LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS

MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS

Vita Ţalynaitė

SKIRTINGŲ ETIOLOGIJŲ TOKSINIO GŪŢIO GYDYMO RADIOAKTYVIUOJU JODU EFEKTYVUMO ĮVERTINIMAS

Medicinos vientisųjų studijų programos Baigiamasis magistro darbas

Darbo vadovas: dr. Gintaras Kuprionis

2

TURINYS

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7

5. SANTRUMPOS ... 8

7. ĮVADAS ... 9

8. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI... 10

9. LITERATŪROS APŢVALGA ... 11

9.1 Tirotoksikozės gydymo problema ... 11

9.2 Toksinio gūţio gydymo radioaktyviuoju jodu indikacijos ... 12

9.3 Toksinio gūţio gydymo radioaktyviuoju jodu kontraindikacijos ... 12

9.4 Paciento paruošimas gydymui ... 13

9.5 Radioaktyvaus jodo dozės pasirinkimas ... 13

9.6 Radioterapijos saugumas ... 14

9.7 Gydymo radioaktyviuoju jodu išeitys ... 15

9.8 Gydymo šalutinis poveikis ... 16

10. TYRIMO METODIKA ... 17 11. REZULTATAI ... 19 11. REZULTATŲ APTARIMAS ... 33 12. IŠVADOS ... 35 13. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS... 36 14. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 37

3

1. SANTRAUKA

Vita Ţalynaitė

„Skirtingų etiologijų toksinio gūţio gydymo radioaktyviuoju jodu efektyvumo įvertinimas“

Darbo tikslas. Įvertinti skirtingų etiologijų toksinio gūţio gydymo radioaktyviuoju jodu efektyvumą.

Uţdaviniai. 1. Nustatyti gydymo rezultatų priklausomybę nuo tirostatinių vaistų vartojimo trukmės prieš radioaktyvaus jodo terapiją ir antikūnų prieš skydliaukės peroksidazę koncentracijos. 2. Įvertinti gydymo efektyvumo priklausomybę nuo radioaktyvaus jodo dozės, absorbuotos dozės ir efektinio pusamţio. 3. Nustatyti gydymo efektyvumo priklausomybę nuo skydliaukės masės. 4. Įvertinti gydymo radioaktyviuoju jodu rezultatus.

Metodika. Dalyvavo 236 pacientai gydyti 131I. Pagal tirotoksikozės kilmę pacientai suskirstyti į 3 grupes: I grupė – Greivso liga, II – autonominė toksinė adenoma, III – daugiamazgis toksinis gūţys. Duomenys retrospektyviai surinkti iš LSMUL KK Endokrinologijos klinikos ambulatorinių kortelių. Gydymas buvo laikomas efektyviu, jeigu išsivystė hipotirozė arba eutirozė, o neefektyviu – išliko hipertirozė. Rezultatai laikomi statistiškai reikšmingais, kai p<0,05. Statistinė analizė atlikta, naudojant Microsoft Office Excel 2003 ir SPSS 20 versijos statistinį analizės paketą.

Rezultatai. Į tyrimą įtraukti 236 pacientai: 202 moterys, 34 vyrai. I grupę sudarė 101 pacientas, II – 63, III – 72. Vertinant gydymo efektyvumą, tirostatikų vartojimo trukmė, 131I dozė, Tef

neturėjo statistiškai reikšmingos priklausomybės. Anti-TPO koncentracija, kai gydymas efektyvus: I – 114,85 kU/l, II – 20,36 kU/l, III – 42,92 kU/l, kai neefektyvus: I – 363,24 kU/l, III – 35,06 kU/l (I grupėje p<0,05). Skydliaukės masė, kai gydymas efektyvus: I – 23,64 g, II – 10,62 g, III – 22,98 g, kai neefektyvus: I – 31,41 g, III - 32,53 g (p<0,05). Absorbuotos dozės dydis, kai gydymas efektyvus: I – 159,22 Gy, II – 187,66 Gy, III – 167,74 Gy, kai neefektyvus: I – 133,53 Gy, III - 137,33 Gy (p<0,05). I grupės rezultatai: eutirozė 25,74%, hipotirozė 45,55%, hipertirozė 28,71%. II grupės: eutirozė 93,65%, hipotirozė 6,35%. III grupės: eutirozė 50%, hipotirozė 26,39%, hipertirozė 23,61%. Išlikus tirotoksikozei, taikomas papildomas gydymas: 21,7% tęsiamas gydymas tirostatikais, 17,4% operacinis gydymas, pakartotinė terapija 50%. Iš jų eutirozė 21,7%, hipotirozė 78,3% (p<0,05). Išlikusi tirotoksikozė laikoma, kai sumaţėjusi TTH arba padidėjusi skydliaukės hormonų koncentracija. Papildomas gydymas neskirtas 10,9% pacientų su išlikusia hipertiroze.

Išvados. 1. Greivso ligos gydymo efektyvumas maţėja didėjant anti-TPO koncentracijai. Tirostatinių vaistų vartojimo trukmė gydymo rezultatams įtakos neturėjo. 2. Gydymo efektyvumas priklausė nuo absorbuotos dozės, o nepriklausė nuo radioaktyvaus jodo dozės ir efektinio pusamţio. 3.

4 Yra gydymo efektyvumo priklausomybė nuo skydliaukės masės. 4. I grupėje gydymas efektyvus 71,29%, II – 100%, III – 76,39%. Išlikus tirotoksikozei, pakartotinė 131I terapija skiriama po metų.

Rekomendacijos.

1. Esant padidėjusiai anti-TPO koncentracijai, rekomenduojama didesnė absorbuota dozė. 2. Esant skydliaukės masei didesnei negu 31 g, rekomenduojama didesnė absorbuota dozė.

5

2. SUMMARY

Vita Ţalynaitė

“Efficiency evaluation of treatment of different etiologies toxic goiter with radioactive iodine”

Work aim. To evaluate the efficiency of treatment of different etiologies toxic goiter with radioactive iodine.

Tasks. 1. To determine the dependence of the treatment outcome on thyrostatics medical use duration before radioactive iodine therapy and antithyroid peroxidase antibodies concentration. 2. To assess the dependence of treatment effectiveness on radioiodine dose, absorbed dose of radioactive iodine and effective half-life. 3. To determine the effectiveness of treatment dependent on the mass of the thyroid gland. 4. To assess the results of the treatment with radioactive iodine.

Methods. Participated in 236 patients undergoing 131I therapy. Patients divided into 3 groups according to the origin of thyrotoxicosis: Group I – Graves' disease, II – toxic adenoma, III – toxic multinodular goiter. The data were collected retrospectively from medical records of the Endocrinology outpatient clinic of LSMUL KK. The treatment was effective if developed into hypothyroidism or euthyroidism, ineffective – hyperthyroidism. Results are considered statistically significant, when p<0.05. Statistical analysis was performed with Microsoft Office Excel 2007 and SPSS 20 statistical analyses package.

Results. The study included 236 patients: 202 women, 34 men. Group I consisted of 101 patients, II – 63, III – 72. In assessing the effectiveness of treatment and duration of thyrostatics use,

131

I dose, Tef had no statistically significant dependence. Anti-TPO concentration when the treatment

was effective: I – 114.85 kU/l, II – 20.36 kU/l, III – 42.92 kU/l, when ineffective: I – 363.24 kU/l, III – 35.06 kU/l (In group I p<0.05). The weight of the thyroid gland, when the treatment was effective: I – 23.64 g, II – 10.62 g, III – 22.98 g, when ineffective: I – 31.41 g, III –32.53 g (p<0.05). The amount of absorbed dose when the treatment was effective: I – 159.22 Gy, II – 187.66 Gy, III – 167.74 Gy, when ineffective: I – 133.53 Gy, III - 137.33 Gy (p<0.05). The clinical outcomes of group I: 25.74% of patients were euthyroid, 45.55% had hypothyroidism, 28.71% had hyperthyrosis. Group II: 93.65% of patients were euthyroid, 6.35% had hypothyroidism. Group III: 50% of patients were euthyroid, 26.39% had hypothyroidism, 23.61% had hyperthyrosis. When thyrotoxicosis remained an additional treatment was applied: 21,7% thyrostatics use, 17.4% surgical treatment, 50% second therapy. 21.7% of patients were euthyroid, 78.3% had hypothyroidism (p<0.05). An additional treatment was not applied for 10.9% of patients with persisted thyrotoxicosis.

6 Conclusions: 1. The results of the treatment depend on the concentration of anti-TPO while do not depend on duration of thyrostatics use before radioactive iodine therapy. 2. The effectiveness of the treatment has dependence on absorbed dose, but not on the dose of radioactive iodine and the effective half-life. 3. There is a dependence on the effectiveness of treatment of thyroid weight. 4. The treatment was effective in Group I for 71.29%, II - 100%, III – 76.39%.

Recommendations: 1. In case of increased anti-TPO concentration, it is recommended higher absorbed dose. 2. The presence of thyroid weight more than 31 grams, it is recommended higher absorbed dose.

7

3. INTERESŲ KONFLIKTAS

Interesų konflikto nebuvo.

4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS

Leidimą tyrimui atlikti išdavė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centras Leidimo numeris BEC – MF – 207. Leidimo išdavimo data: 2016-01-19.

8

5. SANTRUMPOS

131

I – radioaktyvusis jodas;

anti-TPO – antikūnai prieš skydliaukės peroksidazę; d – dienos;

FT3 – laisvasis trijodtironinas; FT4 – laisvasis tiroksinas;

LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos; m – metai;

mėn – mėnesis;

Tef – efektinis pusamţis;

9

7. ĮVADAS

Temos aktualumas. Tirotiksikozė – tai klinikinis sindromas, kurio metu padidėja skydliaukės hormonų produkcija, kas sukelia įvairius pokyčius organizme. Lietuvoje tirotoksikoze sergančių asmenų skaičius - 3,28 iš 1000 gyventojų [1]. Hipertirozės gydymas yra aktuali problema, nes galimi keli gydymo būdai. Nei vienas iš jų nėra gydymo „auksinis standartas“. Taigi svarbu analizuoti ir įvertinti, kuris gydymo metodas, kuriais atvejais geriausias. Radioaktyviojo jodo (131I) terapija yra plačiai naudojama visame pasaulyje gydant toksinį gūţį, nes medikamentinis gydymas daţnai būna neveiksmingas ir liga atkrenta, o operacinis gydymas – invazyvus, susijęs su padidėjusia rizika bei komplikacijomis, todėl dalis pacientų jo atsisako [2].

Tyrimo problema. Daug tyrėjų vertino 131I jodo terapijos efektyvumą. Rezultatai prieštaringi, nes skiriasi 131I dozių parinkimo metodikos [3]. Yra aišku, kad nėra vieno veiksnio, kuris leistų patikimai prognozuoti terapijos rezultatus, kurie kitose šalyse gali ţymiai skirtis dėl daugybės veiksnių.

Tyrimo teorinė ir praktinė reikšmė. 131

I jodo terapija tirotoksikozei gydyti naudojama daugiau kaip 70 metų ir šis gydymo metodas yra plačiai aprašytas įvairiose mokslinėse publikacijose. Šiame darbe įvertintas toksinio gūţio gydymo 131

I efektyvumas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninėje Kauno klinikose (LSMUL KK). Tyrimo praktinė reikšmė yra didelė, nes vis dar lieka problema dėl optimaliausio būdo dozės parinkimui. Šio tyrimo metu analizuojami gydymo rezultatai, kai terapinė 131_{I dozė buvo apskaičiuota, remiantis skydliaukės dydţiu ir} 131

I kaupimusi joje. Rezultatai buvo lyginami ir su kitų tyrėjų duomenimis. Tyrimo rezultatai leidţia apibendrinti terapijos privalumus ir trūkumus bei į tai atsiţvelgti praktikoje.

Tyrimo tikslas. Įvertinti skirtingų etiologijų toksinio gūţio gydymo radioaktyviuoju jodu efektyvumą.

10

8. DARBO TIKSLAS IR UŢDAVINIAI

Darbo tikslas:

Įvertinti skirtingų etiologijų toksinio gūţio gydymo radioaktyviuoju jodu efektyvumą. Darbo uţdaviniai:

1. Nustatyti gydymo rezultatų priklausomybę nuo tirostatinių vaistų vartojimo trukmės prieš radioaktyvaus jodo terapiją ir antikūnų prieš skydliaukės peroksidazę koncentracijos.

2. Įvertinti gydymo efektyvumo priklausomybę nuo radioaktyvaus jodo dozės, absorbuotos dozės ir efektinio pusamţio.

3. Nustatyti gydymo efektyvumo priklausomybę nuo skydliaukės masės. 4. Įvertinti gydymo radioaktyviuoju jodu rezultatus.

11

9. LITERATŪROS APŢVALGA

9.1 Tirotoksikozės gydymo problema

Tirotoksikozė yra klinikinis sindromas, apimantis Greivso ligą (toksinis difuzinis gūţys), autonominę toksinę adenomą ir toksinį daugiamazgį gūţį. Taip pat skydliaukės funkcija gali suaktyvėti esant poūmiui tiroiditui, kurio gydymas skiriasi nuo kitų toksinio gūţio prieţasčių. Tarp tirotoksikozės prieţasčių Greivso liga pasireiškia daţniausiai, ypač jaunesniems nei 40 metų. Ji nustatoma 60-80% pacientų. Jungtinėje Karalystėje šis susirgimas pasireiškia 1 iš 1000 vyresnių nei 20 metų moterų [4]. Toksinė autonominė adenoma nustatoma apie 10%, o daugiamazgis toksinis gūţys – 20-30% [5]. Toksine skydliaukės adenoma daţniausiai serga 40-50 metų moterys. Daugiamazgis toksinis gūţys daţniau nustatomas moterims vyresniame amţiuje [4]. Galimi keli gydymo būdai: konservatyvus gydymas tirostatiniais vaistais, radikalus chirurginis gydymas ar radioaktyviojo jodo (131I) terapija [2].

Medikamentinis gydymas (propiltiouracilas, metizolis, karbimazolis) yra pasirenkamas pirmiausiai gydant Greivso ligą arba ruošiant chirurginei operacijai, 131

I terapijai. Konservatyvaus gydymo metu tirostatiniai vaistai naudojami iki dvejų metų ir būtina daţna gydytojo prieţiūra. Visiškos remisijos nesitikima, kai antitiroidiniai vaistai vartojami ilgą laiką gydant toksinę adenomą ar daugiamazgį toksinį gūţį [6]. Tirotoksikozės recidyvas pasireiškia daugiau nei 90% sergančių daugiamazgiu toksiniu gūţiu ir 40-70% pacientų su Greivso liga [7, 8]. Šiais atvejais yra indikuotinas ankstyvas radikalus gydymas 131I ar skydliaukės operacija [6].

Chirurginio gydymo indikacijos yra daugiamazgis toksinis gūţys, sunkiai vaistais kontroliuojama tirotoksikozė, medikamentinio gydymo šalutinio poveikio pasireiškimas, aplinkinių audinių spaudimas dėl didelio gūţio [7]. Dalis pacientų atsisako intervencinio gydymo dėl komplikacijų rizikos, todėl pasirenkami kiti gydymo metodai. Po chirurginio gydymo 4% atvejų prireikia papildomo gydymo [8].

131_{I terapija gydyti hipertiroidizmą yra naudojama daugiau kaip 70 metų [3]. Tai pirmo}

pasirinkimo gydymas toksinės adenomos atveju. Kitos indikacijos yra vaistais nekontroliuojama hipertirozė, tirotoksikozės recidyvas po medikamentinio gydymo tirostatiniais vaistais ar skydliaukės operacijos, kai yra kontraindikacijos atlikti operaciją ar pacientai jos atsisako [6]. 131

I terapija 5-10% pacientų būna nesėkminga [8].

Taigi kiekvienas gydymas turi savų privalumų ir trūkumų. Jungtinėse Amerikos Valstijose suaugusiems, kuriems nustatomas hipertiroidizmas, daţniausiai pirmasis gydymo būdo pasirinkimas yra 131I terapija, o Europoje, Japonijoje, Korėjoje, Kinijoje, Australijoje – antros eilės [9]. Gydymo pasirinkimas priklauso nuo daug prieţasčių ir turi būti įvertintas individualiai.

12

9.2 Toksinio gūţio gydymo radioaktyviuoju jodu indikacijos

Yra trys pagrindinės indikacijos taikyti 131

I terapiją: Greivso liga, daugiamazgis toksinis gūţys ir toksinė adenoma [7]. Faktoriai, kurie turi įtakos apsisprendimui pasirinkti 131

I terapiją esant hipertiroidizmui, yra paciento amţius, lytis, tirotoksikozės sunkumas, kitų medicininių būklių buvimas, radiojodo kaupimas [2]. Vienam gydančiam gydytojui įvertinti visus faktorius yra sudėtinga, todėl kiekvienu atveju būtinas endokrinologo ir gydytojo radiologo, kitų specialistų visapusiškas bendradarbiavimas [6].

Indikacijos pasirinkti 131I terapiją yra nekontroliuojama tirotoksikozė vartojant tirostatinius medikamentus arba daţnas ligos atkrytis po buvusios eutirozės būklės. Antitiroidiniai vaistai gali sukelti šalutinius poveikius. Jeigu pasireiškia agranuliocitozė, toksinis hepatitas arba alergija veikliajai medţiagai, būtina nutraukti medikamentinį gydymą ir pradėti paruošimą 131

I terapijai [2].

Jungtinėse Amerikos Valstijose pasirenkamas ankstyvas Greivso ligos gydymas naudojant

131

I [10]. Būtina paminėti, kad skirtingose šalyse tai skiriasi. Gydant daugiamazgį toksinį gūţį, efektyviai sumaţėja gūţio dydis. 131

I terapijos efektyvumas yra didelis, esant autonominei toksinei adenomai. Aktyvus mazgas gerai kaupia 131I, todėl aplinkinis audinys yra apsaugotas nuo spinduliuotės poveikio [2].

9.3 Toksinio gūţio gydymo radioaktyviuoju jodu kontraindikacijos

131_{I terapijai absoliučios kontraindikacijos yra nėštumas, nesugebėjimas laikytis radioaktyvaus}

saugumo taisyklių, o ţindymas – reliatyvi. Būtina nutraukti ţindymą. [3]. Vaisingo amţiaus moterys turi atsiţvelgti į 131_{I terapijos laiką ir planuoti savo nėštumą.} 131

I jodas kenkia vaisiaus skydliaukei, todėl yra svarbu laikytis rekomendacijų [2]. Šaltiniuose nurodoma, kad moterims patariama saugotis nėštumo šešis mėnesius, o vyrams netapti tėvais keturis mėnesius po gydymo [2, 7, 8].

Endokrininė oftalmopatija laikoma reliatyvia kontraindikacija, nes gydymas gali pabloginti akių būklę. [3, 6]. Gliukokortikoidų vartojimas sumaţina pablogėjimų skaičių, ypač sergantiems lengva oftalmopatija [6, 10].

Svarbu tai, kad pacientai, kurie alergiški jodo kontrastinėms medţiagoms, daţniausiai nealergiški 131

13

9.4 Paciento paruošimas gydymui

Gydymas 131I reikalauja endokrinologų ir branduolinės medicinos gydytojų artimo bendradarbiavimo. Paciento paruošimas 131_{I terapijai turi keletą etapų. Visų pirma, turi būti atliktas}

nuodugnus ištyrimas. Būklės įvertinimui svarbūs šie duomenys: paciento ligos istorija apie taikytą gydymą, skydliaukės hormonų rodikliai (laisvasis tiroksinas (FT4) ar laisvasis trijodtironinas (FT3)), skydliaukę stimuliuojantis hormonas (TTH), anti-TPO (antikūnai prieš skydliaukės peroksidazę), skydliaukės ultragarsinis tyrimas, skydliaukės scintigrafija, 131_{I kaupimasis skydliaukėje}

(nereikalingas, jeigu naudojama standartinė fiksuota 131_{I dozė), įvertinta akių būklė, plonos adatos}

aspiracinė biopsija didesniems mazgams nei 1-1,5 cm [7].

Visiems pacientams prieš terapiją būtina nutraukti vaistus, kurie turi įtakos skydliaukės audiniui kaupti jodą [3]. Įrodyta, kad propiltiouracilas sumaţina 131_{I efektyvumą, net jei vaistai}

nustojami vartoti keletą savaičių prieš terapiją. Propiltiouracilas turi būti nutrauktas maţiausiai dvi savaitės prieš 131_{I skyrimą arba turi būti duota didesnė} 131_{I dozė [2]. Journal of Nuclear Medicine}

pateiktose gairėse nurodoma, kad kiti antitiroidiniai vaistai (metimazolis ir karbimazolis) turi būti nutraukti bent 3 dienos prieš gydymą 131

I [11].

Gydantis gydytojas turi paaiškinti apie procedūrą, gydymą, komplikacijas, šalutinius poveikius, terapines alternatyvas ir nusakyti tikimąsi rezultatą. Taip pat prieš gydymą pacientas turi pasirašyti raštišką informuotą sutikimą [7].

9.5 Radioaktyvaus jodo dozės pasirinkimas

Radioaktyvus jodo izotopas 131I yra naudojamas gydyti skydliaukės ligas. Skildamas spinduliuoja gama ir beta spindulius [12]. 131I duodamas kapsulės forma arba kaip skystis [10]. Taip pat gali būti skiriamas intraveniškai [7]. 131

I, patekęs į organizmą, telkiasi skydliaukės folikulinėse ląstelėse. Dėl β spindulių poveikio vystosi epitelio paburkimas, kurį seka folikulų suardymas, o vėliau fibrozė [13].

Atlikus mokslinės literatūros analizę, pastebėta, kad vieni autoriai rekomenduoja skirti fiksuotą 131_{I dozę, o kiti linkę pasirinkti skaičiuoti dozę, įvertinus} 131

I kaupimąsi skydliaukėje bei jos masę [9, 10, 11, 13, 14, 15]. Pasirinkus apskaičiuoti dozę, ištiriamas skydliaukės maksimalus 131

I kaupimasis ir efektinis pusamţis (Tef). Tyrimo trukmė 3 – 4 dienos. Pacientui atliekama skydliaukės

scintigrafija, pagal jos duomenis nustatoma skydliaukės masė. Specialia formule apskaičiuojama, kokia yra skydliaukės apšvitos dozė [16]. Daţniausiai pasirenkama naudoti Marinelli formulė:

14

, kur A –

131_{I dozė (MBq), 25 – vieneto konvertavimo koeficientas, m – skydliaukės}

masė (g), D – skydliaukės absorbuota dozė (Gy), T24 – 24 h 131I kaupimasis (%), Tef – efektinis

pusamţis (dienos) [17].

Skydliaukės dydis gali būti nustatomas ir ultragarso pagalba išmatavus liaukos skiltis. Europos branduolinės medicinos asociacijos pateiktose gairėse rekomenduojama atlikti skydliaukės scintigrafiją pasiruošiant terapijai [12]. Pastarasis būdas ypač naudingas esant mazginiam toksiniam gūţiui [18].

Carsten Kobe su bendraautoriais savo tyrime apie Tef pateikia tokius rezultatus: vidutinis Tef

Greivso ligos atveju buvo 5,4 dienos, autonominės toksinės adenomos – 5,7 dienos, o daugiamazgio toksinio gūţio – 6,6 dienos [19].

H. Rokni su kolegomis atliko literatūros sisteminę apţvalgą ir metaanalizę. Pacientai sirgo daugiamazgiu toksiniu gūţiu ir buvo gydyti 131_{I. Darbo rezultatai: pacientų, kurių dozė buvo}

apskaičiuojama, turėjo 9,6% didesnį išgijimo rodiklį. Nuolatinis hipotiroidizmas išsivystė tik 0,3% daugiau lyginant su pacientais, kurie buvo gydyti standartine fiksuota doze [20].

Tikimybė, kad išsivystys skydliaukės hipofunkcija, yra maţesnė, jeigu atliekamas 131_{I dozės}

skaičiavimas, tačiau daţnai reikalinga pakartotinė terapija (10-20%) [6, 13]. Pasak kai kurių šaltinių, apskaičiuotos 131_{I dozės skyrimas neturi pranašumų prieš fiksuotą dozę, siekiant išvengti}

hipotiroidizmo [15, 21]. Tačiau šiuolaikinėje medicinoje pagrindinis tikslas – išgydyti hipertiroidizmą [7]. Remiantis standartinės fiksuotos 131I dozės protokolu, ji skiriama atsiţvelgiant į skydliaukės dydį, nustatytą apčiuopos būdu. Skiriant maţas fiksuotas dozes, pirmaisiais metais hipotiroidizmas pasireiškia gana retai, bet atlikus vėlesnių metų tyrimus paaiškėjo, kad hipotiroidizmas pasireiškė 35-40% pacientų, o skiriant dideles fiksuotas dozes – 50-70% [10]. Taigi nepriklausomai nuo to, kokio dydţio dozė naudojama, daugeliu atvejų po 131

I terapijos išsivysto nuolatinis hipotiroidizmas.

9.6 Radioterapijos saugumas

Saara Metso su bendraautoriais atliko studiją Tamperės universitetinėje ligoninėje. Nustatyta tendencija, kad skrandţio, inkstų, krūties vėţio atvejų buvo daţniau pacientams, kurie gydyti 131I dėl tirotoksikozės [22]. Ţinoma, yra ir kitokių nuomonių. Atlikta retrospektyvinė studija, kurios metu buvo vertinamas 131I saugumas. Tyrime dalyvavo 116 pacientų. Jie buvo gydyti 131I. Po gydymo nepadidėjo skydliaukės vėţio, leukemijos ar palikuonių apsigimimų daţnis [2]. Kiti mokslininkai pateikia panašias išvadas: 131

I terapija nepadidina rizikos vystytis vėţiui [23]. Taigi šie tyrimai nurodo, kad 131I terapija yra saugus gydymo būdas.

15 Po terapijos reikia laikytis tam tikrų reikalavimų, kad aplinkiniai ţmonės negautų papildomos radiacijos. Nuo 131I dozės dydţio priklauso kaip ilgai reikia laikytis saugumo nurodymų. Skirtingose šalyse taisyklės nevienodos [2]. Reikia riboti kontaktą su maţais vaikais, ypač jaunesniais nei 3 metų amţiaus. Patartina laikytis nuo kitų ţmonių bent per rankos ilgio atstumą, miegoti vienam, vengti viešų vietų, kur yra tikėtina, kad bus artimas kontaktas su kitais [7]. Pacientams rekomenduojama per pirmas 24 valandas išgerti kuo didesnį kiekį skysčių, kad būtų sumaţinamas radiacinis poveikis šlapimo pūslei ir radioaktyvios medţiagos, nesusikaupusios skydliaukėje, būtų greičiau pašalintos iš organizmo [7, 10, 24].

9.7 Gydymo radioaktyviuoju jodu išeitys

Gydymo 131I galimi trys rezultatai: tirotoksikozės recidyvas, eutirozė, hipotirozė. 131I sukelta ląstelių nekrozė atsiranda palaipsniui. Turi praeiti nuo 6 iki 18 savaičių ar ilgiau, kol yra pasiekiama hipotirozės ar eutirozės būsena [6]. Gydymo efektyvumui įvertinti reguliariai tiriami FT4 ir/ar FT3 bei TTH rodikliai. Taip pat atsiţvelgiama į paciento išsakomus nusiskundimus. Svarbu dėsningai atlikti skydliaukės funkciją atspindinčius tyrimus, kad būtų įvertinti gydymo rezultatai, prireikus suteikiamas reikiamas papildomas gydymas [7].

Pirmąją savaitę po terapijos galimas laikinas tirotoksikozės paūmėjimas. Hormonai atsilaisvina iš sunaikinto skydliaukės audinio. Toks skydliaukės hormonų padidėjimas daţniausiai yra be ryškesnių simptomų, bet esant daugiamazgiam toksiniam gūţiui laikinas tirotoksikozės pablogėjimas būna sunkesnis negu Greivso ligos atveju [3]. Sunkiais atvejais po 131_{I terapijos praėjus}

3-5 dienoms vėl skiriami tirostatiniai vaistai [7]. Tokia taktika pasirenkama, kad būtų išvengta tirotoksinės krizės [2]. TTH supresija gali uţsitęsti ir po sėkmingo gydymo, todėl yra būtina tirti FT4 praėjus keliems mėnesiams po 131

I terapijos [6].

Po terapijos pradţioje būna sunku nustatyti, ar yra laikinas hipotiroidizmas, ar nuolatinis. Laikinas hipotiroidizmas daţniausiai yra besimptomis ir nereikalaujantis gydymo. Pagal atliktas retrospektyvias studijas, galima laikyti, kad hipotirozė yra nuolatinė, jeigu nepagerėja 3 mėnesiai po

131

I terapijos. Tada pakeičiamoji hormonų terapija yra būtina. Atlikus ilgametes studijas, nustatyta, kad nuolatinis hipotiroidizmas yra neišvengiamas daugeliui Greivso liga sergančių pacientų po terapijos. [3]. Daţniausiai hipotiroidizmas išsivysto per pirmus metus po gydymo, o vėliau padaugėja apie 4% per metus. Praėjus 25 metams po gydymo, daugumai pacientų būna išsivystęs hipotiroidizmas. Hipotiroidizmas rečiau pasireiškia tiems pacientams, kurie buvo gydyti dėl toksinės adenomos lyginant su Greivso liga [10].

16 Anot Royal College of Physicians, pagrindinis 131I terapijos rezultatas yra hipotiroidizmas. Išlikus hipertirozei, skiriama antroji 131

I dozė (apie 10-20% pacientų) arba parenkamas kitas gydymo metodas [6]. Pakartotinė 131I terapija gali būti skiriama praėjus 6-12 mėnesių, jeigu gydymas buvo neefektyvus. Remiantis Douglas S. Ross duomenimis, hipotiroidizmas vystosi apie 80% pacientų gydant Greivso ligą, o 14% pacientų prireikia papildomo gydymo [2].

Kai TTH koncentracija sumaţėjusi prieš gydymą, pacientai su autonomine toksine adenoma po terapijos lengvai pasiekia eutirozę [6]. Šios ligos atveju hipotiroidizmas išsivysto retai [8].

Dabartinis gydymo 131Itikslas – eutirozė arba hipotirozė [7]. Anksčiau buvo siekiama pasiekti eutirozę, o atsiradęs hipotiroidizmas buvo laikomas gydymo nesėkme [3].

9.8 Gydymo šalutinis poveikis

Daugelis pacientų nesiskundţia patyrę šalutinių poveikių. Gydymo sukeltas neigiamas poveikis daţniausiai būna susijęs su skydliaukės dydţiu, funkcija, imunologiniu atsaku ir su viso kūno radiaciniu švitinimu [3]. Pacientams su didele skydliauke gali pasireikšti gūţio padidėjimas ir su juo susiję nepatogumai. Tai daţniausiai trunka iki 1 savaitės. Pacientams, kuriems laikinai pakilo skydliaukės hormonų rodikliai arba tiems, kuriems tirotoksikozė buvo sunkiai kontroliuojama, gali pasireikšti smarkūs širdies plakimai, ritmo sutrikimai ir paūmėti širdies nepakankamumas. Daliai pacientų, kuriems dėl didelės skydliaukės buvo trachėjos spaudimas ir susiaurėjimas, po terapijos simptomai paaštrėja [10].

Gydymas 131I turi įtakos aktyvios endokrininės oftalmopatijos pablogėjimui [7]. Didelė studija parodė, kad endokrininė oftalmopatija pablogėjo 15% pacientų po 131

I terapijos [10]. Ypač didelė rizika yra rūkantiems. Padidėjęs TSH rodiklis gali lemti oftalmopatijos pablogėjimą, todėl svarbu laiku pradėti pakaitinę terapiją [7].

17

10. TYRIMO METODIKA

Tyrimo planavimas (organizavimas). Remiantis skydliaukės scintigrafijos ir ultragarso rezultatais, pacientai buvo suskirstyti į 3 grupes pagal skydliaukės patologiją: I grupė – Greivso liga, II – autonominė toksinė adenoma, III – daugiamazgis toksinis gūţys. Prieš terapiją pacientams buvo ištirti skydliaukės hormonų FT4, FT3, TTH rodikliai, anti-TPO koncentracija, atlikta skydliaukės scintigrafija, tirtas 131I kaupimasis, nustatyta skydliaukės masė, pagal Marinelli formulę apskaičiuota

131_{I dozė, absorbuota dozė, T}

ef. Pacientai, kurių FT4 koncentracija buvo padidėjusi, turėjo vartoti

tirostatikus ir juos nutraukti likus 3 – 4 dienoms iki terapijos. Po 12 mėnesių buvo vertinama anti-TPO koncentracijos, medikamentinio gydymo trukmės, skydliaukės masės, Tef, 131I dozės, absorbuotos

dozės įtaka gydymo efektyvumui. Gydymo efektyvumas vertinamas po 6, 12, 24 mėnesių. Hormonų koncentracija vertinta atsiţvelgus į tai, ar pacientai vartojo tirostatikus, levotiroksiną. Išlikusi hipertirozė nustatyta, jeigu buvo padidėjusi FT4 ar FT3 koncentracija, o TTH – sumaţėjusi arba norma. Buvo laikoma, kad išsivystė hipotirozė, kai TTH rodiklis padidėjęs, o FT4 ar FT3 koncentracija normali arba sumaţėjusi. Eutirozė nustatyta, kai TTH, FT4, FT3 rodikliai normos ribose. Gydymas laikomas efektyviu, jeigu išsivystė hipotirozė arba eutirozė, o neefektyviu – išliko hipertirozė.

Tyrimo objektas. Tiriamieji buvo 236 pacientai, kurie gydyti LSMUL KK Radiologijos klinikoje 2010 – 2013 metais. Jiems buvo taikyta 131I terapija, esant vienai iš šių skydliaukės patologijų: Greivso liga, autonominė toksinė adenoma, daugiamazgis toksinis gūţys.

Tiriamųjų atranka. Tiriamieji buvo atrinkti pagal šiuos kriterijus: serga viena iš gerybinių skydliaukės ligų, ţinoma medikamentinio gydymo trukmė, tirtas 131_{I kaupimasis skydliaukėje ir}

apskaičiuoti Tef, 131I dozė, absorbuota dozė, nustatyta skydliaukės masė, taikyta 131I terapija 2010 –

2013 metais, buvo sekami bent 24 mėnesius po terapijos. Tie, kurie netenkino šių kriterijų, nebuvo įtraukti į tyrimą.

Tyrimo metodai. Šiame darbe analizuoti ligonių tyrimų ir gydymo duomenys, kuriems buvo taikyta 131I terapija LSMUL KK Radiologijos klinikoje. Tyrimo duomenys buvo retrospektyviai surinkti iš Endokrinologijos klinikos ambulatorinių kortelių.

Duomenų analizės metodai. Surinktų duomenų statistinė analizė atlikta naudojant Microsoft Office Excel 2007 ir SPSS 20 versijos statistinį analizės paketą. Vidurkiai pateikti su standartiniu nuokrypiu (M±SN), daţniai pateikti absoliučiais skaičiais ir procentais. Kolmogorovo-Smirnovo kriterijus buvo naudojamas patikrinti, ar duomenys pasiskirstę pagal normalųjį skirstinį. Kai skirstiniai tenkino normalumo sąlygas, kiekybiniai poţymiai buvo vertinami naudojant Stjudento kriterijų. Jeigu skirstiniai netenkino normalumo sąlygų, buvo naudojamas Mann – Whitney testas. Šie kriterijai buvo naudojami lyginant tarpusavyje dvi grupes. Jeigu tarpusavyje buvo lyginamos daugiau negu dvi

18 grupės, buvo naudojama dispersinės analizės (ANOVA) testas, skirstinių, neatitinkančių normalumo sąlygų, rezultatai buvo papildomai tikrinti naudojant Kruskal – Wallis testą. Įvertinti kokybinius poţymius buvo naudojamas χ2 testas. Duomenų rezultatai laikomi statistiškai reikšmingais, kai p<0,05.

19

11. REZULTATAI

Studijoje dalyvavo atrinkti 236 tiriamieji. Iš jų 202 (85,59%) buvo moterys, o 34 (14,41%) – vyrai. Amţiaus vidurkis buvo 57,43±13,76 metai (m). Moterų amţiaus vidurkis 57,64±13,68 m. Jauniausia pacientė 20 m, o vyriausia – 83 m amţiaus. Vyrų amţiaus vidurkis 56,18±14,40 m. Jauniausias pacientas 21 m, o vyriausias – 83 m amţiaus. Apskaičiuota, kad tirtų pacientų vyrų ir moterų grupėse tarp amţiaus vidurkių nenustatyta statistiškai patikimo skirtumo (p>0,05). Visų tyrime analizuotų 236 pacientų pasiskirstymas pagal amţių pavaizduotas 1 paveiksle.

1 pav. Tiriamųjų pacientų pasiskirstymas pagal amžių

I grupę sudarė 101 pacientas (42,80%), II – 63 (26,69%) ir III – 72 (30,51%). Tiriamųjų pasisiskirstymas pagal diagnozę pavaizduotas 2 paveiksle.

2 pav. Tiriamųjų pasiskirstymas grupėse 42.80% 26.69% 30.51% Greivso liga Autonominė toksinė adenoma Daugiamazgis toksinis gūţys

20 I grupėje buvo 80 moterų (79,21%) ir 21 (20,79%) vyras. Šių ligonių amţiaus vidurkis 50,85±12,39 m. II grupę sudarė 56 moterys (88,89%) ir 7 (11,11%) vyrai. Grupės tiriamųjų amţiaus vidurkis 62,84±12,92 m. III grupėje buvo 66 moterys (91,67%) ir 6 (8,33%) vyrai. Šių tiriamųjų amţiaus vidurkis 62,24±11,73 m. Apskaičiuota, kad buvo statistiškai reikšmingas amţiaus skirtumas I grupės nuo II ir III grupių (ANOVA, F=25,87, df=2, p<0,001). Tarp II ir III grupių statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta. Greivso liga sergantys pacientai buvo jaunesnio amţiaus. Tiriamųjų pasisiskirstymas pagal amţių grupėse pavaizduotas 3 paveiksle.

3 pav. Tiriamųjų pasisiskirstymas pagal amžių grupėse

Prieš 131_{I terapiją tik medikamentinis gydymas tirostatikais skirtas 228 (96,61%) pacientams.}

Operacinis gydymas buvo taikytas 8 (3,39%) pacientams prieš terapiją. Vidutinė medikamentų vartojimo trukmė 27,61±22,32 mėnesiai (mėn) I grupės pacientų tirotoksikozės gydymo medikamentais trukmės vidurkis 34,26±20,97 mėn, II grupės – 12,7±15,93 mėn ir III grupės – 31,32±23,11 mėn. Apskaičiuota, kad buvo statistiškai reikšmingas vaistų vartojimo trukmės skirtumas II grupės nuo I ir III grupių (ANOVA, F=23,23, df=2, p<0,001). Tarp I ir III grupių statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta. Pacientai, sergantys autonomine toksine adenoma, prieš 131I terapiją tirostatikus vartojo trumpiau negu sergantys Greivso liga ar daugiamazgiu toksiniu gūţiu. Tiriamųjų tirostatikų vartojimo trukmė grupėse pavaizduota 4 paveiksle.

21 4 pav. Tiriamųjų tirostatikų vartojimo trukmė grupėse

Buvo vertinama gydymo efektyvumo priklausomybė nuo tirostatinių vaistų vartojimo trukmės. Kai gydymas buvo efektyvus praėjus 12 mėnesių, prieš terapiją tirostatikai buvo vartoti I grupėje 33,72±21,51 mėn, II – 12,7±15,93 mėn, III – 30,15±24,84 mėn, o esant neefektyviam gydymui – I grupėje vartoti 35,59±19,86 mėn, III – 35,12±16,34 mėn (p>0,05). II grupėje visų tiriamųjų gydymas buvo efektyvus praėjus 12 mėnesių po terapijos. Duomenys pavaizduoti 5 paveiksle.

22 Nustatyta, kad nėra statistiškai reikšmingų tirostatinių vaistų vartojimo trukmės skirtumų vertinant gydymo efektyvumą. Matoma tik tendencija, kad pacientų gydymas buvo efektyvus, kurie vartojo tirostatikus trumpesnį laiką. II grupėje tirostatikai buvo vartoti trumpiausiai.

Pacientams buvo ištirta anti-TPO prieš 131_{I terapiją. Vidutinė anti-TPO koncentracija buvo}

97,64±221,63 (kU/l). I grupės pacientų anti-TPO rodiklio vidurkis 186,17±313,79 (kU/l), II grupės – 20,36±22,77 (kU/l) ir III grupės – 41,07±61,29 (kU/l). Apskaičiuota, kad buvo statistiškai reikšmingas anti-TPO koncentracijos skirtumas I grupės nuo II ir III grupių (ANOVA, F=16,06, df=2, p<0,001). Tarp II ir III grupių statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta. Pacientai, sergantys Greivso liga, turėjo aukštesnius anti-TPO koncentracijos rodiklius negu sergantys autonomine toksine adenoma ar daugiamazgiu toksiniu gūţiu. Tiriamųjų anti-TPO koncentracijos rodikliai grupėse pavaizduoti 6 paveiksle.

6 pav. Tiriamųjų anti-TPO koncentracijos rodikliai grupėse

Buvo įvertinta gydymo efektyvumo priklausomybė nuo anti-TPO koncentracijos. Kai gydymas buvo efektyvus praėjus 12 mėnesių, anti-TPO koncentracija prieš gydymą I grupėje buvo 114,85±168,44 (kU/l), II – 20,36±22,77 (kU/l), III – 42,92±68,16 (kU/l), o esant neefektyviam gydymui I grupėje buvo 363,24±483,99 (kU/l), III – 35,06±30,67 (kU/l) (p<0,05). Duomenys pavaizduoti 7 paveiksle.

23 7 pav. Gydymo efektyvumo priklausomybė nuo anti-TPO koncentracijos grupėse

Nustatyta, kad buvo statistiškai reikšmingi anti-TPO koncentracijos rodiklių skirtumai I grupėje vertinant gydymo efektyvumą. Praėjus 12 mėnesių po 131

I terapijos, gydymas efektyvus tiems pacientams, kurių anti-TPO koncentracija maţesnė. Greivso liga sergančių pacientų anti-TPO koncentracija buvo didţiausia, o autonomine toksine adenoma – maţiausia.

Prieš 131_{I terapiją visiems pacientams buvo nustatyta skydliaukės masė. Vidutinė skydliaukės}

masė 21,56±11,26 g. I grupės pacientų skydliaukės masės vidurkis 25,75±9,65 g, II grupės – 10,62±5,02 g ir III grupės – 25,24±11,02 g. Apskaičiuota, kad buvo statistiškai reikšmingas skydliaukės masės skirtumas II grupės nuo I ir III grupių (ANOVA, F=61,45, df=2, p<0,001). Tarp I ir III grupių statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta. Pacientai, sergantys autonomine toksine adenoma, turėjo maţesnio dydţio skydliaukes negu sergantys Greivso liga ar daugiamazgiu toksiniu gūţiu. Tiriamųjų skydliaukės masė pavaizduota 8 paveiksle.

24 8 pav. Tiriamųjų skydliaukės masė

Buvo vertinama gydymo efektyvumo priklausomybė nuo skydliaukės masės. Kai gydymas buvo efektyvus, prieš terapiją nustatytas skydliaukės masės vidurkis I grupėje buvo 23,64±8,12 g, II – 10,62±5,02 g, III – 22,98±10,14 g, o esant neefektyviam gydymui I grupėje buvo 31,41±11,52 g, III - 32,53±10,87 g (p<0,05). Duomenys pavaizduoti 9 paveiksle.

25 Vertinant gydymo efektyvumą, buvo nustatyti statistiškai reikšmingi skydliaukių masės skirtumai. Pacientai, kurių skydliaukės buvo maţesnio dydţio, gydymas buvo efektyvus, lyginant su tais, kurių skydliaukės buvo didesnės.

Vienkartinė 131

I dozė skirta 213 (90,3%) pacientų, o pakartotinė 23 (9,7%) pacientams. 131I terapija I grupėje vieną kartą taikyta 86 (85,15%) pacientams, II grupėje – 63 (100%), III grupėje – 64 (88,89%). Atitinkamai pakartotinė 131I dozė skirta I grupėje 15 (14,85%) pacientų, II grupėje – neskirta, III grupėje – 8 (11,11%). Nustatyta statistiškai reikšminga priklausomybė tarp pakartotinės dozės skyrimo ir diagnozės (p<0,05). Tiriamųjų pasisiskirstymas pagal 131_{I skyrimo metodiką grupėse}

pavaizduotas 10 paveiksle.

10 pav. Tiriamųjų pasisiskirstymas pagal 131I skyrimo metodiką grupėse

Pirmosios skirtos 131I dozės vidurkis buvo 232,17±79,26 MBq. I grupės pacientams skirtos

131_{I dozės vidurkis 241,39±77,65 MBq, II grupės – 210,46±77,25 MBq ir III grupės – 240,86±81,83}

MBq. Nustatyta, kad buvo statistiškai reikšmingas skirtumas II grupės nuo I ir III grupių (ANOVA, F=5,24, df=2, p=0,006). Tarp I ir III grupių statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta. Pacientai, sergantys autonomine toksine adenoma, gavo maţesnes 131

I dozes negu sergantys Greivso liga ar daugiamazgiu toksiniu gūţiu. Tiriamųjų 131

I dozės grupėse pavaizduota 11 paveiksle. 75% 80% 85% 90% 95% 100%

Greivso liga Autonomine toksinė adenoma Daugiamazgis toksinis gūţys P ac ientai (% ) Pakartotinė dozė Vienkartinė dozė

26

11 pav. Tiriamųjų 131I dozės grupėse

Buvo vertinama gydymo efektyvumo priklausomybė nuo skirtos pirmosios 131

I dozės dydţio. Kai gydymas buvo efektyvus, I grupėje skirtos 131

I dozės dydis 253,24±69,88 MBq, II – 210,46±77,25 MBq, III – 247,18±71,98 MBq, o esant neefektyviam gydymui I grupėje 227,13±82,27 MBq, III – 238,91±85,16 MBq (p>0,05). Duomenys pavaizduoti 12 paveiksle.

12 pav. Gydymo efektyvumo priklausomybė nuo 131

27 Vertinant gydymo efektyvumą, buvo nustatyta, kad 131

I dozės skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi. Nors matoma, kad pacientai I ir III grupėse, kurie gavo didesnes 131

I dozes, gydymas buvo efektyvus, lyginant su tais, kurie gavo maţesnes dozes. Visi autonomine toksine adenoma sergantys pacientai buvo gydyti efektyviai praėjus 12 mėnesių po terapijos.

Taikant 131I terapiją pirmą kartą, skydliaukė buvo apšvitinta 164,52±38,27 Gy absorbuota doze. I grupės pacientų absorbuotos dozės vidurkis 152,16±29,29 Gy, II grupės – 187,66±42,31 Gy ir III grupės – 160,56±37,17 Gy. Nustatyta, kad buvo statistiškai reikšmingas skirtumas II grupės nuo I ir III grupių (ANOVA, F=19,86, df=2, p<0,001). Tarp I ir III grupių statistiškai patikimo skirtumo nenustatyta. Pacientų, sergančių autonomine toksine adenoma, absorbuotos dozėsbuvo didesnės negu sergančių Greivso liga ar daugiamazgiu toksiniu gūţiu. Tiriamųjų absorbuotos dozės dydţiai grupėse pavaizduota 13 paveiksle.

13 pav. Tiriamųjų absorbuotos dozės dydžiai grupėse

Buvo vertinama gydymo efektyvumo priklausomybė nuo absorbuotos dozės dydţio. Kai gydymas buvo efektyvus, I grupėje absorbuotos dozės dydis buvo 159,22±28,86 Gy, II – 187,66±42,31 Gy, III – 167,74±38,78 Gy, o esant neefektyviam gydymui I grupėje buvo 133,53±22,86 Gy, III - 137,33±17,45 Gy (p<0,05). Duomenys pavaizduoti 14 paveiksle.

28 14 pav. Gydymo efektyvumo priklausomybė nuo absorbuotos dozės grupėse

Nustatyta, kad buvo statistiškai reikšmingi absorbuotos dozės skirtumai grupėse vertinant gydymo efektyvumą. Praėjus 12 mėnesių po 131

I terapijos, gydymas efektyvus tiems pacientams, kurių absorbuota dozė didesnė.

Pacientams prieš 131_{I terapiją buvo apskaičiuotas T}

ef.Skiriant gydymą pirmą kartą, Tef vidurkis

buvo 6,26±2,18 dienos (d). I grupės pacientų Tef reikšmės vidurkis 5,88 ± 1,82 d, II grupės –

6,48±2,43 d ir III grupės – 6,60±2,34 d. Nustatyta, kad nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo tarp grupių (ANOVA, F=2,77, df=2, p=0,07). Rezultatai pavaizduoti 15 paveiksle.

29 15 pav. Tiriamųjų efektinis pusamžis grupėse

Buvo vertinama gydymo efektyvumo priklausomybė nuo Tef.Kai gydymas buvo efektyvus, I

grupėje Tef buvo 5,72±1,86 d, II – 6,48±2,43 d, III – 6,59±2,23 d, o esant neefektyviam gydymui I

grupėje buvo 6,35±1,75 d, III – 6,67±2,74 d (p>0,05). Nustatyta, kad nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo vertinant gydymo efektyvumą. Duomenys pavaizduoti 16 paveiksle.

30 16 pav. Gydymo efektyvumo priklausomybė nuo efektinio pusamžio grupėse

Galimos trys klinikinės išeitys: hipotirozė, eutirozė, hipertirozė. Gydymo rezultatai buvo vertinami praėjus 6, 12 ir 24 mėnesiams po terapijos grupėse.

Po 6 mėnesių I grupėje 59 (58,4%) pacientai gydyti efektyviai (hipotirozė – 37 (36,63%), eutirozė – 22 (21,78%)), o neefektyviai – 42 (41,59%). II grupėje – 59 (93,7%) pacientams gydymas efektyvus (hipotirozė – 5 (7,94%), eutirozė - 54 (85,71%)), o neefektyvus – 4 (6,35%). III grupėje – 49 (68,1%) gydyti efektyviai (hipotirozė – 19 (26,39%), eutirozė – 30 (41,67%)), o neefektyviai – 23 (31,94%). Nustatyta statistiškai reikšminga priklausomybė tarp skydliaukės patologijos ir gydymo rezultatų po 6 mėnesių (p<0,05). Rezultatai pavaizduoti 17 paveiksle.

31 17 pav. Tiriamųjų gydymo rezultatai po 6 mėnesių

Praėjus 12 mėnesių po terapijos I grupėje gydymas efektyvus 72 (71,3%) pacientams (hipotirozė – 46 (45,55%), eutirozė – 26 (25,74%), o hipertirozė išliko – 29 (28,71%). II grupėje efektyviai gydyti 63 (100%) pacientai (hipotirozė – 4 (6,35%), eutirozė – 59 (93,65%)). III grupėje gydymas buvo efektyvus 55 (76,4%) pacientams (hipotirozė – 19 (26,39%), eutirozė – 36 (50%)), o hipertirozė išliko – 17 (23,61%). Nustatyta statistiškai reikšminga priklausomybė tarp skydliaukės patologijos ir gydymo rezultatų po 12 mėnesių (p<0,05). Rezultatai pavaizduoti 18 paveiksle.

18 pav. Tiriamųjų gydymo rezultatai po 12 mėnesių 37 5 19 22 54 30 42 4 23 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Greivso liga Autonominė toksinė adenoma Daugiamazgis toksinis gūţys Hipertirozė Eutirozė Hipotirozė 46 4 19 26 59 ₃₆ 29 17 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Greivso liga Autonominė toksinė adenoma Daugiamazgis toksinis gūţys Hipertirozė Eutirozė Hipotirozė

32 Negavus efekto po metų skiriamas pakartotinas gydymas. Nustatyta, kad statistiškai reikšmingai skiriasi gydymo rezultatai, palyginus duomenis po 6 ir 12 mėnesių (p<0,05).

Po 24 mėnesių I grupėje efektyviai gydyti 73 (72,3%) pacientai (hipotirozė – 46 (45,55%), eutirozė – 27 (26,73%)), o neefektyviai – 28 (27,72%)). II grupėje efektyvus gydymas buvo 63 (100%) pacientams (hipotirozė – 7 (11,11%), eutirozė - 56 (88,89%)). III grupėje efektyviai gydyti 54 (75,0%) pacientai (hipotirozė – 20 (27,78%), eutirozė – 34 (47,22%)), o neefektyviai – 18 (25%). Nustatyta statistiškai reikšminga priklausomybė tarp skydliaukės patologijos ir gydymo efektyvumo praėjus 24 mėnesiams po terapijos (p<0,05). Gydymo efektyvumas grupėse pavaizduotas 19 paveiksle.

19 pav. Tiriamųjų gydymo rezultatai po 24 mėnesių

Po 12 ir 24 mėnesių gydymo rezultatai statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p>0,05). Gydymo efektyvumas turi būti vertinamas po metų ir sprendţiama, ar reikalinga pakartotinė 131

I terapija.

Daliai pacientų, kuriems išliko tirotoksikozė, buvo taikomas papildomas gydymas: 10 (21,7%) pacientų tęsiamas medikamentinis gydymas tirostatikais, 8 (17,4%) nukreipti operaciniam gydymui, o pakartotinė terapija skirta 23 (50%) pacientams. Papildomas gydymas neskirtas 5 (10,9%) pacientams su išlikusia tirotoksikoze. Po pakartotinės terapijos eutirozė pasireiškė 5 (21,7%) pacientams, hipotirozė – 18 (78,3%).

Pacientams, kuriems buvo paskirta pakartotinė terapija, buvo apskaičiuota suminė 131_{I dozė,}

kuri buvo 548,35±110,54 MBq, absorbuota dozė 299,76±48,48 Gy. Nustatyta, kad nebuvo statistiškai reikšmingų skirtumų tarp grupių rodiklių sekimo laikotarpiais bei vertinant gydymo efektyvumą.

46 7 20 27 56 34 28 18 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

Greivso liga Autonominė toksinė adenoma Daugiamazgis toksinis gūţys Hipertirozė Eutirozė Hipotirozė

33

11. REZULTATŲ APTARIMAS

Tirotoksikozė plačiai paplitęs klinikinis sindromas ne tik Lietuvoje, bet ir visame pasaulyje.

131

I terapija yra antroje vietoje Europoje, gydant gerybines skydliaukės ligas. Pirmasis pasirinkimas yra medikamentinis gydymas [9].

Manoma, kad esant Greivso ligai padidėjusi anti-TPO koncentracija turi ryšį su hipotiroidizmo ar hipertiroidizmo vystymusi po 131I terapijos [13]. Pasak Bonnema ir bendraautorių, padidėjusi antiTPO koncentracija turi įtakos hipotiroidizmo vystymuisi po 131_{I terapijos [3]. Šio tyrimo}

rezultatai buvo priešingi. Gydymas buvo efektyvus tiems pacientams, kurių anti-TPO koncentracija buvo maţesnė.

Lenkijoje Andrzej Lewiński ir kiti atliko tyrimą, kurio metu analizavo demografinių ir klinikinių faktorių įtaką gydymo rezultatams. Gydymo efektyvumas nepriklauso nuo tirostatikų vartojimo laiko prieš terapiją [25]. Tokios pačios išvados yra tyrėjų, atlikusių studiją Turkijoje [26]. Šio darbo metu gauti tokie patys rezultatai. Matoma tik tendencija, kad autonominės toksinės adenomos medikamentinis gydymas buvo trumpiausias – 12,7 mėnesių.

Piotr Szumowski su bendraautoriais nustatė ryšį tarp gydymo rezultatų ir Tef. Didţiausias

efektyvumas rastas pacientams, kurių Tef bent 7 dienos arba daugiau [18]. Carsten ir kiti savo tyrime

pateikia tokius rezultatus: vidutinis Tef Greivso ligos atveju buvo 5,4 dienos, autonominės toksinės

adenomos – 5,7 dienos, o daugiamazgio toksinio gūţio – 6,6 dienos [22]. Panašūs rezultatai gauti ir šio tyrimo metu. Greivso liga sergančių pacientų vidutinis Tef buvo 5,88 dienos, autonominės toksinės

adenomos – 6,48 dienos ir daugiamazgio toksinio gūţio – 6,60 dienos. Nustatyta, kad nebuvo statistiškai reikšmingo skirtumo vertinant gydymo efektyvumą.

Kitose studijose nurodoma, jog skydliaukės dydis yra susijęs su gydymo efektyvumu. Geresni gydymo rezultatai yra pacientų su maţa skydliauke [17, 26, 27]. Šis tyrimas parodo panašius rezultatus. Kai gydymas buvo efektyvus, prieš terapiją nustatytas skydliaukės masės vidurkis I grupėje buvo 23,64 g, II – 10,62 g, III – 22,98 g, o esant neefektyviam gydymui I grupėje buvo 31,41 g, III – 32,53 g.

Olandijos mokslininkas A. de Rooij ir kiti atliko sisteminę apţvalgą ir metaanalizę. Jų išvada, kad gydymo sėkmė labiausiai priklauso nuo absorbuotos dozės, o ne nuo taikyto 131I aktyvumo [28]. Šio tyrimo metu nustatyta, kad gydymo efektyvumas priklausė nuo absorbuotos dozės ir rezultatai buvo statistiškai reikšmingi. Zheng Wei su bendraautoriais ištyrė, jog gydant Greivso ligą vidutinė 131

I dozė 221,63±100,64 MBq. Gydymo efektyvumas buvo 78,7% [29]. 131_{I dozė buvo skaičiuota pagal}

Marinelli formulę. Šio tyrimo metu dozė buvo panaši – 241,39±77,65 MBq. Gydymo efektyvumas visose grupėse nepriklausė nuo 131_{I dozės aktyvumo. Tai patvirtina A. de Rooij teiginį dėl absorbuotos}

34 gydant autonominę toksinę adenomą [13]. Šiame tyrime tai pasitvirtino. Absorbuotos dozės dydis buvo 187,66 Gy.

Lenkijoje atliktoje studijoje pateikiami tokie Greivso ligos gydymo rezultatai: neefektyvus gydymas – 32,5%, efektyvus – 67,5% (eutirozė – 27,5%, hipotirozė – 40%) [25]. Amit Allahabadia su bendraautoriais nurodė, kad po 131

I terapijos hipotiroidizmas pasireiškė 54,5% [30]. Šio tyrimo rezultatai panašūs. Hipotirozė išsivystė 45,55% pacientų, eutirozė – 25,74%. Taigi gydymas buvo efektyvus 71,3% pacientams. Išliekantis hipertiroidizmas po terapijos vis dar yra problema. Tada prireikia pakartotinės 131_{I dozės arba kito gydymo būdo. Andrzej Lewiński su bendraautoriais teigia,}

kad gydymas buvo neefektyvus 32,5% [25]. Nustatyta, kad šio tyrimo metu neefektyvus gydymas buvo 28,7% pacientų. Hipertirozė daţniausiai išliko I grupėje lyginat su II ir III grupėmis. Tokius pat rezultatus nurodo ir kiti tyrėjai [25].

Piotr Szumowski ir bendraautorių tyrimo apie autonominę toksinę adenomą rezultatai praėjus metams po terapijos: 94% nustatyta eutirozė, 3% – hipotiroidizmas, 3% – hipertiroidizmas [17]. Šio tyrimo metu nustatyta, kad eutirozė pasireiškė 93,65% atvejais, hipotirozė – 6,35%. Gydymo efektyvumas 100%. Tos pačios studijos duomenimis po trijų ir penkių metų padidėjo hipotiroidizmo daţnis [17]. Palyginus šio tyrimo gydymo rezultatus po 12 mėnesių ir 24 mėnesių, hipotiroidizmo daţnis padidėjo nuo 6.35% iki 11,11%. Hipotirozė rečiau pasireiškia pacientams, kurie buvo gydyti dėl toksinės adenomos lyginant su Greivso liga [10].

Vienoje studijoje apie daugiamazgio toksinio gūţio gydymą 131I pateikiami tokie rezultatai: eutirozė nustatyta 89%, hipotirozė – 4%, hipertirozė – 7% [17]. Kitos studijos rezultatai: eutiroidizmas – 56%, hipotiroidizmas – 19%, hipertiroidizmas – 25% [25]. Šio tyrimo metu nustatyta, kad turėjusiems daugiamazgio toksinio gūţio diagnozę rezultatai atitinkamai: 50%, 26,39%, 23,61%. Amit Allahabadia su bendraautoriais nurodė, kad po 131

I terapijos hipotiroidizmas pasireiškė 31,7%. Hipotiroidizmas rečiau pasireiškia sirgusiems daugiamazgiu toksiniu gūţiu negu Greivso liga [30]. Šio tyrimo rezultatai panašūs. Hipotirozė išsivystė 26,39% pacientų. Po 131_{I terapijos hipotiroidizmo daţnis}

padidėja kiekvienais metais [10]. Palyginus šio tyrimo gydymo rezultatus po 12 mėnesių ir 24 mėnesių, hipotiroidizmo daţnis padidėjo nuo 26,39% iki 27,78%. Lenkijoje atliktame tyrime nurodyta, kad gydymas buvo neefektyvus 25% pacientų [25]. Šio tyrimo rezultatai yra panašūs. Neefektyvus gydymas buvo 23,6% pacientų.

35

12. IŠVADOS

1. Greivso ligos gydymo efektyvumas maţėja didėjant anti-TPO koncentracijai. Tirostatinių vaistų vartojimo trukmė gydymo rezultatams įtakos neturėjo.

2. Gydymo efektyvumas priklausė nuo absorbuotos dozės, o nepriklausė nuo radioaktyvaus jodo dozės ir efektinio pusamţio. Gydymas buvo efektyvus tiems pacientams, kurių absorbuota dozė buvo didesnė.

3. Yra gydymo efektyvumo priklausomybė nuo skydliaukės masės. Pacientai, kurių skydliaukės buvo maţesnio dydţio, gydymas buvo efektyvus, lyginant su tais, kurių skydliaukės buvo didesnės.

4. Po gydymo 131I Greivso ligos atveju eutirozė nustatyta 25,74% pacientų, hipotirozė išsivystė 45,55% (gydymas efektyvus 71,29%), hipertirozė išliko 28,71%. Esant autonominei toksinei adenomai, eutirozė nustatyta 93,65%, o hipotirozė pasireiškė 6,35% ligoniams (gydymas efektyvus 100%). Daugiamazgio toksinio gūţio grupėje eutirozė nustatyta 50%, hipotirozė išsivystė 26,39% (76,39%), hipertirozė išliko 23,61% pacientų. Esant neefektyviam gydymui, pakartotinė 131I terapija skiriama po metų. Daliai pacientų, kuriems išliko tirotoksikozė, buvo taikomas papildomas gydymas: 21,7% pacientų tęsiamas medikamentinis gydymas tirostatikais, 17,4% nukreipti operaciniam gydymui, pakartotinė terapija skirta 50% pacientų. Iš jų eutirozė pasireiškė 21,7% pacientų, hipotirozė – 78,3%.

36

13. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS

1. Esant padidėjusiai anti-TPO koncentracijai, rekomenduojama didesnė absorbuota dozė. 2. Esant skydliaukės masei didesnei negu 31 g, rekomenduojama didesnė absorbuota dozė.

37

14. LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. Higienos institutas. Sveikatos statistika. Uţregistruotų ligų skaičius pagal diagnozių grupes. Prieiga per internetą: http://stat.hi.lt/default.aspx?report_id=169

2. Douglas S. Ross. Radioiodine Therapy for Hyperthyroidism. The New England Journal of Medicine 2011; 364: p.542-50.

3. Bonnema, Steen Joop, Laszlo Hegedüs. Radioiodine therapy in benign thyroid diseases: effects, side effects, and factors affecting therapeutic outcome. Endocrine reviews 2012; 33 (6): p. 920-980.

4. Sandra Motiejūnaitė, Vilija Danylaitė, Virgilijus Krasauskas. Chirurginės skydliaukės ligos. Iš

Endokrinologas.lt 2011; 1: 9-12. Prieiga per internetą:

http://www.medinfocentras.lt/failai/Leidiniai/Endokrinologas_nr1.pdf

5. Ralf Paschke. Toxic Adenoma and Toxic Multinodular Goiter. In: Lewis E. Braverman, David Cooper, editors. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text, 10th Edition. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2012, p. 400-408.

6. Dottorini, Massimo E., Luigi Mansi. Radioiodine in the management of benign thyroid disease: clinical guidelines. Report of a Working Party. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging. London: Royal College of Physicians, 2007; 34 (12).

7. Stokkel, Marcel PM, Daria Handkiewicz et al. EANM procedure guidelines for therapy of benign thyroid disease. European journal of nuclear medicine and molecular imaging 2010; 37 (11): p. 2218-2228.

8. Anthony P. Weetman. Radioiodine treatment for benign thyroid diseases. Clinical endocrinology 2007; 66 (6): p. 757-764.

9. Bijay Vaidya, Graham R. Williams, Prakash Abraham et al. Radioiodine treatment for benign thyroid disorders: results of a nationwide survey of UK endocrinologists. Clinical endocrinology 2008; 68 (5): p. 814-820.

10. S. E. M. Clarke. Radioiodine therapy for benign thyroid disease. In: Hans-Jürgen Biersack, Leonard M. Freeman, editors. Clinical nuclear medicine. Berlin: Springer Berlin Heidelberg, 2007, p. 409-417.

11. Edward B. Silberstein, Abass Alavi, Helena R. Balon et al. The SNM Practice Guideline for Therapy of Thyroid Disease with 131I. Journal of Nuclear Medicine 2012; 53 (10): p. 1633-1651. 12. Heribert Hänscheid, Cristina Canzi, Wolfgang Eschner et al. EANM Dosimetry Committee Series on Standard Operational Procedures for Pre-Therapeutic Dosimetry II. Dosimetry prior to radioiodine therapy of benign thyroid diseases. European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 2013; 40 (7): p. 1126-1134.

38 13. D. Jankuvienė, D. Veličkienė, G. Kuprionis ir kt. Gydymo radioaktyviuoju jodu įtaka skydliaukės tūriui ir funkcijai. Lietuvos endokrinologija 2001; 10 (1,2): p. 46-52.

14. Karounwi Omotayo Ogunjobi, John Enyi Ejeh, Kayode Solomon Adedapo et al. Effectiveness of fixed dose radioactive iodine (RAI) for the treatment of hyperthyroidism: experience of a teaching hospital in south west Nigeria. Molecular imaging and radionuclide therapy 2013; 22 (2): p. 36-41. 15. Malik Mumtaz, Lim Shueh Lin, Khaw Chong Hui et al. Radioiodine I-131 For The Therapy Of Graves’ Disease. Malaysian Journal of Medical Sciences 2009; 16 (1): p. 25-33.

16. A. Sutkus, G. Kuprionis. Skydliaukės tyrimų radiojodu ir radiotechneciu diagnostinė vertė. Lietuvos endokrinologija 1999; 6 (1,2): p. 16-18.

17. Piotr Szumowski, Franciszek Rogowski, Saeid Abdelrazek et al. Iodine isotope (131I) therapy for toxic nodular goiter: treatment efficacy parameters. Nuclear Medicine Review 2012; 15 (1): p. 7-13. 18. Cumali Aktolun and Muammer Urhan. Radioiodine Therapy of Benign Thyroid Diseases: Graves' Disease, Plummer's Disease, Non-toxic Goiter and Nodules. In: Cumali Aktolun, Stanley J. Goldsmith, editors. Nuclear Medicine Therapy – Principles and Clinical Applications. Springer Science & Business Media, New York, 2012, p. 281-314.

19. Carsten Kobe, Wolfgang Eschner, Markus Wild et al. Radioiodine therapy of benign thyroid disorders: what are the effective thyroidal half-life and uptake of 131I?. Nuclear medicine communications 2010; 31 (3): p. 201-205.

20. Haleh Rokni, Ramin Sadeghi, Zohreh Moossavi et al. Efficacy of different protocols of radioiodine therapy for treatment of toxic nodular goiter: systematic review and meta-analysis of the literature. International journal of endocrinology and metabolism 2014; 12 (2).

21. Anthony Lewis, Teresa Rea, Brew Atkinson et al. Outcome of 131I therapy in hyperthyroidism using a 550MBq fixed dose regimen. Ulster Medical Journal 2013; 82 (2): p. 85-88.

22. Saara Metso, Anssi Auvinen, Heini Huhtala et al. Increased cancer incidence after radioiodine treatment for hyperthyroidism. Cancer 2007; 109 (10): p. 1972-1979.

23. E. Ryödi, S. Metso, P. Jaatinen et al. Cancer Incidence and Mortality in Patients Treated Either With RAI or Thyroidectomy for Hyperthyroidism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2015; 100 (10): p. 3710-3717.

24. James C. Sisson, John Freitas, Iain Ross McDougall et al. Radiation safety in the treatment of patients with thyroid diseases by radioiodine 131I: practice recommendations of the American Thyroid Association. Thyroid 2011; 21 (4): p. 335-346.

25. Małgorzata Knapska-Kucharska1, Lidia Oszukowska1, Andrzej Lewiński. Analysis of demographic and clinical factors affecting the outcome of radioiodine therapy in patients with hyperthyroidism. Archives of medical science: AMS 2010; 6 (4): p. 611 - 616.

39 26. Hatice Şakı, Arzu Cengiz, Yakup Yürekli. Effectiveness of Radioiodine Treatment for Toxic Nodular Goiter. Molecular Imaging & Radionuclide Therapy 2015; 24 (3): p. 100 – 104.

27. Chunmei Wang. Evaluation of the standard radioiodine efficacy of Graves' disease and the factors affecting the outcome. Journal of Nuclear Medicine 2012; 53 (1): p. 2183-2183.

28. A. de Rooij, J. P. Vandenbroucke, J. W. Smit et al. Clinical outcomes after estimated versus calculated activity of radioiodine for the treatment of hyperthyroidism: systematic review and meta-analysis. European Journal of Endocrinology 2009; 161 (5): p. 771-777.

29. Zheng Wei, Jian Tan, Guizhi Zhang et al. Analysis of 131I therapy and correlation factors of Graves’ disease patients: a 4-year retrospective study. Nuclear medicine communications 2012; 33 (1): p. 97-101.

30. Amit Allahabadia, Jacquie Daykin, Michael C. Sheppard et al. Radioiodine treatment of hyperthyroidism – prognostic factors for outcome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2001; 86 (8): p. 3611-3617.