1
LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS
MEDICINOS AKADEMIJA
MEDICINOS FAKULTETAS
GASTROENTEROLOGIJOS KLINIKA
Helicobacter pylori infekcijos gydymo metodų ir jų efektyvumo vertinimas
Baigiamasis magistro darbas Medicinos studijų programa
Darbo autorius: Paulius Jonaitis Darbo vadovas: Prof. Gediminas Kiudelis
2
TURINYS
1. SANTRAUKA ... 3 2. SUMMARY ... 5 3. PADĖKA ... 7 4. INTERESŲ KONFLIKTAS ... 75. ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS ... 7
6. SANTRUMPOS ... 8
7. ĮVADAS ... 9
8. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI ... 10
9. LITERATŪROS APŽVALGA ... 11
9.1 Helicobacter pylori epidemiologija, sukeliamos ligos ir diagnostika ... 11
9.2 Helicobacter pylori eradikacija, atsparumas antibiotikams bei gydymo efektyvumas ... 12
10. TYRIMO METODIKA ... 14 11. REZULTATAI ... 16 12. REZULTATŲ APTARIMAS ... 24 13. IŠVADOS ... 28 14. PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS ... 29 15. LITERATŪROS SĄRAŠAS ... 30
3
SANTRAUKA
Paulius Jonaitis. Helicobacter pylori infekcijos gydymo metodų ir jų efektyvumo vertinimas. Įvadas ir tikslas. Remiantis tarptautinėmis rekomendacijomis svarbu ne tik tinkamai gydyti
Helicobacter pylori infekciją, bet ir atlikti bei įvertinti gydymo kontrolę. Lietuva priklauso H.pylori
infekcijos gydymo Europos registrui (Hp-EuReg). Šio tyrimo tikslas yra įvertinti H. pylori išnaikinimui skiriamus vaistų derinius, jų atitikimą Mastrichto V konsensuso rekomendacijoms ir eradikacijos efektyvumą.
Darbo uždaviniai. Išanalizuoti 2013 – 2019 metais Lietuvoje H.pylori išnaikinimui skiriamus
vaistų derinius, jų skyrimo trukmę ir veiksmingumą bei įvertinti, ar skiriami deriniai atitinka tarptautines gaires (Mastrichto V/Florencijos konsensuso rekomendacijas).
Metodai. Buvo analizuojami Hp-EuReg duomenys, surinkti Lietuvoje 2013-2019 metais. Tyrimo
metu į registrą nuolat buvo įtraukiami nauji pacientai, o jame jau esantys pacientai buvo kviečiami atvykti atlikti pakartotinį diagnostinį infekuotumo tyrimą po gydymo. Norėdami įvertinti Lietuvoje taikomus
H.pylori diagnostikos ir gydymo metodus palyginome juos su Europoje naudojamomis Mastrichto V
rekomendacijomis. H.pylori infekcijos gydymo veiksmingumas buvo apskaičiuotas taikant mITT rodiklį (ang. modified Intention-To-Treat). H.pylori infekcijos gydymo efektyvumui palyginti, atsižvelgiant į skirtą gydymo schemą bei jos skyrimo trukmę, buvo taikytas Z-testas.
Tyrimo dalyviai. Į Helicobacter pylori infekcijos gydymo Europos registrą 2013-2019 metais
Lietuvoje įtraukti pacientai.
Rezultatai. 2013 – 2019 metais į Hp-EuReg iš viso buvo įtraukti 1408 pacientai. Dažniausiai
H.pylori infekcija buvo diagnozuota greituoju ureazės testu (49,5 proc. atvejų). 93,5 proc. atvejų H.pylori
sunaikinimui skirti trijų vaistų deriniai (PSI + 2 antibiotikai). 93,6 proc. pirmos eilės gydymui skirtų eradikacijos vaistų derinių sudarė PSI, klaritromicino ir amoksicilino (PSI+C+A) derinys. Dažniausiai antros eilės gydymui buvo skirtas PSI, amoksicilino ir levofloksacino (PSI+A+L) derinys (57,1 proc. atvejų). Pirmos eilės gydymui dažniausiai buvo skiriamas 7 dienų trukmės vaistų kursas (49 proc. atvejų), o antros bei trečios eilės gydymui dažniausiai buvo skiriamas 10 dienų trukmės vaistų kursas (atitinkamai 71,4 proc. bei 51,9 proc. atvejų). Dažniausiai skiriamas PSI buvo omeprazolas (40,7 proc.) H.pylori infekcijos gydymo veiksmingumas buvo įvertintas išanalizavus 298 atvejus. PSI+C+A derinio efektyvumas buvo 86,3 proc. Antros eilės gydymo metu skirto PSI+A+L derinio efektyvumas buvo 86,2 proc. Bendras 298 atvejų H.pylori eradikacijos veiksmingumas buvo 86,9 proc.
4
Išvados. Įvertinus H.pylori infekcijos atsparumą antibiotikams Lietuvoje, gydymui skirtų vaistų
derinių pasirinkimą bei jų skyrimo trukmę galima teigti, kad jie atitinka tarptautines Mastrichto V/ Florencijos konsensuso rekomendacijas.
Rekomendacijos. Neinvazinei H.pylori diagnostikai patariame rinktis šlapalo kvėpavimo testą
arba monokloninio išmatų antigeno tyrimą. H.pylori išnaikinimui patvirtinti tinkamiausias neinvazinis diagnostinis tyrimas yra šlapalo kvėpavimo testas. H.pylori infekcijos gydymui skirti tik 10-14 dienų trukmės gydymą.
5
SUMMARY
Paulius Jonaitis. Evaluation of Helicobacter pylori Eradication Regimens and Its Efficacy.
Background and Aim. According to the international guidelines it is important not only to
properly treat H.pylori infection but also to perform confirmation of eradication tests and evaluate them. Lithuania is a member of European Registry on H. pylori Management (Hp-EuReg). The aim of this research is to evaluate the H.pylori treatment regimens, efficacy and their compliance with Maastricht V guidelines.
Tasks. To analyse H.pylori eradication regimens, their duration, efficacy during the years
2013-2019 and to evaluate their compliance with Maastricht V guideliness.
Methods. Data from Hp-EuReg from years 2013 to 2019 were analysed. During the research new
patients were included in the registry. Patients that were already included in the registry were invited in order to perform assessment tests of H. pylori eradication post-treatment. In order to evaluate H.pylori diagnostics and treatment in Lithuania we compared it to the European Maastricht V guidelines. The efficacy of H.pylori eradication was calculated using the modified Intention-To-Treat (mITT) analysis. In order to evaluate the efficacy of H.pylori eradication regimens Z-test was performed.
Results. From years 2013 to 2019 1408 patients were included in the Hp-EuReg. In 49.5% of the
cases rapid urease test was performed for the diagnostics of H.pylori. For the treatment of H.pylori triple-therapy (PPIs + 2 antibiotics) was used in 93.5% of the cases. In 93.6% of the cases combination of PPI, clarithromycin and amoxicillin (PPI+C+A) was used for the first-line treatment. The most common regimen for second-line treatment was combination of PPI, amoxicillin and levofloxacin (PPI+A+L) (57.1% of the cases). The most common duration of first-line treatment was 7 days (49% of the cases) and the most common duration for the second and third-line treatments was 10 days (71.4% and 51.9% of cases respectively). The most commonly prescribed PPI was omeprazole (40.7% of the cases). The efficacy of H.pylori eradication was calculated after analysing 298 cases. The efficacy of first-line PPI+C+A regimen was 86.3% and the efficacy of second-line PPI+A+L regimen was 86.2%. The overall efficacy of H.pylori eradication in 298 cases was 86.9 %.
Conclusions. After evaluating the resistance of H.pylori to antibiotics, prescribed treatment
regimens and their duration we concluded that the treatment of H.pylori infection in Lithuania meets the Maastricht V recommendations.
6
Recommendations. To use urea breath test (UBT) or monoclonal stool antigen test for non-
invasive diagnostics of H.pylori. UBT is the best option for confirmation of H. pylori eradication. The duration of H.pylori eradication should always be 10 to 14 days.
7
PADĖKA
Už pagalbą ruošiant baigiamąjį magistro darbą dėkojų darbo vadovui prof. Gediminui Kiudeliui, LSMUL KK Gastroenterologijos klinikos darbuotojams bei visiems gydytojams, prisidėjusiems prie pacientų įtraukimo į Helicobacter pylori infekcijos gydymo Europos registrą.
INTERESŲ KONFLIKTAS
Atliekant baigiamąjį magistro darbą interesų konflikto nebuvo.ETIKOS KOMITETO LEIDIMAS
Baigiamajam magistro darbui atlikti 2018 11 19 gautas Lietuvos sveikatos mokslų universiteto Bioetikos centro leidimas Nr. BEC-MF- 94.
8
SANTRUMPOS
1. H.pylori – Helicobacter pylori.
2. Hp-EuReg – Helicobacter pylori infekcijos gydymo Europos registras.
3. LSMUL KK – Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninė Kauno klinikos 4. PSI – protonų siurblio inhibitoriai.
5. PSI+C+A – protonų siurblio inhibitoriaus, klaritromicino ir amoksicilino derinys. 6. PSI+A+L – protonų siurblio inhibitoriaus, amoksicilino ir levofloksacino derinys. 7. PSI+C+M – protonų siurblio inhibitoriaus, klaritromicino ir metronidazolio derinys. 8. PSI+A+M – protonų siurblio inhibitoriaus, amoksicilino ir metronidazolio derinys.
9. BQT (bismuth quadruple therapy) – protonų siurblio inhibitoriaus, bismuto, metronidazolio bei tetraciklino derinys.
10. PSI+C+A+M – protonų siurblio inhibitoriaus, klaritromicino, amoksicilino ir metronidazolio derinys.
11. PSI+C+A+B – protonų siurblio inhibitoriaus, klaritromicino, amoksicilino ir bismuto subcitrato derinys.
12. PSI+A+M+B – protonų siurblio inhibitoriaus, amoksicilino, metronidazolio ir bismuto subcitrato derinys.
13. PSI+L+A+B – protonų siurblio inhibitoriaus, levofloksacino, amoksicilino ir bismuto subcitrato derinys.
9
ĮVADAS
Helicobacter pylori (H.pylori) infekcijos paplitimas tiek visame pasaulyje, tiek Lietuvoje ir toliau
išlieka pakankamai didelis, todėl šios bakterijos išnaikinimui gydytojai dažnai skiria tam tikrus vaistų derinius. Remiantis įvairiais moksliniais tyrimais yra žinoma, kad Helicobacter pylori dalyvauja tam tikrų virškinamojo trakto ligų, tokių kaip lėtinio gastrito, skrandžio ir dvylikapirštės žarnos opaligės ar net skrandžio vėžio, patogenezėje. H.pylori infekcija yra gydoma remiantis nuolat atnaujinamomis tarptautinėmis diagnostikos ir gydymo rekomendacijomis, iš kurių pagrindinės yra Mastrichto V/Florencijos konsensuso gairės, Amerikos gastroenterologų draugijos gairės bei Kato et al. Japonijos gairės. Daugelyje Europos valstybių, įskaitant ir Lietuvą, remiamasi būtent Mastrichto V/Florencijos konsensuso rekomendacijomis. Norint sumažinti H.pylori infekcijos ir jos sukeliamų ligų paplitimą rekomenduojama tinkamai gydyti šią infekciją bei atlikti gydymo kontrolę. Vis dėlto svarbu ne tik laikytis tarptautinių gydymo rekomendacijų, tačiau būtina atsižvelgti ir į regioninius infekcijos paplitimo, jos atsparumo antibiotikams bei galimų gydymo metodų prieinamumo ypatumus.
Lietuva priklauso H.pylori infekcijos gydymo Europos registrui (Hp-EuReg), į kurį įtraukti 300 gydymo centrų iš 27 Europos valstybių. Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) gastroenterologijos klinika yra pagrindinis šio registro centras Lietuvoje, renkantis informaciją iš kitų šalies ligoninių gydytojų bei įtraukiantis pacientus į registrą. Tai yra vienas iš aktyviausiai šiame tyrime dalyvaujančių centrų visoje Europoje. Į Hp-EuReg įtraukiami vyresni nei 18 metų pacientai, kuriems nustatoma nauja ar pakartotinė H.pylori infekcija, pažymimos gydymo indikacijos, diagnostikos metodai, vaistų deriniai, kurie skiriami infekcijos eradikacijai, bei siekiama atlikti kontrolinį diagnostinį tyrimą po gydymo bei įvertinti H.pylori sunaikinimui skirtų vaistų derinių veiksmingumą ir nepageidaujamas reakcijas. Remiantis naujausiais registro duomenimis H.pylori infekcijos gydymas vis dar nėra visiškai optimalus, nes taikant įvairius vaistų derinius daugeliu atvejų eradikacijos dažnis nesiekia rekomenduojamų 90 procentų. Atsižvelgdami į tai nusprendėme atlikti tyrimą, kurio metu bus išanalizuoti H.pylori infekcijos Europos registro duomenys, surinkti Lietuvoje nuo Hp-EuReg pildymo pradžios 2013 metais iki 2019 metų gruodžio mėnesio. Bus analizuojami duomenys apie Lietuvoje taikomas H.pylori išnaikinimo schemas, jų veiksmingumą bei įvertinama, ar taikomi gydymo metodai atitinka naujausias tarptautines Mastrichto V konsensuso rekomendacijas. Tyrimo metu planuojame į registrą įraukti naujus pacientus bei atlikti eradikacijos patvirtinimo diagnostinius tyrimus pacientams, kurie jau įtraukti į registrą, tačiau jiems dar neatlikta infekuotumo H.pylori kontrolė po gydymo.
10
DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI
Tikslas. Įvertinti Helicobacter pylori išnaikinimui skiriamus vaistų derinius, jų atitikimą Europos
rekomendacijoms bei eradikacijos efektyvumą.
Uždaviniai.
1) Apžvelgti pagrindines H.pylori infekcijos gydymo indikacijas Lietuvoje.
2) Išanalizuoti 2013-2019 metais Lietuvoje dažniausiai H.pylori išnaikinimui skirtus vaistų derinius. 3) Išanalizuoti H.pylori infekcijos gydymo trukmę.
4) Nustatyti ir įvertinti H.pylori infekcijos gydymo efektyvumą.
11
LITERATŪROS APŽVALGA
9.1 Helicobacter pylori epidemiologija, sukeliamos ligos ir diagnostika
Helicobacter pylori yra gram-neigiama spiralės formos bakterija, kolonizuojanti skrandžio
gleivinę [1]. Maždaug 50 procentų planetos gyventojų yra infekuoti šia bakterija [2,3]. Infekuotumas skirtinguose pasaulio regionuose skiriasi bei priklauso nuo socioekonominių veiksnių bei higienos standartų. Remiantis 2017 metais atliktos metaanalizės duomenimis didžiausias H.Pylori infekcijos paplitimas nustatytas Afrikoje (70,1 proc.), o mažiausias – Okeanijos regione (24,4 proc.). H.pylori infekcijos paplitimas Vakarų Europoje bei Šiaurės Amerikoje yra maždaug 35 proc. gyventojų [4]. Vis dėlto gerėjant gyvenimo sąlygoms bei higienos standartams stebima H.Pylori infekcijos paplitimo mažėjimo tendencija tiek visame pasaulyje, tiek ir Lietuvoje [5,6]. Ištyrus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto studentus 1995, 2012, 2016 ir 2020 metais paaiškėjo, kad infekuotumas H.pylori sumažėjo nuo 51,7 iki 14,1 proc. [7,8].
H.Pylori sukelia lėtinį skrandžio gleivinės uždegimą ir yra vienas iš pagrindinių skrandžio ir
dvylikapirštės žarnos opaligės bei skrandžio vėžio etiopatogenetinių veiksnių [9–12]. Dar 1994 metais pasaulinė sveikatos organizacija pripažino šią bakteriją 1 klasės kancerogenu [13] . Norint išvengti šių ligų ar jas tinkamai gydyti tarptautinėse gairėse H.Pylori eradikacija rekomenduojama esant ne tik anksčiau minėtoms ligoms, bet ir skrandžio MALT limfomai, hiperplastiniams skrandžių polipams bei autoimuninei idiopatinei trombocitopeninei purpurai [10,11].
H.pylori infekcijos diagnostiniai tyrimai yra skirstomi į invazinius bei neinvazinius. Invaziniai
metodai yra paremti įvairiais endoskopijos metu paimtos skrandžio gleivinės tyrimais. Jiems priklauso histologinis tyrimas, greitasis ureazės testas arba mikrobiologinė kultūra. Neinvaziniams tyrimams priklauso šlapalo kvėpavimo testas, serologinis kraujo tyrimas bei monokloninio H.pylori antigeno nustatymas išmatose [14]. Nors pakartotinės H.pylori infekcijos dažnis yra tik ~2-5 proc. išsivysčiusiose šalyse ir ~10 proc. besivystančiose šalyse [15–17], tačiau išnaikinimo patvirtinimui gairės rekomenduoja atlikti pakartotinius diagnostinius tyrimus ir po gydymo. Remiantis rekomendacijomis tinkamiausias neinvazinis tyrimo metodas H.pylori sunaikinimo patvirtinimui yra šlapalo kvėpavimo testas. Antraeilis metodas - H.pylori antigeno paieška išmatose. Šie tyrimai turėtų būti atliekami ne anksčiau nei praėjus 4 savaitėms po gydymo. Eradikacijos patvirtinimui gali būti naudojami ir invaziniai tyrimo metodai, tokie kaip greitasis ureazės testas, histologinis tyrimas ar mikrobiologinė kultūra [10–12,18]. Serologinė diagnostika nėra rekomenduojamas tyrimo metodas H.pylori išnaikinimo sėkmei vertinti, tačiau gali būti atliekama praėjus bent 6-12 mėnesių po gydymo [19,20].
12
9.2 Helicobacter pylori eradikacija, atsparumas antibiotikams bei gydymo efektyvumas
Visos su H. Pylori infekcija susijusios diagnostikos bei gydymo rekomendacijos yra pateikiamos naujausiose 2016 metų Mastrichto V/Florencijos konsensuso gairėse, kuriomis rekomenduojama vadovautis Europoje [10]. Remiantis jomis H.pylori infekcija sukelia lėtinį gastritą, todėl būtina šios bakterijos eradikacija. H.pylori išnaikinimo gydymo schemos parenkamos atsižvelgiant į tai, kelintą kartą skiriamas šios infekcijos gydymas (pirmos, antros, trečios eilės ir t.t.). Parenkant tinkamą gydymą taip pat labai svarbu atsižvelgti į H.Pylori atsparumą antibiotikams tame regione. Pirmo pasirinkimo pirmos eilės gydymo taktika regionuose, kuriuose H.Pylori atsparumas klaritromicinui yra mažas, t.y. mažesnis nei 15 proc., yra „triguba“ terapija arba bismuto pagrindu sudaryta „keturguba“ terapija. Trigubą eradikacijos schemą sudaro protonų siurblio inhibitorius (PSI) 2k./d. ir du antibiotikai – dažniausiai tai yra amoksicilinas (1g. 2k./d.) ir klaritromicinas (500mg 2k./d.), tačiau vieną iš šių antibiotikų galima keisti metronidazoliu (500mg 2k./d.). Į gydymo rekomendacijas bismuto keturguba terapija buvo sugrąžinta neseniai, tačiau jos veiksmingumas yra labai geras (remiantis tyrimais, dažniausiai >90 proc. [21,22]), o naudojimo dažnis didėja kiekvienais metais. Tai ypač aktualu šalyse, kuriose greitai didėja H.pylori atsparumas antibiotikams, ypač klaritromicinui. Šią schemą sudaro protonų siurblio inhibitorius, bismuto subcitratas (120mg 4k./d. arba 240mg. 2k./d.), metronidazolis ir tetraciklinas. Galimos ir modifikuotos bismuto keturgubos terapijos schemos, kurias sudaro protonų siurblio inhibitorius, bismuto subcitratas bei 2 antibiotikai (amoksicilinas/klaritromicinas/metronidazolis/levofloksacinas). Antros eilės gydymui (jei pirmo pasirinkimo gydymas buvo nesėkmingas) rekomenduojamas keturių vaistų deriniai su bismutu, trijų vaistų derinys (PSI + amoksicilinas 1g. 2k./d. + levofloksacinas 500mg 2k./d.), keturių vaistų derinys be bismuto (PSI + amoksicilinas + klaritromicinas + metronidazolis) arba nuoseklioji terapija (5-7 dienas skiriama PSI + amoksicilinas, vėliau 5-7 dienas skiriama PSI + klaritromicinas + tinidazolas) [10,23]. Kalbant apie H.pylori išnaikinimo gydymo kurso trukmę, naujausios gairės rekomenduoja 14 dienų trukmės gydymą pirmo pasirinkimo PSI+C+A schema, o trumpesnės trukmės gydymas rekomenduojamas tik tuomet, kai tame regione įrodytas jo efektyvumas [10]. Hp-EuReg atlikta analizė atskleidė, kad bet kurios gydymo schemos skyrimo trukmę didinant nuo 7 iki 14 dienų, H.pylori eradikacijos veiksmingumas didėja [24].
Remiantis Lietuvoje atliktais tyrimais H.pylori atsparumas antibiotikams didėja. 2013-2015 metais nustatytas suaugusiųjų atsparumas klaritromicinui buvo 8,2 proc. ir 32,8 proc. metronidazoliui, o vaikų tarpe stebėtas 17,7 proc. atsparumas klaritromicinui ir 25 proc. atsparumas metronidazoliui [25]. Remiantis šiais duomenimis Lietuva patenka į nedidelio H.pylori infekcijos atsparumo klaritromicinui
13 regioną, todėl suaugusiems rekomenduojamas pirmos eilės gydymas. Svarstoma dėl pirmos eilės gydymo keitimo vaikų grupėje, nes atsparumas klaritromicinui yra didesnis nei 15 proc. Remiantis 2015 metais atlikta metanalize mažiausias atsparumas klaritromicinui stebimas Afrikoje (5,46 proc.), o didžiausias – Šiaurės Amerikoje (30,8 proc.). Europoje šis atsparumas yra maždaug 22 proc. ir svyruoja nuo 5,9 proc. Norvegijoje iki 42,35 proc. Portugalijoje [26].
Remiantis naujausiais duomenimis iš jau minėto H.pylori Europos registro, nuo 2013 iki 2018 metų buvo stebimas trigubos H.pylori išnaikinimo schemos skyrimo dažnio mažėjimas nuo maždaug 50 procentų iki kiek mažiau nei 25 proc., kai tuo tarpu keturgubos gydymo schemos skyrimo dažnis didėjo [27]. Tai galima sieti su vis labiau didėjančiu atsparumu klaritromicinui. Vis dėlto PSI, klaritromicino ir amoskicilino derinys ir toliau išlieka pats populiariausias gydymo variantas Europoje. Kalbant apie
H.pylori infekcijos gydymo sėkmę verta pažymėti, kad siektinas optimalus išnaikinimo dažnis yra 90
procentų [22]. Remiantis Hp-EuReg, skiriant pirmos eilės gydymą įvairiose Europos šalyse 2013-2018 metais eradikacijos dažnis padidėjo nuo 74 proc. iki 88 proc. [27]. Vis dėlto kai kurie tyrimai rodo, kad taikant pirmo pasirinkimo trigubą eradikacijos schemą gydymo sėkmė pastaraisiais metais mažėja, o su tuo labiausiai siejamas jau minėtas didėjantis H.pylori atsparumas antibiotikams [28,29]. Išanalizavus 21478 į Hp-EuReg iš įvairių Europos valstybių įtrauktus pacientus buvo apskaičiuota, kad dažniausiai skiriama PSI, klaritromicino ir amoksicilino schema pasiekia 85 proc. eradikacijos veiksmingumą po 10 dienų gydymo ir 88 proc. eradikacijos veiksmingumą po 14 dienų gydymo. Siektiną 90 procentų eradikacijos dažnį leido pasiekti tik bent 10 dienų skiriamos įvairios keturgubos terapijos, įskaitant ir vis labiau populiarėjantį bismuto subcitrato, tetraciklino, metronidazolio bei protonų siurblio inhibitoriaus derinį (BQT) [24]. Būtent dėl nepakankamo H.pylori išnaikinimo dažnio anksčiau dažniausiai taikytas 7 dienų trukmės gydymas jau seniai neberekomenduojamas, o norint pasiekti gerą eradikacijos sėkmę patariamas 10-14 dienų trunkantis gydymas [30–32].
14
TYRIMO METODIKA
Baigiamasis magistro darbas pradėtas gavus Lietuvos sveikatos mokslų universiteto (LSMU) Bioetikos centro leidimą Nr. BEC-MF-94. Buvo analizuojami H.pylori infekcijos gydymo Europos registro duomenys, surinkti Lietuvoje 2013-2019 metais. Į šį registrą nuolat įtraukiami pacientai, kuriems nustatoma nauja ar pakartotinė H.pylori infekcija. Pacientai į registro sistemą įtraukiami LSMU ligoninės Kauno klinikų (LSMUL KK) gastroenterologijos klinikoje, tačiau prie naujų duomenų rinkimo prisideda ir kituose Lietuvos miestuose dirbantys gydytojai gastroenterologai.
Šio tyrimo metu į registrą nuolat buvo įtraukiami nauji pacientai, o jame jau esantys pacientai buvo kviečiami atvykti į LSMUL KK gastroenterologijos kliniką atlikti pakartotinį diagnostinį infekuotumo tyrimą jau po gydymo. Kadangi vienas iš gydymo kontrolei įvertinti taikomų tyrimo metodų buvo serologinis Sure Screen Diagnostics Ltd testas iš kapiliarinio piršto kraujo, remiantis rekomendacijomis pakartotinei diagnostikai buvo kviečiami tik tie pacientai, kurių atveju po gydymo buvo praėję ne mažiau nei 1 metai, nes anksčiau atliktas serologinis tyrimas yra nepatikimas. Kiti gydymo kontrolei įvertinti taikyti diagnostiniai metodai buvo greitasis ureazės testas, histologinis skrandžio gleivinės biopsijos tyrimas ar monokloninio H.pylori antigeno paieška išmatose. Tarptautinėse Mastrichto V gairėse teigiama, kad tinkamiausias tyrimo metodas H.pylori išnaikinimo sėkmei įvertinti yra šlapalo kvėpavimo testas, tačiau LSMUL KK vis dar nebuvo galimybės jo atlikti.
Norint įvertinti skiriamas H.pylori infekcijos gydymo vaistų schemas, gydymo indikacijas bei jo trukmę buvo išanalizuoti visi nuo registro pildymo pradžios 2013 m. iki 2019 m. gruodžio mėnesio į jį įtraukti pacientai. Norint įvertinti H.pylori infekcijos gydymo efektyvumą į skaičiavimus buvo įtraukiami tik tie pacientai, kurių atvejai Hp-EuReg sistemoje buvo užpildyti iki galo, t.y. tie, kuriems buvo atliktas pakartotinis diagnostinis infekuotumo tyrimas po eradikacinio gydymo. Norėdami įvertinti Lietuvoje taikomus H.pylori diagnostikos ir gydymo metodus palyginome juos su Europoje naudojamomis Mastrichto V konsensuso gairėmis.
H.pylori infekcijos gydymo veiksmingumas taikant įvairias gydymo schemas buvo apskaičiuotas,
taikant mITT rodiklį (ang. modified Intention-To-Treat), kuriame į skaičiavimus įtraukiami tik tie pacientai, kuriems buvo paskirtas eradikacinis gydymas ir kuriems buvo atliktas pakartotinis H.pylori diagnostinis tyrimas po šio gydymo.
Statistinė duomenų analizė atlikta naudojant duomenų kaupimo ir analizės programą IBM SPSS Statistics 26.0, Microsoft Office Excel bei Hp-EuReg platformoje esančią duomenų analizės programą. Dalis duomenų buvo gauti iš pagrindinės šio registro organizavimo ir vykdymo bazės koordinatorės
15 Ispanijoje dr. Olgos Perez Nyssen. H.pylori infekcijos gydymo veiksmingumui palyginti, atsižvelgiant į skirtą gydymo schemą bei jos skyrimo trukmę, buvo taikytas Z-testas. Pasirinktas statistinio reikšmingumo lygmuo: p<0,05.
16
REZULTATAI
Nuo registro pildymo pradžios Lietuvoje 2013 metais iki 2019 metų gruodžio mėnesio į H.pylori diagnostikos ir gydymo registrą iš viso buvo įtraukti 1408 pacientai. Vidutinis registre esančių pacientų amžius buvo 50,1 m. (s=15,9). Pacientų tarpe buvo 783 moterys (55,6 proc.) bei 625 vyrai (44,4 proc.). Visi pacientai buvo europidai. Pagrindinės indikacijos H.pylori išnaikinimui: funkcinė dispepsija (26,4 proc.), dvylikapirštės žarnos opaligė (15,6 proc.), skrandžio opaligė (9,9 proc.). Kitos priežastys (gastroezofaginio refliukso liga, ezofagitas, erozinis gastritas, nepatikslinta dispepsija) sudarė 48,1 proc., tačiau Hp-EuReg sistemoje jos nebuvo žymimos atskirai. Dažniausiai minimi pacientų simptomai buvo dispepsija (66,1 proc.) ir rėmuo (34 proc.). Kiti simptomai, tokie kaip pilvo pūtimas, pilvo skausmas, pykinimas, refliuksas, viduriavimas pasireiškė 32 proc. pacientų.
H.pylori infekcija buvo diagnozuota šiais diagnostiniais metodais (pav. 1): greituoju ureazės testu
724 pacientams (49,5 proc.), serologiniu kraujo tyrimu (greitasis kapiliarinio kraujo testas arba veninio kraujo tyrimas) 506 pacientams (34,6 proc.), histologiniu tyrimu 201 pacientui (13,7 proc.), monokloninio išmatų antigeno testu 18 pacientų (1,2 proc.), amoniako kvėpavimo testu 13 pacientų (0,9 proc.), mikrobiologine kultūra 1 pacientui (0,1 proc.). Čia minimas amoniako kvėpavimo testas yra anksčiau taikytas, tačiau šiuo metu nebenaudojamas tyrimo metodas (tai nėra šlapalo kvėpavimo testas). Verta pažymėti, kad daliai pacientų buvo atlikti keli diagnostiniai tyrimai.
724 506 201 18 13 1 0 100 200 300 400 500 600 700 800 Greitasis ureazės testas Serologinis kraujo tyrimas
Histologinis tyrimas Išmatų antigeno testas Amoniako kvėpavimo testas Mikrobiologinė kultūra Pa cie n tų ska iči u s
H.pylori diagnostikos metodai
17 Pacientams buvo skirtos šios H.pylori eradikacijos schemos (pav. 2): trijų vaistų derinys (PSI + 2 antibiotikai) 1306 pacientams (93,5 proc.), keturių vaistų derinys (PSI + bismutas + 2 antibiotikai arba PSI + 3 antibiotikai) 85 pacientams (6,1 proc.), nuoseklioji terapija (5-7 dienas PSI + amoksicilinas, vėliau 5-7 dienas PSI + klaritromicinas + tinidazolas) 5 pacientams (0,4 proc.), dviejų vaistų derinys 1 pacientui (0,07 proc.).
Apačioje pavaizduotose lentelėse (lentelė 1, 2, 3) pateikta detali H.pylori išnaikinimui skirtų vaistų schemų analizė, atsižvelgiant į tai, kelintos eilės gydymas skiriamas (pirmos, antros ar trečios eilės). Didžiąją dalį pirmos eilės gydymo (93,6 proc.) skirtų eradikacijos vaistų derinių sudaro Europos gairių rekomenduojamas variantas – trijų vaistų derinys, sudarytas iš PSI, klaritromicino ir amoksicilino. Dažniausiai antros eilės gydymui skiriamas vaistų derinys buvo vienas iš gairių rekomenduojamų variantų - PSI, amoksicilino ir levofloksacino derinys (57,1 proc.). Šiuo metu pasaulyje vis labiau populiarėjantys keturių vaistų deriniai, į kuriuos įeina ir bismuto subcitratas, Lietuvoje vis dar skiriami pakankamai retai, tačiau pastaraisiais metai stebima šio derinio skyrimo dažnio didėjimo tendencija.
1306 93,5% 85 6,1% 5 0,4% 1 0,1%
H.pylori infekcijos gydymas
Trijų vaistų derinys Keturių vaistų derinys Nuoseklioji terapija Dviejų vaistų derinys
18 H.pylori eradikacijai skirtas vaistų derinys (pirmos eilės gydymas) Pacientų
skaičius Pacientų kiekis procentais
PSI + klaritromicinas + amoksicilinas 1137 93,6 %
PSI + bismuto subcitratas + amoksicilinas + klaritromicinas 27 2,2 %
PSI + klaritromicinas + metronidazolis 23 1,9 %
PSI + bismuto subcitratas + amoksicilinas + metronidazolis 7 0,6 % PSI + bismuto subcitratas + amoksicilinas + levofloksacinas 7 0,6 %
PSI + amoksicilinas + levofloksacinas 6 0,5 %
PSI + amoksicilinas + metronidazolis 4 0,28 %
Nuoseklioji terapija (5-7 dienas PSI + amoksicilinas, vėliau 5-7 dienas PSI +
klaritromicinas + tinidazolas) 1 0,08 %
PSI + bismuto subcitratas + klaritromicinas + metronidazolis 1 0,08 %
PSI + klaritromicinas + levofloksacinas 1 0,08 %
PSI + klaritromicinas + amoksicilinas + metronidazolis 1 0,08 %
lentelė 1 Pirmos eilės H.pylori eradikacijos vaistų deriniai
H.pylori eradikacijai skirtas vaistų derinys (antros eilės gydymas) Pacientų
skaičius Pacientų kiekis procentais
PSI + amoksicilinas + levofloksacinas 84 57,1 %
PSI + klaritromicinas + amoksicilinas 18 12,2 %
PSI + bismuto subcitratas + amoksicilinas + levofloksacinas 16 10,9 %
PSI + amoksicilinas + metronidazolis 9 6,1 %
PSI + bismuto subcitratas + amoksicilinas + metronidazolis 7 4,8 %
PSI + klaritromicinas + metronidazolis 4 2,7 %
PSI + bismuto subcitratas + amoksicilinas + klaritromicinas 4 2,7 % Nuoseklioji terapija (5-7 dienas PSI + amoksicilinas, vėliau 5-7 dienas PSI +
klaritromicinas + tinidazolas) 3 2 %
PSI + bismuto subcitratas + klaritromicinas + metronidazolis 1 0,7 % PSI + bismuto subcitratas + klaritromicinas + levofloksacinas 1 0,7 %
19 H.pylori eradikacijai skirtas vaistų derinys (trečios eilės gydymas) Pacientų
skaičius Pacientų kiekis procentais
PSI + amoksicilinas + levofloksacinas 11 42,3 %
PSI + bismuto subcitratas + amoksicilinas + levofloksacinas 8 30,8 %
PSI + klaritromicinas + amoksicilinas 2 7,7 %
PSI + bismuto subcitratas + amoksicilinas + klaritromicinas 2 7,7 % PSI + bismuto subcitratas + amoksicilinas + metronidazolis 1 3,8 % Nuoseklioji terapija (5-7 dienas PSI + amoksicilinas, vėliau 5-7 dienas PSI +
klaritromicinas + tinidazolas) 1 3,8 %
PSI + amoksicilinas 1 3,8 %
lentelė 3 Trečios eilės H.pylori eradikacijos vaistų deriniai
Išanalizavus visus atvejus nustatėme, kad vidutinė H.pylori infekcijos gydymo trukmė buvo 9,47 d. (s =2,56). Eradikacinis gydymas buvo skiriamas 7, 10 arba 14 dienų. Pirmos, antros ir trečios eilės
H.pylori infekcijos gydymo pasiskirstymas pagal trukmę pateiktas diagramose apačioje (pav. 3). Pirmos
eilės gydymui dažniausiai buvo skiriamas 7 dienų trukmės vaistų kursas (49 proc. atvejų), o antros bei trečios eilės gydymui dažniausiai buvo skiriamas 10 dienų trukmės vaistų kursas (atitinkamai 71,4 proc. bei 51,9 proc. atvejų). 7 dienų trukmės gydymas jau nebėra rekomenduojamas tarptautinių gairių, tačiau įvertinus visus Hp-EuReg sistemoje esančius atvejus 2013-2019 metais Lietuvoje jis buvo skiriamas dažniausiai. Tiesa, kiekvienais metais 7 dienų trukmės gydymo atvejų vis labiau mažėja ir dažniau renkamasi 10-14 dienų trukmės gydymo variantai. Tai siejama su nuolat kintančiomis tarptautinėmis rekomendacijomis. Norėdami įvertinti, kaip kito gydymo trukmės pasirinkimas 2013-2019 metais, išanalizavome dažniausiai Lietuvoje skiriamą PSI, klaritromicino ir amoksicilino derinį (pav. 4). 7 dienų trukmės gydymas buvo pagrindinis pasirinkimas 2013-2017 metais, tačiau jau nuo 2015 metų tokios trukmės gydymo dažnis pradėjo mažėti, o nuo 2018 metų pradėjo vyrauti 10-14 dienų gydymo trukmės variantai. Šis pasikeitimas gali būti paaiškintas tuo, kad iki 2016 metų buvo remiamasi Mastrichto IV rekomendacijomis, kuriose vis dar buvo minimas 7 dienų trukmės gydymas [33], tačiau 2016 metais išleistos Mastrichto V gairės tokios trukmės H.pylori infekcijos gydymo jau neberekomenduoja.
20 Buvo išanalizuotas ir skirtingų PSI skyrimo dažnis įvairiose H.Pylori gydymo schemose (pav. 5). Pagal skyrimo dažnį šie vaistai išsidėstė tokia tvarka: omeprazolas (40,7 proc.), ezomeprazolas (32,9
49,0% 32,9%
18,1%
Pirmos eilės gydymas
pagal trukmę
7 dienos 10 dienų 14 dienų
13,6%
71,4% 15,0%
Antros eilės gydymas
pagal trukmę
7 dienos 10 dienų 14 dienų
3,7%
51,9% 44,4%
Trečios eilės gydymas
pagal trukmę
7 dienos 10 dienų 14 dienų
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019
Gydymo trukmės kitimas skiriant PSI+C+A derinį 2013-2019 metais
7 dienos 10 dienų 14 dienų
pav. 3 H.pylori infekcijos gydymo trukmė
21 proc.), pantoprazolas (16,4 proc.), rabeprazolas (9,1 proc.), kiti PSI (0,9 proc.). Tarptautinėse H.pylori gydymo rekomendacijose teigiama, kad PSI skyrimas 2 kartus per dieną yra veiksmingesnis nei skyrimas vieną kartą per dieną. 89,7 proc. atvejų Lietuvoje PSI buvo skiriami 2 kartus per dieną, o 10,3 proc. atvejų – 1 kartą per dieną.
Pagrindiniai antibiotikai buvo skiriami tinkamomis dozėmis ir tinkamais intervalais: klaritromicinas 500 mg 2 kartus per dieną (tik dviem atvejais skiriamos dozės buvo 200 ir 250 mg 2 kartus per parą), amoksicilinas 1000 mg 2 kartus per dieną, metronidazolis 500 mg 2 kartus per dieną (tik vienu atveju skiriama dozė buvo 250 mg 4 kartus per parą), levofloksacinas 500 mg 2 kartus per dieną. Bismuto subcitratas buvo skiriamas dviem variantais – 120 mg 4 kartus per parą arba 240 mg 2 kartus per parą.
H.pylori infekcijos gydymo veiksmingumas buvo įvertintas išanalizavus 298 atvejus, nes šiems
pacientams buvo atlikti pakartotiniai diagnostiniai tyrimai norint įvertinti H.pylori išnaikinimo efektyvumą. Pakartotiniai diagnostiniai tyrimai pagal dažnį pasiskirstė taip (pav. 6): greitasis ureazės testas 139 pacientams (47,1 proc.), histologinis tyrimas 86 pacientams (29,3 proc.), serologinis kraujo tyrimas 49 pacientams (15,9 proc.), monokloninio išmatų antigeno testas 33 pacientams (11,2 proc.), mikrobiologinis tyrimas 1 pacientui (0,3 proc.), šlapalo kvėpavimo testas 1 pacientui (0,3 proc.). Daliai pacientų buvo atlikti keli diagnostiniai tyrimai.
570 40,7% 460 32,9% 229 16,4% 127 9,1% 14 1,0%
PSI pasirinkimas H.pylori eradikacijos schemose
Omeprazolas Ezomeprazolas Pantoprazolas Rabeprazolas Kiti
22 Vertinant gydymo efektyvumą pacientai buvo suskirstyti į grupes atsižvelgiant į tai, kurios eilės gydymas buvo skiriamas - pirmos, antros ar trečios eilės. Tiksliausiai įvertinti galima pirmos eilės gydymo metu skirtą PSI+C+A derinį, nes šiuo atvejų pacientų imtis buvo pakankamai didelė. PSI+C+A derinio efektyvumas buvo 86,3 proc. Statistiškai reikšmingo skirtumo tarp eradikacijos efektyvumo skiriant 7 bei 10-14 dienų trukmės gydymą nebuvo (p>0,05). Antros eilės gydymo metu skirto PSI+A+L derinio efektyvumas buvo 86,2 proc. Šis derinys daugeliu atvejų (93,1 proc.) buvo skiriamas 10 dienų, todėl efektyvumas, atsižvelgiant į skyrimo trukmę, nebuvo vertintas. Daugelio kitų derinių efektyvumas buvo 100 proc., tačiau jų vertinti negalime, nes pacientų, gaunančių šiuos derinius, imtys buvo per mažos. Visų pirmos, antros ir trečios eilės derinių efektyvumas ir pacientų skaičius pateiktas lentelėse 4, 5 ir 6.
Bendras 298 atvejų H.pylori infekcijos gydymo efektyvumas buvo 86,9 proc. (259 pacientai
H.Pylori neigiami ir 39 pacientai H.Pylori teigiami). 139 86 47 33 1 1 0 20 40 60 80 100 120 140 160 Greitasis ureazės testas
Histologinis tyrimas Serologinis kraujo tyrimas Išmatų antigeno testas Šlapalo kvėpavimo testas Mikrobiologinė kultūra Pa cie n tų ska iči u s
Diagnostiniai metodai H.pylori eradikacijos patvirtinimui
23
PIRMOS EILĖS GYDYMAS
Vaistų derinys Pacientų skaičius H.pylori - H.pylori + Eradikacijos efektyvumas
PSI+C+A 234 202 32 86,3% PSI+C+M 7 7 0 100% PSI+A+M 2 2 0 100% Nuoseklioji terapija 1 1 0 100% PSI+C+A+M 1 1 0 100% PSI+C+A+B 2 2 0 100% PSI+A+M+B 1 1 0 100% Iš viso 248 216 32 87,1%
Lentelė 4 Pirmos eilės gydymas
ANTROS EILĖS GYDYMAS
Vaistų derinys Pacientų skaičius H.pylori - H.pylori + Eradikacijos efektyvumas
PSI+A+L 29 25 4 86,2% PSI+C+A 8 5 3 62,5% PSI+C+M 2 2 0 100% PSI+A+M 3 3 0 100% Nuoseklioji terapija 2 2 0 100% PSI+C+A+B 1 1 0 100% Iš viso 45 38 7 84,4%
Lentelė 5 Antros eilės gydymas
TREČIOS EILĖS GYDYMAS
Vaistų derinys Pacientų skaičius H.pylori - H.pylori + Eradikacijos efektyvumas
PSI+C+A 1 1 0 100%
PSI+A+L 1 1 0 100%
PSI+L+A+B 2 2 0 100%
PSI+C+A+B 1 1 0 100%
Iš viso 5 5 0 100%
24
REZULTATŲ APTARIMAS
Rezultatai bus aptariami remiantis tarptautinėmis Mastrichto V/Florencijos konsensuso gairėmis. Jose punktais pateikiamos su H.pylori infekcijos diagnostika ir gydymu susijusios rekomendacijos. Svarbiausios iš jų bus pateiktos šiame skyriuje bei bus palygintos su Lietuvoje esančiais rezultatais. Pagrindinis šio skyriaus tikslas – patikrinti, ar Lietuvoje vykdoma H.pylori infekcijos diagnostika ir gydymas atitinka tarptautines rekomendacijas, bei pateikti glaustas išvadas.
1. Neinvazinė H.pylori diagnostika
a. Rekomendacijos. Šlapalo kvėpavimo testas yra pirmo pasirinkimo neinvazinis H.pylori diagnostikos metodas. Gali būti naudojamas ir monokloninio išmatų antigeno tyrimas. Serologinis tyrimas tinkamas tik tuomet, kai yra patvirtinamas jo patikimumas.
b. Rezultatai Lietuvoje. Dažniausiai atliekamas neinvazinis diagnostinis tyrimas yra
serologinis tyrimas (34,6 proc. atvejų). Lietuvoje atliekami serologiniai tyrimai yra pakankamai patikimi. Išmatų antigeno tyrimas atliktas tik 1,2 proc. atvejų. Šlapalo kvėpavimo testas LSMUL Kauno klinikose pradėtas atlikti tik 2019 metų pabaigoje, todėl šioje analizėje šis tyrimas išvis nebuvo taikytas.
c. Atitikimas rekomendacijoms. Neinvazinė diagnostika tik iš dalies atitinka tarptautines
rekomendacijas.
2. Invazinė H.pylori diagnostika
a. Rekomendacijos. Greitasis ureazės testas yra pirmo pasirinkimo invazinis diagnostinis metodas.
b. Rezultatai Lietuvoje. Greitasis ureazės testas yra dažniausiai atliekamas invazinis
diagnostinis tyrimas Lietuvoje (49,5 proc. atvejų).
c. Atitikimas rekomendacijoms. Invazinė diagnostika atitinka tarptautines rekomendacijas.
3. H.pylori infekcijos gydymo schemos
a. Rekomendacijos. Regionuose, kuriuose H.pylori atsparumas klaritromicinui yra mažas, t.y. mažesnis nei 15 proc., rekomenduojamas pirmos eilės gydymo pasirinkimas yra trijų vaistų deriniai, į kuriuos įeina klaritromicinas. Įprastai tai yra PSI+klaritromicinas+ amoksicilinas. Vietoj amoksicilino galima skirti metronidazolį. Alternatyva trijų vaistų deriniui yra keturių vaistų deriniai, į kurių sudėtį įeina bismuto subcitratas.
25 Rekomenduojamas pirmo pasirinkimo antros eilės gydymas yra trijų vaistų deriniai, į kuriuos įeina fluorchinolonas (pvz.: levofloksacinas), arba keturių vaistų deriniai, į kurių sudėtį įeina bismuto subcitratas.
b. Rezultatai Lietuvoje. Dažniausiai skiriamas pirmos eilės gydymas yra PSI+C+A (93,6
proc. atvejų). PSI+C+M schema skirta 1,9 proc. atvejų. Keturių vaistų deriniai su bismuto subcitratu skirti 3,5 proc. atvejų. Dažniausiai skiriamas antros eilės gydymas yra PSI+A+L schema (57,1 proc. atvejų). Antros eilės gydymui keturių vaistų deriniai su bismuto subcitratu skirti 19,8 proc. atvejų.
c. Atitikimas rekomendacijoms. H.pylori gydymo schemos pasirinkimas atitinka
tarptautines rekomendacijas. 4. PSI pasirinkimas ir skyrimas
a. Rekomendacijos. Protonų siurblio inhibitoriai turėtų būti skiriami 2 kartus per parą. Rekomenduojami PSI Europoje yra ezomeprazolas ir rabeprazolas (šios rekomendacijos įrodymų lygmuo yra mažas, o rekomendacijos laipsnis – silpnas)
b. Rezultatai Lietuvoje. Pagal skyrimo dažnį PSI išsidėstė tokia tvarka: omeprazolas (40,7
proc.), ezomeprazolas (32,9 proc.), pantoprazolas (16,4 proc.), rabeprazolas (9,1 proc), kiti PSI (0,9 proc.). 89,7 proc. atvejų Lietuvoje PSI buvo skiriami 2 kartus per dieną.
c. Atitikimas rekomendacijoms. Galime teigti, kad PSI pasirinkimas ir skyrimas atitinka
tarptautines rekomendacijas. Omeprazolas Lietuvoje išlieka dažniausiai skiriamas PSI, tačiau ezomeprazolas ir rabeprazolas taip pat skiriami pakankamai dažnai. Dažniausiai PSI skiriami 2 kartus per dieną, tačiau išlieka atvejų, kai jie skiriami tik 1 kartą per dieną. Reiktų pasistengti, kad PSI skyrimas 1 kartą per dieną sumažėtų iki minimumo arba visiškai išnyktų.
5. H.pylori eradikacijos trukmė
a. Rekomendacijos. Pirmo pasirinkimo PSI+C+A schema turėtų būti skiriama 14 dienų, o trumpesnės trukmės gydymas rekomenduojamas tik tuomet, kai tame regione įrodytas jo veiksmingumas. Visų kitų gydymo schemų skyrimo trukmė turėtų būti 10-14 dienų.
b. Rezultatai Lietuvoje. H.pylori infekcijos gydymas buvo skiriamas 7, 10 arba 14 dienų. Pirmos eilės gydymui dažniausiai buvo skiriamas 7 dienų trukmės vaistų kursas (49 proc. atvejų), o antros bei trečios eilės gydymui dažniausiai buvo skiriamas 10 dienų trukmės vaistų kursas (atitinkamai 71,4 proc. bei 51,9 proc. atvejų). Skiriant PSI+C+A gydymo
26 schemą 7 dienų trukmės gydymas buvo pagrindinis pasirinkimas 2013-2017 metais, tačiau nuo 2018 metų pradėjo vyrauti 10-14 dienų gydymo trukmės variantai.
c. Atitikimas rekomendacijoms. H.pylori gydymo trukmė iš dalies atitinka tarptautines rekomendacijas. 2013-2019 metais dažniausiai buvo skiriamas 7 dienų gydymo kursas, tačiau kiekvienais metais tokios trukmės gydymo variantų mažėja. Šiuo metu tiek ir skiriant PSI+C+A, tiek ir skiriant kitas schemas vyrauja 10-14 dienų trukmės gydymo variantai. Šiuo metu Lietuvoje PSI+C+A schema dažniausiai skiriama 10 dienų, o jos veiksmingumas yra suboptimalus (86,3 proc.). Vis dar išlieka gydytojų, skiriančių 7 dienų trukmės gydymą, todėl reiktų pasistengti, kad tokių atvejų nebeliktų.
6. H.pylori išnaikinimo patvirtinimas
a. Rekomendacijos. Tinkamiausias neinvazinis diagnostinis tyrimas yra šlapalo kvėpavimo
testas. Alternatyva yra monokloninio išmatų antigeno tyrimas. Tyrimai turi būti atliekami praėjus ne mažiau nei 4 savaitėms po eradikacijos. Serologinis tyrimas, ypač greitasis testas iš kapiliarinio kraujo, sunaikinimo patvirtinimui nerekomenduojamas, tačiau remiantis įvairiais šaltiniais gali būti naudojamas praėjus bent 6-12 mėnesių po eradikacinio gydymo. Greitasis ureazės testas nerekomenduojamas H.pylori išnaikinimui įvertinti ankstyvuoju laikotarpiu po gydymo, tačiau gali būti naudojamas praėjus 2 mėnesiams.
b. Rezultatai Lietuvoje. Dažniausiai taikomas neinvazinis tyrimas H.pylori išnaikinimui
patvirtinti buvo serologinis kraujo tyrimas (15,9 proc. atvejų). Monokloninio išmatų antigeno tyrimas buvo atliktas 11,2 proc. atvejų. Galimybė atlikti šlapalo kvėpavimo testą LSMUL KK atsirado tik 2019 metų pabaigoje, todėl šiuo metodu buvo patikrintas tik 1 pacientas (0,3 proc. atvejų). Iš invazinių diagnostinių metodų dažniausiai buvo atliekami greitasis ureazės testas (47,1 proc. atvejų) ir histologinis tyrimas (29,3 proc. atvejų). Dažniausiai šie tyrimai buvo atliekami vėlyvuoju laikotarpiu po gydymo, t.y. praėjus bent 2 mėnesiams.
c. Atitikimas rekomendacijoms. H.pylori sunaikinimo patvirtinimas tik iš dalies atitinka
tarptautines rekomendacijas. Serologinis tyrimas neturėtų būti pats pagrindinis neinvazinis diagnostikos metodas, o daugeliu atvejų išvis neturėtų būti atliekamas. Atsiradus galimybei reiktų rinktis šlapalo kvėpavimo testą arba dažniau rinktis išmatų antigeno tyrimą. Invaziniai diagnostiniai tyrimai atliekami tinkamai.
27 7. H.pylori eradikacijos veiksmingumas
a. Rekomendacijos. Daugelis šaltinių teigia, kad optimalus H.pylori eradikacijos efektyvumo tikslas yra bent 90 proc., tačiau šiek tiek mažesnis veiksmingumas taip pat yra patenkinamas.
b. Rezultatai Lietuvoje. Bendras 298 atvejų H.pylori infekcijos gydymo efektyvumas buvo 86,9 proc. Pirmos eilės gydymo metu PSI+C+A derinio efektyvumas buvo 86,3 proc. Antros eilės gydymo metu skirto PSI+A+L derinio efektyvumas buvo 86,2 proc. Kitų derinių efektyvumo įvertinti negalime, nes pacientų imtys yra per mažos.
c. Atitikimas rekomendacijoms. H.pylori sunaikinimo veiksmingumas Lietuvoje yra
28
IŠVADOS
1. Pagrindinės H.pylori infekcijos gydymo indikacijos Lietuvoje buvo funkcinė dispepsija (26,4 proc. atvejų), dvylikapirštės žarnos opaligė (15,6 proc. atvejų) ir skrandžio opaligė (9,9 proc. atvejų). Kitos priežastys (gastroezofaginio refliukso liga, ezofagitas, erozinis gastritas, nepatikslinta dispepsija) sudarė 48,1 proc. atvejų.
2. 2013-2019 metais Lietuvoje 93,5 proc. atvejų buvo skiriami trijų vaistų deriniai (PSI + 2 antibiotikai). Pirmos eilės gydymo metu populiariausias buvo PSI, klaritromicino ir amoksicilino derinys (93,6 proc. atvejų). Antros eilės gydymo metu populiariausias buvo PSI, amoksicilino ir levofloksacino derinys (57,1 proc. atvejų). Pirmos ir antros eilės gydymui keturių vaistų deriniai su bismutu atitinkamai buvo skirti 3,5 proc. bei 19,8 proc. atvejų.
3. H.pylori infekcijos gydymas buvo skiriamas 7, 10 arba 14 dienų. Pirmos eilės gydymui dažniausiai buvo skiriamas 7 dienų trukmės vaistų kursas (49 proc. atvejų), o antros bei trečios eilės gydymui dažniausiai buvo skiriamas 10 dienų trukmės vaistų kursas (atitinkamai 71,4 proc. bei 51,9 proc. atvejų). 2013-2017 metais PSI+C+A derinys dažniausiai buvo skiriamas 7 dienas, tačiau nuo 2018 metų pradėjo vyrauti 10-14 dienų gydymo trukmės variantai.
4. Išanalizavus 298 atvejus nustatėme, kad bendras H.pylori eradikacijos veiksmingumas buvo 86,9 proc. Pirmos eilės gydymo metu skirto PSI+C+A derinio efektyvumas buvo 86,3 proc. Antros eilės gydymo metu skirto PSI+A+L derinio efektyvumas buvo 86,2 proc.
5. Įvertinus H.pylori infekcijos atsparumą antibiotikams Lietuvoje, gydymui skirtų vaistų derinių pasirinkimą bei jų skyrimo trukmę galima teigti, kad jie atitinka tarptautines Mastrichto V/ Florencijos konsensuso rekomendacijas.
29
PRAKTINĖS REKOMENDACIJOS
1. Jei įmanoma, neinvazinei H.pylori diagnostikai rinktis šlapalo kvėpavimo testą arba monokloninio išmatų antigeno tyrimą. Serologinį kraujo tyrimą rinktis tik tuomet, kai yra patvirtintas jo patikimumas.
2. H.pylori sunaikinimui patvirtinti tinkamiausias neinvazinis diagnostinis tyrimas yra šlapalo kvėpavimo testas. Alternatyva yra monokloninio išmatų antigeno tyrimas. Serologinis kraujo tyrimas yra nerekomenduojamas, tačiau, jeigu kito varianto nėra, turėtų būti atliekamas praėjus bent 6-12 mėnesių po gydymo. Tokiu atveju patikimesnis yra veninio, o ne kapiliarinio kraujo tyrimas.
3. H.pylori eradikacijai skirti tik 10-14 dienų trukmės gydymo kursus. 7 dienų trukmės gydymo kursas nėra rekomenduojamas, todėl gydytojams gastroenterologams bei bendrosios praktikos gydytojams vertėtų tai dar kartą priminti.
30
LITERATŪROS SĄRAŠAS
1. Ansari S, Yamaoka Y. Survival of Helicobacter pylori in gastric acidic territory. Helicobacter. 2017;22(4):1–25.
2. Kupčinskas L, Rasmussen L, Jonaitis L, Kiudelis G, Jørgensen M, Urbonaviciene N, et al. Evolution of Helicobacter pylori susceptibility to antibiotics during a 10-year period in Lithuania. Apmis. 2013;121(5):431–6.
3. Brown LM. Helicobacter pylori: Epidemiology and routes of transmission. Epidemiol Rev. 2000;22(2):283–97.
4. Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, Suen MMY, Underwood FE, Tanyingoh D, et al. Global Prevalence of Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis. Gastroenterology [Internet]. 2017;153(2):420–9. Available from: http://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2017.04.022 5. Lim SH, Kim N, Kwon JW, Kim SE, Baik GH, Lee JY, et al. Trends in the seroprevalence of
Helicobacter pylori infection and its putative eradication rate over 18 years in Korea: A cross-sectional nationwide multicenter study. PLoS One. 2018;13(10):1–18.
6. Wang C, Nishiyama T, Kikuchi S, Inoue M, Sawada N, Tsugane S, et al. Changing trends in the prevalence of H. pylori infection in Japan (1908-2003): A systematic review and meta-regression analysis of 170,752 individuals. Sci Rep. 2017;7(1):1–12.
7. Jonaitis P, Gaupšaitė A, Dargienė G. LSMU studentų infekuotumo Helicobacter pylori pokyčiai per 21 metus. Jaunųjų mokslininkų ir tyrėjų konferencija. 2016.
8. Jonaitytė IR, Kavaliauskaitė G, Petkevičius V. Changes in the prevalence of Helicobacter pylori among students of Lithuanian University of Health Sciences during the last 25 years. Lithuanian University of Health Sciences; 2020 (Unpublished work).
9. Wroblewski LE, Peek RM, Wilson KT. Helicobacter pylori and gastric cancer: Factors that modulate disease risk. Clin Microbiol Rev. 2010;23(4):713–39.
10. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon A, et al. Management of Helicobacter pylori infection—the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2016;66(1):6–30. 11. Kato M, Ota H, Okuda M, Kikuchi S, Satoh K, Shimoyama T, et al. Guidelines for the management
of Helicobacter pylori infection in Japan: 2016 Revised Edition. Helicobacter. 2019;24(4):1–17. 12. Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF. ACG Clinical Guideline: Treatment of
31 13. Moss SF. The Clinical Evidence Linking Helicobacter pylori to. Cell Mol Gastroenterol Hepatol
[Internet]. 2017;3(2):183–91. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.jcmgh.2016.12.001
14. Ricci C, Holton J, Vaira D. Diagnosis of Helicobacter pylori: Invasive and non-invasive tests. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21(2):299–313.
15. Morgan DR, Torres J, Sexton R, Herrero R, Salazar-Martínez E, Greenberg ER, et al. Risk of recurrent Helicobacter pylori infection 1 year after initial eradication therapy in 7 Latin American communities. JAMA - J Am Med Assoc. 2013;309(6):578–86.
16. Niv Y. H. pylori recurrence after successful eradication. World J Gastroenterol. 2008;14(10):1477– 8.
17. Nam JH, Ryu KH, Park BJ, Lee CW. Rate and predictive factors of Helicobacter pylori recurrence: Analysis of a screening cohort. Saudi J Gastroenterol. 2017;23(3):251–6.
18. Attumi TA, Graham DY. Follow-up Testing After Treatment of Helicobacter Pylori Infections: Cautions, Caveats, and Recommendations. Clin Gastroenterol Hepatol [Internet]. 2011;9(5):373–5. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.cgh.2010.12.025
19. Fallone CA, Loo VG, Barkun AN. Utility of serology in determining Helicobacter pylori eradication after therapy. Can J Gastroenterol. 1998;12(2):117–24.
20. Marchildon P, Balaban D, Sue M, Charles C. Usefulness of Serological IgG Antibody Determinations for Confirming Eradication of Helicobacter Pylori Infection. Am J Gastroenterol. 1999;2105–8.
21. Yang J, Zhang Y, Fan L, Zhu Y-J, Wang T-Y, Wang X-W, et al. Eradication Efficacy of Modified Dual Therapy Compared with Bismuth-Containing Quadruple Therapy as a First-Line Treatment of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol [Internet]. 2019;114(3).
22. Lu H, Wei Z, Graham DY. Bismuth-containing quadruple therapy for Helicobacter pylori: Lessons from China. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013;25(10):1–14.
23. Jonaitis LV, Kupčinskas J, Kiudelis G. Su skrandžio rūgšties sekrecija susijusių ligų ir Helicobacter Pylori infekcijos gydymas. Kaunas: LSMU Leidybos namai; 2019. 24–25 p.
24. Nyssen OP, McNicholl AG, Bordin D, Tepe B, Aisa MAP, Dino V, et al. First-line H. pylori eradication therapy in Europe: Results from 21,487 cases of the European Registry on H. pylori Management (Hp-EuReg). Eur Helicobacter Microbiota Study Group, Helicobacter. 2019;24(S1):25.
25. Dargiene G, Kupcinskas J, Jonaitis L, Vezbavicius M, Kadusevicius E, Kupcinskiene E, et al. Primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains among adults and children in a tertiary
32 referral centre in Lithuania. Apmis. 2018;126(1):21–8.
26. Ghotaslou R. Prevalence of antibiotic resistance in Helicobacter pylori: A recent literature review. World J Methodol. 2015;5(3):164.
27. Nyssen OP, McNicholl AG, Bordin DS, Tepes B, Aisa MAP, Dino V, et al. Pan-European Registry on H. pylori Management (Hp-EuReg): first-line treatment use and efficacy trends in 2013-2018. Eur Helicobacter Microbiota Study Group, Helicobacter. 2019;24(S1).
28. Masoodi M, Panahian M, Rezadoost A, Heidari A. Eradication Rate of Helicobacter pylori using a Two-week Quadruple Therapy: A Report from Southern Iran. Middle East J Dig Dis. 2013;5(2):81–5.
29. Kim SE, Park MI, Park SJ, Moon W, Choi YJ, Cheon JH, et al. Trends in Helicobacter pylori eradication rates by first-line triple therapy and related factors in eradication therapy. Korean J Intern Med. 2015;30(6):801–7.
30. Ribaldone DG, Saracco G, Pellicano R. Efficacy of 7-Day and 14-Day Triple Therapy Regimens for the Eradication of Helicobacter pylori: A Comparative Study in a Cohort of Romanian Patients. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016.
31. Yuan Y, Ford AC, Khan KJ, Gisbert JP, Forman D, Leontiadis GI, et al. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(12):1–205. 32. Fallone CA, Barkun AN, Szilagyi A, Herba KM, Sewitch M, Martel M, et al. Prolonged treatment
duration is required for successful Helicobacter pylori eradication with proton pump inhibitor triple therapy in Canada. Can J Gastroenterol. 2013;27(7):397–402.
33. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Atherton J, Axon ATR, Bazzoli F, et al. Management of Helicobacter pylori infection - The Maastricht IV/ Florence consensus report. Gut. 2012;61(5):646–64.
