksija. Vystosi simetrinis proksimalinis apatinių galūnių raumenų silpnumas ir išsekimas, vyraujant m.iliopsoas, m.quadriceps ir m.adductor raumenų pakenkimas. Atlikus raumenų biopsijas nustatyti uţdegiminiai pakitimai – epineurinis vaskulitas su polimorfonuklearų infiltracija ir imunoglobulino M sankaupomis, taip pat randama gausi neuronų ţūtis vyraujant aksoninei degeneracijai ir antrinei demielinizacijai. Dėl šių radinių manoma, kad galima prieţastis imuninis uţdegimas. Būklė pagerėja per 6–18 mėnesių, bet visiškai pasveikstama ne visuomet [21,71,72,137].
2.4. Rizikos faktoriai
Diabetinė neuropatija – tai cukrinio diabeto viena iš komplikacijų, kuri išsivysto nepriklau-somai nuo cukrinio diabeto tipo, tačiau ne visi pacientai nukenčia vienodai. Ieškoma, kurie rizikos veiksniai galėtų lemti diabetinės neuropatijos atsiradimą. Diabetinė neuropatija susijusi su daugeliu modifikuojamų ir nemodifikuojamų rizikos faktorių kaip amţius, cukrinio diabeto trukmė, lėtinė hiperglikemija, mikrovaskulinės ligos (lipidų kiekis kraujyje, hipertenzija), maţesnę įtaką turi rūkymas ir alkoholio vartojimas [20,48,59,95,128].
Manoma, kad diabetinės neuropatijos poţymiai gali būti randami 7,5 proc. sergančiųjų 2 tipo cukrinio diabeto diagnozės nustatymo metu [51]. Maţiausiai 20 proc. suaugusių sergančių cukriniu diabetu turi diabetinę neuropatiją. Jungtinės Karalystės (UKPDS) studija įrodė, kad DN daţnis padidėjo nuo 21 proc. (asmenys, kurių cukrinio diabeto trukmė maţiau nei penki metai) iki 37 proc. kuomet ligos trukmė daugiau nei dešimt metų. Panašus tyrimas atliktas Ispanijoje taip pat parodė, kad priklausomai nuo cukrinio diabeto trukmės diabetinės neuropatijos daţnis padidėjo nuo 14 proc. (cukrinio diabeto trukmė maţiau nei penki metai) iki 44 proc. (cukrinio diabeto trukmė daugiau nei trisdešimt metų). Stiprus ryšys tarp ligos trukmės ir DN daţnio pastebėtas asmenims, kuriems maţiau nei 54 metai, didėjant amţiui šis ryšys silpnėja. Vyresniame amţiuje diagnozuojant diabetinę neuropatiją reikalinga atidi diferencinė diagnostika, nes galimos gretutinės, neurologinės ligos [51]. EURODIAB tyrimas parodė, kad biotesiometru nustatyti vibracijos jutimai maţėja ilgėjant cukrinio diabeto ligos trukmei [136].
Epidemiologiniai tyrimai įrodė, kad cukrinio diabeto komplikacijų atvejų padaugėja, esant blogai glikemijos kontrolei. Diabetinės neuropatijos daţnis padidėja apie 10–15 proc. kiekvienam 1 mmol/l rytinės hiperglikemijos rodikliui ar padidėjus glikozilintam hemoglobinui 1 proc. [3,51,134]. Kad glikemija įtakoja neuropatijos atsiradimą patvirtina ir MONICA (Monitoring Trends and De-terminants on Cardiovascular Disease) / KORA (Cooperative Research in the Region of Augsburg) tyrimo analizė, kurio metu patvirtinta, kad diabetinė neuropatija nustatyta 28 proc. sergančiųjų cukriniu diabetu, 13 proc., turintiems angliavandenių apykaitos sutrikimą, 7,4 proc., kuriu sutrikusi glikemija nevalgius [155]. EURODIAB perspektyvinė komplikacijų studija, atlikta sergantiemsiems 1 tipo cukriniu diabetu, parodė, kad blogėjanti glikemijos kontrolė padidina diabetinės neuropatijos riziką, priklausomai nuo glikozilinto hemoglobino reikšmių [128].
Kardiovaskuliniai rizikos faktoriai, kaip hipertenzija, rūkymas, nutukimas, padidėjęs trigliceridų kiekis gali įtakoti diabetinės neuropatijos vytymąsi. Pacientų mirtingumas nuo širdies koronarinės ligos yra didesnis, kuriems anksčiau buvo diagnozuota diabetinė neuropatija [128].Todėl peršasi išvada, kad sergantiems ir 1 tipo, ir 2 tipo cukriniu diabetu kardiovaskuliniai rizikos faktoriai koreliuoja su diabetinės neuropatijos sunkumu [48]. Padidėjęs trigliceridų kiekis ir nutukimas yra tiesioginiai mikroalbuminurijos, retinopatijos rizikos faktoriai sergantiems 1 tipo
cukriniu diabetu. Rezistencija insulinui, atsiradusi 1 tipo cukrinio diabeto atveju, gali sąlygoti mikrovaskulines ir makrovaskulines komplikacijas. Rezistencija insulinui, mikrovaskulinės komplikacijos yra susiję su endotelio disfunkcija, ko pasekoje sąlygojamas mikroalbumunurijos, retinopatijos, neuropatijos atsiradimas. Tyrimų analizės duomenys parodė, kad rezistencija insulinui, nutukimas, glikemijos kontrolė trigliceridų kiekis, veikia labai individualiai įtakodamas diabetinės neuropatijos išsivystymą [128,158].
Hipertenzija galėtų būti patrauklus diabetinės neuropatijos etiologinis faktorius, nes galėtų vaidinti svarbų vaidmenį diabetinės neuropatijos patofiziologijoje ir patvirtinti kraujagyslinę teoriją. Yra atlikti tyrimai, kad gydant asmenis, sergančius 1 ir 2 tipo cukriniu diabetu, AKF inhibitoriais, sulėtinamas DN elektrofiziologinių parametrų progresavimas bei sumaţinamas sistolinis kraujo spaudimas. Tačiau duomenys yra prieštaringi, UKPDS studija ryšio tarp kraujospūdţio maţėjimo ir diabetinės neuropatijos progresavimo lėtėjimo neįrodė [61].
Yra duomenų, kad ūgis taip pat turi įtakos diabetinė neuropatijos išsivystymui. DN daţnesnė tiems, kurių ūgis siekia 175,5 cm ir daugiau [33].
Rūkymas vertinamas kaip nepriklausomas DN rizikos faktorius, dvejuose tyrimuose su 1 tipo sergančiais asmenimis nustatyta, kad padidina diabetinės neuropatijos riziką 2 kartus. San Luis Valley tyrimas sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu nepatvirtino diabetinės neuropatijos ir rūkymo priklausomybės [57,61, 158].
Alkoholio vartojimas neabejotinai yra neuropatijos išsivystymo prieţastis, tačiau visada yra sunku atskirti, jei pacientas serga cukriniu diabetu bei vartoja alkoholį, kas yra tikroji neuropatijos prieţastis [10,142].
Pastebėta, kad sergant cukriniu diabetu galimas vitaminų B1, B6, B12 deficitas, kas įtakoja ir pagreitina diabetinė neuropatijos išsivystymą [59].
Galima teigti, kad diabetinės neuropatijos daţnis tiesiogiai priklauso nuo cukrinio diabeto trukmės, kontrolės rodiklių. Diabetinės neuropatijos radimo tikimybė didėja, naudojant kuo tiksles-nius ir tobulestiksles-nius diagnostikos metodus.
2.5 Diabetinė neuropatija ir hipoglikemija
Sąvoka „hipoglikemija” daţniausiai naudojama pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu, nes šie susiję su intensyvia insulino terapija. Sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu taip pat būna hipoglikemijos, tačiau jas įvardinti sunkiau, nes dauguma pacientų yra vidutinio ir senyvo amţiaus, įvairi ligos trukmė, turi daug gretutinių ligų, nevienodas simptomų suvokimas, skiriasi cukrinio diabeto gydymas. Jungtinės Karalystės perspektyvinėje diabeto studijoje (UKPDS) dalyvavo asmenys, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu, kurių amţius buvo nuo 25 iki 65 metų, jiems taikytas skirtingi medikamentai: sulfanilšlapalo preparatai, metforminas, insulino terapija. Daţniausiai ir
daugiausiai hipoglikemijų stebėta, gydant intensyvia insulino terapija. Kitame Anglijoje atliktame tyrime nustatyta, kad pacientai gydyti sulfanilšlapalo ir metformino preparatais net 20 proc. jautė hipoglikemijos simptomus pirmuosius šešis gydymo mėnesius [39]. Teoriškai gydymas monoterapija metforminu ar tiazolidinedionų grupės preparatais neturėtų sukelti hipoglikemijų, tačiau daugeliui pacientų būna padidėjusi endogeninio insulino sekrecija, kas gali sąlygoti sumaţėjusį glikemijos kiekį kraujyje [39].
Visuose geros diabeto kontrolės apibrėţimuose kalbama apie hipoglikemijų nebuvimą (išven-gimą) [40]. Hipoglikemija – daţniausia cukrinio diabeto gydymo komplikacija. Dauguma gydomų ligonių daţnai pajunta lengvas hipoglikemijas. Galimi besikartojantys hipoglikemijų epizodai, dėl kurių gali prireikti kito ţmogaus pagalbos. Hipoglikemijų baimė gali trukdyti pagerinti metabolinę kontrolę, tačiau geras cukrinio diabeto gydymas atitolina ir sulėtina retinopatijos, nefropatijos ir neuropatijos vystymąsi šiems ligoniams. Kuo geresnė cukrinio diabeto kontrolė, kuo maţesnis glikolizuotas hemoglobinas, tuo didesnis hipoglikemijų daţnis [39]. Tai reiškia, kad hipoglikemija tampa vis daţnesne sergančiųjų ir 2 tipo cukriniu diabetu problema [2].
Hipoglikemijų rizikos faktoriai: 1) endogeninio insulino trūkumas, kuris įtakoja gliukagono atsako deficitą; 2) anamnezje hipoglikemijos ir/ar nejuntamos hipoglikemijos; 3) agresyvus gydy-mas, ko pasekmė ţemos glikemijos ir glikozilintas hemoglobinas; 4) intensyvus fizinis krūvis; 5) miegas; 6) inkstų funkcijos nepakankamumas; 7) sumaţėjusi endogeninės gliukozės gamyba dėl alkoholio vartojimo; 8) padidėjęs jautrumas insulinui, kai numetamas svoris, po fizinio krūvio, vidurnaktyje, padidinus vaistų dozę [2,39].
Jatrogeninės hipoglikemijos gali būti skiriamos į tris kategorijas: asimptominė (biocheminė) hipoglikemija, lengva–vidutinė simptominė hipoglikemija ir sunki (gili) hipoglikemija [38]. Norint atpaţinti asimptominę hipoglikemiją, reikalingi glikemijos tyrimai. Lengvą – vidutinę simptominę hipoglikemiją sergantysis gali atpaţinti ir gydyti pats. Sunki hipoglikemija įvardinta kaip laikina būklė, kurios metu buvo reikalinga kito ţmogaus pagalba. Ši klasifikacija yra labai sąlyginė, nes glikemijai maţėjant gali būti išgyvenamos visos fazės iki gilios hipoglikemijos. Gilių hipoglikemijų daţnis siejasi su hipoglikemijos simptomų išnykimu, kai ţmogus pats negali atpaţinti ir interpretuoti hipoglikemijos simptomų ir gydyti ją [38].
Esant prastai glikemijos kontrolei hipoglikemijos simptomai gali būti juntami ir esant normaliai glikemijai, todėl tikslinga rekomenduoti ligoniui ją patikslinti savikontrolės priemonių pagalba.
Hipoglikemijas sergantieji patys atpaţįsta pagal jiems būdingą simptomų kompleksą. Simpto-mai skiriami į neurogeninius arba autonominius (drebulys, širdies plakimas, prakaitavimas) ir neu-roglikopeninius (sulėtėjęs arba sutrikęs mąstymas, nuovargis, svaigimas, elgsenos, kalbos pasikei-timas, sutrikusi koordinacija) [2,145,44]. Ankstyvi hipoglikemijos poţymiai, kuriuos pastebi pats
ligonis yra neurogeniniai, tačiau jie išnyksta, kuomet sumaţėja adrenerginis atsakas į sumaţėjusį gliukozės kiekį kraujyje [2,39,40].
Pastaruoju metu daug dėmesio skiriama nejuntamų hipoglikemijų prieţasčių analizavimui. Hipoglikemijos nejutimas, t.y. sutrikęs ligonio gebėjimas atpaţinti hipoglikemijos atsiradimą, gali būti laikinas, susijęs su grieţta glikemijos kontrole, ir pastovus, priklausomas nuo diabeto trukmės bei autonominės neuropatijos [18]. Jeigu nesergantiems diabetu ţmonėms dėl kurių nors prieţasčių, gliukozės kiekis kraujyje sumaţėja ţemiau normos, atsiranda hipoglikemijos simptomatika. Į šį dirgiklį sureaguoja visa endokrininė sistema, kuri stengiasi padidinti gliukozės kiekį kraujyje: padidėja adrenalino, noradrenalino, gliukagono, augimo hormono ir kortizolio kiekiai kraujyje. Tai normalus atsakas į hipoglikemiją. Ryškios hipoglikemijos nejutimas, išnykus adrenerginėms reakcijoms, viena iš prieţasčių yra autonominė neuropatija. Ligoniams, esant šiam sindromui, išnyksta ankstyvi perspėjantys simptomai, ir todėl jie negali laiku panaudoti profilaktinių priemonių hipoglikemijai išvengti, kol nepradeda vyrauti neurogliukopeniniai simptomai, ar išsivysto hipoglikeminė koma. Išnykus kompensaciniam atsakui į hipoglikemiją, hipoglikemija vystosi staigiau, trunka ilgiau, kadangi organizmas nesugeba padidinti gliukozės kiekio kraujyje, o ligonis šios būklės nejunta ar simptomai neadekvatūs realiai būklei. Anksčiau buvo manyta, kad pagrindinė nejuntamų hipoglikemijų prieţastis yra autonominė neuropatija, šiuo metu autonominė neuropatija yra tik papildomu rizikos veiksniu giliai hipoglikemijai, nes dar daugiau sutrikdo normalų katecholaminų atsaką [40].
Kita vertus, pati hipoglikemija yra viena iš neuropatijos prieţasčių, mechanizmas nėra iki galo aiškus, tačiau manoma, kad atsiradus hipoglikemijai sutrinka aksonų energijos metabolizmas ir transportas, ko pasėkoje vystosi nervo išemija ir hipoksija bei sutrikdoma nervo funkcija [51].
Nors gilios hipoglikemijos epizodai retai baigiasi fataliai, jie sutrikdo mokymąsi arba darbą, trikdo socialinį ligonio gyvenimą, trukdo priimti sprendimus, gali sąlygoti nelaimingus atsitikimus ar gali baigtis pastoviu kognityvinės funkcijos sutrikimu. Neretai dėl hipoglikemijų ligoniai praranda pasitikėjimą savo jėgomis kontroliuoti cukrinį diabetą [40].
Viskonsino epidemiologinis retinopatijos tyrimas atliktas sergantiesiems 1 tipo cukriniu diabetu parodė, kad hipoglikemijų daţniui turi įtakos rūkymas. Rūkantiems asmenims 2,4 kartus buvo daţnesnės sunkios hipoglikemijos lyginant su niekada nerūkiusiais [62].
Hipoglikemijų pavojų sumaţinti padeda daţni glikemijos matavimai, insulino dozės pritaikymas, valgymo laiko, daţnio ir pobūdţio (ką ir kiek valgo) pakeitimas, fizinio aktyvumo pakeitimas – viso šito ligonį reikia išmokyti [68].
2.6. Diabetinės neuropatijos patogenezė
Teorijų, aiškinančių diabetinės neuropatijos atsiradimą, yra daug. Nė vienai iš jų prioriteto skirti negalima. Racionaliausia yra visas šias teorijas apibendrinti ir tuo pagrindu sudaryti bendrą schemą, paaiškinančią diabetinės neuropatijos išsivystymą. Bendra yra tai, kad patogenetiniai pokyčiai (metaboliniai, vaskuliniai ir t. t.) sukelia mielininių ir nemielininių nervinių aksonų ţūtį, o tuo pačiu diabetinę neuropatiją.
Hiperglikemija yra vienas iš pagrindinių diabetinės neuropatijos išsivystymo prieţasčių. Ročesterio tyrimas parodė, kad kuo didesnės glikemijos reikšmės ir ilgenė jų trukmė, tuo diagnozuojama sunkesnė diabetinė neuropatija. Sergant cukriniu diabetu dėl nepakankamos insulino sekrecijos ar poveikio, organizmas yra lėtinės hiperglikemijos būklės, dėl kurios vystosi trys esminiai tarpusavyje susiję medţiagų apykaitos pokyčiai, svarbūs diabetinės neuropatijos patogenezėje. Tai poliolinio gliukozės metabolizmo kelio aktyvinimas, nefermentinių baltymų glikavimas ir laisvųjų deguonies radikalų gamyba, o jos pasekmė oksidacinis stresas [21].
2.6.1. Poliolinis kelias
Poliolinį kelią aktyvuoja gliukozės perteklius nerve. Trūkstant insulino, ląstelė negali normaliai įsisavinti ir panaudoti savo energetiniams tikslams gliukozės. Tuomet įsijungia patologinis poliolinis kelias, dar vadinamas „polioliniu šuntu“. Gliukozė, patekusi šiuo keliu, veikiama aldozreduktazės, paverčiama į sorbitolį [60,137]. Dalis sorbitolio, veikiant sorbitoldehidrogenazei, suskyla į fruktozę. Kaupiantis osmotiškai aktyviems sorbitoliui ir fruktozei lamocituose, sutrinka pastarųjų apykaitinė funkcija – jie išburksta. Pagrindinė šių ląstelių paskirtis – mielino sintezė. Sutrikus jų funkcijai, vyksta nervinio audinio demielinizacija. Vystosi mioinositolio atsargų sumaţėjimas. Sorbitolio padidėjimas, mioinositolio sumaţėjimas veikia fosfoinositido metabolizmą ir Na+ – K+ siurblio veiklą. Keturis ar penkis kartus padidėjus intraaksoninio (intraląstelinio) Na+ kiekiui ir tuo pačiu sumaţėjus K+, pakinta membranos ramybės potencialas. Kadangi pakinta ramybės potencialas, yra sutrikdyta normali natrio / kalio siurblio funkcija, todėl tampa neįmanomas normalus veikimo potencialo atsiradimas, taigi sutrikdomas normalus nervinio impulso pralaidumas aksonu. Intraląstelinė hipernatremija sukelia internodalinių nervo segmentų pabrinkimą, mielino dangalas atšoka nuo aksono, vystosi segmentinė nervo demielinizacija [21,51,61,137].
2.6.2. Glikacija
Dėl poliolinio gliukozės metabolizmo padaugėja galutinių padidėjusios glikolizės medţiagų. Ankstyvo glikavimo galutinių produktų susidarymas yra grįţtamas proc.esas, glikuotos ilgai
išlie-kančios molekulės, tokios kaip DNR ir membranos baltymai, gali ne visai ţinomu būdu po kelių reakcijų visam laikui virsti „padidėjusio glikavimo galutinėmis medţiagomis“ (PGGM, advanced glycation end products). Glikavimo proc.esai gerokai pakeičia molekulių struktūrą ir jų funkciją. Glikuoti membranų baltymai suyra lėčiau, todėl membranos storėja ir kietėja; glikavimo proc.eso apimti neuronų ir mielininio dangalo baltymai pakinta visam laikui.
PGGM kaupimasis kraujagyslėse skatina mikroangiopatijų vystymąsi. PGGM sutrikdo kraujagyslių atsipalaidavimą neutralizuodami azoto monoksidą, kurio trūksta ir dėl to, kad poliolinio gliukozės metabolizmo metu gaminantis sorbitoliui NADFH (redukuotas nikotinamido adenino dinukleotido fosfatas) virsta NADF (nikotinamido adenino dinukleotido fosfatu), tapdamas neprieinamu substratu azoto monoksido sintetazei skaldant argininą į citruliną ir azoto oksidą. Azoto monoksido trūkumas sustiprina kraujagyslinę disfunkciją. Smulkios kraujagyslės maitina nervą ir todėl, atsiradus pokyčiams jų bazinėje membranoje, sutrinka nervo aprūpinimas krauju, gali vystytis intraneuralinių kraujagyslių trombozė, galima antrinė demielinizacija, sąlygota ūmios išemijos, dėl kraujotakos sutrikimo pablogėjęs nervo aprūpinimas deguonimi, todėl vystosi krau-jagyslių (vassa nervorum) spazmas – tai sutrinkdo nervo mitybą. Nervo biopsijos mikroskopiniuose preparatuose stebimas kapiliaro spindţio sumaţėjimas ar uţakimas, dėl endotelinių ląstelių padidėjimo. Analizuojant ligonių būklę ir nervų morfologinį vaizdą, rasta teigiama koreliacija tarp pokyčių kapiliaruose ir neuropatijos išreikštumo [21,51,61,137].
2.6.3. Oksidacinis stresas
Gausėja duomenų, kad tiek PGGM, tiek hiperglikemija skatina laisvųjų radikalų gamybą įvairiose kraujagyslių ląstelėse; šis proc.esas svarbus vystantis kraujagyslinėm komplikacijoms sergantiems cukriniu diabetu. Laisvųjų radikalų pagausėjimas (oksidacinis stresas) tampa paleidţiamuoju veiksniu daugeliui proc.esų, kurie susiję su mikroangiopatijų vystymusi. Tai proteinkinazės C aktyvinimas, angiotenziną konvertuojančio enzimo pagausėjimas, endotelino I ekspresijos padidėjimas, ko pasekmė vazokonstrikcija – nervų kraujotakos sutrikimas.
Oksidacinis stresas paţeidţia ląstelių mitochondrijas. Mitochondrijų DNR labai jautrios tokiam paţeidimui, ko pasekmė – mutacijos. Mitochondrijų membranose sutrinka elektronų transportas, padidėja superoksido ir deguonies peroksido gamyba, paţeidţiami membranų baltymai. Vystosi „uţdaras ratas“, ko pasekmė nervų paţeidimas bei diabetinė neuropatija [21,51,53,61,137,142,157].
2.6.4 Kiti faktoriai
Nagrinėjama neurotrofinių veiksnių įtaka diabetinės neuropatijos vystymuisi. Neurotrofinai sintetinami kai kurių aksonų ląstelėse taikiniuose ir retrogradiškai pernešami į ląstelės kūną. Jie
