LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
VIDAUS LIGŲ KLINIKA
JULIJA JURGAITYTĖ
ANTITROMBOCITINIŲ VAISTŲ EFEKTYVUMO TYRIMAS
LIGONIŲ, VARTOJANČIŲ ASPIRINĄ IR KLOPIDOGRELĮ ARBA
TIKAGRELORĄ PO ŪMINĖS IŠEMIJOS SINDROMŲ BE ST
SEGMENTO PAKILIMO IMTYJE
Magistro baigiamasis darbas
Darbo vadovė
prof. Eglė Kalinauskienė
Konsultantai
dr.Vacis Tatarūnas dr. Nora Kupstytė
TURINYS
SANTRAUKA...3
SANTRUMPOS...8
ĮVADAS...9
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI...11
1. LITERATŪROS APŽVALGA...12
1.1. Gydymo dviem antitrombocitiniais vaistais efektyvumas: trombocitų agregacijos ir genetiniai tyrimai...12
2. DARBO METODIKA...15
2.1. Tiriamųjų kontingentas...15
2.2. Trombocitų agregacijos tyrimas...15
2.3. Genetinis tyrimas...16
2.4. Statistinė duomenų analizė...16
3. REZULTATAI...17
3.1. Trombocitų agregacijos skirtumai ir klinikinių duomenų analizė...17
3.2. Vaistų sąveikos tyrimo rezultatai...19
3.3. CYP2C19 geno polimorfizmo ir trombocitų agregacijos sąsajų tyrimo rezultatai...20
4. REZULTATŲ APTARIMAS...22
5. IŠVADOS...25
6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS...26
SANTRAUKA
Julijos Jurgaitytės magistro baigiamasis darbas ,,Antitromobicitinių vaistų efektyvumo tyrimas ligonių, vartojančių aspiriną ir klopidogrelį arba tikagrelorą po ūminės išemijos sindromų be ST segmento pakilimo imtyje”/ mokslinė vadovė prof. E. Kalinauskienė, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto, Medicinos fakulteto, Vidaus ligų klinika. – Kaunas.
Tyrimo tikslas – atsižvelgiant į klinikinius ir genetinius veiksnius, vaistų sąveikos įtaką
trombocitų agregacijai, nustatyti ir palyginti gydymo dviem antitrombocitiniais vaistais efektyvumą aspiriną ir tikagrelorą arba klopidogrelį vartojančių ligonių imtyse.
Tyrimo uždaviniai – įvertinti ir palyginti trombocitų agregaciją ligoniams, kurie po ūminės išemijos sindromo vartoja aspirino ir klopidogrelio arba tikagreloro derinį; nustatyti cukrinio diabeto, vaistų sąveikos ir CYP2C19 *2 geno polimorfizmo įtaką trombocitų agregacijai.
Tyrimo metodika ir tyrimo dalyviai - tyrime dalyvavo 146 pacientai, sirgę ūminės išemijos
sindromais be ST pakilimo; 82 pacientai buvo gydyti aspirino ir klopidogrelio deriniu Kauno klinikinės ligoninės Kardiologijos klinikoje, 64 pacientai gydyti aspirino ir tikagreloro deriniu LSMUL KK Kardiologijos klinikoje. Visiems tiriamiesiems atliktas trombocitų agregacijos bei genetinis tyrimas, klinikiniai duomenys surinkti iš medicininės dokumentacijos. Atlikta statistinė duomenų analizė.
Rezultatai - nustatyta, jog paveikus tiek ADF, tiek ADR ir vartojusiems tikagrelorą
trombocitų agregacija buvo mažesnė palyginus su vartojusiais klopidogrelį (p=<0,0001). Trombocitų agregacijos tyrimo rezultatai parodė, jog tiek sergantys, tiek nesergantys CD ir vartojantys tikagrelorą ligoniai turėjo mažesnę trombocitų agregaciją. Tiek tikagreloro, tiek klopidogrelio grupėse galimos įtakos trombocitų agregacijos tyrimo rezultatams nenustatėme, o vertinant trombocitų agregacijos duomenis ir palyginus juos tarp tikagreloro ir klopidogrelio grupių, mažesnė trombocitų agregacija išliko tikagreloro grupėje. Trombocitų agregacija, paveikus tiek ADF, tiek ADR, buvo didesnė tiriamiesiems, vartojusiems klopidogrelį ir turintiems heterozigotinį CYP2C19 *1*2 genotipą, palyginus su turinčiais CYP2C19 *1*1 genotipą (p<0,05).
Išvados - Ligoniams, kuriems po ūminės išemijos sindromų be ST segmento pakilimo skirtas
gydymas aspirinu ir klopidogreliu, nustatyta didesnė trombocitų agregacija paveikus adenozino difosfatu ir epinefrinu palyginus su ligoniais, kurie vartojo aspirino ir tikagreloro derinį. Nepaisant to,
ar ligoniai sirgo cukriniu diabetu, ar vartojo kartu kitų farmakologinių grupių vaistus, trombocitų agregacijos skirtumų nebuvo nustatyta. Klopidogrelį ir aspiriną vartojančių ligonių trombocitų agregacija buvo didesnė heterozigotinį CYP2C19 *1*2 genotipą turintiems pacientams palyginus su CYP2C19 *1*1 genotipą turinčiais pacientais. CYP2C19 geno polimorfizmas neturėjo įtakos vartojantiems tikagreloro ir aspirino derinį.
SUMMARY
Julija Jurgaityte master‘s final paper “Study of effectiveness of antiplatelet therapy in patients taking aspirin and clopidogrel or ticagrelor after acute ischaemia syndrome without ST segment elevation” / paper’s supervisor prof. E. Kalinauskiene, Lithuanian University of Health Sciences, Faculty of Medicine, Internal medicine department – Kaunas.
Aim of the study – to determine and compare the effectiveness of two antiplatelet therapies
in patients taking aspirin and ticagrelor or clopidogrel, taking into consideration clinical and genetic factors and drug interaction effect on platelet aggregation.
Goals of the study – to evaluate and compare platelet aggregation in patients taking aspirin
and clopidogrel or ticagrelor after acute ischaemia syndrome; to determine the effects of diabetes mellitus, drug interaction and gene CYP2C19 *2 polymorphism on platelet aggregation.
Methods and participants of the study – we studied 146 patients after acute ischaemia
syndrome without ST segment elevation; 82 patients were treated with aspirin and clopidogrel combination at the Cardiology Department of Kaunas Clinical Hospital, and 64 patients were treated with aspirin and ticagrelor combination at the Cardiology department of Kaunas Clinics of Hospital of Lithuanian University of Health Sciences. All patients had platelet aggregation and genetic tests; clinical data was collected from medical documentation. Then statistical data analysis was performed.
Results – study shows that platelet aggregation was lower in patients taking ticagrelor than
those taking clopidogrel, regardless effect of ADP and ADR (p=<0.0001). Diabetes had no effect on platelet aggregation in patients taking ticagrelor. We did not find any drug interaction that could affect platelet aggregation. Platelet aggregation remained lower in those taking ticagrelor. We also found that platelet aggregation was higher in those taking clopidogrel with heterozygote CYP2C19 *1*2 genotype than those with CYP2C19 *1*1 genotype, regardless effect of ADP or ADR (p<0.05).
Conclusion – Patients who after acute ischaemia syndrome without ST segment elevation
were treated with aspirin and clopidogrel had higher platelet aggregation than those treated with aspirin and ticagrelor, with effect of adenosine diphosphate and epinephrine. Diabetes and taking other pharmacological substances had no effect on platelet aggregation. Patients taking aspirin and clopidogrel with heterozygote CYP2C19 *1*2 genotype had higher platelet aggregation.
PADĖKA
Noriu padėkoti savo magistrinio darbo vadovei Gerb. prof. E. Kalinauskienei už kantrybę ir pagalbą rašant magistrinį darbą.
Taip pat dėkoju Gerb. dr. Norai Kupstytei ir Gerb. Vaciui Tatarūnui, kurie konsultavo man rūpimais klausimais ir taip pat prisidėjo prie magistrinio darbo rašymo.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Interesų konflikto nebuvo.
ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Tyrimui reikalingi pacientų duomenys surinkti gavus Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimą BE-2-51. LSMU Bioetikos centras pritarė tyrimo atlikimui.
SANTRUMPOS
• ADF – adenozino difosfatas; • ADR – epinefrinas;
• AKF – angiotenziną konvertuojantis fermentas; • CD – cukrinis diabetas;
• CYP2C19 – citochromo P450 superšeimos 2 šeimos C pošeimio 19 polipeptidas; • GDAV – gydymas dviem antitrombocitiniais vaistais;
• IŠL – išeminė širdies liga; • MI – miokardo infarktas; • SN – standartinis nuokrypis; • ŠKL – širdies ir kraujagyslių ligos; • TxA2 – tromboksanas A2;
ĮVADAS
Išeminė širdies liga (IŠL) apibūdinama kaip ūminė ar lėtinė miokardo disfukcija, kurią lemia sumažėjęs širdies raumens aprūpinimas arteriniu krauju. IŠL pasireiškia ūminiais ar lėtiniais išeminiais sindromais [1]. Pasaulio sveikatos organizacijos duomenimis sergamumas ir mirtingumas nuo širdies ir kraujagyslių ligų (ŠKL) ekonomiškai išsivysčiusių šalių gyventojų ligų ir mirčių struktūroje yra didžiausias [2]. Lietuvoje IŠL registro duomenimis vyrų ir moterų sergamumas vis didėja.
Aterosklerozinės plokštelės fibrozinio dangalo erozija ar plyšimas sukelia aterotrombozę, dalinai ar visiškai okliuduojančią arterijos spindį, tuo metu staiga atsiranda miokardo išemijos požymiai. Kliniškai tai pasireiškia ūminės išemijos sindromais (ŪIS). Nustatyti nepriklausomi IŠL rizikos veiksniai: lytis, amžius, arterinė hipertenzija, rūkymas, cukrinis diabetas (CD), antsvoris, lipidų apykaitos sutrikimai bei nejudra [3]. Visame pasaulyje IŠL rizikos veiksnių įtaka yra didėjanti. Nauji tyrimai parodė, jog ŠKL riziką didina ir genetiniai veiksniai. Jie gali būti susiję ne tik su aterosklerozės atsiradimu ir progresavimu, bet ir su kraujo krešėjimo pokyčiais, labai svarbu, jog nustatytos sąsajos su pakitusių vaistų metabolizmu, kuriais gydomi ŪIS [4].
Vainikinių arterijų angiografija - ŪIS pagrindinis tyrimo metodas. Jis padeda diagnozuoti širdies vainikinių arterijų aterosklerozinės pažaidos laipsnį, tyrimo metu gali būti atliekama gydomoji intervencija - perkutaninė transliuminalinė vainikinių arterijų angioplastika ir stentavimas [5]. Perkutaninės intervencijos metu ne tik nustatoma vainikinių arterijų pažaida, tačiau parenkamas ir revaskulizacijos būdas.
IŠL gydyme yra svarbi medikamentinė terapija, kaip viena iš antrinės IŠL rizikos veiksnių profilaktikos dalių. Svarbi medikamentinio gydymo dalis – nuolatinis antiagregantų vartojimas. Persirgusiems ŪIS ligoniams bei po perkutaninės intervencijos, rekomenduojamas gydymas dviem antitrombocitiniais vaistais (GDAV), jo trukmė - ne mažiau kaip 12 mėnesių. Jei nėra netikčių, vėliau vieną antiagregantą, įprastai aspiriną, ligoniai vartoja visą likusį gyvenimą [5]. GDAV efektyvumas gali būti ribojamas dėl vaistų, skiriamų trombocitų agregacijai sumažinti, metabolizmo.
Išaiškinus reikšmingus klopidogrelio metabolizmui genų polimorfizmus, atsirado poreikis pakeisti ŪIS gydymo antiagregantais rekomendacijas (patikslintos genetinių tyrimų kardiologijoje ir trombocitų funkcijos indikacijos, šiuo metu pirmenybė teikiama naujiesiems antiagregantams- tikagrelorui ir prasugreliui). Naujose Europos kardiologų draugijos gairėse (tiek revaskulizacijos, tiek ŪIS gydymo) trombocitų agregacijos ištyrimas, CYP2C19 geno polimorfizmo tyrimas yra rekomenduojami atsižvelgiant į klinikinę situaciją, o klopidogrelis šiuo metu yra antrojo pasirinkimo vaistas ŪIS metu.
Klopidogrelis yra pirmojo pasirinkimo vaistu tiems pacientams, kuriems atliekama perkutaninė intervencija stabiliosios krūtinės anginos gydymui [6]. Jei jo metabolizmas pakinta dėl
genetinių veiksnių poveikio, tuomet trombocitų agregacija nėra efektyviai slopinama. Tai didina pakartotinių ŪIS ir vainikinių arterijų stentų trombozės - pavojingos komplikacijos riziką [7].
Atliekant šį tyrimą tikrinta hipotezė, ar su antiagregantų metabolizmu susijęs CYP2C19 *2 (rs4244285) geno polimorfizmas lemia trombocitų agregacijos pokyčius. Kartu su šiuo genetiniu veiksniu įvertinta ir klinikinių duomenų vertė, galinti nulemti trombocitų funkcijos tyrimo pokyčius ŪIS sergantiems ligoniams, kurie vartojo skirtingą GDAV. Pirmą kartą lietuvių imtyje atliktas trombocitų agregacijos tyrimo rezultatų palyginimas vartojantiems klopidogrelio arba tikagreloro derinį kartu su aspirinu po ŪIS be ST segmento pakilimo.
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Darbo tikslas – atsižvelgiant į klinikinius ir genetinius veiksnius, vaistų sąveikos įtaką trombocitų agregacijai, nustatyti ir palyginti gydymo dviem antitrombocitiniais vaistais efektyvumą aspiriną ir tikagrelorą arba klopidogrelį vartojančių ligonių imtyse.
Tyrimo uždaviniai:
1. Įvertinti ir palyginti trombocitų agregaciją ligoniams, vartojantiems aspirino ir klopidogrelio arba aspirino ir tikagreloro derinį;
2. Įvertinti ir palyginti cukriniu diabetu sergančių ir nesergančių ligonių trombocitų agregaciją; 3. Įvertinti vaistų sąveikos įtaką trombocitų agregacijai ligoniams, kuriems skiriamas gydymas
dviem antitrombocitiniais vaistais;
4. Įvertinti ir palyginti CYP2C19 *2 geno polimorfizmo įtaką trombocitų agregacijai ligoniams, kuriems skiriamas gydymas dviem antitrombocitiniais vaistais.
1. LITERATŪROS APŽVALGA
Atlikto tyrimo tikslas buvo nustatyti, atsižvelgiant į trombocitų agregaciją, GDAV efektyvumą ligoniams po ŪIS, todėl apžvalgoje siekiama plačiau apibūdinti antitrombocitinius vaistus ir jų poveikį, bei naujus duomenis apie trombocitų agregacijai svarbius klinikinius ir genetinius veiksnius.
1.1 Gydymo dviem antitrombocitiniais vaistais efektyvumas: trombocitų
agregacijos ir genetiniai tyrimai
GDAV trukmė ir antitrombocitinių vaistų pasirinkimą lemia klinikinė situacija – esant ŪIS ar lėtinei IŠL po vainikinių arterijų stentavimo rekomendacijos nėra vienodos. Europos kardiologų draugija nurodo, jog sergant stabiliąja krūtinės angina aspirino ir klopidogrelio derinio vartojimo trukmę nulemia stento pasirinkimas (jei ligoniui nenustatytos netiktys vartoti GDAV, siūloma implantuoti vaistais dengtus stentus). Jei implantuojami metalo stentai, tuomet GDAV rekomenduojama vartoti 3 - 4 savaites, jei implantuojami vaistais dengti stentai – 6 – 12 mėnesių. Stento trombozės atveju skiriamas aspirino ir tikagreloro arba prasugrelio derinys [6].
ŪIS metu aspirino ir tikagreloro ar prasugrelio derinys skiriamas 12 mėnesių, jei nėra netikčių. Jei nėra galimybės skirti tikagrelorą arba prasugrelį, rekomenduojamas aspirino ir klopidogrelio derinys [8]. Po stentavimo stabiliąja krūtinės angina sergantiems ligoniams aspirinas ir klopidogrelis rekomenduojami kaip standartinė GDAV terapija. Iki 2014 metų gydymas šiais vaistais buvo pirmosios eilės pasirinkimas ir ŪIS sergantiems pacientams [5]. Šiuo metu klopidogrelį rekomenduojama skirti su aspirinu tik tiems ligoniams, kuriems nustatytos tikagreloro ar prasugrelio skyrimo netiktys.
Adenozino difosfatas (ADF) ir tromboksanas A2 (TxA2) skatina trombocitų agregaciją. ADF iš trombocitų išsiskiria vykstant jų aktyvacijai. TxA2 sintezė iš arachidono rūgšties vyksta veikiant tromboksano sintazei ir ciklooksigenazei. Šie mediatoriai jungiasi prie skirtingų trombocitų receptorių [9]. ADF prisijungia prie P2Y1 ir P2Y12 receptorių, esančių trombocitų paviršiaus membranoje. P2Y1 receptorių aktyvavimas paveikus ADF nėra reikšmingas agregacijai; ženkli trombocitų aktyvacija vyksta tik dėl ADF prisijungimo prie P2Y12 receptorių [10]. TxA2 prisijungia prie tromboksano/pro-staglandino H2 receptorių [11], dėl to padidėja viduląstelinio kalcio kiekis, vyksta trombocitų aktyvacija [12].
Klopidogrelis, prasugrelis ar tikagreloras yra tienopiridinų grupės vaistai. Jie blokuoja P2Y12 receptorius taip slopindami trombocitų agregaciją dėl ADF poveikio. Aspirinas blokuoja ciklooksigenazės susidarymą, taip mažinama TxA2 sintezė ir, savo ruožtu, trombocitų agregaciją. Dėl ADF ir TxA2 poveikio aterotrombozės prevencijai yra skiriamas GDAV [9], tačiau jo efektyvumą riboja išliekantis trombocitų reaktyvumas, kuris siejamas su blogesnėmis klinikinėmis baigtimis [13].
Antitrombocitinis klopidogrelio efektas priklauso ne tik nuo nuo vaisto pernašos žarnyno gleivinėje, bet ir nuo metabolizmo, nes klopidogrelis yra provaistas. Klopidogrelio metabolizmas organizme vyksta dviem etapais, veikiant kepenų citochromo P450 sistemos fermentams (jau žinoma, jog dviem oksidacijos etapams yra svarbūs CYP2C19, CYP2B6, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP3A5, CYP2D6). Kitų genų polimorfizmų įtaka klopidogrelio efektyvumui taip pat tiriama, manoma, jog vaisto absorbciją gali keisti ABCB1 C3435T geno polimorfizmas, metabolizmą -
CYP2C8 *2, *3, PON1, 1A1 *2C ir kt., galimas ir tiesioginis poveikis krešėjimui (FGB C148T) [14].
Klopidogrelio aktyvus metabolitas negrįžtamai užblokuoja P2Y12 trombocitų receptorius, jautrius ADF poveikiui [15]. Geno polimorfizmai, kurie pakeičia citochromo fermentų, metabolizuojančių klopidogrelį iki aktyvaus metabolito, aktyvumą, yra siejami su mažesne vaisto koncentracija kraujo plazmoje ir nepakankamu vaisto efektyvumu. GDAV vartojančių ligonių didelis trombocitų reaktyvumas yra susijęs su reta, tačiau kliniškai reikšminga ŪIS gydymo komplikacija - širdies vainikinių arterijų stentų tromboze [16]. Dėl šio klopidogrelio efektyvumo trūkumo šiuo metu rekomenduojama skirti naujus P2Y12 receptorių inhibitorius. Antitrombocitinis ir klinikinis klopidogrelio efektyvumas priklauso nuo CYP2C19 geno polimorfizmo [17]. Kliniškai reikšmingi yra *2 ir *3 (angl. loss-of-function) aleliai, jie siejami su didesniu stentų trombozės ir pasikartojančių ŪIS dažniu ligoniams, vartojantiems klopidogrelį [18]. CYP2C19 *2 alelis susijęs su sumažėjusia fermento funkcija vykstant abiems oksidacijos etapams, todėl sutrikdomas klopidogrelio biotransformacijos procesas, kurio metu iš provaisto susidaro aktyvus metabolitas [19]. Aspirinas, kitaip nei klopidogrelis, veikia tiesiogiai užblokuodamas ciklooksigenazės sintezę. CYP2C19 genotipas yra reikšmingas skiriant GDAV- vartojant tik aspiriną CYP2C19 geno polimorfizmo poveikio nėra nustatyta [20]. Farmakologinis atsparumas aspirinui yra retas, dažniau kalbama apie atsparumą dėl sutrikusios vaisto absorbcijos žarnyne, kai skiriams tabletės su apvalkalu [21]. Moksliniai duomenys iki šiol nėra pakankami, jog būtų aiškus atsparumo aspirinui mechanizmas [22].
Aktyvios klopidogrelio formos koncentracijos kraujyje skiriasi mažesnę kūno masę turintiems, taip pat esant kepenų ar inkstų funkcijos nepakankamumui, palyginussu didesnės kūno masės ir jaunesnio amžiaus žmonėmis. Svarbu ir tai, jog nustatyta reikšminga vaistų sąveika (protonų siurblio inhibitoriai gali padidinti trombocitų reaktyvumą dėl klopidogrelio metabolizmo slopinimo) [23].
Kiti klopidogrelio dozavimo metodai (150 mg paros dozė) taip pat nėra efektyvūs, nustatytos sąsajos su CYP2C19 geno polimorfizmu - esant bent vienam *2 aleliui, ši dozė nėra pakankamai efektyvi [24]. CYP2C19 genotipo tyrimas gali padėti prognozuoti klopidogrelio efektyvumą, tačiau negali būti klinikinių baigčių prognozės veiksnys [25].
Norint įvertinti ir palyginti GDAV – klopidogrelio ar tikagreloro kartu su aspirinu efektyvumą po ŪIS, nuspręsta nustatyti ne tik klinikinių veiksnių, kartu vartojamų vaistų, bet ir genetinio veiksnio - CYP2C19 *2 (rs4244285) geno polimorfizmo sąsajas su trombocitų agregacijos tyrimo rezultatais.
Iki tikagreloro ir prasugrelio atsiradimo klinikinėje praktikoje klopidogrelis buvo skiriamas apie 40 milijonų pacientų visame pasaulyje, pagrindinės indikacijos - aterotrombozių profilaktika po ŪIS ar revaskulizacijos [26]. 2010 metais JAV Maisto ir vaistų tarnyba (angl. US Food and Drug
Administration, FDA) paskelbė, jog vartojant klopidogrelį rekomenduojama atsižvelgti į CYP2C19
genotipą. Vieno ar dviejų CYP2C19 2* alelių nustatymas yra susijęs su mažesniu fermento aktyvumu, mažesne susidarančio klopidogrelio aktyvaus metabolito koncentracija, tai sąlygoja mažesnį trombocitų agregacijos slopinimą [27]. 2014 metų Europos kardiologų draugijos miokardo revaskuli-zacijos gairių rekomendacijose atsirado nuoroda, jog kai kurių klinikinių būklių atvejais gali būti tiriamas „atsparumas“ klopidogreliui, atliekami genetiniai ir trombocitų agregacijos tyrimai [8].
Lietuvių populiacijoje jau yra atliktas tyrimas, nustatytas CYP2C19 *2 alelio dažnis ir ryšys su trombocitų agregacija, vartojantiems GDAV, kai skiriamas klopidogrelis [28]. Buvo įvertinti klinikiniai veiksniai ir CYP2C19 *2 geno polimorfizmo sąsajos su trombocitų agregacijai. Nustatyta, jog CYP2C19 *2 alelis didino trombocitų agregaciją, paveikus ADF. Iki šiol šio geno polimorfizmo sąsajos su tikagreloro poveikiu lietuvių populiacijoje nėra įvertintos, o duomenų apie tikagreloro efektyvumą ribojančius genetinius veiksnius nepakanka.
2. DARBO METODIKA
2.1 Tiriamųjų kontingentasTiriamųjų kontingentą sudarė Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kauno klinikų (LSMUL KK) Kardiologijos klinikos bei Kauno klinikinės ligoninės Kardiologijos klinikos pacientai, patyrę ŪIS be ST segmento pakilimo ir gydyti GDAV – aspirinu ir klopidogreliu arba aspirinu ir tikagreloru. Tyrimui reikalingi pacientų duomenys surinkti gavus Kauno regioninio biomedicininių tyrimų etikos komiteto leidimą BE-2-51. LSMU Bioetikos centras pritarė tyrimo atlikimui.
Iš pacientų ligos istorijų buvo surinkti demografiniai (amžius, lytis), antropometriniai (ūgis, svoris) bei klinikiniai duomenys – ar serga cukriniu diabetu, detali kartu su GDAV vartojamų vaistų anamnezė. Cukriniu diabetu (CD) sergančiais ligoniais laikyti tiriamieji, kuriems ši liga nustatyta iki stacionarizavimo. Miokardo infarkto (MI) diagnozė buvo patvirtinama, jei troponino I koncentracija buvo padidėjusi ir nustatytas bent vienas požymis: 1) miokardo išemijos simptomai; 2) elektrokardiogramos pokyčiai (ST tarpo, T dantelio pokyčiai, vėliau - patologinis Q dantelis, ar nauja kairės Hiso pluošto kojytės blokada); 3) echokardiografiniai miokardo išemiją atspindintys požymiai; 4) vainikinių arterijų angiografija parodė vainikinių arterijų susiaurėjimą ar trombozę [1].
MI su ST segmento pakilimu kriterijai - ūmus krūtinės skausmas ir daugiau nei 20 minučių matomas ST segmento pakilimas elektrokardiogramoje. Jei skausmo metu ST segmento pakilimas elektrokardiogramoje nematomas, ŪIS diagnozė patvirtinama pagal miokardo nekrozės žymenų didėjimą (troponino I ar T tyrimą). Jei troponinas padidėja ženkliai, nustatoma MI be ST segmento pakilimo diagnozė, jei ženklaus padidėjimo nėra, nustatoma nestabilioji krūtinės angina [29].
Iš viso į tyrimą buvo įtraukti 146 pacientai. 82 pacientai vartojo aspirino ir klopidogrelio derinį, 64 pacientai – aspirino ir tikagreloro derinį. Trombocitų agregacijos tyrimas buvo atliktas pradėjus GDAV, praėjus daugiau nei 24 val. Visi tiriamieji suvartojo vienkartinę įsotinamąją klopidogrelio (300-600 mg) ar tikagreloro dozę (180 mg), vėliau tęsė palaikomųjų dozių vartojimą pagal ŪIS be ST pakilimo Europos kardiologų draugijos rekomendacijas. Visiems tiriamiesiems atliktas genetinis tyrimas.
2.2 Trombocitų agregacijos tyrimas
Trombocitų agregacijos tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kardiologijos instituto Molekulinės kardiologijos laboratorijoje pagal klasikinį Borno metodą [30]. Tiriamųjų periferinis kraujas buvo paimtas į vakuuminius mėgintuvėlius (su natrio citratu 0,27 M, 4,5 ml tūrio).
Kraujo mėginiai ištirti per 1 valandą nuo mėginio paėmimo. Trombocitinė plazma paruošta centrifuguojant (100G – 15 minučių), centrifuguojant dar kartą (1000G – 30 minučių), paruošta betrombocitinė plazma. Trombocitų agregacijos tyrimas atliktas specialiu trombocitų dvikanaliu agregometru (Chrono-Log, JAV). Trombocitinės plazmos optinio tankio pokytis, apskaičiuotas santykiniais procentais, atspindi trombocitų agregaciją. Agregacijai sukelti naudotas adenozino difosfatas (ADF – 3,6 µmol/l, Chrono-log) ir epinefrinas (ADR – 4,5 µmol/l, oficinalinis preparatas). Agregacijos tyrimo truko ne ilgiau nei 15 minučių.
2.3 Genetinis tyrimas
Genominės dezoksiribonukleininės rūgšties (DNR) išskyrimas ir genų polimorfizmo tyrimas atliktas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Kardiologijos instituto Molekulinės kardiologijos laboratorijoje. Atliktas CYP2C19 *1 (laukinis tipas), *2 (rs4244285) genotipavimas. Periferinis kraujas buvo paimtas į vakuuminius etilendiamino tetraacetato mėgintuvėlius. Genominė DNR iš leukocitų buvo išskirta naudojant UAB „Fermentas“ rinkinį „Genomic DNA Purification Kit“ (Thermo Fisher Scientific, Lietuva) pagal gamintojo darbo protokolą.
Genotipavimas tikro laiko polimerazės grandininės reakcijos metodu atliktas pagal standartines gamintojo sąlygas Taqman molekuliniams hidrolizės žymenims, naudojant tikro laiko PGR termociklerį ABI 7900HT Fast Real-Time PCR (ABI, JAV) ir komercinius Taqman molekulinius žymenis (LifeTechnologies, JAV), kiekvienam (CYP2C19 *1, *2) polimorfizmui tirti.
2.4 Statistinė duomenų analizė
Statistinė duomenų analizė buvo atliekama naudojant programinį paketą „SPSS 21.0“ (Socialinių mokslų statistikos paketas programai Windows, Inc., Čikaga, JAV). Kiekybinių kintamųjų, pasiskirsčiusių pagal normalųjį skirstinį, pateikti vidurkiai ir standartiniai nuokrypiai (vidurkis ± SN). Kategorinių kintamųjų palyginimas atliktas naudojant Fišerio testą. Dažniai pateikti procentais (proc.). Skirtumas laikytas statistiškai reikšmingu, jei reikšmingumo lygmuo p yra mažiau nei 0,05.
3. REZULTATAI
3.1 Trombocitų agregacijos skirtumai ir klinikinių duomenų analizė
Į tyrimą buvo įtraukti 146 tiriamieji. Vyrai imtyje sudarė 65 proc. (n=95), o moterys 35 proc. (n=51) tiriamųjų (žr. 1 pav.).
1 pav. Ligonių pasiskirstymas pagal lytį.
Aspirino ir klopidogrelio derinį vartojo 44 proc. (n=82), o aspirino ir tikagreloro derinį 56 proc. (n=64) pacientai (žr. 2 pav.).
2 pav. Ligonių vartotų vaistų derinių pasiskirstymas.
Klopidogrelio ir tikagreloro grupėse vyrai buvo jaunesni nei moterys (1 lentelė). Abiejose grupėse vyrai buvo aukštesni nei moterys, taip pat nustatyta tendencija, jog klopidogrelį vartojusių vyrų kūno masė buvo didesnė nei moterų (p=0,079). Tikagreloro grupėje vyrų kūno masė buvo didesnė nei moterų (p= 0,00001).
1 lentelė. Ligonių, vartojusių klopidogrelį ar tikagrelorą amžiaus, svorio ir ūgio vidurkių palyginimas.
Vidurkiai
N, proc. Amžius p Svoris p Ūgis p
Klopidogrelis vyrai 47 (57,3proc.) 63,51 ± 11,14 0,004 88,56 ± 16,68 0,079 173,98 ± 8,47 <0,0001 moterys 35 (42,7proc.) 72,34 ± 10,08 82,21 ± 13,98 163,12 ± 5,42
Iš viso 82 (100proc.) 67,28 ± 11,51 85,75 ± 15,77 169,18 ± 9,05
Tikagreloras vyrai 48 (75proc.) 58,79 ±10,14 0,01 92,46 ± 11,41 0,00001 176,94 ± 5,2 <0,0001 moterys 16 (25proc.) 66,26 ± 9,66 78,56 ± 13,81 162,81 ± 5,47
Iš viso 64 (100proc.) 60,65 ± 10,47 88,98 ± 13,39 173,41 ± 8,08
Klopidogrelį ir aspiriną vartojusių pacientų trombocitų agregacijos tyrimas parodė, jog vidutinė trombocitų agregacija, paveikus ADF buvo 38,54 ± 18,90proc.agr, paveikus ADR 48,90 ± 23,24proc.agr. Vartojantiems tikagreloro ir aspirino derinį, nustatyta mažesnė trombocitų agregacija, paveikus ADF ir ADR (atitinkamai, 23,91 ± 8,65proc.agr ir 33,08 ± 16,97proc.agr).
Nustatyta, jog paveikus tiek ADF, tiek ADR ir vartojusiems tikagrelorą trombocitų agregacija buvo mažesnė palyginus su vartojusiais klopidogrelį (p=<0,0001) (2 lentelė).
2 lentelė. Ligonių, vartojusių klopidogrelį ar tikagrelorą trombocitų agregacijos rodiklių palyginimas. Vartojusieji klopidogrelį (n=82) Vartojusieji tikagrelorą (n=64) Reikšmingumo lygmuo (p) ADF 38,54 ± 18,90 23,91 ± 8,65 <0,0001 ADR 48,90 ± 23,24 33,08 ± 16,97 <0,0001
32,8 proc. (n=21) tiriamųjų tikagreloro grupėje sirgo CD, klopidogrelio grupėje - 22 proc. (n=18). Nustatyta, jog klopidogrelį ir aspiriną vartojusių ligonių, sergančių cukriniu diabetu, trombocitų agregacija paveikus tiek ADF, tiek ADR nesiskyrė, palyginus su nesergančiais (p>0,05). Skirtumo nenustatyta ir tikagreloro grupėje (3 lentelė).
3 lentelėje pateikiami trombocitų agregacijos tyrimo rezultatai rodo, jog ir tarp sergančių bei nesergančių CD, palyginus klopidogrelio ir tikagreloro poveikį, skirtumai išlieka, kaip ir trombocitų
agregacijos tyrimo rezultatuose, kai ligoniai neskirstomi pagal sergamumą CD. Tiek sergantys, tiek nesergantys CD ir vartojantys tikagrelorą ligoniai turėjo mažesnę trombocitų agregaciją.
3 lentelė. Cukriniu diabetu sirgusių ir nesirgusių ligonių trombocitų agregacijos palyginimas tikagreloro ir klopidogrelio grupėse.
Tikagrelorą vartojusieji Klopidogrelį vartojusieji
Trombocitų agregacija Trombocitų agregacija
Veiksnys N, proc. ADF ADR N, proc. ADF ADR
Nėra 43 (67,2) 23,81 ± 9,801 31,28 ± 152 64 (78) 38,00 ± 19,471 47,37 ± 22,862 Cukrinis diabetas Yra 21 (32,8) 24,10 ± 5,833 36,76 ± 20,344 18 (22) 40,44 ± 17,133 54,17 ± 24,484 1p=<0,0001, 2p=0,0001, 3p=0,002, 4p=0,0202
3.2 Vaistų sąveikos tyrimo rezultatai
Trombocitų agregacijos rezultatai buvo analizuojami ne tik pagal antitrombocitinių vaistų vartojimą, tačiau atsižvelgta ir į kitų, įvairiose klinikinėse situacijose vartojamų vaistų poveikį, galimą vaistų sąveiką.
Tiek tikagreloro, tiek klopidogrelio grupėse galimos vaistų sąveikos (įtakos trombocitų agregacijos tyrimo rezultatams) nenustatėme, o vertinant trombocitų agregacijos duomenis ir palyginus juos tarp tikagreloro ir klopidogrelio grupių, mažesnė trombocitų agregacija išliko tikagreloro grupėje.
4 lentelė. Ligonių, vartojusiu klopidogrelį ir tikagrelorą trombocitų agregacijos palyginimas atsižvelgiant į kitus vartojamus vaistus.
Veiksnys Tikagrelorą vartojusieji Klopidogrelį vartojusieji
Trombocitų agregacija Trombocitų agregacija N,
proc.
ADF ADR N,
proc.
ADF ADR
AKF inh. Nevartojo Vartojo 52 (81) 12(19) 23,15 ± 7,93 27,17± 11,05 31,10 ± 16,06 41,67 ± 18,85 69(84) 13(16) 37,62 ± 19,54 43,38 ± 14,77 49,11 ± 22,14 47,67 ± 29,97
Angiotenzino 2 rec. blok. Nevartojo Vartojo 61(95) 3(5) 23,85 ±8,78 25,00± 6,25 32,59 ±16,72 43,00±23,07 71(87) 11(13) 37,73 ±19,37 43,73± 15,32 49,97 ± 24,03 41,30 ± 15,39 Nitratai Nevartojo Vartojo 60(94) 4(6) 23,67 ±8,85 27,50± 3,32 32,80 ±17,30 37,25± 11,87 77(94) 5(6) 38,63± 9,36 37,00± 10,68 49,66 ± 23,43 37,40 ± 18,34 Amiodaronas Nevartojo Vartojo 62(97) 2(3) 24,10 ±8,72 18,00 ±0,00 33,40 ±17,15 23,00 ± 2,83 80(98) 2(2) 38,06 ±18,88 57,50 ± 6,36 49,27 ± 23,34 34,50 ± 17,6 Omeprazolis Nevartojo Vartojo 62(97) 2(3) 23,65 ±8,54 32,00±11,31 32,98 ±17,18 36,00±11,31 76(93) 6(7) 38,03 ±18,74 45,00 ±21,58 49,37 ± 23,31 41,80 ± 23,50 Ranitidinas Nevartojo Vartojo 57(89) 7(11) 23,89 ± 9,06 24,00± 4,32 33,09 ±17,1 33,00± 16,73 80(98) 2(2) 38,36 ± 19,1 45,50 ± 0,71 49,04 ± 23,50 43,50 ± 9,19 Statinai Nevartojo Vartojo 7(11) 57(89) 21,71 ± 5,85 24,18 ± 8,93 31,14 ±11,8 33,32 ±17,56 47(57) 35(43) 37,34 ±18,21 40,14± 19,94 51,13 ±23,63 45,97± 22,72 Trimetazidinas Nevartojo Vartojo 53(83) 11(17) 23,70 ±9,03 24,91 ± 6,79 32,87 ±16,77 34,00± 18,76 76(93) 6(7) 38,13 ±19,36 43,67± 11,55 49,05 ±23,56 47,00± 20,63 β blokatoriai Nevartojo Vartojo 10(16) 54(84) 25,30 ±11,30 23,65± 8,17 32,59 ±16,72 43,00± 23,07 61(74) 21(26) 37,73 ±19,37 43,73± 15,32 49,97 ±24,03 41,30± 15,39 Iš viso: 64 (100) 23,91 ± 8,65 33,08 ± 16,98 82 (100) 38,54 ± 18,90 48,90 ± 23,24
3.3 CYP2C19 geno polimorfizmo ir trombocitų agregacijos sąsajų tyrimo
rezultatai
Tikagreloro ir aspirino derinį vartojančių ligonių CYP2C19 genotipo sąsajų su trombocitų agregacija nenustatėme.
5 lentelė. Geno polimorfizmo CYP2C19*2 genotipų trombocitų agregacijos pasiskirstymas tikagrelorą ir klopidogrelį vartojusių grupėse.
1p=<0,0001, 2p=0,0028, 3p= 0,0006, 4p=0,0014
Trombocitų agregacija, paveikus ADF, buvo didesnė vartojusių klopidogrelį, ir turinčių heterozigotinį CYP2C19 *1*2 genotipą (45,96 ±23,30), palyginus su CYP2C19 *1*1 genotipą turinčiais (35,09 ±15,53), (p = 0,0014). Nustatyta, jog trombocitų agregacija paveikus ADR, taip pat buvo didesnė tiriamiesiems, turintiems heterozigotinį CYP2C19 *1*2 genotipą (56,27 ± 25,63), palyginus su turinčiais CYP2C19 *1*1 genotipą (45,42 ± 21,39),(p = 0,04) (5 lentelė).
Tikagrelorą vartojusieji Klopidogrelį vartojusieji
Trombocitų agregacija Trombocitų agregacija
Veiksnys N, proc. ADF ADR N, proc. ADF ADR
CYP2C19 genotipas *1*1 *1*2 *2*2 40 21 3 22,95 ± 8,921 26,10 ± 8,493 21,33 ± 2,52 32,60 ± 18,262 34,52 ± 15,504 29,33 ±11,02 56 26 0 35,09 ±15,531 45,96 ±23,303 45,42 ± 21,392 56,27 ± 25,634
4. REZULTATŲ APTARIMAS
Lietuvoje dažniausiai vartojamas GDAV yra aspirino ir klopidogrelio derinys, todėl siekta atkreipti dėmesį į šio derinio trūkumus, palyginus su pirmo pasirinkimo vaistų deriniu ŪIS gydymui, kai skiriamas naujesnis antiagregantas - tikagreloras. Tyrimo metu vertintas GDAV efektyvumas pagal trombocitų agregacijos rodiklius.
Palyginus antropometrinius duomenis, nustatėme, jog tiek klopidogrelio, tiek tikagreloro grupėse vyrų kūno masė buvo didesnė nei moterų. Breet ir bendraautoriai, įtraukę 1069 tiriamųjų, nustatė svorio ir amžiaus ryšį su trombocitų agregacija [31]. Kiti tyrėjai, kaip rodo metaanalizės, sąsajų su amžiumi ir svoriu nepatvirtino [32]. Tyrime dalyvavę vyrai buvo jaunesni nei moterys, tai rodo, jog tiriamoji imtis pagal amžiaus struktūrą ir lyčių pasiskirstymą atitinka daugelio tyrėjų ir registrų sergamumo ŪIS duomenis.
Atlikus statistinę analizę, nustatyta, jog paveikus tiek ADF, tiek ADR vartojusiems tikagrelorą pacientams vidutinė trombocitų agregacija buvo mažesnė, palyginus su vartojusiais klopidogrelį (p=<0,0001). Tikagreloras nėra provaistas, jo efektyvumas nėra ribojamas oksidacijos etapų kepenyse iki virsmo aktyviu metabolitu, kaip klopidogrelio vartojimo metu. Didesnis trombocitų agregacijos slopinimas, palyginus su klopidogreliu buvo įrodytas ir PLATO tyrime, taip pat įrodytas klinikinis vaisto pranašumas, vertinant pasikartojančio MI ir stentų trombozės riziką. Klopidogrelio pernašos žarnyno sienelėje bei metabolizmo ypatumai kepenyse, galima sąveika su kitais vartojamais vaistais, o taip pat ir įrodyta genetinių veiksnių įtaka efektyvumui, riboja klopidogrelio efektyvumą, todėl šiame tyrime gauti rezultatai atitinka daugelio tyrėjų duomenis. Dėl šių trūkumų klopidogrelis tapo antrojo pasirinkimo vaistu GDAV sergantiems ŪIS.
Atlikus grupių palyginimą pagal sergamumą CD nustatyta, jog nepriklausomai nuo CD, vartojusieji tikagrelorą turėjo mažesnę trombocitų agregacija, palyginus su tiriamaisiais, kurie vartojo klopidogrelį. PLATO tyrime (skaitlingiausias, pagrindinis tikagreloro klinikinis tyrimas) taip pat buvo palygintas klopidogrelio ir tikagreloro poveikis ŪIS sergantiems pacientams, nepriklausomai nuo to, ar jiems buvo taikomas intervencinis gydymas. CD sergantys pacientai buvo analizuojami atskirai, nustatyta, jog tikagrelorą vartojantiems pacientams per 12-os mėnesių stebėsenos periodą, sumažėjo pasikartojančio MI dažnis, kardiovaskulinių mirčių bei insulto rizika, palyginus su klopidogrelio grupe [33]. Palyginus visus PLATO tyrime dalyvavusius ligonius su sergančiais CD, patikimų rezultatų nebuvo gauta [34]. Šio tyrimo metu taip pat nenustatėme trombocitų agregacijos skirtumų sergančių ir nesergančių CD ligonių tarpe, palygindami agregacijos rodiklius tikagreloro ar klopidogrelio grupėse, o ne tarp grupių. Ir nors literatūroje aprašoma, jog CD gali būti susijęs su klopidogrelio poveikiu- tyrėjai nurodo, jog CD gali būti nepriklausomas nepakankamo trombocitų agregacijos sumažėjimo,
vartojant aspiriną ir klopidogrelį, rizikos veiksnys, šio tyrimo metu tokių rezultatų negauta [35]. Galbūt dėl mažos pacientų imties, kitų greta vartojamų vaistų sąsajų su trombocitų agregacija nenustatyta tiek klopidogrelio, tiek tikagreloro grupėse, nors klopidogrelio sąveika su kai kuriais vaistais yra įrodytos, plačiausiai aprašoma su protonų siurblio inhibitoriumi - omeprazoliu.
Literatūroje nėra nurodoma reikšmingų tikagreloro ir kitų vaistų sąveikos sąsajų (PLATO). Klopidogrelio ir omeprazolio, o taip pat didelių statinų dozių ir kalcio kanalų blokatorių galimos sąveikos yra aprašytos, rekomenduojama neskirti omeprazolio ir klopidogrelio derinio dėl trombocitų agregacijos slopinimo sumažėjimo, tačiau tyrime ši sąveika nenustatyta [36]. Tiek sergamumas CD, tiek kitų vaistų (tame tarpe statinų ir omeprazolio vartojimas) mūsų tyrime neturėjo ženklesnės įtakos trombocitų agregacijai. Kiti tyrėjai nurodo, jog ne tik šie veiksniai, o taip pat rūkymas, amžius, kalcio kanalų blokatorių vartojimas gali mažinti antitrombocitinį klopidogrelio ir aspirino poveikį [24].
Trombocitų agregacija, paveikus ADF, buvo didesnė klopidogrelį vartojantiems ligoniams, turintiems CYP2C19 *1*2 genotipą, palyginus su CYP2C19 *1*1 genotipu (p = 0,0014). Lietuvių imtyje ankščiau atliktas tyrimas parodė tokį patį rezultatą - trombocitų agregacija paveikus ADP buvo ženkliai didesnė turintiems CYP2C19 *1*2 genotipą, palyginus su CYP2C19 *1*1 „laukinio“ tipo genotipą turinčių ligonių agregacija (p=0,01) [28]. Šio tyrimo metu taip pat gauta, jog trombocitų agregacija, paveikus ADR, taip pat buvo didesnė tiriamiesiems, turintiems heterozigotinį CYP2C19 *1*2 genotipą, palyginus su „laukinio“ tipo CYP2C19 *1*1 genotipą turinčių trombocitų agregacija (p = 0,04).
Klopidogrelio virsmas į aktyvų metabolitą vyksta dalyvaujant citochromo P450 fermentams, ypač svarbus CYP2C19. Aktyvus klopidogrelio metabolitas slopina ADF sukeliamą trombocitų agregaciją, nes negrįžtamai blokuoja trombocitų paviršiaus membranos P2Y12 receptorius. Šis poveikis aprašomas daugelio tyrėjų, įrodyta, jog „atsparumas“ klopidogreliui yra susijęs su CYP2C19 *2-uoju aleliu, kuris lemia mažesnį fermento aktyvumą, mažesnį aktyvaus klopidogrelio metabolito kraujyje susidarymą ir, savo ruožtu, neefektyvų gydymą [37]. Mūsų tyrimas dar kartą patvirtino, jog tiriamiesiems, turintiems CYP2C19 *1*1 („laukinio tipo“) genotipą, nustatoma mažesnė trombocitų agregacija (geresnis antiagregantų poveikis) paveikus ADF, nei esant *1*2 genotipui. Tai rodo, jog heterozigotams dėl sumažėjusio klopidogrelio aktyvaus metabolito susidarymo galimas nepakankamas antitrombocitinio gydymo poveikis. Efektyvi P2Y12 receptorių blokada klopidogreliu turėtų apsaugoti ir nuo trombocitų sužadinimo bei agregacijos, kurią sukelia TxA2, tačiau dėl žinomo galimo nepakankamo klopidogrelio efektyvumo, aterotrombozės profilaktikai kartu skiriamas ir aspirinas [38]. Nepakankamas antitrombocitinio gydymo efektyvumas negali būti paaiškinamas vien ADF poveikiu ar sutrikusiu klopidogrelio metabolizmu.
Tyrimas neparodė CYP2C19 genotipų sąsajų su trombocitų agregacija tikagreloro grupėje, tai atitinka PLATO tyrimo rezultatus. Plato tyrime subgrupių genetinė analizė taip pat nepatvirtino, jog
klopidogrelio metabolizmui reikšmingi geno polimorfizmai gali keisti tikagreloro poveikį. Tikagreloras nėra metabolizuojamas kaip klopidogrelis kepenų citochromo P450 fermentų, todėl manoma, jog šių fermentų aktyvumą lemiantys geno polimorfizmai įtakos trombocitų agregacijos efektyvumui neturi.
5. IŠVADOS
1. Ligoniams, kuriems po ūminės išemijos sindromų be ST segmento pakilimo skirtas gydymas aspirinu ir klopidogreliu, nustatyta didesnė trombocitų agregacija paveikus adenozino difosfatu ir epinefrinu palyginus su ligoniais, kurie vartojo aspirino ir tikagreloro derinį.
2. Trombocitų agregacija, vartojantiems gydymą dviem antitrombocitiniais vaistais, sergantiems ir nesergantiems cukriniu diabetu ligoniams nesiskyrė tiek klopidogrelio, tiek tikagreloro grupėse.
3. Trombocitų agregacijos ir vartojamų vaistų sąsajų ligoniams, gydomiems dviem antitrombocitiniais vaistais nenustatyta tiek klopidogrelio, tiek tikagreloro grupėse.
4. Tikagrelorą ir aspiriną vartojančių ligonių trombocitų agregacija nepriklausė nuo CYP2C19 genotipo, o klopidogrelį ir aspiriną vartojančių ligonių trombocitų agregacija paveikus tiek adenozino difosfatu, tiek epinefrinu buvo didesnė heterozigotinį CYP2C19 *1*2 genotipą turintiems, palyginus su CYP2C19 *1*1 genotipu.
6. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
GDAV efektyvumui įvertinti, jei pasirenkamas gydymas aspirino ir klopidogrelio deriniu, galima rekomenduoti atlikti trombocitų agregacijos bei genetinius tyrimus. Nustačius CYP2C19 *1*2 ir *2*2 geno polimorfizmą, galima atrinkti pacientus, kuriems klopidogrelio vartojimas nėra efektyvus. Atlikto tyrimo rezultatai patvirtina Europos kardiologų draugijos gairių rekomendacijas, kuriose teigiama, jog ligoniams po ŪIS reikėtų skirti efektyvesnį, t.y. pirmo pasirinkimo antitrombocitinių vaistų derinį, su aspirinu kartu skirti tikagrelorą.
7. LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Thygesen K, Atpert JS, Jaffe AS, Simonos ML, Chaiman BR, White HD. The Writing group on behalt of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction. Third universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2012;33:2551-2567.
2. Pasaulio sveikatos organizacijos duomenų bazė. Prieiga: http://www.who.int/ cardiovascular_diseases/en/
3. Khot UN, Khot MB, Bajzer CT, Sapp SK, Ohman EM, Brener SJ, et al. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. JAMA 2003;290: 898-904. 4. Nabel EG and Braunwald E. A tale of coronary artery disease and myocardial infarction. N
Engl J Med 2012;366:54-63.
5. Steg PG, James SK, Atar D, Badano LP, Lundqvist CB, Borger MA, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012;33:2569-2619
6. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, Andreotti F, Arden C, Budaj A, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur Heart J 2013;34: 2949-3003.
7. Siller-Matula JM, Lang IM, Neunteufl T, Kozinski M, Maurer G, Linkowska K, et al. Interplay between genetic and clinical variables affecting platelet reactivity and cardiac adverse events in patients undergoing percutaneous coronary intervention. PloS one 2014;9:e102701.
8. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J 2014;ehu278. 9. Kaplan ZS, Jackson SP. The role of platelets in atherothrombosis. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program 2011;2011:51-61.
10. Jennings LK. Role of platelets in atherothrombosis. Am J Cardiol 2009;103:4A-10A
11. Michel F, Silvestre JS, Waeckel L, Corda S, Verbeuren T, Vilaine JP, et al. Thromboxane A2/prostaglandin H2 receptor activation mediates angiotensin II-induced postischemic neovascularization. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26:488-93.
12. Ting HJ, Murad JP, Espinosa EV, Khasawneh FT. Thromboxane A2 receptor: biology and function of a peculiar receptor that remains resistant for therapeutic targeting. J Cardiovasc
13. Parodi G, Marcucci R, Valenti R, Gori AM, Migliorini A, Giusti B, et al. High residual platelet reactivity after clopidogrel loading and long-term cardiovascular events among patients with acute coronary syndromes undergoing PCI. JAMA 2011;306:1215-23.
14. Cayla G, Hulot JS, O'Connor SA, Pathak A, Scott SA, Gruel Y et al. Clinical, angiographic, and genetic factors associated with early coronary stent thrombosis. JAMA 2011;306:1765-74. 15. Caplain H, Donat F, Gaud C, Necciari J. Pharmacokinetics of clopidogrel. Semin Thromb
Hemost 1999;25:25–8.
16. Stone GW, Witzenbichler B, Weisz G, Rinaldi MJ, Neumann FJ, Metzger DC, et al. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet 2013;382:614–23.
17. Xie X, Ma YT, Yang YN, Li XM, Ma X, Fu ZY, et al. CYP2C19 phenotype, stent thrombosis, myocardial infarction, and mortality in patients with coronary stent placement in a Chinese population. PLoS One 2013;8:e59344.
18. Li Y, Tang HL, Hu YF, Xie HG. The gain-of-function variant allele CYP2C19*17: a double-edged sword between thrombosis and bleeding in clopidogrel-treated patients. J Thromb
Haemost 2012;10;199-206.
19. Al-Azzam SI, Alzoubi KH, Khabour OF, Nusair MB, Al-Hadidi H, Awidi A, et al. Factors that contribute to clopidogrel resistance in cardiovascular disease patients: environmental and genetic approach. Int J Clin Pharmacol Ther 2013;51:179-86
20. Gurbel PA, Shuldiner AR, Bliden KP, Ryan K, Pakyz RE, Tantry US. The relation between CYP2C19 genotype and phenotype in stented patients on maintenance dual antiplatelet therapy. Am Heart J 2011;161:598-604.
21. Grosser T, Fries S, Lawson JA, Kapoor SC, Grant GR, FitzGerald GA. Drug resistance and pseudoresistance: an unintended consequence of enteric coating aspirin. Circulation 2013;127:377-85.
22. Kasmeridis C, Apostolakis S, Lip GY. Aspirin and aspirin resistance in coronary artery disease.
Curr Opin Pharmacol 2013; 13:242-250.
23. Harmsze AM, van Werkum JW, Souverein PC, Breet NJ, Bouman HJ, Hackeng CM, et al. Combined influence of proton-pump inhibitors, calcium-channel blockers and CYP2C19*2 on on-treatment platelet reactivity and on the occurrence of atherothrombotic events after percutaneous coronary intervention. J Thromb Haemost 2011;9:1892-901.
24. Gurbel PA, Roe MT, Jakubowski JA, Shah S, Erlinge D, Goodman SG, et al. Translational platelet research in patients with coronary artery disease: what are the major knowledge gaps?
J Thromb Haemost 2012;108:12-20.
26. Pena A, Collet JP, Hulot JS, Silvain J, Barthélémy O, Beygui F, et al. Can we override clopidogrel resistance? Circulation 2009;119:2854-2857.
27. Holmes MV, Perel P, Shah T, Hingorani AD, Casas JP. CYP2C19 Genotype, Clopidogrel Metabolism, Platelet Function, and Cardiovascular Events: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 2011;306:2704-2714.
28. Tatarunas V, Jankauskiene L, Kupstyte N, Skipskis V, Gustiene O, Grybauskas P, et al. The role of clinical parameters and of CYP2C19 G681 and CYP4F2 G1347A polymorphisms on platelet reactivity during dual antiplatelet therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 2014;25:369-74 29. Hamm CW, Bassand JP, Agewall S, Bax J, Boersma E, Bueno H, et al. ESC Guidelines for the
management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.
30. Born GVR. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature 1962;194:927-9.
31. Breet NJ, van Donkersgoed HE, van Werkum JW, Bouman HJ, Kelder JC, Zijlstra F, et al. Is platelet inhibition due to thienopyridines increased in elderly patients, in patients with previous stroke and patients with low body weight as a possible explanation of an increased bleeding risk? Neth Heart J 2011;19:279-84.
32. Berger JS, Bhatt DL, Cannon CP, Chen Z, Jiang L, Jones JB, et al. The relative efficacy and safety of clopidogrel in women and men a sex-specific collaborative meta-analysis. J Am Coll
Cardiol 2009;54:1935-45.
33. James S, Angiolillo DJ, Cornel JH, et al. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and diabetes: a substudy from the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J 2010;31:3006–16
34. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045–57
35. Fontana P, Berdagué P, Castelli C, Nolli S, Barazer I, Fabbro-Peray P, et al. Clinical predictors of dual aspirin and clopidogrel poor responsiveness in stable cardiovascular patients from the ADRIE study. J Thromb Haemost 2010;8:2614-23
36. Leonard, Charles E., et al. "Comparative risk of ischemic stroke among users of clopidogrel together with individual proton pump inhibitors." Stroke 46.3 (2015): 722-731
37. Liu Y, Liu N, Li W, Shao H, Zhi H, Li J. Relationship of CYP2C19*2 and CYP2C19*3 Gene Polymorphism with Clopidogrel Response Variability and Recurrent Cardiovascular Events in Chinese Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. Pharmacology 2013;91:165-172
38. Armstrong PC, Leadbeater PD, Chan MV, Kirkby NS, Jakubowski JA, Mitchell JA, et al. In the presence of strong P2Y12 receptor blockade, aspirin provides little additional inhibition of platelet aggregation. J Thromb Haemost 2011;9:552-61.
