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15.8. Aterosclerosi  sub-­‐clinica     4198  

La   valutazione   dello   spessore   dello   spessore   dell’intima-­‐media   carotidea   (CIMT)   è   un   4199  

semplice   e   noto   marcatore   di   aterosclerosi   sub-­‐clinica   (Zureik   et   al.,   2000);   inoltre,   4200  

rappresenta   un   fattore   predittivo   indipendente   di   ictus,   di   infarto   del   miocardio   e   di   4201  

eventi   coronarici.   (Bots   et   al.,   1997;   Chien   et   al.,   2008;   Hodis   et   al.,   1998).   I   distruttori   4202  

endocrini  e  i  POP,  categorie  alla  quali  appartengono  anche  i  PFAS,  fra  l’altro,  sono  noti  per   4203  

la  loro  associazione  con  lo  spessore  intima-­‐media  della  carotide  (Lind  et  al.,  2014,  2012;  

4204  

Lind  and  Lind,  2011).  

4205  

Per  aterosclerosi  subclinica  s’intende  la  presenza  di  placche  aterosclerotiche  nella  parete   4206  

delle  arterie  che  trasportano  il  sangue,  placche  che,  essendo  ancora  di  limitata  estensione   4207  

non  hanno  ancora  causato  sintomi  e  segni  clinicamente  evidenti.  Nel  corso  di  decenni,  con   4208  

l’accrescimento   delle   dimensioni   delle   placche,   aumenta   il   rischio   che   la   riduzione   del   4209  

flusso  sanguigno  raggiunga  un  valore  critico  (all’incirca  il  70%)  con  la  conseguenza  di  una   4210  

drastica   riduzione   della   quantità   di   sangue   che   arriva   negli   organi.   L’ischemia   che   ne   4211  

deriva   può   causare   complicanze   in   pratica   in   tutti   gli   organi   e   tessuti   (   aterosclerosi   4212  

clinicamente   manifesta).   Fra   le   più   importanti   sono   le   complicanze   cardiache   (angina   4213  

pectoris,   infarto   del   miocardio,   aritmie   fatali   con   arresto   cardiaco   e   morte   improvvisa),   4214  

cerebrali  (attacchi  ischemici  cerebrali,  ictus  cerebrale)  arteriopatia  obliterante  degli  arti   4215  

inferiori.  

4216     4217  

Gli   autori   di   uno   studio   condotto   a   Taiwan   su   644   adolescenti   e   giovani   adulti   (250   4218  

maschi  e  394  femmine)  hanno  vagliato  l’ipotesi  di  una  possibile  associazione  fra   i  ivelli   4219  

nel  siero  dei  PFAS  e  lo  spessore  intima-­‐media  della  carotide  (Chien  et  al.,  2008).  

4220  

Per  tutti  i  partecipanti  allo  studio  erano  disponibili  le  misurazioni  di  quattro  PFAS  (PFOA,   4221  

PFOS,   PFNA,   PFUA)   nel   siero   e   il   dato   dello   spessore   intima-­‐media   carotideo.   I   4222  

partecipanti  facevano  parte  di  una  coorte  più  ampia  di  giovani  seguiti  fin  dall’infanzia  con   4223  

visite  ed  esami  di  laboratorio  per  la  valutazione  del  rischio  cardiovascolare  con  il  passare   4224  

degli  anni.  

4225  

I   maschi   avevano   concentrazioni   mediane   più   elevate   di   PFOS   rispetto   alle   femmine   4226  

(p<0,001);   inoltre   le   concentrazioni   di   PFOA   erano   inferiori   nei   soggetti   con   indice   di   4227  

massa  corporea  più  elevato,  mentre  le  concentrazioni  di  PFOS  erano  più  alte  nel  gruppo   4228  

con   il   BMI   più   alto.   I   livelli   dei   quattro   composti   perfluoroalchilici   non   erano   sempre   4229  

correlati  fra  di  loro;  la  maggiore  correlazione  fu  osservata  per  il  PFNA  ed  il  PFUA.  

4230  

Il  valore  medio  dello  spessore  intima-­‐media  aumentava  significativamente  coll’aumentare   4231  

delle  concentrazioni  di  PFOS  (p<0,001),  mentre  diminuiva  in  modo  non  significativo  con   4232  

l’aumentare  dei  livelli  di  PFNA.  Inserendo  contemporaneamente  tutti  e  quattro  i  PFAS  nel   4233  

modello   di   analisi   statistica,   il   valore   medio   dello   spessore   intima-­‐media   aumentava   in   4234  

modo  significativo  con  l’aumentare  dei  livelli  di  PFOS  (p<0,01).  

4235  

Suddividendo  il  PFOS  in  percentili,  i  soggetti  con  i  valori  più  elevati  di  spessore  intima-­‐

4236  

media  carotideo  erano  collocati  oltre  il  50º  percentile  di  PFOS  e  il  60º  percentile  di  PFNA.  

4237  

Una  maggiore  prevalenza  dello  spessore  intima-­‐media  si  osservava  nei  soggetti  con  le  più   4238  

elevate  concentrazioni  di  PFOS  che  erano  anche  portatori  del  genotipo  APOE2  (odds  ratio   4239  

2,93;  IC  95%  1,16-­‐7,42;  p  =  0,034)  o  del  genotipo  APOE3/E3  (OR  1,84;  IC  95%  1,21-­‐2,81;  

4240  

P  =  0,004).  

4241  

Questo   studio   cross-­‐sezionale   in   adolescenti   e   giovani   adulti   ha   dimostrato   una   4242  

significativa  associazione  fra  livelli  sierici  di  PFOS  e  spessore  dell’intima-­‐media  carotidea.  

4243  

I   risultati   dello   studio   di   Chien   et   al   (Chien   et   al.,   2008)   sono   importanti   per   almeno   3   4244  

motivi.  Primo,  studiare  le  possibili  conseguenze  dell’esposizione  ambientale  ai  PFAS  negli   4245  

adolescenti   e   nei   giovani   adulti   potrebbe   fornire   maggiori   informazioni   poiché   questi   4246  

gruppi   hanno   un   numero   minore   di   fattori   confondenti   concomitanti,   per   esempio   4247  

prevalenza   di   malattie   acute   o   croniche,   uso   di   farmaci,   obesità   e   diabete   rispetto   agli   4248  

adulti.  Secondo,  la  robusta  associazione  statistica  del  PFOS  con  un  indice  di  aterosclerosi   4249  

sub-­‐clinica  in  un  gruppo  di  giovani  adulti  unita  alla  lunga  emivita  del  PFOS,  suggerisce  la   4250  

possibilità   di   una   correlazione   di   tipo   causale   e   non   occasionale.   Terzo,   se   4251  

quest’associazione   si   dimostrasse   di   tipo   causale,   la   prevenzione   dell’esposizione   4252  

assumerebbe  una  notevole  importanza  per  la  riduzione  degli  effetti  dannosi  sulla  salute   4253  

umana  a  lungo  termine.  

4254  

Una  caratteristica  importante  dello  studio  di  Chien  et  al  (Chien  et  al.,  2008)  è  che,  rispetto   4255  

ad   altri   della   letteratura,   le   concentrazioni   medie   del   PFUA   erano   più   elevate,   mentre   4256  

quelle  di  altri  PFAS  erano  simili  a  quelli  osservati  in  studi  dello  stesso  tipo.  

4257  

L’associazione   positiva   fra   livello   di   PFOS   e   spessore   intima-­‐media   carotideo,   rimaneva   4258  

anche   dopo   correzione   per   numerosi   fattori   potenzialmente   confondenti.   Infatti,   4259  

l’associazione  fra  PFOS  e  spessore  dell’intima-­‐media  carotidea,  era  indipendente  da  altri   4260  

fattori   di   rischio   tradizionali   per   l’aterosclerosi   quale   l’età,   il   genere,   l’indice   di   massa   4261  

corporea,  l’insulino-­‐resistenza,  la  pressione  arteriosa,  l’aumento  del  colesterolo  nel  siero.  

4262  

Non   fu   possibile   dimostrare   un   effetto   dose-­‐risposta   delle   concentrazioni   di   PFOS   sullo   4263  

spessore   intima-­‐media   carotidea.   Il   PFOS   sembra   esercitare   gli   effetti   dannosi   massimi   4264  

nella  categoria  del  50º-­‐75º  percentile,  senza  ulteriori  significative  variazioni  nei  soggetti   4265  

con   livelli   più   elevati.   Cioè   la   curva   dose-­‐risposta   ha   un   andamento   bifasico   o   non   4266  

monotonico,  non  lineare,  a  forma  di  U  rovesciata.  Questo  tipo  di  curva  è  caratteristica  di   4267  

altre   sostanze   chimiche   che   si   comportano   come   interferenti   endocrini,   per   le   quali   è   4268  

dimostrato   che   una   dose   elevata   inibisce   una   risposta   del   sistema   alle   dosi   più   basse,   4269  

innescando   tutta   una   serie   di   altri   eventi   avversi   attraverso   differenti   meccanismi   4270  

patogenetici.  

4271  

Nell’analisi   per   sottogruppi,   l’associazione   fra   PFOS   nel   siero   e   spessore   intima-­‐media   4272  

della  carotide  era  più  evidente  in  un  sottogruppo  di  femmine,  non  fumatrici,  più  giovani,   4273  

con  indice  di  massa  corporea  più  basso  e  nei  portatori  del  genotipo  APOE.  

4274  

Gli   alleli   APOE   hanno   effetti   differenti   sul   trasporto   del   colesterolo   inverso,   4275  

sull’aggregazione   piastrinica   e   sullo   stress   ossidativo.   Questi   fattori,   assieme   ad   altri,   4276  

influenzano   il   potenziale   aterogenico   globale   in   modo   diverso   nei   due   sessi   e   4277  

meriterebbero   una   particolare   attenzione,   soprattutto   da   parte   degli   studiosi   che   si   4278  

occupano   della   ricerca   di   nuovi   fattori   di   rischio   dell’aterosclerosi   nelle   popolazioni   4279  

relativamente   sane.   È   anche   vero,   che   la   correlazione   fra   livelli   di   PFOS   e   indici   di   4280  

aterosclerosi   sub-­‐clinica   risulta   molto   più   debole   rispetto   agli   effetti   del   sesso,   dell’età,   4281  

dell’obesità,  del  fumo  di  sigaretta  e  dei  polimorfismi  genetici.  In  queste  sotto-­‐popolazioni,   4282  

l’effetto   aterosclerotico   del   PFOS   è   in   genere   troppo   debole   perché   raggiunga   la   4283  

significatività  statistica.  

4284     4285  

In  conclusione,  in  una  popolazione  di  adolescenti  e  di  giovani  adulti  residenti  nell’isola  di   4286  

Taiwan,   è   stata   dimostrata   un’associazione   fra   concentrazioni   nel   siero   di   PFOS   e   lo   4287  

spessore   intima-­‐media   carotideo.   L’associazione   sembrava   indipendente   dai   fattori   di   4288  

rischio   tradizionali   come   l’età,   il   sesso,   l’indice   di   massa   corporea,   la   resistenza   4289  

all’insulina,  la  pressione  arteriosa,  l’ipercolesterolemia.  

4290  

Sebbene   il   significato   biologico   potenziale   della   correlazione   fra   PFOS   e   l’indice   di   4291  

aterosclerosi   sub-­‐clinica,   il   CIMT,   sia   modesto,   i   risultati   suggeriscono   che   il   rischio   4292  

relativo   di   aterosclerosi   nel   singolo   individuo   era   maggiore   in   quelli   con   minor   4293  

esposizione   al   PFOS,   particolarmente   se   femmine,   adolescenti,   non   fumatrici,   con   un   4294  

basso  indice  di  massa  corporeo  e  con  un  genotipo  di  APOE  diverso  da  E4.  Se  studi  futuri   4295  

dimostrassero   un’associazione   causale   fra   PFOS   e   aterosclerosi   subclinica   valutata   4296  

mediante   ecografia   ad   ultrasuoni   della   carotide,   le   conseguenze   per   la   popolazione   4297  

potrebbero  essere  molto  serie,  a  causa  dell’aumentato  rischio  di  malattie  cardiovascolari.  

4298  

15.9. Malattie  cardiovascolari  e  cerebrovascolari   4299  

È   noto   che   le   malattie   cardiovascolari   rappresentano   la   principale   causa   di   morte   negli   4300  

Stati   Uniti   e   negli   altri   paesi   occidentali   economicamente   sviluppati.   Circa   il   70%   delle   4301  

malattie   cardiovascolari   può   essere   attribuito   a   fattori   modificabili,   non   genetici,   e   a   4302  

fattori   di   rischio   classici   quali   il   fumo   di   tabacco,   l’obesità,   il   diabete.   Questi   fattori   di   4303  

rischio   “classici”   non   spiegano   completamente   il   rischio   di   malattie   cardiovascolari   4304  

osservato   nella   popolazione   generale.   Studi   recenti   suggeriscono   che   l’esposizione   4305  

involontaria   a   sostanze   tossiche   ambientali,   cioè   non   per   motivi   occupazionali,   può   4306  

rappresentare   un   fattore   di   rischio   per   le   malattie   cardiovascolari   per   la     popolazione   4307  

intera.  

4308  

Data   l’   associazione   dimostrata   in   numerosi   studi   fra   esposizione   a   PFAS   e   fattori   di   4309  

rischio   per   malattie   cardiovascolari   (ipercolesterolemia,   dislipidemia,   iperuricemia,   4310  

ipertensione   arteriosa,   iperomocisteinemia,   diabete   mellito   e   resistenza   all’insulina,   4311  

obesità),   non   stupisce     che   molti   ricercatori   si   siano   chiesti   se   esista   anche   4312  

un'associazione  fra  PFAS  (PFOA  in  particolare)  e  malattie  cardiovascolari.    

4313  

La   plausibilità   biologica   dell’associazione   fra   PFAS,   soprattutto   il   PFOA,   e   le   malattie   4314  

cardiovascolari   si   deduce   da   numerose   prove   recentemente   fornite   dalla   letteratura   4315  

scientifica.   In   diversi   studi   epidemiologici   condotti   sull’uomo,   l’esposizione   al   PFOA   è   4316  

stata   associata   con   ipercolesterolemia   (Eriksen   et   al.,   2013;   J.   Wang   et   al.,   2012),   che   4317  

rappresenta,  com’è  noto,  un  potente  e  indipendente  fattore  di  rischio  per  lo  sviluppo  di   4318  

malattie  cardiovascolari.  I  livelli  più  elevati  di  PFOA,  in  alcuni  di  questi  studi,  sono  stati   4319  

anche   associati   con   la   resistenza   all’insulina   e   con   la   sindrome   metabolica   in   soggetti   4320  

adolescenti  e  adulti  (Ferré,  2004;  Nelson  et  al.,  2010).  La  resistenza  all’insulina  e  gli  altri   4321  

componenti   della   sindrome   metabolica   sono   notoriamente   associati   con   la   comparsa   di   4322  

malattie  cardiovascolari.  Le  concentrazioni  nel  siero  di  PFOA  sono  state  associate  con  un   4323  

aumento  dell’uricemia  (Steenland  et  al.,  2010b),    un  altro  marcatore  che  in  in  numerosi   4324  

studi   epidemiologici     è   stato   associato   con   un   aumentato   rischio   di   sviluppare   malattie   4325  

cardiovascolari.  

4326  

15.9.1. Studi  sulla  popolazione  generale   4327  

In   uno   studio   americano     (Shankar   et   al.,   2012),   1327   appartenenti   alla   popolazione   4328  

arruolata  negli  studi  NHANES,    di  età  superiore  a  quarant’anni,  furono  selezionati  perché   4329  

erano   disponibili   i   livelli   di   PFOA   nel   siero   e   l’indice   pressorio   caviglia-­‐braccia.   Con   4330  

l’aumentare   della   concentrazione   nel   siero   di   PFOA   aumentava   in   modo   significativo   il   4331  

rischio   di   malattie   cardiovascolari,   di   arteriopatia   periferica   e   di   ictus   cerebrale,   sia   4332  

all’analisi  statistica  univariata  che  alla  multivariata.  

4333  

Comparando   i   soggetti   posti   nel   primo   quartile   di   livelli   di   PFOA,   il   rischio   aggiustato   4334  

all’analisi   multivariata   (IC   95%)   nel   quarto   quartile   era   2,01   (1,12-­‐3,6)   per   la   4335  

coronaropatia  e  1,78  (1,03-­‐3,08)  per  l’arteriopatia  obliterante  degli  arti  inferiori.  Questi   4336  

numeri   significano   in   pratica   che   il   rischio   era   all’incirca   raddoppiato   per   entrambe   le   4337  

patologie  nei  soggetti  con  le  maggiori  concentrazioni  di  PFOA  nel  siero.  

4338  

Suddividendo   i   dati   secondo   il   sesso,   lo   stato   di   fumatore   e   l’indice   di   massa   corporea,   4339  

oltre  a  confermare  i  dati  sull’intera  popolazione,  gli  autori  osservarono  che  i  più  elevati   4340  

livelli  di  PFOA  erano  associati  con  la  presenza  di  coronaropatia  o  arteriopatia  degli  arti   4341  

inferiori   in   tutti   questi   sottogruppi.   L’associazione   era   cioè   indipendente   dai   fattori   di   4342  

rischio  tradizionali  confondenti  come  l’età,  il  sesso,  il  gruppo  etnico,  lo  stato  di  fumatore,   4343  

l’elevato   consumo   di   alcol,   l’indice   di   massa   corporea,   il   diabete   mellito,   l’ipertensione   4344  

arteriosa  e  i  livelli  di  colesterolo  nel  siero.  

4345  

Nell’analisi  per  sottogruppi,  i  livelli  più  elevati  di  PFOA  erano  positivamente  associati  con   4346  

la   coronaropatia   o   l’arteriopatia   periferica   sia   negli   uomini   che   nelle   donne,   negli   obesi   4347  

come  in  quelli  non-­‐obesi,  nei  non  fumatori  come  nei  fumatori  (Shankar  et  al.,  2012).  

4348  

I  risultati  di  questo  studio  aggiungono  altre  prove  ai  dati  emergenti  sugli  effetti  dannosi   4349  

per   la   salute   umana   dei   PFAS,   suggerendo   che   l’esposizione   al   PFOA   è   correlata   con   le   4350  

coronaropatie  e  con  l’arteriopatia  obliterante  degli  arti  inferiori.  

4351  

La   plausibilità   biologica   dell’associazione   fra   PFOA   e   la   presenza   di   coronaropatia   e   4352  

arteriopatia  degli  arti  inferiori  è  fondata  su  numerose  prove.  Primo,  studi  in  vitro  hanno   4353  

dimostrato  che  il  PFOA  aumenta  lo  stress  ossidativo  (Fernández  Freire  et  al.,  2008;  Liu  et   4354  

al.,  2007;  Yang  et  al.,  2014;  Yao  and  Zhong,  2005)  e  provoca  disfunzione  endoteliale  (Hu  et   4355  

al.,  2003;  Oldham  et  al.,  2012;  Qian  et  al.,  2010).  A  loro  volta,  l’aumentato  stress  ossidativo   4356  

e   la   disfunzione   endoteliale   sono   coinvolti   nella   patogenesi   dell’aterosclerosi   e   della   4357  

coronaropatia  (Crist  et  al.,  2009;  Hanson  and  Gluckman,  2008).  Secondo,  l’esposizione  al   4358  

PFOA  è  stata  associata  con  un  notevole  aumento  dei  depositi  di  trigliceridi  e  di  lipidi  nel   4359  

fegato   dei   ratti.   Studi   su   modelli   animali   suggeriscono   che   il   PFOA   interferisce   4360  

negativamente   con   il   PPARalfa,   contribuendo   potenzialmente   allo   sviluppo   di   4361  

coronaropatia  (Marx  et  al.,  2001).  Terzo,  nell’uomo,  i  livelli  di  PFOA  nel  siero  sono  stati   4362  

associati  positivamente  con  la  colesterolemia  sia  in  diversi  studi  occupazionali  che    nella   4363  

popolazione  generale,  sia  adulta  che  infantile  o  adolescente.    Quarto,  in  altri  studi  è  stata   4364  

riportata   una   modesta   associazione   negativa   fra   PFOA   e   colesterolo   HDL   ed   4365  

un’associazione   positiva   fra   PFOA   e   livelli   di   trigliceridi   nel   siero,   (come   abbiamo   4366  

ampiamente  documentato  nei  paragrafi  precedenti).  Da  questo  punto  di  vista,  è  noto  che  l’  

4367  

aumento  del  CT,  del  C-­‐LDL  e  dei  trigliceridi  e  la  diminuzione  del  C-­‐  HDL  sono  fattori  di   4368  

rischio   indipendenti   per   le   malattie   cardiovascolari.     Quinto,   i   livelli   di   PFOA   nel   siero   4369  

sono   stati   associati   positivamente   con   l’insulino-­‐resistenza   ed   altre   componenti   della   4370  

sindrome   metabolica,   fattori   anche   loro   noti   per   essere   associati   positivamente   con   la   4371  

comparsa   di   coronaropatia   (Nelson   et   al.,   2010).   Sesto,   l’esposizione   al   PFOA   è   stata   4372  

significativamente   associata   con   un   aumento   dei   livelli   di   acido   urico.   Anche   4373  

l’iperuricemia  è  un  noto  fattore  di  rischio  indipendente  per  lo  sviluppo  di  coronaropatia  e   4374  

per   la   mortalità   cardiovascolare.   Settimo,   è   stata   riportata   un’associazione   inversa   fra   4375  

concentrazione   nel   siero   di   PFOA   e   livelli   di   estradiolo   nelle   donne   partecipanti   al   4376  

progetto  C8HP  (Knox  et  al.,  2011).  La  riduzione  dei  livelli  nel  siero  degli  estrogeni  è  stata   4377  

recentemente  associata  con  un  aumento  del  rischio  di  malattia  cardiovascolare  (de  Kleijn   4378  

et   al.,   2002).   Ottavo,   studi   recenti   hanno   riportato   un’associazione   positiva   fra   livelli   di   4379  

PFOA  e  funzionalità  epatica,  per  esempio  le  transaminasi  e  la  gamma-­‐GT  (C.-­‐Y.  Lin  et  al.,   4380  

2010),  biomarcatori  di  funzionalità  epatica  che  sono  correlati  con  la  funzionalità  epatica  e   4381  

con  lo  stress  ossidativo  e  che  rappresentano  un  fattore  di  rischio  indipendente  predittivo   4382  

sia  di  coronaropatia  (Lee  et  al.,  2006)  che  di  arteriopatia  periferica  (Shankar  et  al.,  2008).  

4383  

Nono,  i  livelli  di  PFOA  nel  siero  sono  correlati  con  la  disfunzione  tiroidea  (Melzer  et  al.,   4384  

2010),  un  fattore  anch’esso  associato  con  le  malattie  cardiovascolari  (Ochs  et  al.,  2008).  

4385  

Il  lavoro  di  Shankar  et  al  (Shankar  et  al.,  2012)  è  molto  importante,    perché  il  campione     4386  

utilizzato  era  rappresentativo  dell’intera  popolazione  adulta  statunitense.  L’aver  trovato   4387  

un’associazione,  statisticamente  significativa  e  indipendente  da  altri  fattori  di  rischio  noti,   4388  

fra   concentrazioni   sieriche   di   PFOA   e   coronaropatia   e   arteriopatia   obliterante   degli   arti   4389  

inferiori,     deve   rappresentare   un     motivo   di   preoccupazione   anche   per   le   autorità   4390  

responsabili   della   salute   pubblica,   in   quanto   le   concentrazioni   di   PFOA   nel   siero   della   4391  

popolazione   generale   degli   Stati   Uniti   sono   relativamente   basse.   Se   i   risultati   di   questo   4392  

studio   fossero   confermati   in   studi   prospettici,   il   rischio   per   la   popolazione   derivante   4393  

dall’esposizione   al   PFOA   diventerebbe   potenzialmente   molto   alto.   Se   l'associazione   fra   4394  

PFAS  e  fattori  di  rischio  per  l'aterosclerosi  si  traducesse,  come  è  logico  attendersi,  anche   4395  

in  un  aumentato  rischio  di  malattie  a  carico  dell'apparato  vascolare,  cardiaco  e  cerebrale  e   4396  

delle   loro   complicanze,   le   possibili   implicazioni   per   la   salute   pubblica   sarebbero   di   4397  

estrema   importanza,   vista   l'elevata   prevalenza   di   queste   malattie   nella   popolazione   4398  

adulta-­‐anziana  e  le  notevoli  risorse,  anche  economiche,  che  il  sistema  sanitario  nazionale   4399  

destina  alla  loro  terapia  e  prevenzione.  

4400  

15.9.2. Studi  occupazionali   4401  

La   mortalità   standardizzata   non   risultò   aumentata   negli   impiegati   della   DuPont   che   4402  

avevano   lavorato   negli   impianti   di   produzione   fra   il   1948   e   il   2002   né   rispetto   alla   4403  

popolazione   generale   degli   Stati   Uniti   nè   rispetto   a   quella   degli   impiegati   negli   altri   4404  

impianti  della  stessa  ditta  localizzati  in  otto  diversi  stati  americani  (Leonard  et  al.,  2008).    

4405     4406  

In  un  altro  studio  sulla  stessa  popolazione,  in  4747  addetti  alla  produzione  del  PFOA  negli   4407  

impianti   della   DuPont   negli   Stati   Uniti   la   mortalità   per   cardiopatia   ischemica   risultò   4408  

aumentata  soltanto  nel  sottogruppo  di    operai  impiegati  per  più  di  10  anni  che  avevano  le   4409  

concentrazioni  più  alte  di  PFOA  nel  siero;  l'aumento  del  rischio  non  raggiunse,  tuttavia,  la   4410  

significatività   statistica   (P   =   0,06)(Sakr   et   al.,   2009).   Entrambi   gli   studi   furono   4411  

sponsorizzati   dalla   Dupont   ed   eseguiti   direttamente   da   suoi   ricercatori.   Poiché   nello   4412  

stesso  gruppo  di  lavoratori  fu  dimostrato  un  aumento  della  mortalità  per  diabete  mellito,   4413  

la   mancata   associazione   fra   cardiopatia   ischemica   ed   esposizione   a   PFOA   potrebbe   4414  

spiegarsi   con   l’effetto   “lavoratore   sano”,   ben   noto   agli   epidemiologi,   che   dipende   dalla   4415  

selezione  degli  operai  (in  genere  più  giovani  e  in  migliori  condizioni  di  salute  rispetto  alla   4416  

popolazione  generale)  (Steenland  et  al.,  2010a).    

4417  

Nei   lavoratori   della   3M,   la   mortalità   per   malattie   cardiovascolari   era   sostanzialmente   4418  

simile  nei  tre  gruppi  di  operai  con  esposizione  al  PFOA  certa,  probabile  e  assente,  mentre   4419  

la  mortalità  per  malattia  cerebrovascolare  e  cancro  alla  prostata  era  aumentata  (Lundin   4420  

et  al.,  2009).  

4421  

15.10. Ictus  cerebrale     4422  

Un'indagine   condotta   su   meno   della   metà   della   popolazione   arruolata   nel   C8HP   fornì   4423  

prove   “modeste”   di   una   correlazione   fra   incidenza   di   ictus   ed   esposizione   cumulativa   4424  

stimata   al   PFOA   dell’intero   campione   arruolato   nello   studio   (Simpson   et   al.,   2013).   Si   4425  

tratta  tuttavia  di  uno  studio  retrospettivo  nel  quale  furono  presi  in  considerazione  solo  i   4426  

soggetti   viventi   nel   biennio   2005-­‐2006,   per   cui   non   fu   possibile   calcolare   il   numero   di   4427  

eventuali  ictus  cerebrali  occorsi  negli  anni  precedenti  il  2005.  

4428  

Nello  studio  americano  già  citato  di  Shankar  et  al    (Shankar  et  al.,  2012)  in  1327  soggetti   4429  

adulti   arruolati   negli   studi   NHANES,   con   l’aumentare   della   concentrazione   nel   siero   di   4430  

PFOA   aumentava   in   modo   significativo   il   rischio   di   malattie   cardiovascolari,   di   4431  

arteriopatia   periferica   e   di   ictus   cerebrale,   sia   all’analisi   statistica   univariata   che   alla   4432  

multivariata.  

4433     4434  

La   mortalià   per   ictus   cerebrale   non   risultò   aumentata   negli   studi   sponsorizzati   4435  

dall’industria  sugli  operai  addetti  alla  produzione  di  PFAS  (Leonard  et  al.,  2008;  Lundin  et   4436  

al.,   2009;   Raleigh   et   al.,   2014).   Soltanto   in   uno   studio   la   mortalità   per   ictus   cerebrale   4437  

risultò  raddoppiata  nei  soggetti  che  avevano  lavorato  per  oltre  5  anni  alla  produzione  del   4438  

PFOA   (Lundin   et   al.,   2009).   Questi   studi   occupazionali,   in   maggioranza   di   tipo   4439  

retrospettivo,    si  contraddistinguono  in  genere  per  importanti  limiti  metodologici  e  per  il   4440  

basso  numero  di  eventi  osservati,    il  che  inficia  la  potenza  statistica  degli  studi  e  la  loro   4441  

capacità  di  valutare  l’incidenza  delle  patologie  meno  frequenti    (Raleigh  et  al.,  2014).  

4442  

16.1. Studi  sul  metabolismo  e  la  farmacocinetica  negli  esseri  umani   4444  

In   uno   dei   primi   studi   pubblicati   fu   osservato   che   il   PFOA   era   presente   nel   sangue   del   4445  

cordone   ombelicale   di   alcune   lavoratrici   gravide,   suggerendo   che   la   molecola   può   4446  

attraversare  la  placenta  (USEPA  2003).  

4447  

Su   27   pensionati   che   avevano   lavorato   negli   stabilimenti   della   DuPont   e   della   3M   negli   4448  

Stati   Uniti,   nei   quali   prelievi   di   sangue   furono   effettuati   ogni   sei   mesi   per   circa   cinque   4449  

anni,  fu  calcolata  una  emivita  media  di  4,37  anni  (range  1,5-­‐13,4)(“SAB  Review  of  EPA’s   4450  

Draft   Risk   Assessment   of   Potential   Human   Health   Effects   Associated   with   PFOA   and   Its   4451  

Salts,”  n.d.).  

4452     4453  

16.2. Studi  sugli  animali  di  laboratorio  e  sulle  colture  cellulari   4454  

16.3. Biotrasformazione     4455  

Il  PFOA  ed  altri  PFAS  compaiono  nel  plasma,  nei  reni  e  nel  fegato  dei  ratti  nutriti  per  via   4456  

orale   con   fluorotelomeri   ed   esteri   di   composti   polifluoro-­‐fosfati,   a   dimostrazione   che   i   4457  

PFAS   possono   comparire   nell'organismo   in   seguito   alla   biotrasformazione   di   4458  

fluorotemomeri  che  formano  legami  covalenti  con  le  proteine  (Rand  and  Mabury,  2014).    

4459  

La   formazione   di   PFOA   e   di   altri   PFAS   come   prodotti   secondari   del   metabolismo   di   4460  

fluorotelomeri  alcolici  è  stata  osservata  in  sistemi  microbici,  nei  ratti,  nei  topi,  nei  pesci   4461  

anche   dopo   l'esposizione   a   fluorotelomeri   a   corta   catena   (C6)   con   i   quali   l'industria   sta   4462  

cercando  di  sostituire  i  più  noti  C8  (Butt  et  al.,  2014).  

4463   4464  

I  Nuovi    PFAS     4465  

Non  sono  più  sicuri  né  meno  tossici  per  la  salute  dell’ambiente  e  degli  animali   4466  

  4467  

Recentemente   un   gruppo   internazionale   di   scienziati   ha   pubblicato   una   dichiarazione   4468  

(Scheringer  et  al.,  2014),  nota  come  dichiarazione  di  Helsingør    dal  nome  della  cittadina   4469  

danese   dove   si   riunirono.     Con   questa   accorata   e   angosciata   presa   di   posizione,   gli   4470  

scienziati     documentano   in   modo   rigoroso   le   loro   preoccupazioni   sui   nuovi   PFAS   con   i   4471  

quali  l’industria  sta  cercando  di  sostituire  i  PFAS-­‐LC,  sperando  di  stimolare  l'attenzione   4472  

dei  decisori  politici  e  dei  principali  portatori  d’interessi.  Preoccupazione  che  traspare  fin   4473  

dall’inizio   della   dichiarazione:   “Noi   come   scienziati   quotidianamente   al   lavoro   sulla   4474  

caratterizzazione   degli   usi,   delle   proprietà,   della   distribuzione   ambientale   e   degli   effetti   4475  

avversi  delle  sostanze  poli-­‐  e  perfluoroalchiliche,  PFAS,  siamo  preoccupati  dell'orientamento   4476  

attuale  volto  a  sostituire  PFAS  a  lunga  catena  (PFAS-­‐LC)  con  un  gran  numero  di  composti   4477  

perfluorati   di   cui   si   hanno   solo   scarsissime   informazioni   riguardo   i   loro   volumi   di   4478  

produzione,  utilizzo,  proprietà  ed  effetti  biologici”.    

4479  

I   dubbi   e   le   preoccupazioni   derivano   dalle   informazioni   già   disponibili,   che   dimostrano   4480  

come  questi  sostituti  hanno  proprietà  simili  ai  PFAS  a  lunga  catena  per  quanto  riguarda  la   4481  

resistenza  alla  degradazione  completa,  cioè  sono  anch'essi  persistenti  nell'ambiente  come   4482  

gli  attuali  PFAS  (Scheringer  et  al.,  2013;  Strempel  et  al.,  2012).  

4483  

Pertanto,   in   assenza   di   prove   definitive   che   le   soluzioni   proposte   rappresentino   un   4484  

sostanziale  miglioramento  rispetto  ai  PFAS-­‐LC,  molti  ricercatori  e  scienziati  che  non  sia   4485  

corretto  accettare  acriticamente  che  il  processo  di  sostituzione  dei  PFAS  a  lunga  catena  si   4486  

traduca   in   una   mera   accelerazione   del   processo   di   sostituzione   dei   prodotti   oggi   4487  

commercializzati  sul  mercato  globale,  prodotti  che  saranno  utilizzati  quotidianamente  da  

commercializzati  sul  mercato  globale,  prodotti  che  saranno  utilizzati  quotidianamente  da