esposizione in alcuni Paesi
7.5. European Food and Safety Authority (EFSA), 2008 1939
7.5.1. TDI per il PFOA 1940
Nel 2008 l'EFSA stabilì la TDI per il PFOA, espressa come la dose calcolata in base al peso 1941
corporeo di una sostanza che può essere ingerita per tutta la vita senza apprezzabili rischi 1942
per la salute (Benford et al., 2008). La TDI per il PFOA fu derivata dopo un elaborato 1943
processo di identificazione e selezione di numerose dosi valutate in studi cronici, sub-‐
1944
cronici e durante le fasi dello sviluppo e della riproduzione su animali per identificare 1945
l'end point più sensibile alla tossicità del PFOA (Benford et al., 2008). L'ipertrofia degli 1946
epatociti e l'aumento del peso del fegato furono identificati come gli end point più 1947
sensibili in base al NOAEL più basso osservato nello studio, sponsorizzato dalla 3M e dalla 1948
Dupont, durato solo 13 settimane e condotto solo su ratti maschi (Butenhoff et al., 1949
2012b). Gli esperti dell’EFSA fecero anche riferimento ad un modello di stima della BMD 1950
elaborato dal Committee on Toxicity (COT) del Regno Unito, che aveva identificato una 1951
dose individuale di PFOA in grado di aumentare del 10% la probabilità di effetti tossici.
1952
Come POD fu scelto il valore più basso di BMD10 ottenuto in uno studio animale (fra i 1953
quattro considerati, tre erano stati condotti da ricercatori della 3M) nel quale era stata 1954
valuta l'esposizione a breve termine in utero e l'esposizione cronica di due anni in topi 1955
femmine o in ratti maschi a dosi di 0,3 e 0,7 mg/kilogrammi/giorno (John L. Butenhoff et 1956
al., 2004). Il valore più basso di 0,3 mg/kilogrammi al giorno fu selezionato come POD. A 1957
questo valore fu applicato un fattore d’incertezza totale di 200 (100 per l'incertezza 1958
combinata interspecie e intraspecie e un fattore di 2 per compensare l'incertezza 1959
farmacocinetica), ottenendosi un valore di TDI di 1,5 µg/kilogrammi/giorno o 1500 1960
ng/kilogrammi/giorno. Questo TDI corrisponde a un livello equivalente di 52,5 µg/litro 1961
nell'acqua potabile per un adulto di 70 kg che assuma 2 litri di acqua al giorno e di 10,5 1962
µg/litro considerando un contributo relativo del 20% la dose totale di esposizione 1963
giornaliera.
1964
7.5.2. TDI per il PFOS 1965
Per quanto riguarda il PFOS, sulla base di uno studio subcronico nella scimmia 1966
Cynomolgus condotto da ricercatori della 3M (Seacat et al., 2002), il gruppo di esperti 1967
scientifici sui contaminanti nella catena alimentare (CONTAM) dell’EFSA ha individuato in 1968
0,03 mg/kg/die il NOAEL e lo ha considerato un POD idoneo per definire una TDI di 150 1969
ng/kg/die, applicando al NOAEL un fattore totale di incertezza pari a 200 (100 per le 1970
incertezze connesse alle differenze inter-‐ e intra-‐specie, e un ulteriore UF di 2 per 1971
compensare le incertezze dovute alla durata relativamente breve dello studio di 1972
riferimento e alla cinetica interna della dose) (Benford et al., 2008).
1973
7.6. Minnesota, 2008 1974
Il dipartimento per la salute del Minnesota sviluppò uno Health Risk Limit (HRL) o limite 1975
di rischio per la salute per l'acqua potabile, di 0,3 µg/litro per il PFOA (“Health Guidelines 1976
for PFCs in Drinking Water -‐ EH,” n.d.). Questo valore fu dedotto da uno studio, della 1977
durata di soli sei mesi e condotto da ricercatori della 3M, della Dupont, della Miteni e di 1978
altre industrie che all’epoca erano fra le principali produttrici/consumatrici di PFOA 1979
(Butenhoff et al., 2002). In questo studio sponosorizzato dall’industria e gravato da 1980
numerosi limiti metodologici, 16 scimpanzé maschi ricevettero capsule contenenti 3, 10 o 1981
30 mg/kg al giorno di PFOA come sale di ammonio (Butenhoff et al., 2002). Anche in 1982
questo studio l'aumento del peso del fegato fu considerato l'end point più sensibile e la 1983
BMR scelta fu una variazione del 10% del rapporto fra il peso del fegato e quello del 1984
cervello (liver to brain ratio). Fu infine utilizzato il BMD come modello per stabilire il 1985
POD, che fu calcolato a 23 µg/mL di concentrazione di PFOA nel siero. Una dose umana 1986
equivalente per via orale di 2,3 µg/kg di peso al giorno fu derivata moltiplicando il valore 1987
della concentrazione nel siero di 23 µg/mL per la clearance del PFOA negli esseri umani.
1988
La clearance del PFOA fu calcolata in base ad una cinetica di primo ordine con un'emivita 1989
di 1387 giorni ed un volume di distribuzione di 0,198 L/kg, arrotondato a 0,2L/kg. Fu 1990
quindi applicato un fattore di incertezza totale di 30 (tre per la variabilità interspecie e 10 1991
per la sensibilità intraspecie) ottenendo una dose di riferimento di 0,077 µg/kilogrammi 1992
al giorno. Usando questo valore come dose di riferimento; applicando un fattore di 0,2 1993
come valore di contributo relativo; adottando un valore di 0,053 l/ kg al giorno come 1994
assunzione di acqua potabile, corrispondente a 3,7 l al giorno per un individuo di 70 kg, 1995
alla fine fu calcolato un valore di 0,3 µg/litro (300 ng/L) nell'acqua potabile come limite 1996
massimo compatibile con l'assenza di effetti tossici non neoplastici in caso di esposizione 1997
cronica.
1998
7.6.1. USEPA, 2009 1999
L'USEPA propose un limite provvisorio di 0,4 µg/litro (400 ng/L) per il PFOA e 0,2 2000
µg/litro (200 ng/L) per il PFOS nell'acqua potabile per l'esposizione a breve termine (10 2001
giorni) considerando uno scenario di esposizione per i soli bambini (USEPA, 2009).
2002
Questi valori sono basati su uno studio condotto su femmine gravide di ratto che furono 2003
nutrite durante la gravidanza con dosi variabili di PFAS; l’end point prescelto fu ancora 2004
una volta l'ipertrofia epatica (Lau et al., 2006). Furono utilizzate la BMD per il calcolo del 2005
POD, con una BMR del 10% di aumento del peso del fegato materno, secondo gli stessi 2006
criteri utilizzati dall'EFSA, precedentemente descritti. Come POD fu scelto un valore di 2007
0,46 mg/kilogrammi/die, al quale fu applicato un fattore di 81 come estrapolazione 2008
tossicocinetica. Il valore di 81 rappresenta il rapporto fra la clearance del PFOA nelle 2009
femmine di topo (17 giorni) e quella degli esseri umani umani (1387 giorni).
2010
L'applicazione: del suddetto fattore di tossicocinetica; di un fattore di 3 per la variabilità 2011
tossicodinamica interspecie; di un fattore di 10 per la sensibilità intraspecie; di un peso 2012
corporeo di 10 kg del bambino; una stima del consumo di acqua pari a un litro al giorno e 2013
di un fattore di 0,2 come contributo relativo al POD di 0,46 mg/kg/giorno, si ottenne un 2014
valore provvisorio compatibile con la salute di 0,4 µg/litro.
2015
Utilizzando la stessa metodologia e gli stessi UF, l’USEPA ha anche estrapolato le RfD per 2016
un’esposizone sub-‐cronica (cioè per 10 giorni al massimo, e non per tutta la vita) 2017
rispettivamente di 0,2 (arrotondato da 0,189) µg (200 ng)/kg al giorno per il PFOA e di 2018
0,08 (arrotondato da 0,0769) µg/kg di peso corporeo al giorno per il PFOS (USEPA, 2009).
2019
Questi valori sono all’incirca otto volte inferiori a quelli proposti dall‘EFSA (Benford et al., 2020
2008), nel caso del PFOA e del 50% per il PFOS, pur essendo basati, in pratica, sullo 2021
stesso POD estrapolato dai risultati ottenuti nello stesso studio animale per il PFOS e su 2022
POD simili nel caso del PFOA (vedere sezione 6.5).
2023
7.7. Maine 2014 2024
Lo Stato del Maine, USA, nel marzo 2014 stabilì le health-‐based Maximum Exposure 2025
Guideline (MEG) del PFOA, o valori massimi di esposizione ccompatibili con la salute 2026
umana, estrapolando un valore di 100 ng/L dell’acqua potabile. In questo caso come POD 2027
fu usata la media geometrica (0,0018 mg/kg/die) della dose umana equivalente a quelle 2028
desumibili dalla BMDL di diverse specie animali, considerando come endpoint critico 2029
l’epatotossicità (Environmental and Occupational Health Program et al., 2014).
2030
Applicando a questa media geometrica gli UF (3 per la variabilità interspecie, 10 per la 2031
variabilità intraspecie e 10 per l’insufficienza di dati relativi ad eventuali altri effetti 2032
tossici del PFOA più sensibili dell’epatotossicità, recentemente identificati sia negli 2033
animali che negli uomini), si ottiene una RfD di 0,006 µg/kg/die. Il MEG di 100 ng/L si 2034
ottiene dalla RfD considerando un uomo di 70 kg che beva 2 L al giorno di un’acqua che 2035
contribuisca per il 60% alla dose quotidiana totale di PFOA ingerita. Cioè, MEG = [((0,06 2036
µg /kg/die x 70 kg)/2L al giorno )) x 0,6].
2037
7.8. Germania 2038
In Germania, fino al 2006, non esistevano limiti specifici per PFOA né per gli altri PFAS, 2039
molecole alle quali potevano essere applicate le regole valide per le sostanze non 2040
genotossiche presenti nell'acqua potabile. Queste norme generali furono introdotte nel 2041
2003 e prevedono un limite precauzionale compatibile con la salute umana " Health 2042
Based Precautionary Value o HPV1" di 0,10 µg/ litro (100 ng/litro), limite ridotto a 0,01 2043
µg/litro (10 ng/litro) per le sostanze altamente genotossiche (Drinking Water 2044
Commission and (Trinkwasserkommission), 2006). Tuttavia, proprio in quegli anni 2045
cominciavano a comparire lavori di elevata qualità nei quali fu osservato un potenziale 2046
genotossico indiretto e relativamente elevato anche per concentrazioni di PFOA non 2047
citotossiche (Yao and Zhong, 2005), con un meccanismo di genotossicità simile a quello di 2048
altri interferenti endocrini, per esempio ftalati o bromuri, che attivano i PPAR e inducono 2049
il rilascio di radicali ossigeno. Un altro lavoro pubblicato nel 2006 (Guruge et al., 2006) 2050
aveva dimostrato altri effetti citotossici indiretti del PFOA consistenti nell'induzione ed 2051
inibizione di un elevato numero di geni che controllano il metabolismo lipidico, glucidico, 2052
proteico; l'adesione cellulare; la comunicazione fra cellule; la regolazione degli ormoni, 2053
delle risposte immunitarie, della crescita e dell'apoptosi cellulare. Pertanto, secondo gli 2054
estensori delle linee guide tedesche "… Non si può escludere con certezza che il PFOA e/o 2055
il PFOS siano potenzialmente genotossici e quindi cancerogeni per gli esseri umani, 2056
sebbene non sia in questo momento possibile quantificare questo rischio. Così, fino a 2057
quando non saranno acquisiti nuovi dati, il valore provvisorio HPV1 può essere utilizzato 2058
per stabilire il valore limite delle concentrazioni totali combinate di PFOA, PFOS e di ogni 2059
altro PFAS presente nell'acqua potabile. Tuttavia, in particolari condizioni, 2060
particolarmente nel caso sia necessario stabilire il contributo relativo all'esposizione 2061
totale di altri inquinanti, il valore di HPV1 potrebbe risultare troppo cautelativo da un 2062
punto di vista puramente tossicologico. Questo potrebbe essere il caso, per esempio, se gli 2063
studi sponsorizzati dall'agenzia federale per l'ambiente (Federal Environment Agency) 2064
confermassero l'ipotesi di un'assenza virtuale di rischi di genotossicità del PFOA e/o PFOS 2065
nell'acqua potabile oppure che il rischio di riduzione dell'aspettativa di vita nell'intera 2066
popolazione esposta per tutta la vita ad una concentrazione combinata di PFOS e PFOA di 2067
0,1 µg/litro fosse inferiore a uno su 1 milione” (Drinking Water Commission and 2068
(Trinkwasserkommission), 2006). 2069
7.8.1. Limiti accettabili in Germania nel medio e breve periodo qualora 2070
fossero superati i valori di HPV1 di PFOA e PFOS nell’acqua potabile 2071
Il valore di HPV1 si riferisce ad un’esposizione che duri per tutta la vita e si applica a 2072
persone adulte e donne non gravide. Per esposizioni di durata inferiore a tutta la vita è 2073
possibile fornire alcuni limiti operativi che rendono eventuali eccessi tollerabili per la 2074
salute e l’igiene pubblica per brevi periodi (ved. Tabella 1) 2075
“ I PAV suggeriti devono considerarsi come valori pragmatici orientativi per la salute che 2076
contemplano la mancanza di dati sufficienti e la possibilità che alcuni rischi tossici 2077
attribuibili alla presenza di altri PFAS a lunga o corta catena diversi da PFOA e PFOS 2078
non siano ancora identificati (in grassetto nel testo, ndA). Pertanto, tali PAV sono 2079
inferiori rispetto a quanto giustificato da un punto di vista strettamente tossicologico …” e 2080
nonostante la scarsità di dati sono “… alla luce delle conoscenze attuali con ogni 2081
probabilità in grado di proteggere la salute delle popolazioni contaminate. Nonostante 2082
queste cautele, in caso il limite di HPV1 fosse superato, “…ogni sforzo deve essere 2083
compiuto, compatibilmente con le risorse finanziarie disponibili e le situazioni locali, per 2084
riportare il più rapidamente possibile le concentrazioni dei PFAS <100 ng/L.”
2085
7.8.1.1. Livelli per donne in gravidanza e per la preparazione delle 2086
formule di latte artificiale per lattanti.
2087 2088
I PAV della tabella 1 si applicano, come già detto ad adulti e donne non gravide. Gli infanti 2089
(bambini nel primo anno di vita) necessitano, relativamente agli adulti e ai bambini, 2090
maggiori quantità quotidiane di liquidi, fino a 10 volte superiori per chilogrammo di peso 2091
corporeo.
2092
Il PAV0 di 5000 ng/litro sopra ricordato per gli adulti e le donne non gravide -‐ livello che 2093
richiede immediate misure da parte delle autorità pubbliche per ridurre l'assunzione di 2094
PFOA e PFOS nell'acqua potabile -‐ è, pertanto, diviso per un fattore di 10, con il risultato 2095
di un PAV0 di 500 ng/litro per adulti e le donne non gravide – 2096
con il risultato di un PAV0 di 500 ng/litro per gli infanti, valore che si applica anche alle 2097
donne gravide dal momento che PFOA e PFOS passano nel feto attraverso la placenta.
2098
100 ng/L HPV1 valido come limite di esposizione ideale per tutta la vita per gli adulti e le donne non gravide
101-‐600 ng/L PAV10, tollerabile per un massimo di dieci anni 601-‐1500 ng/L PAV3, tollerabile per un massimo di tre anni 1501-‐5000 ng/L PAV1, Tollerabile per un massimo di un anno
>5000 ng/L PAV0, richiede provvedimenti immediati per ridurre l’assunzione di PFOA e PFOS con l’acqua potabile da parte degli adulti
2101
Pertanto, la commissione per l'acqua potabile del ministero tedesco per la salute 2102
raccomanda che l'acqua potabile contenente una concentrazione combinata di PFOA e 2103
PFOS superiore a 500 ng/litro non sia utilizzata per alimentare i bambini. Inoltre, le 2104
donne durante la gravidanza dovrebbero evitare regolarmente di bere acqua con questi 2105
livelli di contaminazione sia come tale che in altre bevande.
2106
Dal momento che esistono diversi LOAEL e NOAEL per gli effetti tossici del PFOA, 2107
considerando che il NOAEL più basso derivato dagli studi animali per il PFOA è compreso 2108
fra 0,1 e <1,0 mg/kg al giorno, se il valore più basso viene utilizzato come POD, cioè 0,1 2109
mg/kg al giorno, e se si usano fattori di incertezza 10 × 10 × 10 per compensare anche la 2110
lunghissima emivita del PFOS negli esseri umani rispetto ai ratti, si ottiene una dose 2111
giornaliera di assunzione tollerabile pari a 0,1 µg (100 ng)/kg/giorno per tutti i gruppi di 2112
rischio, compresi infanti e donne gravide. Se consideriamo che un soggetto adulto 2113
consumi 2 litri di acqua al giorno e che questa quantità contribuisca al 10%
2114
dell'assunzione totale di PFAS, si ottiene un valore guida compatibile con la salute umana 2115
di 300 ng/litro per un'esposizione combinata vita natural durante a PFOS e PFOA.
2116
Per concludere, la commissione per l'acqua potabile del ministro per la salute tedesco 2117
propone valori cautelativi per l'esposizione per tutta la vita di 100 ng per le 2118
concentrazioni combinate di PFOA, PFOS e altri PFAS.”
2119
Altri valori operativi sono quelli indicati nella tabella 1 (Drinking Water Commission and 2120
(Trinkwasserkommission), 2006). 2121
7.9. Carolina del Nord, 2012