esposizione in alcuni Paesi
13. Epatopatie croniche “idiopatiche”
14.2. Studi nell’uomo 3445
3422
Gli studi appena esaminati dimostrano che PFOS e PFOS inducono tumori benigni e 3423
maligni in vari organi e tessuti nei ratti, pur non essendo riconosciuti come agenti 3424
genotossici, in grado cioè di danneggiare direttamente il DNA (U.S. EPA (Environmental 3425
Protection Agency), 2005). La cancerogenicità di queste molecole in sistemi sperimentali 3426
e negli animali di laboratorio viene ascritta alla loro capacità di attivare i PPARα, 3427
probabilmente anche altri recettori quali il constitutive androstane receptor (CAR) e il 3428
pregnane X receptor (PXR), recettori nucleari per numerosi xenobiotici, che coordinano 3429
le risposte protettive epatiche a stimoli potenzialmente tossici (Corton et al., 2014;
3430
Elcombe et al., 2012, 2010). La combinazione di adenomi epatici, di adenomi testicolari 3431
delle cellule di Leydig e di tumori pancreatici causati dal PFOS è ben nota e conosciuta fra 3432
gli studiosi come "triade tumorale" conseguente all'attivazione dei recettori PPARα nel 3433
fegato (Kennedy et al., 2004; Klaunig et al., 2012, 2003).
3434
La cancerogenesi indotta dalla stimolazione di questa classe di recettori richiede una 3435
sequenza di eventi che sono stati sufficientemente delucidati e che dimostrano 3436
chiaramente come l'esposizione a PFOA e PFOS è causa di tumori nei ratti (Chang et al., 3437
2014; Elcombe et al., 2014). Gli eventi che si succedono nelle fasi più precoci della 3438
cancerogenesi sono stati dimostrati anche negli uomini, nei quali PPARα è un bersaglio 3439
critico di numerosi farmaci ipolipemizzanti di uso comune (Corton et al., 2014). Di 3440
particolare interesse, a questo riguardo è che alcuni di questi farmaci agonisti dei PPAR 3441
sono stati imputati di provocare neoplasie a carico delle vie genito-‐urinarie (Turner et al., 3442
2014) e malattie cardiovascolari nell'uomo (Lu et al., 2013; Mitka M, 2013; Ziyadeh et al., 3443
2009).
3444
14.2. Studi nell’uomo 3445
Il numero degli studi epidemiologici sull'esposizione a PFAS è in continuo aumento, 3446
soprattutto quelli riguardanti gli effetti sanitari conseguenti all'esposizione umana al 3447
PFOA con l’acqua potabile contaminata. Un notevole impulso allo studio di questi effetti è 3448
venuto dalla pubblicazione degli studi condotti nell'ambito del C8 Health Project (Frisbee 3449
et al. 2009) su una popolazione di circa 70.000 persone residente nella vallata dell'Ohio e 3450
contaminata per decenni dal PFOA emesso nell'aria e nelle falde acquifere da un impianto 3451
di proprietà della DuPont.
3452
14.2.1. I risultati degli studi del progetto C8HP 3453
Gli esperti indipendenti che condussero le indagini epidemiologiche e le visite periodiche 3454
della popolazione contaminata, conclusero nel 2012 che “…una probabile correlazione 3455
esiste fra esposizione puridecennale al PFOA con l’acqua potabile e le seguenti sei 3456
malattie nella popolazione studiata:
3457
1. Cancro del rene 3458
2. Cancro di testicoli 3459
3. Malattie della tiroide 3460
4. Ipercolesterolemia 3461
5. Ipertensione della gravidanza 3462
6. Colite ulcerosa.
3463
I risultati di questi studi, pubblicati a partire dal 2009, sono di libero accesso e riportati in 3464
dettaglio sul sito Web (“C8 Science Panel Website,” n.d.). I risultati degli studi 3465
epidemiologici del C8 Panel sono stati definiti dagli esperti dell’Istituto Superiore di 3466
Sanità italiano “… Di alta qualità, in possesso dei requisiti e delle caratteristiche di elevata 3467
affidabilità e riproducibilità, di potenza statistica ed informativi a livello individuale 3468
richiesti affinché essi possano essere inclusi nei processi di valutazione per l’uomo del 3469
rischio associato all’esposizione a composti perfluoroalchilici (“Nota ISS del 16/01/2014 3470
su Acqua destinata al consumo umano contenente sostanze perfluorurate nella provincia 3471
di Vicenza e comuni limitrofi,” n.d.).
3472
14.2.2. Studi occupazionali sponsorizzati da industrie 3473
Il primo studio in ordine temporale ad essere pubblicato è uno studio retrospettivo sulla 3474
mortalità di un gruppo di impiegati nell'impianto della 3M di Cottage Grove, nel quale il 3475
PFOA fu prodotto dal 1947 al 2000 in massicce quantità assieme a quantità inferiori di 3476
PFOS. A partire dal 1976, 300 impiegati (circa il 50% della forza lavorativa) ogni anno 3477
furono sottoposti a valutazione periodica sanitaria. Nel 1980, quindi solo dopo quattro 3478
anni dall'inizio del monitoraggio clinico, Ubel et al (Ubel et al., 1980) riportarono 3479
un'analisi qualitativa dello stato di salute di questi operai concludendo che "… Non furono 3480
osservati problemi di salute nei soggetti esposti ai composti perfluoroalchilici… Anche 3481
l'analisi del tasso di assenteismo e del tipo di malattie riscontrate in questi impiegati non 3482
suggeriscono la presenza di problemi di salute tra i lavoratori". Si tratta di uno studio con 3483
grave limitazioni metodologiche, se non altro per il brevissimo periodo di osservazione, 3484
insufficiente per la dimostrazione di neoplasie caratterizzate da un periodo di latenza 3485
molto lungo fra inizio dell'esposizione e comparsa della malattia clinica, come rilevato 3486
anche da un recente lavoro di revisione critica sponsorizzato dalla stessa 3M (Chang et al., 3487
2014).
3488
Nel 1993 furono pubblicati i risultati di uno studio retrospettivo condotto sulla stessa 3489
coorte di lavoratori con criteri metodologici più confacenti agli standard 3490
epidemiologici moderni. La coorte consisteva di lavoratori che erano stati impiegati 3491
presso l'impianto per almeno 6 mesi tra il gennaio 1947 e il dicembre 1983 (Gilliland 3492
and Mandel, 1993). I certificati di morte di tutti i lavoratori furono usati per 3493
determinare la causa di morte. Gli impiegati per almeno 1 mese nella Divisione Chimica 3494
(dove i PFAS venivano prodotti) dell'impianto furono considerati esposti e tutti gli altri 3495
non esposti. Nelle donne fu osservato un eccesso, non significativo dal punto di vista 3496
statistico, per neoplasie del sistema emolinfopoietico, in base a soli tre decessi 3497
segnalati.
3498
Confrontando il tasso di mortalità dei dipendenti della Divisione Chimica con i tassi di 3499
mortalità dello stato del Minnesota, la SMR per il cancro alla prostata per i lavoratori 3500
della Divisione Chimica risultò raddoppiata (2,03 con IC 95% 0,55-‐4,59), in base a 4 3501
morti su 1,97 attese. Fu anche osservata un'associazione statisticamente significativa 3502
(p = 0,03) con la lunghezza del rapporto di lavoro nella stessa Divisione e la mortalità 3503
per cancro alla prostata. Il rischio relativo dopo un anno di servizio presso la Divisione 3504
Chimica era 1,3 (IC 95% 1,01-‐1,27) e saliva a 3,3 (IC 95% 1,02 -‐10,6) per i lavoratori 3505
impiegati nella Divisione Chimica da oltre 10 anni rispetto agli altri dipendenti dello 3506
stabilimento. Nei lavoratori impiegati in altri reparti dello stesso impianto la SMR per 3507
cancro alla prostata era quasi la metà rispetto a quella della popolazione generale.
3508
Nel 2001 la 3M pubblicò un aggiornamento di questo studio nel quale furono 3509
considerati tutti i decessi avvenuti entro il 1997, considerando tutti gli addetti che 3510
avevano lavorato per almeno un anno, e classificando gli impiegati, in base alla loro 3511
storia lavorativa in tre gruppi: 1) esposti (i lavoratori dirittamente coinvolti nel 3512
processo produttivo); 2) probabilmente esposti e 3) non esposti (U.S. EPA 3513
(Environmental Protection Agency), 2005).
3514
Nel primo gruppo il SMR era aumentata per il cancro del colon (SMR = 1,67; IC 95% = 3515
0,02 – 6,02), per il cancro del pancreas (SMR = 1,34; IC 95% = 0,03 – 7,42), e della 3516
prostata (SMR = 1,30; IC 95%= 0,03 –7,20). Inoltre il gruppo degli operai esposti 3517
presentava una mortalità aumentata di 2,3 volte per malattie cerebrovascolari (cinque 3518
decessi osservati contro uno atteso). Nel secondo gruppo (dei probabilmente esposti) 3519
fu osservato un eccesso di mortalità per: cancro dei testicoli e degli altri organi genitali 3520
maschili (SMR = 2,75; IC 95% = 0,07 – 15,3); cancro del pancreas (SMR = 1,24; IC 95%
3521
= 0,45 – 2,70) e melanoma maligno cutaneo (SMR = 1,42; IC 95% = 0,17 – 5,11).
3522
E' difficile confrontare i risultati del primo e del secondo studio di mortalità al Grover 3523
Cottage poiché sono diverse le categorie di esposizione utilizzate (almeno un mese nel 3524
primo e almeno un anno nel secondo); non furono utilizzati i livelli plasmatici di PFOA 3525
(pur essendone la ditta in possesso) per correlare l'intensità dell'esposizione con gli 3526
endpoint considerati; il periodo di osservazione era troppo breve e l'età media dei 3527
partecipanti allo studio molto più bassa rispetto alla popolazione di confronto, essendo 3528
noto che l'incidenza e la mortalità per cause neoplastiche aumenta con l'età e con la 3529
durata dell'esposizione alle noxae patogene.
3530
Nel 2009 Lundin et al (Lundin et al., 2009) pubblicarono un aggiornamento dello studio di 3531
Gilliland (Gilliland and Mandel, 1993) estendendo il follow-‐up fino al 2002 e il periodo di 3532
arruolamento dal 1947 al 1997. Rispetto alle analisi precedenti, furono valutate le 3533
concentrazioni di PFOA nel siero prelevato nel 2000 ad un gruppo ridotto di lavoratori 3534
per correlarle con la categoria di esposizione (sicuramente esposti, probabilmente 3535
esposti, esposizione minima o nulla). Nei lavoratori assunti per almeno sei mesi il rischio 3536
di cancro alla prostata era quasi quadruplicato nel gruppo con almeno cinque anni di 3537
esposizione certa rispetto a quelli con meno di un anno di esposizione accertata, con un 3538
Hazard Ratio (HR) = 3,7 (IC 95% = 1,3-‐10,4). Inoltre il rischio era inferiore nei soggetti 3539
con un'esposizione certa compresa fra 1-‐4,9 anni. La mortalità per cancro del pancreas o 3540
della vescica non era associata in modo significativo con la categoria di esposizione al 3541
PFOA o con gli anni cumulativi di esposizione. I risultati rimanevano invariati 3542
considerando un intervallo disposizione di 10 o più anni. Nei soggetti con maggiore 3543
esposizione era anche aumentato il rischio di morte per diabete mellito (HR = 3,7 (IC 95%
3544
1,4-‐10,1) e malattie cerebrovascolari (HR = 4,6 (IC 95% 1,3-‐17) (Lundin et al., 2009).
3545
L'analisi combinata dei dati degli impiegati della 3M negli Stati Uniti, comprendente 3546
addetti e non addetti alla produzione di PFOA, rispetto alla popolazione non esposta, ha 3547
evidenziato negli impiegati con una maggiore esposizione alla molecola un aumento del 3548
rischio di cancro alla vescica (HR = 1,66; IC 95% 0,86-‐3,18) e di cancro del pancreas (HR = 3549
1,36; IC 95% 0,59-‐3,11) (Raleigh et al., 2014).
3550
Dati molto scarsi sono stati pubblicati sulla mortalità e sull’incidenza di cancro negli 3551
impiegati e lavoratori della DuPont nel sito di Washington Works, Parkersburg, WV 3552
(figura 1). L'incidenza di cancro è stata riportata per il periodo 1959-‐2001 e la mortalità 3553
per gli impiegati attivi e pensionati per il periodo 1957-‐2000. L'incidenza standardizzata 3554
fu calcolata soltanto per i 14 tipi di cancro per i quali furono osservati 5 o più casi ed 3555
escludendo quellii con 4 casi o meno. L'incidenza risultò significativamente aumentata (P 3556
= 0,05) per il cancro del rene (SIR = 2,3; IC 95% = 1,36-‐3,65) e per il cancro della vescica 3557
(SIR= 1,9; IC 95% = 1,15-‐3,07). Per altri tipi di cancro l'incidenza standardizzata risultò 3558
aumentata, anche se l'aumento non raggiunse la significatività statistica a livello di p = 3559
0,05: leucemia mieloide acuta, cancro della laringe, mieloma multiplo, linfomi, melanoma 3560
maligno della cute, cancro dei testicoli e del cervello. In questo studio della Dupont non 3561
furono considerati fattori quali l’età dei lavoratori, la durata dell’impiego, fattori 3562
socioeconomici ecc. Il rischio di leucemia risultò particolarmente elevato per coloro che 3563
avevano lavorato come custodi o ingegneri (U.S. EPA (Environmental Protection Agency), 3564
2005).
3565 3566
In uno studio retrospettivo sui lavoratori della Dupont nel sito di Parkesburg, Virginia, 3567
Leonard et al (Leonard et al., 2008) osservarono un aumento del rischio di cancro al rene 3568
(SMR=1,81: IC 95% 0,94-‐3,16) e di tumori maligni della tiroide e di altre ghiandole 3569
endocrine, in base a tre decessi osservati, con un SMR = 6,29 (1,3-‐18,37), in una coorte di 3570
lavoratori della Dupont addetti alla produzione di PFOA rispetto agli altri impiegati nello 3571
stesso sito. In questo gruppo di lavoratori risultò anche aumentata la mortalità per 3572
diabete (SMR=1,96: IC 95% 1,23-‐2,98) e cardiopatia ischemica, ma solo negli addetti 3573
esposti per almeno 10 anni al PFOA (Sakr et al., 2009). La popolazione arruolata nello 3574
studio era costituita da 6027 operai (4872 maschi e 1155 femmine) che avevano lavorato 3575
dal 1948 (due anni prima dell'inizio della produzione di PFOA) e seguiti fino al 31 3576
dicembre 2002; il follow-‐up medio fu di 26 anni (19 anni di impiego) negli uomini e 16 3577
anni di follow-‐up (10 anni di lavoro) nelle donne.
3578
14.2.3. Studi occupazionali indipendenti 3579
Successivamente sono stati pubblicati i risultati dell'estensione dello studio di Leonard et 3580
al (Leonard et al., 2008) con un follow-‐up fino al 2008 e con la correlazione 3581
dell'esposizione lavorativa con le concentrazioni nel siero di PFOA in circa 1300 operai. I 3582
risultati furono confrontati con i tassi di mortalità specifici con gli altri lavoratori della 3583
DuPont e con quelli della popolazione statunitense. In confronto agli altri lavoratori della 3584
DuPont, fu osservato un aumento della mortalità per mesotelioma (SMR = 2,85; IC 95 3585
1,05-‐6,2), diabete mellito (SMR = 1,9; IC 95 1,35-‐2,61), malattie croniche renali (SR = 3,11;
3586
IC 95 1,66-‐5,32). Una correlazione positiva e statisticamente significativa fu osservata fra 3587
intensità della esposizione (misurata con i livelli di PFOA nel siero) sia per le malattie 3588
neoplastiche maligne che per quelle non neoplastiche dei reni (Steenland and Woskie, 3589
2012).
3590 3591
Uno studio multicentrico internazionale ha valutato per la prima volta il rischio 3592
neoplastico nell'intera popolazione europea e nordamericana di lavoratori esposti al 3593
tetrafluoroetilene durante la sua sintesi e polimerizzazione, processi nei quali il PFOA è 3594
utilizzato come prodotto intermedio. Nei 4773 operai esposti in modo continuo al 3595
tetrafluoroetilene fu osservato un aumentato rischio di cancro del fegato (SMR = 1,27; IC 3596
95 % 0,55-‐2,51), di cancro del rene (SMR = 1,44; IC 95 0,69-‐2,65) e di leucemia (SMR=
3597
1,48; IC 95% = 0,77-‐2,59) (Consonni et al., 2013).
3598
14.2.4. Studi su popolazioni esposte a elevati livelli di PFAS contaminanti 3599
le falde acquifere 3600
Nell’ambito del progetto C8HP, fu analizzata l’associazione tra PFOA e il rischio di cancro 3601
nella popolazione contaminata attraverso l’acqua potabile, usando come controllo i dati 3602
dei registri tumori dell’Ohio e della Virginia dell’est (Vieira et al., 2013). Sebbene il 3603
numero assoluto di alcune neoplasie sia risultato basso, fu osservata un’associazione 3604
positiva fra livelli elevati o molto elevati di PFOA e le seguenti neoplasie: cancro del rene 3605
(OR=2,0; IC 95% 1,0-‐3,9 nei soggetti ad elevata esposizione e OR =2,0; IC 95% 1,3-‐3,2 in 3606
quelli ad esposizione molto alta); cancro dei testicoli (OR=2,8; IC 95% 0,8-‐9,2); cancro dei 3607
polmoni (OR=1,2; IC 95% 1,1-‐1,3); cancro delle ovaie (OR=1,6; IC 95% 0,9-‐3,0 nelle donne 3608
con maggiore esposizione); linfoma non Hodgkin (OR=1,8; IC 95% 1,0-‐3,4); cancro della 3609
prostata (OR=1,5; IC 95% 0,9-‐2,5); cancro della mammella (OR=1,4; IC 95% 0,9-‐2,3 nelle 3610
donne con esposizione a PFOA molto alta).
3611
Il limite di questo studio è che, a causa del piccolo numero di molte singole specie di 3612
neoplasia, non fu possibile evidenziare una correlazione positiva fra i livelli più elevati di 3613
contaminanti e maggiore incidenza di molte neoplasie.
3614 3615
In un altro studio condotto sulla stessa comunità della valle dell’Ohio residente in 3616
prossimità dell’impianto della Dupont, comprendente anche oltre 400 addetti alla 3617
produzione del PFOA nello stesso sito, gli autori confermarono l’aumento del rischio 3618
statisticamente significativo per il cancro del rene e dei testicoli, mentre per il cancro 3619
della tireoide l’aumento osservato non raggiunse la significatività statistica (Barry et al., 3620
2013).
3621
I dati ottenuti dallo studio della popolazione C8HP sono molto interessanti, sia perché 3622
confermano nell’uomo i risultati sperimentali ottenuti negli animali sia perché altri studi 3623
avevano dimostrato nella stessa popolazione un’ aumentata prevalenza di malattie della 3624
tiroide (Winquist and Steenland, 2014) e dei reni (Steenland and Woskie, 2012) che, 3625
forse, potrebbero costituire delle lesioni preneoplastiche (Nicole, 2013).
3626
14.2.5. Studi sulla popolazione generale non esposta occupazionalmente 3627
In uno studio danese prospettico di popolazione le concentrazioni di PFOA e PFOS furono 3628
correlate con l’incidenza di 4 forme di cancro (prostata, pancreas, vescica, fegato). Gli 3629
autori osservarono soltanto un aumento di circa il 40% del rischio di cancro della 3630
prostata nei maschi con le più alte concentrazioni di PFOA nel siero (Eriksen et al., 2009).
3631
Questo studio fu finanziato dalla 3M, nei cui laboratori furono anche analizzati i campioni 3632
di sangue per la determinazione delle concentrazioni dei PFAS.
3633 3634
In uno studio prospettico danese, su una popolazione di circa 57.000 soggetti di entrambi 3635
i sessi di età compresa fra 50 e 65 anni, gli autori identificarono tutti i casi di cancro della 3636
prostata, vescica, pancreas fegato incrociando i dati con quelli conservati nel registro 3637
tumori danese. Nei soggetti affetti dai suddetti tumori e in un adeguato gruppo di 3638
controllo furono determinate anche le concentrazioni plasmatiche di PFOA e PFOS. Dopo 3639
correzione per altri fattori di rischio, gli autori osservarono soltanto un incremento di 3640
circa il 30-‐40% del rischio di cancro della prostata (RR = 1,18; IC 95% = 0,84-‐1,65) e di 3641
cancro del pancreas (RR = 1,5 (IC 95% 0,85-‐2,8) nei soggetti che presentavano le più 3642
elevate concentrazioni di PFOA nel sangue (Eriksen et al., 2009). I dati relativi al PFOS 3643
seguivano un andamento parallelo con quelli del PFOA, osservazione che non sorprende 3644
dal momento che le concentrazioni dei due PFAS sono generalmente correlate tra di loro.
3645
Le concentrazioni medie di PFOA nel siero erano di circa 6 ng/mL, tipiche di una 3646
popolazione generale e di gran lunga inferiori rispetto a quelle che si osservano nei 3647
soggetti esposti professionalmente.
3648 3649
In uno studio condotto in Groenlandia sulle donne Inuit, gli autori osservarono 3650
un'associazione positiva fra rischio di cancro alla mammella e concentrazione nel siero di 3651
PFOS (OR = 1,03, p = 0,05) e di PFAS totali OR = 1,03, p = 0,02) sia prima che dopo 3652
correzione per altri fattori di rischio (Bonefeld-‐Jorgensen et al., 2011). Il rischio di cancro 3653
alla mammella in questa popolazione risultò aumentato in modo significativo (OR = 1,02;
3654
p = 0,01), anche quando i dati furono elaborati considerando le concentrazioni totali 3655
combinate dei PFAS e di numerosi altri POP, confermando l'importanza del cosiddetto 3656
effetto cocktail, termine utilizzato per indicare gli effetti tossici della miscela di tutte le 3657
sostanze chimiche alle quali tutti noi siamo quotidianamente esposti, e non delle singole 3658
molecole. L’effetto cocktail è importante particolarmente quando si tratta di composti 3659
chimici che, come nel caso degli interferenti endocrini, hanno come bersaglio gli stessi 3660
meccanismi fisiologici (Sarigiannis and Hansen, 2012).
3661 3662
Nella stessa popolazione il rischio di cancro della mammella è stato valutato anche 3663
correlando le concentrazioni di PFAS e di altri inquinanti con l'assetto genetico delle 3664
donne arruolate nello studio precedente. Gli autori osservarono che, sebbene il rischio di 3665
cancro mammario fosse correlato con le concentrazioni più elevate di PFAS, il rischio 3666
aumentava in modo particolare nelle donne predisposte geneticamente perché portatrici 3667
di mutazioni a carico del gene BRCA1 o di polimorfismi di almeno uno fra i geni coinvolti 3668
nel metabolismo e nei processi di attivazione/inattivazione di numerose sostanze 3669
chimiche esogene che quotidianamente penetrano nel nostro organismo (Ghisari et al., 3670
2014). I risultati di questo studio genetico dimostrano chiaramente come la costituzione 3671
genetica individuale possa condizionare in modo sostanziale gli effetti clinici conseguenti 3672
all'esposizione alle stesse sostanze tossiche (Ghisari et al., 2014).
3673
In uno studio svedese (Hardell et al., 2014) le concentrazioni ematiche di sei PFAS furono 3674
analizzate in 201 casi di cancro alla prostata e in 186 soggetti di controllo. L'eredità 3675
risultò in questo studio un importante fattore di rischio per il cancro prostatico (OR = 1,8;
3676
IC 95% 1,01-‐3,1). I ricercatori ottennero valori di OR per l'esposizione a PFAS 3677
significativamente più elevati nei casi che avevano avuto un parente di primo grado 3678
affetto da cancro alla prostata, con valori di OR per il PFOA di 2,6 (IC 95% 1,2-‐6,0) e per il 3679
PFOS di 2,7 (IC 95% = 1,04-‐6,8) (Hardell et al., 2014). I risultati di questo studio svedese 3680
confermano l'importanza dei fattori ereditari per il cancro alla prostata e della loro 3681
interazione con fattori ambientali esogeni, analogamente a quanto osservato per il cancro 3682
alla mammella nello studio appena ricordato condotto in Groenlandia.
3683