1 LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
AKUŠERIJOS IR GINEKOLOGIJOS KLINIKA
Karolina Eva Romeikienė
“LSMUL KK AKUŠERIJOS IR GINEKOLOGIJOS KLINIKOS PACIENČIŲ PENKERIŲ METŲ IŠGYVENAMUMO ANALIZĖ, SERGANT GIMDOS KŪNO VĖŽIU”
Magistro studijų programos „Medicina“ baigiamasis darbas Darbo vadovas: Prof. med. Dr. Saulius Paškauskas
2 TURINYS
1. SANTRAUKA 3
2. SUMMARY 4
3. INTERESŲ KONFLIKTAS 5 4. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS 5
5. SANTRUMPOS 6
6. SĄVOKOS 7 7. ĮVADAS 8
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI 9 9. LITERATŪROS APŽVALGA 10 9.1. Gimdos kūno vėžio epidemiologija 10
9.2. Etiologija 10
9.3. Rizikos veiksniai 11
9.4. Išgyvenamumo rodiklis ir jo vaidmuo gimdos kūno vėžio gydyme ir prognozėje 12
10. TYRIMO METODIKA 14
11. REZULTATAI 15
12. REZULTATŲ APTARIMAS 23
13. IŠVADOS 25
3
SANTRAUKA
Karolina Eva Romeikienė “LSMUL KK akušerijos ir ginekologijos klinikos pacienčių penkerių metų išgyvenamumo analizė, sergant gimdos kūno vėžiu”
Tyrimo tikslas: išsiaiškinti Lietuvos sveikatos mokslų universitetinės ligoninės, Kauno klinikų (LSMUL KK) akušerijos ir ginekologijos klinikos pacienčių, gydytų dėl gimdos kūno vėžio penkerių metų išgyvenamumą, bei ligos stadijos, vėžinių ląstelių diferenciacijos laipsnio, histologinės formos ir pacienčių amžiaus įtaką penkerių metų išgyvenamumui.
Uždaviniai: Išsiaiškinti bendrą penkerių metų išgyvenamumą sergant gimdos kūno vėžiu, nustatyti gimdos kūno vėžio stadijos ir vėžinių ląstelių diferenciacijos laipsnio įtaką išgyvenamumui, bei gimdos kūno vėžio histologinės formos ir invazijos į miometriumą įtaką išgyvenamumui. Įvertinti pacienčių amžiaus, gydymo būdo ir vėžio išsivystymo rizikos veiksnių įtaką penkerių metų išgyvenamumui.
Metodai: retrospektyviai analizuotos LSMUL KK akušerijos ir ginekologijos klinikos pacienčių ligos istorijos (n=101), kurioms gimdos kūno vėžys pirmą kartą diagnozuotas ir gydytas 2010 m. Duomenys analizuoti juos apibendrinant. Duomenys apie pacienčių mirtį gauti iš Higienos instituto. Skirtumui tarp grupių vertinti taikytas Log-rank testas. Ligos progresavimo santykinei rizikai prognozuoti taikyta Cox proporcingų rizikų regresijos analizė. Kai reikšmingumo lygmuo p≤0,05, požymių skirtumas laikytas statistiškai reikšmingu.
Tyrimo dalyviai: 101 pacientės, gydytos 2010 m. dėl gimdos kūno vėžio LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikoje, duomenys.
Tyrimo rezultatai: bendrasis penkerių metų išgyvenamumas sergant gimdos kūno vėžiu buvo 66,3%, didesnė ligos stadija, bloga vėžinių ląstelių diferenciacija, naviko peraugimas daugiau kaip pusė miometriumo storio ir vyresnis amžius statistiškai reikšmingai mažina tikimybę išgyventi penkerius metus. Penkerius metus išgyvena 75,2% I stadijos pacienčių, o IV stadijos tik 3,9%; turinčių G1 diferenciacijos naviką – 81,1%, G3 – 9,9%, o G4 – 2,9%, peraugus mažiau nei ½ miometriumo – 81,8%. Tarp išgyvenusiųjų penkerius metus, amžiaus vidurkis daugiau nei dešimt metų mažesnis, lyginant su neišgyvenusiųjų amžiaus vidurkiu. Vėžio histologinė forma, gydymo būdas ir endometriumo vėžio rizikos faktoriai penkerių metų išgyvenamumui statistiškai reikšmingos įtakos neturėjo.
Išvados: jaunesnis amžius, lokalus, gerai diferencijuotas, mažiau negu pusę gimdos raumeninio sluoksnio peraugęs navikas didina tikimybę išgyventi penkerius metus po vėžio diagnozavimo ir gydymo.
4
SUMMARY
Karolina Eva Romeikienė. Analysis of five year survival of LUHS KC Department of Obstetrics and Gynaecology patients diagnosed with endometrial cancer.
Aim: To learn about the survival of patients treated for endometrial cancer in Lithuanian University of Health Sciences Kaunas Clinics (LUHS KC) Department of Obstetrics and Gynaecology as well as to determine how the stage, cancer cell differentiation degree, histological form and age of the patients influence five year survival.
Tasks: To learn the general five year survival when diagnosed with endometrial cancer, to determine how endometrial cancer stages and cancer cell differentiation degree influence survival as well as how uterine cancer histological forms and invasion to the myometrium influence survival. To evaluate how age, treatment and cancer risk factors influence five year survival.
Methods: The medical cases of patients, (n=101) who were diagnosed with endometrial cancer for the first time and treated in 2010 in LUHS KC Department of Obstetrics and Gynaecology, were analysed in retrospect. The data about the deaths of patients was retrieved from the Institute of Hygiene. Log-rank test was used to evaluate the differences between the groups. Cox analysis of proportional risk regression was applied when determining the relative risk of progression of the disease. The difference was held statistically significant when the significance level was p≤0,05.
Participants: The data of 101 patient treated for uterine cancer in LUHS KC Department of Obstetrics and Gynaecology in 2010.
Results: The general five year survival when diagnosed with endometrial cancer was 63,3%, later stage of cancer, bad cancer cell differentiation, the overgrowth of the tumour for more than half myometrium and older age statistically significantly lower the chances of five year survival. 75,2% of I stage patients while only 3,9% of IV stage patients lived for five years; if the patient had G1 tumour – 81,1%, G3 – 9.9%, G4 – 2,9%; if the overgrowth was less than half of myometrium – 81,8%. Those patients who survived five years, were approximately more than ten years younger when compared to those, who did not survived this period. The histological cancer form, type of treatment and cancer risk factors did not had a statistically significant influence on five years survival.
Conclusions: Younger age, local, well differentiated tumour that has overgrown less than half of the myometrium were all the factors that lead to better chances of five years survival after diagnosing and treating cancer.
5
INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
6
SANTRUMPOS
BRCA - angl. BReast CAncer, krūties vėžio genas, didinantis įvairių sričių vėžio išsivystymo riziką.
CD - Cukrinis diabetas.
ESMO - Europos medicininės onkologijos draugija. ESTRO - Europos radioterapijos ir onkologijos draugija. ESGO - Europos ginekologinės onkologijos draugija.
EUROCARE – angl. EUROpean CAncer REgistry based study on survival and care of cancer patients, didžiausias Europos vėžio registrų jungtinis projektas, tiriantis sergančiųjų vėžiu Europoje išgyvenamumą.
FIGO – angl. International Federation of Gynecology and Obstetrics. Tarptautinė akušerijos ir ginekologijos federacija.
GKV - Gimdos kūno vėžys.
IGF1- į insuliną panašus augimo faktorius 1. JAV – Jungtinės Amerikos valstijos.
LSMUL KK - Lietuvos sveikatos mokslų universitetinė ligoninė, Kauno klinikos (angl. Lithuanian University of Health Sciences, Kaunas clinics LUHS KC).
PKS - policistinių kiaušidžių sindromas.
SHGB – angl. sex hormone-binding globulin, lytinius hormonus sujungiantis globulinas (baltymas).
7
SĄVOKOS
Endometriumas – gimdos gleivinė, tai vidinis gimdos sienelės sluoksnis, padengtas vienasluoksniu stulpinių ląstelių epiteliu.
Endometriumo hiperplazija – gimdos gleivinės išvešėjimas. Atipinė endometriumo hiperplazija yra rizikos veiksnys sirgti gimdos kūno vėžiu
Gimdos kūno (endometriumo) vėžys – gimdos gleivinės piktybinis navikas. Gimdos ertmės abrazija – tai mechaninis gimdos gleivinės išgrandymas.
Išgyvenamumas – biomedicinos tyrimuose fiksuojamas laikas nuo stebėjimo pradžios (susirgimo, gydymo, įtraukimo į studiją) iki tam tikro baigties taško (mirties, remisijos, komplikacijos).
Miometriumas – gimdos sienelės raumeninis sluoksnis.
Nutukimas – per didelis kūno svoris dėl riebalinio audinio pagausėjimo, skiriami 3 nutukimo laipsniai pagal KMI (kūno masės indeksą), kai KMI 30-34,9 pirmojo laipsnio nutukimas, kai KMI 35-39,9 antrojo laipsnio, kai KMI yra lygus arba didesnis už 40 – trečiojo laipsnio. Nutukimas yra rizikos veiksnys sirgti gimdos kūno vėžiu.
Vėžio ląstelių diferenciacijos laipsnis – ląstelių brandumas, aprašomas patologinėje naviko klasifikacijoje, žymima raide G (angl. Grading). G1 – gera, G2 – vidutinė, G3 – bloga diferenciacija; G4 – nediferencijuotas, anaplastinis.
8
ĮVADAS
Gimdos kūno vėžys (GKV) tai pats dažniausias onkologinis susirgimas ginekologijoje, tarp išsivysčiusių šalių. Remiantis Jungtinių Amerikos valstijų (JAV) mokslininkų skaičiavimais, per gyvenimą susirgti GKV turėtų kas 36 moteris [1-2]. Lietuvoje, vėžio registro duomenimis, ši liga buvo diagnozuota 668 moterims (2012m), tai trečias pagal dažnį navikas tarp visų moterų navikų, didžiausias sergamumas buvo nustatytas – 55-74 metų amžiaus grupėje [3]. Šis susirgimas susijęs su amžiumi ir apie 80% atvejų yra nustatomas menopauzės ar pomenopauziniame laikotarpyje.
Nors šis onkologinis susirgimas ir labai dažnas, daugumai pacienčių, apie 80% jis nustatomas ankstyvose stadijose [4]. Ankstyva šios ligos diagnostika yra labai svarbi išgyvenamumui. Jeigu vėžys diagnozuojamas neišplitęs, 5 metų išgyvenamumas gali siekti iki 95%, jeigu vėžys diagnozuojamas jau vietiškai išplitęs, 5 metų išgyvenamumas siekia 69%, o nustačius ligą su atokiosiomis metastazėmis tik 17% [5].
Išgyvenamumo prognozė tai vienas svarbiausių klausimų ir gydytojui ir pacientui, nustačius onkologinę ligą. Ji priklauso nuo daugybės faktorių, pavyzdžiui: ligos stadijos, navikinių ląstelių diferenciacijos laipsnio, histologinės formos, pacientės amžiaus, taikyto gydymo, rizikos veiksnių. Išgyvenamumo rodikliai leidžia vertinti, kaip efektyviai vėžys buvo gydomas, tai vienas iš svarbiausių rodiklių, vertinant sveikatos priežiūros sistemos efektyvumą, gydant onkologines ligas [6]. Kiekvienam gydytojui, susiduriančiam su onkologinėmis ligomis sergančiais pacientais, pravartu žinoti tos šalies, ligoninės, kurioje jis dirba, ligonių išgyvenamumo rodiklius.
Šiame darbe, siekiama įvertinti Kauno klinikose, onkoginekologijos centre gydytų ligonių 5 metų išgyvenamumą, sergant GKV. Taip pat, įvertinti įvairių faktorių, tokių kaip ligos stadija, pacientės amžius, šio vėžio rizikos veiksnių įtaką išgyvenamumui.
9
DARBO TIKSLAI IR UŽDAVINIAI
Tikslas:
Išsiaiškinti LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikos pacienčių, sergančių gimdos kūno vėžiu 5 metų išgyvenamumą ir jam įtakos turinčius faktorius.
Uždaviniai:
1. Išsiaiškinti bendrą 5 metų išgyvenamumą sergant GKV
2. Nustatyti GKV stadijos ir vėžio ląstelių diferenciacijos laipsnio įtaką išgyvenamumui 3. Nustatyti gimdos kūno vėžio histologinės formos ir invazijos į miometriumą įtaką išgyvenamumui
4. Įvertinti pacienčių amžiaus, gydymo būdo ir vėžio išsivystymo rizikos veiksnių įtaką išgyvenamumui
10
LITERATŪROS APŽVALGA
9.1 GKV Epidemiologija
Pasaulyje, 2012 metais, 527 600 moterų diagnozuotas GKV, tais pačiais metais Lietuvoje – 668 moterims [3,7]. Tai vienas dažniausių moterų onkologinių susirgimų pasaulyje, o taip pat ir Lietuvoje. Pasaulyje tarp abiejų lyčių dažniausių piktybinių navikų užimantis 14 vietą, o tarp moterų navikų – 5, o Lietuvoje – 3 vietą tarp moterų piktybinių navikų ir 22 tarp abiejų lyčių [3, 8]. Mūsų šalis patenka tarp 20 pasaulio šalių, kuriose didžiausias sergamumas GKV, šiame sąraše, Lietuva yra 12 vietoje su 17,7 atvejų 100 000 gyventojų, pagal amžiui standartizuotą rodiklį [9].
Šis onkologinis susirgimas dažnesnis išsivysčiusiose šalyse, didžiausias sergamumas yra Europoje ir Šiaurės Amerikoje, o mažiausias – Afrikoje ir Azijoje [9]. Tiriant šios ligos dažnį tarp etninių grupių JAV, nustatyta, kad dažniau serga baltųjų rasės moterys. Nors sergamumas didesnis tarp baltųjų rasės moterų, jų išgyvenamumo rezultatai yra geresni, lyginant su juodaodžių moterų, reikšmingi skirtumai nustatyti tarp visų ligos stadijų ir šie rezultatai nekinta pastaruosius 3 dešimtmečius [10].
GKV dažniausiai nustatomas vyresnio amžiaus moterims, apie 80% atvejų nustatoma menopauzės ar pomenopazinio amžiaus moterims [10]. Vokietijoje, didžiausias šios ligos paplitimas yra tarp 65-85 metų moterų [11]. Lietuvoje didžiausias paplitimas 55-74 metų amžiaus grupėje [3]. Tik labai nedidelė gimdos kūno vėžio atvejų dalis, apie 20% nustatoma jaunoms, iki 45m amžiaus moterims [11]. Moteriai, per gyvenimą susirgti GKV yra 2,8%. Šiuo metu prognozuojama, kad iki 2030 GKV didės ir užims 6 vietą tarp visų piktybinių navikų pasaulyje ir 3 vietą tarp moterų piktybinių navikų. Taip pat, prognozuojama, jog mirtingumas dėl šios ligos nuo 2010 iki 2030 padidės iki 43%. Tai siejama, su šios ligos rizikos veiksnių, tokių kaip, pavyzdžiui nutukimas didėjimo prognoze [9-12].
9.2 GKV etiologija
GKV tai gimdos gleivinės (endometriumo) piktybinis navikas, jis auga iš navikiškai pakitusių gimdos gleivinės epitelio ląstelių. Skiriami 2 šio naviko subtipai: nuo estrogenų priklausomas ir nuo estrogenų nepriklausomas. Pirmasis sudaro apie 75-80% atvejų ir yra dažniausias. Antrasis, retesnis, nustatomas apie 15% atvejų. Nuo estrogenų priklausomas navikas dažniau nustatomas jaunesnėms moterims (perimenopauzės ar pomenopauzės laikotarpiu), geresnės diferenciacijos ir ankstesnės stadijos, bei pasižymi lėtesne eiga [13]. Dėl egzogeninio ar endogeninio estrogeno pertekliaus ir gestagenų trūkumo, organizme užsitęsus hiperestreminei būklei, užsitęsia ir gimdos gleivinės proliferacija bei hiperplazija. Gimdos gleivinės atipinė hiperplazija yra ikivėžinė būklė, būtent iš hiperplazavusio endometriumo ir išsivysto vėžys [13-14]. Šiam subtipui būdingiausia yra endometrioidinės adenokarcinomos histologinė forma, kartais, su plokščiųjų ląstelių komponentais. Būdingi visi rizikos veiksniai, galintys sukelti užsitęsusia hiperestreminę būklę (pvz.: ankstyva
11 menarchė ir vėlyva menopauzė, negimdymas, pakaitinė hormonų terapija vien estrogenais). Nuo estrogenų nepriklausomas navikas kyla iš atrofinės gimdos gleivinės, dažnai šio subtipo navikas yra blogos diferenciacijos ir nustatomas vėlesnėse stadijose. Būdingiausios histologinės formos yra šviesiųjų ląstelių karcinoma ir serozinė-papilinė karcinoma. Jis dažniau negu pirmasis subtipas, nustatomas vyresnėms moterims. Jam nebūdingi su estrogenų pertekliumi susiję rizikos faktoriai, vieninteliai žinomi rizikos faktoriai tai amžius ir prieš tai buvusi dubens srities radioterapija [11,15].
9.3 GKV rizikos veiksniai
GKV išsivystymas siejamas su rizikos veiksnių – įvairių faktorių, didančių riziką susirgti GKV, turėjimu. Nors ne visada turintiems šiuos faktorius išsivysto vėžys, tačiau, tiriant sergančiuosius šia liga, tokie veiksniai nustatomi dažniau nei tarp sveikų individų. Kai kuriuos jų, žmogus gali kontroliuoti pats, pavyzdžiui: mitybą – nesaikingas, perteklinis riebaus ir gyvulinės kilmės maisto vartojimas, rūkymą – tabake ir cigarečių prieduose esančios medžiagos didiną riziką susirgti įvairiomis ligomis, tarp jų ir GKV. Deja, dauguma rizikos veiksnių yra nekoreguojami ar nulemti genetiškai, pavyzdžiui: lytis, amžius nuo 50 iki 70 metų menarchė iki 12 metų amžiaus, vėlyvesnė menopauzė (nuo 50 metų ir vyresniame amžiuje), nepolipozinio kolorektalinio vėžio - „Lynch“ sindromo paveldėjimas, BRCA (angl. BReast CAncer, krūties vėžio genas) geno mutacijos, GKV atvejai tarp pirmos ar antros eilės giminaičių, kitos ligos pvz.: cukrinis diabetas, endometriumo atipinė hiperplazija [16-17].
Nutukimas – vienas reikšmingiausių rizikos veiksnių, jis skatina gimdos gleivinės augimą ir suvėžėjimą keliais mechanizmais: didina laisvo estrogeno kiekį, sekretuoja ląstelių proliferaciją ir naviko vystymąsi skatinančias medžiagas. Senkant kiaušidžių funkcijai, riebalinis audinys tampa pagrindine estrogenų sintezės vieta, taigi, esant riebalinio audinio pertekliui, pasireiškia ir estrogenų perteklius [18-19]. Taip pat, didėjant nutukimui, mažėja lytinius hormonus sujungiančio globulino kiekis (angl. SHGB – sex hormone-binding globulin), lemiantis padidėjusį laisvo estrogeno kiekį kraujyje [20]. Riebaliniame audinyje esantys adipocitai, preadipocitai ir infiltruojantys makrofagai sekretuoja medžiagas, skatinančias ląstelių, tarp jų ir endometriumo ląstelių, proliferaciją ir tumorogenezę. Riebaliniame audinyje yra kamieninių ląstelių, kurios, gali būti panaudojamos naviko vaskuliarizacijai ir augimui palaikyti [19-22].
Tarp pagrindinių rizikos veiksnių yra ir kitos būklės, susijusios su ilgesne nei įprasta estrogenų įtaka organizmui, tai: ankstyva menarchė (iki 12 metų) ir vėlyva menopauzė (nuo 52 metų), hormoninės kontracepcijos nevartojimas, pakaitinės hormonų terapijos vartojimas be progestinų, selektyvių estrogenų receptorių moduliatorių (tamoksifeno) vartojimas pomenopauziniame laikotarpyje, taip pat nepastojusios ir negimdžiusios moterys [23-24]. Estrogenas didina endometriumo ląstelių mitotinį aktyvumą ir skatina proliferaciją. Šis hormonas svarbus gimdos gleivinės augimui pirmojoje menstruacinio ciklo pusėje, o antrojoje ciklo pusėje ima didėti hormono progesterono kiekis.
12 Progesteronas veikia priešingai estrogenui – slopina endometriumo proliferaciją, mažindamas estrogeno receptorių skaičių. Kai organizme vyrauja estrogenai ir yra per mažai progestinų, turinčių antagonistinį poveikį estrogenams pvz.: pakaitinė hormonų terapija vien estrogenais, didėja GKV išsivystymo rizika, ir atvirkščiai, nėštumas, kurio metu estrogeno sekrecija yra prislopinta ir vyraujantis hormonas yra progesteronas – GKV rizika mažėja [23-25].
Tam tikros ligos, tokios kaip policistinių kiaušidžių sindromas (PKS), taip pat priskiriamos prie GKV riziką didinančių veiksnių. PKS sergančioms moterims, būdingas antsvoris, nutukimas – dažniau centrinio tipo [26]. Taip pat, metabolinis sindromas ir atsparumas insulinui [27]. Nors šie veiksniai yra ir kaip atskiri rizikos veiksniai, yra studijų, įrodančių, didesnę endometriumo vėžio riziką, moterims sergančioms PKS, nepaisant nutukimo [28-31]. Šiai ligai būdingi ilgi, anovuliaciniai menstruacijų ciklai, todėl prailgėja ekspozicija estrogenams, be antagonistinio progestinų poveikio. Tai paaiškina nuo estrogenų priklausomo endometriumo vėžio rizikos padidėjimą [31].
Cukrinis diabetas (CD), ypač antrojo tipo, laikomas atskiru rizikos veiksniu [32]. Pagrindiniai karcinogenezės mechanizmai sergant CD yra rezistentiškumas insulinui, hiperinsulinemija ir lėtinis uždegimas. Insulinas ir į insuliną panašus augimo faktorius 1 (IGF1) skatina ląstelių augimą ir slopina apoptozę navikinėse ląstelėse. Rezistentiškumas insulinui ir/ar hiperinsulinemija palaiko subklinikinį, lengvo laipsnio, lėtinį uždegimą organizme, o jis siejamas su onkogenų ekspresijos stimuliavimu bei tumorogenezės supresijos sumažėjimu. Taip pat, sukelia hiperestreminę būklę, nes slopina SHGB sintezę kepenyse ir didina faktorių, atsakingų už estrogenų receptorių skaičiaus didėjimą kiekį [33-35]. Arterinė hipertenzija yra endometriumo vėžio rizikos faktorius, tai įrodo daugybė studijų, metaanalizių, tačiau patogenezinis mechanizmas išlieka neaiškus [36-40]. Manoma, kad ilgalaikė hipertenzija greitina ląstelių senėjimą ir slopina apoptozę [41].
Aptartų rizikos veiksnių, ar jų derinio turėjimas, leidžia įtarti, jog yra didesnė, negu bendroje populiacijoje, rizika susirgti GKV ir numatyti galimus vėžio išsivystymo mechanizmus. Apie šių veiksnių įtaką ligos prognozei bei išgyvenamumui, sergant GKV, įvairių tyrėjų duomenys skiriasi [42-44]. Dauguma jų, išskiria gimdymą, kaip veiksnį ilginantį išgyvenamumą, lyginant gimdžiusias moteris su niekada negimdžiusiomis, taip pat, teigia, kad kuo trumpesnis laiko intervalas tarp GKV išsivystymo ir paskutinio gimdymo, tuo geresni išgyvenamumo rezultatai [43-44]. Tačiau, ligos prognozė ir išgyvenamumas daugiau priklauso nuo kitų veiksnių.
9.4 Išgyvenamumo rodiklis ir jo vaidmuo GKV gydyme ir prognozėje
Išgyvenamumo rodiklis onkologijoje, leidžia žinoti, koks skaičius žmonių išgyveno atitinkamą laiko tarpą nuo tada, kai buvo diagnozuota onkologinė liga. Dažniausiai skaičiuojamas penkerių metų išgyvenamumas.. Šis rodiklis gali būti skaičiuojamas pagal ligos stadiją ar kitus išgyvenamumui ir ligos prognozei svarbius faktorius. Tai svarbus rodiklis, ne tik nusakant paciento prognozę, bet ir vertinant,
13 kaip efektyviai gydomos potencialiai mirtinos ligos šalyje ar onkologijos centruose, jis įgalina palyginti duomenis tarp skirtingų šalių ir gydymo centrų. Juo remiantis, gali būti parenkami efektyviausi, geriausią prognozę lemiantys, gydymo metodai [6, 45-46].
Svarbiausi prognostiniai faktoriai, lemiantys išgyvenamumą, sergant GKV yra ligos stadija, vėžio ląstelių diferenciacijos laipsnis, vėžio invazija į miometriumą ir ligonės amžius [47-48]. Remiantis šiomis ligos savybėmis planuojamas ligonei tinkamiausias gydymas. 2014 metais Europos medicininės onkologijos draugijos (ESMO), Europos radioterapijos ir onkologijos draugijos (ESTRO) bei Europos ginekologinės onkologijos draugijos (ESGO) atstovai, parengė klinikine praktika ir svarbiausiais moksliniais tyrimais pagrįstas rekomendacijas, skirtas GKV diagnostikai ir gydymui. Pagal šias rekomendacijas, operacinis GKV gydymas yra pirmojo pasirinkimo gydymo būdas I-III stadijos GKV ir atsižvelgiant į bendrą ligonės būklę, rekomenduojamas IV stadijos vėžio gydyme. Pirmenybė teikiama minimaliai invazyvioms, tausojančioms operacijoms [37].
Net ir pritaikius tinkamiausią gydymą, kartais ligonių išgyvenamumo rezultatai nėra tokie, kurių buvo tikėtąsi. Todėl nuolat ieškoma, kas dar galėtų turėti įtakos ligonių išgyvenamumui. Vieni autoriai tiria savaitės dienos, kada pacientė buvo operuota įtaką išgyvenamumui, kiti vėžio išsivystymo rizikos veiksnių įtaką išgyvenamumui [44,49]. Visos šios studijos turi bendrą tikslą – atrasti, kas gali lemti blogesnius išgyvenamumo rezultatus ir ieškoti, kaip būtų galima juos pagerinti.
14
TYRIMO METODIKA
Retrospektyviai analizuotos pacienčių ligos istorijos, kurioms 2010 metais buvo pirmą kartą diagnozuotas GKV ir kurios, 2010 metais buvo gydytos LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikos, onkoginekologijos centre. Tyrimui gautas bioetikos leidimas Nr. BEC – MF – 190. Duomenys apie pacienčių mirtį gauti iš higienos instituto ir pateikiami tik apibendrinti.
Pacientės paskirstytos į amžiaus grupes, pagal bendro europos šalių vėžio registrų projekto, skirto išgyvenamumui sergant vėžiu tirti, EUROCARE (angl. European cancer registry based study on survival and care of cancer patients) standartą [50]. Nagrinėjamų požymių pasiskirstymui pasirinktoje imtyje įvertinti taikyta aprašomoji duomenų statistika – absoliutūs (n) ir procentiniai skaičiai (%). Statistinė tyrimo duomenų analizė atlikta SPSS 17.0 programa ir MS Excel 2010 programa.
Kiekybiniai duomenys pateikiami, kaip aritmetiniai vidurkiai (m) su standartiniu nuokrypiu (sn). Kiekybinių kintamųjų skirstinio normalumas vertintas Kolmogorovo-Smirnovo testu. Dviejų nepriklausomų imčių parametrinių kintamųjų, kurių skirstinys statistiškai reikšmingai nesiskyrė nuo Normaliojo, vidutinėms reikšmėms palyginti naudotas Stjudento t-testas. Požymių ryšiams vertinti sudarytos susijusių požymių lentelės, požymių priklausomybei nustatyti skaičiuotas chi-kvadrat (χ2) kriterijus ir jo laisvės laipsnių skaičius (lls). Išgyvenamumo tikimybei įvertinti naudotas Kaplan-Meyer metodas, skirtumui tarp grupių vertinti taikytas Log-rank testas. Ligos progresavimo santykinei rizikai (SR) prognozuoti taikyta Cox proporcingų rizikų regresijos analizė. Kai reikšmingumo lygmuo p<0,05, požymių skirtumas tiriamųjų grupėse laikytas statistiškai reikšmingu.
15
TYRIMO REZULTATAI
2010 metais LSMUL KK Akušerijos-ginekologijos klinikoje dėl pirmą kartą nustatyto gimdos kūno vėžio gydytos 103 moterys. Į tyrimą įtraukta 101 pacientė (2 pacientės dėl nepakankamumos dokumentacijos į tyrimą neįtrauktos).
1. Bendras 5-ių metų išgyvenamumas sergant GKV
Bendrasis penkerių metų išgyvenamumas sergant gimdos kūno vėžiu buvo 66,3% (n=67) (1pav.).
1 pav. Bendrasis penkerių metų išgyvenamumas sergant gimdos kūno vėžiu (n=101)
2. GKV stadijos įtaka 5-ių metų išgyvenamumui
Pacientės, kurioms buvo patvirtinta gimdos kūno vėžio stadija pagal 2009m. FIGO (angl. International Federation of Gynecology and Obstetrics) klasifikaciją nuo IA1 iki IB2 priskirtos grupei I stadija – 75,2% (n=76), atitinkamai sugrupuotos ir II – 11,9% (n=12), III – 8,9% (n=9) bei IV – 3,9% (n=4) ligos stadiją turinčios pacientės. Tarp tiriamųjų, nebuvo nei vienos pacientės sergančios IIA stadijos gimdos kūno vėžiu. Trims ketvirtadaliams moterų gimdos kūno vėžys buvo diagnozuotas – I stadijoje. Ši grupė moterų išgyveno statistiškai reikšmingai ilgiau, lyginant su kitomis grupėmis pagal ligos stadiją. Rezultatai vaizduojami antrąjame ir trečiąjame paveiksluose.
66.3 proc. 33.7 proc.
16 *- p<0,05, palyginus su išgyvenusiomis
2 pav. Sergančiųjų gimdos kūno vėžiu išgyvenamumas pagal ligos stadiją (n=101)
3 pav. Ligos stadijos įtaka penkerių metų išgyvenamumui sergant gimdos kūno vėžiu (log rank testas p=0,001)
3. Vėžinių ląstelių diferenciacijos laipsnio įtaka 5-ių metų išgyvenamui
Pagal vėžio ląstelių diferenciacijos laipsnį, statistiškai reikšmingai ilgiau išgyveno pacientės, kurioms buvo nustatytas G1 – geros diferenciacijos vėžys. Jis nustatytas 52,5% (n=53) pacientėms, G2 – 34,7% (n=35), blogo diferenciacijos laipsnio G3 – 9,9% (n=10) ar nediferencijuotas navikas, G4 -
72.4 58.3 55.6 0 27.6 41.7 44.4 100 0 20 40 60 80 100 120 I II III IV p r o c e n tai Stadijos Išgyveno Mirė
*
17 2,9% (n=3) pacienčių. Trumpiausiai išgyveno moterys, kurioms buvo nustatytas blogos diferenciacijos ar nediferencijuotas navikas (G3-4). Rezultatai vaizuojami ketvirtąjame ir penktąjame paveiksluose.
*- p<0,05, palyginus su išgyvenusiomis
4 pav. Sergančiųjų gimdos kūno vėžiu išgyvenamumas, pagal vėžio diferenciacijos laipsnį (n=101)
5 pav. Vėžio diferenciacijos laipsnio įtaka penkerių metų išgyvenamumui sergant gimdos kūno vėžiu (log rank testas p=0,001)
84.3 55.9 38.5 0 15.7 44.1 64.5 100 0 20 40 60 80 100 120 G 1 G 2 G 3 G 4 p r o c e n tai Diferenciacijos laipsnis Išgyveno Mirė
18 4. Vėžio histologinės formos įtaka išgyvenamumui
Tarp tirtų pacienčių, daugumai, buvo nustatyta endometrioidinės adenokarcinomos 95,0% (n=96) histologinė vėžio forma, 5,0% (n=5) pacienčių, buvo nustatytos kitos histologinės formos navikai (karcinosarkoma, serozinė-papilinė karcinoma, lejomiosarkoma). Penkerių metų išgyvenamumas, priklausomai nuo naviko histologinės formos statistiškai reikšmingai nesiskyrė (p=0,113).
5. Naviko invazijos gylio į miometriumą įtaka išgyvenamumui
Statistiškai reikšmingai skiriasi pacienčių išgyvenamumas, pagal naviko invazijos į miometriumą gylį (p=0,001). Navikui peraugus iki pusės miometriumo storio penkerius metus iš 44 tiriamųjų, išgyveno 81,8% (n=36), Navikui peraugus daugiau kaip pusę miometriumo storio, bet neišplitus į aplinkinius audinius ar gimdos kaklelį iš 41 tiriamosios išgyveno 58,5% (n=24). Rezultatai vaizduojami šeštąjame ir septintąjame paveiksluose.
*- p<0,05, palyginus su išgyvenusiomis
6 pav. Sergančiųjų gimdos kūno vėžiu išgyvenamumas pagal naviko invaziją į miometriumą (n=101) 81.8 45.6 18.2 54.4 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Peraugimas iki 1/2 miometriumo storio
Peraugimas daugiau kaip 1/2 miometriumo storio p r o c e n tai
Naviko invazija į miometriumą
19 7 pav. Naviko invazijos į miometriumą įtaka penkerių metų išgyvenamumui (log rank testas
p=0,002) 6. Pacienčių amžiaus įtaka išgyvenamumui
Tiriamųjų vidutinis amžius 48,46±20,1 metų. Jauniausiąjai - 33 metai, vyriausiąjai - 88 metai. Pagal amžiaus grupes, pacientės pasiskirstė beveik tolygiai. Rezultatai pateikiami 1 lentelėje.
1 lentelė. Tiriamųjų pasiskirstymas pagal amžių. Amžiaus grupė Tiriamųjų skaičius (n) Tiriamųjų skaičius (%)
≤ 55 metai 30 29,7
56 – 65 metai 26 25,7
66 – 75 metai 24 23,8
>75 metai 21 20,8
Vyresnis amžius statistiškai reikšmingai mažina tikimybę išgyventi penkerius metus po vėžio diagnozavimo ir gydymo (p=0,001). Tarp išgyvenusiųjų penkerius metus amžiaus vidurkis daugiau nei dešimt metų mažesnis (60m), lyginant su neišgyvenusiųjų amžiumi (73m). Rezultatai pateikiami aštuntąjame ir devintąjame paveiksluose.
20 8 pav. Amžiaus skirtumas tarp tiriamųjų išgyvenusiųjų penkerius metus ir mirusiųjų.
*p=0,001, (48,5m±SN20,1)
9 pav. Amžiaus įtaka penkerių metų išgyvenamumui (log rank testas p=0,001)
Tiriant visų požymių kartu įtaką išgyvenamumui, tik vyresnis amžius didina santykinę riziką išgyventi mažiau nei penkerius metus. Regresinės analizės rezultatai pateikiami 2 lentelėje.
72.97 59.69 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mirė Išgyveno A m ži us (m etai )
*
21 2 lentelė. Cox regresinės analizės rezultatai, tiriant įvairių faktorių įtaką penkerių metų
išgyvenamumui, sergant gimdos kūno vėžiu.
Rodiklis SR PI 95 proc. P Amžius 1,77 0,59 – 2,99 0,013 Stadijos 1,15 0,70 – 1,90 0,571 Diferenciacijos laipsnis 0,98 0,44 – 1,56 0,086 Invazijos į miometriumą 1,04 0,60 – 1,82 0,876 Gydymo būdas 1,08 0,69 - 1,29 0,222
Rizikos veiksniai susirgti gimdos kūno vėžiu (nutukimas, arterinė hipertenzija, negimdymas) statistiškai reikšmingos įtakos penkerių metų išgyvenamumui neturėjo. Taip pat ir gydymo būdas, grupuojant pacientes į: tik operuotos ir operuotos, o po operacijos skirta spindulinė terapija. Išgyvenamumo skirtumų tarp skirtingą gydymą gavusių pacienčių negauta (10 paveikslas ir 3 lentelė).
22 3 lentelė. Apibendrinti pacienčių, sergančių gimdos kūno vėžiu, univariacinės analizės duomenys.
Rodiklis Atvejų skaičius Išgyvento laiko
mediana (mėn.) P Amžiaus grupės ≤ 55 metai 30 NP 0,001 56 – 65 metai 26 NP 66 – 75 metai 24 60 >75 metai 21 60 Stadija I 76 NP 0,001 II 12 NP III 9 60 IV 4 13 Diferenciacijos laipsnis G 1 51 NP 0,002 G 2 34 NP G 3 13 NP G 4 3 NP Invazija į miometriumą
Peraugimas iki 1/2 storio 44 NP 0,002
Peraugimas daugiau kaip 1/2 storio 57 60
Histologinis tipas
Endometrioidinė adenokarcinoma 96 60 0,893
Kitas 5 60
Gydymo būdas
Tik operacinis gydymas 49 NP 0,060
Operacinis gydymas ir spindulinė terapija 40 NP
Buvę gimdymai Negimdžiusios 10 60 0,469 Gimdžiusios 91 60 Nutukimas KMI ≥30kg/m2 51 60 0,202 KMI <30kg/m2 50 60 Arterinė hipertenzija
Sergančios arterine hipertenzija 70 60 0,285
Nesergančios arterine hipertenzija 31 60
23
REZULTATŲ APTARIMAS
Šiame tyrime įvertintas 2010 metais LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikoje gydytų moterų, kurioms pirmą kartą buvo nustatytas gimdos kūno vėžys penkerių metų išgyvenamumas ir jį lemiantys veiksniai. Šioje klinikoje gydytų moterų išgyvenamumo rezultatai panašūs į kitų tyrėjų, analizavusių sergančiųjų gimdos kūno vėžiu išgyvenamumo rezultatus.
Bendras penkerių metų išgyvenamumas mūsų tirtoje grupėje buvo 66,3%. Tai labai panašus rezultatas į bendrą išgyvenamumo rodiklį EUROCARE-5 projekte dalyvavusių šalių – 68,6% [50]. Kai kurie tyrėjai pateikia bendrą išgyvenamumą siekiantį 80% ir daugiau, tačiau, tiriant palyginus nedidelį skaičių ligonių, tokius rezultatus gali lemti mažesnis skaičius vyresnio amžiaus ar išplitusiu vėžiu sergančių ligonių [43,47].
Amžius yra nepriklausomas faktorius, lemiantis penkerių metų išgyvenamumą. Vyresniame amžiuje dažnos gretutinės ligos, tai lemia gydymo pasirinkimo ribotumą, prastesnį atsaką į gydymą, taip pat, vyresnio amžiaus pacientėms dažniau nustatoma jau išplitusi, vėlyvos stadijos liga [51]. Šiame tyrime, kaip ir daugumos kitų autorių tyrimuose, vyresnis amžius lieka vienas pagrindinių blogesnį išgyvenamumą ir prognozę lemiančių veiksnių [42-44, 47-49].
Gimdos kūno vėžio stadija ir vėžinių ląstelių diferenciacijos laipsnis ir invazija į miometriumą taip pat yra vieni svarbiausių faktorių, lemiančių išgyvenamumą. I stadijos vėžio išgyvenamumo rezultatai, įvairių tyrėjų duomenimis, siekia 90% ir daugiau, mūsų tirtoje grupėje, esant I stadijos navikui, penkerius metus išgyvena tik kiek daugiau nei 70% pacienčių. Tačiau, kai kurie autoriai, pavyzdžiui Jimenez su bendraautoriais [47] į tyrimą neįtraukė pacienčių, kurios atsisakė gydymo ar tolesnis gydymas buvo netaikytas dėl sunkios būklės, o tarp mūsų tiriamųjų, buvo tokių pacienčių. Visoms Gottwald ir bendraautorių [43] tirtoms pacientėms atlikta histerektomija kartu šalinant ir gimdos priedus. Tarp mūsų tirtų I stadijos pacienčių yra atsisakiusių tolesnio gydymo, taip pat, pacienčių, kurioms, dėl jauno amžiaus atliktos vaisingumą tausojančios operacijos. Minėti autoriai skirtingai vertina išgyvenamumą esant II, III ir IV vėžio stadijai. Jimenez su bendraautoriais [47] pateikia bendrą šių stadijų išgyvenamumą, kuris siekia beveik 50%, o Gottwald su bendraautoriais, kaip ir mūsų tyrime vertina kiekvienos stadijos išgyvenamumą atskirai, prasčiausi išgyvenamumo rezultatai stebimi IV stadijos pacientėms, tiek Gottwald ir bendraautorių atliktame tyrime, tiek mūsų, penkerių metų neišgyveno nei viena iš tiriamųjų. Skiriasi išgyvenamumo rezultatai pacienčių, kurioms buvo diagnozuota II vėžio stadija, mūsų tirtoje grupėje penkerius metus išgyvena beveik 60% pacienčių, o minėto tyrėjo grupėje – 72%, III stadijos pacienčių išgyvenamumo rezultatai panašūs, mūsų tirtoje grupėje – 56% tiriamųjų, o Gottwald ir bendraautorių – 54%. Vėžio ląstelių diferenciacijos laipsnio įtaka penkerių metų išgyvenamumui ryški. Pacientės, kurioms diagnozuotas gerai diferencijuotas
24 navikas – G1, išgyvena ilgiau, negu G2 ar G3 diferenciacijos naviką turinčios pacientės [43,47,52]. Tarp tirtų pacienčių buvo atvejų, kuomet diagnozuotas nediferencijuotas – G4 navikas, tai galėjo lemti dar prastesnius penkerių metų išgyvenamumo rezultatus. Naviko peraugimas į daugiau nei pusę gimdos raumeninio sluoksnio, ženkliai mažina galimybę išgyventi penkerius metus, tai patvirtina mūsų ir kitų tyrėjų gauti rezultatai [43,47,52].
Kitų autorių duomenimis, endometrioidinio tipo karcinoma lemia geresnius išgyvenamumo rezultatus, nei kiti histologiniai gimdos kūno vėžio tipai [47,52]. Tarp mūsų tirtųjų pacienčių, tik 5,0% buvo diagnozuotas neendometrioidinis vėžio tipas, todėl lygintos grupės buvo netolygios.
Mūsų tirtoje grupėje turėti rizikos veiksniai susirgti gimdos kūno vėžiu, išgyvenamumui jau diagnozavus šią ligą reikšmingos įtakos neturėjo. Albrektsen su bendraautoriais ištyrę 740 negimdžiusių ir 3355 gimdžiusių pacienčių, sergančių gimdos kūno vėžiu, teigia, kad gimdžiusios moterys išgyvena ilgiau nuo gimdos kūno vėžio diagnozavimo, negu negimdžiusios [44]. Taip pat, kuo trumpesnis laiko intervalas tarp paskutinio gimdymo ir gimdos kūno vėžio diagnozavimo, tuo geresni išgyvenamumo rezultatai. Mūsų tirtų pacienčių, 90% sudarė gimdžiusios moterys ir tik 10% negimdžiusios, didelis pacienčių skaičiaus skirtumas grupėse, galėjo lemti statistiškai nereikšmingus rezultatus. Nutukimas ir arterinė hipertenzija turėtų daryti neigiamą įtaką išgyvenamumui, tačiau, įvairūs tyrėjai pateikia skirtingus rezultatus tarp šių ligų ir prastesnių išgyvenamumo rezultatų sergant gimdos kūno vėžiu [36,39,53]. Nors mūsų tyrime pacientės pagal nutukimą pasiskirstė tolygiai, reikšmingos nutukimo įtakos penkerių metų išgyvenamumui nebuvo.
Tyrimo trūkumai: šis tyrimas retrospektyvinis, duomenys apie pacientes rinkti analizuojant ligos istorijas. Informacija apie daugumą rizikos veiksnių buvo renkama iš akušerinės-ginekologinės anamnezės dokumento, kuris pildomas apklausiant pacientes, todėl informacija apie gretutines ligas, šeiminę anamnezę išlieka subjektyvi. Tyrimo patikimumui taip pat, svarbus didelis tiriamųjų skaičius, kuris šiame tyrime nebuvo didelis, dėl to, galimai, stebėtas netolygus pasiskirstymas į grupes pagal kai kuriuos požymius, pvz.: gimdymą.
Tyrimo privalumai: duomenų apie LSMUL KK Akušerijos ir ginekologijos klinikos pacienčių, sergančių gimdos kūno vėžiu, penkerių metų išgyvenamumą anksčiau publikuota nebuvo. Lietuvoje nuo 2012 metų nėra skaičiuojamas ligonių sergančių gimdos kūno vėžiu išgyvenamumas. Šis tyrimas, nors ir apima nedaug pacienčių, leidžia įvertinti viename iš pažangiausių Lietuvos onkoginekologijos centrų gydomų pacienčių penkerių metų išgyvenamumo rezultatus ir palyginti juos su kitų šalių ar centrų duomenimis.
25
IŠVADOS
1. Iš LSMUL KK Akušerijos-ginekologijos klinikoje, 2010 metais, dėl pirmą kartą diagnozuoto gimdos kūno vėžio gydytų ligonių, penkerius metus išgyveno beveik septintadalis ligonių.
2. Penkerių metų išgyvenamumui reikšmingos įtakos turi gimdos kūno vėžio stadija ir vėžio ląstelių diferenciacijos laipsnis. Kuo ankstesnėje stadijoje diagnozuojamas ir gydomas vėžys, tuo geresni penkerių metų išgyvenamumo rezultatai. Blogos diferenciacijos ar nediferencijuotas vėžys ženkliai mažina penkerių metų išgyvenamumo galimybę.
3. Jeigu diagnozuojamas navikas, peraugęs daugiau negu pusę gimdos raumeninio sluoksnio, reikšmingai mažėja tikimybė išgyventi penkerius metus nuo gimdos kūno vėžio diagnozavimo ir gydymo. Naviko histologinė forma žymesnės įtakos penkerių metų išgyvenamumui neturi.
4. Pacienčių amžius svarbus faktorius lemiantis penkerių metų išgyvenamumą. Kuo vyresnei pacientei diagnozuojamas gimdos kūno vėžys, tuo blogesni penkerių metų išgyvenamumo rezultatai. Reikšmingo skirtumo tarp pacienčių penkerių metų išgyvenamumo gydytų operacija ir spinduline terapija bei vien tik operacija nebuvo gauta. Vėžio išsivystymo riziką didinantys faktoriai, tokie kaip nutukimas, arterinė hipertenzija, negimdymas, žymesnės įtakos penkerių metų išgyvenamumui sergant gimdos kūno vėžiu mūsų tirtoje grupėje neturėjo.
26
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2016;66:7–30.
2. Bray F. Endometrial Cancer Incidence Trends in Europe: Underlying Determinants and Prospects for Prevention. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 2005;14:1132–42. 3. Vėžio registras. Vėžys Lietuvoje 2012 m. Nacionalinis vėžio institutas: 2018;
4. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015. CA: A Cancer Journal for Clinicians 2015;65:5–29.
5. Uterine Cancer: Statistics. CancerNet 2017. Available at: https://www.cancer.net/cancer-types/uterine-cancer/statistics (accessed February 25, 2018).
6. OECD (2012), Health at a Glance: Europe 2012, OECD Publishing, Paris. Available at: http://dx.doi.org/10.1787/9789264183896-en
7. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieulent J, Jemal Global cancer statistics, 2012.
A CA Cancer J Clin. 2015;65(2):87.
8. Worldwide data. World Cancer Research Fund International. Available at:
https://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/worldwide-data (accessed February 26, 2018). 9. Endometrial cancer (cancer of the lining of the womb) statistics. World Cancer Research Fund
International. Available at: https://www.wcrf.org/int/cancer-facts-figures/data-specific-cancers/endometrial-cancer-cancer-lining-womb-statistics (accessed February 26, 2018). 10. Wartko P, Sherman ME, Yang HP, Felix AS, Brinton LA, Trabert B. Recent changes in
endometrial cancer trends among menopausal-age US women. Cancer Epidemiology 2013;37:374–7.
11. Denschlag D, Ulrich U, Emons G. The Diagnosis and Treatment of Endometrial Cancer Progress and Controversies. Deutsches Arzteblatt International 2011:571–7.
12. Correction: Projecting Cancer Incidence and Deaths to 2030: The Unexpected Burden of Thyroid, Liver, and Pancreas Cancers in the United States. Cancer Research 2014;74:4006 13. Nadišauskienė R.J. “Onkoginekologija”. Kaunas: Vitae Litera; 2007.
14. Furness S, Roberts H, Marjoribanks J, Lethaby A, Hickey M, Farquhar C. Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009.
15. Sivridis E, Giatromanolaki A. The pathogenesis of endometrial carcinomas at menopause: facts and figures. Journal of Clinical Pathology 2011;64:553–60.
16. Uterine (Endometrial) Cancer Risk Factors & Prevention. Memorial Sloan Kettering. Available at: https://www.mskcc.org/cancer-care/types/uterine-endometrial/risk-factors (accessed March 2, 2018).
17. Tamošauskienė J, Kanopienė D. Apie gimdos kūno vėžį informacija pacientams. Vilnius: Vilniaus universiteto Onkologijos institutas; 2010.
18. Mcalpine JN, Temkin SM, Mackay HJ. Endometrial cancer: Not your grandmothers cancer.
Cancer 2016;122:2787–98.
19. Onstad MA, Schmandt RE, Lu KH. Addressing the Role of Obesity in Endometrial Cancer Risk, Prevention, and Treatment. Obstetrical & Gynecological Survey 2017;72:169–70. 20. Simó R, Sáez-López C, Barbosa-Desongles A, Hernández C, Selva DM. Novel insights in
SHBG regulation and clinical implications. Trends in Endocrinology & Metabolism 2015;26:376–83.
27 21. Renehan AG, Zwahlen M, Egger M. Adiposity and cancer risk: new mechanistic insights from
epidemiology. Nature Reviews Cancer 2015;15:484–98.
22. Klopp AH, Zhang Y, Solley T, Amaya-Manzanares F, Marini F, Andreeff M, et al. Omental Adipose Tissue-Derived Stromal Cells Promote Vascularization and Growth of Endometrial Tumors. Clinical Cancer Research 2011;18:771–82.
23. Endometrial carcinoma risk factors. Sgoorg. Available at:https://www.sgo.org/patients-caregivers-survivors/caregivers/uterine-cancer-risk-factors/ (accessed March 6, 2018). 24. Ali AT. Reproductive Factors and the Risk of Endometrial Cancer. International Journal of
Gynecological Cancer 2014;24:384–93.
25. Jabbour HN, Kelly RW, Fraser HM, Critchley HOD. Endocrine Regulation of Menstruation.
Endocrine Reviews 2006;27:17–46.
26. Lim S, Davies M, Norman R, Moran L. Overweight, obesity and central obesity in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Human Reproduction
Update 2012;18:618–37.
27. Moran LJ, Misso ML, Wild RA, Norman RJ. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis.
Human Reproduction Update 2010;17:138.
28. Gottschau M, Kjaer SK, Jensen A, Munk C, Mellemkjaer L. Risk of cancer among women with polycystic ovary syndrome: A Danish cohort study. Gynecologic Oncology 2015;136:99–103. 29. Escobedo L, Lee N, Peterson H, Wingo P. Infertility-associated endometrial cancer risk may be
limited to specific subgroups of infertile women. International Journal of Gynecology &
Obstetrics 1991;36:349.
30. Fearnley EJ, Marquart L, Spurdle AB, Weinstein P, Webb PM. Polycystic ovary syndrome increases the risk of endometrial cancer in women aged less than 50 years: an Australian case– control study. Cancer Causes & Control 2010;21:2303–8
31. Chittenden B, Fullerton G, Maheshwari A, Bhattacharya S. Polycystic ovary syndrome and the risk of gynaecological cancer: a systematic review. Reproductive BioMedicine Online
2009;19:398–405.
32. Chodick G, Heymann AD, Rosenmann L, Green MS, Flash S, Porath A, et al. Diabetes and risk of incident cancer: a large population-based cohort study in Israel. Cancer Causes &
Control 2010;21:879–87.
33. Luca CD, Olefsky JM. Inflammation and insulin resistance. FEBS Letters 2007;582:97–105. 34. Bartella V, Marco PD, Malaguarnera R, Belfiore A, Maggiolini M. New advances on the
functional cross-talk between insulin-like growth factor-I and estrogen signaling in cancer.
Cellular Signalling 2012;24:1515–21.
35. Joung KH, Jeong J-W, Ku BJ. The Association between Type 2 Diabetes Mellitus and Women Cancer: The Epidemiological Evidences and Putative Mechanisms. BioMed Research
International 2015;2015:1–12.
36. Aune, D. et al. Hypertension and the risk of endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis of case-control and cohort studies. Sci. Rep. 2017;7, 44808;
37. Colombo N, Creutzberg C, Amant F, Bosse T, González-Martín A, Ledermann J, et al. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer. International Journal of
Gynecological Cancer 2016;26:2–30.
38. Sponholtz TR, Palmer JR, Rosenberg L, Hatch EE, Adams-Campbell LL, Wise LA. Body Size, Metabolic Factors, and Risk of Endometrial Cancer in Black Women. American Journal of
28 39. Furberg A-S, Thune I. Metabolic abnormalities (hypertension, hyperglycemia and overweight),
lifestyle (high energy intake and physical inactivity) and endometrial cancer risk in a Norwegian cohort. International Journal of Cancer 2003;104:669–76.
40. Chandramohan K, Arun PM. Metabolic Syndrome and Endometrial Cancer. Uterine Cancer 2015:387–95.
41. Hamet P. Cancer and hypertension. Journal of Hypertension 1997;15:1573–7. 42. Hirai, M., et al. “Prognostic Factors Relating to Survival in Uterine Endometrioid
Carcinoma.” International Journal of Gynecology & Obstetrics, vol. 66, no. 2, 1999, pp. 155– 162.
43. Gottwald, Leszek, et al. “Long-Term Survival of Endometrioid Endometrial Cancer Patients.” Archives of Medical Science, vol. 6, 2010, pp. 937–944.,
44. Albrektsen, Grethe, et al. “Parity and Time Interval Since Childbirth Influence Survival in Endometrial Cancer Patients.” International Journal of Gynecological Cancer, vol. 19, no. 4, 2009, pp. 665–669.
45. Venclovienė, J. “Statistiniai Metodai Medicinoje” Bendrasis vadovėlis aukštosioms mokykloms. Vytauto Didžiojo Universitetas, 2010.
46. AJCC cancer staging atlas. New York: Springer; 2013.
47. Jimenez JS, Tejerizo-Garcia A, Munoz-Gonzalez JL, Bartolomé-Sotillos S, Marqueta-Marqués L, López-González G, et al. Overall survival and disease-free survival in endometrial cancer: prognostic factors in 276 patients. OncoTargets and Therapy 2013:1305.
48. Amant F, Moerman P, Neven P, Timmerman D, Limbergen EV, Vergote I. Endometrial cancer. The Lancet 2005;366:491–505.
49. Njølstad, Tormund S., et al. “Late-Week Surgical Treatment of Endometrial Cancer Is Associated with Worse Long-Term Outcome: Results from a Prospective, Multicenter Study.” Plos One, vol. 12, no. 8, Mar. 2017.
50. EUROCARE-5 Database. http://www.eurocare.it/Database/tabid/77/Default.aspx (accessed April 3, 2018).
51. Chakalova G. Management of Gynecological Cancer Patients Older than 70 Years of Age.
International Journal of Gerontology 2015;9:93–7.
52. Pinar G, Ayhan A. Survival Determinants in Endometrial Cancer Patients: 5-Years Experience.
Archives of Nursing Practice and Care 2017;3:012–5.
53. Kitson S, Duffy JM, Ryan N, Mackintosh ML, Crosbie EJ. Interventions for weight reduction in obesity to improve survival in women with endometrial cancer. Cochrane Database of
