UOSD “Rianimazione ed ECMO”
Azienda Ospedaliera dei colli, Ospedale “V. Monaldi ”, Napoli.
cute heart failure and acute metformin overdose
Le Biguanidi sonoutilizzate per il trattamento del Diabete Mellito (DM) ed uno degli effetti avversi più temibili è l’acidosi metabolica lattica. Questa condizione potenzialmente fatale, può verificarsi alle dosi terapeutiche o per dosi ecessive. L’acidosi determina una alterazione del legame delle catecolamine con i recettori specifici provocando la perdita del tono vasale, ipotensione,
ipoperfusione d’organo fino allo shock. Con un meccanismo poco conosciuto, l’intossicazione da metformina causa acidosi lattica aeorobica mediante blocco della gluconeogenesi epatica e accumulo di substrati, come alanina e piruvato, che vengono convertiti in lattati(1).In una review sistematica sulle intossicazioni da metformina pubblicata sugli Annals of Emergency Medicine nel 2009,è stata dimostrata correlazione significativa tra mortalità, livelli di pH ematico<6,9, concentrazione di lattati>25 mmol/L e
metformina>50µg/mL (2).
Caso Clinico
Paziente Maschio, di età 49 anni, obeso(BMI 60) , con anamnesi positiva per epatopatia HCV correlata, cardiopatia dilatativa post- IMA e conseguente scompenso cardiaco cronico, DM di tipo II trattato con metformina. Durante il ricovero in UTIC per
riacutizzazione dello scompenso cardiaco, si è manifestato un quadro di acidosi metabolica con pH < 7.2, con associati diarrea, disidratazione, oligoanuria (diuresi <0,5 ml/Kg/h) incremento delle transaminasi, aumento dei valori di creatinina, bilirubina prevalentemente diretta, lattati ed un valore di INR>4. E’ stata sospesa l’assunzione di metformina e intrapresa terapia sostitutiva renale (CVVH) previa normalizzazione dell’INR con somministrazione di plasma fresco congelato e fattori della coagulazione II,IV, IX, X e ATIII. In 4°giornata il paziente manifesta un edema polmonare acuto e relativa insufficienza respiratoria per cui si è resa
necessaria l’intubazione oro-tracheale. In 7° giornata i livelli ematici di lattati si sono normalizzati ma l’exitus a seguitodi scompenso cardiaco irreversibile si è verificato l’exitus in 13° giornata.
Discussione
L’anamnesi remota del paziente positiva per patologie quali l’obesità grave e lo scompenso cardiaco classe IV NYHA, avrebbe dovuto evitare l’impiego di Biguanidi(3). Nonostante la tempestiva sospensione del trattamento e l’impiego della terapia sostitutiva renale a mezzo di ultrafiltrazione continua ad alti flussi di sostituzione, la normalizzazione dei livelli ematici di lattati è avvenuta solo dopo 8gg di trattamento in concomitanza alla pseudonormalizzazione delle transaminasi sieriche. E’ pertanto ipotizzabile che la prognosi infausta sia stata influenzata dalla presenza di comorbidità che devono essere considerate attentamente nei pazienti che sono candidati alla assunzione di biguanidi.
Bibliografia
1) Dell’Aglio D.et al. Acute Metformin Overdose:Examining Serum pH, Lactate Level, and Metformin Concentrations in Survivors Versus Nonsurvivors:A Systematic Review of the Literature. Ann Em Med 2009;54(6):818-823
2) Acidosi lattica: pensa all’intossicazione da metformina. Sossio Serra, MD–PS di Cesena. Editor MedEmIt il Mer, 2011-05-11 3) Sarah Vecchio et al. Acidosi lattica nell’intossicazione da metformina:un rischio sottostimato. Analisi della casistica del
Centro Antiveleni di Pavia,Gennaio 2009
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Emilia Capasso, via V. Russo 99, Nocera superiore (SA). Email: emilia81.capasso@gmail.com
010 Insufficienza epatica acuta secondaria ad associazione Diltiazem/Claritromicina. Case Report
M.Scopa*, E.Boselli*, A.Patriarca*, A. Franzesi*, B.Basilico*, e A.Trivellato*.*Servizio di Anestesia e Rianimazione. P.O. di Garbagnate Milanese * Direttore Incaricato: dr. A. Trivellato
Abstract: Gli Autori descrivono un caso di insufficienza epatica acuta secondaria ad associazione farmacologica diltiazem e
claritromicina . Vengono illustrati i possibili meccanismi fisiopatologici alla base della patologia.
Case report.
T.P. femmina di anni 81; in anamnesi positività per IMA pregresso 10 aa. or sono; terapia cardiologica domiciliare : diltiazem.
Circa 3 gg prima del ricovero la paziente manifesta febbricola, tosse non produttiva, modica dispnea, per cui il medico di base, ritenendo trattarsi di infezione polmonare acuta, prescrive claritromicina e ceftriaxone. In concomitanza, si manifestano vomito e diarrea. A causa dell’aumento della dispnea e del malessere generalizzato, la paziente si reca nel PS di un ospedale iuxta domicilio, ove, improvvisamente, presenta perdita di coscienza con crisi comiziale generalizzata; al monitor si evidenzia un ritmo da tachicardia ventricolare (TV). Immediato ALS ( 1 DC shock a 150 mV, con intubazione e ventilazione, produce un rapido ripristino del ritmo sinusale ( ROSC a 1 minuto). Viene eseguita TC encefalo che risulta negativa per eventi cerebrovascolari acuti ed anche una TC del torace che esclude una tromboembolia polmonare ( TEP ). Il controllo degli enzimi miocardici mostra alterazione dei valori alla 1° ora ( tab. 1), con trend in discesa alla 6° ora. La paziente viene trasferita c/o la nostra Terapia Intensiva per mancanza di posti letto nella locale Rianimazione. Durante il trasporto i colleghi provvedono a sostenere il circolo con dopamina a 5 mcg/kg/ora e a continuare la ventilazione meccanica ; gli esami di laboratorio all’ingresso mostrano un’alterazione degli enzimi epatici e della funzionalità renale ( tab.2); all’emogasanalisi è presente una grave acidosi metabolica da iperlattacidemia ( tab 2). La tab.3 mostra l’evoluzione del quadro metabolico della paziente nei giorni successivi al ricovero. Si nota bene che i valori alterati di transaminasi, LDH, ammonio ed acido lattico cominciano a diminuire, seppur lentamente, dopo istituzione della terapia con acetilcisteina, in seconda giornata. Il SAPS 2 dell’ingresso è 62, pari ad un indice predittivo di mortalità del 57.5% . Il GCS è 3
Viene impostata terapia con reidratazione tale da mantenere un output urinario di 3 ml/kg/ora, ventilazione meccanica in BIPAP, correzione dell’acidosi con dose unica di bicarbonato ( 100 mEq), ed espansori volemici. Nel sospetto di danno acuto da farmaci, risultando negativi tutti i markers specifici per l’epatite, viene contattato il Centro Antiveleni di Niguarda –Milano, che suggerisce di impostare una terapia con acetilcisteina secondo lo schema evidenziato in tab. 4. Questa terapia è somministrata in base alla conoscenza che la N-acetilcisteina è il precursore del glutatione, il più potente antiossidante che possa produrre l’organismo e grazie al quale è possibile “legare” i metaboliti tossici, in primis la N-acetilbenzochinoneimina, derivato epatotossico del paracetamolo. Nel nostro caso clinico, l’acetilcisteina è stata somministrata come antiossidante generico.
Vengono eseguiti due controlli EEGgrafici ( il primo mostra sofferenza cerebrale diffusa; a distanza di 24 ore , un secondo tracciato mostra ancora un rallentamento, ma un miglioramento nell’elettrogenesi generale); una ecocardiografia trans toracica dimostra una frazione di ejezione del 35-40%, con moderata insufficienza tricuspidale e mitralica. La paziente viene estubata in ottava giornata dal ricovero. In decima giornata viene eseguita una elettromiografia ( EMG ) che mostra una probabile sofferenza di tipo assonale ( critical illness neuropathy ) a genesi verosimilmente tossica-metabolica. Una biopsia epatica eseguita in 12° giornata evidenzia un quadro associabile ad un’epatite a necrosi focale, ad eziologia farmacologica. La paziente viene trasferita all’Ospedale di provenienza in 14° giornata dal ricovero, con pieno ripristino della funzione epatica, cosciente, collaborante, senza deficit neurologici.
Discussione.
La causa della perdita di coscienza della nostra paziente è da ascriversi, secondo il nostro avviso, alla tachicardia ventricolare di esordio, co-evento della imponente acidosi lattica, dovuta al blocco degli acidi tricarbossilici nel mitocondrio. In letteratura vi sono pochi reports, a nostra conoscenza, di insufficienza epatica acuta conseguenti alla somministrazione di claritromicina endovena (1-2-3-4). Il principale metabolita della claritromicina, il 14-OH-(R)-claritromicina ha un’attività antimicrobica superiore a quella del farmaco nativo, per cui l’assorbimento della sostanza biologicamente attiva è più del 50% della dose somministrata. Un ruolo fondamentale nei meccanismi di assorbimento, distribuzione ed eliminazione dei farmaci è ricoperto dalla glicoproteina-P ( PGP ), una proteina carrier transmembranaria, localizzata principalmente nelle cellule epiteliali dell’intestino, nel lato apicale della cellula ( lato nel lume intestinale) e nel fegato, dove agisce incrementando l’escrezione dei farmaci nella bile, con meccanismo ATP- dipendente; essa è inibita dalla claritromicina. Questo meccanismo, poiché la claritromicina è al tempo stesso substrato (induttore)
Dal momento che la nostra paziente ha assunto entrambi i farmaci, claritromicina e diltiazem, è probabile, secondo gli Autori, che si sia verificata una inibizione doppia : da una parte la claritromicina può aver inibito la PGP e dall’altro il diltiazem ha inibito il CYP3A4, contribuendo all’aumento della biodisponibilità della claritromicina stessa, favorendone, quindi l’effetto tossico
.
Tabella 1: Enzimi miocardici:1° ora 6° ora
Mioglobina 1123 ng/ml 463 ( 25-48)
CK-MB 11.1 ng/ml 5.06 ( 0.10-3.77)
TT 2.46 ng/ml 0.84 ( 0-0.01)
Tabella 2: Altri valori ematici all’ingresso
ALT/AST 15000/8000 U/L
LDH 24500 U/L
Ammonio 125 mg/dl
Azotemia/creatinina 124/3.81 mg/dl
Lattato 96 mg/dl ( val. Max 19 mg/dl)
BE -27 mEq/L
HCO3- 4.9 mEq/
pH arteria 6.96
Tab.3 AZO/CREAT – GOT/GPT- LDH- AMMONIO- AC.LATTICO: dal ricovero alla 11° giornata
Data AZO/CREAT GOT/GPT LDH AMMONIO AC.LATTICO
1°g. 124/3.81 4637/4186 10639 65 50 2°g. * 145/3.15 14410/8335 23355 125 64 3°g. 171/3.7 10826/6546 14936 117 42 4°g. 194/4.24 2746/3351 2589 98 25.4 5°g. 239/4.07 1125/2594 1002 64 22.1 6°g. 274/3.44 511/1648 787 61 21 7°g. 271/3.04 287/1130 727 60 23.4 8°g. 252/2.4 189/ 848 790 48 25.4 9°g. 183/1.75 126/639 800 44 20.1 10°g. 142/1.17 78/ 463 774 39 22 11°g. 104/0.91 51/325 673 40 12 12°g. 96/ 0.84 35/222 600 34 11
mg/dl U/L U/L mg/dl mg/dl
*Inizia terapia con acetilcisteina
Tab. 4 Schema dosaggio antidoto acetilcisteina
1° dose: acetilcisteina 10.5 gr in 2 ore
2° dose: “ 3.3 gr in 8 ore
3° dose: “ 3.3 gr in 4 ore
4° dose: “ 3.3 gr in 8 ore
Bibliografia:
1) Shaheen N., Grimm IS : Fulminant hepatic failure associated with clarithromycin. Am.J.Gastroenterol. 1996 Feb.91(2): 394-395 2) Christopher K, Hyatt PA, Horkan C., Yodice PC: Clarithromycin use preceding fulminant hepatic failure. Am.J. Gastroenterol.
2002 Feb; 97 (2): 489-90
3) Tietz A., Heim H Markus : Fulminant liver failure associated with clarithomycin. The Annals of Pharmacotherapy: Vol.37, n.1, pp. 57-60, 2005
4) Hassan Albataineh, Firdous Siddiqui: Acute liver failure secondary to clarithromycin. A case report and a Literature Review. Practical gastroenterology. July 2007